JP2009538289A - ビアリールまたはヘテロアリール置換インドール - Google Patents

ビアリールまたはヘテロアリール置換インドール Download PDF

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Abstract

本発明は、呼吸器障害の処置に有用な医薬化合物としての、式(Ｉ)の置換インドールに関する。
【化１】

Description

本発明は、呼吸器障害の処置用医薬化合物として有用な置換インドール、それらを含む医薬組成物、およびそれらの製造方法に関する。
ＥＰＡ１１７０５９４は、オーファン受容体ＣＲＴｈ２のリガンドであるプロスタグランジンＤ２が仲介する疾患状態の処置に有用な化合物の適応方法を開示している。ＧＢ１３５６８３４は、抗炎症性、鎮痛剤および解熱性活性を有すると言われる一連の化合物を開示する。ＷＯ２００３１０１９６１、ＷＯ２００４００７４５２、ＷＯ２００４１０６０３２、ＷＯ２００５０１８５２９およびＷＯ２００５０１９１７１は、ＣＲＴｈ２受容体で活性名一連のモノ−アリールまたはモノ−ヘテロアリール置換インドール酢酸を開示する。ある主のビ−アリールまたはアリール−ヘテロアリール置換インドールがＣＲＴｈ２受容体で活性であることが驚くべきことに判明し、その結果、喘息およびＣＯＰＤを含む種々の呼吸器疾患の処置に有用である可能性が期待される。
第一の局面において、本発明は、それ故に、式(Ｉ)：
Figure 2009538289
 〔式中、
ＸはＯまたはＳ(Ｏ)ｎ、ここで、ｎは０、１または２であり；
Ｒ１は水素、ハロゲン、ＣＮ、ニトロ、Ｓ(Ｏ)ｎＲ４、ＯＨ、ＯＲ４、ＯＳ(Ｏ)ｎＲ４、Ｓ(Ｏ)ｎＲ４、ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、ＣＯＮＲ５Ｒ６、ＮＲ５Ｒ６、ＮＲ４ＳＯ２Ｒ５、ＮＲ４ＣＯ２Ｒ６、ＮＲ４ＣＯＲ６、ＮＲ４ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、ＮＨＳＯ２Ｒ５、ＮＨＣＯ２Ｒ６、ＮＨＣＯＲ６、ＮＨＣＯＮＲ４、ＮＨＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、アリール、ヘテロアリール、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルまたはＣ１−６アルキルであり、後４基は、ハロゲン、ＯＲ８、ＮＲ５Ｒ６およびＳ(Ｏ)ｎＲ７から独立して選択される１個以上の置換基で所望により置換されていてよく、ここで、ｎは０、１または２であり；
Ｒ２は水素、ハロゲン、ＣＮ、ＳＯ２Ｒ４、ＣＯＮＲ５Ｒ６、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＯＲ４、Ｃ３−８シクロアルキルまたはＣ１−７アルキルであり、後２基は、ハロゲン、ＯＲ８、ＮＲ５Ｒ６またはＳ(Ｏ)ｎＲ７から独立して選択される１個以上の置換基で所望により置換されていてよく、ここで、ｎは０、１または２であり；
Ｒ３はアリールまたはヘテロアリールであり、その各々は、水素、ハロゲン、ＣＮ、ニトロ、Ｓ(Ｏ)ｎＲ４、ＯＨ、ＯＲ４、ＯＳ(Ｏ)ｎＲ４、Ｓ(Ｏ)ｎＲ４、ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、ＣＯＮＲ５Ｒ６、ＮＲ５Ｒ６、ＮＲ４ＳＯ２Ｒ５、ＮＲ４ＣＯ２Ｒ６、ＮＲ４ＣＯＲ６、ＮＲ４ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、ＮＨＳＯ２Ｒ５、ＮＨＣＯ２Ｒ６、ＮＨＣＯＲ６、ＮＨＣＯＮＲ４、ＮＨＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、アリール、ヘテロアリール、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルまたはＣ１−６アルキルから独立して選択される１個以上の置換基で所望により置換されていてよく、後４基は、ハロゲン原子、アリール、ヘテロアリール、ＯＲ８、ＮＲ５Ｒ６またはＳ(Ｏ)ｎＲ７から独立して選択される１個以上の置換基で所望により置換されていてよく、ここで、ｎ＝０、１または２であり；
Ｒ４はアリール、ヘテロアリール、Ｃ３−８シクロアルキルまたはＣ１−６アルキルであり、その全ては、水素、ハロゲン原子、アリール、ヘテロアリール、ＯＲ１０、ＮＲ１１Ｒ１２、Ｓ(Ｏ)ｎＲ１３(ここで、ｎ＝０、１または２である)、ＣＯＮＲ１４Ｒ１５、ＮＲ１４ＣＯＲ１５、ＳＯ２ＮＲ１４Ｒ１５、ＮＲ１４ＳＯ２Ｒ１５、ＣＮまたはニトロから独立して選択される１個以上の置換基で所望により置換され得て；
Ｒ５およびＲ６は、独立して、水素原子、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３−８シクロアルキルまたはＣ１−６アルキルであり、その後２者は、ハロゲン原子、アリール、ヘテロアリール、ＯＲ１０、ＮＲ１１Ｒ１２、Ｓ(Ｏ)ｎＲ１３(ここで、ｎ＝０、１または２である)、ＣＯＮＲ１４Ｒ１５、ＮＲ１４ＣＯＲ１５、ＳＯ２ＮＲ１４Ｒ１５、ＮＲ１４ＳＯ２Ｒ１５、ＣＮまたはニトロから独立して選択される１個以上の置換基で所望により置換され得て；
または
Ｒ５およびＲ６は、それらが結合している窒素原子と一体となって、Ｏ、Ｓ(Ｏ)ｎ(ここで、ｎ＝０、１または２である)、またはＮＲ１６から選択される１個以上の原子を所望により含み得る３−８員飽和ヘテロ環式(heterocylic)環を形成でき、そして、それ自体、Ｃ１−６アルキルまたはＣ３−８シクロアルキルで所望により置換されていてよく；
Ｒ７およびＲ１３は、独立して、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３−８シクロアルキルおよびＣ１−６アルキルであり、その全ては、１個以上のハロゲン原子、アリール、ヘテロアリール、ＯＲ１０、ＮＲ１１Ｒ１２、Ｓ(Ｏ)ｎＲ１３(ここで、ｎ＝０、１または２である)、ＣＯＮＲ１４Ｒ１５、ＮＲ１４ＣＯＲ１５,ＳＯ２ＮＲ１４Ｒ１５、ＮＲ１４ＳＯ２Ｒ１５、ＣＮまたはニトロで所望により置換され得て；
Ｒ８は、水素原子、Ｃ(Ｏ)Ｒ９、アリール、ヘテロアリールまたはＣ１−Ｃ６アルキル(所望により１個以上のハロゲン原子、アリールまたはヘテロアリールで置換されていてよい)であり；
Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１４およびＲ１５の各々は、独立して、水素原子、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリールまたはヘテロアリール基(その全ては、で所望により置換され得て１個以上のハロゲン原子)であり；そして
Ｒ１６は水素、Ｃ１−４アルキル、−ＣＯＣ１−Ｃ４アルキル、ＣＯＹＣ１−Ｃ４アルキルであり、ここで、ＹはＯ、Ｓ(Ｏ)ｎＲ１３(ここで、ｎ＝０、１または２である)またはＮＲ７である。
但し：
・ Ｒ３上の置換基の１個以上はアリール、ヘテロアリールまたはＣ１−６アルキルでなければならない(最後の基はアリールまたはヘテロアリールで置換されている)；
・ Ｒ３がビフェニルであるとき、ＸはＯまたはＳでなければならない；
・ Ｒ３がＣ１−６アルキルで置換されたアリールであるとき、ＸはＯまたはＳでなければならない；
・ Ｒ３は４−フェニル−１,３−チアゾール−２−イルではない。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩または溶媒和物を提供する。
本明細書の文脈で、特記しない限り、アルキルまたはアルケニル基または置換基のアルキルまたはアルケニル部分は、直鎖、分枝鎖または環状であり得る。
アリールはフェニルまたはナフチル、好ましくはフェニルである。
ヘテロアリールは５−７員芳香環として定義され、または、各環が、Ｎ、ＳおよびＯから選択される１個以上のヘテロ原子を含む６,６−もしくは６,５−縮合二環であり得る。例は、ピリジン、ピリミジン、チアゾール、オキサゾール、ピラゾール、イミダゾール、フラン、イソオキサゾール、ピロール、イソチアゾールおよびアズレン、ナフチル、インデン、キノリン、イソキノリン、インドール、インドリジン、ベンゾ[ｂ]フラン、ベンゾ[ｂ]チオフェン、１Ｈ−インダゾール、ベンゾイミダゾール、ベンゾチアゾール、１,２ベンズイソチアゾール、ベンゾオキサゾール、プリン、４Ｈ−キノリジン、シンノリン、フタラジン、キナゾリン、キノキサリン、１,８−ナフチリジン、プテリジン、キノロンを含み、これに限定されない。
Ｒ５およびＲ６が、それらが結合している窒素と一体となって３−８員飽和ヘテロ環式環を形成するとき、例は、モルホリン、チオモルホリン、アゼチジン、イミダゾリジン、ピロリジン、ピペリジンおよびピペラジンを含み、これに限定されない。置換基はこのような環の炭素上にまたは適当な窒素原子上に存在できる
用語アルキルは、単独であれ他の基の一部としてであれ、直鎖、分枝鎖または環状アルキル基を含む。
他に記載があるときを除き、アリールまたはヘテロアリール基は、水素、ハロゲン、ＣＮ、ニトロ、Ｓ(Ｏ)ｎＲ４、ＯＨ、ＯＲ４、ＯＳ(Ｏ)ｎＲ４、Ｓ(Ｏ)ｎＲ４、ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、ＣＯＮＲ５Ｒ６、ＮＲ５Ｒ６、ＮＲ４ＳＯ２Ｒ５、ＮＲ４ＣＯ２Ｒ６、ＮＲ４ＣＯＲ６、ＮＲ４ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、ＮＨＳＯ２Ｒ５、ＮＨＣＯ２Ｒ６、ＮＨＣＯＲ６、ＮＨＣＯＮＲ４、ＮＨＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、アリール、ヘテロアリール、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルまたはＣ１−６アルキルから独立して選択される１個以上の置換基で所望により置換されていてよく、後４基は、ハロゲン原子、アリール、ヘテロアリール、ＯＲ８、ＮＲ５Ｒ６またはＳ(Ｏ)ｎＲ７から独立して選択される１個以上の置換基で所望により置換されていてよく、ここで、ｎ＝１、２または２である。
好ましくはＸはＳ(Ｏ)ｎであり、ここで、ｎは０、１または２であり；より好ましくはＸはＳである。
好ましくはＲ１はハロゲンまたはＮＨＣＯＲ６である。より好ましくはＲ１はフルオロまたはＮＨＣＯＭｅである。
好ましくはＲ２はＣ１−７アルキルであり；より好ましくはＲ２はＣ１−４アルキルであり、最も好ましくはメチルである。
好ましくはＲ３は、所望により上記で定義した基で置換されていてよいアリールである。より好ましくはＲ３は、上記で定義した基で置換されていてよいフェニルである。最も好ましくはＲ３は、フェニルで置換されたフェニル、または５員ヘテロアリール基、好ましくはオキサゾリルである。
好ましい本発明の化合物は：
[３−(ビフェニル−４−イルスルファニル)−５−フルオロ−２−メチル−インドール−１−イル]−酢酸；
[５−フルオロ−２−メチル−３−(４−オキサゾール−５−イル−フェニルスルファニル)−インドール−１−イル]酢酸；
[４−アセチルアミノ−３−(ビフェニル−４−イルスルファニル)−２−メチル−インドール−１−イル]−酢酸；
[４−アセチルアミノ−２−メチル−３−(４−オキサゾール−５−イル−フェニルスルファニル)−インドール−１−イル]−酢酸
およびそれらの薬学的に許容される塩を含む。
ある式(Ｉ)の化合物は、立体異性体形で存在できる。本発明が、式(Ｉ)の化合物の全ての幾何および光学異性体およびラセミ体を含むそれらの混合物を包含することは理解されよう。互変異性体およびそれらの混合物はまた本発明の一つの局面を形成する。
上記の式(Ｉ)の化合物は、その薬学的に許容される塩または溶媒和物、好ましくは塩基付加塩、例えばアンモニウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、アルミニウム、リチウム、マグネシウム、亜鉛、ベンザチン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エタノールアミン、エチルジアミン、メグルミン、トロメタミンまたはプロカイン、または酸付加塩、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、酢酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、シュウ酸塩、メタンスルホン酸塩またはｐ−トルエンスルホン酸塩に変換してよい。
本発明の方法において、出発物質または中間体化合物に存在するある主の官能基を、保護基により保護する必要があるかもしれないことは当業者には認識されよう。それ故に、式(Ｉ)の化合物の製造は、適当な段階での、１個以上の保護基の除去を含み得る。官能基の保護および脱保護は、‘Protective Groups in Organic Chemistry’, edited by J. W. F. McOmie, Plenum Press(1973)および‘Protective Groups in Organic Synthesis’, 3rd edition, T. W. Greene & P. G. M. Wuts, Wiley-Interscience(1999)に十分に開示されている。
ＸがＳである式(Ｉ)の化合物は、スキーム１に略記の通り製造できる：
Figure 2009538289
 式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、式(Ｉ)において定義した通りであるか、またはその保護された誘導体である。Ｊは水素またはアルキル、例えばメチル、エチルまたはｔｅｒｔ−ブチルである。ヨウ素は、ＤＭＦのような適当な溶媒中、室温のような適当な温度で、式(II)および式(III)の化合物に添加する。Ｊがアルキルであるとき、得られたエステルの加水分解を標準条件を使用して行い、例えばＪがメチルまたはエチルであるとき、加水分解を水酸化ナトリウムを使用して実施できる。あるいは、Ｊが水素であるとき、スルフィド形成を式(II)の酸上に直接実施でき、続く加水分解無しに式(Ｉ)の化合物を得る。
式(II)の化合物は市販されているか、または当分野で既知の方法により製造でき、あるいはＷＯ２００３１０１９６１、ＷＯ２００４００７４５１、ＷＯ２００４００７４５２、ＷＯ２００４１０６０３２、ＷＯ２００５０１８５２９およびＷＯ２００５０１９１７１に記載の方法を使用して製造できる。
式(III)の化合物は市販されているか、または当分野で既知の方法により製造できる。
式(Ｉ)の化合物または薬学的に許容されるその塩は、医薬としての、特にＣＲＴｈ２受容体活性のモジュレーターとしての活性を有し、過剰なＰＧＤ２およびその代謝物またはその未制御の産生により悪化するまたはもたらされるヒトおよび非ヒト動物における状態／疾患の処置(治療または予防)に使用し得る。
本発明の化合物、または薬学的に許容されるその塩は下記のものの処置に使用できる：
１. 呼吸器：以下を含む気道の閉塞性疾患：気管支、アレルギー性、内因性、外因性、運動誘発性、薬剤誘発性(アスピリンおよびＮＳＡＩＤ誘発を含む)および粉塵誘発性喘息、間欠性および永続性両方および全ての重症度の、および気道過敏反応性の他の原因を含む、喘息；慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)；感染性および好酸球性気管支炎を含む気管支炎；気腫；気管支拡張症；嚢胞性線維症；サルコイドーシス；農夫肺および関連疾患；過敏性肺炎；原因不明線維化肺胞炎、特発性間質性肺炎、抗新生物治療および結核およびアスペルギルス症および他の真菌感染を含む慢性感染に合併する線維症を含む肺線維症；肺移植の合併症；肺脈管構造の血管炎性および血栓性障害、および肺高血圧；気道の炎症性および分泌状態と関連する慢性咳、および医原性咳の処置を含む鎮咳活性；薬物性鼻炎、および血管運動性鼻炎を含む急性および慢性鼻炎；神経性鼻炎(枯草熱)を含む通年性および季節性アレルギー性鼻炎；鼻のポリープ症；一般的な風邪、および呼吸器多核体ウイルス、インフルエンザ、コロナウイルス(ＳＡＲＳを含む)およびアデノウイルスによる感染を含む急性ウイルス感染；
２.骨および関節：原発性、および、例えば、先天的股関節異形成症に二次性の両方を含む、骨関節症／骨関節症に関連するまたはそれを含む関節炎(arthritides)；頚部および腰部脊椎炎、および背下部および頚部痛；リウマチ性関節炎およびスチル病；強直性脊椎炎、乾癬性関節炎、反応性関節炎および未分化脊椎関節症(spondarthropathy)を含む血清反応陰性脊椎関節症；敗血症性関節炎および他の感染関連関節症(arthopathies)およびポット病およびポンセ病を含む結核のような骨障害；尿酸塩痛風、ピロリン酸カルシウム沈着疾患、およびカルシウムアパタイト関連腱、滑液包および滑膜炎症を含む急性および慢性結晶誘発滑膜炎；ベーチェット病；原発性および二次性シェーグレン症候群；全身性硬化症および限局型強皮症；全身性エリテマトーデス、混合型結合組織疾患、および未分化結合組織疾患；皮膚筋炎および多発性筋炎を含む炎症性ミオパシー；リウマチ性多発筋痛症；どんな関節分布であれ特発性炎症性関節炎(arthritides)および関連症候群、およびリウマチ熱およびその全身合併症を含む、若年性関節炎；巨細胞性動脈炎、高安動脈炎、チャーグ・ストラウス症候群、結節性多発性動脈炎、顕微鏡的多発動脈炎、およびウイルス感染、過敏症反応、クリオグロブリン、およびパラプロテインと関連する脈管炎を含む、脈管炎；背下部痛；家族性地中海熱、マックル・ウェルズ症候群、および家族性アイルランド熱(Familial Hibernian Fever)、キクチ病；薬剤誘発性関節痛(arthalgias)、腱炎(tendonititides)、およびミオパシー；
３. 傷害[例えば運動傷害]または疾患のための疼痛および筋骨格障害の結合組織リモデリング：関節炎(arthitides)(例えばリウマチ性関節炎、骨関節症、痛風または結晶性関節症)、他の関節疾患(例えば椎間板変性または側頭下顎関節変性)、骨リモデリング疾患(例えば骨粗鬆症、ページェット病または骨壊死)、多発性軟骨炎、強皮症、混合型結合組織障害、脊椎関節症または歯周疾患(例えば歯周炎)；
４. 皮膚：乾癬、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎または他の湿疹性皮膚炎、および遅延型過敏症反応；植物および光皮膚炎；脂漏性皮膚炎、疱疹状皮膚炎、扁平苔癬、硬化性萎縮性苔癬、壊疽性膿皮症、皮膚サルコイド、円板状エリテマトーデス、天疱瘡、類天疱瘡、表皮水疱症、蕁麻疹、血管浮腫、脈管炎、毒性紅斑、皮膚好酸球増加症、円形脱毛症、男性型禿頭、スウィート症候群、ウェーバー・クリスチャン症候群、多形性紅斑；感染性および非感染性両方の蜂巣炎；脂肪織炎；皮膚リンパ腫、非黒色腫皮膚癌および他の形成異常病巣；固定薬疹を含む薬剤誘発性障害；
５. 眼：眼瞼炎；通年性および春季アレルギー性結膜炎を含む結膜炎；虹彩炎；前部および後部ブドウ膜炎；脈絡膜炎；自己免疫性；網膜に影響する変性または炎症性障害；交感神経性眼炎を含む眼炎；サルコイドーシス；ウイルス、真菌、および細菌を含む、感染；
６. 胃腸管：舌炎、歯肉炎、歯周炎；逆流性を含む食道炎；好酸球性胃腸炎、肥満細胞症、クローン病、潰瘍性大腸炎を含む大腸炎、直腸炎、肛門掻痒症；セリアック病、過敏性腸症候群、および腸から離れて作用し得る食物関連アレルギー(例えば偏頭痛、鼻炎または湿疹)；
７. 腹部：自己免疫性、アルコール性およびウイルス性を含む肝炎；肝臓の線維症および硬変；胆嚢炎；急性および慢性両方の膵炎；
８. 尿生殖器：間質性および糸球体腎炎を含む、腎炎；ネフローゼ症候群；急性および慢性(間質性)膀胱炎およびハンナー潰瘍を含む、膀胱炎；急性および慢性尿道炎、前立腺炎、精巣上体炎、卵巣炎および卵管炎；外陰部腟炎；ペイロニー病；勃起不全(男女両方)；
９. 同種移植片拒絶反応：例えば、腎臓、心臓、肝臓、肺、骨髄、皮膚または角膜移植後のまたは輸血後の急性および慢性拒絶反応；または慢性移植片対宿主病；
１０. ＣＮＳ：アルツハイマー病およびＣＪＤおよびｎｖＣＪＤを含む他の認知症になる障害；アミロイド症；多発性硬化症および他の脱髄症候群；脳アテローム性動脈硬化症および脈管炎；側頭動脈炎；重症筋無力症；内臓痛、頭痛、偏頭痛、三叉神経痛、非定型顔面痛、関節および骨痛を含む、急性および慢性疼痛(中枢起源であれ末梢起源であれ、急性、間欠性または永続性)、癌および腫瘍侵襲に起因する疼痛、糖尿病性、ヘルペス後、およびＨＩＶ関連ニューロパシーを含む神経障害性疼痛症候群；神経サルコイドーシス；悪性、感染性または自己免疫性過程の中枢および末梢神経系合併症；
１１. 橋本甲状腺炎、グレーブス病、アジソン病、真性糖尿病、特発性血小板減少性紫斑病、好酸球性筋膜炎、高ＩｇＥ症候群、抗リン脂質抗体症候群を含む、他の自己免疫およびアレルギー性障害；
１２. 炎症性または免疫学的要素を伴う他の障害；後天性免疫不全症候群(ＡＩＤＳ)、ハンセン病、セザリー症候群、および新生物随伴症候群を含む；
１３. 心血管：冠血管および末梢循環に影響するアテローム性動脈硬化症；心膜炎；心筋炎、炎症性および心筋サルコイドを含む自己免疫心筋症；虚血再灌流傷害；感染性(例えば梅毒性)を含む心内膜炎、弁膜炎、および大動脈炎；脈管炎；深部静脈血栓症および静脈瘤の合併症を含む、静脈炎および血栓症を含む、近位および末梢静脈の障害；
１４. 腫瘍学：前立腺、乳房、肺、卵巣、膵臓、腸および結腸、胃、皮膚および脳腫瘍および骨髄(白血病を含む)およびリンパ増殖性系(例えばホジキンおよび非ホジキンリンパ腫)に影響する悪性物を含む、一般的な癌の処置；転移疾患および腫瘍再発および新生物随伴症候群の予防および処置を含む；および
１５. 胃腸管：セリアック病、直腸炎、好酸球性胃腸炎、肥満細胞症、クローン病、潰瘍性大腸炎、顕微鏡的大腸炎、判定不能大腸炎、過敏性腸障害、過敏性腸症候群、非炎症性下痢、腸から離れた部位に発現する食物関連アレルギー、例えば、偏頭痛、鼻炎および湿疹。
１６. ＰＧＤ２またはその代謝物の上昇したレベルに関連する疾患。
それ故に、本発明は、治療に使用するための、前記で定義の式(Ｉ)の化合物、またはその薬学的に許容される塩または溶媒和物を提供する。
好ましくは本発明の化合物は、ケモカイン受容体がＣＲＴｈ２受容体サブファミリーに属する疾患の処置に使用する。
本発明の化合物で処置できる特定の状態は、喘息、鼻炎およびＰＧＤ２またはその代謝物のレベルが上昇した他の疾患である。本発明の化合物を喘息の処置に使用するのが好ましい。
さらなる局面において、本発明は、前記で定義の式(Ｉ)の化合物、またはその薬学的に許容される塩または溶媒和物の、治療に使用するための医薬の製造に置ける使用を提供する。
さらなる局面において、本発明は、前記で定義の式(Ｉ)の化合物、またはその薬学的に許容される塩または溶媒和物の、喘息および鼻炎の使用される薬剤(例えば吸入および経口ステロイド、吸入β２−受容体アゴニストおよび経口ロイコトリエン受容体アンタゴニスト)と組み合わせた治療に使用するための医薬の製造に置ける使用を提供する。
本発明は、さらに、本発明の化合物、または薬学的に許容されるその塩、または本発明の化合物を含む医薬組成物または製剤を、列記した状態の１種以上の処置のための他の１種または複数の治療剤と同時にまたは連続的に、または組合せ製剤として投与する、組合せ治療に関連する。
特に、リウマチ性関節炎、骨関節症、喘息、アレルギー性鼻炎、慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)、乾癬、および炎症性腸疾患のような(しかしこれに限定されない)炎症性疾患の処置のために、本発明の化合物を以下に上げる薬剤と組合せ得る。
局所的または全身的に適用する非選択的シクロオキシゲナーゼＣＯＸ−１／ＣＯＸ−２阻害剤を含む非ステロイド性抗炎症剤(以後ＮＳＡＩＤｓ)(例えばピロキシカム、ジクロフェナク、プロピオン酸、例えばナプロキセン、フルルビプロフェン、フェノプロフェン、ケトプロフェンおよびイブプロフェン、フェナメート、例えばメフェナム酸、インドメタシン、スリンダク、アザプロパゾン、ピラゾロン、例えばフェニルブタゾン、サリチレート、例えばアスピリン)；選択的ＣＯＸ−２阻害剤(例えばメロキシカム、セレコキシブ、ロフェコキシブ、バルデコキシブ、ルミラコキシブ(lumarocoxib)、パレコキシブおよびエトリコキシブ)；シクロオキシゲナーゼ阻害性一酸化窒素ドナー(ＣＩＮＯＤｓ)；グルココルチコステロイド(局所、経口、筋肉内、静脈内、または関節内経路いずれで投与するものでも)；メトトレキサート；レフルノミド；ヒドロキシクロロキン；ｄ−ペニシラミン；オーラノフィンまたは他の非経腸または経口金製剤；鎮痛剤；ジアセレイン；関節内治療、例えばヒアルロン酸誘導体；および栄養補助食品、例えばグルコサミン。
本発明は、なおさらに、本発明の化合物、または薬学的に許容されるその塩と、アルファ−、ベータ−、およびガンマ−インターフェロン；インシュリン様増殖因子Ｉ型(ＩＧＦ−１)；インターロイキン(ＩＬ)１〜１７を含むＩＬ、およびインターロイキンアンタゴニストまたはアナキンラのような阻害剤；腫瘍壊死因子アルファ(ＴＮＦ−α)阻害剤、例えば抗ＴＮＦモノクローナル抗体(例えばインフリキシマブ；アダリムマブ、およびＣＤＰ−８７０)および免疫グロブリン分子(例えばエタネルセプト)およびペントキシフィリンのような低分子量薬剤を含むＴＮＦ受容体アンタゴニストを含む、サイトカインまたはサイトカイン機能のアゴニストまたはアンタゴニスト(ＳＯＣＳ系のモジュレーターのようなサイトカインシグナル伝達経路に作用するものを含む)の組合せに関する。
加えて本発明は、本発明の化合物、または薬学的に許容されるその塩と、Ｂリンパ球を標的とするモノクローナル抗体(例えばＣＤ２０(リツキシマブ)、ＭＲＡ−ａＩＬｌ６ＲおよびＴリンパ球、ＣＴＬＡ４−Ｉｇ、ＨｕＭａｘ Ｉｌ−１５)の組合せに関する。
本発明は、なおさらに、本発明の化合物、または薬学的に許容されるその塩と、ケモカイン受容体機能のモジュレーター、例えばＣＣＲ１、ＣＣＲ２、ＣＣＲ２Ａ、ＣＣＲ２Ｂ、ＣＣＲ３、ＣＣＲ４、ＣＣＲ５、ＣＣＲ６、ＣＣＲ７、ＣＣＲ８、ＣＣＲ９、ＣＣＲ１０およびＣＣＲ１１(Ｃ−Ｃファミリーについて)；ＣＸＣＲ１、ＣＸＣＲ２、ＣＸＣＲ３、ＣＸＣＲ４およびＣＸＣＲ５(Ｃ−Ｘ−Ｃファミリーについて)およびＣ−Ｘ３−ＣファミリーについてＣＸ３ＣＲ１のアンタゴニストとの組合せに関する。
本発明は、さらに、本発明の化合物、または薬学的に許容されるその塩と、ドキシサイクリンのような薬剤を含む、マトリックスメタロプロテアーゼ(ＭＭＰｓ)、すなわち、ストロメライシン、コラゲナーゼ、およびゼラチナーゼ、ならびにアグリカナーゼ；とりわけコラゲナーゼ−１(ＭＭＰ−１)、コラゲナーゼ−２(ＭＭＰ−８)、コラゲナーゼ−３(ＭＭＰ−１３)、ストロメライシン−１(ＭＭＰ−３)、ストロメライシン−２(ＭＭＰ−１０)、およびストロメライシン−３(ＭＭＰ−１１)およびＭＭＰ−９およびＭＭＰ−１２の阻害剤の組合せに関する。
本発明は、なおさらに、本発明の化合物、または薬学的に許容されるその塩と、ロイコトリエン生合成阻害剤、５−リポキシゲナーゼ(５−ＬＯ)阻害剤または５−リポキシゲナーゼ活性化タンパク質(ＦＬＡＰ)アンタゴニスト、例えば；ジロートン；ＡＢＴ−７６１；フェンレウトン；テポキサリン；Ａｂｂｏｔｔ−７９１７５；Ａｂｂｏｔｔ−８５７６１；Ｎ−(５−置換)−チオフェン−２−アルキルスルホンアミド；２,６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェノールヒドラゾン；メトキシテトラヒドロピラン、例えばＺｅｎｅｃａ ＺＤ−２１３８；化合物Ｂ−２１０６６１；ピリジニル−置換２−シアノナフタレン化合物、例えばＬ−７３９,０１０；２−シアノキノリン化合物、例えばＬ−７４６,５３０；またはインドールまたはキノリン化合物、例えばＭＫ−５９１、ＭＫ−８８６、およびＢＡＹ ｘ １００５の組合せに関する。
本発明は、さらに、本発明の化合物、または薬学的に許容されるその塩と、フェノチアジン−３−１ｓ、例えばＬ−６５１,３９２；アミジノ化合物、例えばＣＧＳ−２５０１９ｃ；ベンゾキサルアミン、例えばオンタゾラスト；ベンゼンカルボキシミドアミド、例えばＢＩＩＬ２８４／２６０；およびザフィルカスト、アブルカスト(ablukast)、モンテルカスト、プランルカスト、ベルルカスト(verlukast)(ＭＫ−６７９)、ＲＧ−１２５２５、Ｒｏ−２４５９１３、イラルカスト(ＣＧＰ ４５７１５Ａ)、およびＢＡＹ ｘ ７１９５のような化合物から成る群から選択される、ロイコトリエン(ＬＴ)Ｂ４、ＬＴＣ４、ＬＴＤ４、およびＬＴＥ４の受容体アンタゴニストの組合せに関する。
本発明は、なおさらに、本発明の化合物、または薬学的に許容されるその塩と、ホスホジエステラーゼ(ＰＤＥ)阻害剤、例えばテオフィリンおよびアミノフィリンを含むメチルキサンタニン；ＰＤＥ４阻害剤、アイソフォームＰＤＥ４Ｄ阻害剤、またはＰＤＥ５阻害剤を含む、選択的ＰＤＥアイソザイム阻害剤の組合せに関する。
本発明は、さらに、本発明の化合物、または薬学的に許容されるその塩と、経口的、局所的または非経腸的に適用されるヒスタミン１型受容体アンタゴニスト、例えばセチリジン、ロラタジン、デスロラタジン、フェキソフェナジン、アクリバスチン、テルフェナジン、アステミゾール、アゼラスチン、レボカバスチン、クロルフェニラミン、プロメタジン、シクリジン、またはミゾラスチンの組合せに関する。
本発明は、なおさらに、本発明の化合物、または薬学的に許容されるその塩と、プロトンポンプ阻害剤(例えばオメプラゾール)または胃保護性ヒスタミン２型受容体アンタゴニストの組合せに関する。
本発明は、さらに、本発明の化合物、または薬学的に許容されるその塩と、ヒスタミン４型受容体アンタゴニストの組合せに関する。
本発明は、なおさらに、本発明の化合物、または薬学的に許容されるその塩と、アルファ−１／アルファ−２アドレナリン受容体アゴニスト血管収縮剤交感神経刺激剤、例えばプロピルヘキセドリン、フェニレフリン、フェニルプロパノールアミン、エフェドリン、シュードエフェドリン、塩酸ナファゾリン、塩酸オキシメタゾリン、塩酸テトラヒドロゾリン、塩酸キシロメタゾリン、塩酸トラマゾリンまたは塩酸エチルノルエピネフリンの組合せに関する。
本発明は、さらに、本発明の化合物、または薬学的に許容されるその塩と、ムスカリン受容体(Ｍ１、Ｍ２、およびＭ３)アンタゴニストを含む抗コリン作動剤、例えばアトロピン、ヒヨスチン、グリコピロレート、臭化イプラトロピウム、臭化チオトロピウム、臭化オキシトロピウム、ピレンゼピンまたはテレンゼピンの組合せに関する。
本発明は、なおさらに、本発明の化合物、または薬学的に許容されるその塩と、ベータ−アドレナリン受容体アゴニスト(ベータ受容体サブタイプ１−４を含む)、例えばイソプレナリン、サルブタモール、フォルモテロール、サルメテロール、テルブタリン、オルシプレナリン、メシル酸ビトルテロール、またはピルブテロール、またはそれらのキラルエナンチオマーの組合せに関する。
本発明は、さらに、本発明の化合物、または薬学的に許容されるその塩と、クロモン、例えばクロモグリク酸ナトリウムまたはネドクロミルナトリウムの組合せに関する。
本発明は、なおさらに、本発明の化合物、または薬学的に許容されるその塩と、グルココルチコイド、例えばフルニソリド、トリアムシノロンアセトニド、二プロピオン酸ベクロメタゾン、ブデソニド、プロピオン酸フルチカゾン、シクレソニドまたはフロ酸モメタゾンの組合せに関する。
本発明は、さらに、本発明の化合物、または薬学的に許容されるその塩と、ＰＰＡＲｓのような核ホルモン受容体を調節する薬剤の組合せに関する。
本発明は、なおさらに、本発明の化合物、または薬学的に許容されるその塩と、免疫グロブリン(Ｉｇ)またはＩｇ製剤または抗ＩｇＥ(例えばオマリズマブ)のようなＩｇ機能を調節するアンタゴニストまたは抗体の組合せに関する。
本発明は、さらに、本発明の化合物、または薬学的に許容されるその塩と、他の全身的または局所的に適用する抗炎症剤、例えばサリドマイドまたはその誘導体、レチノイド、ジトラノールまたはカルシポトリオールの組合せに関する。
本発明は、なおさらに、本発明の化合物、または薬学的に許容されるその塩と、アミノサリチレートおよびスルファピリジン、例えばスルファサラジン、メサラジン、バルサラジド、およびオルサラジン；および免疫調節剤、例えばチオプリン、およびコルチコステロイド、例えばブデソニドの組合せとの組合せに関する。
本発明は、さらに、本発明の化合物、または薬学的に許容されるその塩と、抗細菌剤、例えばペニシリン誘導体、テトラサイクリン、マクロライド、ベータ−ラクタム、フルオロキノロン、メトロニダゾール、吸入アミノグリコシド；アシクロビル、ファムシクロビル、バラシクロビル、ガンシクロビル、シドフォビル、アマンタジン、リマンタジン、リバビリン、ザナミビル(zanamavir)およびオセルタミビル(oseltamavir)を含む抗ウイルス剤；プロテアーゼ阻害剤、例えばインジナビル、ネルフィナビル、リトナビル、およびサキナビル；ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤、例えばジダノシン、ラミブジン、スタブジン、ザルシタビンまたはジドブジン；または非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤、例えばネビラピンまたはエファビレンツの組合せに関する。
本発明は、なおさらに、本発明の化合物、または薬学的に許容されるその塩と、心血管剤、例えばカルシウムチャネルブロッカー、ベータ−アドレナリン受容体ブロッカー、ａｎアンギオテンシン変換酵素(ＡＣＥ)阻害剤、アンギオテンシン−２受容体アンタゴニスト；脂質低下剤、例えばスタチンまたはフィブラート；血液細胞形態学のモジュレーター、例えばペントキシフィリン；血栓溶解、または抗凝血剤、例えば血小板凝集阻害剤の組合せに関する。
本発明は、さらに、本発明の化合物、または薬学的に許容されるその塩と、ＣＮＳ剤、例えば抗鬱剤(例えばセルトラリン)、抗パーキンソン剤(例えばデプレニル、Ｌ−ドーパ、ロピニロール、プラミペキソール、ＭＡＯＢ阻害剤、例えばセレギリン(selegine)およびラサギリン、ｃｏｍＰ阻害剤、例えばタスマール、Ａ−２阻害剤、ドーパミン再取り込み阻害剤、ＮＭＤＡアンタゴニスト、ニコチンアゴニスト、ドーパミンアゴニストまたは神経型一酸化窒素合成酵素阻害剤)、または抗アルツハイマー剤、例えばドネペジル、リバスチグミン、タクリン、ＣＯＸ−２阻害剤、プロペントフィリンまたはメトリホナートの組合せに関する。
本発明は、なおさらに、本発明の化合物、または薬学的に許容されるその塩と、急性または慢性疼痛の処置のための薬剤、たとえば、中枢性または末梢性に作用する鎮痛剤(例えばオピオイドまたはその誘導体)、カルバマゼピン、フェニトイン、ナトリウムバロプロエート、アミトリプチリン(amitryptiline)または他の抗鬱剤、パラセタモール、または非ステロイド性抗炎症剤の組合せに関する。
本発明は、さらに、本発明の化合物、または薬学的に許容されるその塩と、非経腸的または局所的に適用する(吸入を含む)局所麻酔剤、リグノカインまたはその誘導体の組合せに関する。
本発明の化合物、または薬学的に許容されるその塩はまたラロキシフェンのようなホルモン剤、またはビホスホネート、例えばアレンドロネートを含む、抗骨粗鬆症剤と組み合わせても使用できる。
本発明は、なおさらに、本発明の化合物、または薬学的に許容されるその塩と：(ｉ)トリプターゼ阻害剤；(ii)血小板活性化因子(ＰＡＦ)アンタゴニスト；(iii)インターロイキン変換酵素(ＩＣＥ)阻害剤；(iv)ＩＭＰＤＨ阻害剤；(ｖ)ＶＬＡ−４アンタゴニストを含む接着分子阻害剤；(vi)カテプシン；(vii)キナーゼ阻害剤、例えばチロシンキナーゼ(例えばＢｔｋ、Ｉｔｋ、Ｊａｋ３またはＭＡＰ、例えばゲフィチニブまたはメシル酸イマチニブ)、セリン／スレオニンキナーゼ(例えばＭＡＰキナーゼ、例えばｐ３８、ＪＮＫ、タンパク質キナーゼＡ、ＢまたはＣ、またはＩＫＫの阻害剤)、または細胞サイクル制御に関連するキナーゼ(例えばサイクリン依存性キナーゼ)の阻害剤；(viii)グルコース−６ホスフェートデヒドロゲナーゼ阻害剤；(ix)キニン−Ｂ.ｓｕｂ１.−またはＢ.ｓｕｂ２.−受容体アンタゴニスト；(ｘ)抗痛風剤、例えばコルヒチン；(xi)キサンチンオキシダーゼ阻害剤、例えばアロプリノール；(xii)尿酸排泄促進剤、例えばプロベネシド、スルフィンピラゾンまたはベンズブロマロン；(xiii)成長ホルモン分泌促進物質；(xiv)トランスフォーミング増殖因子(ＴＧＦβ)；(xv)血小板由来増殖因子(ＰＤＧＦ)；(xvi)線維芽細胞増殖因子、例えば塩基性線維芽細胞増殖因子(ｂＦＧＦ)；(xvii)顆粒球マクロファージコロニー刺激因子(ＧＭ−ＣＳＦ)；(xviii)カプサイシンクリーム；(xix)タキキニンＮＫ.ｓｕｂ１.またはＮＫ.ｓｕｂ３.受容体アンタゴニスト、例えばＮＫＰ−６０８Ｃ、ＳＢ−２３３４１２(タルネタント)またはＤ−４４１８；(xx)エラスターゼ阻害剤、例えばＵＴ−７７またはＺＤ−０８９２；(xxi)ＴＮＦ−アルファ変換酵素阻害剤(ＴＡＣＥ)；(xxii)誘導型一酸化窒素合成酵素(ｉＮＯＳ)阻害剤；(xxiii)ＴＨ２細胞上に発現される化学誘引物質受容体相同分子(例えばＣＲＴＨ２アンタゴニスト)；(xxiv)Ｐ３８阻害剤；(xxv)トール様受容体(ＴＬＲ)の機能を調節する薬剤、(xxvi)Ｐ２Ｘ７のようなプリン作動性受容体の活性を調節する薬剤；または(xxvii)ＮＦｋＢ、ＡＰＩ、またはＳＴＡＴＳのような転写因子活性化の阻害剤の組合せに関する。
本発明の化合物、または薬学的に許容されるその塩は、既存の癌の処置のための治療剤と組み合わせても使用でき、例えば適当な薬剤は以下を含む：
(ｉ)内科的腫瘍学において使用されるような抗増殖性／抗新生物薬剤またはそれらの組合せ、例えばアルキル化剤(例えばシスプラチン、カルボプラチン、シクロホスファミド、窒素マスタード、メルファラン、クロラムブシル、ブスルファンまたはニトロソウレア)；代謝拮抗剤(例えば葉酸代謝拮抗剤、例えば５−フルオロウラシルまたはテガフールのようなフルオロピリミジン、ラルチトレキセド、メトトレキサート、シトシンアラビノシド、ヒドロキシウレア、ゲムシタビンまたはパクリタキセル)；抗腫瘍抗生物質(例えばアントラサイクリン、例えばアドリアマイシン、ブレオマイシン、ドキソルビシン、ダウノマイシン、エピルビシン、イダルビシン、マイトマイシン−Ｃ、ダクチノマイシンまたはミトラマイシン)；有糸分裂阻害剤(例えばビンカアルカロイド、例えばビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシンまたはビノレルビン、またはタキソイド、例えばタキソールまたはタキソテール)；またはトポイソメラーゼ阻害剤(例えばエピポドフィロトキシン、例えばエトポシド、テニポシド、アムサクリン、トポテカンまたはカンプトテシン)；
(ii)細胞増殖抑制剤、例えば抗エストロゲン(例えばタモキシフェン、トレミフェン、ラロキシフェン、ドロロキシフェンまたはヨードキシフェン)、エストロゲン受容体ダウンレギュレーター(例えばフルベストラント)、抗アンドロゲン(例えばビカルタミド、フルタミド、ニルタミドまたは酢酸シプロテロン)、ＬＨＲＨアンタゴニストまたはＬＨＲＨアゴニスト(例えばゴセレリン、ロイプロレリンまたはブセレリン)、プロゲストーゲン(例えば酢酸メゲストロール)、アロマターゼ阻害剤(例えばアナストロゾール、レトロゾール、ボラゾールまたはエキセメスタン)または５α−レダクターゼ阻害剤、例えばフィナステリド；
(iii)癌細胞侵襲を阻害する薬剤(例えばマリマスタットのようなメタロプロテイナーゼ阻害剤またはウロキナーゼプラスミノーゲンアクティベーター受容体機能阻害剤)；
(iv)増殖因子機能阻害剤、例えば：増殖因子抗体(例えば抗ｅｒｂｂ２抗体トラスツマブ、または抗ｅｒｂｂ１抗体セツキシマブ[Ｃ２２５])、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、チロシンキナーゼ阻害剤またはセリン／スレオニンキナーゼ阻害剤、上皮細胞増殖因子ファミリー阻害剤(例えばＥＧＦＲファミリーチロシンキナーゼ阻害剤、例えばＮ−(３−クロロ−４−フルオロフェニル)−７−メトキシ−６−(３−モルホリノプロポキシ)キナゾリン−４−アミン(ゲフィチニブ、ＡＺＤ１８３９)、Ｎ−(３−エチニルフェニル)−６,７−ビス(２−メトキシエトキシ)キナゾリン−４−アミン(エルロチニブ、ＯＳＩ−７７４)または６−アクリルアミド−Ｎ−(３−クロロ−４−フルオロフェニル)−７−(３−モルホリノプロポキシ)キナゾリン−４−アミン(ＣＩ １０３３))、血小板由来増殖因子ファミリー阻害剤、または肝細胞増殖因子ファミリー阻害剤；
(ｖ)抗血管新生剤、例えば血管内皮細胞増殖因子の作用を阻害するもの(例えば抗血管内皮細胞増殖因子抗体ベバシズマブ、ＷＯ９７／２２５９６、ＷＯ９７／３００３５、ＷＯ９７／３２８５６またはＷＯ９８／１３３５４に開示の化合物)、または他の機構で作用する化合物(例えばリノミド(linomide)、インテグリンαｖβ３機能阻害剤またはアンジオスタチン)；
(vi)血管傷害剤、例えばコンブレタスタチンＡ４、またはＷＯ９９／０２１６６、ＷＯ００／４０５２９、ＷＯ００／４１６６９、ＷＯ０１／９２２２４、ＷＯ０２／０４４３４またはＷＯ０２／０８２１３に開示の化合物；
(vii)アンチセンス治療に使用される治療剤、例えば上記の標的の一つに指向するもの、例えばＩＳＩＳ ２５０３、抗ｒａｓアンチセンス；
(viii)遺伝子治療アプローチ、例えば異常ｐ５３または異常ＢＲＣＡ１またはＢＲＣＡ２のような異常遺伝子を置き換えるためのアプローチ、ＧＤＥＰＴ(遺伝子指向酵素プロドラッグ治療)アプローチ、例えばシトシンデアミナーゼ、チミジンキナーゼまたは細菌ニトロレダクターゼ酵素を使用するアプローチ、および化学療法または放射線療法に対する患者の耐容性を増加させるためのアプローチ、例えば多剤耐性遺伝子治療に使用される薬剤；または
(ix)免疫治療的アプローチ、例えばインターロイキン２、インターロイキン４または顆粒球−マクロファージコロニー刺激因子のようなサイトカインでのトランスフェクションのような、例えば患者腫瘍細胞の免疫原性を高めるためのエキソビボおよびインビボアプローチ、Ｔ細胞アネルギーを低下させるためのアプローチ、形質移入免疫細胞、例えばサイトカイン形質移入樹状細胞を使用したアプローチ、サイトカイン形質移入腫瘍細胞株を使用したアプローチおよび抗イディオタイプ抗体を使用したアプローチに使用される薬剤。
なおさらなる局面において、本発明は、ＣＲＴｈ２受容体活性の調節が有益であるヒト疾患または状態の処置用医薬の製造における、前記で定義の式(Ｉ)の化合物、またはその薬学的に許容される塩または溶媒和物の使用を提供する。
本明細書の文脈内で、用語“治療”はまた、特に指示がない限り“予防”を含む。用語“治療する”および“治療的”もそれに従い解釈すべきである。
本発明は、なおさらに、プロスタノイドがその受容体(とりわけＣＲＴｈ２)受容体に結合する、ＰＧＤ２またはその代謝物が仲介する疾患の処置方法であって、患者に治療的有効量の前記の式(Ｉ)の化合物、または薬学的に許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグを投与することを含む、方法を提供する。
本発明はまた、炎症性疾患、とりわけ乾癬に罹患した、または危険性のある患者における該疾患の処置方法であって、該患者に治療的有効量の前記で定義の式(Ｉ)の化合物、またはその薬学的に許容される塩または溶媒和物を投与することを含む、方法を提供する。
上記の治療的使用に関して、投与する投与量は、もちろん、用いる化合物、投与形態、望む処置および適応される障害により変わる。
式(Ｉ)の化合物、そのプロドラッグおよび薬学的に許容される塩および溶媒和物は、それ自体で使用してよいが、一般に、式(Ｉ)化合物／塩／溶媒和物(活性成分)が薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤または担体と組み合わされている医薬組成物の形で投与される。投与形態によって、医薬組成物は、好ましくは０.０５〜９９％ｗ(重量パーセント)、より好ましくは０.０５〜８０％ｗ、なおさらに好ましくは０.１０〜７０％ｗ、およびよりさらに好ましくは０.１０〜５０％ｗの活性成分を含み、全ての重量パーセンテージは全組成物をベースとする。
本発明はまた、薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤または担体と組み合わせた前記で定義の式(Ｉ)の化合物、またはその薬学的に許容される塩または溶媒和物を含む、医薬組成物を提供する。
医薬組成物は、局所的(例えば肺および／または気道または皮膚)に溶液、懸濁液、ヘプタフルオロアルカンエアロゾルおよび乾燥粉末製剤の形で；または全身的に、例えば錠剤、カプセル剤、シロップ剤、散剤または顆粒剤の形での経口投与により、または溶液または懸濁液の形での非経腸投与により、または皮下投与によりまたは坐薬の形での直腸投与によりまたは経皮的に投与し得る。好ましくは本発明の化合物を経口投与する。
本発明を、ここで、以下の非限定的実施例により説明し、その中で、特記しない限り以下のことが適用される：
(ｉ)実施例および方法の表題および副題化合物は、Advanced Chemical Development Inc, CanadaのACD labs/name program(version 8.0)を使用して命名した；
(ii)特記しない限り、逆相分取ＨＰＬＣ(ＲＰＨＰＬＣ)を、Symmetry、NovaPakまたはEx-Terra逆相シリカカラムを使用して行った；
(iii)フラッシュカラムクロマトグラフィーは、順相シリカクロマトグラフィーを意味する；
(iv)溶媒はＭｇＳＯ４またはＮａ２ＳＯ４を使用して乾燥させた；
(ｖ)蒸発は、真空での回転蒸発を使用して行い、後処理(work-up)工程を、濾過によるような乾燥剤のような固体の除去後に行った；
(vi)特記しない限り、操作は、１０−４０℃の範囲である環境温度でおよびアルゴンまたは窒素のような不活性ガス雰囲気下で行った；
(vii)収率は説明のためのみに提供し、必ずしも達成できる最大ではない；
(viii)式(Ｉ)の最終産物の構造を、核(一般的にプロトン)磁気共鳴(ＮＭＲ)およびマススペクトル法で確認した；ピーク多重度は以下の通り示す：ｓ、１重；ｄ、２重；ｔ、３重；ｍ、多重；ｂｒ、ブロード；ｑ、４重、ｑｕｉｎ、５重。１Ｈ ＮＭＲデータを、主要構造決定的プロトンについてのデルタ値の形で引用し、内部標準としてのテトラメチルシラン(ＴＭＳ)に対する百万分率(ppm)として示す；
(ix)中間体を、薄層クロマトグラフィー(ＴＬＣ)、高速液体クロマトグラフィー(ＨＰＬＣ)、質量分析(ＭＳ)、赤外線(ＩＲ)またはＮＭＲ分析により特徴付けた；
(ｘ)マススペクトル(ＭＳ)：一般的に、記載するとき、親質量を示すイオンのみを記載する；ＭＭ＝MultiMode；
(xi)以下の略語を使用する：
Figure 2009538289
実施例１ [３−(ビフェニル−４−イルスルファニル)−５−フルオロ−２−メチル−インドール−１−イル]−酢酸
Figure 2009538289
 (５−フルオロ−２−メチル−インドール−１−イル)−酢酸(０.５ｇ)およびビフェニル−４−チオール(０.１９ｇ)のＤＭＦ(５ml)溶液に、ヨウ素(０.２５ｇ)を添加した。ＲＴで一晩撹拌後、混合物を水に注ぎ、１Ｍ ＨＣｌを使用してｐＨを３に調節し、有機物をＥｔＯＡｃで抽出した。ＥｔＯＡｃ抽出物を合わせ、塩水で洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、減圧下で蒸発させて、粗物質を得た。ＲＰＨＰＬＣを使用した精製により、表題化合物をピンク色固体として得た(０.１１ｇ)。
MS:MM(-ve):390.2(M-H)。
1H NMR(400 MHz, DMSO)δ 7.60 - 7.56(m, 3H), 7.53 - 7.50(m, 2H), 7.44 - 7.39(m, 2H), 7.34 - 7.29(m, 1H), 7.11 - 7.00(m, 4H), 5.15(s, 2H), 2.45(s, 3H)。
実施例２
[５−フルオロ−２−メチル−３−(４−オキサゾール−５−イル−フェニルスルファニル)−インドール−１−イル]酢酸
Figure 2009538289
 (ｉ)４−オキサゾール−５−イル−ベンゼンチオール
４−オキサゾール−５−イル−ベンゼンスルホニルクロライド(１ｇ)のＴＨＦ(２０ml)溶液に、トリフェニルホスフィン(４.３ｇ)を添加した。ＲＴで１０分間撹拌後、水(２ml)を添加し、反応をさらに２０分間撹拌した。反応を減圧下で蒸発させ、残渣をＥｔＯＡｃに溶解した。ＥｔＯＡｃ溶液を１Ｍ ＮａＯＨ(ｘ３)で抽出し、塩基性抽出物を合わせ、１Ｍ ＨＣｌを使用してｐＨを３に調節し、次いでＥｔＯＡｃ(ｘ３)で再抽出した。ＥｔＯＡｃフラクションを合わせ、塩水で洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、減圧下で蒸発させて、副題化合物を緑色固体として得た(０.６５ｇ)。
1H NMR(400 MHz, CDCL3)δ 7.90(s, 1H), 7.54 - 7.50(m, 2H), 7.34 - 7.31(m, 3H), 3.53(s, 1H)。
(ii)[５−フルオロ−２−メチル−３−(４−オキサゾール−５−イル−フェニルスルファニル)−インドール−１−イル]酢酸
表題化合物を、実施例１の方法により、工程(ｉ)からの生成物を使用して製造した。
MS:MM(-ve):381(M-H)。
1H NMR(400 MHz, DMSO)d 8.38(s, 1H), 7.61 - 7.55(m, 4H), 7.09 - 7.00(m, 4H), 5.15(s, 2H), 2.43(s, 3H)。
実施例３
[４−アセチルアミノ−３−(ビフェニル−４−イルスルファニル)−２−メチル−インドール−１−イル]−酢酸
Figure 2009538289
 (４−アセチルアミノ−２−メチル−インドール−１−イル)−酢酸エチルエステル(０.２７ｇ)およびビフェニル−４−チオール(０.１９ｇ)のＤＭＦ(５ml)溶液に、ヨウ素(０.２５ｇ)を添加した。ＲＴで一晩撹拌後、１Ｍ ＮａＯＨ(３ml)を添加し、反応をＲＴでさらに１２時間撹拌した。反応を水に注ぎ、１Ｍ ＨＣｌを使用してｐＨを３に調節し、有機物をＥｔＯＡｃで抽出した。ＥｔＯＡｃ抽出物を合わせ、塩水で洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、減圧下で蒸発させて、粗物質。ＲＰＨＰＬＣを使用した精製により、表題化合物をピンク色固体として得た(０.１６ｇ)。
MS:MM(-ve):429.2(M-H)。
1H NMR(400 MHz, DMSO)d 9.61(s, 1H), 7.61 - 7.52(m, 5H), 7.42(t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.35 - 7.30(m, 2H), 7.14 - 7.06(m, 3H), 5.13(s, 2H), 2.43(s, 3H), 1.88(s, 3H)。
実施例４
[４−アセチルアミノ−２−メチル−３−(４−オキサゾール−５−イル−フェニルスルファニル)−インドール−１−イル]−酢酸
Figure 2009538289
 表題化合物を、実施例３により、実施例２工程(ｉ)の生成物である(４−アセチルアミノ−２−メチル−インドール−１−イル)−酢酸エチルエステルを使用して、製造した。
MS:MM(+ve):422(M+H)。
1H NMR(400 MHz, DMSO)d 9.53(s, 1H), 8.38(s, 1H), 7.59 - 7.54(m, 3H), 7.49(d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.22(d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.11 - 7.03(m, 3H), 4.74(s, 2H), 2.39(s, 3H), 1.85(s, 3H)。
薬理学的データ
リガンド結合アッセイ
[３Ｈ]ＰＧＤ２を、Perkin Elmer Life Sciencesから購入し、特異的活性１００−２１０Ｃｉ／mmolであった。他の全ての化学物質は分析グレードであった。
ｒｈＣＲＴｈ２／Ｇα１６を発現するＨＥＫ細胞を、慣用的に１０％胎児ウシ血清(HyClone)、１mg／ml ジェネテシン、２mM Ｌ−グルタミンおよび１％非必須アミノ酸含有ＤＭＥＭに維持した。膜調製のために、接着性の形質移入ＨＥＫ細胞を、２層組織培養ファクトリー(Fisher, catalogue number TKT-170-070E)でコンフルエンスまで増殖させた。受容体発現の最大レベルを、培養の最後の１８時間に５００mM 酪酸ナトリウムを添加することにより誘発した。接着性細胞を１回リン酸緩衝化食塩水(ＰＢＳ、５０ml／細胞ファクトリー)で洗浄し、細胞ファクトリーあたり５０mlの氷冷膜均質化緩衝液[２０mM ＨＥＰＥＳ(ｐＨ７.４)、０.１mM ジチオスレイトール、１mM ＥＤＴＡ、０.１mM フェニルメチルスルホニルフルオライドおよび１００μg／ml バシトラシン]の添加により脱着させた。細胞を、２２０ｘｇで１０分間、４℃での遠心によりペレット化し、半量の新鮮な膜均質化緩衝液に再懸濁し、チューブを全時間氷上に維持しながらPolytronホモゲナイザーの２×２０秒バーストを使用して破壊した。未破壊細胞を、２２０ｘｇで１０分間、４℃での遠心により除去し、膜フラクションを、９００００ｘｇで３０分間、４℃での遠心によりペレット化した。最終ペレットを、使用した細胞ファクトリーあたり４mlの膜均質化緩衝液に再懸濁し、タンパク質含量を測定した。膜を、適当に分けて−８０℃で貯蔵した。
全アッセイを、Corning透明底、白色９６ウェルＮＢＳプレート(Fisher)で行った。アッセイ前に、ＣＲＴｈ２含有ＨＥＫ細胞膜をＳＰＡ ＰＶＴ ＷＧＡビーズ(Amersham)上にコーティングした。コーティングのために膜を、ビーズと、典型的に２５μg膜タンパク質／mgビーズで、４℃で、一定撹拌しながら一晩インキュベートした。(最適コーティング濃度を、膜の各バッチについて決定した)ビーズを遠心(８００ｘｇで７分間、４℃)でペレット化し、１回アッセイ緩衝液(５mM 塩化マグネシウム含有５０mM ＨＥＰＥＳ ｐＨ７.４)で洗浄し、最後にアッセイ緩衝液中に１０mg／mlのビーズ濃度で再懸濁した。
各アッセイは、２０μlの６.２５nM [３Ｈ]ＰＧＤ２、２０μl 膜飽和ＳＰＡビーズを両方ともアッセイ緩衝液中におよび１０μlの化合物溶液または１３,１４−ジヒドロ−１５−ケトプロスタグランジンＤ２(ＤＫ−ＰＧＤ２、非特異的結合の決定のために、Cayman chemical company)を含んだ。
化合物およびＤＫ−ＰＧＤ２をＤＭＳＯに溶解し、同じ溶媒で必要な最終濃度の１００倍に希釈した。アッセイ緩衝液を添加して、１０％ＤＭＳＯの濃度とし(化合物は、ここで必要な最終濃度の１０倍である)、そしてこれがアッセイプレートに添加した溶液であった。アッセイプレートを、ＲＴで２時間インキュベートし、Wallac Microbeta液体シンチレーションカウンター(１分間／ウェル)で計数した。
式(Ｉ)の化合物は、１０μM未満(＜)のＩＣ５０値を有する。具体的に、実施例１は、７.７のｐＩＣ５０を有する。

Claims (12)

  1. 式(Ｉ)：
    Figure 2009538289
     〔式中、
    ＸはＯまたはＳ(Ｏ)ｎであり、ここで、ｎは０、１または２であり；
    Ｒ１は水素、ハロゲン、ＣＮ、ニトロ、Ｓ(Ｏ)ｎＲ４、ＯＨ、ＯＲ４、ＯＳ(Ｏ)ｎＲ４、Ｓ(Ｏ)ｎＲ４、ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、ＣＯＮＲ５Ｒ６、ＮＲ５Ｒ６、ＮＲ４ＳＯ２Ｒ５、ＮＲ４ＣＯ２Ｒ６、ＮＲ４ＣＯＲ６、ＮＲ４ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、ＮＨＳＯ２Ｒ５、ＮＨＣＯ２Ｒ６、ＮＨＣＯＲ６、ＮＨＣＯＮＲ４、ＮＨＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、アリール、ヘテロアリール、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルまたはＣ１−６アルキルであり、後４基は、ハロゲン、ＯＲ８、ＮＲ５Ｒ６およびＳ(Ｏ)ｎＲ７から独立して選択される１個以上の置換基で所望により置換されていてよく、ここで、ｎは０、１または２であり；
    Ｒ２は水素、ハロゲン、ＣＮ、ＳＯ２Ｒ４、ＣＯＮＲ５Ｒ６、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＯＲ４、Ｃ３−８シクロアルキルまたはＣ１−７アルキルであり、後２基は、ハロゲン、ＯＲ８、ＮＲ５Ｒ６またはＳ(Ｏ)ｎＲ７から独立して選択される１個以上の置換基で所望により置換されていてよく、ここで、ｎは０、１または２であり；
    Ｒ３は、アリールまたはヘテロアリールであり、その各々は、水素、ハロゲン、ＣＮ、ニトロ、Ｓ(Ｏ)ｎＲ４、ＯＨ、ＯＲ４、ＯＳ(Ｏ)ｎＲ４、Ｓ(Ｏ)ｎＲ４、ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、ＣＯＮＲ５Ｒ６、ＮＲ５Ｒ６、ＮＲ４ＳＯ２Ｒ５、ＮＲ４ＣＯ２Ｒ６、ＮＲ４ＣＯＲ６、ＮＲ４ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、ＮＨＳＯ２Ｒ５、ＮＨＣＯ２Ｒ６、ＮＨＣＯＲ６、ＮＨＣＯＮＲ４、ＮＨＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、アリール、ヘテロアリール、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルまたはＣ１−６アルキルから独立して選択される１個以上の置換基で所望により置換されていてよく、後４基は、ハロゲン原子、アリール、ヘテロアリール、ＯＲ８、ＮＲ５Ｒ６またはＳ(Ｏ)ｎＲ７から独立して選択される１個以上の置換基で所望により置換されていてよく、ここで、ｎ＝０、１または２であり；
    Ｒ４はアリール、ヘテロアリール、Ｃ３−８シクロアルキルまたはＣ１−６アルキルであり、その全ては、水素、ハロゲン原子、アリール、ヘテロアリール、ＯＲ１０、ＮＲ１１Ｒ１２、Ｓ(Ｏ)ｎＲ１３(ここで、ｎ＝０、１または２である)、ＣＯＮＲ１４Ｒ１５、ＮＲ１４ＣＯＲ１５、ＳＯ２ＮＲ１４Ｒ１５、ＮＲ１４ＳＯ２Ｒ１５、ＣＮまたはニトロから独立して選択される１個以上の置換基で所望により置換され得て；
    Ｒ５およびＲ６は、独立して、水素原子、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３−８シクロアルキルまたはＣ１−６アルキルであり、その後２者は、ハロゲン原子、アリール、ヘテロアリール、ＯＲ１０、ＮＲ１１Ｒ１２、Ｓ(Ｏ)ｎＲ１３(ここで、ｎ＝０、１または２である)、ＣＯＮＲ１４Ｒ１５、ＮＲ１４ＣＯＲ１５、ＳＯ２ＮＲ１４Ｒ１５、ＮＲ１４ＳＯ２Ｒ１５、ＣＮまたはニトロから独立して選択される１個以上の置換基で所望により置換され得て；
    または
    Ｒ５およびＲ６は、それらが結合している窒素原子と一体となって、Ｏ、Ｓ(Ｏ)ｎ(ここで、ｎ＝０、１または２である)、またはＮＲ１６から選択される１個以上の原子を所望により含み得る３−８員飽和ヘテロ環式(heterocylic)環を形成でき、そして、それ自体、Ｃ１−６アルキルまたはＣ３−８シクロアルキルで所望により置換されていてよく；
    Ｒ７およびＲ１３は、独立して、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３−８シクロアルキルおよびＣ１−６アルキルであり、その全ては、１個以上のハロゲン原子、アリール、ヘテロアリール、ＯＲ１０、ＮＲ１１Ｒ１２、Ｓ(Ｏ)ｎＲ１３(ここで、ｎ＝０、１または２である)、ＣＯＮＲ１４Ｒ１５、ＮＲ１４ＣＯＲ１５、ＳＯ２ＮＲ１４Ｒ１５、ＮＲ１４ＳＯ２Ｒ１５、ＣＮまたはニトロで所望により置換され得て；
    Ｒ８は、水素原子、Ｃ(Ｏ)Ｒ９、アリール、ヘテロアリールまたはＣ１−Ｃ６アルキル(所望により１個以上のハロゲン原子、アリールまたはヘテロアリールで置換されていてよい)であり；
    Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１４およびＲ１５の各々は、独立して、水素原子、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリールまたはヘテロアリール基(その全ては、で所望により置換され得て１個以上のハロゲン原子)であり；そして
    Ｒ１６は水素、Ｃ１−４アルキル、−ＣＯＣ１−Ｃ４アルキル、ＣＯＹＣ１−Ｃ４アルキルであり、ここで、ＹはＯ、Ｓ(Ｏ)ｎＲ１３(ここで、ｎ＝０、１または２である)またはＮＲ７である。
    但し：
    ・ Ｒ３上の置換基の１個以上はアリール、ヘテロアリールまたはＣ１−６アルキルでなければならない(最後の基はアリールまたはヘテロアリールで置換されている)；
    ・ Ｒ３がビフェニルであるとき、ＸはＯまたはＳでなければならない；
    ・ Ｒ３が、Ｃ１−６アルキルで置換されたアリールであるとき、ＸはＯまたはＳでなければならない；
    ・ Ｒ３は４−フェニル−１,３−チアゾール−２−イルではない。〕
    の化合物またはその薬学的に許容される塩または溶媒和物。
  2. ＸがＳ(Ｏ)ｎであり、ここで、ｎが０、１または２である、請求項１に記載の化合物。
  3. ＸがＳである、請求項１に記載の化合物。
  4. Ｒ１がハロゲンである、請求項１〜３のいずれかに記載の化合物。
  5. Ｒ１がＮＨＣＯＲ６である、請求項１〜３のいずれかに記載の化合物。
  6. Ｒ２がＣ１−７アルキルである、請求項１〜５のいずれかに記載の化合物。
  7. Ｒ２がメチルである、請求項１〜５のいずれかに記載の化合物。
  8. Ｒ３が、水素、ハロゲン、ＣＮ、ニトロ、Ｓ(Ｏ)ｎＲ４、ＯＨ、ＯＲ４、ＯＳ(Ｏ)ｎＲ４、Ｓ(Ｏ)ｎＲ４、ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、ＣＯＮＲ５Ｒ６、ＮＲ５Ｒ６、ＮＲ４ＳＯ２Ｒ５、ＮＲ４ＣＯ２Ｒ６、ＮＲ４ＣＯＲ６、ＮＲ４ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、ＮＨＳＯ２Ｒ５、ＮＨＣＯ２Ｒ６、ＮＨＣＯＲ６、ＮＨＣＯＮＲ４、ＮＨＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、アリール、ヘテロアリール、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルまたはＣ１−６アルキル(後４基は、ハロゲン原子、アリール、ヘテロアリール、ＯＲ８、ＮＲ５Ｒ６またはＳ(Ｏ)ｎＲ７から独立して選択される１個以上の置換基で所望により置換されていてよく、ここで、ｎ＝０、１または２である)から独立して選択される１個以上の置換基で所望により置換されていてよいフェニルである、請求項１〜７のいずれかに記載の化合物。
  9. [３−(ビフェニル−４−イルスルファニル)−５−フルオロ−２−メチル−インドール−１−イル]−酢酸；
    [５−フルオロ−２−メチル−３−(４−オキサゾール−５−イル−フェニルスルファニル)−インドール−１−イル]酢酸；
    [４−アセチルアミノ−３−(ビフェニル−４−イルスルファニル)−２−メチル−インドール−１−イル]−酢酸；
    [４−アセチルアミノ−２−メチル−３−(４−オキサゾール−５−イル−フェニルスルファニル)−インドール−１−イル]−酢酸
    およびそれらの薬学的に許容される塩
    から選択される、請求項１に記載の化合物。
  10. 治療に使用するための、請求項１〜９のいずれかに記載の式(Ｉ)の化合物。
  11. プロスタグランジンＤ２が仲介する疾患の処置方法であって、患者に治療的有効量の請求項１〜９のいずれかに記載の式(Ｉ)の化合物、または薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法。
  12. 喘息および鼻炎のような呼吸器疾患に罹患している、または危険性のある患者における該疾患の処置方法であって、該患者に治療的有効量の請求項１〜９のいずれかに記載の式(Ｉ)の化合物、またはその薬学的に許容される塩または溶媒和物を投与することを含む、方法。
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