CN1119856A

CN1119856A - Hiv逆转录酶抑制剂

Info

Publication number: CN1119856A
Application number: CN94191586A
Authority: CN
Inventors: T·M·威廉斯; T·M·西卡龙; W·S·沙里; J·S·卫; W·J·格林里; S·K·巴兰尼; M·E·戈曼; A·D·蒂奥哈莱斯; 小·J·M·霍夫曼; 小·W·C·卢马; J·R·哈夫; C·S·龙尼; P·E·桑德森
Original assignee: Merck and Co Inc
Current assignee: Merck and Co Inc
Priority date: 1993-02-24
Filing date: 1994-02-15
Publication date: 1996-04-03
Also published as: WO1994019321A1; BG99879A; EP0686148A1; BR9405737A; FI953954A; NO953308D0; JPH08507067A; KR960701010A; CA2156420A1; HU9502468D0; PL175788B1; AU6254294A; NO953308L; BG62089B1; EP0686148A4; FI953954A0; PL310410A1; HUT74614A

Abstract

新型吲哚化合物可抑制HIV逆转录酶，并可以以化合物、可药用盐、药物组合物组分的形式，在结合或不结合其它抗病毒剂、抗感染剂、免疫调节剂、抗体或疫苗的条件下，用于预防或治疗HIV感染和治疗艾滋病。此外，还公布了治疗艾滋病的方法和预防或治疗HIV感染的方法。

Description

HIV逆转录酶抑制剂

本申请是1992年4月9日提交的共同未决的美国申请07/866,765号的部分继续，而07/866,765号申请又是1992年2月7日提交的美国申请07/832,260号(现已放弃)的部分继续，07/832,260号申请本身则是1991年9月6日提交的美国申请07/756,013号(现已放弃)的部分继续。

本发明涉及可抑制由人类免疫缺损病毒(HIV)编码的逆转录酶的化合物或其可药用盐，它们可防止HIV感染，能用于治疗HIV感染及因此而导致的获得性免疫缺损综合症(AIDS，即艾滋病)。本发明还涉及含有这类化合物的药物组合物及本发明的化合物和其它药剂用于治疗爱滋病和HIV病毒感染方面的方法。本发明的发明背景

人类免疫缺损病毒(HIV)是一些复杂疾病的致病原，这些疾病包括免疫系统的渐进性破坏(获得性免疫缺损综合症，即艾滋病)和中枢及周围神经系统的退化。这种病毒以前被称为LAV、HTLV-III或ARV等。逆转录病毒复制的一个共同特征就是由病毒编码的逆转录酶进行RNA基因组的逆转录，产生包含HIV序列的DNA拷贝，这是病毒复制中的必要步骤。已知某些化合物，如叠氮胸苷(AZT)，是逆转录酶的抑制剂，可作为治疗艾滋病及其类似疾病的有效药物。

HIV的核苷酸序列表明，在一个开放的阅读框(open readingframe)中存在有pol基因[Ratner，L. et al.，Nature， 313，277(1985)]。氨基酸同源顺序分析表明pol基因编码逆转录酶，即一个核酸内切酶和一个HIV蛋白酶(Toh，H. et al.，EMBOJ. 4，1267(1985)；Power，M.D. et al.，Science， 231，1567(1986)；Pearl，L.H. et al.，Nature 329，351(1987)]。

本发明的化合物是HIV逆转录酶的抑制剂。另外，本发明的化合物无需生物活化即有效。本发明的简要说明

本发明公开的新型化合物的分子式为：

这些化合物可以以化合物形式、可药用盐形式(适宜时)、药物组合物成分形式或与其它抗病毒剂、抗感染剂、免疫调节剂、抗生素或疫苗等结合或不结合，用于抑制逆转录酶、防止HIV感染、治疗HIV引起的感染和艾滋病和/或ARC。此外，还公开了治疗艾滋病、防止HIV感染以及治疗HIV引起的感染的方法。本发明的详细说明和优选实施方案

本发明涉及用于抑制HIV逆转录酶、防止或治疗HIV感染以及治疗由此而导致的获得性免疫缺损综合症(艾滋病)的分子式如A所示的化合物及其混合物或由它们生成的可药用盐或酯类。本发明的化合物包括如式A所示的化合物或其可药用盐或其酯：其中，

X是：-H，-Cl，-F，-Br，-NO₂，-CN，-OR²，-NR²R²，-NHSO₂-C_1-3烷基或-NHCO-C_1-3烷基；Y是：-S(O)_n或-O-(其中，n为0，1或2)；R是：

1)未取代或被1个或多个下列基团取代的-C_1-5烷基：

a)-C_1-5烷基，

b)-C_1-5烷氧基，

c)-OH，或

d)未取代或被1个或多个下列基团取代的芳基：

i)-C_1-5烷基，

ii)-C_1-5烷氧基，

iii)-OH，

iv)卤素，或

v)-NR²R²，

2)未取代或被1个或多个下列基团取代的芳基：

a)未取代或被1个或多个下列基团取代的-C_1-5烷基，

i)-OH，或

ii)-C_1-5烷氧基，

b)-C_1-5烷氧基，

c)-OH，

d)卤素，或

e)-NR²R²，

3)未取代或被1个或多个下列基团取代的杂环：

a) 未取代或被1或多个下列基团取代的-C_1-5烷基，

i)-OH，或

ii)-C_1-5烷氧基，

b)-C_1-5烷氧基，

c)-OH，

d)卤素，或

e)-NR²R²，

4)-NR²R³(前提是Y为-S(O)_n-)；Z是：(其中W为O、S、-N-CN或-N-OR²)，2)-COR^1a，3)-COOR^1b，4)-CR²R²-S(O)_n-R^1a(其中，n的定义同前)，5)-CR²R²NHR⁴，6)-CR²R²-CO-R⁵，7)被1个或多个下列基团取代的C_1-3烷基：

a)未取代或被1个或多个下列基团取代的芳基：

i)-C_1-5烷基，

ii)-C_1-5烷氧基，

iii)-OH，

iv)卤素，或

v)-NR²R²，或者

b)未取代或被1个或多个下列基团取代的杂环：i)-C_1-5烷基，ii)-C_1-5烷氧基，iii)-OH，iv)卤素，或v)-NR²R²，或者

8)-CN；R¹是：

1)氢，

2)未取代或被1个或多个下列基团取代的-C_1-5烷基：

a)-C_1-5烷基，

b)-C_1-5烷氧基，

c)-OH，

d)未取代或被1个或多个下列基团取代的芳基：

i)-C_1-5烷基，

ii)-C_1-5烷氧基，

iii)-OH，

iv)卤素，或

v)-NR²R²，或者

e)未取代或被1个或多个下列基团取代的杂环：

i)-C_1-5烷基，

ii)-C_1-5烷氧基，

iii)-OH，

iv)卤素，或

v)-NR²R²，或者

3)未取代或被1个或多个下列基团取代的芳基：

a)未取代或被1个或多个下列基团取代的-C_1-5烷基，

i)-OH，或

ii)-C_1-5烷氧基，

b)-C_1-5烷氧基，

c)-OH，

d)卤素，

e)-CN，

f)-NO₂，或

g)-NR²R²，或者

4)未取代或被1个或多个下列基团取代的杂环：

a)未取代或被1或多个下列基团取代的-C_1-5烷基，

i)-OH，或

ii)-C_1-5烷氧基，

b)-C_1-5烷氧基，

c)-OH，

d)卤素，或

e)-NR²R²；R^1a是：

1)未取代或被1个或多个下列基团取代的-C_1-5烷基：

a)-C_1-5烷基，

b)-C_1-5烷氧基，

c)-OH，

d)未取代或被1个或多个下列基团取代的芳基：

i)-C_1-5烷基，

ii)-C_1-5烷氧基，

iii)-OH，

iv)卤素，或

v)-NR²R²，或者

e)未取代或被1个或多个下列基团取代的杂环：

i)-C_1-5烷基，

ii)-C_1-5烷氧基，

iii)-OH，

iv)卤素，或

v)-NR²R²，或者

2)未取代或被1个或多个下列基团取代的芳基：

a)未取代或被1个或多个下列基团取代的-C_1-5烷基，

i)-OH，或

ii)-C_1-5烷氧基，

b)-C_1-5烷氧基，

c)-OH，

d)卤素，

e)-CN，

f)-NO₂，或

g)-NR²R²；

3)未取代或被1个或多个下列基团取代的杂环：

a)未取代或被1个或多个下列基团取代的-C_1-5烷基，

i)-OH，或

ii)-C_1-5烷氧基，

b)-C_1-5烷氧基，

c)-OH，

d)卤素，或

e)-NR²R²，或者

4)C_3-6环烷基；R^1b是：

1)被1个或多个下列基团取代的-C_1-5烷基：

a)-C_1-5烷氧基，

b)-OH，

c)未取代或被1个或多个下列基团取代的芳基：

i)-C_1-5烷基，

ii)-C_1-5烷氧基，

iii)-OH，

iv)卤素，或

v)-NR²R²，或者

d)未取代或被1个或多个下列基团取代的杂环：

i)-C_1-5烷基，

ii)-C_1-5烷氧基，

iii)-OH，

iv)卤素，或

v)-NR²R²，或者

2)未取代或被1个或多个下列基团取代的芳基：

a)未取代或被1个或多个下列基团取代的-C_1-5烷基；

i)-OH，或

ii)-C_1-5烷氧基，

b)-C_1-5烷氧基，

c)-OH，

d)卤素，

e)-CN，

f)-NO₂，或

g)-NR²R²，或者

3)未取代或被1个或多个下列基团取代的杂环：

a)未取代或被1个或多个下列基团取代的-C_1-5烷基，

i)-OH，或

ii)-C_1-5烷氧基，

b)-C_1-5烷氧基，

c)-OH，

d)卤素，或

e)-NR²R²；R²是：氢或C_1-3烷基；R³是：

1)未取代或被1个或多个下列基团取代的-C_1-5烷基：

a)-C_1-5烷基，

b)未取代或被-OH取代的-C_1-5烷氧基，

c)-OH，

d)-OC(O)R⁷，

e)-COOR²，

f)未取代或被1个或多个下列基团取代的芳基：

i)未取代或被1个或多个-OH取代的-C_1-5烷基，

ii)-C_1-5烷氧基，

iii)-OH，

iv)卤素，

v)-NO₂，

vi)-NR²R²，

vii)-NHCO-C_1-3烷基，或

viii)-NHSO₂-C_1-3烷基，

g)未取代或被1个或多个下列基团取代的杂环：

i)-C_1-5烷基，

ii)-C_1-5烷氧基，

iii)-OH，

vi)C_1-3烷基-NR²R²，

v)卤素，

vi)氧代基，

vii)-NO₂，

viii)-NR²R²，

ix)-NHCO-C_1-3烷基，或

x)-NHSO₂-C_1-3烷基，

h)NR²R²，

i)-C_3-6环烷基，

2)未取代或被1个或多个下列基团取代的芳基：

a)-C_1-5烷基，

b)-C_1-5烷氧基，

c)-OH，

d)卤素，或

e)-NR²R²，

3)未取代或被1个或多个下列基团取代的杂环：

i)-C_1-5烷基，

ii)-C_1-5烷氧基，

iii)-OH，

iv)卤素，或

v)-NR²R²，

4)-C_1-5烷氧基，

5)-OH，

6)-C_3-6环烷基，或

7)卤素；R⁴是：

1)R¹，或

2)-COR¹；R⁵是：

1)R¹，

2)-C_1-5烷氧基，

3)-NHR¹，或

4)未取代或被1个或多个下列基团取代的杂环：

i)-C_1-5烷基，

ii)-C_1-5烷氧基，

iii)-OH，

iv)卤素，或

v)-NR²R²；R⁶：

1)氢

2)-COR¹，

3)-CONHR¹；R⁷是：

1)未取代或被1个或多个下列基团取代的芳基：-Cl，-Br，-OH，-OCH₃或-CN，或者

2)未取代或被1个或多个下列基团取代的C_1-5烷基：-OH或-NR²R²；且

当：X为-H，Y为-S，R为未取代的苯基，R⁶为-H时，Z不是-CH₂-SO-Ph，-COH，

或

本发明的一个实施方案包括进一步限定的式A所示化合物，其中：

X是：-H，-Cl或-F；

Y是：-S(O)_n-；

R是：苯基，甲苯基，3-氯-苯基，2-吡啶基或2-噻唑基；

R⁶是：-H；以及Z是：

、-COOR^1b、-COR^1a，-CR²R²-S(O)_n-R^1a，或被杂环取代的-C_1-3烷基。实施方案1中的被进一步限制的一类化合物中：

X是：-H或-Cl；

Y是：-S(O)_n-；

R是：苯基，甲苯基，3-氯-苯基或2-噻唑基；

R⁶是：-H；以及Z是：

其中，R²是：-H，W是-O，-S或-NCN，或

2)-CR²R²-SO-芳基，其中的芳基未取代或被1个或多个-C_1-5烷基取代。

这类化合物中被进一步限定的一小类化合物中：

X是：-Cl；

Y是：-S(O)_n-；

n是：1或2；

R是：苯基、3-氯-苯基或2-噻唑基；

R⁶是：-H；

Z是：其中，R²是：-H，W是-O、-S或-NCN，并且

R³是：

1)未取代或被1个或多个下列基团取代的-C_1-5烷基：

a)未取代或被-OH取代的-C_1-5烷氧基，

b)-OH，

c)-OC(O)R⁷，

d)未取代或被1个或多个下列基团取代的芳基：

i)未取代或被1或多个-OH取代的-C_1-5烷基：

ii) -C_1-5烷氧基，

iii)-OH，

iv)卤素，或

V)-NR²R²，

e)未取代或被1个或多个下列基团取代的杂环：

i)-C_1-5烷基：

ii)-C_1-5烷氧基，

iii)-OH，

iv)卤素，或

v)-NR²R²，或者

f)C_3-6环烷基，

2)未取代或被1个或多个下列基团取代的杂环：

i)-C_1-5烷基：

ii)-C_1-5烷氧基，

iii)-OH，

iv)卤素，或

V)-NR²R²，

3)氢，或者

4)C^3-6环烷基。

本发明的第二个实施方案中所包括的式A所示的化合物，其中X选自下列基团：

1)-NR²R²，

2)-NHSO₂-C_1-3烷基；和

3)-NHCO-C_1-3烷基。

本发明的第三个实施方案中所包括的式A所示的化合物，其中Z为：

且R³选自：

1) 被苯基取代的C_1-3烷基，其中苯基又被1个或多个下列基团取代：

a)-NO₂，

b)-NR²R²，

c)-NHSO₂-C_1-3烷基，或

d)-NHCO-C_1-3烷基，和

2)被杂环取代的C_1-3烷基，其中杂环又被1个或多个下列基团取代：

a)卤素，

b)氧代基，

c)-NO₂，

d)-NR²R²，

e)-NHSO₂-C_1-3烷基，或

f)-NHCO-C_1-3烷基。

本发明的第四个实施方案中所包括的式A所示的化合物，其中Y为-S(O)_n-，R为-NR²R³。

本发明最优选的化合物为以下所示的化合物1-39：化合物1：

N-乙基-5-氯-3-苯硫基吲哚-2-羧酰胺化合物2：

N-2-羟乙基-5-氯-3-苯硫基吲哚-2-羧酰胺化合物3：

N-2-甲氧基乙基-5-氯-3-苯硫基吲哚-2-羧酰胺化合物4：

N-3-甲氧基苄基-5-氯-3-苯硫基吲哚-2-羧酰胺化合物5：

N-4-吡啶基甲基-5-氯-3-苯硫基吲哚-2-羧酰胺化合物6：

N-3-吡啶基甲基-5-氯-3-苯硫基吲哚-2-羧酰胺化合物7：

N-2-呋喃基甲基-5-氯-3-苯硫基吲哚-2-羧酰胺化合物8：

N-3-吡啶基-5-氯-3-苯硫基吲哚-2-羧酰胺化合物9：

N-[1-(2(R)-羟丙基)]-5-氯-3-苯硫基吲哚-2-羧酰胺化合物10

N-(2-吡啶基)甲基-5-氯-3-苯硫基吲哚-2-羧酰胺化合物11

N-(3-甲氧基-4-吡啶基)甲基-5-氯-3-苯硫基吲哚-2-羧酰胺化合物12

N-(3-羟甲基)苄基-5-氯-3-苯硫基吲哚-2-羧酰胺化合物13

5-氯-3-苯硫基吲哚-2-羧酰胺化合物14

N-(3-羟基苄基)-5-氯-3-苯硫基吲哚-2-羧酰胺化合物15

N-2-呋喃基甲基-5-氯-3-苯硫基吲哚-2-硫代羧酰胺化合物16

5-氯-3-苯硫基吲哚-2-硫代羧酰胺化合物17

5-氯-3-苯基亚磺酰基吲哚-2-羧酰胺化合物18

5-氯-3-苯基磺酰基吲哚-2-羧酰胺化合物19

N-[(1-甲基咪唑-2-基)甲基]-3-苯基磺酰基-5-氯吲哚-2-羧酰胺化合物20

N-[(1-甲基咪唑-2-基)甲基]-3-苯基亚磺酰基-5-氯吲哚-2-羧酰胺化合物21

N-[(1-甲基咪唑-4-基)甲基]-3-苯基磺酰基-5-氯吲哚-2-羧酰胺化合物22

N-[(1-甲基咪唑-5-基)甲基]-3-苯基磺酰基-5-氯吲哚-2-羧酰胺化合物23

N-[(1-甲基咪唑-2-基)甲基]-3-(3-氯苯基磺酰基)-5-氯吲哚-2-羧酰胺化合物24

N-[2-(咪唑-4-基)乙基]-3-苯基磺酰基-5-氯吲哚-2-羧酰胺化合物25

N-[2-(1-甲基咪唑-4-基)乙基]-3-苯基磺酰基-5-氯吲哚-2-羧酰胺化合物26

N-环丙基-5-氯-3-苯基磺酰基吲哚-2-羧酰胺化合物27

N-环丁基-5-氯-3-苯基磺酰基吲哚-2-羧酰胺化合物28

N-(3-吡啶基甲基)-3-苯基磺酰基-5-氯吲哚-2-羧酰胺化合物29

N-(4-吡啶基甲基)-5-氯-3-苯基亚磺酰基吲哚-2-羧酰胺化合物30

N-(3-氨基苄基)-3-苯磺酰基-5-氯吲哚-2-羧酰胺化合物31：

N-(3-甲氧基苄基)-5-氯-3-(2-噻唑基)磺酰基吲哚-2-羧酰胺化合物32

N-[(S)-1-苯基-2-羟乙基]-5-氯-3-苯磺酰基吲哚-2-羧酰胺化合物33

N-[(R)-1-苯乙基]-5-氯-3-苯磺酰基吲哚-2-羧酰胺化合物34

N-(3-甲磺酰氨基苄基)-3-苯磺酰基-5-氯吲哚-2-羧酰胺化合物35

N-氰基-5-氯-3-苯磺酰基吲哚-2-羧酰亚胺-酰胺化合物36

3-苯磺酰基-5-甲基磺酰氨基吲哚-2-羧酰胺化合物37

4-[(5-氯-3-苯磺酰基吲哚-2-羧酰氨基)-甲基)吡啶-2(1H)-酮化合物38

N-(2-氨基-4-吡啶基甲基)-5-氯-3-苯磺酰基吲哚-2-羧酰胺，和化合物39

N-环丙基-5-氯-3-苯亚磺酰基吲哚-2-羧酰胺。

本发明的化合物可具有不对称中心及由此产生的外消旋物、外消旋混合物、单一非对映体或对映体形式，所有这些异构体形式都包括在本发明内。

在本发明的成分或式A的变量(例如芳基、杂环、R¹、R²、R³等)超过1个时，该变量在各种情况中的定义与所有其他情况中的定义无关。另外，只有当取代基和/或变量的结合能形成稳定的化合物时，这种结合才是允许的。

如无另外说明，则本说明书中的“烷基”包括具有指定碳原子数的直链和支链饱和脂族烃基；“烷氧基”代表具有指定碳原子数的通过氧原子桥连的烷基；“卤素”在本说明书中指氟，氯，溴和碘。

如无另外说明，则本说明书中“芳基”指每个环中含最多7个碳原子的稳定单环、双环或三环碳环，其中至少有一个环是芳香性的。这类芳基的例子包括苯基、萘基、四氢化萘基、联苯基。

如无另外说明，则本说明书中“杂环”均代表饱和或不饱和的稳定的5-至7-元单环或稳定的8-至11-元双环杂环，它们由碳原子和1-3个选自N、O和S的杂原子构成，其中的N和S杂原子可任意被氧化，N杂原子可任意四级化，而且还包括上述的杂环耦合到苯环上的双环。杂环可在任何杂原子和碳原子上被连接，以产生稳定的结构。这类杂环的例子包括哌啶基、哌嗪基、2-氧代哌嗪基、2-氧代哌啶基、2-氧代吡咯烷基、2-氧代吖庚因基、吖庚因基、吡咯基、4-哌啶酮基、吡咯烷基、吡唑基、吡唑烷基、咪唑基、咪唑啉基、咪唑烷基、吡啶基、吡嗪基、咪啶基、哒嗪基、噁唑基、噁唑烷基、异噁唑基、异噁唑烷基、吗啉基、噻唑基、噻唑烷基、异噻唑基、奎宁环基、异噻唑烷基、吲哚基、喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基、噻二唑基、苯并吡喃基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、呋喃基、四氢呋喃、苯并呋喃基、四氢吡喃基、噻吩基、苯并噻吩基、硫杂吗啉基、硫杂吗啉基亚砜、硫杂吗啉基砜和噁二唑基。

本申请中可能出现的其它缩写如下：

Me 甲基

Et 乙基

Ph 苯基

BuLi 丁基锂

n-Bu₃P 三正丁基膦

LAH 氢化锂铝

DMF 二甲基甲酰胺

THF 四氢呋喃

Et₃N 三乙胺

MMPP 单过氧苯甲酸镁盐

BOP试剂苯并三唑-1-基氧基-三(二甲基氨基)磷鎓

六氟磷酸盐

mp或m.p. 熔点

能成盐(水溶性或油溶性或分散的产物)的本发明新型化合物的可药用盐包括这些化合物的常规无毒盐或季铵盐，例如与无机酸或有机酸、无机碱或有机碱形成的盐，这类酸加成盐的实例包括乙酸盐、己二酸盐、藻酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、硫酸氢盐、丁酸盐、柠檬酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡糖酸盐、十二烷基磺酸盐、乙磺酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、甘油磷酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、2-羟基乙磺酸盐、乳酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、苹果酸盐、双羟萘酸盐、果胶酯酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、甲苯磺酸盐和十一烷酸盐。此外，含碱性氮的基团可用例如下述试剂季铵化：低级烷基卤化物，例如甲基、乙基、丙基和丁基的氯化物、溴化物和碘化物；二烷基硫酸酯，例如二甲基、三乙基、二丁基和二戊基硫酸酯；长链卤化物，例如癸基、十二烷基、十四烷基和硬脂基的氯化物、溴化物和碘化物；芳烷基卤化物，例如苄基和苯乙基的溴化物等。酯也包括在本发明中，并且包括那些本领域技术人员容易想到的那些，例如C_1-14烷基酯。

下面给出制备本发明新型化合物的方案I-VIII。在方案之后的表I-VII说明可用方案I-VIII合成的化合物，但方案I-VIII并不局限于这些表中的化合物，也不局限于为说明目的而在方案中所用的具体组分。实施例则具体说明下述方案对于具体化合物的应用。

方案I是合成下列表I化合物的通用路线。方案I中所用的取代基(例如X，R，R¹等)对应于表I中定义的取代基，但方案I不局限于表I中所定义的取代基或化合物。

方案I

如方案I所示，根据Atkinson等在Synthesis，p.480-481(1988)中所述的基本步骤，在0-60℃间，在二甲基甲酰胺溶剂中，在有芳基二硫化物(例如二硫二苯)存在下，用过量氢化钠处理市售的吲哚-2-羧酸(或5-氯、5-氟或5-甲氧基吲哚-2-羧酸)I，所产生的产物II与草酰氯在回流的氯仿中反应约30分钟至1小时，得到相应的酰氯。所得酰氯与伯胺或仲胺在氯仿中于0-20℃反应，产生酰胺III。另外，酰胺III也能用BOP试剂[苯并三唑-1-基-氧基-三(二甲基氨基)磷鎓六氟磷酸盐]在所需伯胺或仲胺及三乙胺存在下，于例如二甲基甲酰胺等溶剂中处理II而直接得到。也可以在此步骤中采用其他羧基活化剂(例如1，1′-羰基-二咪唑)。用本领域技术人员熟悉的方法皂化5-氯-3-苄基吲哚-2-羧酸乙酯则产生5-氯-3-苄基吲哚-2-羧酸，它可按合成酰胺III的方法转化为所需的酰胺。

下表II中所述化合物总的如方案I合成，只是如方案II所示，用R¹OH代替R²R³NH。方案II中所采用的取代基对应于表II中所定义的取代基，但方案II不限于表II中所述的取代基或化合物。

方案II

如方案II所示，在回流氯仿中，用草酰氯将3-苯硫基吲哚-2-羧酰II转变为对应的酰氯，并与醇反应生成酯IV。在另一种方法中，Ia可在氯仿中于室温用路易斯酸(如醚合三氟化硼)作催化剂(如方案II所示)，与N-苯硫基琥珀酰胺反应，转变为IV。5-氯-3-苄基吲哚-2-羧酸乙酯按Inaba等在Chem.Pharm.Bull. 24，p.1076-1082(1976)中所述方法制备。

方案III是合成下表III中化合物的通用路线。方案III中所采用的取代基对应于表III中所定义的取代基，但方案III不局限于表III中所述的取代基或化合物。

方案III

如方案III所示，在0℃条件下，在四氢呋喃溶剂中，用过量氢化锂铝将市售的吲哚-2-羧酸乙酯(化合物V，其中X为-H)或5-氯吲哚-2-羧酸乙酯(化合物V，其中X为-Cl)还原到伯胺VI。化合物IV在四氢呋喃中于0-20℃用过量四正丁基膦和芳基二硫化物(例如二苯二硫)处理6-24小时，转变为硫化物VII，硫化物VII在二甲基甲酰胺中与氢化钠、芳基二硫化物(如二苯二硫)于0-20℃反应1-18小时生成二硫化物VIII。不能购得的芳基二硫化物可用二甲基亚砜和碘氧化可购得的芳基硫醇而得，具体根据Orville和G.Lowe在J.Org.Chem.， 40，p.2096-2098(1975)中所述方法进行操作。必要时，可用本领域技术人员熟悉的方法对化合物VIII进行N-烷基化，例如在0℃条件下，在二甲基甲酰胺溶剂中，在烷基化剂(如碘代甲烷)存在下，用氢化钠处理，得到化合物IX。此后，化合物VIII(或IX)在甲醇或氯仿-甲醇中于0℃用1当量过酸(例如单过氧苯甲酸)镁盐(MMPP)或间-氯过氧苯甲酸处理3小时，主要产生出亚砜X。

方案IV-A和IV-B说明合成下表IV-A和IV-B中化合物的基本路线。方案IV-A和IV-B中所采用的取代基分别对应于表IV-A和IV-B中所定义的取代基，但方案IV-A和IV-B不局限于表IV-A和IV-B所述的取代基或化合物。

方案IV-A

如方案IV-A所示，3-苯硫基吲哚-2-羧酰胺XI可与过量的硼烷-二甲硫复合物在回流的四氢呋喃中反应6-24小时还原为伯胺或仲胺XII。如方案IV-B所示，伯胺XII-A可在吡啶存在下，在氯仿中经酰氯(如苯甲酰氯)酰基化生成酰胺XIII。

方案V是合成下表V-A和V-B中所示化合物的基本路线。在方案V中所采用的取代基对应于表V-A和V-B中所定义的取代基，但方案V不局限于表V-A和V-B所述的取代基或化合物。

方案V

如方案V所示，市售的2-甲基吲哚XIV可在芳基二硫化物(例如二苯二硫)存在下，在二甲基甲酰胺溶剂中用氢化钠处理生成化合物XV。化合物XV可在四氢呋喃中于-78℃用正丁基锂处理转化为单价阴离子，然后与二氧化碳反应生成羧酸XVI。由XVI与正丁基锂反应形成的二价阴离子可与异氰酸酯(如异氰酸苯酯)反应，生成单酰基化产物和双酰基化产物的混合物(见表V-B)。XVI与正丁基锂反应形成的二价阴离子也可以与N-甲氧基-N-甲基酰胺[例如N-甲氧基-N-甲基-呋喃-2-羧酰胺(按本领域技术人员熟悉的方法制备，例如路线I中所述方法)]反应生成酮类XXIII。上述方法基本上是A.J.Katritsky和K.Akutagawa制备2-吲哚乙酸的所用方法，并见于J.Am.Chem.Soc.， 108，6808(1986)。

方案VI是合成下表VI所示化合物的通用路线。在方案VI中所采用的取代基对应于表VI中所定义的取代基，但方案VI不局限于表VI中所定义的取代基或化合物。

方案VI

如方案VI所示，N-甲氧基-N-甲基-3-苯硫基吲哚-2-羧酰胺XIX(或N-甲氧基-N-甲基-5-氯-3-苯硫基吲哚-2-羧酰胺)(制备方法如路线I)可在-78-20℃条件下，在四氢呋喃溶剂中，与格氏试剂(其中R¹不是氢)(例如苯基氯化镁)，反应18-48小时，或用XIX与本领域技术人员熟知的其他有机金属试剂反应，生成酮类XX。

本领域技术人员一般可按方案I-VI中所述方法合成下表VII中所示化合物，但2-(2-苯并噁唑-2-基-乙基)-3-苯硫基吲哚(化合物XXIV)除外，它的合成路线见VII。

方案VII

如方案VII所示，在四氢呋喃中，0-20℃条件下，N-甲氧基-N-甲基-3-苯硫基吲哚-2-羧酰胺XXI可用氢化锂铝还原2-4小时生成醛XXII，醛XXII可与[(苯并噁唑-2-基)甲基]二乙基-磷酸酯的锂盐反应生成烯XXIII，然后，在甲醇中，在10％Pa/C和1个氢气压力下，烯XXIII通过加氢反应生成化合物XXVI。

表VII中的化合物5-氯-2-氰基-3-苯硫基吲哚可用例如Hg(OAc)₂对5-氯-3-苯硫基吲哚-2-硫代羧酰胺进行脱氢-硫化而制备。

采用本领域技术人员熟知的方法，在适宜溶剂(如：MeOH、CHCl₃或乙酸)中，用适宜的氧化剂[如间-氯过苯甲酸(MCPBA)、高碘酸钠或过氧化氢]处理其中Y为-S-的式A所示化合物，或者在溶剂(如MeOH/H₂O)中用过硫酸钾处理，可合成Y为-SO-或-SO₂-的式A所示化合物。

方案VIII所示为合成其中Y为-SO-或-SO₂-的式A的酰胺衍生物的其它路线。中间酸II可被氧化[例如在CHCl₃中采用间-氯过苯甲酸(MCPBA)]为Y为-SO-或-SO₂-的酸衍生物XXV，而XXV又可采用方案I中所述酰胺形成条件转变为对应的酰胺衍生物XXVII。在另一种有用的顺序中，中间酯IVa可氧化为其中Y为-SO-或-SO₂-的酯中间体XXVI，而XXVI与氨或伯胺加热反应则转变为式XXVII的化合物。

方案VIII

表I

X Y R² R³ m.p.H S CH₃ CH₃ 194-195℃H S H CH₂Ph 179-181℃H S H Ph 194-196℃H S H n-C₄H₉ 161-163℃H S H CH₂CH₂Ph 147-149℃Cl S CH₃ OCH₃ 57-59℃Cl S H

255-256℃H S H CH₃ 197-199℃Cl S H nC₃H₇ 210-212℃Cl S H

240-241℃Cl S H

255-256℃

表I续X Y R² R³ m.p.F S H

239-241℃Cl S H 232-233℃Cl CH₂ H

243-244℃Cl S H

221℃Cl S H

214℃Cl S H -CH₂CH₂CH₂OH 215℃Cl S H

229℃Cl S H CH₃ 220-221℃

表I续X Y R² R³ m.p.Cl S H CH₂CH₂CH₂OCH₃ 170-171℃Cl S H

184℃

Cl S H CH(CH₃)₂ 193-194℃Cl S CH₃ Ph 191-192℃Cl S H CH₂CH₂CH₂N(CH₃)₂ 229-230℃

(HCl盐)

表I续X Y R² R³ m.p.Cl S H C₂H₅ 210-211℃Cl S H Ph 245-246℃Cl S H

172℃Cl S H 162-164℃Cl S H

219-219.5℃Cl S H CH₂Ph 222℃Cl S H 198℃Cl S H CH₂CH₂OCH₂CH₂OH 161.5-162.5℃

表I续X Y R² R³ m.p.Cl S H

＞300℃Cl S H CH₂CH₂OCH₃ 216-217.5℃Cl S H CH₂CH₂OC₂H₅ 165.5-167℃Cl S H

182-183℃Cl S H 201℃Cl S H

205℃Cl S H

228-229℃Cl S H CH₂CH₂OH 222-223.5℃Cl S H 151-152℃

表I续X Y R² R³ m.p.Cl S H OCH₃ 179-180℃Cl S H

153-154℃Cl S H 215-215.2℃Cl S H

168-169℃Cl S H

202-203℃Cl S H 209-210℃Cl S H 188-189℃Cl S H

201-206℃Cl S H

138-139℃

表I续X Y R² R³ m.p.Cl S H

137.5-139℃Cl S H

219-221℃Cl S H

208-210℃Cl S H

223-226℃Cl S H

223-226℃Cl S H

208-210℃Cl S H

227-228℃

表I续X Y R² R³ m.p.Cl S H 229-230℃Cl S H

217-219℃Cl S H

214-216℃Cl S H 193-195.5℃Cl S H -H 213-215℃Cl SO₂ H H 255-257℃Cl SO₂ H

249-251℃

表I续X Y R² R³ m.p.Cl SO₂ H -CH₂CH₂OH 198-200℃Cl SO₂ H Cl SO₂ H

212-215℃Cl SO₂ H 211-215℃Cl SO₂ H 275-278℃Cl SO₂ H 265-270℃Cl SO₂ H

149℃

表I续X Y R² R³ m.p.Cl SO₂ H 175℃Cl SO₂ H

278-281℃

表II

X Y R R^1b m.p.H S Ph CH₃ 179-180℃H S

CH₃ 195-197℃OCH₃ S Ph CH₃ 211-212℃Cl S Ph CH₃ 193-196℃Cl S Ph CH₂Ph 154-155℃Cl S Ph C₂H₅ 163-164℃Cl CH₂ Ph C₂H₅ 196-197℃F S Ph C₂H₅ 149℃

表III

X R R¹ n R_x m.p.H Ph Ph 1 H 71-74℃H Ph Ph 0 H -H Ph Ph 2 H 168-169℃H

Ph 1 H 166-167℃H

Ph 1 H 164.5-166.5℃OCH₃ Ph Ph 1 H 70-80℃H Ph 1 H 171.5-172.5℃H Ph Ph 0 CH₃ 98-99℃

表III续X R R^1a n R_x m.p.H Ph Ph 1 CH₃ 177-178℃H Ph 1 H -H Ph CH₃ 1 H 164-168℃H Ph

0 H -H Ph

0 H -H Ph 1 H -H Ph 1 H -H Ph

0 H -

表III续X R R^1a n R_x m.p.H Ph

1 H -H Ph 1 H 138-140℃H Ph

0 H -H Ph 1 H 219-220℃Cl Ph Ph 1 H 158-162℃H Ph

1 H -

表IV-A

R¹ m.p.-CH₂Ph 199-201℃-Ph 167-170℃-n-C₄H₉ 177-179℃-H -

表IV-B R¹ m.p.-CH₃ --Ph 64-65℃

表V-A

X R⁵ R⁶ m.p.H -CH₂Ph H -H -Ph H 154-155℃H -CH₃ H 101.5-103.5℃H H 87-90℃H

H 127-129℃Cl -OC₂H₅ H 99-103℃

表V-B

X R¹ R⁶ m.p.H -Ph H 66-68℃H -Ph

123-125℃

表VI X Y R^1a m.p.Cl S -Ph 154-155℃Cl S -CH₂Ph 219-220℃H S -Ph 121.5-123.5℃H S 142-149℃Cl S -C₂H₅ 196-197℃Cl S

214-215℃Cl S -CH₃ 178℃Cl CH₂ -C₂H₅ 203-205℃Cl CH₂ -Ph 161-163℃Cl SO₂ 224-226℃Cl SO₂ -C₂H₅ 226-227℃Cl SO₂ -CH₃ 184-187.5℃

表VII

X R_x R⁶ m.p.H -CH₃ H 128-130℃H -CH₃ 157-159℃H -CH₃

124-125℃H -CH₂CH₂Ph H 117-120.5℃H

H 92-193℃Cl -CN H 172-174℃Cl

H 143-144℃

本发明的化合物可用于抑制HIV逆转录酶、防止或治疗人类免疫缺损病毒(HIV)的感染和治疗因此而致的病症(如艾滋病)。治疗艾滋病或防止或治疗HIV的感染的定义中包括(但不限于)治疗宽范围的HIV感染病症：有症状或无症状的艾滋病、ARC(艾滋病相关综合症)以及实际或潜在的与HIV接触感染。例如，本发明的化合物可用于治疗既往可疑的与HIV接触(例如输血、器官移植、体液交换、叮咬、意外针刺或在手术过程中接触病人的血液)后的HIV感染。

本发明的化合物也可用于抗病毒化合物的制备和筛选，例如，本发明的化合物可用于分离酶突变体，酶突变体是效力更强的抗病毒化合物的优秀筛选剂。另外，本发明的化合物还可用于确定其它抗病毒剂与HIV逆转录酶的结合位点，例如通过竞争抑制确定。因此，本发明的化合物将是用于此目的的商业制品。

为抑制HIV逆转录酶，防止或治疗HIV感染和治疗艾滋病或ARC，本发明的化合物可以包含有常规非毒性的可药用载体、佐剂和载体的单剂形式经口服、胃肠外(包括皮下注射、静脉内、肌肉、胸骨内注射或输注技术)注射、吸入剂喷雾或经直肠给药。

因此，本发明还提供一种治疗HIV感染和艾滋病的方法和药物组合物。治疗包括给需要这种治疗的病人服用包括药用载体和有治疗剂量的本发明化合物的药物组合物。

这些药物组合物可以是口服悬浮液剂或片剂、鼻吸喷雾剂、无菌可注射制剂(例如无菌可注射水性悬浮液剂或油性悬浮液剂)及栓剂形式。

当以悬浮液口服时，本发明的组合物按药物制剂领域中公认的技术制备，并且可含有本领域公知的用于膨胀的微晶纤维素、作为悬浮剂的藻酸或藻酸钠、作为增粘剂的甲基纤维素以及增甜剂或香味剂。作为速释片剂时，这些组合物可含有本领域公知的微晶纤维素、磷酸氢钙、淀粉、硬脂酸镁和乳糖和/或其它赋形剂、粘结剂、增容剂、崩解剂、稀释剂和润滑剂。

当用鼻吸气溶胶或经吸入法给药时，这些组合物可按药物制剂领域中公认的技术制备，并可采用本领域已知的苄醇或其它适宜的防腐剂、吸收促进剂(促进生物利用率)、氟代烃和/或其它助溶剂或分散剂制成盐水溶液形式。

注射用溶液或悬浮液可按本领域公知的方法制备，采用适宜的非毒性的可药用稀释剂或溶剂(例如甘露糖醇、1，3-丁二醇、水、林格溶液或等渗氯化钠溶液)或适宜的分散剂或润滑剂和悬浮剂[如无毒无味的不易挥发的油，包括合成的单酸甘油酯或甘油二酯，以及脂肪酸(包括油酸)]按本领域公知的方法制得。

如以栓剂形式经直肠给药，可与非刺激性的赋形剂制成混合药剂。所述的赋形剂如可可脂、合成甘油酯或聚乙二醇，它们在常温下为固体，但在直肠内液化和/或溶解释放药物。

本发明的化合物可按分剂形式口服对人给药，剂量范围为1-100mg/Kg体重。一种以分剂形式口服给药的优选剂量范围为1-10mg/Kg体重。另一种为1-20mg/Kg体重。应理解的是具体的剂量水平和施剂频率视具体患者而定，并取决于各种因素，例如所用化合物的活性；该化合物的代谢稳定性和作用持续时间；患者的年龄、体重、总体健康状况、性别、饮食情况；给药方式和时间；药物在体内的排泄速度；药物结合的情况；以及具体病症的严重程度和宿主正进行的治疗情况。

本发明还涉及HIV逆转录酶抑制剂的化合物与一种或多种用于治疗艾滋病的药物的结合形式，本发明的化合物可以和其它的HIV逆转录酶抑制剂化合物和/或其它的HIV蛋白酶抑制剂化合物结合在一起给药，例如，本发明的化合物可以和有效量的艾滋病抗病毒剂(例如表VIII中的那些)结合，在接触前和/或接触后进行有效治疗。

当与本发明的化合物进行结合治疗时，0.02-5.0或10.0g/天的HIV蛋白酶抑制剂的剂量水平可用于治疗或防止上述疾病，口服时剂量可提高2-5倍。例如，HIV感染可经给予10-50mg/Kg体重的HIV蛋白酶抑制剂而有效地治疗。一天给药1-3次，但应领会的是具体的剂量水平和施药频率视具体患者可定，并取决于各种因素，例如所用具体化合物的活性；该化合物的代谢稳定性和作用持续时间；患者的年龄、体重、总体健康状况、性别、饮食情况；给药方式和时间；药物在体内的排泄速度；药物结合的情况；以及具体病症的严重程度和宿主正在进行的治疗情况。

当与本发明的化合物进行结合治疗时，HIV逆转录酶抑制剂的剂量类似于本发明化合物的上述剂量。

应理解的是本发明的化合物与艾滋病抗病毒剂的结合并不限于表VIII。而是原则上包括与各种可用于治疗艾滋病的药物组合物的各种结合。

表VIII药物名称制造厂家适应症二脱氧肌苷； Bristol-Myers AIDS，ARCddI (纽约，NY)二脱氧胞苷； Hoffman-La Roche AIDS，ARCddC (Nutly，NJ)叠氮胸苷；AZT Burroughs Wellcome 儿科AIDS，

(Rsch.Triangle

Park，NC) 卡波济肉瘤，

无症状HIV感染，

轻度HIV疾病，

神经系统疾病，

与其它治疗结合。L-697，661 Merck AIDS，ARC，

(Rahway，NJ) 无症状HIV阳性，

也与AZT结合。L-696，229 Merck AIDS，ARC，

(Rahway，NJ) 无症状HIV阳性，

也与AZT结合。L-735，524 Merck AIDS，ARC，

(Rahway，NJ) 无症状HIV阳性，

也与AZT结合。L-738，372 Merck AIDS，ARC，

(Rahway，NJ) 无症状HIV阳性，

也与AZT结合。L-738，872 Merck AIDS，ARC，

(Rahway，NJ) 无症状HIV阳性，

也与AZT结合。

表VIII中，L-697，661为3-([(4，6-二氯-1，3-苯并噁唑-2-基)甲基]氨基)-5-乙基-6-甲基-吡啶-2(1H)-酮；L-696，229为3-[2(1，3-苯并噁唑-2-基)乙基]-5-乙基-6-甲基-吡啶-2(1H)-酮；L-735，524为HIV蛋白抑制剂，化学名称为N-[(2(R)-羟基-1(S)-2，3-二氢化茚基)-2(R)-苯甲基-4(S)-羟基-5-(1-(4-(3-吡啶基-甲基)-2(S)-N′-(T-丁基羧酰氨基)哌嗪基)]戊酰胺；L-738，372为6-氯-4(S)-环丙基-3，4-二氢-4-[(2-吡啶基)-乙炔基]喹唑啉-2(1H)-酮；L-738，872为N-叔丁基-1-[2′-(R)-羟基-4′-苯基-3′(S)-[3″(R)-[1，1-二氧代-2(R)-甲基乙基]四氢噻吩氧基羰基氨基]丁基]-4-[4′-(2″-氯-6″-甲基)吡啶基甲基]哌嗪-2(S)-羧酰胺。

逆转录酶试验

本试验检测由重组HIV逆转录酶(HIV RTR)(或者其它RT)介导的氚标记的脱氧鸟苷单磷酸盐掺入到由dGTP和多r(C)·寡d(G)12-18组成的可酸沉淀的cDNA上的Km值，本发明的抑制剂可抑制这种掺入。

反应总体积为30μL，其中含有500mM Tris·HCl(pH8.2)，300mMMgCl₂，1200mMKCl，10mM DTT，400μg/mL多r(C)·寡d(G)[将1.5mg(25U)的聚r(C)·寡d(G)溶于1.5mL灭菌的蒸馏水中并稀释至400μg/mL)，0.1μci/μL[³H]dGTP和160μMdGTP，将反应混合物加至含有10μL灭菌蒸馏水、2.5μL抑制剂和10μL 5nM纯化HIV RTR的试管中，混合物在37℃培养45分钟。

培养结束后，试管在冰浴中冷却5分钟，加入冷的含10mMNaPPi(200μL)的13％TCA，混合物在冰上放置30分钟。沉淀的cDNA用预先[用TCA，NaPPi]浸湿的玻璃滤器过滤除去，并用1N HCl和10mM NaPPi洗涤沉淀。

然后用闪烁计数器测量滤片的计数。

此条件下，[dGTP]和多r(C)·寡d(G)_12-18有大致相等的合适的Km值。约5-6,000cpm的[³H]dGMP结合到酸沉淀物上。RT反应与浓度和时间有关。DMSO(最高达5％)并不影响酶活性。本发明的实验化合物的IG₅₀计算值为约3nM至300μM，最优选化合物的IG₅₀值约为3nM至35nM。

病毒扩散的抑制

A：HIV感染的MT-4细胞悬浮液的制备

250,000/mL的MT细胞在第0天用1∶2000稀释度的HIV-1株IIIb品系(最终为125pg p24/mL，足以保证在第1天产生＜1％感染的细胞，在第4天产生25-100％的感染细胞)感染。细胞在下列培养基中感染和生长：RPMI 1640(Whittaker生物制品)，10％灭活的胎牛血清，4mM的谷氨酰胺(Gibco Labs)和1∶100青霉素-链霉素(Gibco Labs)。

混合物在37℃、5％的CO₂气氛中培养。

B：用抑制剂处理

在细胞培养基中，加入一系列双倍稀释的化合物溶液。在第一天，将每等分125μL的含化合物的样品加入同体积的培养于96微孔板中的HIV感染的MT-4细胞(5000/孔)中，继续在37℃和5％的CO₂气氛中培养3天。

C：检测病毒扩散

用多头吸管将沉淀细胞再悬浮，移取125μL至微量滴定板中，细胞沉淀后，冷冻滴定板，随后分析上清液中的HIV p24抗原。

HIV p24抗原浓度按下述方法用酶联免疫测定法测定。每等分待测p24抗原样品加入到覆盖有抗HIV核心抗原的特异性单克隆抗体的微孔中。洗涤微孔(在后续适宜步骤中也洗涤微孔)。然后依次加入生物素化的HIV-特异性抗体和结合有辣根过氧化物酶的抗生素蛋白链霉素。加入过氧化氢和四甲基联苯胺基质后出现颜色反应。颜色深浅与HIV p24抗原浓度成正比。

每种化合物的细胞培养抑制浓度(CIC₉₅)定义为：抑制95％以上的感染扩散的浓度，即相对于未处理的对照样品，p24抗原产物降低95％以上时的浓度。本发明的实验化合物，优选种类的CIC₉₅在约3nM至约400nM的范围，而其它种类最高约达40μM。

实施例1 N-(3-吡啶基甲基)-5-氯-3-苯硫基吲哚-2-羧酰胺的制备步骤A：5-氯-3-苯硫基吲哚-2-羧酸

向氢化钠(3.0g，60％的油悬浮液，0.076mol)的二甲苯酰氨(125mL)悬浮液中加入5-氯吲哚-2-羧酸(5.0g，0.0255mol)和二硫二苯(6.1g，0.028mol)。反应在50℃和氮气氛中加热过夜。冷却反应体系，补加氢化钠(1.8g)和二硫二苯(3.6g)，并继续加热1小时。冷却后真空蒸馏二甲基甲酰胺。残留物分配在乙酸乙酯和水中(分出的水层用10％的盐酸将pH调整到pH1后，再用乙酸乙酯萃取)，合并乙酸乙酯萃取液，用水和饱和盐水洗涤后，经硫酸镁干燥。粗产物用乙酸乙酯-己烷重结晶，得到灰白色固体状的标题化合物。步骤B：N-(3-吡啶基甲基)-5-氯-3-苯硫基吲哚-2-羧酰胺

向5-氯-3-苯硫基吲哚-2-羧酸(0.50g，1.6mmol)、3-氨基甲基吡啶(0.35g，3.2mol)和三乙胺(0.50mL，3.2mol)的脱气二甲基甲酰胺(25mL)溶液中加入苯并三唑-1-基氧基-三(二甲基氨基)磷鎓六氟磷酸盐(0.73g，1.6mol)。反应体系在室温搅拌过夜。沉淀产物经过滤并用水充分洗涤滤块。所得固体用30％的乙酸乙酯-己烷研制，过滤并在60℃真空干燥72小时。得到灰白色的固体状标题化合物，熔点：240-241℃。

分析结果：C₂₁H₁₆ClN₃OS·0.25H₂O的计算值：

C，63.31；H，4.17；N，10.54

实测值：C，63.34；H，4.06；N，10.71NMR(DMSO-d₆)：δ12.54(1H，s)，8.91(1H，，t，J＝6Hz)，8.51(1H，s)，8.42(1H，d，J＝5Hz)，7.58(2H，m)，7.45(1 H，m)，7.25(4H，m)，7.15(1H，t，J＝7Hz)，7.04(2H，d，J＝8Hz)，4.58(2H，d，J＝6Hz)。

实施例2 5-氯-3-苯硫基吲哚-2-羧酸甲酯制备

在氮气氛中，向5-氯-3-苯硫基吲哚-2-羧酸(0.97g，3.26mol)的氯仿(50mL)溶液中加入草酰氯(0.70mL，9.6mol)。反应体系回流3小时后冷却并真空处理至干。所得固体溶于氯仿，并加入到0℃的甲醇中。真空除去甲醇后，粗产物用20％的乙酸乙酯-己烷在硅胶上进行层析处理。得到固体状的标题化合物，熔点：193-196℃。

分析结果：C₁₆H₁₂ClNO₂S的计算值：

C，60.47；H，3.81；N，4.42

实测值：C，60.09；H，3.50；N，4.67

实施例3 5-氯-3-苄基吲哚-2-羧酸乙酯的制备

标题化合物按Inaba，S.等在Chem.Pharm.Bull.， 24，1076-1082(1976)中描述的方法制备。经苯重结晶后得到浅黄色针状的标题化合物，熔点：196-197℃。

分析结果：C₁₈H₁₆ClNO₂的计算值：

C，68.90；H，5.13；N，4.46

实测值：C，68.64；H，5.10；N，4.56

实施例4 2-苯基亚磺酰基甲基-3-苯硫基吲哚的制备步骤A：2-羟甲基吲哚

在氮气氛中，搅拌下，向冷至0℃的氢化锂铝(2.0g，0.20mol)的四氢呋喃(100mL)悬浮液中滴加吲哚-2-羧酸乙酯(10.0g，0.052mol)的四氢呋喃溶液，控制反应温度在0-5℃。1小时后，用饱和酒石酸钠钾溶液终止反应。过滤反应混合物，滤饼用四氢呋喃充分洗涤。真空蒸发四氢呋喃，残留物在乙酸乙酯和水中分配。乙酸乙酯相用水和饱和的盐水洗涤，经硫酸镁干燥后过滤除去溶剂。得到浅黄色固体状的标题化合物。NMR(CDCl₃)：δ8.18(1H，bs)，7.57(1H，d，J＝8Hz)，7.35(1H，d，J＝8z)，7.26(1H，s)，7.18(1H，dt，J＝1，8Hz)，7.10(1H，dt，J＝1，8Hz)，6.41(1H，bs)，4.84(2H，s)。步骤B：2-苯硫基甲基吲哚

在氯气氛中，将2-羟甲基吲哚(6.94g，0.047mol)和二苯二硫(10.8g，0.049mol)溶于四氢呋喃(200mL)中，并冷至0℃。加入三(正丁基)膦(11.7mL，0，047mol)，搅拌反应1小时。补加二苯二硫(1.5g，0.007mol)和三(正丁基)膦(5.1mL，0.2mol)，室温下继续搅拌至反应完成。真空除去四氢呋喃，残留物经硅胶层析(用5％乙酸乙酯-己烷洗脱)纯化。得到透明无色片状的标题化合物，熔点：100-101.5℃。

分析结果：C₁₅H₁₃NS的计算值：

C，75.27；H，5.47；N，5.85

实测值： C，74.52；H，5.39；N，5.95步骤C：3-苯硫基-2-苯硫基甲基吲哚

将氢化钠(0.37g 60％的油分散，9.4mmol)的二甲苯酰胺(50mL)悬浮液冷却至0℃，分批加入2-苯硫基甲基吲哚(1.5g，6.3mmol)，反应体系在0℃搅拌15分钟后，加入二硫二苯(1.5g，6.9mmol)，升温到20℃，继续搅拌反应6小时。用水终止反应，用乙酸乙酯萃取。有机萃取液用水和饱和的盐水洗涤，并用硫酸镁干燥。过滤并蒸发溶剂，得到的油状物用5％的乙酸乙酯-己烷在硅胶上进行中压层析纯化，得到油状标题化合物。

分析结果：C₂₁H₁₇NS₂·H₂O·0.15·C₄H₈O₂的计算值：

C，68.50；H，5.33；N，3.60

实测值： C，68.40；H，4.65；N，3.86步骤D:2-苯基亚磺酰基甲基-3-苯硫基吲哚

搅拌下，将3-苯硫基-2-苯硫基甲基吲哚(0.750g，2.94mmol)的甲醇(100mL)溶液冷却至0℃，缓缓滴加单过氧邻苯二甲酸镁(0.908g，80％过酸)的甲醇(50mL)溶液。加完后，继续搅拌反应30分钟，然后用10％的硫代硫酸钠(2mL)终止反应，真空除去甲醇，残留物在乙酸乙酯和水中分配。有机相连续用水和饱和盐水洗涤，并用硫酸镁干燥。过滤，真空浓缩滤液，所得油状物用20-30％的乙酸乙酯-己烷在硅胶上进行层析纯化。得到泡沫状的标题化合物，熔点：71-74℃。

精确计算C₂₁H₁₇NOS₂的分子量：

364.082982实测值： 364.084549NMR(DMSO-d₆)：δ11.82(1H，s)，7.50(6H，m)，7.23(1H，d，J＝8Hz)，7.15(3H，m)，7.05(2H，m)，6.90(2H，m)，4.43(1H，d，J＝13Hz)，4.38(1H，d，J＝13Hz)。

实施例5 2-苯基羰酰氨基甲基-3-苯硫基吲哚步骤A：3-苯硫基吲哚-2-羧酰胺

标题化合物按实施例1中制备N-(3-吡啶基甲基)-5-氯-3-苯硫基吲哚-2-羧酰胺的方法，用3-苯硫基吲哚-2-羧酸(按Atkinson，J.G.等在Synthesis，p.480-481(1988)中描述的方法制备)(4.01g，0.015mol)、氨(大过量)和苯并三唑-1-基氧基三(二甲基氨基)磷六氟磷酸盐(7.2g，0.016mol)在二甲基甲酰胺溶液中反应制得。最后得到浅黄色的固体状标题化合物。步骤B：2-氨基甲基-3-苯硫基吲哚

在氮气氛中，将3-苯硫基吲哚-2-羧酰胺(1.9g，7.1mmol)的四氢呋喃(200mL)溶液冷至0℃，并用硼烷二甲硫复合物(7.1mL，0,070mol)处理。反应体系回流7小时后冷至0℃，并用10％的盐酸终止反应。用20％的氢氧化钠溶液调整pH至pH8，再用乙酸乙酯萃取，有机萃取液经饱和盐水洗涤后用硫酸镁干燥。最后得到浅黄色油状的标题化合物。步骤C：2-苯基羰酰氨甲基-3-苯硫基吲哚

在氮气氛中，将2-氨基甲苯-3-苯硫基吲哚(0.85g，3.3mmol)的氯仿(15mL)溶液冷至0℃，依次加入吡啶(2.7mL，33mmol)和苯甲酰氯(1.1mL，10mmol)。反应在20℃搅拌1小时后，加入10％的盐酸终止。分取有机相并连续用水、饱和碳酸氢钠和盐水洗涤。氯仿溶液用硫酸镁干燥，过滤并蒸发至干，所得油状物用5％乙酸乙酯-二氯甲烷在硅胶上进行层析纯化。最后得到固体状的标题化合物，熔点：64-65℃。

分析结果：C₂₂H₁₈N₂OS·0.2H₂O的计算值：

C，73.00；H，5.08；N，7.74

实测值： C，72.93；H，5.02；N，7.66

实施例6 2-(N-苯基乙酰氨基)-3-苯硫基吲哚和2-(N-苯基乙酰氨基)-1-(苯基氨基甲酰基)-3-苯硫基吲哚

在氮气氛中，将2-甲基-3-苯硫基吲哚(0.50g，2.1mmol)(按Atkinson，J.G.等在Synthesis，p.480-481(1988)中描述的方法制备)溶于无水四氢呋喃中，并冷至-78℃。用注射器加入正丁基锂的己烷溶液(0.83mL，2.5M)，鼓泡通入二氧化碳数分钟，将反应体系在高真空下用液氮冷冻，并温热至-78℃以除去未反应的二氧化碳。加入叔丁基锂的己烷溶液(1.35mL，1.7M)，搅拌20分钟后。加入异氰酸苯酯(0.23mL，2.1M)的四氢呋喃(1.5mL)溶液，反应在20℃继续搅拌过夜。最后用水稀释中止反应，用乙酸乙酯萃取。有机相用饱和盐水洗涤，经硫酸镁干燥后，过滤并蒸发溶剂，所得的琥珀油状物连续用15％、20％和40％的乙醚-乙烷在硅胶上进行层析纯化。最后分离出固体状的2-(N-苯基乙酰氨基)-3-苯硫基吲哚，熔点：66-68℃。

分析结果：C₂₂H₁₈N₂OS的计算值：

C，72.98；H，5.01；N，7.73

实测值： C，72.99；H，4.87；N，7.52

和2-(N-苯基乙酰氨基)-1-(苯基氨基甲酰基)-3-苯硫基吲哚，熔点：123-125℃。

分析结果：C₂₉H₂₃N₃O₂S的计算值：

C，70.28；H，4.67；N，8.47

实测值： C，70.37；H，4.61；N，8.34

实施例7 2-(2-氧代-2-呋喃-3-基)乙基-3-苯硫基吲哚的制备步骤A：N-甲氧基-N-甲基呋喃-3-羧酰胺

标题化合物按实施例1中制备N-(3-吡啶基甲基)-5-氯-3-苯硫基吲哚-2-羧酰胺的方法，用呋喃-3-羧酸(3.4g，0.030mol)、N，O-二甲基羟基胺盐(2.9g，0.030mol)、三乙胺(8.3mL，0.060mol)和苯并三唑-1-基氧基三(二甲基氨基)鏻六氟磷酸盐(13.3g，0.030mol)制得。NMR(DMSO-d₆)：δ8.25(1H，s)，7.75(1H，s)，3.70(1H，s)，3.22(3H，s)。步骤B：2-(2-氧代-2-呋喃-3-基)乙基-3-苯硫基吲哚

标题化合物按实施例6中制备2-(N-苯基乙酰氨基)-3-苯硫基吲哚的方法，用N-甲氧基-N-甲基呋喃-3-羧酰胺(0.32g，2.1mmol)和2-甲基-3-苯硫基吲哚(0.50g，2.1mmol)制备。粗产物用氯仿在硅胶上进行层析纯化，得到浅黄色固体的标题化合物，熔点：127-129℃。

分析结果：C₂₀H₁₅NO₂S的计算值：

C，72.05；H，4.54；N，4.20

实测值： C，72.08；H，4.57；N，4.24

实施例8 2-苯甲酰基-5-氯-3-苯硫基吲哚的制备步骤A：N-甲氧基-N-甲基-5-氯-3-苯硫基吲哚-2-羧酰胺

标题化合物按实施例1中制备N-(3-吡啶基甲基)-5-氯-3-苯硫基吲哚-2-羧酰胺的方法，用5-氯-3-苯硫基吲哚-2-羧酸(1.0g，3.3mmol)、N，O-二甲基羟基胺盐(0.64g，6.6mmol)、三乙胺(1.0mL，7mmol)和苯并三唑-1-基氧基三(二甲基氨基)鏻六氟磷酸盐(1.64g，3.5mmol)在二甲基甲酰胺溶液中反应制得。步骤B:2-苯甲酰基-5-氯-3-苯硫基吲哚

将N-甲氧基-N-甲基-5-氯-3-苯硫基吲哚-2-羧酰胺(0.24g，0.69mmol)溶于无水四氢呋喃(5mL)中，并冷至-78℃。用注射器加入苯基氯化镁的四氢呋喃溶液(0.81mL。2M)。反应体系温热到20℃，过夜。反应混合物用水和乙酸乙酯分配，有机相分别用水、5％盐水溶液、饱和碳酸氢钠和饱和盐水洗涤，经硫酸镁干燥后，过滤并蒸发溶剂，所得粗产物用10％的乙醚-乙烷在硅胶上进行层析纯化。最后得到固体状的的标题化合物，熔点：154-155℃。

分析结果：C₂₁H₁₄ClNOS的计算值：

C，69.32；H，3.88；N，3.85

实测值： C，68.61；H，3.83；N，3.83

实施例9 2-(2-苯并噁唑-2-基乙基)-3-苯硫基吲哚步骤A：N-甲氧基-N-甲基-3-苯硫基吲哚-2-羧酰胺

标题化合物按实施例1中制备N-(3-吡啶基甲基)-5-氯-3-苯硫基吲哚-2-羧酰胺的方法，用3-苯硫基吲哚-2-羧酸(1.0g，3.7mmol)、N，O-二甲基羟基胺盐(0.54g，5.5mmol)、三乙胺(1.5mL，11mmol)和苯并三唑-1-基氧基三(二甲基氨基)鏻六氟磷酸盐(1.64g，3.7mmol)制得。步骤B：3-苯硫基吲哚-2-醛

将N-甲氧基-N-甲基-3-苯硫基吲哚-2-羧酰胺(1.57g，5.26mmol)溶于无水四氢呋喃(150mL)中，并在氮气氛中冷至0℃。用注射器加入氢化锂铝的四氢呋喃溶液(5.76mL，1M)。反应混合物搅拌1.5小时后，加入乙酸乙酯和饱和的酒石酸钠钾。分离出有机相用饱和盐水洗涤，经硫酸镁干燥后。过滤并蒸发溶剂。最后得到黄色固体状的标题化合物。步骤C：反式-2-(2-苯并噁唑-2-基乙烯基)-3-苯硫基吲哚

在氮气氛中，-78℃条件下，向[(苯并噁唑-2-基)甲基]二乙基磷酸酯(2.34g，8.68mmol)的四氢呋喃(50mL)溶液中加入正丁基锂的己烷溶液(3.47mL，2.5M)。搅拌反应20分钟后温热至-20℃。加入3-苯硫基吲哚-2-醛(1.10g，4.34mmol)的四氢呋喃(30mL)溶液，反应混合物在20℃搅拌过夜。加入水和乙酸乙酯，分出有机相用饱和盐水洗涤，经硫酸镁干燥后。过滤并蒸发溶剂，粗产品用1∶1的乙烷-乙酸乙酯研制，过滤收集，得到黄色固体的标题化合物，熔点：260℃。

分析结果：C₂₃H₁₆N₂OS的计算值：

C，72.32；H，4.58；N，7.33

实测值： C，72.41；H，4.50；N，7.44步骤D：2-(2-苯并噁唑-2-基乙基)-3-苯硫基吲哚

在1个氢气大气压和10％的Pd/C(100mg)存在下，搅拌反式-2-(2-苯并噁唑-2-基乙烯基)-3-苯硫基吲哚(0.420g，1.14mmol)的甲醇/四氢呋喃(1∶1)溶液(250mL)，并按需要补加催化剂促使反应完成。过滤除去催化剂，真空浓缩滤液，所得固体用10％的乙酸乙酯-己烷研制，过滤收集。最后得到标题化合物，熔点：192-193℃。

分析结果：C₂₃H₁₈N₂OS的计算值：

C，72.80；H，5.04；N，7.38

实测值： C，72.78；H，4.95；N，7.45

实施例10 N-2-呋喃基甲基-5-氯-3-苯硫基吲哚-2-羧酰胺的制备

标题化合物按实施例1中步骤B所描述的方法制备，只是用2-氨基甲基呋喃代替3-氨基甲基吡啶。真空除去二甲基甲酰胺，残留物用乙酸乙酯-己烷(1∶1)研制，过滤，用乙腈重结晶，最后得到标题的化合物，熔点：214℃。

分析结果：C₂₀H₁₅ClN₂O₂S的计算值：

C，62.74；H，3.95；N，7.32

实测值： C，62.27；H，3.88；N，7.41NMR(DMSO-d₆)：δ12.25(1H，s)，8.72(1H，J＝6Hz)，7.55(1H，m)，7.54(1H，d，J＝5Hz)，7.45(1H，d，J＝2Hz)，7.15(1H，tt，J＝7.1Hz)，7.08(1H，s)，7.06(1H，d，J＝8Hz)，6.35(1H，m)，6.18(1H，m)，4.56(2H，d，J＝6Hz)。

实施例11 N-3-吡啶基-5-氯-3-苯硫基吲哚-2-羧酰胺的制备

标题化合物按实施例1中步骤B所描述的方法制备，只是用氨基吡啶代替3-氨基甲基吡啶。真空除去二甲基甲酰胺，残留物用乙酸乙酯-己烷(1∶1)研制，过滤。用40％乙酸乙酯-己烷在硅胶上进行层析处理，得到标题化合物，熔点：255-256℃。

分析结果：C₂₀H₁₅ClN₃OS的计算值：

C，63.24；H，3.98；N，10.74

实测值： C，62.59；H，3.86；N，11.06NMR(DMSO-d₆)：δ12.72(1H，s)，10.55(1H，s)，8.85(1H，d，J＝3Hz)，8.35(1H，dd，J＝5，1Hz)，8.14(1H，dm，J_d＝8Hz)，7.60(1H，d，J＝9Hz)，7.48(1H d，J＝2Hz)，7.40(1H，dd，J＝9，2Hz)，7.25(2H，t，J＝7Hz)，7.16(1H，m)，7.11(2H，t，J＝7Hz).

实施例12 N-乙基-5-氯-3-苯硫基吲哚-2-羧酰胺的制备

标题化合物按实施例1的步骤B的方法制备，只是用乙氨代替3-氨基甲基吡啶。真空除去二甲基甲酰胺，残留物用乙酸乙酯-己烷(1∶1)研制，过滤。用2％的甲醇-乙酸乙酯重结晶，得到标题化合物，熔点：210-211℃。

分析结果：C₁₇H₁₅ClN₂OS·0.5H₂O的计算值：

C，60.08；H，4.74；N，8.24

实测值：C，60.00；H，4.18；N，8.52NMR(DMSO-d₆)：δ12.49(1H，s)，8.31(1H，t，J＝6Hz)，7.54(1H，d，J＝9Hz)，7.43(1H，d，J＝2Hz)，7.27(3H，m)，7.15(2H，tt，J＝7，2Hz)，7.07(2H，m)，3.35(4H，m)，1.06(3H，t，J＝7Hz).

实施例13 N-3-甲氧基苄基-5-氯-3-苯硫基吲哚-2-羧酰胺的制备

标题化合物按实施例1中步骤B所描述的方法制备，只是用3-甲氧基苄基胺代替3-氨基甲基吡啶。真空除去二甲基甲酰胺，残留物用乙酸乙酯-己烷(1∶1)研制，过滤。用乙腈重结晶，得到标题化合物，熔点：172℃。

分析结果：C₂₃H₁₉ClN₂O₂S·0.3H₂O的计算值：

C，64.48；H，4.61；N，6.54

实测值： C，64.41；H，4.38；N，6.75NMR(DMSO-d₆)：δ12.55(1H，s)，8.80(1H，m)，7.55(1H，d，J＝8Hz)，7.44(1H，s)，7.25(3H，m)，7.15(2H，m)，7.05(2H，d，J＝7Hz)，6.80(3H，m)，4.54(2H，d，J＝6Hz).

实施例14 N-2-甲氧基乙基-5-氯-3-苯硫基吲哚-2-羧酰胺的制备

标题化合物按实施例1中步骤B所描述的方法制备，只是用2-甲氧基乙胺代替3-氨基甲基吡啶。真空除去二甲基甲酰胺，残留物用乙酸乙酯-己烷(1∶)研制，过滤。得到标题化合物，熔点：216-217℃。

分析结果：C₁₈H₁₇ClN₂O₂S·0.25H₂O的计算值：

C，59.17；H，4.83；N，7.67

实测值： C，59.11；H，4.75；N，7.82NMR(DMSO-d₆)：δ12.54(1H，s)，8.44(1H，t，J＝6Hz)，7.54(1H，d，J＝9Hz)，7.48(1H，d，J＝2Hz)，7.28(3H，m)，7.17(1H，t，J＝7Hz)，7.10(2H，m)，3.49(2H，q，J＝6Hz)，3.37(2H，t，J＝6Hz)，3.16(3H，s).

实施例15 N-4-吡啶基甲基-5-氯-3-苯硫基吲哚-2-羧酰胺的制备

标题化合物按实施例1中步骤B所描述的方法制备，只是用4-氨基甲基吡啶代替3-氨基甲基吡啶。真空除去二甲基甲酰胺，残留物用乙酸乙酯-己烷(1∶1)研制，过滤。用乙腈重结晶，得到标题化合物，熔点：228-229℃。

分析结果：C₂₁H₁₆ClN₃OS·0.2H₂O的计算值：

C，63.45；H，4.16；N，10.57

实测值： C，63.33；H，4.02；N，10.50NMR(DMSO-d₆)：δ12.56(1H，s)，8.92(1H，t，J＝6Hz)，8.38(1H，d，J＝4Hz)，7.55(1H，d，J＝8Hz)，7.47(1H，s)，7.31(1H，dd，J＝8，2Hz)，7.25(1H，d，J＝7Hz)，7.17(2H，m)，7.05(1H，d，J＝7Hz)，4.58(2H，d，J＝6Hz).

实施例16 N-2-羟乙基-5-氯-3-苯硫基吲哚-2-羧酰胺的制备

标题化合物按实施例1中步骤B所描述的方法制备，只是用2-羟乙基胺代替3-氨基甲基吡啶。真空除去二甲基甲酰胺，残留物用乙酸乙酯-己烷(1∶1)研制，过滤。用2％甲醇-氯仿在硅胶上进行层析处理，得到标题化合物。熔点：222-223℃。

分析结果：C₁₇H₁₅ClN₂O₂S·0.3H₂O的计算值：

C，57.96；H，4.46；N，7.95

实测值： C，57.99；H，4.26；N，7.90NMR(DMSO-d₆)：δ12.50(1H，s)，8.46(1H，m)，7. 55(1H，d，J＝9Hz)，7.45(1H，d，J＝1Hz)，7.28(3H，m)，7.17(1H，t，J＝6Hz)，7.13(2H，m)，4.85(1H，t)，3.49(1H，m)，3.43(1H，m).

实施例17 5-氯-3-苯硫基吲哚-2-羧酰胺的制备

标题化合物按实施例1的步骤B中描述的方法制备，只是用过量氨气代替3-氨基甲基吡啶和三乙胺。真空除去二甲基甲酰胺和过量氨气，残留物在乙酸乙酯和19％盐酸中分配。有机相用水、5％的氢氧化钠和饱和盐水洗涤，经硫酸镁干燥后，过滤并蒸发溶剂，得到的粗产物用30％的乙酸乙酯-己烷在硅胶上进行层析处理，得到白色固体的标题化合物，熔点：213-215℃。

分析结果：C₁₅H₁₁ClN₂OS·1/3H₂O的计算值：

C，58.35；H，3.81；N，9.07

实测值： C，58.33；H，3.64；N，9.11NMR(DMSO-d₆)：δ12.52(1H，bs)，8.06(1H，s)，7.55(1H，d，J＝9Hz)，7.44(1H，s)，7.28(3H，m)，7.15(1H，t，J＝6Hz)，7.06(2H，d，J＝8Hz).

实施例18 5-氯-3-苯硫基吲哚-2-硫代羧酰胺的制备

在氮气氛中，5-氯-3-苯硫基吲哚-2-羧酰胺(3.8g，12.5mmol)和[2，4-二(4-甲氧基苯基)-1，3-二硫杂-2，4-二磷环丁烷-2，4-二硫化物(Lawesson′s试剂)(5.0g，12.5mmol)的无水THF(110mL)溶液回流反应16小时后。真空除去溶剂，残留物用10％的乙酸乙酯-己烷在硅胶上进行层析处理。收集浅黄色固体，干燥，得到标题化合物，熔点：217℃(分解)。

分析结果：C₁₅H₁₁ClN₂S的计算值：

C，56.50；H，3.48；N，8.79

实测值：C，56.75；H，3.64；N，8.59NMR(DMSO-d₆)：δ12.22(1H，s)，10.31(1H，s)，9.48(1H，s)，7.50(1H，d，J＝8Hz)，7.39(1H，s)，7.25(3H，m)，7.13(1H，t，J＝7Hz)，7.01(2H，d，J＝7Hz).

实施例19 N-2-呋喃基甲基-5-氯-3-苯硫基吲哚-2-硫代羧酰胺的制备

标题化合物按制备5-氯-3-苯硫基吲哚-2-硫代羧酰胺的方法制备，只是用N-2-呋喃基甲基-5-氯-3-苯硫基吲哚-2-羧酰胺代替5-氯-3-苯硫基吲哚-2-羧酰胺，粗产物用3％的乙酸乙酯-甲烷在硅胶上进行层析处理。得到亮黄色固体状的标题化合物，熔点：143-144℃。

分析结果：C₂₀H₁₅ClN₂OS₂·H₂O的计算值：

C，57.61；H，3.62；N，6.72

实测值： C，57.56；H，3.58；N，6.52

NMR(DMSO-d₆)：δ12.27(1H，s)，10.73(1H，s)，7.55(2H，m)，7.39(1H，s)，7.21(4H，m)，6.98(2H，d，J＝7Hz)，6.36(2H，s)，4.96(2H，s).

实施例20 N-[1-(2(R)-羟丙基)]-5-氯-3-苯硫基吲哚-2-羧酰胺的制备

标题化合物按实施例1的步骤B中所描述的方法制备，只是用2(R)-羟基-1-丙胺代替3-氯基甲基吡啶。真空除去二甲基甲酰胺，残留物分别用20％的乙酸乙酯-己烷和乙腈研制。得到灰白色固体状的标题化合物。熔点：202-203℃。

分析结果：C₁₈H₁₇ClN₂O₂S·0.3H₂O的计算值：

C，59.01；H，4.67；N，7.65

实测值： C，58.91；H，4.59；N，7.50NMR(DMSO-d₆)：δ12.52(1H，s)，8.45(1H，t，J＝5Hz)，7.55(1H，d，J＝8Hz)，7.46(1H，s)，7.25(3H，m)，7.15(3H，m)，4.89(1H，d，J＝5Hz)，3.74(1H，m)，3.38(1H，m)，3.23(1H，m)，1.00(3H，d，J＝6Hz).

实施例21 N-(2-吡啶基)甲基-5-氯-3-苯硫基吲哚-2-羧酰胺的制备

标题化合物按实施例1的步骤B中所描述的方法制备，只是用2-吡啶基甲胺代替3-氨基甲基吡啶。真空除去二甲基甲酰胺，残留物分别用30％的乙酸乙酯-己烷和乙腈研制。得到白色固体状的标题化合物，熔点：209-210℃。

分析结果：C₂₁H₁₆ClN₃OS的计算值：

C，64.03；H，4.10；N，10.67

实测值： C，63.51；H，3.97；N，10.41NMR(DMSO-d₆：δ12.58(1H，s)，9.15(1H，t，J＝5Hz)，8.46(1H，d，J＝5Hz)，7.66(1H，t，J＝8Hz)，7.57(1H，d，J＝8Hz)，7.50(1H，s)，7.25(3H，m)，7.12(3H，m)，4.68(2H，d，J＝5Hz).

实施例22 N-(3-甲氧基-4-吡啶基)甲基-5-氯-3-苯硫基吲哚-2-羧酰胺的制备步骤1：4-氰基-2-甲氧基吡啶

用甲醇钠(0.58g，10.9mmol)处理2-氯-4-氰基吡啶(1.25g，9.1mmol)(按D.Libermann，N.Rist，F.Grumbach，S.Cals，M.Moyeux和A.Rouaix在 Bull.Soc.Chem.France，694(1958)中所述的方法制备)的甲醇溶液并回流30分钟。冷却后，过滤并真空浓缩滤液，得到的灰白色固体状粗产物经20％的乙酸乙酯-甲醇在硅胶上进行层析处理后，得到白色粉末状的标题化合物。步骤2：4-氨基甲基-2-甲氧基吡啶

在60psi的H₂和10％Pd/C(100mg)存在下，氢化4-氰基-2-甲氧基吡啶(0.55g，4.1mmol)的甲醇溶液。3.5小时后，用Super-Cel滤器过滤除去催化剂，蒸发滤液，得到泡沫状的标题化合物。步骤3：N-(3-甲氧基-4-吡啶定基)甲基-5-氯-3-苯硫基吲哚-2-羧酰胺

标题化合物按实施例1的步骤B中所描述的方法制备，只是用4-氨基甲基-2-甲氧基吡啶代替3-氨基甲基吡啶。真空除去二甲基甲酰胺，粗产物用20-40％乙酸乙酯-己烷在硅胶上进行层析纯化。得到白色固体状的标题化合物，熔点：227-228℃。

分析结果：C₂₂H₁₈ClN₃O₂S的计算值：

C，62.33；H，4.28；N，9.91

实测值： C，62.63；H，4.21；N，9.92NMR(DMSO-d₆)：δ12.58(1H，s)，8.93(1H)，8.37(2H，d)，7.56(1H，d)，7.47(1H，s)，7.27(3H，m)，7.18(2H，m)，7.05(2H，d)，4.59(2H，d)，3.30(3H，s).

实施例23 N-(3-羟甲基)苄基-5-氯-3-苯硫基吲哚-2-羧酰胺

标题化合物按实施例1的步骤B中所描述的方法制备，只是用3-羟甲基苯甲胺代替3-氨基甲基吡啶。真空除去二甲基甲酰胺，粗产物用乙腈重结晶。得到白色固体状的标题化合物，熔点：229-230℃。

分析结果：C₂₂H₁₇ClN₂O₂S的计算值：

C，64.61；H，4.19；N，6.85

实测值： C，64.20；H，4.09；N，6.85NMR(DMSO-d₆)：δ12.69(1H，s)，10.33(1H，s)，7.60(3H，m)，7.49(1H，s)，7.30(4h，m)，7.15(4H，m)，5.22(1H，t，J＝7Hz)，4.50(2H，d，J＝7Hz).

实施例24 N-(3-羟基苄基)-5-氯-3-苯硫基吲哚-2-羧酰胺

标题化合物按实施例1的步骤B中所描述的方法制备，只是用3-羟基苯甲胺代替3-氨基甲基吡啶.真空除去二甲基甲酰胺，粗产物用10％甲醇-氯仿在硅胶上进行层析处理，得到白色固体状的标题化合物，熔点：214-216℃。

分析结果：C₂₂H₁₇ClN₂O₂S·0.3H₂O的计算值：

C，63.77；H，4.04；N，6.76

实测值： C，63.92；H，3.88；N，6.49NMR(DMSO-d₆)：δ12.55(1H，s)，9.34(1H，s)，8.75(1H，t，J＝5Hz)，7.53(1H，d，J＝8Hz)，7.45(1H，s)，7.1-7.65(4H，m)7.06(2H，d，J＝7Hz)，7.01(1H，t，J＝8Hz)，6.70(1H，s)，6.62(2H，m)，4.48(2H，d，J＝5Hz).

实施例25 5-氯-3-苯基亚磺酰基吲哚-2-羧酰胺(化合物18)的制备

将5-氯-3-苯硫基吲哚-2-羧酰胺(0.177g，0.584mmol)溶于25mL氯仿中，并冷至0℃。加入50％(重量)的间-氯过苯甲酸(503mg，1.46mmol)，并在20℃搅拌反应6小时。加入10％硫代硫酸钠水溶液，剧烈搅拌反应10分钟。分层，有机相用饱和盐水洗涤。经硫酸镁干燥后，所得粗产物用40％乙酸乙酯-己烷在硅胶上进行层析处理，最后得到的标题化合物为白色粉末。熔点：255-257℃。NMR(300MHz，DMSO-d₆)：δ13.05(1H，s)，8.48(1H，s)，8.25(1H，s)，8.03(2H，d，J＝8Hz)，7.95(1H，s)，7.60(4H，m)，7.34(1H，d，J＝8Hz).

分析结果：C₁₅H₁₁ClN₂O₃S的计算值：

C，53.82；H，3.31；N，8.37

实测值： C，53.74；H，3.29；N，8.34

实施例26 5-氯-3-苯基磺酰基吲哚-2-硫代羧酰胺(化合物17)的制备

将单过苯二甲酸镁(85％过酸)(11.8mg，0.024mmol)的甲醇溶液滴加至0℃的5-氯-3-苯硫基吲哚-2-硫代羧酰胺(14.5mg，0.048mmol)的甲醇溶液中，反应体系在20℃搅拌4小时后，加入10％硫代硫酸钠水溶液，剧烈搅拌反应10分钟。真空除去甲醇，残留物在乙酸乙酯和水中分配，乙酸乙酯萃取液用盐水洗涤，再用硫酸镁干燥。粗产物用30-40％乙酸乙酯-己烷在硅胶上进行层析处理，得到白色固体状的标题化合物。NMR(300MHz，DMSO-d₆)：δ12.53(1H，s)，8.35(1H，brs)，8.08(1H，brs)，7.83(1H，d，J＝2Hz)，7.71(2H，d，J＝8Hz)，7.52(4Hz，m)，7.30(1H，dd，J＝9，2Hz).

实施例27 N-(2，6-二氟苄基)-5-氯-3-苯基磺酰基吲哚-2-羧酰胺的制备步骤A：5-氯-3-苯基磺酰基吲哚-2-羧酸

向5-氯-3-苯基磺酰基吲哚-2-羧酸(4.84g，0.016mol)的氯仿(1200mL)悬浮液中，加入55％的间-氯过苯甲酸(12.5g，0.04mol)。反应体系在室温搅拌40小时。过滤后得到标题化合物，熔点：277-280℃(分解)。经部分蒸发得到第二批产物。步骤B：5-氯-3-苯基磺酰基吲哚-2-羧酸与草酰氯的反应产物

向5-氯-3-苯基磺酰基吲哚-2-羧酸(5.04g，0.015mol)的氯仿(200mL)悬浮液中加入草酰氯(3.81g，0.03mol)，加入催化量的二甲基甲酰胺(0.1mL)后，混合物在60℃水浴反应50分钟。冷却后，熔点＞300℃的固体产物直接使用而不进一步纯化。由质谱和NMR数据看，这一产物为对称二聚体，与伯胺反应时，行为象典型的酰氯。步骤C：N-(2，6-二氟苄基)-5-氯-3-苯基磺酰基吲哚-2-羧酰胺

向在冰-丙酮浴中冷却的步骤B的“酰氯等同物”(0.354g，1.0mmol)的四氢呋喃(10mL)溶液中滴加2，6-二氟甲胺(0.430g，3.0mmol)。反应混合物自行温热至室温并放置过夜。进行后处理时，加入乙酸乙酯和水。乙酸乙酯相用稀盐酸、饱和碳酸氢钠水溶液和盐水充分洗涤。经硫酸镁干燥并蒸发溶剂后，残留物用乙酸乙酯浆化，过滤得到标题的化合物，熔点：274-280℃。

分析结果：C₂₂H₁₅ClF₂N₂O₃S·0.5H₂O的计算值：

C，56.24；H，3.43；N，5.96

实测值： C，56.12；H，3.31；N，5.97NMR(DMSO-d₆)：δ13.06(1H，s)，9.41(1H，t，J＝5.5Hz)，7.95(3H，m)，7.41-7.67(m，5H)，7.34(1H，dd，J＝9，2Hz)，7.18(2H，t，J＝8Hz)，4.64(2H，d，J＝5.5Hz).

实施例28 N-(4-吡啶基甲基)-5-氯-3-苯基亚磺酰基吲哚-2-羧酰胺(29)的制备步骤A：5-氯-3-苯基亚磺酰基吲哚-2-羧酸的制备

向5-氯-3-苯基磺酰基吲哚-2-羧酸(2.14g，0.007mol)的氯仿(600mL)悬浮液中，加入55％的间-氯过苯甲酸(2.32g，0.0074mol)。混合物迅速变清，然后出现固体。室温搅拌过夜，得到标题的化合物，熔点：183-185℃。步骤B：N-(4-吡啶基甲基)-5-氯-3-苯基亚磺酰基吲哚-2-羧酰胺

将5-氯-3-苯基亚磺酰基吲哚-2-羧酸(0.096g，0.3mmol)、三乙胺(0.061g，0.6mmol)和4-氨基甲基吡啶(0.043g，0.4mmol)溶于无水二甲基甲酰胺中，加入苯并三唑-1-基氧基三(二甲基氨基)磷六氟磷酸盐(BOP试剂)(0.155g，0.35mmol)。混合物在室温和氮气氛中搅拌3天。蒸发后，残留物在乙酸乙酯和水中分配。分出乙酸乙酯相，用稀盐酸洗涤。酸性萃取液用碳酸氢钠水溶液中和，并将产物萃入乙酸乙酯中。乙酸乙酯萃取液用碳酸氢钠水溶液和盐水充分洗涤，经硫酸镁干燥后，蒸发，得到的固体残留物用乙酸乙酯重结晶，最后得到的标题化合物，熔点：233-235℃。

分析结果：C₂₁H₁₆ClN₃O₂S的计算值：

C，61.54；H，3.93；N，10.25

实测值： C，61.39；H，3.95；N，10.36NMR(DMSO-d₆)：δ9.62(1H，t，J＝6Hz)，8.53(2H，t，J＝6Hz)，7.80(1H，d，J＝2Hz)，7.67(2H，m)，7.64(2H，d，J＝9Hz)，7.44-7.54(3H，m)，7.33(3H，m)，4.60(2H，dq，J＝9，6Hz).

实施例29 N-[(S)-1-苯基-2-羟乙基]-5-氯-3-苯基磺酰基吲哚-2-羧酰胺(32) 的制备

向在冰-丙酮浴中冷却的由实施例27的步骤B中得到的酰氯二聚体产物(0.354g，1.0mmol)的四氢呋喃(10mL)溶液中加入(S)-(+)-2-苯基甘氨醇(0.343g，2.5mmol)。反应混合物自行温热至室温并放置过夜。加入乙酸乙酯和水，乙酸乙酯相依次用稀盐酸、水、饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤。用硫酸镁干燥并蒸发后，产物在6英寸含230-400目硅胶的20mm柱上进行层析处理，用40％的乙酸乙酯-二氯甲烷洗脱，经蒸发后，用乙酸乙酯-己烷重结晶，最后得到纯的标题化合物，熔点：155-160℃。

分析结果：C₂₃H₁₉ClN₂O₄S的计算值：

C，60.72；H，4.21；N，6.16

实测值： C，60.33；H，4.13；N，6.16NMR(DMSO-d₆)：δ13.05(1H，s)，9.52(1H，d，J＝7.5Hz)，7.95-8.48(3H，m)，7.26-7.68(10H，m)，5.13(1H，q，J＝7.5Hz)，5.07(1H，t＝6Hz)，3.75(2H，6Hz).

实施例30 N-(3-甲氧基苄基)-5-氯-3-(2-噻唑基)磺酰基吲哚-2-羧酰胺(31) 的制备步骤A：5-氯-3-(2-噻唑基)硫代吲哚-2-羧羧

按实施例1的步骤A中所描述的的方法，只是用二(2-噻唑基)二硫化物代替二苯二硫，最后得到标题的化合物，熔点：242-244℃。步骤B：5-氯-3-(2-噻唑基)磺酰基吲哚-2-羧羧

按实施例27的步骤A中所描述的方法，只是用5-氯-3-(2-噻唑基)硫代吲哚-2-羧酸代替5-氯-3-苯硫基吲哚-2-羧酸，最后得到标题的化合物，熔点：260-261℃。步骤C：5-氯-3-(2-噻唑基)磺酰基吲哚-2-羧羧与草酰氯的反应产物

按实施例27的步骤B中所描述的方法，只是用5-氯-3-(2-噻唑基)磺酰基吲哚-2-羧酸代替5-氯-3-苯基磺酰基吲哚-2-羧酸，最后得到的固体产物(熔点为：290℃)直接用于下一步骤。步骤D：N-(3-甲氧基苄基)-5-氯-3-(2-噻唑基)磺酰基吲哚-2-羧酰胺

向在冰-丙酮浴中冷却的步骤C中得到的“酰氯”产物(0.181g，0.5mmol)的四氢呋喃(5mL)溶液中加入3-甲氧基苯甲胺(0.205g，1.5mmol)。反应混合物自行温热至室温并放置过夜。加入乙酸乙酯和水，分层后，乙酸乙酯相用稀盐酸、饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤。干燥(硫酸镁)和蒸发后，固体残留物静置于少量乙酸乙酯中，过滤得到标题的化合物，熔点：205-209℃。

分析结果：C₂₀H₁₆ClN₃O₄S₂的计算值：

C，52.00；H，3.49；N，9.10

实测值： C，51.88；H，3.42；N，9.07DMSO-d₆)：δ9.43(1H，t，J＝6Hz)，8.18(1H，d，J＝3Hz)，8.02(1H，d，J＝3Hz)，8.00(1H，d，J＝2Hz)，7.58(1H，d，J＝8.5Hz)，7.40(1H，dd，J＝8.5，2Hz)，7.28(1H，t，J＝8Hz)，6.98-7.05(2H，m)，6.85(1H，dd，J＝8，2.5Hz)，4.54(2H，d，J＝3.76Hz).

实施例31 5-氯-3-(2-噻唑基)磺酰基吲哚-2-羧酰胺的制备

向-10℃、氨饱和的四氢呋喃溶液中，缓缓加入实施例30步骤C中得到的“酰氯”产物(0.50g，1.4mmol)的四氢呋喃溶液。反应混合物自行温热至室温并放置过夜。蒸发溶剂后，残留物在乙酸乙酯和水中分配。乙酸乙酯萃取液用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤。经硫酸镁干燥并蒸发溶剂后，残留物用乙酸乙酯浆化并过滤，得到的标题化合物，熔点：292-294℃。

分析结果：C₁₂H₈ClN₃O₃S₂的计算值：

C，42.17；H，2.36；N，12.29

实测值： C，42.23；H，2.35；N，11.85NMR(DMSO-d₆)：δ8.39(1H，brs)，8.34(1H，brs)，8.24(1H，d，J＝3Hz)，8.07(1H，d，J＝3Hz)，8.00(1H，dd，J＝2，0.6Hz)，7.57(1H，dd，J＝9，0.6Hz)，7.40(1H，dd，J＝9.2Hz).

实施例32 5-氯-3-苯基磺酰基吲哚-2-硫代羧酰胺的制备

标题化合物按实施例18中所描述的方法，用5-氯-3-苯基磺酰基吲哚-2-羧酰胺与2，4-二(4-甲氧基苯基)-1，3-二硫杂-2，4-二磷环丁烷(Lawesson′试剂)制备，粗产物分别用30％和50％的乙酸乙酯-二氯甲烷进行硅胶层析纯化，最后得到纯净的标题化合物，熔点：207-210℃。

分析结果：C₁₅H₁₁ClN₂O₂S₂的计算值：

C，51.35；H，3.16；N，7.92

实测值： C，50.84；H，3.08；N，8.04NMR(DMSO-d₆)：δ12.90(1H，s)，10.71(1H，s)，10.70(1H，s)，8.0-8.6(2H，m)，7.84(1H，d，J＝2Hz)，7.54-7.66(3H，m)，7.46(1H，d，J＝8.5Hz)，7.30(1H，dd，J＝8.5，2Hz).

实施例33 3-苯基磺酰基-5-氯吲哚-2-羧酰胺的制备步骤A：N-(苯硫基)琥珀酰亚胺

在惰性气氛中，向一部分冰浴中冷却的N-氯代琥珀酰亚胺(3.34g，25mmol)的无水二氯甲烷(30mL)溶液中用注射器加入噻吩(2.05mL，20mmol)。搅拌1小时后，补加N-氯代琥珀酰亚胺(0.4g，30mmol)，总计反应25小时，然后滴加三乙胺(3.9ml，28mmol)。15分钟后，反应用二氯甲烷稀释终止，溶剂用稀盐水洗涤，经硫酸钠干燥后，用炭过滤并蒸发溶剂。残留物用二乙醚研制，过滤收集产物，得到的标题化合物，熔点：115-116℃[文献值：115-116℃， J.Org.Chem.， 34，51(1969)]。该化合物可直接用于下一步骤。步骤B：3-苯硫基-5-氯吲哚-2-羧酸乙酯

在室温和惰性气氛下，向部分5-氯吲哚-2-羧酸乙酯(698mg，3.1mmol)和N-(苯硫基)琥珀酰亚胺(683mg，3.3mmol)的无水二氯甲烷(20mL)悬浮液中加入醚合二氰化硼(0.12mL，1.0mmol)。反应用薄层层析法(TLC)监测，直至完成。2小时后，反应用氯仿稀释并用碳酸氢钠水溶液中和。有机相用硫酸钠干燥和炭过滤后，蒸发溶剂，结晶的残留物用己烷研制，得到的标题化合物[熔点：160-162℃(见表II，熔点163-164℃)]直接使用。步骤C：3-苯基磺酰基-5-氯吲哚-2-羧酸乙酯

将3-苯硫基-5-氯吲哚-2-羧酸乙酯(624mg，1.94mmol)溶于氯仿(35mL)中，并滴加干燥(硫酸钠)的间-氯过苯甲酸(55％纯度，1.30g，4.1mmol)的氯仿(20mL)溶液。用TLC监测反应进程，直至完成。5小时后，用氯仿和一些甲醇稀释反应，溶液用碳酸氢钠和碳酸钠水溶液洗涤。有机相经硫酸钠干燥和炭过滤后，减压除去溶剂。残留物用乙醚研制，所得产物用二氯甲烷和乙醚结晶，最后得到分析纯的标题化合物，熔点：201-202℃。¹H NMR(DMSO-d₆)：δ9.63(brs，1H)，8.58(t，1H，J＝0.7Hz)，8.07(d，2H，J＝7Hz)，7.46-7.56(m，3H)，7.40(m，2H)，4.39(ABq，2H，J＝7Hz)，1.35(t，3H，J＝7Hz).

分析结果：C₁₇H₁₄ClNO₄S的计算值：

C，56.12；H，3.88；N，3.85

实测值： C，55.91；H，3.95；N，3.91步骤D：3-苯基磺酰基-5-氯吲哚-2-羧酰胺(化合物18)

将盛有3-苯基磺酰基-5-氯吲哚-2-羧酸乙酯(596mg，1.64mmol)和浓氨水(10mL)[含氯化胺(28mg)]溶液的带螺旋盖的密闭试管在100℃加热3小时。将试管在冰浴中冷却，同时析出结晶产物。过滤收集产品，经冰水洗涤、干燥后，得到标题的化合物，熔点：253-254℃。

实施例34 N-[(咪唑-2-基)甲基]-3-苯基磺酰基-5-氯吲哚-2-羧酰胺的制备

在惰性气氛中，将2-氨基甲基咪唑二盐酸盐(256mg，1.5mmol)[制法见J.Org.Chem.，43，1600(1978)]的无水四氢呋喃(6mL)[含三乙胺(0.42mL，3.0mmol)]悬浮液在室温搅拌1小时，然后加入二聚酰氯(179mg，0.25mmol)(见实施例27的步骤B)和三乙胺(0.07mL，0.5mmol)。反应混合物继续搅拌12-20小时。用水稀释，并萃入乙酸乙酯中，有机相经硫酸钠干燥过滤后，蒸发溶剂，残留物经乙酸乙酯研制，并用热的乙酸乙酯重结晶，得到分析纯的标题化合物，熔点：276-278℃。

分析结果：C₁₉H₁₅ClN₄O₃S的计算值：

C，55.00；H，3.64；N，13.50

实测值： C，54.67；H，3.36；N，13.37¹H NMR(DMSO-d₆)：δ9.50(br t，1H，J＝5.4Hz)，8.07(s，1H)，8.05(s，1H)，8.00(d，1H，J＝1.2Hz)，7.52-7.67(m，4H)，7.37(dd，1H，J＝1.5，9Hz)，7.03(br s，2H)，4.61(d，2H，J＝5.4Hz).

实施例35 N-[(1-甲基咪唑-2-基)甲基]-3-苯基磺酰基-5-氯吲哚-2-羧酰胺 (19)的制备步骤A：2-氨基甲基-1-甲基咪唑

在惰性气氛中，向氢化锂铝(114mg，3.0mmol)的无水四氢呋喃(15mL)悬浮液中分批加入固体1-甲基咪唑-2-羧酰胺(185mg，1.5mmol)[按J.Org.Chem.，52，4379(1987)中描述的方法制备]。反应混合物在室温搅拌0.5小时后，将温度提高到50℃，并维持搅拌3.5小时。冷却反应混合物，用饱和硫酸钠水溶液(2mL)终止反应，然后加入粉状无水硫酸钠，过滤除去盐类，得到的无水2-氨基甲基-1-甲基咪唑的四氢呋喃(约25mL)溶液，直接用于下一步反应。步骤B：N-[(1-甲基咪唑-2-基)甲基]-3-苯基磺酰基-5-氯吲哚-2- 羧酰胺

向上述2-氨基甲基-1-甲基咪唑的四氢呋喃溶液(在冰浴中冷却)中，滴加二聚吲哚酰氯(见实施例27的步骤B)(358mg，0.5mmol)的无水四氢呋喃(7mL)溶液。15分钟后加入三乙胺(0.2mL，1.4mmol)。反应体系缓慢温热至室温并维持12-20小时，用水稀释反应体系，产物萃入10％甲醇-乙酸乙酯中，萃取液经硫酸钠干燥和炭过滤后，蒸发溶剂。残留物用乙酸乙酯研制，过滤收集的产物，用热甲醇/乙酸乙酯重结晶，最后得到分析纯的标题化合物，熔点：273-275℃。¹H NMR(DMSO-d₆)：δ9.48(br t，1H，J＝5Hz)，8.05(d，2H，J＝7Hz)，7.98(d，1H，J＝2Hz)，7.52-7.67(m，4H)，7.35(dd，1H，J＝2，9Hz)，7.18(d，1H，J＝1Hz)，6.88(d，1H，J＝1Hz)，4.66(d，2H，J＝5Hz)，3.71(s，3H).

分析结果：C₂₀H₁₇ClN₄O₃S的计算值：

C，56.00；H，4.00；N，13.06

实测值： C，55.77；H，3.97；N，13.41

向自由碱中加入等当量的乙醇HCl，得到标题化合物盐酸盐，熔点：284-285℃(分解)。分析结果：C₂₀H₁₇ClN₄O₃S.HCl的计算值：

C，56.00；H，4.00；N，13.06

实测值：C，55.77；H，3.97；N，13.41

向自由碱中加入等当量的乙醇HCl，得到标题化合物盐酸盐，熔点：284-285℃(分解)。

分析结果：C₂₀H₁₇ClN₄O₃S.HCl的计算值：

C，51.62；H，3.90；N，12.04

实测值：C，51.21；H，3.92；N，11.55

实施例36 N-[(1-甲基咪唑-2-基)甲基]-3-苯基磺酰基-5-氯吲哚-2-羧酰胺的另一种制备方法

向N-[(咪唑-2-基)甲基]-3-苯基磺酰基-5-氯吲哚-2-羧酰胺(实施例34)(42mg，0.1mmol)的1∶1甲醇/四氢呋喃(4mL)部分悬浮液中加入碘代甲烷(0.05mL，0.8mmol)，反应混合物在室温搅拌3天。减压除去溶剂，加入NaHCO₃水溶液并用甲酸乙酯/甲醇抽提，有机相经干燥(Na₂SO₄)、过滤并蒸发溶剂，残留物用3％的甲醇/氯仿进行层析纯化，并合适宜馏分，蒸发溶剂，用二氯甲烷研制，得到纯净产物。

实施例37 N-[(2-(咪唑-4-基)乙基]-3-苯基磺酰基-5-氯吲哚-2-羧酰胺(24) 的制备

在惰性气氛下，向冰浴冷却的5-氯-3-苯基磺酰基吲哚-2-羧酸(实施例27步骤A)(336mg，0.5mmol)的溶液中加入羰基二咪唑(180mg，1.11mmol)，0.5小时后，向该黄色溶液中加入组胺(125mg，1.12mmol)。5小时后，用水稀释反应体系，产物萃入乙酸乙酯中，有机相用稀硫酸氢钠水溶液洗涤，经硫酸钠干燥和炭过滤后，蒸发溶剂。残留物用二氯甲烷研制，得到的粗产物用热乙酸乙酯重结晶，最后得到分析纯的产物，熔点：220-221.5℃。¹H NMR(DMSO-d₆)：δ9.11(br t，1H，J＝5.4Hz)，8.00(s，1H)，7.98(s，1H)，7.95(d，1H，J＝2.1Hz)，7.52-7.67(m，5H)，7.35(dd，1H，J＝2.1，8.7Hz)，6.94(s，1H)，3.60(q，2H，J＝7.2Hz)，2.83(t，2H，J＝7.2Hz).

分析结果：C₂₀H₁₇ClN₄O₃S的计算值：

C，56.00；H，4.00；N，13.05实测值：C，55.74；H，4.04；N，13.35

实施例38 N-(3-甲氧基苄基)-3-苯基磺酰基-5-氯吲哚-2-羧酰胺的制备

向在冰-丙酮中冷却的3-甲氧基苯甲胺(1.3mL，10mmol)的无水四氢呋喃(20mL)溶液中滴加二聚酰氯(实施例27步骤B)(1.77g，2.5mmol)的无水四氢呋喃(25mL)溶液。搅拌反应10-20小时后用10％的甲醇/乙酸乙酯稀释，有机相用稀盐酸洗涤，经硫酸钠干燥并过滤后，蒸发溶剂，残留物用乙醚研制，得到的絮状白色产物用热甲醇/乙酸乙酯重结晶，最后得到分析纯的产物，熔点：203-204℃。¹H NMR(DMSO-d₆)：δ9.47(br t，1H，J＝6Hz)，8.03(s，1H)，8.01(s，1H)，7.94(d，1H，J＝2.1Hz)，7.63(t，1H，J＝6.9Hz)，7.52-7.58(m，3H)，7.35(dd，1H，J＝2.1，8.7Hz)，7.29(t，1H，J＝7.8Hz)，7.06(s，1H)，7.05(d，1H，J＝6.6Hz)，6.86(dd，1H，J＝2.7，7.5Hz)，4.57(q，2H，J＝6Hz)，3.76(s，3H).

分析结果：C₂₃H₁₉ClN₂O₄S的计算值：

C，60.72；H，4.21；N，6.16

实测值： C，60.60；H，4.17；N，6.12

实施例39 N-(3-羟基苯甲基)-3-苯基磺酰基-5-氯吲哚-2-羧酰胺的制备

在惰性气氛中，向N-(3-甲氧基苄基)-3-苯基磺酰基-5-氯吲哚-2-羧酰胺(1.37g，3.0mmol)的饱和二氯甲烷(140mL)溶液中滴加三溴化硼的己烷溶液(1M，10mL，10mmol)。反应混合物搅拌12-20小时后，用碳酸氢钠水溶液中和，2小时后，加入稀盐酸使溶液微酸化。过滤收集的沉淀产物，并用乙酸乙酯萃取过滤的水溶液，有机相用硫酸钠干燥，过滤并蒸发溶剂。残留物用乙醚研制，得到产物。合并固体，用热甲醇/乙酸乙酯重结晶，最后得到分析纯的产物，熔点：273.5-274.5℃。¹H NMR(DMSO-d₆)：δ9.43(t，1H，J＝6Hz)，8.01(s，1H)，7.98(s，1H)，7.97(d，1H，J＝2.1Hz)，7.63(t，1H，J＝6Hz)，7.52-7.58(m，3H)，7.35(dd，1H，J＝2.1，9Hz)，7.17(t，1H，J＝7.8Hz)，6.89(s，1H)，6.86(s，1H)，6.84(s，1H)，6.70(dd，1H，J＝2.1，8.4Hz)，4.50(d，2H，J＝6Hz).

分析结果：C₂₂H₁₇ClN₂O₄S的计算值：

C，59.93；H，3.89；N，6.36

实测值： C，59.91；H，3.86；N，6.51

实施例40 N-(3-硝基苄基)-3-苯基磺酰基-5-氯吲哚-2-羧酰胺的制备

用实施例34所描述的方法，只是用3-硝基苯甲胺盐酸代替2-氨基甲基咪唑二盐酸盐，并相应调节三乙胺的用量，最后得到的标题化合物，熔点：253-254℃。

分析结果：C₂₂H₁₆ClN₃O₅S的计算值：

C，56.23；H，3.43；N，8.94

实测值： C，55.98；H，3.37；N，8.85

实施例41 N-(3-氨基苯甲基)-3-苯基磺酰基-5-氯吲哚-2-羧酰胺(30)的制备

用1个大气压的氢氢化含氧化铂(70mg)的N-(3-硝基苄基)-3-苯基磺酰基-5-氯吲哚-2-羧酰胺(353mg，0.75mmol)的四氢呋喃(25mL)和甲醇(10mL)溶液3小时，过滤脱气的溶液，除去催化剂并蒸发溶剂，残留物经乙醚研制和乙腈结晶后，得到分析纯的产物，熔点：247-249℃。¹H NMR(DMSO-d₆)：δ9.38(t，1H，J＝6Hz)，7.98(s，1H)，7.96(d，1H，J＝2.1Hz)，7.53-7.60(m，4H)，7.35(dd，1H，J＝2.1，9Hz)，7.02(t，1H，J＝7.5Hz)，6.61(s，1H)，6.60(d，1H，J＝6Hz)，6.50(dd，1H，J＝2.1，8.1Hz)，4.43(d，2H，J＝6Hz).

分析结果：C₂₂H₁₈ClN₃O₃S·0.25H₂O的计算值：

C，59.45；H，4.20；N，9.46

实测值： C，59.43；H，4.08；N，9.54

实施例42 N-(2-甲氧基苄基)-3-苯基磺酰基-5-氯吲哚-2-羧酰胺的制备

用实施例38所描述的方法，只是用2-甲氧基苯甲胺代替3-甲氧基苯甲胺，得到标题的化合物，熔点：235-237℃。¹H NMR(DMSO-d₆)：δ9.39(t，1H，J＝6Hz)，7.99(d，1H，J＝2.1hz)，7.95(s，1H)，7.93(s，1H)，7.63(t，1H，J＝7.2Hz)，7.50-7.57(m，3H)，7.29＝7.44(m，3H)，7.06(d，1H，J＝7.5Hz)，6.97(dt，1H，J＝0.9，7.2Hz)，4.55(d，2H，J＝5.7Hz)，3.85(s，3H).

分析结果：C₂₃H₁₉ClN₂O₄S·0.2H₂O的计算值：

C，60.24；H，4.26；N，6.11

实测值： C，60.19；H，4.40；N，6.11

实施例43 N-(2-羟基苯甲基)-3-苯基磺酰基-5-氯吲哚-2-羧酰胺的制备

用实施例39所描述的方法，只是用2-甲氧基异构体(实施例42)代替所述的3-甲氧基异构体，得到的标题化合物，熔点：243-244.5℃。¹H NMR(DMSO-d₆)：δ7.99(d，1H，J＝3Hz)，7.98(s，1H)，7.97(s，1H)，7.63(t，1H，J＝6Hz)，7.51-7.57(m，3H)，7.33-7.38(m，2H)，7.14(dt，1H，J＝1.2，7.8Hz)，6.89(d，1H，J＝7.2Hz)，6.81(t，1H，J＝7.2Hz)，4.52(s，2H).

分析结果：C₂₂H₁₇ClN₂O₄S·0.2H₂O的计算值：

C，59.44；H，3.95；N，6.30

实测值： C，59.38；H，3.70；N，6.39

实施例44 N-(4-甲氧基苄基)-3-苯基磺酰基-5-氯吲哚-2-羧酰胺的制备

用实施例38所描述的方法，只是用4-甲氧基苯甲胺代替3-甲氧基苯甲胺，得到的标题化合物，熔点：205-206℃。¹H NMR(DMSO-d₆)：δ9.42(br t，1H J＝6Hz)，8.01(s，1H)，7.98(s，1H)，7.95(d，1H，J＝1.8Hz)，7.64(t，1H，J＝7.2Hz)，7.52-7.58(m，3H)，7.33-7.40(m，3H)，6.95(d，2H，J＝9Hz)，4.51 (d， 2H，J＝6Hz)，3.76(s，3H).

分析结果：C₂₃H₁₉ClN₂O₄S的计算值：

C，60.72；H，4.21；N，6.16

实测值： C，60.59；H，4.14；N，6.11

实施例45 N-(4-羟基苄基)-3-苯基磺酰基-5-氯吲哚-2-羧酰胺的制备

用实施例39所描述的方法，只是用4-甲氧基异构体(实施例44)代替所述的3-甲氧基异构体，得到的标题化合物，熔点：249-250℃。¹H NMR(DMSO-d₆)：δ9.35(t，1H，J＝6Hz)，7.95-7.99(m，3H)，7.62(t，1H，J＝6.9Hz)，7.52-7.57(m，3H)，7.35(dd，1H，J＝1.8，8.7Hz)，7.25(d，2H，J＝8.7Hz)，6.76(d，2H，J＝8.1Hz)，4.46(d，2H，J＝6Hz).

分析结果：C₂₂H₁₇ClN₂O₄S的计算值：

C，59.93；H，3.89；N，6.36实测值：C，59.37；H，3.85；N，6.25

实施例46 N-(3-乙酰氨基苄基)-3-苯基磺酰基-5-氯吲哚-2-羧酰胺的制备

室温搅拌乙酸酐(0.05mL，0.5mmol)和N-(3-氨基苯甲基)-3-苯基磺酰基-5-氯吲哚-2-羧酰胺(实施例41)(176mg，0.4mmol)的无水四氢呋喃(7mL)溶液16小时，用水稀释反应混合物，用乙酸乙酯萃取。有机相经干燥(用Na₂SO₄)和炭过滤后，蒸发溶剂，残留物用二氯甲烷研制，收集过滤固体，得到产物，熔点：249-250℃。¹H NMR(DMSO-d₆)：δ9.98(br s，1H)，9.39(v，br s，1H)，7.96-8.00(m，3H)，7.51-7.62(m，6H)，7.30(t，2H，J＝8Hz)，7.14(d，1H，J＝8Hz)，4.53(br s，2H)，2.04(s，3H).

分析结果：C₂₄H₂₀ClN₃O₄S的计算值：

C，59.81；H，4.18；N，8.72

实测值： C，59.41；H，4.09；N，8.62

实施例47 N-(3-甲基磺酰氨基苄基)-3-苯基磺酰基-5-氯吲哚-2-羧酰胺(34) 的制备

在惰性气氛中，向N-(3-氨基苄基)-3-苯基磺酰基-5-氯吲哚-2-羧酰胺(174mg，0.4mmol)的无水四氢呋喃(7mL)溶液中加入甲磺酰氯(0.035mL，0.45mmol)和三乙胺(0.7mL，0.50mmol)，混合物在室温下反应20小时，用TLC监测反应进程，并在反应期间两次补加甲磺酰氯和三乙胺，达到与羧酰胺完全反应。用水稀释反应体系，并用稀盐酸酸化。用氯仿萃取反应产物，萃取的有机相经Na₂SO₄干燥后，过滤，并蒸发溶剂，残留物在硅胶上进行层析纯化，用1％甲醇/氯仿洗脱，得到的二磺酰化产物在NMR中于δ3.47和2.98处出现两个甲基共振峰。

将该物质溶于二甲氧基乙醚(3mL)和水(2mL)中，并加入单水合氢氧化锂(66mg，1.57mmol)，加热到60℃反应2小时，冷却反应混合物，用盐酸酸化，继续搅拌2-3小时后，产物结晶，过滤并收集产物，经干燥后，用热甲醇/乙酸乙酯重结晶，最后得到分析纯产物，熔点：252-253℃。¹H NMR(DMSO-d₆)：δ9.48(t，1H，J＝5.4Hz)，8.01(s，1H)，7.98(s，1H)，7.95(d，1H，J＝1.8Hz)，7.63(t，1H，J＝7.2Hz)，7.52-7.58(m，3H)，7.33-7.38(m，2H)，7.27(br s，1H)，7.23(br d，1H，J＝7.8Hz)，7.15(d，1H，J＝7.8Hz)，4.55(d，2H，J＝5.4Hz)，3.00(s，3H).

分析结果：C₂₃H₂₀ClN₃O₅S₂的计算值：

C，53.33；H，3.89；N，8.11

实测值： C，53.26；H，3.86；N，8.12

实施例48 N-苄基-3-苯基磺酰基-5-氯吲哚-2-羧酰胺的制备

将二聚酰氯(实施例27步骤B)(170mg，0.25mmol)的无水四氢呋喃(2mL)溶液滴加到冰-丙酮冷却的苯甲胺(0.28mL，2.5mmol)的无水四氢呋喃(3mL)溶液中，反应混合物搅拌12-20小时，同时温度升至室温。真空除去溶剂，残留物用乙酸乙酯和水分配，乙酸乙酯相用盐水洗涤，干燥(用Na₂SO₄)并蒸发溶剂，残留物用乙酸乙酯/甲醇结晶，得到分析纯的产物，熔点：249-251℃。¹H NMR(DMSO-d₆)：δ9.47(t，1H，J＝6Hz)，8.02(s，1H)，8.00(s，1H)，7.95(d，1H，J＝2.1Hz)，7.33-7.57(m，10H)，4.59(d，2H，J＝6Hz).

分析结果：C₂₂H₁₇ClN₂O₃S的计算值：

C，62.19；H，4.03；N，6.59实测值：C，62.14；H，4.13；N，6.62

实施例49 N-(3-吡啶甲基)-3-苯基磺酰基-5-氯吲哚-2-羧酰胺(28)的制备

用实施例48所描述的方法，只是用3-氨基甲基吡啶代替苯甲胺，得到的标题化合物，熔点：263-264℃。

分析结果：C₂₁H₁₆ClN₃O₃S的计算值：

C，59.22；H，3.79；N，9.87

实测值： C，59.01；H，3.79；N，9.87

实施例50 N-(2-吡啶基甲基)-3-苯基磺酰基-5-氯吲哚-2-羧酰胺的制备

用实施例48所描述的方法，只是用2-氨基甲基吡啶代替苯甲胺，得到的标题化合物，熔点：250-251℃。

分析结果：C₂₁H₁₆ClN₃O₃S的计算值：

C，59.22；H，3.79；N，9.87

实测值： C，59.04；H，3.73；N，10.06

实施例51 N-{2-(吡啶-4-基)乙基)-3-苯基磺酰基-5-氯吲哚-2-羧酰胺的制备

用实施例48所描述的方法，只是用4-(2-氨基乙基)吡啶代替苯甲胺，得到的标题化合物，熔点：258-260℃。

分析结果：C₂₂H₁₈ClN₃O₃S的计算值：

C，60.07；H，4.12；N，9.55

实测值： C，59.68；H，3.84；N，9.30

实施例52 N-(2-羟乙基)-3-苯基磺酰基-5-氯吲哚-2-羧酰胺的制备

用实施例48所描述的方法，只是用2-羟基乙胺代替苯甲胺，得到的标题化合物，熔点：198-200℃。

分析结果：C₁₇H₁₅ClN₂O₄S的计算值：

C，53.90；H，3.99；N，7.37

实测值： C，54.09；H，3.94；N，7.25

实施例53 N-乙基-3-苯基磺酰基-5-氯吲哚-2-羧酰胺的制备

用实施例48所描述的方法，只是用乙胺代替苯甲胺，得到的标题化合物，熔点：259-260℃。

分析结果：C₁₇H₁₅ClN₂O₃S的计算值：

C，56.28；H，4.17；N，7.72

实测值： C，56.07；H，4.11；N，7.73

实施例54 N-[(2-氯代吡啶-4-基)甲基)-3-苯基磺酰基-5-氯吲哚-2-羧酰胺的制备

用实施例35的步骤B中所描述的方法，只是用2-氯-4-氨基甲基吡啶代替2-氨基甲基-1-甲基咪唑，得到的标题化合物，熔点：263-265℃。

分析结果：C₂₁H₁₅Cl₂N₃O₃S的计算值：

C，54.79；H，3.28；N，9.13

实测值： C，54.38；H，3.18；N，9.03

实施例55 N-环丙基-5-氯-3-苯基磺酰基吲哚-2-羧酰胺(26)的制备

用实施例48所描述的方法，只是用环丙胺代替苯甲胺，得到的标题化合物，熔点：242-243℃。分析结果：C₁₈H₁₅ClN₂O₃S的计算值：

C，57.68；H，4.03；N，7.47实测值： C，57.40；H，3.94；N，7.43

实施例56 N-(环丙基甲基)-3-苯基磺酰基-5-氯吲哚-2-羧酰胺的制备

用实施例48所描述的方法，只是用环丙基甲基胺代替苯甲胺，得到的标题化合物，熔点：232-234℃。

分析结果：C₁₉H₁₇ClN₂O₃S的计算值：

C，57.88；H，4.50；N，7.11

实测值： C，57.92；H，4.34；N，7.09

实施例57 3-(4-氯苯磺酰基)-5-氯吲哚-2-羧酰胺的制备

用实施例30和31所描述的方法，只是用二(4-氯苯基)二硫化物代替二(2-噻唑基)二硫化物，得到的标题化合物，熔点：275-277℃。

分析结果：C₁₅H₁₀Cl₂N₂O₃S的计算值：

C，48.32；H，2.81；N，7.51

实测值： C，48.23；H，2.84；N，7.91

实施例58 3-(3-氯苯磺酰基)-5-氯吲哚-2-羧酰胺的制备

采用实施例30和31所描述的方法，只是用二(3-氯苯基)二硫化物代替二(2-噻唑基)二硫化物，得到的标题化合物，熔点：272-273℃。

分析结果：C₁₅H₁₀Cl₂N₂O₃S的计算值：

C，48.79；H，2.73；N，7.29实测值：C，48.39；H，2.70；N，7.44

实施例59 3-(3，5-二氯苯磺酰基)-5-氯吲哚-2-羧酰胺的制备

用实施例30和31所描述的方法，只是用二(3，5-二氯苯基)二硫化物代替二(2-噻唑基)二硫化物，得到的题化合物，熔点：258-260℃。

分析结果：C₁₅H₉Cl₃N₂O₃S的计算值：

C，44.63；H，2.25；N，6.94

实测值：C，44.49；H，2.24；N，7.04

实施例60 3-(2-氯苯磺酰基)-5-氯吲哚-2-羧酰胺的制备

用实施例33所描述的方法，只是用2-氯噻吩代替噻吩，得到的标题化合物，熔点：267℃。

分析结果：C₁₅H₁₀Cl₂N₂O₃S的计算值：

C，48.79；H，2.73；N，7.59

实测值： C，48.69；H，2.73；N，7.62

实施例61 3-(吡啶-2-基-磺酰基)-5-氯吲哚-2-羧酰胺的制备

用实施例30和31所描述的方法，只是用二(吡啶-2-基)二硫化物代替二(2-噻唑基)二硫化物，得到的标题化合物，熔点：244-246℃。

分析结果：C₁₄H₁₀ClN₃O₃S的计算值：

C，50.08；H，3.00；N，12.51

实测值： C，50.31；H，3.00；N，12.55

实施例62 3-(吡啶-3-基-磺酰基)-5-氯吲哚-2-羧酰胺的制备

用实施例30和31所描述的方法，只是用二(吡啶-3-基)二硫化物代替二(2-噻唑基)二硫化物，得到的标题化合物，熔点：300℃(分解)。

FAB质谱：m/e＝336(M+1)

实施例63 3-(吡啶-4-基-磺酰基)-5-氯吲哚-2-羧酰胺的制备

用实施例30和31所描述的方法，只是用二(吡啶-4-基)二硫化物代替二(2-噻唑基)二硫化物，得到的标题化合物，熔点：＞260℃(分解)。

FAB质谱：m/e＝336(M+1)

实施例64 3-[(1-甲基咪唑-2-基)-磺酰基]-5-氯吲哚-2-羧酰胺的制备

用实施例30和31所描述的方法，只是用二(1-甲基咪唑-2-基)二硫化物代替二(2-噻唑基)二硫化物，得到的标题化合物，熔点：255-256℃(分解)。

分析结果：C₁₃H₁₁ClN₄O₃S计算值：

C，46.09；H，3.27；N，16.54

实测值： C，46.02；H，3.28；N，16.27

实施例65 N-(3-甲氧基苄基)-3-(3-氯苯磺酰基)-5-氯吲哚-2-羧酰胺的制备

用实施例38所描述的方法，只是用衍生自3-(3-氯苯磺酰基)-5-氯吲哚-2-羧酸的二聚酰氯代替衍生自3-苯磺酰基-5-氯吲哚-2-羧酸的二聚酰氯，得到的标题化合物，熔点：225-226.5℃。

分析结果：C₂₃H₁₈Cl₂N₂O₄S计算值：

C，56.45；H，3.71；N，5.73实测值： C，56.52；H，3.70；N，5.83

实施例66 N-(3-羟基苄基)-3-(3-氯苯基磺酰基)-5-氯吲哚-2-羧酰胺的制备

用实施例39所描述的方法，对N-(3-甲氧基苄基)-3-(3-氯苯磺酰基)-5-氯吲哚-2-羧酰胺脱甲基化，得到的标题化合物，熔点：230-231℃。

分析结果：C₂₂H₁₆Cl₂N₂O₄S的计算值：

C，55.58；H，3.39；N，5.89

实测值： C，55.59；H，3.36；N，5.66

实施例67 N-[(1二甲基咪唑-2-基)甲基]-3-(3-氯苯基磺酰基)-5-氯吲哚-2-羧酰胺(23)的制备

用实施例35所描述的方法，只是用衍生自3-(3-氯苯磺酰基)-5-氯吲哚-2-羧酸的二聚酰氯代替衍生自3-苯磺酰基-5-氯吲哚-2-羧酸的二聚酰氯，得到的标题化合物，熔点：232-234℃。

分析结果：C₂₀H₁₆Cl₂N₄O₃S的计算值：

C，51.84；H，3.48；N，12.09

实测值： C，51.46；H，3.38；N，11.78

实施例68 2-羧酰氨基-5-氯吲哚-3-环丙基磺酰胺的制备步骤A：2-乙氧羰基-5-氯-1-苯磺酰基吲哚-3-磺酸

在0℃，5分钟内，向搅拌的2-乙氧羰基-5-氯-1-苯磺酰基吲哚(7.28g，20.0mmol)的乙酸酐(10mL)和无水二氯甲烷(50mL)溶液中滴加浓硫酸(2.5mL，90mmol)。生成的褐色溶液温热至室温，3小时后，倾至冰上，并用乙酸乙酯萃取混合物。乙酸乙酯层用盐水洗涤，用NA₂SO₄干燥，真空蒸发至浆状。残留的乙酸酐经与甲苯(3×50mL)共沸蒸馏而除去，残留物用二氯甲烷结晶，真空除去二氯甲烷，得到褐色粉末状的标题化合物。¹H NMR(DMSO-d₆)：δ1.33(t，J＝7.1Hz，3H)，4.33(q，J＝7.1Hz，2H)，7.44(dd，J＝8.9，2.2Hz，1H)，7.63(t，J＝7.6Hz，2H)，7.73(t，J=7.4HZ，1H)，7.77(d，J=2.2Hz，1H)，7.96(d，J＝8.9Hz，1H)，8.00(d，J=7.6Hz，2H).步骤B：2-乙氧羰基-5-氯-1-苯磺酰基吲哚-3-环丙基磺酰胺

在0℃，向搅拌的2-乙氧羰基-5-氯-1-苯磺酰基吲哚-3-磺酸(1.505g，3.39mmol)的无水二氯甲烷(15mL)溶液中加入草酰氯(0.90mL，10.3mmol)和DMF(2滴)，将混合物升温至室温后，再加入DMF(1滴)，加热回流2小时后，冷却溶液，并进行真空蒸发，得到褐色固体状磺酰氯。将该固体溶于二氯甲烷(15mL)和环丙胺(0.94mL，13.56mmol)中，并加入吡啶(0.5mL)。对溶液加热回流，15分钟后冷却，用乙酸乙酯稀释，分别用1M盐酸、碳酸氢钠溶液和盐水洗涤，用Na₂SO₄干燥后，真空蒸发至胶质。加入甲醇(5mL)后出现无色固体，搅拌并加热回流5分钟，冷态过滤固体，用冷甲醇(32.5mL)洗涤，真空干燥，得到无色晶体状的标题化合物，熔点：189-191℃¹H NMR(CDCl₃)：δ0.61(m，4H)，1.48(t，J＝7.1Hz，3H)，2.26(m，1H)，4.58(q，J＝7.1Hz，2H)，5.06(br s，1H)，7.42(dd，J＝9.0，2.0Hz 1H)，7.54(t，J＝7.6Hz，2H)，7.66(t，J＝7.5Hz，1H)，7.97(d，J＝9.0Hz，1H)，7.98(d，J＝2.0Hz，1H)，8.09(d，J＝7.6Hz，2H).步骤C：2-羧酰氨基-5-氯吲哚-3-环丙基磺酰胺

加热回流2-乙氧羰基-5-氯-1-苯磺酰基吲哚-3-环丙基磺酰胺(0.42g，0.870mmol)和10％KOH/甲醇/THF(2∶1∶1)(20mL)的混合物，至出现透明的褐色溶液。继续回流0.5小时后冷却，真空浓缩至1/2体积。所得混合物溶液经1M HCl酸化后，用乙酸乙酯萃取，萃取液用盐水洗涤和干燥(用Na₂SO₄)后，真空蒸发至胶质。将粗产物溶于2％的NaOH溶液中，用1M HCl酸化，收集过滤的固体物质，用1M HCl洗涤，真空干燥，得到3-环丙基磺酰氨基-5-氯吲哚-2-羧酸。向搅拌的该酸的无水二氯甲烷(10mL)悬浮液中加入草酰氯(0.58mL，6.65mmol)和DMF(1滴)，在室温下1小时后，混合物加热回流1小时，冷却，真空蒸发，所得的褐色固体溶于丙酮(10mL)中，并加入9∶1的氨水/丙酮溶液。15分钟后，真空蒸发溶液至2mL体积，残留物用1M HCl溶液酸化，混合物用乙酸乙酯萃取，乙酸乙酯层用NaHCO₃洗涤，用Na₂SO₄干燥并真空蒸发。所得褐色固体在硅胶上进行闪层析纯化(无水装填，用含2-10％甲醇氯仿/甲醇溶液梯度洗脱)，得到无色结晶(用乙酸乙酯/己烷)状的标题化合物。熔点：236-238℃¹H NMR(d₆ DMSO)δ0.4(m，4H)，2.07(m，1H)，7.35(dd，J=8.7，2.1Hz，21)，7.56(d，J＝8.7Hz，1H)，8.01(d，J＝1.7Hz，1H)，8.10(d，J＝2.1Hz，1H)，8.22(br s，1H)，8.47(br s，1H).

实施例69 2-羧酰氨基-5-氯吲哚-3-苯磺酰胺的制备步骤A：2-乙氧羰基-5-氯-1-苯磺酰基吲哚-3-苯磺酰胺

按实施例68步骤B中所述方法，将苯胺(0.63mL，6.91mmol)加入到2-乙氧羰基-5-氯-1-苯磺酰基吲哚-3-磺酰氯中，经闪式硅胶柱层析纯化(无水装填，用20-30％乙酸乙酯的己烷溶液梯度洗脱)，得到无色晶体状的标题化合物。¹H NMR(CDCl₃)δ1.47(t，J＝7.1Hz，3H)，4.58(q，J＝7.1Hz，2H)，6.74(br s，1H)，7.11(m，5H)，7.31(dd，J＝9.0，2.2Hz，1H)，7.51(t，J＝8.1Hz，2H)，7.57(d，J＝1.7Hz，1H)，7.65(t，J＝7.5Hz，1H)，7.87(d，J＝9.0Hz，1H)，7.99(d，J＝7.6Hz，2H).步骤B：5-氯-3-苯磺酰氨吲哚-2-羧酸

将2-乙氧羰基-5-氯-1-苯磺酰基吲哚-3-苯磺酰胺(0.39g，0.75mmol)溶于10％KOH/甲醇/THF(2∶1∶1)的混合溶剂(20mL)中，反应2小时后用1M HCl洗涤，所得混合物用乙酸乙酯萃取，用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并真空蒸发成玻璃状.加入二氯甲烷(5mL)出现无色固体，搅拌混合物并加热回流5分钟。冷却并过滤，用冷二氯甲烷洗涤，真空干燥，得到无色晶体状的标题化合物。¹H NMR(d₆ DMSO)δ7.28(t，J＝7.1Hz，1H)，7.4(d，J＝7.2Hz，2H)，7.51 (d，J＝7.1Hz，2H)，7.72(dd，J＝8.8，2.1Hz)，7.86(d，J＝8.8Hz，1H)，8.43(d，J＝2.1Hz，1H)，10.25(br s，1H).步骤C：2-羧酰氨基-5-氯吲哚-3-苯磺酰胺向0℃，搅拌的5-氯-3-苯磺酰基吲哚-2-羧酸(123mg，0.35mmol)的无水THF(3mL)溶液中加入草酰氯(0.087mL，1.0mmol)和DMF(1滴)。室温反应1小时后，真空蒸发溶液，得到的褐色固体溶于丙酮(1mL)中，并加入氨水/丙酮(9∶1)(2mL)溶液。继续反应0.5小时后，真空蒸发至溶液呈胶状，将胶状物溶于乙酸乙酯，用1M HCl和盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥和真空蒸发，得到的褐色固体在硅胶上进行闪式柱层析纯化(无水装填，用20％-30％的乙酸乙酯的己烷溶液梯度洗脱)，得到无色结晶(二氯甲烷)状的标题化合物，熔点：225-227℃¹H NMR(d₆ DMSO)δ7.00(m，3H)，7.17(t，J＝7.3Hz，2H)，7.30(dd，J＝8.8，2.0Hz，1h)，7.48 (d，J=8.8Hz，1H)，7.93（d，J＝2.0Hz，1H)，8.21(br s，1H，8.28(br s，1H)，10.34(br s，1H).

实施例70 2-羧酰氨基-5-氯吲哚-3-甲基(苯基)-磺酰胺的制备步骤A：2-乙氧羰基-5-氯-1-苯磺酰基吲哚-3-甲基(苯基)磺酰胺

按实施例68的步骤B中所述方法，将N-甲基苯胺加入到2-乙氧羰基-5-氯-1-苯磺酰基吲哚-3-磺酰氯中，经在硅胶上进行闪式柱层析处理(无水装填，用乙酸乙酯/己烷梯度洗脱，10-30％乙酸乙酯)，得到无色晶体(用二氯甲烷/己烷)状标题化合物。¹H NMR(CDCl₃)δ1.46(t，J＝7.1Hz，3H)，3.30(s，3H，4.55(q，J=7.1Hz，2H)，6.69(d，J=2.0Hz，1H)，7.11(d，J＝7.0Hz，2H)，7.26(m，4H)，7.54(t，J=7.6Hz，2H)，7.66(t，J=7.4Hz，1H)，7.87(d，J＝8.8Hz，1H)，8.08(d，J＝7.6Hz，2H)步骤B：5-氯-3-甲基(苯基)磺酰氨基吲哚-2-羧酸

按实施例69中步骤B所述的方法，将2-乙氧羰基-5-氯-1-苯磺酰基吲哚-3-甲基(苯基)磺酰胺(0.39g，0.75mmol)溶于10％KOH/甲醇/THF(2∶1∶1)(20mL，(室温)反应14小时后回流5分钟)，(从乙酸乙酯中)得到标题化合物。¹H NMR(d₆ DMSO)δ3.26(s，3H)，7.03(d，J＝2.2Hz，1H)，7.21(m，6H)，7.46(d，J＝8.8Hz，1H)步骤C：2-羧酰氨基-5-氯吲哚-3-甲基(苯基)-磺酰胺

按实施例69的步骤C所述方法，从5-氯-3-甲基(苯基)磺酰基吲哚-2-羧酸出发，经闪式硅胶柱层析纯化(无水装填，用2％甲醇/氯仿洗脱)，最后(从乙酸乙酯中)得到无色晶体状的标题化合物，熔点：240-242℃。¹H NMR(d6 DMSO)δ3.13(s，3H)，7.06(d，J=2.1Hz，1H)，7.09(m，2H)，7.23(dd，J=8.8，2.1Hz，1H)，7.26(m，3H)，7.48(d，J＝8.8Hz，1H)，8.01(br s，1H)，8.06 (br s，1H).

实施例71 N-[2-(1-甲基咪唑-4-基)乙基]-3-苯磺酰基-5-氯吲哚-3-羧酰胺 (25)的制备

3-苯基磺酰基-5-氯吲哚-2-羧酸与1-甲基组胺在实施例37的条件下反应，最后得到标题化合物.

实施例72 N-[2-(3-甲基咪唑-4-基)乙基]-3-苯磺酰基-5-氯吲哚-3-羧酰胺的制备

3-苯基磺酰基-5-氯吲哚-2-羧酸与3-甲基组胺在实施例37的条件下反应，最后得到的标题化合物，熔点：257-258.5℃

实施例73 N-[(咪唑-4-基)甲基]-3-苯磺酰基-5-氯吲哚-3-羧酰胺的制备

二聚酰氯(实施例27步骤B)与4-氨基甲基咪唑在实施例34的条件下反应，最后得到标题化合物。

实施例74 N-[3-(咪唑-1-基)丙基]-3-苯磺酰基-5-氯吲哚-2-羧酰胺的制备

3-苯基磺酰基-5-氯吲哚-2-羧酸与1-(3-氨基丙基)-咪唑在实施例37的条件下反应，最后得到的标题化合物，熔点：216-217.5℃

实施例75 3-苯磺酰基-5-甲基磺酰氨基吲哚-2-羧酰胺(36)的制备步骤A：3-苯磺酰基-5-硝基吲哚-2-羧酰胺

5-硝基吲哚-2-羧酸乙酯[ J.Amer.Chem.Soc. 80，4621(1958)]与N-(苯硫基)琥珀酰亚胺在实施例33步骤B的条件下反应，然后氧化为磺酰化物(步骤C)，磺酰化物可在高温高压下用氢氧化铵转化为标题化合物。步骤B：3-苯磺酰基-5-氨基吲哚-2-羧酰胺

3-苯磺酰基-5-硝基吲哚-2-羧酰胺与氢在实施例41的条件下反应，得到标题化合物.步骤C：3-苯磺酰基-5-甲基磺酰氨基吲哚-2-羧酰胺

3-苯磺酰基-5-氨基吲哚-2-羧酰胺与甲磺酰氯在实施例47的条件下反应，得到标题化合物。

实施例76 4-[(5-氯-3-苯磺酰基吲哚-2-羧酰氨基)甲基]吡啶-2(1H)-酮(37) 的制备步骤A：N-(2-甲氧基-4-吡啶基甲基)-5-氯-3-苯磺酰基吲哚-2-羧酰胺

实施例27步骤B中的“酰氯二聚体”产物与2-甲氧基-4-吡啶基甲胺在实施例27中步骤C的条件下反应，得到标题化合物。步骤B：4-[(5-氯-3-苯磺酰基吲哚-2-羧酰氨基)甲基]吡啶-2(1H)- 酮

在0℃至室温的条件下，N-(2-甲氧基-4-吡啶基甲基)-5-氯-3-苯磺酰基吲哚-2-羧酰胺与三溴化硼的二氯甲烷溶液按实施例39描述的方法进行反应，得到标题化合物。

实施例77 N-(2-氨基-4-吡啶基甲基)-5-氯-3-苯磺酰基吲哚-2-羧酰胺(38)的制备步骤A：2-氨基-4-氨基甲基吡啶

按D.E.Beattie等制备2-氨基-3-氨基甲基吡啶[ J.Med.Chem.，20，718，(1977)]的方法催化还原2-氨基吡啶-4-腈[L.W.Deady et al.， Aust.J.Chem.，35，2025(1982)]，得到标题化合物。步骤B：N-(2-氨基-4-吡啶基甲基)-5-氯-3-苯磺酰基吲哚-2-羧酰胺

按实施例27步骤C所描述的方法，2-氨基-4-氨基甲基吡啶和实施例27步骤B中的“二聚酰氯”反应，得到标题化合物。

实施例78 N-(2-氨基噻唑-4-基甲基)-5-氯-3-苯磺酰基吲哚-2-羧酰胺的制备

实施例27中步骤B的“酰氯二聚体”产物与2-氨基噻唑-4-基甲胺[ Chem.Ab.58，4534(1962)]在实施例27中步骤C的条件下反应，得到标题的化合物。

实施例79 N-氰基-5-氯-3-苯磺酰基吲哚-2-羧酰亚胺-酰胺(35)的制备步骤A：5-氯-3-苯磺酰基吲哚-2-腈

按D.A.Claremon和B.T.Phillips所述[ Tetrahedron Lett.， 29，2155(1988)]的方法，用5-氯-3-苯磺酰基吲哚-2-羧胺和甲基(羧基氨磺酰)三乙基氢氧化铵内盐(Burgess试剂)在四氢呋喃(THF)溶剂中反应，得到标题化合物。步骤B：5-氯-3-苯磺酰基吲哚-2-羧基亚胺酸乙酯

在0-10℃条件下，5-氯-3-苯磺酰基吲哚-2-腈与氯化氢饱和的乙醇反应7天。蒸发至干，得到盐酸盐状态的标题化合物。将反应混合物加入到过量碳酸钾的冰冷溶液中并用氯仿萃取，可得到自由碱状态的标题化合物。步骤C：N-氰基-5-氯-3-苯磺酰基吲哚-2-羧亚胺-酰胺

5-氯-3-苯磺酰基吲哚-2-羧基亚胺酸乙酯与等摩尔的氨基氰在无水甲醇中反应(按K.R.Huffman和F.C.Schaefer[J.Org.Chem.28，1812(1963)]的方法)30-60分钟，除去溶剂，残留物经硅胶层析纯化，得到标题的化合物。

实施例80

N-环丁基-5-氯-3-苯磺酰基吲哚-2-羧酰胺(27)的制备

用实施例48所描述的方法，只是用环丁胺代替苄基氨，得到标题化合物。

实施例81 N-环丙基-5-氯-3-苯亚磺酰基吲哚-2-羧酰胺(39)的制备

用实施例28的步骤B中所描述的方法，只是用环丙胺代替4-氨基甲基吡啶，得到标题化合物。

实施例82 N-[(1-甲基咪唑-2-基)甲基]-3-苯基亚磺酰基-5-氯吲哚-2-羧酰胺 (20)的制备

用实施例28的步骤B中所描述的方法，只是用2-氨基甲基-1-甲基咪唑代替4-氨基甲基吡啶，得到标题化合物。

实施例83 N-[(1-甲基咪唑-4二基)甲基]-3-苯磺酰基-5-氯吲哚-2-羧酰胺(21) 和N-[(1-甲基咪唑-5-基)甲基]-3-苯磺酰基-5-氯吲哚-2-羧酰胺 (22)的制备步骤A：N-[(咪唑-4(或5)-基)甲基]-3-苯磺酰基-5-氯吲哚-2-羧酰胺

按实施例34所描述的方法，只是用4(或5)-氨基甲基咪唑二盐酸盐代替2-氨基甲基咪唑二盐酸盐，得到标题化合物。步骤B：N-[(1-甲基咪唑-4-基)甲基]-3-苯磺酰基-5-氯吲哚-2-羧酰胺；N-[(1-甲基咪唑-5-基)甲基]-3-苯磺酰基-5-氯吲哚-2-羧酰胺

用实施例36所描述的方法，只是用N-[(咪唑-4(或5)-基)甲基]-3-苯磺酰基-5-氯吲哚-2-羧酰胺代替N-[(咪唑-2-基)甲基]-3-苯磺酰基-5-氯吲哚-2-羧酰胺，经硅胶层析后得到纯化的标题所示的每一种化合物。

实施例84 N-[(R)-1-苯乙基]-5-氯-3-苯磺酰基吲哚-2-羧酰胺(33)的制备

用实施例29所描述的方法，只是用(R)-(+)-α-甲基苄基胺代替(S)-(+)-2-苯基甘氨醇，得到标题化合物，熔点：149℃。

分析结果：C₂₃H₁₉ClN₂O₃S·0.15C₂H₄O₂·0.15H₂O的计算值：

C，62.32；H，4.54；N，6.16

实测值： C，62.39；H，4.54；N，6.01¹H NMR(DMSO-d₆)：δ3.06(1H，s)；9.43(1H，d，J=8Hz)；7.94-8.02(3H，m)；7.46-7.67(6H，m)；7.25-7.42(4H，m)；5.21(1H，q，J＝7Hz)；1.53(3H，d，J＝7Hz)。

实施例85 N-[(1-乙基咪唑-2-基)甲基]-3-苯磺酰基-5-氯吲哚-2-羧酰胺的制备

用实施例35所描述的方法，只是用2-氨基甲基-1-乙基咪唑代替2-氨基甲基-1-甲基咪唑(步骤A)，得到标题化合物，熔点：204-205.5℃。前述实施例旨在说明本发明的原理，可以理解为是本发明的实践，包括在后边权利要求及其等同范围内的所有常见的变化、改变和变更。

Claims

1.式A所示的化合物或其可药用盐或其酯：其中，

X是：-H，-Cl，-F，-Br，-NO₂，-CN，-OR²，-NR²R²，-NHSO₂- C_1-3烷基或-NHCO-C_1-3烷基；

Y是：-S(O)_n或-O-(其中，n为0，1或2)；

R是：

1)未取代或被1个或多个下列基团取代的-C_1-5烷基：

a)-C_1-5烷基，

b)-C_1-5烷氧基，

c)-OH，或

d)未取代或被1个或多个下列基团取代的芳基：

i)-C_1-5烷基，

ii)-C_1-5烷氧基，

iii)-OH，

iv)卤素，或

v)-NR²R²，

2)未取代或被1个或多个下列基团取代的芳基：

a)未取代或被1个或多个下列基团取代的-C_1-5烷基，

i)-OH，或

ii)-C_1-5烷氧基，

b)-C_1-5烷氧基，

c)-OH，

d)卤素，或

e)-NR²R²，

3)未取代或被1个或多个下列基团取代的杂环：

a)未取代或被1个或多个下列基团取代的-C_1-5烷基，

i)-OH，或

ii)-C_1-5烷氧基，

b)-C_1-5烷氧基，

c)-OH，

d)卤素，或

e)-NR²R²，

4)-NR²R³(前提是Y为-S(O)_n-)；

Z是：

(其中：W为O，S，-N-CN或-N-OR²)

2)-COR^1a，

3)-COOR^1b，

4)-CR²R²-S(O)_n-R^1a(这里，n的定义同前)，

5)-CR²R²NHR⁴，

6)-CR²R²-CO-R⁵，

7)被1个或多个下列基团取代的C_1-3烷基：

a)未取代或被1个或多个下列基团取代的芳基：

i)-C_1-5烷基，

ii)-C_1-5烷氧基，

iii)-OH，

iv)卤素，或

v) -NR²R²，或者

b)未取代或被1个或多个下列基团取代的杂环：

i)-C_1-5烷基，

ii)-C_1-5烷氧基，

iii)-OH，

iv)卤素，或

v)-NR²R²，或者

8)-CN；R¹是：

1)氢，

2)未取代或被1个或多个下列基团取代的-C_1-5烷基：

a)-C_1-5烷基，

b)-C_1-5烷氧基，

c)-OH，

d)未取代或被1个或多个下列基团取代的芳基：

i)-C_1-5烷基，

ii)-C_1-5烷氧基，

iii)-OH，

iv)卤素，或

v)-NR²R²，或者

e)未取代或被1个或多个下列基团取代的杂环：

i)-C_1-5烷基，

ii)-C_1-5烷氧基，

iii)-OH，

iv)卤素，或

v)-NR²R²，或者

3)未取代或被1个或多个下列基团取代的芳基：

a)未取代或被1个或多个下列基团取代的-C_1-5烷基，

i)-OH，或

ii)-C_1-5烷氧基，

b)-C_1-5烷氧基，

c)-OH，

d)卤素，

e)-CN，

f)-NO₂，或

g)-NR²R²，或者

4)未取代或被1个或多个下列基团取代的杂环：

a)未取代或被1或多个下列基团取代的-C_1-5烷基，

i)-OH，或

ii)-C_1-5烷氧基，

b)-C_1-5烷氧基，

c)-OH，

d)卤素，或

e)-NR²R²；

R^1a是：

1)未取代或被1个或多个下列基团取代的-C_1-5烷基：

a)-C_1-5烷基，

b)-C_1-5烷氧基，

c)-OH，

d)未取代或被1个或多个下列基团取代的芳基：

i)-C_1-5烷基，

ii)-C_1-5烷氧基，

iii)-OH，

iv)卤素，或

v)-NR²R²，或者

e)未取代或被1个或多个下列基团取代的杂环：

i)-C_1-5烷基，

ii)-C_1-5烷氧基，

iii)-OH，

iv)卤素，或

v)-NR²R²，或者

2)未取代或被1个或多个下列基团取代的芳基：

a)未取代或被1个或多个下列基团取代的-C_1-5烷基，

i)-OH，或

ii)-C_1-5烷氧基，

b)-C_1-5烷氧基，

c)-OH，

d)卤素，

e)-CN，

f)-NO₂，或

g)-NR²R²；

3)未取代或被1个或多个下列基团取代的杂环：

a)未取代或被1个或多个下列基团取代的-C_1-5烷基，

i)-OH，或

ii)-C_1-5烷氧基，

b)-C_1-5烷氧基，

c)-OH，

d)卤素，或

e)-NR²R²，或者

4)C_3-6环烷基；R^1b是：

1)被1个或多个下列基团取代的-C_1-5烷基：

a)-C_1-5烷氧基，

b)-OH，

c)未取代或被1个或多个下列基团取代的芳基：

i)-C_1-5烷基，

ii)-C_1-5烷氧基，

iii)-OH，

iv)卤素，或

v)-NR²R²，或者

d)未取代或被1个或多个下列基团取代的杂环：

i)-C_1-5烷基，

ii)-C_1-5烷氧基，

iii)-OH，

iv)卤素，或

v)-NR²R²，或者

2)未取代或被1个或多个下列基团取代的芳基：

a)未取代或被1个或多个下列基团取代的-C_1-5烷基，

i)-OH，或

ii)-C_1-5烷氧基，

b)-C_1-5烷氧基，

c)-OH，

d)卤素，

e)-CN，

f)-NO₂，或

g)-NR²R²，或者

3)未取代或被1个或多个下列基团取代的杂环：

a)未取代或被1个或多个下列基团取代的-C_1-5烷基，

i)-OH，或

ii)-C_1-3烷氧基，

b)-C_1-5烷氧基，

c)-OH，

d)卤素，或

e)-NR²R²；

R²是：氢或C_1-3烷基；

R³是：

1)未取代或被1个或多个下列基团取代的-C_1-5烷基：

a)-C_1-5烷基，

b)未取代或被-OH取代的-C_1-5烷氧基，

c)-OH，

d)-OC(O)R⁷，

e)-COOR²，

f)未取代或被1个或多个下列基团取代的芳基：

i)未取代或被1个或多个-OH取代的-C_1-5烷基，

ii)-C_1-5烷氧基，

iii)-OH，

iv)卤素，

v)-NO₂，

vi)-NR²R²，

vii)-NHCO-C_1-3烷基，或

viii)-NHSO₂-C_1-3烷基，

g)未取代或被1个或多个下列基团取代的杂环：

i)-C_1-5烷基，

ii)-C_1-5烷氧基，

iii)-OH，

vi)C_1-3烷基-NR²R²，

v)卤素，

vi)氧代基，

vii)-NO₂，

viii)-NR²R²，

ix)-NHCO-C_1-3烷基，或

x)-NHSO₂-C_1-3烷基，

h)NR²R²，

i)-C_3-6环烷基，

2)未取代或被1个或多个下列基团取代的芳基：

a)-C_1-5烷基，

b)-C_1-5烷氧基，

c)-OH，

d)卤素，或

e)-NR²R²，

3)未取代或被1个或多个下列基团取代的杂环：

i)-C_1-5烷基，

ii)-C_1-5烷氧基，

iii)-OH，

iv)卤素，或

v)-NR²R²，

4)-C_1-5烷氧基，

5)-OH，

6)-C_3-6环烷基，或

7)卤素；R⁴是：

1)R¹或

2)-COR¹；R⁵是：

1)R¹，

2)-C_1-5烷氧基，

3)-NHR¹，或

4)未取代或被1个或多个下列基团取代的杂环：

i)-C_1-5烷基，

ii)-C_1-5烷氧基，

iii)-OH，

iv)卤素，或

v)-NR²R²；R⁶：

1)氢，

2)-COR¹，

3)-CONHR¹；R⁷是：

1)未取代或被1个或多个下列基团取代的芳基：-Cl，-Br，-OH，-OCH₃

或-CN，或者

或

2.按权利要求1的化合物，其中：

X是：-H，-Cl或-F；

Y是：-S(O)_n-；

R是：苯基，甲苯基，3-氯-苯基，2-吡啶基或2-噻唑基；

R⁶是：-H；以及

Z是：

-COOR^1b，-COR^1a，

-CR²R²-S(O)_n-R^1a，或被杂环取代的-C_1-3烷基。

3.按权利要求2的化合物，其中：

X是：-H或-Cl；

Y是：-S(O)_n-；

R是：苯基，甲苯基，3-氯-苯基或2-噻唑基；

R⁶是：-H；以及

Z是：

其中，R²是-H，W是-O，-S或-NCN，或

4.按权利要求3的化合物，其中：

X是：-Cl；

Y是：-S(O)_n-；

n是：1或2；

R是：苯基，3-氯-苯基或2-噻唑基；

R⁶是：-H；

Z是：

其中，R²是-H，W是-O，-S或-NCN，并且

R³是：

1)未取代或被1个或多个下列基团取代的-C_1-5烷基：

a)未取代或被-OH取代的-C_1-5烷氧基，

b)-OH，

c)-OC(O)R⁷，

d)未取代或被1个或多个下列基团取代的芳基：

i)未取代或被1或多个-OH取代的-C_1-5烷基：

ii)-C_1-5烷氧基，

iii)-OH，

iv)卤素，或

V)-NR²R²，

e)未取代或被1个或多个下列基团取代的杂环：

i)-C_1-5烷基：

ii)-C_1-5烷氧基，

iii)-OH，

iv)卤素，或

v)-NR²R²，或者

f)C_3-6环烷基，

2)未取代或被1个或多个下列基团取代的杂环：

i)-C_1-5烷基：

ii)-C_1-5烷氧基，

iii)-OH，

iv)卤素，或

V)-NR²R²，

3)氢，或者

4)C_3～6环烷基。

5.按权利要求1的化合物，其中X选自下列基团：

1)-NR²R²，

2)-NHSO₂-C_1-3烷基和

3)-NHCO-C_1-3烷基。

6.按权利要求1的化合物，其中Z为

且R³选自：

1)被苯基取代的C_1-3烷基，其中苯基又被1个或多个下列基团取代：

a)-NO₂，

b)-NR²R²，

c)-NHSO₂-C_1-3烷基，或

d)-NHCO-C_1-3烷基，和

a)卤素，

b)氧代基，

c)-NO₂，

d)-NR²R²，

e)-NHSO₂-C_1-3烷基，或

f)-NHCO-C_1-3烷基。

7.按权利要求1的化合物，其中Y为-S(O)_n-，R为-NR²R³。

8.选自下列化合物中的一种化合物或其可药用盐或酯：

N-乙基-5-氯-3-苯硫基吲哚-2-羧酰胺，

N-2-羟乙基-5-氯-3-苯硫基吲哚-2-羧酰胺，

N-2-甲氧基乙基-5-氯-3-苯硫基吲哚-2-羧酰胺，

N-3-甲氧基苄基-5-氯-3-苯硫基吲哚-2-羧酰胺，

N-4-吡啶基甲基-5-氯-3-苯硫基吲哚-2-羧酰胺，

N-3-吡啶基甲基-5-氯-3-苯硫基吲哚-2-羧酰胺，

N-2-呋喃基甲基-5-氯-3-苯硫基吲哚-2-羧酰胺，

N-3-吡啶基-5-氯-3-苯硫基吲哚-2-羧酰胺，

N-[1-(2(R)-羟丙基)]-5-氯-3-苯硫基吲哚-2-羧酰胺，

N-(2-吡啶基)甲基-5-氯-3-苯硫基吲哚-2-羧酰胺，

N-(3-甲氧基-4-吡啶基)甲基-5-氯-3-苯硫基吲哚-2-羧酰胺，

N-(3-羟甲基)苄基-5-氯-3-苯硫基吲哚-2-羧酰胺，

5-氯-3-苯硫基吲哚-2-羧酰胺，

N-(3-羟基苄基)-5-氯-3-苯硫基吲哚-2-羧酰胺，

N-2-呋喃基甲基-5-氯-3-苯硫基吲哚-2-硫代羧酰胺，

5-氯-3-苯硫基吲哚-2-硫代羧酰胺，

5-氯-3-苯基亚磺酰基吲哚-2-羧酰胺，和

5-氯-3-苯磺酰基吲哚-2-硫代羧酰胺。

9.选自下列化合物中的一种化合物或其可药用盐或酯：

N-乙基-5-氯-3-苯硫基吲哚-2-羧酰胺，

N-2-羟乙基-5-氯-3-苯硫基吲哚-2-羧酰胺，

N-2-甲氧基乙基-5-氯-3-苯硫基吲哚-2-羧酰胺，

N-3-甲氧苄基-5-氯-3-苯硫基吲哚-2-羧酰胺，

N-4-吡啶基甲基-5-氯-3-苯硫基吲哚-2-羧酰胺，

N-3-吡啶基甲基-5-氯-3-苯硫基吲哚-2-羧酰胺，

N-2-呋喃基甲基-5-氯-3-苯硫基吲哚-2-羧酰胺，和

N-3-吡啶基-5-氯-3-苯硫基吲哚-2-羧酰胺。

10.选自下列化合物中的一种化合物或其可药用盐或酯

N-[1-(2(R)-羟丙基)]-5-氯-3-苯硫基吲哚-2-羧酰胺，

N-(2-吡啶基)甲基-5-氯-3-苯硫基吲哚-2-羧酰胺，

N-(3-甲氧基-4-吡啶基)甲基-5-氯-3-苯硫基吲哚-2-羧酰胺，

N-(3-羟基甲基)苄基-5-氯-3-苯硫基吲哚-2-羧酰胺，

5-氯-3-苯硫基吲哚-2-羧酰胺，

N-(3-羟苄基)-5-氯-3-苯硫基吲哚-2-羧酰胺，

N-2-呋喃基甲基-5-氯-3-苯硫基吲哚-2-硫代羧酰胺，和

5-氯-3-苯硫基吲哚-2-硫代羧酰胺。

11.选自下列化合物中的一种化合物或其可药用盐：

5-氯-3-苯基亚磺酰基吲哚-2-羧酰胺，和

5-氯-3-苯基磺酰基吲哚-2-羧酰胺。

12.选自下列化合物中的一种化合物或其可药用盐或酯：

N-[(1-甲基咪唑-2-基)甲基]-3-苯基磺酰基-5-氯吲哚-2-羧酰胺，

N-[(1-甲基咪唑-2-基)甲基]-3-苯基亚磺酰基-5-氯吲哚-2-羧酰胺，

N-[(1-甲基咪唑-4-基)甲基]-3-苯基磺酰基-5-氯吲哚-2-羧酰胺，

N-[(1-甲基咪唑-5-基)甲基]-3-苯基磺酰基-5-氯吲哚-2-羧酰胺，

N-[(1-甲基咪唑-2-基)甲基]-3-(3-氯苯基磺酰基)-5-氯吲哚-2-羧酰胺，

N-[2-(咪唑-4-基)乙基]-3-苯基磺酰基-5-氯吲哚-2-羧酰胺，

N-[2-(1-甲基咪唑-4-基)乙基]-3-苯基磺酰基-5-氯吲哚-2-羧酰胺，

N-环丙基-5-氯-3-苯基磺酰基吲哚-2-羧酰胺，

N-环丁基-5-氯-3-苯基磺酰基吲哚-2-羧酰胺，

N-(3-吡啶基甲基)-3-苯基磺酰基-5-氯吲哚-2-羧酰胺，

N-(4-吡啶基甲基)-5-氯-3-苯基亚磺酰基吲哚-2-羧酰胺，

N-(3-氨基苄基)-3-苯基磺酰基-5-氯吲哚-2-羧酰胺，

N-(3-甲氧基苄基)-5-氯-3-(2-噻唑基)磺酰基吲哚-2-羧酰胺，

N-[(S)-1-苯基-2-羟乙基]-5-氯-3-苯磺酰基吲哚-2-羧酰胺，

N-[(R)-1-苯乙基]-5-氯-3-苯磺酰基吲哚-2-羧酰胺，

N-(3-甲磺酰氨基苄基)-3-苯磺酰基-5-氯吲哚-2-羧酰胺，

N-氰基-5-氯-3-苯磺酰基吲哚-2-羧酰亚胺-酰胺，

3-苯磺酰基-5-甲磺酰基氨基吲哚-2-羧酰胺，

4-[(5-氯-3-苯磺酰基吲哚-2-羧酰氨基)-甲基)吡啶-2(1H)-酮，

N-(2-氨基-4-吡啶基甲基)-5-氯-3-苯磺酰基吲哚-2-羧酰胺，和

N-环丙基-5-氯-3-苯基亚磺酰基吲哚-2-羧酰胺。

13.化合物N-[(1-甲基咪唑-2-基)甲基]-3-苯磺酰基-5-氯吲哚-2-羧酰胺或其可药用盐。

14.抑制HIV逆转录酶的方法，包括给哺乳动物施予有效剂量的一种权利要求1的化合物。

15.预防或治疗HIV感染、或治疗艾滋病或ARC的方法，包括给哺乳动物施予有效剂量的一种权利要求1的化合物。

16.可用于抑制HIV逆转录酶的药物组合物，包括有效剂量的一种权利要求1的化合物及一种可药用的载体。

17.可用于预防或治疗HIV感染、或可用于治疗艾滋病或ARC的药物组合物，包括有效剂量的一种权利要求1的化合物及一种可药用的载体。