PT1937633E - Derivados do ácido bifenilacético para o tratamento da doença respiratória - Google Patents

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PT1937633E
PT1937633E PT06794649T PT06794649T PT1937633E PT 1937633 E PT1937633 E PT 1937633E PT 06794649 T PT06794649 T PT 06794649T PT 06794649 T PT06794649 T PT 06794649T PT 1937633 E PT1937633 E PT 1937633E
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sulfonyl
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Stephen Thom
Mark Dickinson
Timothy Jon Luker
Rukhsana Tasneem Mohammed
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Astrazeneca Ab
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Description

DESCRIÇÃO
"DERIVADOS DO ÁCIDO BIFENILACÉTICO PARA O TRATAMENTO DA DOENÇA RESPIRATÓRIA" A presente invenção refere-se a ácidos fenoxiacéticos substituídos como compostos farmacêuticos úteis para o tratamento de distúrbios respiratórios, suas composições farmacêuticas e processos para a sua preparação.
Os documentos W02004089884 e W02004089885 divulgam vários ácidos fenoxiacéticos que são activos no receptor CRTh2. Foi agora observado que determinados compostos englobados no âmbito genérico dos documentos W02004089884 e W02004089885, mas que não são aqui especificamente divulgados, exibem, surpreendentemente, uma potência elevada sobre o receptor CRTh2 em conjunto com propriedades farmacocinéticas excelentes em espécies animais e, como consequência, espera-se que sejam potencialmente úteis para o tratamento de várias doenças respiratórias, incluindo asma e COPD.
Num primeiro aspecto, a composto de fórmula (I) ou aceitável: invenção proporciona assim um um seu sal farmaceuticamente 1
Y ζ s
II ο no qual: A e D são seleccionados independentemente de hidrogénio, halogéneo, nitrilo, alquiloCi_3, alcoxiloCi_3 (os últimos 2 grupos podem ser, opcionalmente, substituídos com um ou mais átomos de halogéneo) ; X é halogéneo ou alquiloCi_3 que é, opcionalmente, substituído com um ou mais átomos de halogéneo; Y é uma ligação; Z é arilo ou heteroarilo, opcionalmente, substituído com um ou mais seleccionados de halogéneo, nitrilo, alquiloCi_6, alcoxiloCi_6, S02alquiloCi_6, heteroarilo; os últimos quatro grupos podem ser, opcionalmente, substituídos com átomos de halogéneo, nitrilo ou SC>2alquiloCi-6; R1 e R2 representam, independentemente, um átomo de hidrogénio, ou um grupo alquiloCi_3; ou R1 e R2, em conjunto, podem formar um anel com 3-8 membros, contendo, opcionalmente, um ou mais átomos seleccionados de 0, S, NR3 e, ele próprio, opcionalmente substituído com um 2 ou mais alquiloCi-C3; e R3 é hidrogénio ou alquiloCi-C6.
No contexto da presente descrição, a menos que indicado de outra forma, um grupo alquilo ou uma porção alquilo num grupo substituinte pode ser linear ou ramificado. 0 arilo é definido como fenilo, naftilo ou bifenilo. 0 heteroarilo é definido com um anel aromático com 5-7 membros ou pode ser um anel biciclico 6,5 ou 6,6-fundido, contendo, opcionalmente, um ou mais heteroátomos seleccionados de N, S, 0. 0 anel biciclico podem ser ligado através de carbono ou azoto e pode ser ligado através do anel com 5 ou 6 membros e pode ser totalmente ou parcialmente saturado.
Exemplos incluem piridina, pirimidina, tiazole, oxazole, pirazole, imidazole, furano, isoxazole, pirrole, isotiazole e azuleno, naftilo, indeno, quinolina, isoquinolina, índole, indolizina, benzo[b]furano, benzo[b]tiofeno, lH-indazole, benzimidazole, benzotiazole, benzoxazole, purina, 4H-quinolizina, cinolina, ftalazina, quinazolina, quinoxalina, 1,8-naftiridina, pteridina, quinolona e 1,2-metilenodioxibenzeno.
De um modo preferido, X é cloro, fluoro ou metilo.
De um modo preferido, o grupo S02-Y-Z está na posição 4 do anel fenilo: 3
De um modo preferido, o grupo SO2-Y-Z está na posição 4 do anel fenilo, orto a ambos os grupos A e D:
De um modo muito preferido, o grupo SO2-Y-Z está na posição 4 do anel fenilo, orto ao grupo A e meta ao grupo D:
De um modo preferido, os grupos A e D são, independentemente, hidrogénio, halogéneo ou alquiloCi-3 (sendo este último, opcionalmente, substituído com átomos de halogéneo); de um modo mais preferido, A é hidrogénio, halogéneo ou CF3; D é hidrogénio, halogéneo ou metilo; de um modo muito preferido, A e D são seleccionados, independentemente, de hidrogénio e halogéneo. 4
De um modo preferido, R1 e R2 são, independentemente, hidrogénio ou alquiloCi_3, de um modo preferido, hidrogénio ou metilo.
De um modo preferido, Y é uma ligação.
De um modo preferido, Z é fenilo, opcionalmente, substituído com halogéneo ou alcoxiloCi-6; de um modo mais preferido, Z é fenilo opcionalmente substituído com halogéneo; de um modo muito preferido, Z é fenilo, opcionalmente substituído com fluoro.
Os compostos preferidos da invenção incluem: Ácido {[5-cloro-4(fenilsulfonil)bifenil-2-il]oxi}acético; Ácido {[3',5-difluoro-4'-(fenilsulfonil)bifenil-2-il]oxi} acético; Ácido (2S)-2-{[3',5-difluoro-4(fenilsulfonil)bifenil-2- il]oxi jpropanóico; Ácido ({5-cloro-3'-fluoro-4'-[(4-fluorofenil)sulfonil]bifenil-2-il}oxi)acético; Ácido {[2',5-difluoro-4'-(fenilsulfonil)bifenil-2- il]oxi}acético; Ácido {[5-cloro-2,-fluoro-4,-(fenilsulfonil)bifenil-2- il]oxi}acético; Ácido { [5-fluoro-4,-(fenilsulfonil)-3''-(trifluorometil)bifenil-2-il]oxi}acético; 5
Acido (25) 2 ({5-cloro-4'-[(4-fluorofenil)sulfonil]bifenil 2 — i1}oxi)propanóico; Ácido ({5-cloro-2'-fluoro-4 '-[ (4-fluorofenil)sulfonil]bifenil-2-il}oxi)acético; Ácido (25)-2-({5-cioro-2,-fluoro-4',-[(4-fluorofenil)sulfonil]bifenil-2-il}oxi)propanóico; Ácido (2S)-2-({3'r5-difluoro-4' - [(2- fluorofenil)sulfonil]bifenil—2-il}oxi)propanóico; ácido (25)-2-((3^ 5-difluoro-4'-[(4- metoxifenil)sulfonil]bifenil-2-il}oxi)propanóico; Ácido (2S)-2-({3'f5-difluoro-4'-[(3-fluorofenil)sulfonilJbifenil—2—il}oxi)propanóico; Ácido ((5-cloro-4'-[(4-fluorofenil)sulfonil]-2’ metilbifenil-2-ii}oxi)acético; Ácido (25)-2-( [2 '-cloro-5-fluoro-4(fenilsulfonil)bifenil 2-il]oxi}propanóico; Ácido ({3'-fluoro-4'-[(4-fluorofenil)sulfonil]-5 metilbifenil-2-il}oxi)acético; Ácido ((5 cloro-4'-[(4-metoxifenil)sulfonil]bifenil-2 il}oxi)acético;
Acido ({4f [(2-clorofenil)sulfonil]-35-difluorobifenil-2 il}oxi)acético; 6 Ácido (2S)—2—{ [3 '-cloro-5-fluoro-4(fenilsulfonil)bifenil-2 — i1]oxi}propanóico; Ácido ({4 '-[(3-clorofenil)sulfonil]-2', 5-difluorobifenil-2-iljoxi)acético; Ácido ({2'-fluoro-4'-[(4-fluorofenil)sulfonil]-5- metilbifenil-2-il}oxi)acético; Ácido {[3'-fluoro-5-metil-4(fenilsulfonil) bifenil-2- il]oxi}acético; Ácido {[5-cloro-3’,5'-difluoro-4(fenilsulfonil)bifenil-2-il]oxi acético e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
Determinados compostos de fórmula (I) são capazes de existir nas formas estereoisoméricas. Será entendido que a invenção abrange todos os isómeros geométricos e ópticos dos compostos de fórmula (I) e misturas dos mesmos, incluindo racematos. Os tautómeros e as suas misturas formam também um aspecto da presente invenção. 0 composto da fórmula (I) acima, pode ser convertido num sal farmaceuticamente aceitável ou um seu solvato, de um modo preferido, um sal de adição de base, tais como sódio, potássio, cálcio, alumínio, lítio, magnésio, zinco, benzatina, cloroprocaina, colina, dietanolamina, etanolamina, etildiamina, butilamina terciária, meglumina, trometamina ou procaína ou um sal de adição de ácido, tais como um cloridrato, bromidrato, fosfato, acetato, fumarato, maleato, tartarato, citrato, 7 oxalato, metanossulfonato ou p-toluenossulfonato.
Será evidente para os especialistas na técnica que nos processos da presente invenção, determinados grupos funcionais nos reagentes de partida ou composto intermediário, podem necessitar de ser protegidos por grupos de protecção. Assim, a preparação do composto da fórmula (I) pode envolver, numa fase apropriada, a remoção de um ou mais grupos de protecção. A protecção e desprotecção dos grupos funcionais são totalmente descritas em 'Protective Groups in Organic Chemistry', editado por J. W. F. McOmie, Plenum Press (1973) e "Protective Groups in Organic Synthesis", 3a edição, T. W. Greene & P. G. M. Wuts, Wiley-Interscience (1999).
Os compostos da fórmula (I) podem ser preparados por hidrólise de um composto da fórmula (II):
(Π)
no qual X, A, D, Y, Z, R1 e R2 são como definidos na fórmula (I) ou são derivados protegidos. R4 é grupo alquiloCi-Cio. Os grupos adequados R4 incluem metilo, etilo ou terc-butilo. A hidrólise do grupo éster R4 pode ser efectuada utilizando processos de rotina, por exemplo, tratamento de ésteres de etilo e metilo com hidróxido de sódio aquoso e tratamento de ésteres de terc-butilo com ácidos, tal como ácido trifluoroacético. 8
Os compostos da fórmula (II) podem ser preparados por reacção de um composto de fórmula (III) com um composto de fórmula (IV):
nos quais X, A, D, Y, Z, R1, R2 são como definidos na fórmula (I) ou são derivados protegidos. L é um grupo de partida adequado, tal como halo ou um álcool activado, em particular, cloro, bromo ou tosilato. A reacção pode ser efectuada num solvente adequado, tais como acetonitrilo ou DMF, utilizando uma base, tais como carbonato de potássio ou semelhantes. L pode também ser hidroxilo e, assim, pode ser efectuada a reacção de Mitsunobu com o composto (II), utilizando, por exemplo, trifenilfosfina e azodicarboxilato de dietilo. Os compostos de fórmula (II) são novos e formam uma parte adicional desta invenção.
Os compostos de fórmula (III) podem ser preparados por desprotecção de um composto de fórmula (V): 9
ο II II ο γ-Ζ (v) m no qual X, A, D, Y e Z, são como definidos na fórmula (I) ou são derivados protegidos. R5 é um grupo de protecção adequado, por exemplo, benzilo ou alquiloCi-6, tal como metilo. 0 grupo de protecção R5 pode ser removido utilizando um agente de desalquilação adequado, tal como BBr3, num solvente adequado, tais como DCM ou semelhantes. Se R5 é benzilo, então, pode também ser removido utilizando condições de hidrogenação adequadas, tal como paládio em carvão num solvente orgânico adequado, sob uma atmosfera de hidrogénio num recipiente selado. Os compostos de fórmula (V) são novos e formam uma parte adicional desta invenção.
Os compostos de fórmula (III) e compostos de fórmula (V) podem ser preparados por reacção de um composto de fórmula (VI) ou um composto de fórmula (VII) com um composto de fórmula (VIII) via uma reacção de ligação de Suzuki seguida por desprotecção de R5:
(VI) (VII) (VIII) nos quais X, A, D, Y e Z, são como definidos na fórmula (I) ou 10 são os seus derivados protegidos, R5 é como definido para os compostos de fórmula (V). L1 é um grupo de partida adequado, tais como halo ou um álcool activado; adequadamente, bromo, iodo ou triflato. Os compostos de fórmula (VI) estão disponíveis comercialmente ou podem ser preparados como descrito previamente nos documentos W02004089884 e W02004089885.
Os passos acima podem também ser invertidos. Por exemplo, os compostos de fórmula (V) podem ser preparados por reacção dos compostos de fórmula (Via) com um composto de fórmula (VlIIa), utilizando uma reacção de ligação de Suzuki seguida por remoção do grupo de protecção, como descrito acima.
nos quais X, A, D, Y e Z, são como definidos na fórmula (I) ou são os seus derivados protegidos, L1, R5 e R6 são como representado abaixo.
Os compostos de fórmula (VIII) podem ser preparados por reacção dos compostos de fórmula (IX) com os compostos de fórmula (X): 11 L1
(ix) (X)
nos quais A, D, Y e Z, são como definidos na fórmula (I) ou são os seus derivados protegidos, L1 é como descrito acima. A reacção pode ser efectuada num microondas a temperaturas elevadas ou pode ser efectuada termicamente por aquecimento de um composto de fórmula (IX) com um composto de fórmula (X) a temperaturas elevadas, tal como condições de refluxo. As reacções são efectuadas utilizando um catalisador do ácido de
Lewis, tal como cloreto de ferro (III).
Os compostos de fórmula (VIII) podem também ser formados como representado abaixo: dimerização
(vm> nos quais A, D e Z, são como definidos na fórmula (I) ou são os 12 seus derivados protegidos, L1, é um grupo de partida adeguado como representado acima. 0 tiol é dimerisado por reacção com cloreto de sulfurilo num solvente orgânico adequado, tal como diclorometano, a temperaturas baixas, de um modo preferido, 0 °C. Alternativamente, o tiol é dimerisado por reacção com hexametildisilazano e DMSO num solvente orgânico adequado, tal como acetonitrilo. 0 produto dissulfito pode ser, depois, feito reagir com halogenetos de arilo, em particular, compostos de iodeto de arilo de fórmula (XI), utilizando condições de ligação de Grignard convencionais. 0 sulfureto resultante pode ser depois oxidado, utilizando processos de oxidação convencionais conhecidos pelos especialistas na técnica, tal como fazer reagir com mCPBA em diclorometano ou semelhantes.
Alternativamente, os compostos de fórmula (VIII) podem ser, também, formados a partir de dissulfureto por reacção com uma anilina de fórmula (VIV), utilizando condições de diazotisação, de um modo preferido, utilizando nitrito de isoamilo num solvente adequado, tais como acetonitrilo ou semelhantes a temperaturas elevadas. 0 sulfureto resultante foi oxidado como representado abaixo.
(VIV)
nos quais A, D e Z, são como definidos na fórmula (I) ou são os seus derivados protegidos, L1 é um grupo de partida adequado como representado abaixo.
Os compostos de fórmula (VIV) estão disponíveis 13 comercialmente ou podem ser rapidamente preparados utilizando processos da literatura pelos especialistas na técnica.
Noutro aspecto, a presente invenção proporciona a utilização de um composto de fórmula (I), um profármaco, sal farmaceuticamente aceitável ou o seu solvato para utilização em terapia.
Os compostos de fórmula (I) ou os seus sais farmaceuticamente aceitáveis, têm actividade como fármacos, em particular como moduladores da actividade do receptor CRTh2 e podem ser utilizados no tratamento (terapêutico ou profilático) de patologias/doenças em humanos e animais não humanos que são exacerbadas ou provocadas pela produção excessiva ou desregulada de PGD2 e seus metabolitos.
Um composto da invenção ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, pode ser utilizado no tratamento de: 1. tracto respiratório: doenças das vias respiratórias obstruídas incluindo: asma, incluindo asma bronquial, alérgica, intrínseca, extrínseca, induzida pelo exercício, induzida por fármacos (incluindo induzida por aspirina e por NSAID) e induzida pelo pó, intermitente e persistente e de todas as gravidades e outras causas de hiper-sensibilidade das vias respiratórias; doença pulmonar crónica obstrutiva (COPD); bronquite, incluindo bronquite infecciosa e eosinofílica; efisema; bronquiectasias; fibrose cística; sarcoidose; pulmão de agricultor e doenças relacionadas; pneumonite hipersensível; fibrose dos pulmões, incluindo alveolite fibrosa criptogénica, pneumonias intersticiais idiopáticas, terapia 14 anti-neoplástica complicada por fibrose e infecção crónica, incluindo tuberculose e aspergilose e outras infecções fúngicas; complicações após transplante dos pulmões; distúrbios vasculiticos e trombóticos da vasculatura dos pulmões e hipertensão pulmonar; actividade antitussígena incluindo o tratamento da tosse crónica associada a patologias inflamatórias e secretórias das vias respiratórias e tosse iatrogénica; rinite aguda e crónica incluindo rinite medicamentosa e rinite vasomotora; rinite alérgica perenial e sasonal incluindo rinite nervosa (febre dos fenos); polipose nasal; infecção virai aguda incluindo a constipação comum e infecção devido a vírus sincicial respiratório, influenza, coronavírus (incluindo SARS) e adenovírus; 2. osso e articulações: artrites associadas com ou incluindo osteoartrite/osteoartrose, primária e secundária para, por exemplo, displasia da anca congenital; espondilose cervical e lombar e lombalgia e dor no pescoço; artrite reumatóide e doença de Still; espondiloartropatias seronegativa incluindo espondilite anquilosante, artrite psoriática, artrite reactiva e espondartropatia indiferenciada; artrite séptica e outras artopatias relacionadas com infecção e distúrbios do osso, tais como tuberculose, incluindo doença de Pott e síndrome de Poncet; sinovites agudas e crónicas induzidas por cristal incluindo gota úrica, doença de deposição de pirofosfato de cálcio e tendão relacionado com apatite de cálcio, inflamação bursal e sinovial; doença de Behcet; síndrome de Sjogren primário e secundário; esclerose sistémica e escloroderma limitada; lúpus eritematoso sistémico, doença do tecido conectivo misto e doença do tecido conectivo indiferenciado; 15 miopatias inflamatórias incluindo dermatomiositite e polimiosite; polimalgia reumática; artrite juvenil incluindo artrite inflamatória idiopática da distribuição das articulações aleatórias e sindromes associadas e febre reumática e as suas complicações sistémicas; vasculites incluindo arterite das células gigantes, arterite de Takayasu, síndrome de Churg-Strauss, poliarterite nodosa, poliarterite microscópica e vasculite associada com infecção virai, reacções de hipersensibilidade, crioglobulinas e paraproteinas; lombalgia; febre Mediterrânea Familiar, sindrome de Muckle-Wells e Febre Irlandesa Familiar, doença de Kikuchi; artalgias induzidas por fármaco, tendinites e miopatias; 3. dor e remodelação do tecido conectivo dos distúrbios musculoesqueléticos devido a lesão [por exemplo, lesão devido ao desporto] ou doença: artrites (por exemplo, artrite reumatóide, osteoartrite, gota ou artropatia por deposição de cristais), outra doença da articulação (tais como degeneração dos discos intervertebrais ou degeneração das articulações temporomandibular), doença de remodelação do osso (tais como osteoporose, doença de Paget ou osteonecrose), policondrite, escleroderma, distúrbio do tecido conectivo misto, espondiloartropatias ou doença periodontal (tal como periodontite); 4. pele: psoriase, dermatite atópica, dermatite de contacto ou outras dermatoses eczematosas e reacções de hipersensibilidade do tipo retardada; fito- e fotodermatite; dermatite seborreica, dermatite herpetiformis, líquen plano, líquen escleroso e atrófica, 16 pioderma gangrenoso, sarcoíde da pele, lúpus eritematoso discoíde, pênfigo, penfigoide, epidermolise bullosa, urticária, angioedema, vasculites, eritemas tóxicos, eosinófilas cutâneas, alopecia areata, calvície de padrão masculino, síndrome de Sweet, síndrome de Weber-Christian, eritema multiforme; celulite, infecciosa e não infecciosa; paniculite; linfomas cutâneos, cancro da pele não-melanoma e outras lesões displásticas; distúrbios induzidos por fármaco incluindo erupções por fármaco fixo; 5. olhos: blefarite; conjunctivite, incluindo conjuntivite perenial e vernal alérgica; irite; uveite anterior e posterior; coroidite; autoimune; distúrbios degenerativos ou inflamatórios afectando a retina; oftalmites incluindo oftalmite simpatética; sarcoidose; infecções incluindo virai, fúngica e bactericida; 6. tracto gastrointestinal: glossites, gingivites, periodontites; oesofagites, incluindo refluxo; gastro-enterite eosinofílica, mastocitose, doença de Crohn, colites incluindo colites ulcerosas, proctite, hemorroidas: doença celíaca, síndrome do intestino irritável e alergias relacionadas com a alimentação que podem ter efeitos longe dos intestinos (por exemplo, enxaqueca, rinite ou eczema); 7. abdominal: hepatite, incluindo autoimunitária, alcoólica e virai; fibrose e cirrose do fígado; colecistite; pancreatite, aguda e crónica; 8. genitourinário: nefrite incluindo intersticial e glomerulonefrite; síndrome nefrótica; cistite incluindo 17 cistite aguda e crónica (intersticial) e úlcera de Hunner; artrite aguda e crónica, prostatite, epididimite, ooforite e salpingite; vulvo-vaginite; doença de Peironie; disfunção eréctil (masculina e feminina); 9. rejeição de enxerto: aguda e crónica após, por exemplo, transplante de rim, coração, fígado, pulmão, medula óssea, pele ou córnea ou após transfusão de sangue; ou doença do hospedeiro versus enxerto crónico; 10. SNC: doença de Alzheimer e outros distúrbios de demência incluindo CJD e nvCJD; amiloidose; esclerose múltipla e outros síndromes de desmielinação; aterosclerose cerebral e vasculite; arterite temporal; miasténia grave; dor aguda e crónica (aguda, intermitente ou persistente, quer de origem central ou periférica), incluindo dor visceral, dor de cabeça, enxaqueca, neuralgia trigeminal, dor facial atípica, dor nas articulações e no osso, dor que deriva do cancro e invasão tumoral, síndromes de dor neuropática incluindo diabética, pós-herpética e neuropatias associadas ao VIH; neurossarcoidose; perturbações no sistema nervoso periférico de processos malignos, infecciosos ou auto-imunes; 11. outros distúrbios auto-imunes e alérgicos incluindo tiroidite de Hashimoto, doença de Graves, doença de Addison, diabetes mellitus, trombocitopaenica púrpura idiopática, fascite eosinofílica, síndrome de hiper-IgE, síndrome anti-fosfolipidico; 12. outros distúrbios com um componente inflamatório ou imunológico; incluindo síndrome da imunodeficiência 18 adquirida (AIDS), lepra, sindrome de Sezary e sindrome paraneoplástico; 13. cardiovascular: aterosclerose, afectando a circulação coronária e periférica; pericardite; miocardite, cardiomiopatias inflamatórias e auto-imunes incluindo sarcoidose miocardial; lesões por reperfusão isquémica; endocardite, valvulite e aortite incluindo infecciosa (por exemplo, sifilitica); vasculitides; distúrbios das veias proximais e periféricas incluindo flebite e trombose, incluindo trombose das veias profunda e perturbações das veias varicosas; 14. oncologia: tratamento dos cancros comuns incluindo tumor da próstata, mama, pulmão, ovários, pancreático, intestino e cólon, estômago, pele e cérebro e malignidades afectando a medula óssea (incluindo as leucemias) e sistemas linfoproliferativos, tais como linfoma de Hodgkin e não-Hodgkin; incluindo a prevenção e tratamento de doença metástica e tumores recorrentes e síndromes paraneoplásticos; e, 15. tracto gastrointestinal: doneça Celiaca, proctite, gastro-enterite eosinofilica, mastocitose, doença de Crohn, colite ulcerosa, colite microscópica, colite indeterminada, distúrbio do intestino irritável, diarreia não inflamatória, alergias relacionadas com a alimentação que têm efeitos longe dos intestinos, e. g., enxaqueca, rinite e eczema. 16. Doenças associadas com níveis elevados de PGD2 ou os 19 seus metabolitos.
Assim, a presente invenção proporciona um composto de fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo, como aqui definido anteriormente, para utilização em terapia.
De um modo preferido, os compostos da invenção são utilizados para tratar doenças nas quais o receptor quimocina pertence à sub-familia do receptor CRTh2.
As patilogias particulares que podem ser tratadas com os compostos da invenção, são asma, rinite e outras doenças nas quais os níveis elevados de PGD2 ou os seus metabolitos. É preferido que os compostos da invenção sejam utilizados para tratar a asma.
Noutro aspecto, a presente invenção proporciona a utilização de um composto da fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável ou o seu solvato, como aqui definido anteriormente, na preparação de um medicamento para utilização em terapia.
Noutro aspecto, a presente invenção proporciona a utilização de um composto da fórmula (I), ou um sal f armaceuticamente aceitável ou o seu solvato, como aqui definido anteriormente, na preparação de um medicamento para utilização em terapia em combinação com fármacos utilizados para tratar a asma e rinite (tais como esteróides inalados e orais, agonistas do recetor β2 inalados e antagonistas orais do receptor do leucotrieno). A invenção refere-se também a terapias de combinação, em que um composto da invenção, ou um seu sal farmaceuticamente 20 aceitável, ou uma composição ou formulação farmacêutica compreendendo um composto da invenção, é administrado simultaneamente, sequencialmente ou como uma preparação combinada com outro agente ou agentes terapêutico(s), para o tratamento de um ou mais dos estados indicados.
Em particular, para o tratamento de doenças inflamatórias, tais como (mas não limitadas a) artrite reumatóide, osteoartrite, asma, rinite alérgica, doença pulmonar obstrutiva crónica (COPD), psoriase e doença inflamatória do intestino, os compostos da invenção podem ser combinados com os agentes indicadas abaixo:
Agentes anti-inflamatórios não esteróides (daqui em diante NSAID), incluindo inibidores não selectivos da ciclo-oxigenase C0X-1/C0X-2, aplicados topicamente ou sistemicamente (tais como piroxicam, diclofenac, ácidos propiónicos, tais como naproxeno, flurbiprofeno, fenoprofeno, cetoprofeno e ibuprofeno, fenamatos, tal como ácido mefenâmico, indometacina, sulindac, azapropazona, pirazolonas, tal como fenilbutazona, salicilatos, tal como aspirina); inibidores selectivos da COX-2 (tal como meloxicam, celecoxib, rofecoxib, valdecoxib, lumarocoxib, parecoxib e etoricoxib); dadores do óxido nítrico inibidores da ciclo-oxigenase (CINOD); glucocorticosteróides (administrados pelas vias tópica, oral, intramuscular, intravenosa ou intra-articular); metotrexato; leflunomida; hidroxicloroquina; d-penicilamina; auranofina ou outras preparações de ouro parentéricas ou orais; analgésicos; diacereina; terapias intra-articulares, tais como derivados do ácido hialurónico; e suplementos nutricionais tais como 21 glucosamina. A presente invenção refere-se também à combinação de um composto da invenção ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, em conjunto com uma citocina ou agonista ou antagonista da função da citocina, (incluindo agentes que actuam nas vias de sinalização da citocina, tal como moduladores do sistema SOCS) incluindo alfa-, beta- e gama-interferões; factor de crescimento do tipo insulina tipo I (IGF-1); interleucinas (IL) incluindo IL1 a 17 e antagonistas ou inibidores da interleucina, tal como anakinra; inibidores do factor de necrose tumoral alfa (TNF-a), tal como anticorpos monoclonais anti-TNF (por exemplo infliximab; adalimumab e CDP-870) e antagonistas do receptor de TNF incluindo moléculas de imunoglobulina (tal como etanercept) e agentes de baixo peso molecular, tal como pentoxifilina.
Além disso, a invenção refere-se a uma combinação de um composto da invenção, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, com um anticorpo monoclonal direccionado para os linfócitos B (tais como CD20 (rituximab), MRA-aIL16R e T-Linfócitos, CTLA4-Ig, HuMax IL-15). A presente invenção refere-se também ainda à combinação de um composto da invenção ou um seu sal f armaceuticamente aceitável, com um modulador da função do receptor da quimocina, tais como um antagonista de CCR1, CCR2, CCR2A, CCR2B, CCR3, CCR4, CCR5, CCR6, CCR7, CCR8, CCR9, CCR10 e CCR11 (para a família C-C); CXCR1, CXCR2, CXCR3, CXCR4 and CXCR5 (para a família C-X-C) e CX3CR1 para a família C-X3-C. A presente invenção refere-se também à combinação de um composto da invenção ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, 22 com um inibidor da metaloprotease da matriz (MMP), i. e., a estromelisina, a colagenase e a gelatinase, bem como a agrecanase; especialmente, a colagenase-1 (MMP-1), colagenase-2 (MMP-8), colagenase-3 (MMP-13), estromelisina-1 (MMP-3), estromelisina-2 (MMP-10) e estromelisina-3 (MMP-11) e MMP-9 e MMP-12, incluindo agentes, tal como doxiciclina. A presente invenção refere-se também à combinação de um composto da invenção ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, e um inibidor da biosintese do leucotrieno, inibidor da 5-lipoxigenase (5-LO) ou antagonista da proteína activadora da 5-lipoxigenase (FLAP) tal como; zileuton; ABT-761; fenleuton; tepoxalina; Abbott-79175; Abbott-85761; uma N-(5-substituída)-tiofeno-2-alquilsulfonamida; 2,6-di-terc-bu-tilfenol-hidrazonas; a metoxitetra-hidropiranos, tais como Zeneca ZD-2138; o composto SB-210661; um composto 2-cianonftaleno substituído com piridinilo, tal com L-739,010; um composto 2-cianoquinolina, tal como L-746,530; ou um composto índole ou quinolina, tais como MK-591, MK-886 e BAY x 1005. A presente invenção refere-se também à combinação de um composto da invenção ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, e um antagonista do receptor para os leucotrienos (LT) B4, LTC4, LTD4 e LTE4, seleccionado do grupo consistindo de fenotiazin-3-ls, tal como L-651,392; compostos amidino, tais como CGS-25019c; benzoxalaminas, tal como ontazolast; benzenocarboximidamidas, tais como BIIL 284/260; e compostos, tal como zaf irlucaste, ablucaset, montelucaste, pranlucaste, verlucaste (MK-679), RG-12525, Ro-245913, iralucaste (CGP 45715A) e BAY x 7195. A presente invenção refere-se também à combinação de um composto da invenção ou um seu sal farmaceuticamente aceitável e 23 um inibidor da fosfodiesterase (PDE), tal como uma metilxantanina, incluindo teofilina e aminofilina; um inibidor selectivo da isoenzima PDE, incluindo um inibidor da PDE4, um inibidor da isoforma PDE4D ou um inibidor da PDE5. A presente invenção refere-se também à combinação de um composto da invenção ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, e um antagonista do receptor da histamina do tipo 1, tal como cetirizina, loratadina, desloratadina, fexofenadina, acrivastina, terfenadina, astemizole, azelastina, levocabastina, clorfeniramina, prometazina, ciclizina ou mizolastina; aplicado oralmente, topicamente ou parentericamente. A presente invenção refere-se também à combinação de um composto da invenção ou um seu sal farmaceuticamente aceitável e um inibidor da bomba de protões (tal como omeprazole) ou um antagonista gastroprotector do receptor da histamina do tipo 2. A presente invenção refere-se também à combinação de um composto da invenção ou um seu sal farmaceuticamente aceitável e um antagonista do receptor da histamina do tipo 4. A presente invenção refere-se também à combinação de um composto da invenção ou um seu sal farmaceuticamente aceitável e um agente simpatomimético vasoconstitor agonista do adrenoreceptor alfa-l/alfa-2, tais como propil-hexedrina, fenilefrina, fenilpropanolamina, efedrina, pseudoefedrina, cloridrato de nafazolina, cloridrato de oximetazolina, cloridrato de tetra-hidrozolina, cloridrato de xilometazolina, cloridrato de tramazolina ou cloridrato de etilnorepinefrina. A presente invenção refere-se também à combinação de um composto da invenção ou um seu sal farmaceuticamente aceitável e um agente anticolinérgico incluindo antagonistas do receptor muscarinico (Ml, M2 e M3), tais como atropina, hioscina, glicopirrolato, brometo de ipratrópio, brometo de tiotrópio, brometo de oxitrópio, pirenzepina ou telenzepina. A presente invenção refere-se também à combinação de um composto da invenção ou um seu sal farmaceuticamente aceitável e um agonista do beta-adrenorreceptor (incluindo os subtipos 1-4 do receptor beta), tais como isoprenalina, salbutamol, formoterol, salmeterol, terbutalina, orciprenalina, mesilato de bitolterol ou pirbuterol ou um seu enantiómero quiral. A presente invenção refere-se também à combinação de um composto da invenção ou um seu sal farmaceuticamente aceitável e uma cromona, tal como cromoglicato de sódio ou nedocromilo de sódio. A presente invenção refere-se também à combinação de um composto da invenção, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, com um glucocorticóide, tais como flunisolide, acetonida de triamcinolona, dipropionato de beclometasona, budesonida, propionato de fluticasona, furcato de ciclesonida ou mometasone. A presente invenção refere-se também à combinação de um composto da invenção, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, com um agente que modula um receptor de hormona nuclear, tal como PPAR. A presente invenção refere-se também à combinação de um composto da invenção ou um seu sal farmaceuticamente aceitável em conjunto com uma imunoglobulina (Ig) ou preparação de Ig ou 25 um antagonista ou anticorpo modulador da função de Ig, tal como anti-IgE (por exemplo, omalizumab). A presente invenção refere-se também à combinação de um composto da invenção ou um seu sal farmaceuticamente aceitável e outro agente anti-inflamatório aplicado sistemicamente ou topicamente, tais como talidomida ou um seu derivado, um retinóide, ditranol ou calcipotriol. A presente invenção refere-se também à combinação de um composto da invenção ou um seu sal farmaceuticamente aceitável e combinações de aminossalicilatos e sulfapiridina, tal como sulfasalazina, mesalazina, balsalazida e olsalazina; e agentes imunomoduladores, tais como tiopurinas e corticosteróides, tal como budesonida. A presente invenção refere-se também à combinação de um composto da invenção ou um seu sal farmaceuticamente aceitável em conjunto com um agente antibacteriano, tais como um derivado de penicilina, uma tetraciclina, um macrólido, um beta-lactamo, uma fluoroquinolona, metronidazole, um aminoglicósido inalado; um agente antiviral incluindo aciclovir, famciclovir, valaciclovir, ganciclovir, cidofovir, amantadina, rimantadina, ribavirina, zanamavir e oseltamavir; um inibidor da protease, tais como indinavir, nelfinavir, ritonavir e saquinavir; um inibidor da transcriptase reversa de nucleósidos, tais como didanosina, lamivudina, stavudina, zalcitabina ou zidovudina; ou um inibidor da transcriptase reversa de não-nucleósido, tal como nevirapina ou efavirenz. A presente invenção refere-se também à combinação de um composto da invenção ou um seu sal farmaceuticamente aceitável e 26 um agente cardiovascular, tais como um bloqueador do canal de cálcio, bloqueador do beta-adrenorreceptor, um inibidor da enzima de conversão da angiotensina (ACE), um antagonista do receptor da angiotensina-2; um agente de diminuição de lipido, tais como uma estatina ou um fibrato; um modulador da morfologia das células sanguíneas, tal como pentoxifilina; trombolítico, ou um anticoagulante, tal como um inibidor da agregação das plaquetas. A presente invenção refere-se também à combinação de um composto da invenção ou um seu sal farmaceuticamente aceitável e um agente do SNC, tal como um antidepressivo (tal como a sertralina), um fármaco anti-Parkinsoniano (tais como deprenilo, L-dopa, ropinirole, pramipexole, um inibidor da MAOB, tal como a selegina e rasagilina, um inibidor do comP, tal como tasmar, um inibidor do A-2, um inibidor da reabsorção da dopamina, um antagonista do NMDA, um agonista da nicotina, um agonista da dopamina ou um inibidor da sintase do óxido nítrico neuronal), ou um fármaco anti-Alzheimer, tais como donepezil, rivastigmina, tacrina, um inibidor da COX-2, propentofilina ou metrifonato. A presente invenção refere-se também à combinação de um composto da invenção ou um seu sal farmaceuticamente aceitável e um agente para o tratamento da dor aguda ou crónica, tal como um analgésico que actua central ou perifericamente (por exemplo, um opióide ou derivado do mesmo), carbamazepina, fenitoína, valproato de sódio, amitriptilina ou outros agente(s) anti-depressivo(s), paracetamol ou um agente anti-inflamatório não esteróide. A presente invenção refere-se também à combinação de um composto da invenção ou um seu sal farmaceuticamente aceitável 27 em conjunto com um agente anestésico local aplicado parentericamente ou topicamente (incluindo inalado), tal como lignocaina ou um seu derivado.
Um composto da presente invenção, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, pode também ser utilizado em combinação com um agente anti-osteoporose incluindo um agente hormonal, tal como o raloxifeno ou um bifosfonato, tal como alendronato. A presente invenção refere-se também à combinação de um composto da invenção ou um seu sal farmaceuticamente aceitável em conjunto com um: (i) inibidor da triptase; (ii) antagonista do factor de activação das plaquetas (PAF); (iii) inibidor da enzima de conversão da interleucina (ICE); (iv) inibidor de IMPDH; (v) inibidores de moléculas de adesão incluindo antagonistas VLA-4; (vi) catepsina; (vii) inibidor da cinase, tal como um inibidor da tirosina cinase (tais como Btk, Itk, Jak3 ou MAP, por exemplo, Gefitinib ou mesilato de Imatinib) , uma serina/treonina cinase (tais como um inibidor de uma cinase MAP, tais como p3 8, JNK, proteína cinase A, B ou C, ou IKK) ou uma cinase envolvida na regulação do ciclo celular (tal como uma cinase dependente de ciclina); (viii) inibidor da desidrogenase da glucose-6-fosfato; (ix) antagonista do receptor de cinin-B.subl. ou B.sub2.; (x) agente anti-gota, por exemplo a colchicina; (xi) inibidor da xantina oxidase, por exemplo, alopurinol; (xii) agente uricossúrico, por exemplo probenecid, sulfinpirazona ou benzbromarona; (xiii) secretagogue da hormona de crescimento; (xiv) factor de crescimento de transformação (TGFP); (xv) factor de crescimento derivado das plaquetas (PDGF); (xvi) factor de crescimento dos fibroblastos, por exemplo, factor de crescimento dos fibroblástos básico (bFGF); 28 (xvii) factor de estimulação da colónia de macrófagos granulócitos (GM-CSF); (xviii) creme de capsaicina; (xix) antagonista do receptor de taciquinina NK.subl. ou NK.sub3., tal como NKP-608C, SB-233412 (talnetant) ou D-4418; (xx) inibidor da elastase, tais como UT-77 ou ZD-0892; (xxi) inibidor da enzima de conversão do TNF-alfa (TACE); (xxii) inibidor da sintase do óxido nitrico (iNOS); (xxiii) molécula homóloga do receptor quimioatractivo expressa nas células TH2, (tal como um antagonista do CRTH2); (xxiv) inibidor de P38; (xxv) agente de modulação da função dos receptores do tipo Toll (TLR), (xxvi) agente de modulação da actividade dos receptores purinérgicos, tal como P2X7; ou (xxvii) inibidor da activação do factor de transcrição, tais como NFkB, API ou STATS.
Pode ser também utilizado um composto da invenção ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, em combinação com um agente terapêutico existente para o tratamento do cancro, por exemplo, os agentes adequados incluem: (i) um fármaco antiproliferativo/antineoplástico ou uma combinação dos mesmos, como utilizado em oncologia médica, tal como um agente de alquilação (por exemplo, cis-platina, carboplatina, ciclofosfamida, mostrada de nitrogénio, melfalan, clorambucil, bussulfan ou uma nitrossoureia); um antimetabolito (por exemplo, um antifolato, tais como 5-fluorouracilo do tipo fluoropirimidina ou tegafur, raltitrexed, metotrexato, arabinosido de citosina, hidroxiureia, gemcitabina ou paclitaxel); um antibiótico antitumoral (por exemplo, um antraciclina, tais como adriamicina, bleomicina, doxorubicina, daunomicina, epirubicina, idarubicina, mitomicina-C, dactinomicina ou mitramicina); um agente 29 antimitótico (por exemplo, um vinca alcaloide, tal como vincristina, vinblastina, vindesina ou vinorrelbina ou um taxóide, tal como taxol ou taxotere); ou um inibidor da topoisomerase (por exemplo, uma epipodofilotoxina, tais como etopósido, tenipósido, amsacrina, topotecano ou uma camptotecina); (ii) um agente citostático, tal como um antioestrogénio (por exemplo, tamoxifeno, toremifeno, raloxifeno, droloxifeno ou iodoxofeno), um regulador negativo do receptor de oestrogénio (por exemplo, fulvestranto) , um antiandrogénio (por exemplo, bicalutamida, flutamida, nilutamida ou acetato de ciproterona), um antagonista de LHRH ou agonista de LHRH (por exemplo, goserelina, leuprorelina ou buserelina), um progestogénio (por exemplo, acetato de megestrol), um inibidor da aromatase (por exemplo, como anastrozole, letrozole, vorazole ou exemestano) ou um inibidor da 5cx-reductase, tal como finasterida; (iii) um agente que inibe a invasão das células do cancro (por exemplo, um inibidor da metaloproteinase do tipo marimastat ou um inibidor da função do receptor do activador da urocinase plasminogénio); (iv) um inibidor da função do factor de crescimento, por exemplo: um anticorpo do factor de crescimento (por exemplo, o anticorpo anti-erbb2 trastuzumab ou anticorpo anti-erbbl cetuximab [C225]), um inibidor da farnesiltransferase, um inibidor da tirosina-cinase ou um inibidor da serina/treonina cinase, um inibidor da família do factor de crescimento epidérmico (por exemplo, 30 um inibidor da tirosina cinase da família do EGFR, tais como a N-(3-cloro-4-fluorofenil)-7-metoxi-6-(3- morfolinopropoxi)quinazolin-4-amina (gefitinib, AZD1839), N-(3-etinilfenil)-6,7-bis(2-metoxietoxi)quinazolin-4-amina (erlotinib, OSI-774) ou 6-acrilamido-N-(3-cloro-4-fluorofenil)-7-(3-morfolinopropoxi)quinazolin-4-amina (Cl 1033)), um inibidor da família do factor de crescimento derivado das plaquetas ou um inibidor da família do factor de crescimento dos hepatócitos; (v) um agente antiangiogénico, tal como um que inibe os efeitos do factor de crescimento endotelial vascular (por exemplo, o anticorpo bevacizumab anti-factor de crescimento das células endoteliais vasculares, um composto divulgado no documento WO 97/22596, WO 97/30035, WO 97/32856 ou WO 98/13354) ou um composto que funciona através de outro mecanismo (por exemplo, linomida, um inibidor da função ανβ3 da integrina ou uma angiostatina); (vi) um agente de danificação vascular, tal como combretastatin A4 ou um composto divulgado nos documentos WO 99/02166, WO 00/40529, WO 00/41669, WO 01/92224, WO 02/04434 ou WO 02/08213; (vii) um agente utilizado na terapia antissentido, por exemplo, direccionado para um dos alvos apresentados acima, tal como ISIS 2503, um anti-ras antissentido; (viii) um agente utilizado numa abordagem de terapia genética, por exemplo, abordagens para substituir genes anormais, tais como abordagens para o p53 anormal ou 31 BRCA1 ou BRCA2 anormal, GDEPT (terapia de profármaco de enzima direccionada para o gene), tais como aquelas utilizando citosina deaminase, timidina cinase ou uma enzima nitroreductase bacteriana e abordagens para aumentar a tolerância do doente à quimioterapia ou radioterapia, tal como terapia genética resistente a multi-fármacos; ou (ix) um agente utilizado numa abordagem imunoterapêutica, por exemplo, abordagens ex-vlvo e in-vivo para aumentar a imunogenicidade das células tumorais do doente, tal como a transfecção com citocinas, tais como interleucina 2, interleucina 4 ou factor de estimulação de colónias de macrófagos granulócitos, abordagens para diminuir a anergia das células T, abordagens utilizando células imunitárias transfectadas, tais como células dendriticas transfectadas com citocina, abordagens utilizando linhas celulares tumorais transfectadas com citocina e abordagens utilizando anticorpos anti-idiotípicos.
Ainda noutro aspecto, a presente invenção proporciona a utilização de um composto de fórmula (I) ou um seu sal farmaceuticamente aceitável ou solvato, como aqui definido anteriormente, na preparação de um medicamento para o tratamento de doenças ou estados humanos nos quais é benéfico a modulação da actividade do receptor CRTh2.
No contexto da presente descrição, o termo "terapia" inclui também "profilaxia", a menos que indicado de outraforma. Os termos "terapêutico" e "terapeuticamente" deverão ser construídos consequentemente. 32
Para as utilizações terapêuticas mencionadas acima, a dosagem administrada irá, com certeza, variar com o composto empregue, o modo de administração, o tratamento desejado e o distúrbio indicado.
Para as utilizações terapêuticas mencionadas acima a dosagem administrada irá, com certeza, variar com o composto empregue, o modo de administração, o tratamento desejado e o distúrbio indicado. 0 composto de fórmula (I), profármacos e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis e solvatos, podem ser utilizados por si só e irão, geralmente, ser administrados na forma de uma composição farmacêutica na qual o composto/sal/solvato (ingrediente activo) de fórmula (I) está em associação com um adjuvante, diluente ou veiculo farmaceuticamente aceitável. Dependendo do modo de administração, a composição farmacêutica irá, de um modo preferido, compreender de 0,05 a 99% em peso (percentagem em peso), de um modo mais preferido, desde 0,05 a 80% em peso, de um modo ainda mais preferido, desde 0,10 a 70% em peso e, ainda, de um modo mais preferido, desde 0,10 a 50% em peso, do ingrediente activo, sendo todas as percentagens em peso com base na composição total. A presente invenção proporciona também uma composição farmacêutica compreendendo um composto de fórmula (I), ou um seu sal farmaceuticamente aceitável ou solvato, como aqui definido anteriormente, em associação com um adjuvante, diluente ou veiculo farmaceuticamente aceitável.
As composições farmacêuticas podem ser administradas topicamente (e. g., aos pulmões e/ou vias respiratórias ou na 33 aerossóis de pele) na forma de soluções, suspensões, heptafluoroalcano e formulações em pó seco; ou sistemicamente, e. g. , por administração oral na forma de comprimidos, cápsulas, xaropes, pós ou grânulos, ou por administração parentérica na forma de soluções ou suspensões, ou por administração subcutânea ou por administração rectal na forma de supositórios ou transdermicamente De um modo preferido, o composto da invenção é administrado oralmente. A invenção irá agora ser ilustrada através dos seguintes exemplos não limitativos, nos quais, a menos que indicado de outra forma: (i) quando apresentados, os dados de RMN de ΤΗ são mencionados na forma de valores delta para protões de diagnóstico superior, apresentados em partes por milhão (ppm) relativamente ao tetrametilsilano (TMS) como um padrão interno; (ii) espectro de massa (MS): geralmente são referidos apenas os iões que indicam a massa aparente, a menos que indicado de outra forma; (iii) os compostos do título dos exemplos e métodos foram denominados de acordo com as regras IUPAC, utilizando ACD/nome e lote ACD/nome (versão 8.0) da
Advanced Chemical Development Inc, Canadá; (iv) a menos que indicado de outra forma, foi efectuada uma HPLC de fase reversa, utilizando uma coluna de sílica de fase reversa Symmetry, NovaPak ou Ex-Terra; 34 (v) solventes foram secos com MgS04 ou Na2S04 (vi) sao i EtOAc Éter MgS04 Na2S04 HC1 DCM DMSO h MCPBA min NaHC03 TF A Pd(dppf)Cl2
THF NaOH TA ilizadas as seguintes abreviaturas: etilacetato Éter dietílico
Sulfato de magnésio anidro
Sulfato de sódio anidro ácido clorídrico diclorornetano dimetilsulfóxido hora ácido 3-cloroperoxibenzóico (Aldrich 77% máximo) minutos hidrogenocarbonato de sódio Ácido trifluoroacético complexo [1,1'-Bis(difenilfosfino)ferroceno] dicloropaládio(II) com diclorornetano tetra-hidrofurano hidróxido de sódio temperatura ambiente 35
Exemplo 1 Ácido {[5-cloro-4'-(fenilsulfonil)bifenil-2-il]oxi}acético
(i) 2'-(Benziloxi)-5'-clorobifenil-4-ilfenilsulfona 0 ácido 5-cloro-2-(fenilmetoxi)fenil]-borónico (preparado através do método do documento W02004089885A1) (0,5 g) em dioxano (20 mL) foi tratado com l-bromo-4-(fenilsulfonil)benzeno (0,57 g) preparado através do método utilizado em JACS (1952), 74, 394-7. O carbonato de sódio (0,40 g) e dicloreto de paládio(didenilfosfinoferroceno) (0,070 g) foram adicionados e a mistura foi aquecida para 80 °C, durante 16 horas. A mistura foi diluída com água, extraída com acetato de etilo, seca e evaporada sob pressão reduzida para proporcionar um óleo. O óleo foi purificado por cromatografia em sílica eluída com iso-hexano/éter dietílico 2:1, para proporcionar o composto do sub-título como um sólido branco, rendimento de 0,9 g. RMN de ΤΗ CDC13: δ 8,00-7, 92 (4H,m), 7, 67-7, 49 (5H, m) , 7,30-7,19 (7H, m) , 7, 02-6,95 (1H, d), 5,08 (2H, s) . 36 (ii) 5-Cloro-4'-(fenilsulfonil)bifenil-2-ol 0 produto do passo (i) do exemplo 1 (0,9 g) foi tratado com tribrometo de boro 1,0 M em DCM (3,10 mL) em DCM seco (20 mL) e agitado, à temperatura ambiente, durante 1 hora. A mistura foi arrefecida rapidamente em água gelada e extraída com DCM, seca (MgS04) e concentrada sob pressão reduzida para proporcionar o composto do sub-título, rendimento de 0,9 g. MS: ESI(-vo) 343(M-l) (iii)_{[5-Cloro-4'-(fenilsulfonil)bifenil-2-il]oxi}acetato de terc-butilo
Foi carregado um frasco com terc-butilbromoacetato (0,42 mL) , DMF seco (20 mL), carbonato de potássio (0,36 g) e o produto do passo (ii) do exemplo 1 (0,9 g) e, depois, agitado, à temperatura ambiente, de um dia para o outro. A mistura foi arrefecida rapidamente em água e extraída com éter dietílico, seca (MgS04) e concentrada sob pressão reduzida para proporcionar um óleo. O óleo foi purificado por cromatografia em sílica eluída com iso-hexano/éter dietílico 2:1, para proporcionar o composto do sub-título como um óleo colorido, rendimento de 0,6 g. MS: ESI (+vo) 476 (M+NH4) 37 (iv) Ácido {[5-cloro-4'-(fenilsulfonil)bifenil-2- il]oxi}acético 0 composto do titulo foi preparado a partir do produto do passo (iii) (0,6 g) que foi agitado em TFA/DCM (1:1, 10 mL) de um dia para o outro. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida para proporcionar um óleo. O resíduo foi purificado através de HPLC de fase reversa, rendimento de 0,31 g. RMN de ΧΗ: DMSO-d6: δ 8, 03-7, 62 (9H, m) , 7, 42-7,39 (2H, m) , 7,08-7,05 (1H, d), 4,74 (2H, s). MS: ESI (-vo) 401 (M-l)
Exemplo 2 Ácido_{ [3 1,5-difluoro-4 1 - (fenilsulfonil)bifenil-2- il]oxi}acético
-F (i) 4-Bromo-2-fluoro-1-(fenilsulfonil)benzeno O cloreto de 4-bromo-2-fluoro-benzenossulfonilo (2 g) , benzeno (1,3 mL) e cloreto de ferro (III) (35 mg) foram aquecidos num tubo selado, utilizando um microondas a 200 Watts, durante 15 segundos. Após arrefecimento, a purificação por cromatografia em coluna flash (eluente a 20% EtOAc/Hexano) proporcionou o composto do sub-título como um sólido, rendimento de 1,8 g. 38 RMN de ΤΗ DMS0-d6: δ 8, 03-7, 95 (3H, m) , 7,84 (1H, dd), 7,80-7,65 (4H, m) (ii) 3,5-Difluoro-2-metoxi-4(fenilsulfonil)bifenilo A uma solução/suspensão do produto da parte (i) (0,55 g) , ácido 5-fluoro-2-metoxi-fenilborónico (0,3 g) em tolueno (6 mL) , etanol (4 mL) e Na2CC>3 2 M (3 mL) foi adicionado tetraquis(trifenilfosfina)paládio (0,05 g). A mistura foi aquecida para 85 °C, durante 3 h, concentrada sob pressão reduzida para proporcionar um material em bruto. O resíduo foi suspenso em água, extraído com etilacetato, lavado com solução salina saturada, seco (MgSCq) e concentrado sob pressão reduzida. A purificação utilizando cromatografia em coluna flash (eluente de éter dietilico a 10%/hexano) proporcionou o composto do sub-título, rendimento de 0,39 g. RMN de ΤΗ DMS0-d6: δ 8,08 (1H, t), 8,00 (2H, d), 7,81 - 7,55 (5H, m) , 7,28 (2H, m) , 7,17 (1H, m) , 3,77 (3H, s) . (iii) 3',5-Difluoro-4'-(fenilsulfonil)bifenil-2-ol 0 produto do passo (ii) (0,44 g) foi tratado com tribrometo de boro 1,0 M em DCM (3,7 mL) em DCM (10 mL) e agitado, a 0 °C durante 18 h. A mistura foi arrefecida, rapidamente, em água gelada e extraída com EtOAc; seca (MgS04) e concentrada in vacuo para proporcionar o composto do sub-título, rendimento de 0,39 g. RMN de 1R DMSO-d6: δ 9,97 (1H, s), 8,07 (1H, t) , 7,99 (2H, d), 39 7,80 - 7,60 (5Η, m), 7,25 (1H, m), 7,10 (1H, m), 6,96 (1H, m). (iv) {Γ35-Difluoro-4'-(fenilsulfonil)bifenil-2-il]oxi}acetato de terc-butilo O composto do sub-título foi preparado através do método do passo (iii) do exemplo 1, utilizando o produto do passo (iii). RMN de 1ti DMSO-d6: δ 8,09 (1H, t), 8,00 (2H, d), 7,80-7,65 (5H, m) , 7,34 (1H, m) , 7,25 (1H, m) , 7,07 (1H, m) , 4,71 (2H, s),-l,37 (9H, s) . (v)_Ácido_{ [3 ', 5-dif luoro-4 ' - (f enilsulf onil) bifenil-2- il]oxi}acético O composto do titulo foi preparado através do método do passo (iv) do exemplo 1, utilizando o produto da parte (iv). RMN de ΤΗ DMSO-d6: δ 13,08 (1H, s), 8,08 (1H, t), 8,00 (2H, d), 7, 80-7,66 (5H, m) , 7,33 (1H, m) , 7,24 (1H, m) , 7,09 (1H, m) , 4, 75 (2H, s) . MS: APCI-vo 403 (M-l) 40
Exemplo 3 Ácido_(2S)—2—{[3',5-difluoro-4' — (fenilsulfonil)bifenil-2- il]oxi}propanóico
(i)_(25)-2-( [3',5-Difluoro-4'-(fenilsulfonil)bifeni1-2- il]oxi}proanoato de terc-butilo 0 azodicarboxilato de diisopropilo (0,19 mL) foi adicionado a uma solução do produto da parte (iii) do exemplo 2 (250 mg), (R)-(+)-lactato de terc-butilo (141 mg) e trifenilfosfina (252 mg) em tetra-hidrofurano (10 mL) , a 0 °C. Após 20 minutos o banho de gelo foi removido e a reacção foi agitada, à temperatura ambiente, de um dia para o outro. A mistura reaccional foi depois adsorvida em silica e purificada utilizando cromatografia em coluna flash (eluente a 10% etilacetato/hexano) para proporcionar o composto do sub-titulo como um óleo, proporcionando 140 mg. RMN de ΧΗ DMSO-d6: δ 8,09 (1H, t), 8,00 (2H, m) , 7,81-7,66 (5H, m) , 7,34 (1H, m) , 7,24 (1H, m), 7,02 (1H, m), 4,91 (1H, q), 1,40 (3H, d), 1,34 (9H, s). 41 (ii) Acido (25)-2-{[3',5-difluoro-4'-(fenilsulfonil)bifenil 2 — i1]oxijpropanóico 0 composto do título foi preparado através do método do passo (iv) do exemplo 1, utilizando o produto do passo (i). RMN de ΤΗ DMS0-d6: δ 8,08 (1H, t), 8,00 (2H, d), 7,80-7,67 (5H, m) , 7,33 (1H, m) , 7,23 (1H, m), 7,02 (1H, m), 4,95 (1H, q) , 1,42 (3H, d). MS: APCI-vo 417 (M-l)
Exemplo 4 Ácido ({5-cloro-31-fluoro-41-[(4-fluorofenil)sulfonil]bifenil-2-il}oxi)acético
Cl i) 4-Bromo-2-fluoro-1-[(4-fluorofenil)sulfoniljbenzeno O composto do sub-título foi preparado através do método do passo (i) do exemplo 2, utilizando cloreto de 4-bromo-2-fluorobenzenossulfonilo e fluorobenzeno. RMN de ΤΗ DMSO-d6: δ 8,04 (2H, m) , 7,99 (1H, t), 7,86 (1H, d), 7,75 (1H, dd), 7,51 (2H, m). 42 ii) 5-Cloro-3'-fluoro-4'-[(4-fluorofenil)sulfonil]-2 metoxibifenilo 0 composto do sub-título foi preparado através do método do passo (ii) do exemplo 2, utilizando o produto do passo (i) e ácido 5-cloro-2-metoxifenilborónico. RMN de ΤΗ DMS0-d6: δ 8,1-8,05 (3H, m) , 7,65-7, 44 (6H, m) , 7,19 (1H, d), 3,78 (3H, s). iii) 5-Cloro-3'-fluoro-4'-[(4-fluorofenil)sulfonil]bifenil- 2-ol O composto do sub-titulo foi preparado através do método do passo (iii) do exemplo 2, utilizando o produto do passo (ii). RMN de DMSO-d6: δ 10,27 (1H, s), 8, 09-8, 04 (3H, m) , 7,7 (1H, dd) , 7,63 (1H, dd) , 7,52 (2H, m) , 7,41 (1H, d), 7,29 (1H, dd) , 6, 99 (1H, d) . iv) ({5-Cloro-3'-fluoro-4'-[(4-fluorofenil)sulfonil]bifenil-2-il}oxi)acetato de terc-butilo O composto do sub-titulo foi preparado através do método do passo (iii) do exemplo 1, utilizando o produto do passo (iii) . RMN de DMSO-d6: δ 8,11-8,05 (3H, m) , 7, 73-7,66 (2H, m), 7,56- 7,43 (4H, m), 7,09 (1H, m), 4,74 (2H, s), 1,38 (9H, s). 43 v) Acido ({5-cloro-3'-fluoro-4'-[(4 fluorofenil)sulfonil]bifenil-2-il}oxi)acético 0 composto do título foi preparado através do método do passo (iv) do exemplo 1, utilizando o produto do passo (iv). RMN de ΤΗ DMSO-d6: δ 13,13 (1H, s) , 8,10-8,05 (3H, m) , 7, 73 (1H, s) , 7,7 (1H, dd) , 7,53 (2H, dt), 7,49 (1H, d), 7,44 (1H, dd) , 7,11 (1H, d), 4,78 (2H, s) . MS: APCI(-vo) 436(M-l)
Exemplo 5 Ácido_{ [2 1,5-dDifluoro-4' - (fenilsulfonil)bifenil-2- il]oxi}acético
i) 1-Bromo-2-fluoro-4-(fenilsulfonil)benzeno 0 composto do sub-título foi preparado através do método do passo (i) do exemplo 2, utilizando cloreto de 4-bromo-3-fluorobenzenossulfonilo e benzeno. RMN de ΤΗ DMS0-d6: δ 8, 04-7, 97 (4H, m) , 7,74 (2H, m), 7,65 (2H, m) . 44 ii) 2,5'-Difluoro-2'-metoxibifenil-4-ilfenilsulfona 0 composto do sub-título foi preparado através do método do passo (ii) do exemplo 2, utilizando o produto do passo (i) e ácido 5-fluoro-2-metoxifenilborónico. RMN de ΤΗ DMSO-d6: δ 8,0 7 (2H, m) , 7, 91 (1H, dd) , 7, 85 (1H, dd) 7,75 (1H, m) , 7,7-7,61 (3H, m) , 7,29 (1H, m) , 7,21 (1H, dd) 7,15 (1H, dd), 3,72 (3H, s). iii) 2',5-Difluoro-4'-(fenilsulfonil)bifenil-2-ol 0 composto do sub-titulo foi preparado através do método do passo (iii) do exemplo 2, utilizando o produto do passo (ii). RMN de ΤΗ DMS0-d6: δ 9,77 (1H, s), 8,06 (2H, d), 7,89 (1H, d), 7,83 (1H, d), 7,78-7,63 (4H, m), 7,12 (2H, m), 6,93 (1H, m). iv)_Acido_{ [2',5-difluoro-4'-(fenilsulfonil)bifenil-2- il]oxi}acético O composto do titulo foi preparado através do método do passo (iii) do exemplo 1 e passo iv) do exemplo 1, utilizando o produto do passo (iii). RMN de ΤΗ DMSO-d6: δ 12,97 (1H, s), 8,07 (2H, m), 7,91 (1H, dd), 7,85 (1H, dd) , 7, 77-7,64 (4H, m) , 7,29-7,21 (2H, m) , 7,05 (1H, dd), 4,67 (2H, s). MS: APCI(-vo) 403(M-l) 45
Exemplo 6 Ácido_{ [5-cloro-2'-fluoro-4'-(fenilsulfonil)bifenil-2- il]oxi}acético
i) 5'-Cloro-2-fluoro-2'-metoxibifenil-4-ilfenilsulfona 0 composto do sub-título foi preparado através do método do passo (ii) do exemplo 2, utilizando o produto do passo (i) do exemplo 5 e ácido 5-cloro-2-metoxibenzenoborónico.
RMN de ΤΗ DMSO-d6: δ 8,08-8,05 (2H, m) , 7,91 (1H, dd) , 7, 84 (1H dd) , 7,75 (1H, m) , 7,7-7,62 (3H, m) , 7,50 (1H, dd) , 7,37 (1H d) , 7,17 (1H, d), 3,73 (3H, s) . ii) 5-Cloro-2'-fluoro-4'-(fenilsulfonil)bifenil-2-ol 0 composto do sub-titulo foi preparado através do método do passo (iii) do exemplo 2, utilizando o produto do passo (i). RMN de ΤΗ DMS0-d6: δ 10,09 (1H, s), 8,08-8,05 (2H, m), 7,89 (1H, dd) , 7,83 (1H, dd) , 7, 77-7, 72 (1H, m) , 7,69-7,64 (3H, m) , 7,32-7,27 (2H, m), 6,96 (1H, dd). 46 iii) Acido { [5-cloro-2'-fluoro-4'-(fenilsulfonil)bifenil-2 il]oxi}acético 0 composto do título foi preparado através do método do passo (iii) do exemplo 1 e passo (iv) do exemplo 1, utilizando o produto do passo (ii). RMN de ΤΗ DMS0-d6: δ 13,02 (1H, s) , 8,09-8,06 (2H, m) , 7,92 (1H dd) , . 7,85 (1H, dd) , 7,77-7,65 (4H, m) , 7,46 (1H, d) , 7,39 (1H d) , 7,06 (1H, d), 4,7 (2H, s) . MS: APCI(-vo) 419 (M-l)
Exemplo 7 Ácido {[5-fluoro-4'-(fenilsulfonil)-3'-(trifluorometil)bifenil-2-il]oxi}acético
i) 4-Bromo-l-(fenilsulfonil)-2-(trifluorometil)benzeno 0 composto do sub-título foi preparado através do método do passo (i) do exemplo 2, utilizando cloreto de 4-bromo-2-(trifluorometil)benzenossulfonilo e benzeno. RMN de ΤΗ DMS0-d6: δ 8,35 (1H, d), 8,25 (1H, dd) , 8,21 (1H, d) 7,88 (2H, d), 7, 76-7, 72 (1H, m) , 7,67-7,62 (2H, m) . ii)_5'-Fluoro-2' -metoxi-3- (trif luorometil) bifenil-4- ilfenilsulfona O composto do sub-título foi preparado através do método do passo (ii) do exemplo 2, utilizando o produto do passo (i) e ácido 5-fluoro-2-metoxibenzenoborónico. RMN de ΤΗ DMS0-d6: δ 8,47 (1H, d), 8,12 (1H, dd) , 8,09 (1H, d), 7,92 (2H, d), 7, 77-7,64 (3H, m) , 7,40 (1H, dd) , 7,31 (1H, td) , 7,20 (1H, dd), 3,78 (3H, s). iii) 5-Fluoro-4'-(fonilsulfonil)-3'-(trifluorometil)bifenil- 2-ol O composto do sub-titulo foi preparado através do método do passo (iii) do exemplo 2, utilizando o produto do passo (ii). RMN de 1h DMSO -d6 : δ 10, 06 (1H, s) , 8,47 (1H , d), 8,21- -8,15 (2H, m) , 7, 91 (2H, d) , 7, 77- -7, 62 (3H, m) , 7,35 (1H, dd) , 7, 14 (1H, m) , 6,99 (1H, dd) . iv) { [ 5-Fluoro-4'-(fenilsulfonil)-3'-(trifluorometil)bifenil-2-il]oxi}acetato de terc-butilo O composto do sub-titulo foi preparado através do método do passo (iii) do exemplo 1, utilizando o produto do passo (iii) . 48 RMN de ΤΗ DMSO -d6: δ 8,47 (1H, s), 8,25 (1H, d) , 8,17 (1H, m) , 7, 92 (2H, d), 7,74 (1H, m ), 7,66 (2H, m) , 7, 42 (1H, m) , 7,28 (1H, m) , 7,13 (1H, m), 4,74 (2H, s), 1,36 (9H, s) . v) Acido { [5-fluoro-4(fenilsulfonil)-3 (trifluorometil)bifenil-2-il]oxi}acético 0 composto do título foi preparado através do método do passo (iv) do exemplo 1, utilizando o produto do passo (iv). 2 ΤΗ DMSO- -d6: δ 13,10 (1H, s), 8, 47 (1H, d), 8,31 (1H, d), (1H, dd) , 7, 92 (2H, d), 7,74 (1H, m) , 7,66 (2H, t), 7,42 (1H, dd), 7,28 (1H, td), 7,15 (1H, dd), 4,78 (2H, s). MS: APCI(-vo) 453 (M-l)
Exemplo 8 Ácido (2S)-2-({5-cloro-4'-[(4-fluorofenil)sulfonil]bifenil-2-il}oxi)propanóico
i) 4-Bromofenil-4-fluorofenilsulfona 0 composto do sub-título foi preparado através do método do passo (i) do exemplo 2, utilizando cloreto de 49 4-fluorobenzenossulfonilo e bromobenzeno. RMN de ΤΗ DMS0-d6: δ 8,1-8,02 (2H, m), 7,94-7,82 (4H, m), 7,53-7,44 (2H, m). ii) 5-Cloro-4'-[(4-fluorofenil)sulfonil]-2-metoxibifenilo O composto do sub-título foi preparado através do método do passo (ii) do exemplo 2, utilizando o produto do passo (i) e ácido 5-cloro-2-metoxibenzenoborónico. RMN de ΤΗ DMSO-d6: δ 8,13-8,06 (2H, m), 8,00 (2H, dt), 7,73 (2H, dt), 7,54-7,38 (4H, m), 7,17 (1H, d), 3,76 (3H, s). iii) 5-Cloro-4'-[(4-fluorofenil)sulfonil]bifenil-2-ol O composto do sub-titulo foi preparado através do método do passo (iii ) do exemplo 2, utilizando o produto do passo (ii) • RMN de ΤΗ DMSO- -d6: δ 10,14 (1H, s), 8, 14-8,07 (2H, m), 8,01 (2H d), 7,81 (2H, d), 7,54-7, 46 (2H, m) , 7,36 (1H, d), 7,29 (1H dd), 6,99 (1H, d) . iv) (25)-2-({5-Cloro-4'-[(4-fluorofenil)sulfonil]bifenil-2-il}oxi)propanoato de terc-butilo O composto do sub-titulo foi preparado através do método do passo (i) do exemplo 3, utilizando o produto do passo (iii) . 50 RMN de ΤΗ DMS0-d6: δ 8,15-8,10 (2H, m) , 8,03 (2H, d), 7,88 (2H, d), 7,54-7, 42 (4H, m) , 7, 03-6, 99 (1H, m) , 4,95 (1H, q) , 1,41 (3H, d), 1,36 (9H, s). v) Acido (25)-2-({5-cloro-4'-[(4-fluorofenil) sulfonil] bifenil-2-il}oxi)propanóico O composto do título foi preparado através do método do passo (iv) do exemplo 1, utilizando o produto do passo (iv). RMN de ΤΗ DMSO-d6 : δ 8,12-8,07 (2H, m) , 8,0 (2H, d), 7,87 (2H, d), 7,49 (2H, t), 7, 43-7,38 (2H, m) , 7,0 (1H, d), 4,95 (1H, q) , 1,41 (3H, d). MS: APCI(-vo) 433 (M-l)
Exemplo 9 Ácido ({5-cloro-2'-fluoro-4'-[(4-fluorofenil)sulfonil]bifenil-2-il}oxi)acético
i) 1-Bromo-2-fluoro-4-[(4-fluorofenil)sulfoniljbenzeno
Foi adicionado cloreto férrico (0,5 g) a uma mistura de cloreto de 4-bromo-3-fluoro-benzenossulfonilo (2,5 g) e 51 fluorobenzeno (3 mL) e, depois, foi agitada, a refluxo durante, 18 horas. 0 frasco foi arrefecido para a temperatura ambiente e o resíduo foi particionado entre NaHC03 aquoso e DCM. A camada de DCM foi lavada com solução salina saturada, seca (MgS04) e evaporada sob pressão reduzida. 0 resíduo foi recristalizado a partir de etanol para proporcionar cristais coloridos. RMN de XH DMS0-d6: δ 8,15-7,98 (4H, m), 7,76 (1H, dd), 7,56-7,46 (2H, m). jj)_5 ' -Cloro-2-f luoro-4- [ (4-f luorof enil) sulfonil]-2'~ metoxibifenilo 0 composto do sub-título foi preparado através do método do passo (ii) do exemplo 2, utilizando o produto do passo (i) e ácido 5-cloro-2-metoxibenzenoborónico. RMN de ΤΗ DMS0-d6: δ 8,12 (2H, dddd) , 7,9 (1H, dd) , 7,82 (1H, dd), 7,62 (1H, t), 7,51-7,44 (3H, m) , 7,33 (1H, d), 7,14 (1H, d) , 3,7 (3H, s) . ijj) 5-doro-4'-[(4-fluorofenil)sulfonil]bifenil-2-ol 0 composto do sub-título foi preparado através do método do passo (iii) do exemplo 2, utilizando o produto do passo (ii). RMN de ΧΗ DMS0-d6: δ 10,12 (1H, s), 8,2-8,14 (2H, m), 7,93 (1H, dd), 7,86 (1H, dd), 7,68 (1H, t) , 7,52 (2H, t) , 7, 35-7,28 (2H, m) , 6,98 (1H, d) . 52 iv) ({5-Cloro-2'-fluoro-4'-[(4-fluorofenil)sulfonil]bifenil 2-il}oxi)acetato de terc-butilo método do (iii) · 7,89 (1H, d), 4,68 método do (iv) . 7,86 (1H, dd), 7,39 0 composto do sub-título foi preparado através do passo (iii) do exemplo 1, utilizando o produto do passo RMN de DMS0-d6: δ 8,21-8,14 (2H, m) , 7,95 (1H, dd), dd) , 7, 74-7,68 (1H, m) , 7,58-7,41 (4H, m) , 7,05 (1H, (2H, s), 1,36 (9H, s). v) Ácido (25)-2-({5-cloro-4'-[(4-fluorofenil)sulfonil]bifenil-2-il}oxi)propanóico O composto do titulo foi preparado através do passo (iv) do exemplo 1, utilizando o produto do passo RMN de DMSO-d6: δ 8,18-8,13 (2H, m) , 7,94 (1H, dd) , dd) , 7, 74-7, 69 (1H, m) , 7, 54-7, 48 (2H, m) , 7,46 (1H, (1H, d), 7,06 (1H, d), 4,70 (2H, s). MS: APCI(-vo) 437 (M-l) 53
Exemplo 10 Ácido (2S)-2-({5-cloro-2'-fluoro-4'-[(4-fluorofenil)sulfonil]bifenil-2-il}oxi)propanóico
i) (25)-2-({5-Cloro-2'-fluoro-4'-[(4-fluorofenil) sulfonil]bifenil-2-il}oxi)propanoato de terc-butilo 0 composto do sub-título foi preparado através do método do passo (i) do exemplo 3, utilizando o produto do exemplo 9 (iii) · RMN de ΤΗ DMS0-d6: δ 8,21-8,14 (2H, m) , 7,96 (1H, dd), 7 ,89 dd) , 7, 78-7, 73 (1H, m) , 7,56-7,46 (3H, m) , 7,42 (1H, d) , (1H, d), 4,88 (1H, q) , 1,36-1,33 (12H, m). ii) Acido (2S)-2-({5-cloro-2'-fluoro-4'-[(4-fluorofenil)sulfonil]bifenil-2-il}oxi)propanóico 0 composto do titulo foi preparado através do método do passo (iv) do exemplo 1, utilizando o produto do passo (ii). RMN de dmso -d6 : δ 8,18-8, , 12 (2H, m) , 7, 93 (1H, dd) , 7,87-7,79 (2H, m) , 7,53- -7, 47 (2H, m) , 7, 42 (1H, dd) , 7,37 (1H, d), 6,97 (1H, d) , 4,78 (1H, q), 1,31 (3H, s) φ 54 MS: APCI(-vo) 451 (M-l)
Exemplo 11 Ácido (2S)-2-({3',5-difluoro-4' -[(2-fluorofenil)sulfonil]bifenil-2-il}oxi)propanóico
i) l,l'-Ditiobis(2-fluorobenzeno)
Foi adicionado, gota a gota, cloreto de sulfurilo (0,7 mL) a uma solução de 2-f luorobenzenot iol (1,5 mL) em DCM (20 mL) a 0 °C. A mistura reaccional foi agitada a 30 min, depois concentrada sob pressão reduzida. O residuo foi purificado por cromatografia em silica, eluida com iso-hexano, para proporcionar o composto do sub-titulo como um óleo, rendimento de 1,7 g. MS: APCI(+vo) 254 (M+H) ii) 4-Bromo-2-fluoro-1-[(2-fluorofenil)tio]benzeno O 4-bromo-2-fluoro-l-iodobenzeno (1,67 g) foi adicionado a uma solução de cloreto de isopropilmagnésio (2,79 mL, solução 2 M em THF) em THF (8 mL) , que foi arrefecida para 0 °C e agitada durante mais 2 h. A mistura foi depois adicionada a uma solução do passo (i) do produto do em THF (5 mL) . A reacção foi 55 deixada a repousar até atingir a TA, de um dia para o outro, depois, agitada, a 40 °C, durante 1 hora e a 50 °C durante mais 1 hora. A reacção foi arrefecida para a TA, diluída com cloreto de amónio e extraída com éter dietílico. As fracções de éter dietílico foram secas (MgS04) e evaporadas sob pressão reduzida, rendimento de 1,9 g. Foi utilizado directamente sem purificação posterior. MS: APCI(+vo) 302 (M+H) iii) 4-Bromo-2-fluoro-1-[(2-fluorofenil)sulfoniljbenzeno O MCPBA (2,58 g) foi adicionado a uma solução do produto do passo ii) (1,8 g) em DCM (25 mL) a 0 °C. A mistura reaccional foi deixada a atingir a TA e foi agitada durante 23 horas. A reacção foi lavada com metabissulfito de sódio aquoso, NaHCCd aquoso, seca (MgSCq) e depois foi evaporada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica eluída com iso-hexano depois, iso-hexano/acetato de etilo 4:1, para proporcionar o composto do sub-título como um sólido branco, rendimento de 0,71 g. RMN de ΧΗ CDC13: δ 8,16 (lH,t), 8,05 (1H, t), 7, 67-7, 62 (1H, m) , 7,53 (1H, d), 7,37 (1H, d), 7,31 (1H, d), 7,13 (1H, t). iv) 3',5-Difluoro-4'-[(2-fluorofenil)sulfonil]-2-metoxibifenil O composto do sub-título foi preparado através do método do passo (ii) do exemplo 2, utilizando o produto do passo (iii) e 56 ácido 5-fluoro-2-metoxibenzenoborónico. RMN de XH DMSO-d6: δ 8,12 (2H, dddd) , 7,9 (1H, dd) , 7, 82 (1H, dd), 7,62 (1H, t), 7,51-7,44 (3H, m) , 7,33 (1H, d), 7, 14 (1H, d) , 3,7 (3H, s) . v) 3',5-Difluoro-4'-[(2-fluorofenil)sulfonil]bifenil-2-ol 0 composto do sub-título foi preparado através do método do passo (iii) do exemplo 2, utilizando o produto do passo (iv). MS: APCI(-vo) 363 (M-H) vi) (2.R)-2-{ [ (4-Metilfenil) sulfonil] oxi }proanoato de metilo
Uma solução de (R)-(+)-lactato de metilo (6,66 g) em acetonitrilo (33 mL) foi arrefecida para 5 °C e foi adicionada trietilamina (9,8 mL) , seguida por cloridrato de trimetilamina (0,62 g) . Foi adicionada, gota a gota, uma solução separada de cloreto de p-toluenossulfonilo (11,6 g) em acetonitrilo (33 mL) durante 20 min, mantendo a temperatura abaixo dos 5 °C. A mistura reaccional foi filtrada e concentrada. Foi adicionado éter dietilico e água e a fracção orgânica seca (MgS04) e concentrada in vacuo para proporcionar o composto do sub-titulo como um óleo amarelo (13,71 g) . RMN de CDC13: δ 7,82 (2H, d), 7,35 (2H, d), 4,95 (1H, q), 3,67 (3H, s), 2,45 (3H, s), 1,51 (3H, d). 57 vii) (25) -2 - ( {3 ',5-Difluoro-4'- [ (2-fluorofenil)sulfonil]bifenil-2-il}oxi)propanoato de metilo 0 produto do passo (v) (175 mg), o produto do passo (vi) (124 mg) e carbonato de potássio (133 mg) em acetonitrilo (10 mL) foram carregados num frasco e agitados, a 65 °C, de um dia para o outro. A mistura reaccional foi arrefecida, diluída com água (20 mL) e extraída com éter dietílico. Os extractos orgânicos combinados foram lavados com solução salina saturada, secos (MgS04) e concentrados sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica, eluída com iso-hexano, depois iso-hexano/acetato de etilo 4:1, para proporcionar o composto do sub-título como um óleo incolor, rendimento de 121 mg. MS: APCI(+vo) 451 (M+H) viii) Ácido (25)-2-({31,5-difluoro-4'-[ (2-fluorofenil)sulfonil]bifenil-2-il}oxi)propanóico 0 produto do passo (vii) (121 mg), NaOH 1 M (0,4 mL), THF (2 mL) e DCM (2 mL) foram carregados num frasco e agitados durante 3 horas e, depois, concentrados sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em EtOAc, lavado com HC1 1 Μ. A fase orgânica foi seca (MgS04) e concentrada sob pressão reduzida para proporcionar o composto do título com um sólido branco, rendimento de 63 mg. RMN de ΧΗ DMSO-d6: δ 8,12 (2H, q) , 7,89-7,8 (2H, m) , 7,75 (1H, dd) , 7,56 (1H, t); 7,47 (1H, dd) , 7,36 (1H, dd) , 7,24 (1H, td) , 7,03 (1H, dd), 4,96 (1H, q), 1,43 (3H, d). 58 MS: APCI(-vo) 435 (M-H)
Exemplo 12 Ácido (2S)—2—({3',5-difluoro-4'-[(4-metoxifenil)sulfonil]bifenil-2-il}oxi)propanóico
i) 4-Bromo-2-fluoro-1-[(4-metoxifenil)sulfonil]benzeno 0 composto do sub-título foi preparado através do método passo (i) do exemplo 9, utilizando cloreto de 4-bromo-2-fluorobenzenossulfonilo e anisole. RMN de ΤΗ DMS0-d6: δ 7,94 (1H, t), 7, 89-7, 85 (2H, m) , 7,8 (1H, dd) , 7,71-7,68 (1H, m) , 7,18-7,14 (2H, m), 3,84 (3H, s). ii) 2-(Benziloxi)-3',5-difluoro-4'-[(4-metoxifenil)sulfonil]bifenilo 0 composto do sub-titulo foi preparado através do método do passo (ii) do exemplo 2, utilizando o produto do passo (iii) e ácido [2-(benziloxi)-5-fluorofenil]borónico. RMN de ΤΗ DMSO- -d6 : δ 8,01 (1H, t), 7,9 (2H, d), 7,64 (1H, dd), 7,58 (1H, dd) , 7,33- 7,29 (6H, m), 7,26- -7,23 (2H, m), 7,2-7,16 59 (2Η, m), 5,12 (2H, s), 3,85 (3H, s). iii) 3',5-Difluoro-4'-[(4-metoxifenil)sulfonil]bifenil-2-ol
Uma suspensão do produto do passo (ii) (838 mg) em ácido acético (30 mL) e Pd/C 10% (200 mg) foi agitada, sob uma pressão de hidrogénio de 2 bar, durante 30 min. 0 catalisador foi removido por filtração e o filtrado foi evaporado para proporcionar o composto do sub-titulo, rendimento de 630 mg. RMN de ΤΗ DMSO-d6: δ 8,04-7,99 (1H, m), 7,91 (2H, dd), 7,68 (1H, dd) , 7,6 (1H, dd) , 7,23 (1H, dd), 7,18 (2H, dd), 7,09 (1H, td) , 6,95 (1H, dd), 3,85 (3H, s). iv) (25)-2-({3',5-Difluoro-4 f-[(4-metoxifenil)sulfonil]bifenil-2-il}oxi)propanoato de terc-butilo O composto do sub-titulo foi preparado através do método do passo (i) do exemplo 3, utilizando o produto do passo (iii) . RMN de DMSO- -d6 : δ 8,08-8,02 (1H, m) 7, 93 (2H, dd), 7,73 (1H, dd) , 7, .68 (1H, dd) f 7,33 (1H, dd) , 7, 28-7 , 15 (3H, m), 7,02 (1H, dd) , 4, 91 (1H, q), 3, .86 (3H, s) , 1, 41 (3H, d) , 1,34 (9H, s). v) Acido (25)-2-({3',5-difluoro-4'-[(4-metoxifenil)sulfo-nil]bifenil-2-il}oxi)propanóico O composto do titulo foi preparado através do método do passo (iv) do exemplo 1, utilizando o produto do passo (iv). 60 RMN de ΤΗ DMS0-d6: δ 8,01 (1H, t), 7,92 (2H, d), 7,86 (1H, d), 7,78 (1H, dd) , 7,26 (1H, dd), 7,20-7,12 (3H, m) , 6,96 (1H, dd) , 4,74 (1H, q), 3,85 (3H, s), 1,34 (3H, d). MS: APCI(-vo) 447 (M-l)
Exemplo 13 Ácido (2S)-2-({3',5-difluoro-4' -[(3-fluorofenil)sulfonil]bifenil-2-il}oxi)propanóico
i) l,l'-Ditiobis(3-fluorobenzeno) O composto do sub-título foi preparado através do método do passo (i) do exemplo 11, utilizando 3-fluorobenzenotiol. RMN de ΤΗ CDC13: δ 7,3-7,21 (6H, m), 6,92 (2H, tt). ii) 4-Bromo-2-fluoro-1-[(3-fluorofenil)sulfonil]benzeno
Uma solução do produto do passo (i) (1,98 g) e nitrito de isoamilo (1,6 mL) em acetonitrilo seco (25 mL) foi agitada a 61 50 °C. Foi adicionada, gota a gota, 4-bromo-2-fluoroanilina (1,23 g) e a mistura reaccional foi agitada, a 60 °C, durante 2 h e foi, depois, concentrada sob pressão reduzida. O resíduo (2,1 g) foi dissolvido em DCM (25 mL) e foi adicionada, gota a gota, MCPBA (6 g) a 0 °C. A reacção foi agitada de um dia para o outro, à temperatura ambiente. A reacção foi lavada com solução aquosa de metabissulfito de sódio, NaHCCt aquoso, seca (MgSCq) e evaporada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica, eluída com iso-hexano/acetato de etilo 9:1, para proporcionar o composto do sub-título com um sólido branco (0,67 g). RMN de ΧΗ CDC13: δ 7,96 (1H, td) , 7,8 (1H, dq) , 7,7 (1H, dq) , 7,56-7,49 (2H, m), 7,33 (2H, dd). iii) 3,5'-Difluoro-2'-metoxibifenil-4-il-3-fluorofenilsulfona O composto do sub-título foi preparado através do método do passo (ii) do exemplo 2, utilizando o produto do passo (ii) e ácido 5-fluoro-2-metoxibenzenoborónico. RMN de 1H CDC13 00 LO ,10 (1H, t), 7, 85 (1H, d) , 7,75 (1H, d), 7,54 (1H, td) , 7, 46 (1H, dd), 7,36-7,3 (2H, m) , 7,07 (1H, ddd), 7, 01 (1H, dd) , 6,92 (1H, dd), 3,79 (3 H, m) . iv) 3,5-Difluoro-4'-[(3-fluorofenil)sulfonil]bifenil-2-ol O composto do sub-título foi preparado através do método do passo (iii) do exemplo 2, utilizando o produto do passo (iii) . 62 MS: APCI(-vo) 363 (M-H) v) ( 25) -2- ( { 3 ',5-Difluoro-4' - [(3-fluorofenil)sulfonil]bifenil-2-il}oxi)propanoato de metilo 0 composto do sub-título foi preparado através do método do passo (vii) do exemplo 11, utilizando o produto do passo (iv) e o produto do passo (vi) do exemplo 11. RMN de ΤΗ CDC13: δ 8,11 (1H, t) , 7,86 (2H, d), 7,76 (1H, d) 7,58-7,51 (2H, m) , 7,47 (1H, dd) , 7,33 (1H, dd), 7,04-6,98 (2H m), 6,82-6 ,77 (1H, m) , 4, 72 (1H, q) , 3,72 (3H, s), 1,51 (3H, d) . vi) Acido (25)-2-({3',5-difluoro-4'-[(3-fluorofenil)sulfonil]bifenil-2-il}oxi)propanóico 0 composto do titulo foi preparado através do método do passo (viii) do exemplo 11, utilizando o produto do passo (v). RMN de 1R DMSO- -d6 : δ 8,1 (1H, t), 7,87-7,736 td) , 7,33 (1H, dd), 7,24 (1H, td) , 7,03 (1H, 1, 43 (3H, d) . (5H, m), 7,67 (1H, dd), 4,96 (1H, q), MS: APCI(-vo) 435 (M-H) 63
Exemplo 14 Ácido ({5-cloro-4'-[(4-fluorofenil)sulfonil]-2' - metilbifenil-2-il}oxi)acético
i) 4-Bromo-3-metilfenil-4-fluorofenilsulfona 0 composto do sub-título foi preparado através do método do passo (i) do exemplo 9, utilizando cloreto de 4-bromo-3-metilbenzenosulfonilo e fluorobenzeno. RMN de ΤΗ CDC13: δ 7,97-7, 92 (2H, m) , 7,77 (1H, d), 7,67 (1H, d), 7,59 (1H, dd) , 7,19 (2H, t) , 2,45 (3H,s). ii)__5 ’ -Cloro-4- [ (4-fluorofenil) sulfonil ] -2 ' -metoxi-2- metilbifenilo 0 composto do sub-título foi preparado através do método do passo (ii) do exemplo 2, utilizando o produto do passo i) e ácido 5-cloro-2-metoxibenzenoborónicp. MS: APCI(+vo) 391 (M+H) iii) 5-Cloro-4'-[(4-fluorofenil)sulfonil]-2'-metilbifenil-2 ol 0 composto do sub-título foi preparado através do método do passo (iii) do exemplo 2, utilizando o produto do passo (ii). MS: APCI(-vo) 375 (M-H) iv) ({5-Cloro-4'-[(4-fluorofenil)sulfonil]-2'-metilbifenil-2-il}oxi)acetato de terc-butilo 0 composto do sub-titulo foi preparado através do método do passo (iii) do exemplo 1, utilizando o produto do passo (iii). MS: APCI(+vo) 435 (M-tBu) v_)_Acido_( {5-cloro-4'- [ (4-fluorofenil) sulfonil] - 2 ' - metilbifenil-2-il}oxi)acético 0 composto do titulo foi preparado através do método do passo (iv) do exemplo 1, utilizando o produto do passo (iv). RMN de DMS0-d6: δ 8,10 (2H, ddd), 7,89 (1H, d), 7,8 (1H, dd), 7,49 (2H, tt), 7, 43-7,39 (2H, m) , 7,20 (1H, d), 6,99 (1H, d), 4,66 (2H, s), 2,2 (3H, s). MS: APCI-vo 447 (M-l) 65
Exemplo 15 Ácido (2S)-2-{[2'-cloro-5-fluoro-4'-(fenilsulfonil)bifenil-2-il]oxi}propanóico
i) 4-Bromo-3-clorofenilfenilsulfona 0 composto do sub-título foi preparado através do método do passo (i) do exemplo 9, utilizando cloreto de 4-bromo-3-clorobenzenossulfonilo e benzeno. RMN de DMS0-d6: δ 8,19 (1H, d), 8,05-8,03 (3H, m), 7,83 (1H, dd), 7,74 (1H, t), 7,65 (2H, t). ii) 2-Cloro-5'-fluoro-2'-metoxibifenil-4-ilfenilsulfona O composto do sub-titulo foi preparado através do método do passo (ii) do exemplo 2, utilizando o produto do passo (i) e ácido 5-fluoro-2-metoxibenzenoborónico. RMN de ΤΗ DMSO -d6 : δ 8,11-8,07 (3H, m), 7, 96 (1H, dd) , CO 1 7, 73 (1H, m) i, 7,68 (2H, t), 7,59 (1H, d), 7,28 (1H, td) , 1 \—1 7, 11 (2H, m) , 3,69 (3H, s) . 66 iii) 2'-cloro-5-fluoro-4'-(fenilsulfonil)bifenil-2-ol 0 composto do sub-título foi preparado através do método do passo (iii) do exemplo 2, utilizando o produto do passo (ii). RMN de ΤΗ DMS0-d6: δ 9,68 (1H, s), 8,09-8,06 (3H, m), 7,94 (1H, dd) , 7, 77-7, 72 (1H, m) , 7,7-7,65 (2H, m) , 7,59 (1H, d), 7,10 (1H, td), 7,02 (1H, dd), 6,92 (1H, dd). iv) (25)-2-([2'-Cloro-5-fluoro-4(fenilsulfonil)bifenil-2-il]oxi}propanoato de terc-butilo O composto do sub-titulo foi preparado através do método do passo (i) do exemplo 3, utilizando o produto do passo (iii). RMN de ΤΗ DMSO-d6: δ 8,12-8,06 (3H, m) , 8,019-7,95 (1H, m) 7,79-7,72 (1H, m) , 7,67 (3H, t) , 7,25 (1H, td) , 7,17 (1H, dd) 6,95 (1H, dd), 4,77-4,68 (1H, m), 1,32 (9H, s), 1,26 (3H, d). v) Acido (25)-2-{[2'-cloro-5-fluoro-4'-(fenilsulfonil)bi-fenil-2-il]oxijpropanóico O composto do sub-titulo foi preparado através do método do passo (i) do exemplo 3, utilizando o produto do passo (iii) . RMN de ΤΗ DMSO -d6 : δ 8,12-8,07 (3H, m) , 7,97 (1H, dd) , 7,8- 7,65 (4H, m) , 7,21 (1H, td) , 7,14 (1H, dd) , 6,96 (1H, dd) , 4,69 -4,6 (1H, m) , 1,25 (3H, d) . MS: APCI-vo 433 (M-l) 67
Exemplo 16 Ácido_( {3' -fluoro-4' - [ (4-fluorofenil) sulfonil] -5- metilbifenil-2-il}oxi)acético
i) 3-Fluoro-2'-metoxi-5'-metilbifenil-4-il-4-fluorofenilsulfona 0 composto do sub-título foi preparado através do método do passo (ii) do exemplo 2, utilizando o produto do passo (i) do exemplo 4 e ácido (2-metoxi-5-metilfenil)borónico. RMN de ΤΗ DMS0-d6: δ 8,10-8,03 (3H, m), 7,60 (1H, dd) , 7,55-7,50 (3H, m) , 7,23 (1H, dd) , 7,20 (1H, d), 7, 04 (1H, d) , 3,74 (3H, s), 2,28 (3H, s). ii) 3'-Fluoro-4'-[(4-fluorofenil)sulfonil]-5-metilbifeni1-2-ol 0 composto do sub-titulo foi preparado através do método do
passo (iii ) do exemplo 2, utilizando o produto do passo (i) · RMN de ΤΗ DMSO- -d6 : δ 9,71 (1H, s), 8,09-8,02 (3H, m) , 7,68 (1H dd), 7,59 (1H, dd), 7,54-7.49 (2H, m) , 7,16 (1H, d), 7, 05 (1H 68 dd), 6,86 (1H, d), 2,23 (3H, s). iii) ({3'-Fluoro-4'-[(4-fluorofenil)sulfonil]-5-metilbifenil-2-il}oxi)acetato de terc-butilo 0 composto do sub-título foi preparado através do método do passo (iii) do exemplo 1, utilizando o produto do passo (ii). RMN de DMSO-d6: δ 8,09-8,04 (3H, m) , 7,69-7,63 (2H, m) , 7,55-7,49 (2H, m) , 7,24 (1H, d), 7, 19 (1H, dd) , 6,93 (1H, d) , 4,67 (2H, s), 2,28 (3H, s), 1,38 (9H, s). iv)_Acido_({3 ' -f luoro-4 ' - [ (4-f luorof enil) sulfonil]-5- metilbifenil-2-il}oxi)acético 0 composto do sub-título foi preparado através do método do passo (iv) do exemplo 1, utilizando o produto do passo (iii). RMN de ΧΗ DMS0-d6: δ 8,1-8,03 (3H, m), 7,71-7,67 (2H, m), 7, 55-7, 49 (2H, m) , 7,23 (1H, d), 7,19 (1H, dd) , 6,95 (1H, d), 4, 71 (2H, s), 2,27 (3H, S) . MS: APCI-vo 417 (M-l). 69
Exemplo 17 Ácido_( {5-cloro-4'-[(4-metoxifenil)sulfonil]bifenil-2- il}oxi)acético
1-Bromo-4-[(4-metoxifenil)sulfonil]benzeno 0 composto do sub-título foi preparado através do método do passo (i) do exemplo 9, utilizando cloreto de 4-bromobenzenossulfonilo e anisole. RMN de ΤΗ DMS0-d6: δ 7,91-7,87 (2H, m) , 7, 86-7, 80 (4H, m) , 7,16-7,12 (2H, m), 3,83 (3H, s). ii) 2-(Benziloxi)-3',5-difluoro-4'-[(4-metoxifenil)sulfonil ] bifenilo O composto do sub-titulo foi preparado através do método do passo (ii) do exemplo 2, utilizando o produto do passo (i) e ácido [2-(benziloxi)-5-clorofenil]borónico. RMN de ΤΗ DMSO-d6 : δ 7,95-7,91 (4H, m) , 7,77-7, 74 (2H, m) , 7,43 (1H, dd), 7, 40 (1H, d), 7,31-7,29 (5H, m), 7,23 (1H, d), 7,16-7,13 (2H, m), 5,14 (2H, s), 3,83 (3H, s). 70 iii) 3',5-Difluoro-4'-[(4-metoxifenil)sulfonil]bifenil-2-ol 0 composto do sub-título foi preparado através do método do passo (iii) do exemplo 12, utilizando o produto do passo (ii) e Pd/C a 10% em ácido acético. RMN de ΤΗ DMSO-d6: 5 7,95-7,89 (4H, m), 7,76 (2H, dd), 7,32 (1H, d), 7,25 (1H, dd) , 7,16 - 7,11 (2H, m), 6,97 (1H, d), 3,83 (3H, d) . iv) ({5-Cloro-4'-[(4-metoxifenil)sulfonil]bifenil-2-il}oxi)acetato de terc-butilo O composto do sub-titulo foi preparado através do método do passo (iii) do exemplo 1, utilizando o produto do passo (iii) e bromoacetato de terc-butilo que foi utilizado directamente no passo (v) sem caracterização posterior. v) Acido ({5-cloro-4'-[(4-metoxifenil)sulfonil]bifenil-2-il}oxi)acético O composto do sub-titulo foi preparado através do método do passo (iv) do exemplo 1, utilizando o produto do passo (iv). RMN de DMSO-d6: δ 7,96-7,91 (4H, m) , 7,81-7,78 (2H, m) , 7, 42-7,39 (2H, m) , 7,15 (2H, dd) , 7,06 (1H, dd) , 4,74 (2H, s), 3,83 (3H, s) . 71
Exemplo 18 Ácido ({4'-[(2-clorofenil)sulfonil]-3',5-difluorobifenil-2-il}oxi)acético
i) 1,1’-Ditiobis(2-clorobenzeno)
Foi adicionado hexametildisilazano (4,4 mL) a uma solução agitada de 2-clorobenzenetiol (2,0 mL) e DMSO (3,7 mL) em acetonitrilo seco à temperatura ambiente. Após 2 h, o precipitado branco foi filtrado e lavado (acetonitrilo frio) para proporcionar o composto do sub-titulo como um sólido branco (2,27 g). RMN de XH CDC13: δ 7,56 (2H, dd) , 7,36 (2H, dd) , 7,26-7,14 (4H, m) . ii) 4-Bromo-l-[(2-clorofenil)sulfonil]-2-fluorobenzeno O composto do sub-título foi preparado através do método do passo (ii) do exemplo 13, utilizando o produto do passo (i) e 4-bromo-2-fluoroaniline. RMN de 2H CDCI3: δ 8.38 (1H, dt), 8,10 (1H, dd) , 7,60-7,51 (3H, 72 m) , 7,45 (1H, dd), 7,29 (1H, dd) . iii) 2-Clorofenil-3,5'-difluoro-2'-metoxibifenil-4-ilsulfona O composto do sub-título foi preparado através do método do passo (ii) do exemplo 2, utilizando o produto do passo (ii) e ácido 5-fluoro-2-metoxibenzenoborónico que foi utilizado directamente no passo (iv) sem caracterização posterior. iv) 4'-[(2-Clorofenil)sulfonil]-3',5-difluorobifenil-2-ol 0 composto do sub-titulo foi preparado através do método do passo (iii) do exemplo 2, utilizando o produto do passo (iii) e tribrometo de boro. MS: MM(-vo) 379 (M-H) v) ( { 4 ' - [(2-Clorofenil)sulfonil]-3',5-difluorofenil-2-il}oxi)acetato de terc-butilo 0 composto do sub-titulo foi preparado através do método do passo (iii) do exemplo 1, utilizando o produto do passo (iv) que foi depois utilizado directamente no passo (iv) sem caracterização posterior. 73 vi) Acido ({4'-[ (2-clorofenil)sulfonil]-3',5-difluorobi fenil-2-il}oxi)acético 0 composto do titulo foi preparado através do método do passo (iv) do exemplo 1, utilizando o produto do passo (v). RMN de ΤΗ DMS0-d6: δ 8,32 (1H, d), 8,14 (1H, t), 7,82-7,67 (5H, m) , 7,36 (1H, dd), 7,24 (1H, td), 7,09 (1H, dd), 4,74 (2H, s). MS: MM(-vo) 437 (M-H).
Exemplo 19 Ácido (2S)-2-{[3'-cloro-5-fluoro-4'-(fenilsulfonil)bifenil-2-il]oxi}propanóico
i) 4-Bromo-2-cloro-l-(fenilsulfonil)benzeno O composto do sub-titulo foi preparado através do método do passo (i) do exemplo 9, utilizando cloreto de 4-bromo-2-clorobenzenossulfonilo e benzeno. MS: MM(-vo) 331 (M-H). 74 ii) 3'-Cloro-5-fluoro-2-metoxi-4'-(fenilsulfonil)bifenilo 0 composto do sub-título foi preparado através do método do passo (ii) do exemplo 2, utilizando o produto do passo (i) e ácido 5-fluoro-2-metoxibenzenoborónico. RMN de ΤΗ DMS0-d6: δ 8,37 (1H, dd), 8,00 (2H,dd), 7,61 (3H, dd) , 7,53 (2H, td) , 7,07 (1H, ddd) , 7,02 (1H, dd) , 6,92 (1H, dd) , 3,79 (3H, s) . iii) 31-Cloro-5-fluoro-41-(fenilsulfonil)bifenil-2-ol O composto do sub-titulo foi preparado através do método do passo (iii) do exemplo 2, utilizando o produto do passo (ii). MS: MM(-vo) 361 (M-H). iv) (2S)-2-{ [3'-Cloro-5-fluoro-4'-(fenilsulfonil)bifenil-2-il]oxi}propanoato de metilo O composto do sub-titulo foi preparado através do método do passo (vii) do exemplo 11, utilizando o produto do passo (iii) e o produto de examplo 11 passo (vi). MS: MM(+vo) 449 (M+H). 75 v) Acido (2S)-2-{ [3'-cloro-5-fluoro-4'-(fenilsulfonil)bi fenil-2-il]oxijpropanóico 0 composto do título foi preparado através do método do passo (viii) do exemplo 11, utilizando o produto do passo (iv). RMN de ΤΗ DMS0-d6: δ 8,32 (1H, d), 7, 98-7, 96 (3H, m) , 7,93 (1H, dd) , 7,76 (1H, tt), 7,67 (2H, t), 7,35 (1H, dd), 7,23 (1H, td) , 7,03 (1H, dd), 4,95 (1H, q), 1,42 (3H, d). MS: MM(-vo) 433 (M-H).
Exemplo 20 Ácido ({4'-[(3-clorofenil)sulfonil]-2',5-difluorobifenil-2-il}oxi)acético
i) 1,1'-Ditiobis(3-clorobenzeno) O composto do sub-título foi preparado através do método do passo (i) do exemplo 11, utilizando 3-clorobenzenotiol. MS: MM(+vo) 287 (M+H). 76 ii) l-Bromo-4-[(3-clorofenil)sulfonil]-2-fluorobenzeno 0 composto do sub-título foi preparado através do método do passo (ii) do exemplo 13, utilizando o produto do passo (i) e 4-bromo-3-fluoroanilina. RMN de CDC13: õ 7,91 (1H, t) , 7,82 (1H, dt) ; 7,74 (1H, dd) , 7,68 (1H, dd) ; 7,61 (1H, dd) , 7, 59-7, 56 (lH,m), 7,48 (1H, t) . iii) 3-Clorofenil 2,5'-difluoro-2'-metoxibifenil-4-ilsulfona 0 composto do sub-titulo foi preparado através do método do passo (ii) do exemplo 2, utilizando o produto do passo (ii) e ácido 5-fluoro-2-metoxibenzenoborónico. MS: APCI(-vo) 393 (M-H). iv) 4'-[(3-Clorofenil)sulfonil]-2',5-difluorobifenil-2-ol 0 composto do sub-titulo foi preparado através do método do passo (iii) do exemplo 2, utilizando o produto do passo (iii) e tribrometo de boro. MS: APCI(-vo) 381 (M-H) v)_({4'—[(3-Clorofenil)sulfonil]-2',5-difluorobifenil-2- il}oxi)acetato de terc-butilo 0 composto do sub-título preparado através do método do passo (iii) do exemplo 1, utilizando o produto do passo (iv). 77 RMN de ΤΗ DMS0-d6: δ 8,10 (1H, t), 7,98 (2H, dd), 7,55-7,49 (3H, m) , 7,45 (1H, dd) , 7, 07-7, 02 (2H, m) , 6,80 (1H, dd) , 4,48 (2H, s) , 1,44 (9H, s) . vi) Ácido ({4 ' - [ (3-clorofenil)sulfonil]-2',5-difluorobifenil-2-il}oxi)acético O composto do titulo foi preparado através do método do passo (iv) do exemplo 1, utilizando o produto do passo (v). RMN de ΤΗ DMSO-d6: δ 8,09 (1H, t), 8,00 (2H, t), 7,77-7,72 (4H, m) , 7,32 (1H, dd), 7.24 (1H, td), 7,09 (1H, dd), 4,74 (2H, s). MS: MM(-vo) 437 (M-H).
Exemplo 21 Ácido ({2'-fluoro-4'-[(4-fluorofenil)sulfonil]-5-metilbifenil-2-il}oxi)acético
i) 2-Fluoro-2'-metoxi-5',metilbifenil-4-i1-4-fluorofenilsulfona O composto do sub-titulo foi preparado através do método do 78 passo (ii) do exemplo 2, utilizando o produto do passo (i) do exemplo 9 e ácido 5-metil-2-metoxibenzenoborónico. RMN de DMSO- -d6 : δ 8,00 (2H, ddd) , 7,73 (1H, dd) , 7,66 (1H dd) , 7,49 (1H, dd) , 7 ,24-7, , 18 (3H, m) , 7,01 (1H, d) , 6,89 (1H d) , 3,76 (3H, s ), 2, ,31 (3H, s) . ii) 2'-Fluoro-4'-[(4-fluorofenil)sulfonil]-5-metilbifenil-2-ol 0 composto do sub-titulo foi preparado através do método do passo (iii) do exemplo 2, utilizando o produto do passo (i). MS: MM(-vo) 360 (M-H) iii) ({2'-Fluoro-4'-[(4-fluorofenil)sulfonil]-5-metilbifenil-2-il}oxi)acetato de terc-butilo O composto do sub-titulo foi preparado através do método do passo (iii) do exemplo 1, utilizando o produto do passo (ii). MS: MM(-vo) 472 (M-H). v) Acido ({2'-fluoro-4'-[(4-fluorofenil)sulfonil]-5-metilbifenil-2-il}oxi)acético O composto do titulo foi preparado através do método do passo (iv) do exemplo 1, utilizando o produto do passo (iii) . 79 RMN de ΤΗ DMS0-d6: δ 8,14 (2H, ddd) , 7,90 (1H, dd) , 7,84 (1H, dd) , 7,68 (1H, t), 7,50 (2H, dd) , 7,20 (1H, dd) , 7,09 (1H, s), 6,90 (1H, d), 4,62 (2H, s), 2,22 (3H, s). MS: MM(-vo) 417 (M-H).
Exemplo 22 Ácido {[3'-fluoro-5-metil-4'-(fenilsulfonil)bifenil-2-il]oxi} acético
i) 3'-Fluoro-2-metoxi-5-meti1-4(fenilsulfonil)bifenilo O composto do sub-título foi preparado através do método do passo (ii) do exemplo 2, utilizando o produto do passo (i) do exemplo 2 e ácido (2-metoxi-5-metilfenil)borónico. MS: ES+vo 357 (M+l) . ii) 3'-Fluoro-5-metil-4(fenilsulfonil)bifenil-2-ol 0 composto do sub-titulo foi preparado através do método do passo (iii) do exemplo 2, utilizando o produto do passo (i). MS: APCI-vo 341 (M-l). 80 iii) {[3'-Fluoro-5-metil-4'-(fenilsulfonil)bifenil-2 il]oxi}acetato de terc-butilo 0 composto do sub-título foi preparado através do método do passo (iii) do exemplo 1, utilizando o produto do passo (ii). MS: APCI-vo 401 (M-[t-butil]). iv) Acido {[3'-fluoro-5-metil-4(fenilsulfonil)bifenil-2-il]oxi}acético O composto do sub-titulo foi preparado através do método do passo (iv) do exemplo 1, utilizando o produto do passo (iii) . RMN de DMSO- d6 : δ 8.06 (1H, t), 7,99 (2H, d) , 7, 77 (1H, tt) 7, 70 -7,66 (4H, m) , 7,23 (1H, d), 7,18 (1H, dd) , 6, 94 (1H, d) 4, 71 (2H, s) , 2 ,27 (3H, s) . MS: APCI-vo 399 (M-l). 81
Exemplo 23 Ácido {[5-cloro-3',5'-difluoro-4'-(fenilsulfonil)bifenil-2-il]oxi}acético
Cl i) 4-Bromo-2,6-difluorofenilfenilsulfona
Uma solução de dissulfito de difenilo (1,26 g) e nitrito de isoamilo (1,2 mL) em acetonitrilo seco (20 mL) foi agitada, a 50 °C. Foi adicionada, gota a gota, 4-bromo-2,β-difluoroanilina (1,0 g) e a mistura reaccional foi agitada, a 60 °C, durante 2 h e, depois, concentrada sob pressão reduzida. O resíduo (2,1 g) foi dissolvido em ácido acético (7,5 mL) e foi adicionado peróxido de hidrogénio (0,7 mL, 30% em meio aquoso, p/p) e a mistura foi agitada, de um dia para o outro, a 100 °C. Foi adicionado gelo, a mistura foi agitada durante mais 30 min e o sólido bege foi removido por filtração (0,76 g) e foi utiliando no próximo passo sem purificação posterior. ii) 5' -Cloro-3,5-difluoro-2'-metoxibifeni1-4-ilfenilsulfona O composto do sub-título foi preparado através do método do passo (ii) do exemplo 2, utilizando o produto do passo (i) e ácido 5-cloro-2-metoxibenzenoborónico que foi utilizado 82 directamente no passo (iv) sem caracterização posterior. MS: MM(-vo) 394 (M-H). iii) 4'-[(2-Clorofenil)sulfonil]-3',5-difluorobifenil-2-ol 0 composto do sub-título foi preparado através do método do passo (iii) do exemplo 2, utilizando o produto do passo (ii) e tribrometo de boro. MS: MM(-vo) 379 (M-H). iv)_{ [5-Cloro-3',5'-difluoro-4'-(fenilsulfonil)bifenil-2- il]oxi}acetato de terc-butilo 0 composto do sub-título foi preparado através do método do passo (iii) do exemplo 1, utilizando o produto do passo (iii) que foi utilizado directamente no passo (iv) sem purificação posterior. MS: ES(+VO) 495 (M+H). v) Ácido {[5-cloro-35'-difluoro-4'-(fenilsulfonil)bifenil-2 — i1]oxi}acético 0 composto do título foi preparado através do método passo (iv) do exemplo 1, utilizando o produto do passo (v). RMN de DMS0-d6: δ 8,04 (2H, d), 7,81 (1H, tt), 7,71 (2H, t), 83 7,65 (1Η, s), 7,62 (1H, s) , 7,54 (1H, d), 7,46 (1H, dd) , 7,12 (1H, d), 4,80 (2H, s) . MS: MM(-vo) 437 (M-H).
Dados da Farmacocinética em Ratos
Estudos de Farmacocinética IV e PO em Ratos
As amostras de teste foram preparadas para 1 mg/mL num solvente apropriado e administradas a ratos Sprague Dawley via veia da cauda (IV, 1 mL/kg) ou via boca (PO, 3 mL/kg) . as amostras de sangue são removidas da veia da cauda (lado inverso à administração IV) numa série de instantes e colocadas sob gelo. As amostras de sangue são centrifugadas e o plasma removido para análise. As amostras de plasma são, depois analisadas, utilizando MS/MS e as concentrações do composto derivado determinadas a partir de uma curva padrão. A curva concentração do plasma - tempo é analisada utilizando o software comercial WinNonLin 3.1 (Pharsight, Mountain View, CA). São determinados os parâmetros farmacocinéticos, tais como eliminação, volume de distribuição e tempo de meia-vida. Os compostos de fórmula (I) têm um tempo de meia vida > 2,5 horas.
Dados Farmacológicos
Ensaio de Ligação do Ligando O [3H]PGD2 foi comprado de Perkin Elmer Life Sciences com uma actividade especifica de 100-210 Ci/mmol. Todos os outros 84 químicos foram de grau analítico.
As células HEK expressando rhCRTh2/Gcxl6 foram mantidas, de modo rotineiro, em DMEM contendo Soro Bovino Fetálico a 10% (HyClone), geneticina a 1 mg/mL, L-glutamina 2 mM e aminoácidos não essenciais a 1%. Para a preparação das membranas, as células HEK transfectadas aderentes foram crescidas para confluência em recipientes de cultura de tecidos de duas camadas (Fisher, número do catálogo TKT-170-070E). Foram induzidos níveis máximos de expressão do receptor por adição de butirato de sódio 500 mM, durante as últimas 18 horas de cultura. As células aderentes foram lavadas uma vez com solução salina tamponada com fosfatos (PBS, 50 mL por fábrica de células) e descoladas por adição de 50 mL por fábrica de células de tampão de homogeneização de membrana em gelo [HEPES 20 mM (pH 7,4), ditiotreitol 0,1 mM, EDTA lmM, fluoreto de fenilmetilsulfonilo 0,1 mM e bacitracina 100 pg/mL]. As células foram sedimentadas por centrifugação a 220 x g, durante 10 minutos, a 4 °C, ressuspensas em metade do volume original de tampão de homogeneização de membrana fresca e lisada utilizando um homogeneizador de Politron com bursts de 2 x 20 segundos mantendo o tubo em gelo durante todo o processo. As células não Usadas foram removidas por centrifugação a 220 x g durante 10 minutos a 4 °C e a fracção membranar foi sedimentada por centrifugação a 90000 x g durante 30 minutos a 4 °C. O sedimento final foi ressupenso em 4 mL de tampão de homogeneização de membrana por fábrica de células utilizada e foi determinado o conteúdo proteico. As membranas foram armazenadas a -80 °C em aliquotas adequadas.
Todos os ensaios foram efectuados em placas de 96 poços brancas com fundo limpo da Corning (Fisher). Antes do ensaio, as membranas das células HEK contendo CRTh2 foram revestidas em 85 esferas SPA PVT WGA (Amersham) . Para membranas de revestimento foram incubadas com esferas, tipicamente, a 25 pg de proteína de membrana de por mg de esferas, a 4 °C, com agitação constante, de um dia para o outro. (As concentrações de revestimento óptimas foram determinadas para cada lote de membranas). As esferas foram sedimentadas por centrifugação (800 x g, durante 7 minutos a 4 °C) , lavadas uma vez com tampão de ensaio (HEPES 50 mM pH 7,4 contendo cloreto de magnésio 5 mM) e finalmente ressuspensas em tampão de ensaio a uma concentração de esferas de 10 mg/mL.
Cada ensaio continha 20 pL de [3H]PGD2 6,25 nM, 20 pL de esferas SPA saturadas com membrana tanto em tampão de ensaio e 10 pL de solução de composto ou 13,14-di-hidro-15-ceto prostaglandina D2 (DK-PGD2, para determinação de ligação não específica, companhia química Cayman). Os compostos e DK-PGD2 foram dissolvidos em DMSO e diluídos no mesmo solvente para 100 x a concentração final necessária. O tampão de ensaio foi adicionado para proporcionar uma concentração final de DMSO de 10% (os compostos estavam agora a 10 x a concentração final necessária) e esta foi a solução adicionada a esta placa de ensaio. A placa de ensaio foi incubada à temperatura ambiente, durante 2 horas e contada num contador de líquido de cintilação Wallac Microbeta (1 minuto por poço).
Os compostos de fórmula (I) têm um valor de pIC50 >8,5.
Especificamente, o exemplo 7 tem um valor de pIC50 de 8,5; o exemplo 8 tem um valor de pIC5o de 8,8; o exemplo 15 tem um valor de pIC5o de 8,8.
Lisboa, 22 de Setembro de 2010 86

Claims (17)

  1. REIVINDICAÇÕES 1. Composto de fórmula (I) ou um seu sal f armaceut icamente activo:
    A e D são seleccionados independentemente de hidrogénio, halogéneo, nitrilo, alquiloCi-3, alcoxiloCi_3 (os últimos 2 grupos podem ser, opcionalmente, substituídos com um ou mais átomos de halogéneo); X é halogéneo, ou alquiloCi-3 que é, opcionalmente, substituído com um ou mais átomos de halogéneo; Y é uma ligação; Z é arilo ou heteroarilo, opcionalmente substituído com um ou mais seleccionados de halogéneo, nitrilo, alquiloCi-e, alcoxiloCi-6, S02alquiloCi-6, heteroarilo; os últimos quatro grupos podem ser, opcionalmente, substituídos com átomos de halogéneo, nitrilo ou 1 S02alquiloCi_6; R1 e R2 representam, independentemente, um átomo de hidrogénio ou um grupo alquiloCi_3; ou R1 e R2, em conjunto, podem formar um anel com 3-8 membros, contendo, opcionalmente, um ou mais átomos seleccionados de 0, S, NR3 e, ele próprio, opcionalmente substituído com um ou mais alquiloCi-C3; e R3 é hidrogénio ou alquiloCi-C6.
  2. 2. Composto de acordo com a reivindicação 1, no qual X é cloro, fluoro ou metilo. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou 2, no qual 0 grupo SO2-Y-Z está na posição 4 no anel fenilo. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou 2, no qual 0 grupo SO2-Y-Z está na posição 4 do anel fenilo, orto ao grupo A e grupo D. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou 2, no qual 0 grupo SO2-Y-Z está na posição 4 do anel fenilo, orto ao grupo A e meta ao grupo D. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, no qual os grupos A e D sao, i ndependentemente, hidrogénio, halogénio ou alquiloCi_3 (sendo os últimos, opcionalmente substituídos com átomos de halogéneo). 2 7. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, no qual A é hidrogénio, halogéno ou CF3.
  3. 8. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, no qual D é hidrogénio, halogénio ou metilo.
  4. 9. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, no qual A e D são independentemente seleccionados de hidrogénio e halogéneo.
  5. 10. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, no qual R1 e R2 são, independentemente, hdrogénio ou alquiloCi-3.
  6. 11. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, no qual R1 e R2 são, independentemente, hidrogénio ou metilo.
  7. 12. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 11, no qual Y é uma ligação.
  8. 13. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 12, no qual Z é fenilo, opcionalmente, substituído com halogéneo ou alcoxiloCi_6 ·
  9. 14. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 13, no qual Z é fenilo, opcionalmente, substituído com halogénio.
  10. 15. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 14, no qual Z é fenilo, opcionalmente, substituído com fluoro.
  11. 16. Composto de fórmula (I) de acordo com qualquer uma das 3 reivindicações 1 a 15, seleccionado de: Ácido {[5-cloro-4(fenilsulfonil)bifenil-2-il]oxi}acético; Ácido {[35-difluoro-4'-(fenilsulfonil)bifenil-2-il]oxi} acético; 5-difluoro-4'-(fenilsulfonil)bifenil-2- Ácido (2S)-2-{[3 il]oxi}propanóico; Ácido fluorofenil)sulfonil]bifeni1-2 ({5-cloro-3'-fluoro-4' il} oxi)acético ; [ (4- Acido { [ 2 il]oxijacético; 5-difluoro-4'-(fenilsulfonil)bifenil-2- Ácido {[5 cloro-2'-fluoro-4'-(fenilsulfonil)bifenil-2- il]oxi}acético; Acido { [5-fluoro-4'-(fenilsulfonil)-3'- (trifluorometil)bifeni1-2-il]oxijacético; Ácido (25)-2-({5-cloro-4f-[(4-fluorofenil)sulfonil]bifenil-2-il}oxi)propanóico; Ácido fluorofenil ({5-cloro-2'-fluoro-4'- [ (4-sulfonil]bifeni1-2-il}oxi)acético; Ácido (2S)-2-({5-ο1θΓθ-2'-ίluoro-4'-[(4- fluorofeniljsulfoniljbifenil —2 —iljoxi)propanóico; Ácido (2S)-2-({3',5-difluoro-4'-[(2- 4 fluorofenil)sulfonil]bifenil-2-il}oxi)propanóico; Ácido (25)-2-({3'f5-difluoro-4'-[ (4_ metoxifenil)sulfonil]bifeni1-2-il}oxi)propanóico; Acido (25)-2-({3', 5-difluoro-4'-[(3_ fluorofenil)sulfoniljbifenil— 2 — i1}oxi)propanó i co; Ácido ({5-cloro-4'-[(4-fluorofenil)sulfonil]-2 ' - metilbifenil-2-il}oxi)acético; Ácido (25) 2 {[2'-cloro-5-fluoro-4'-(fenilsulfonil)bifenil-2—il]oxi(propanóico; Acido ({3'-fluoro-4 ' metilbifenil-2-il}oxi)acético; [(4-fluorofenil)sulfonil]-5- Acido ({5 cloro-4'-[(4-metoxifenil)sulfonil]bifenil-2- il} oxi)acético; Ácido ({4'-[(2-clorofenil)sulfonil]-3',5-difluorobifenil-2-il} oxi)acético; Ácido (2 S) 2 {[3'-cloro-5-fluoro-4'-(fenilsulfonil)bifenil- 2—il]oxi(propanóico; Ácido (í 4'-[(3-clorofenil)sulfonil]-2 f,5-difluorobifeni1-2-il(oxi)acético; Ácido ({2’-fluoro-4'-[(4-fluorofenil)sulfonil]-5- metilbifenil-2-ii}oxi)acético; 5 Ácido {[3'-fluoro-5-metil-4(fenilsulfonil)bifenil-2- il]oxi}acético; Ácido {[5-cloro-3',5'-difluoro-4(fenilsulfonil)bifenil-2-il]oxi acético e os sais farmaceuticamente aceitáveis.
  12. 17. Composto de fórmula (I) de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 15, sendo o composto o ácido ({5-Cloro-3'-fluoro-4'-[(4-fluorofenil)sulfonil]bifenil-2- il}oxi)acético;
  13. 18. Composto de fórmula (I), de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 17, para utilização em terapia.
  14. 19. Utilização de um composto de fórmula (I) ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, como definido nas reivindicações anteriores, na preparação de um medicamento para o tratamento de doenças humanas ou estados nos quais é benéfica a modulação da actividade do receptor CRTh2.
  15. 20. Composto de fórmula (II):
    X em que R1, R2, A, D, X, Y e Z sao como definidos na reivindicação 1 e R4 é um grupo alquiloCi-io. 6
  16. 21. Composto de fórmula (III) .
    O II s II o Y -z em que A, D, X, Y e Z sao como definidos na reivindicação 1.
  17. 22. Composto de fórmula (V).
    X em que R5, A, D, X, Y e Z sao como definidos na reivindicação 1. Lisboa, 22 de Setembro de 2010 7
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