JP2009511454A - 呼吸器疾患の処置のためのビフェニルオキシ酢酸誘導体 - Google Patents
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Abstract
Description
AおよびDは、水素、ハロゲン、ニトリル、C1−3アルキル、C1−3アルコキシ(後二者の基は所望により1個以上のハロゲン原子によって置換され得る)から独立して選択され;
Xは、ハロゲンまたはC1−3アルキルであり、これは、所望により1個以上のハロゲン原子によって置換されており;
Yは結合であり;
Zは、アリールまたはヘテロアリールであり、これらは、水素、ハロゲン、ニトリル、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、SO2C1−6アルキル、ヘテロアリールから選択される1個以上の基によって置換されており;後四者の基は、所望によりハロゲン原子、ニトリルまたはSO2C1−6アルキルによって置換されていてもよく;
R1およびR2は、独立して、水素原子またはC1−3アルキル基を表すか、
あるいは、R1およびR2は、一体となって、所望によりO、S、NR3から選択される1個以上の原子を含む3員環〜8員環を形成することができ、またそれ自体、所望により1個以上のC1−C3アルキルによって置換されており;そして
R3は、水素またはC1−C6アルキルである。]
の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
アリールは、フェニル、ナフチルまたはビフェニルと定義される。
ヘテロアリールは、5員〜7員の芳香環と定義されるか、または、所望によりN、S、Oから選択される1個以上のヘテロ原子を含む6,6−もしくは6,5−縮合二環式環であり得る。該二環式環は、炭素または窒素を介して結合していても5員環もしくは6員環を介して結合していてもよく、また完全にもしくは部分的に飽和であり得る。
好ましくは、Yは、結合である。
{[5−クロロ−4'−(フェニルスルホニル)ビフェニル−2−イル]オキシ}酢酸;
{[3',5−ジフルオロ−4'−(フェニルスルホニル)ビフェニル−2−イル]オキシ}酢酸;
(2S)−2−{[3',5−ジフルオロ−4'−(フェニルスルホニル)ビフェニル−2−イル]オキシ}プロパン酸;
({5−クロロ−3'−フルオロ−4'−[(4−フルオロフェニル)スルホニル]ビフェニル−2−イル}オキシ)酢酸;
{[2',5−ジフルオロ−4'−(フェニルスルホニル)ビフェニル−2−イル]オキシ}酢酸;
{[5−クロロ−2'−フルオロ−4'−(フェニルスルホニル)ビフェニル−2−イル]オキシ}酢酸;
{[5−フルオロ−4'−(フェニルスルホニル)−3'−(トリフルオロメチル)ビフェニル−2−イル]オキシ}酢酸;
(2S)−2−({5−クロロ−4'−[(4−フルオロフェニル)スルホニル]ビフェニル−2−イル}オキシ)プロパン酸;
({5−クロロ−2'−フルオロ−4'−[(4−フルオロフェニル)スルホニル]ビフェニル−2−イル}オキシ)酢酸;
(2S)−2−({5−クロロ−2'−フルオロ−4'−[(4−フルオロフェニル)スルホニル]ビフェニル−2−イル}オキシ)プロパン酸;
(2S)−2−({3',5−ジフルオロ−4'−[(2−フルオロフェニル)スルホニル]ビフェニル−2−イル}オキシ)プロパン酸;
(2S)−2−({3',5−ジフルオロ−4'−[(4−メトキシフェニル)スルホニル]ビフェニル−2−イル}オキシ)プロパン酸;
(2S)−2−({3',5−ジフルオロ−4'−[(3−フルオロフェニル)スルホニル]ビフェニル−2−イル}オキシ)プロパン酸;
({5−クロロ−4'−[(4−フルオロフェニル)スルホニル]−2'−メチルビフェニル−2−イル}オキシ)酢酸;
(2S)−2−{[2'−クロロ−5−フルオロ−4'−(フェニルスルホニル)ビフェニル−2−イル]オキシ}プロパン酸;
({3'−フルオロ−4'−[(4−フルオロフェニル)スルホニル]−5−メチルビフェニル−2−イル}オキシ)酢酸;
({5−クロロ−4'−[(4−メトキシフェニル)スルホニル]ビフェニル−2−イル}オキシ)酢酸;
({4'−[(2−クロロフェニル)スルホニル]−3',5−ジフルオロビフェニル−2−イル}オキシ)酢酸;
(2S)−2−{[3'−クロロ−5−フルオロ−4'−(フェニルスルホニル)ビフェニル−2−イル]オキシ}プロパン酸;
({4'−[(3−クロロフェニル)スルホニル]−2',5−ジフルオロビフェニル−2−イル}オキシ)酢酸;
({2'−フルオロ−4'−[(4−フルオロフェニル)スルホニル]−5−メチルビフェニル−2−イル}オキシ)酢酸;
{[3'−フルオロ−5−メチル−4'−(フェニルスルホニル)ビフェニル−2−イル]オキシ}酢酸;
{[5−クロロ−3',5'−ジフルオロ−4'−(フェニルスルホニル)ビフェニル−2−イル]オキシ}酢酸
およびその薬学的に許容される塩。
式(VIV)の化合物は、市販されているか、または文献の方法を用いて当業者によって容易に製造され得る。
式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩は、医薬として、特にCRTh2受容体活性のモジュレーターとして活性を有し、そしてPGD2およびその代謝物の過剰もしくは非制御産生によって増悪するまたは引き起こされる、ヒトおよび非ヒト動物における状態/疾患の処置(治療のまたは予防の)に用いられ得る。
1. 呼吸器:
次に掲げるものを含む閉塞性気道疾患:喘息(気管支喘息、アレルギー性喘息、内因性喘息、外因性喘息、運動誘発性喘息、薬物誘発性喘息(アスピリン誘発性およびNSAID誘発性を含む)、および塵埃誘発性喘息を含む)(断続性および持続性の両方を含み、全ての重篤度を含み、そして他の原因の気道過敏症を含む);慢性閉塞性肺疾患(COPD);気管支炎(感染性および好酸球性気管支炎を含む);肺気腫;気管支拡張症;嚢胞性線維症;サルコイドーシス;農夫肺および関連疾患;過敏性肺炎;肺線維症(原因不明線維化肺胞炎を含む)、特発性間質性肺炎、抗悪性腫瘍治療および慢性感染(結核およびアスペルギルス症および他の真菌感染を含む)と共存する線維症;肺移植の合併症;肺脈管構造の血管性および血栓性疾患、ならびに肺高血圧;鎮咳活性(気道の炎症性および分泌性状態を伴う慢性咳ならびに医原性咳の処置を含む);急性および慢性鼻炎(薬物性鼻炎および血管運動神経性鼻炎を含む);通年性および季節性アレルギー性鼻炎(神経性鼻炎(枯草熱)を含む);鼻腔ポリープ症;急性ウイルス性感染(普通の風邪、ならびに呼吸器合胞体ウイルス、インフルエンザ、コロナウイルス(SARSを含む)およびアデノウイルスによる感染を含む);
骨関節炎/骨関節症を伴うもしくは含む関節炎(原発性および続発性の両方を含む)(例えば先天性骨盤形成異常);頸椎炎および腰椎炎、および腰痛および頚部痛;リウマチ性関節炎およびスティル病;血清反応陰性脊椎関節症(強直性脊椎炎、乾癬性関節炎、反応性関節炎、および未分化型脊椎関節症を含む);化膿性関節炎、および他の感染関連関節症および骨異常(例えば結核)(ポット病およびポンセット症候群(Poncet's syndrome)を含む);急性および慢性結晶誘発性滑膜炎(尿酸性痛風を含む)、ピロリン酸カルシウム堆積疾患、およびカルシウム アパタイト関連腱(calcium apatite related tendon)、滑液包および滑膜の炎症;ベーチェット病;原発性および続発性シェーグレン症候群;全身性硬化症および限局性強皮症;全身性エリテマトーデス、混合性結合組織病、および未分化結合組織病;炎症性筋疾患(皮膚筋炎および多発性筋炎を含む);リウマチ性多発筋痛症;若年性関節炎(特発性炎症性関節炎(関節の位置および関連症候群にかかわりなく)を含む)、およびリウマチ熱とその全身性合併症;脈管炎(巨細胞性動脈炎、高安動脈炎、チャーグ・ストラウス症候群、結節性多発性動脈炎、顕微鏡的多発性動脈炎(microscopic polyarteritis)、およびウイルス感染に関連する脈管炎を含む)、過敏反応、クリオグロブリン、およびパラプロテイン;腰痛;家族性地中海熱、Muckle-Wells症候群、および家族性アイルランド熱、菊池病;薬物誘発性関節痛、腱炎(tendonititides)、および筋疾患;
関節炎(例えばリウマチ性関節炎、骨関節炎、痛風、もしくは結晶関節症(crystal arthropathy))、他の関節疾患(例えば椎間板変性もしくは顎関節変性)、骨再構成疾患(例えば骨粗鬆症、パジェット病、もしくは骨壊死)、多発性軟骨炎、強皮症、混合性結合組織病、脊椎関節症、または歯周病(例えば歯根膜炎);
乾癬、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎、もしくは他の湿疹性皮膚疾患、および遅延型過敏反応;植物性および光線性皮膚炎;脂漏性皮膚炎、ヘルペス状皮膚炎、扁平苔癬、硬化性萎縮性苔癬、壊疽性膿皮症、皮膚サルコイド、円板状エリテマトーデス、天疱瘡、類天疱瘡、表皮水疱症、蕁麻疹、血管性浮腫、脈管炎、中毒性紅斑、皮膚好酸球増加症、円形脱毛症、男性型禿頭症、スウィート症候群、ウェーバー・クリスチャン症候群、多形性紅斑;蜂巣織炎(感染性および非感染性の両方を含む);皮下脂肪組織炎;皮膚リンパ腫、非黒色腫皮膚癌および他の形成異常病変;薬物誘発性疾患(特定薬疹を含む);
眼瞼炎;結膜炎(通年性および春季アレルギー性結膜炎を含む);虹彩炎;前部および後部ブドウ膜炎;脈絡膜炎;網膜に影響を及ぼす自己免疫性、変性もしくは炎症性疾患;眼炎(交感神経性眼炎を含む);サルコイドーシス;感染(ウイルス性、真菌性および細菌性を含む);
舌炎、歯肉炎、歯周病;食道炎(逆流性を含む);好酸球性胃腸炎、肥満細胞症、クローン病、大腸炎(潰瘍性大腸炎を含む)、直腸炎、肛門掻痒症;セリアック病、過敏性腸症候群、および腸から離れた部位に発現する食物関連アレルギー(例えば偏頭痛、鼻炎もしくは湿疹);
肝炎(自己免疫性、アルコール性およびウイルス性を含む);肝臓の線維症および肝硬変;胆嚢炎;膵炎(急性および慢性の両方を含む);
腎炎(間質性腎炎および糸球体腎炎を含む);ネフローゼ症候群;膀胱炎(急性膀胱炎および慢性(間質性)膀胱炎を含む)およびHunner潰瘍;急性および慢性尿道炎、前立腺炎、精巣上体炎、卵巣炎および卵管炎;外陰膣炎;ペイロニー病;勃起不全(男性および女性の両方を含む);
例えば腎臓、心臓、肝臓、肺、骨髄、皮膚もしくは角膜の移植後の、または輸血後の急性および慢性拒絶反応;または慢性移植片対宿主病;
アルツハイマー病および他の認知症となる疾患(CJDおよびnvCJDを含む);アミロイド症;多発性硬化症および他の脱髄性症候群;脳動脈硬化症および脈管炎;側頭動脈炎;重症筋無力症;急性および慢性疼痛(急性、断続性もしくは持続性、中枢由来もしくは末梢由来の何れか)(内臓痛、頭痛、偏頭痛、三叉神経痛、非定型顔面痛、関節痛および骨痛を含む)、癌および腫瘍浸潤に由来する疼痛、神経因性疼痛症候群(糖尿病性、ヘルペス後、およびHIV関連神経障害を含む);神経サルコイドーシス;悪性、感染性もしくは自己免疫疾患の中枢および末梢神経系合併症;
冠血管および末梢循環に影響を及ぼすアテローム動脈硬化症;心外膜炎;心筋炎、炎症性および自己免疫性心筋症(心筋サルコイドを含む);虚血性再灌流傷害;心内膜炎、弁膜炎、および大動脈炎(感染性(例えば梅毒性)を含む);脈管炎;近位および末梢静脈の疾患(静脈炎、および血栓症(深部静脈血栓症および静脈瘤の合併症を含む)を含む);
前立腺癌、乳癌、肺癌、子宮癌、膵臓癌、腸および結腸の癌、胃癌、皮膚癌、および脳腫瘍、ならびに骨髄(白血病を含む)およびリンパ増殖系に影響する悪性腫瘍(例えばホジキンリンパ腫および非ホジキンリンパ腫)を含む、一般的な癌の処置(転移性疾患および腫瘍再発および新生物随伴症候群の予防および処置を含む);
セリアック病、直腸炎、好酸球性胃腸炎、肥満細胞症、クローン病、潰瘍性大腸炎、顕微鏡的腸炎(microscopic colitis)、不定型腸炎(indeterminant colitis)、過敏性腸疾患、過敏性腸症候群、非炎症性下痢、腸から離れた部位に発現する食物関連アレルギー(例えば偏頭痛、鼻炎および湿疹);および
16. PGD2またはその代謝物のレベルの上昇に関連する疾患。
好ましくは、本発明の化合物は、ケモカイン受容体がCRTh2受容体サブファミリーに属する疾患を処置するために用いられる。
局所または全身に適用される非選択的シクロオキシゲナーゼ COX―1/COX−2阻害剤を含む非ステロイド性抗炎症剤(以後NSAIDとする)(例えばピロキシカム、ジクロフェナク、プロピオン酸類、例えばナプロキセン、フルルビプロフェン、フェノプロフェン、ケトプロフェン、およびイブプロフェン、フェナメート類、例えばメフェナム酸、インドメタシン、スリンダク、アザプロパゾン、ピラゾロン類、例えばフェニルブタゾン、サリチレート類、例えばアスピリン);選択的COX−2阻害剤(例えばメロキシカム、セレコキシブ、ロフェコキシブ、バルデコキシブ、ルマロコキシブ(lumarocoxib)、パレコキシブ、およびエトリコキシブ);シクロオキシゲナーゼ阻害一酸化窒素ドナー(CINOD);グルココルチコステロイド(局所、経口、筋肉内、静脈内、もしくは関節内の経路によって投与される);メトトレキサート;レフルノミド(leflunomide);ヒドロキシクロロキン;d−ペニシラミン;オーラノフィン、または他の非経腸もしくは経口の金製剤;鎮痛剤;ジアセレイン;関節内治療、例えばヒアルロン酸誘導体;および栄養剤、例えばグルコサミン。
本発明は、さらに、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩と、ヒスタミン4型受容体アンタゴニストとの組み合わせに関する。
本発明は、さらに、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩と、グルココルチコイド、例えばフルニソリド、トリアムシノロン アセトニド、ベクロメタゾン ジプロピオネート、ブデソニド、プロピオン酸フルチカゾン、シクレソニド、またはフランカルボン酸モメタゾンとの組み合わせに関する。
本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩はまた、ホルモン剤、例えばラロキシフェン、またはビホスホネート、例えばアレンドロネートを含む抗骨粗鬆症剤との組み合わせに用いられ得る。
(i) トリプターゼ阻害剤;
(ii) 血小板活性化因子(PAF)アンタゴニスト;
(iii) インターロイキン変換酵素(ICE)阻害剤;
(iv) IMPDH阻害剤;
(v) VLA−4アンタゴニストを含む接着分子阻害剤;
(vi) カテプシン;
(vii) キナーゼ阻害剤、例えばチロシンキナーゼ(例えばBtk、Itk、Jak3、もしくはMAP)阻害剤(例えば、ゲフィチニブ、イマチニブ メシレート)、セリン/トレオニン キナーゼ阻害剤(MAPキナーゼ(例えばp38、JNK、プロテイン キナーゼ A、BもしくはC、またはIKK)阻害剤)、または細胞周期制御に関するキナーゼ(例えばサイクリン依存性キナーゼ)の阻害剤;
(viii) グルコース−6 ホスフェート デヒドロゲナーゼ阻害剤;
(ix) キニン−B.sub1.−もしくは−B.sub2.−受容体アンタゴニスト;
(x) 抗痛風剤、例えばコルヒチン;
(xi) キサンチン オキシダーゼ阻害剤、例えばアロプリノール;
(xii) 尿酸排泄剤、例えばプロベネシド、スルフィンピラゾンまたはベンズブロマロン;
(xiii) 成長ホルモン分泌促進物質;
(xiv) トランスフォーミング成長因子(TGFβ);
(xv) 血小板由来成長因子(PDGF);
(xvi) 線維芽細胞成長因子、例えば塩基性線維芽細胞成長因子(bFGF);
(xvii) 顆粒球マクロファージコロニー刺激因子(GM−CSF);
(xviii) カプサイシン クリーム;
(xix) タキキニン NK.sub1.もしくはNK.sub3.受容体アンタゴニスト、例えば NKP-608C、SB-233412 (talnetant) もしくは D-4418;
(xx) エラスターゼ阻害剤、例えば UT-77 もしくは ZD-0892;
(xxi) TNF−α変換酵素(TACE)阻害剤;
(xxii) 誘導型一酸化窒素合成酵素(iNOS)阻害剤;
(xxiii) TH2細胞で発現される化学誘引物質受容体相同分子(例えばCRTH2アンタゴニスト);
(xxiv) P38阻害剤;
(xxv) トール様受容体(TLR)機能調節剤;
(xxvi) プリン受容体(例えばP2X7)の活性調節剤;または
(xxvii) 転写因子活性化阻害剤、例えばNFkB、API、もしくはSTATS;
との組み合わせに関する。
(i) 例えばアルキル化剤(例えばシスプラチン、カルボプラチン、シクロホスファミド、ナイトロジェン マスタード、メルファラン、クロランブシル、ブスルファン、もしくはニトロソ尿素);代謝拮抗剤(例えば葉酸代謝拮抗剤、例えばフルオロピリミジン(5−フルオロウラシルもしくはテガフールなど))、ラルチトレキセド、メトトレキサート、シトシン アラビノシド、ヒドロキシ尿素、ゲムシタビン、もしくはパクリタキセル;抗腫瘍抗生物質(例えばアントラサイクリン類(例えばアドリアマイシン)、ブレオマイシン、ドキソルビシン、ダウノマイシン、エピルビシン、イダルビシン、マイトマイシン−C、ダクチノマイシン、もしくはミトラマイシン(mithramycin));有糸分裂阻害剤(例えばビンカ アルカロイド(例えばビンクリスチン)、ビンブラスチン、ビンデシンもしくはビノレルビン、またはタキソイド類(taxoid)(例えばタキソールもしくはタキソテール);またはトポイソメラーゼ阻害剤(例えばエピポドフィロトキシン(例えばエトポシド)、テニポシド、アムサクリン、トポテカン、もしくはカンプトテシン)などの内科的腫瘍学で用いられる抗増殖/抗腫瘍薬またはそれらの組み合わせ;
(iii) 癌細胞浸潤(invasion)を阻害する薬剤(例えばメタロプロテイナーゼ阻害剤(マリマスタットなど)もしくはウロキナーゼ・プラスミノーゲン活性化因子受容体機能阻害剤);
(vii) アンチセンス治療に用いられる薬剤(例えば上記で挙げた標的の1つに指向性であるもの(例えば ISIS 2503、抗rasアンチセンス));
上で記載した治療的使用において、投与される用量は、当然に、用いられる化合物、投与方法、望ましい処置および適応される疾患に伴って変化する。
(i) 示される場合、1H−NMRデータを、主要な示性プロトンのδ値の形態で、内部標準としてのテトラメチルシラン(TMS)に対する百万分率(ppm)で示した;
(ii) 質量スペクトル(MS):一般的に、親マスを示すイオンのみを示した;
(iii) 実施例の表題化合物および方法を、IUPAC規則に従って、ACD/nameおよびACD/name batch (version 8.0)(Advanced Chemical Development Inc, Canada)を用いて命名した;
(iv) 別記しない限り、逆相HPLC(RPHPLC)を、Symmetry、NovaPakまたはEx-Terra逆相シリカカラムを用いて行った;
(v) 溶媒はMgSO4またはNa2SO4で乾燥させた;
(vi) 下記の略号を用いる。
ジオキサン(20ml)中の5−クロロ−2−(フェニルメトキシ)フェニル]−ボロン酸(WO 2004 089885A1の方法によって製造) (0.5g)を、1−ブロモ−4−(フェニルスルホニル)ベンゼン(0.57g)(JACS (1952), 74, 394-7で用いた方法によって製造)で処理した。炭酸ナトリウム(0.40g)および二塩化 パラジウム (ジフェニルホスフィノフェロセン)(0.070g)を加え、該混合物を80℃で16時間加熱した。該混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、乾燥し、減圧下で蒸発させ、油状物を得た。該油状物をシリカのクロマトグラフィーによって精製し、イソヘキサン/ジエチルエーテル 2:1で溶出し、副題化合物を白色の固体として得た。収量0.9g。
1H NMR CDCl3: δ 8.00-7.92(4H, m), 7.67-7.49 (5H, m), 7.30-7.19 (7H, m), 7.02-6.95 (1H, d), 5.08 (2H, s).
実施例1の段階(i)の生成物(0.9g)を、乾燥DCM(20ml)中で、DCM中1.0M 三臭化ホウ素(3.10ml)で処理し、室温で1時間撹拌した。該混合物を氷水中でクエンチし、DCMで抽出し、乾燥し(MgSO4)、減圧下で濃縮し、副題化合物を得た。収量0.9g。
MS: ESI(-ve) 343(M-1)
フラスコに、tert−ブチルブロモアセテート(0.42ml)、乾燥DMF(20ml)、炭酸カリウム(0.36g)および実施例1の段階(ii)の生成物(0.9g)を入れ、次いで室温で終夜撹拌した。該混合物を水中でクエンチし、ジエチルエーテルで抽出し、乾燥し(MgSO4)、減圧下で濃縮し、油状物を得た。該油状物をシリカのクロマトグラフィーによって精製し、イソヘキサン/ジエチルエーテル 2:1で溶出し、副題化合物を無色の油状物として得た。収量0.6g。
MS: ESI (+ve) 476(M+NH4)
表題化合物を、段階(iii)の生成物(0.6g)から、これをTFA/DCM(1:1, 10ml)中で終夜撹拌することによって製造した。該混合物を減圧下で濃縮し、油状物を得た。残渣を逆相HPLCによって精製した。収量0.31g。
1H NMR: DMSO-d6: δ 8.03-7.62 (9H, m), 7.42-7.39 (2H, m), 7.08-7.05 (1H, d), 4.74 (2H, s).
MS: ESI (-ve) 401 (M-1)
塩化 4−ブロモ−2−フルオロ−ベンゼンスルホニル(2g)、ベンゼン(1.3ml)および塩化鉄(III)(35mg)を、密封管中、マイクロ波を用いて、200ワットで、15秒間加熱した。冷却後、フラッシュ・カラム・クロマトグラフィーによって精製(溶出液=20%EtOAc/ヘキサン)し、副題化合物を固体として得た。収量1.8g。
1H NMR DMSO-d6: δ 8.03 - 7.95 (3H, m), 7.84 (1H, dd), 7.80 - 7.65 (4H, m)
トルエン(6ml)、エタノール(4ml)および2M Na2CO3(3ml)中の、段階(i)の生成物(0.55g)、5−フルオロ−2−メトキシ−フェニルボロン酸(0.3g)の溶液/懸濁液に、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0.05g)を加えた。該混合物を85℃で3時間加熱し、減圧下で濃縮し、粗製の物質を得た。残渣を水中に懸濁し、酢酸エチルで抽出し、塩水で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、減圧下で濃縮した。フラッシュ・カラム・クロマトグラフィーを用いて精製(溶出液=10%ジエチルエーテル/ヘキサン)し、副題化合物を得た。収量0.39g。
1H NMR DMSO-d6: δ 8.08 (1H, t), 8.00 (2H, d), 7.81 - 7.55 (5H, m), 7.28 (2H, m), 7.17 (1H, m), 3.77 (3H, s).
段階(ii)の生成物(0.44g)を、DCM(10ml)中で、DCM中1.0M 三臭化ホウ素(3.7ml)で処理し、0℃で18時間撹拌した。該混合物を氷水中でクエンチし、EtOAcで抽出し、乾燥し(MgSO4)、真空で濃縮し、副題化合物を得た。収量0.39g。
1H NMR DMSO-d6: δ 9.97 (1H, s), 8.07 (1H, t), 7.99 (2H, d), 7.80 - 7.60 (5H, m), 7.25 (1H, m), 7.10 (1H, m), 6.96 (1H, m).
副題化合物を、実施例1の段階(iii)の方法によって、段階(iii)の生成物を用いて製造した。
1H NMR DMSO-d6: δ 8.09 (1H, t), 8.00 (2H, d), 7.80 - 7.65 (5H, m), 7.34 (1H, m), 7.25 (1H, m), 7.07 (1H, m), 4.71 (2H, s), 1.37 (9H, s).
表題化合物を、実施例1の段階(iv)の方法によって、段階(iv)の生成物を用いて製造した。
1H NMR DMSO-d6: δ 13.08 (1H, s), 8.08 (1H, t), 8.00 (2H, d), 7.80 - 7.66 (5H, m), 7.33 (1H, m), 7.24 (1H, m), 7.09 (1H, m), 4.75 (2H, s).
MS: APCI-ve 403 (M-1)
アゾジカルボン酸ジイソプロピル(0.19ml)を、テトラヒドロフラン(10ml)中の、実施例2の段階(iii)の生成物(250mg)、(R)−(+)−乳酸tert−ブチル(141mg)およびトリフェニルホスフィン(252mg)の溶液に、0℃で加えた。20分後、氷浴を除き、該反応物を室温で終夜撹拌した。次いで該反応混合物をシリカに吸着させ、フラッシュ・カラム・クロマトグラフィー(溶出液=10%酢酸エチル/ヘキサン)を用いて精製し、副題化合物を油状物として得た。収量140mg。
1H NMR DMSO-d6: δ 8.09 (1H, t), 8.00 (2H, m), 7.81 - 7.66 (5H, m), 7.34 (1H, m), 7.24 (1H, m), 7.02 (1H, m), 4.91 (1H, q), 1.40 (3H, d), 1.34 (9H, s).
表題化合物を、実施例1の段階(iv)の方法によって、段階(i)の生成物を用いて製造した。
1H NMR DMSO-d6: δ 8.08 (1H, t), 8.00 (2H, d), 7.80 - 7.67 (5H, m), 7.33 (1H, m), 7.23 (1H, m), 7.02 (1H, m), 4.95 (1H, q), 1.42 (3H, d).
MS: APCI-ve 417 (M-1)
副題化合物を、実施例2の段階(i)の方法によって、塩化 4−ブロモ−2−フルオロベンゼンスルホニルおよびフルオロベンゼンを用いて製造した。
1H NMR DMSO-d6: δ 8.04 (2H, m), 7.99 (1H, t), 7.86 (1H, d), 7.75 (1H, dd), 7.51 (2H, m).
副題化合物を、実施例2の段階(ii)の方法によって、段階(i)の生成物および5−クロロ−2−メトキシフェニルボロン酸を用いて製造した。
1H NMR DMSO-d6: δ 8.1-8.05 (3H, m), 7.65-7.44 (6H, m), 7.19 (1H, d), 3.78 (3H, s).
副題化合物を、実施例2の段階(iii)の方法によって、段階(ii)の生成物を用いて製造した。
1H NMR DMSO-d6: δ 10.27 (1H, s), 8.09-8.04 (3H, m), 7.7 (1H, dd), 7.63 (1H, dd), 7.52 (2H, m), 7.41 (1H, d), 7.29 (1H, dd), 6.99 (1H, d).
副題化合物を、実施例1の段階(iii)の方法によって、段階(iii)の生成物を用いて製造した。
1H NMR DMSO-d6: δ 8.11-8.05 (3H, m), 7.73-7.66 (2H, m), 7.56-7.43 (4H, m), 7.09 (1H, m), 4.74 (2H, s), 1.38 (9H, s).
表題化合物を、実施例1の段階(iv)の方法によって、段階(iv)の生成物を用いて製造した。
1H NMR DMSO-d6: δ 13.13 (1H, s), 8.10-8.05 (3H, m), 7.73 (1H, s), 7.7 (1H, dd), 7.53 (2H, dt), 7.49 (1H, d), 7.44 (1H, dd), 7.11 (1H, d), 4.78 (2H, s).
MS: APCI(-ve) 436(M-1)
副題化合物を、実施例2の段階(i)の方法によって、塩化 4−ブロモ−3−フルオロベンゼンスルホニルおよびベンゼンを用いて製造した。
1H NMR DMSO-d6: δ 8.04-7.97 (4H, m), 7.74 (2H, m), 7.65 (2H, m).
副題化合物を、実施例2の段階(ii)の方法によって、段階(i)の生成物および5−フルオロ−2−メトキシフェニルボロン酸を用いて製造した。
1H NMR DMSO-d6: δ 8.07 (2H, m), 7.91 (1H, dd), 7.85 (1H, dd), 7.75 (1H, m), 7.7-7.61 (3H, m), 7.29 (1H, m), 7.21 (1H, dd), 7.15 (1H, dd), 3.72 (3H, s).
副題化合物を、実施例2の段階(iii)の方法によって、段階(ii)の生成物を用いて製造した。
1H NMR DMSO-d6: δ 9.77 (1H, s), 8.06 (2H, d), 7.89 (1H, d), 7.83 (1H, d), 7.78-7.63 (4H, m), 7.12 (2H, m), 6.93 (1H, m).
表題化合物を、実施例1の段階(iii)および実施例1の段階(iv)の方法によって、段階(iii)の生成物を用いて製造した。
1H NMR DMSO-d6: δ 12.97 (1H, s), 8.07 (2H, m), 7.91 (1H, dd), 7.85 (1H, dd), 7.77-7.64 (4H, m), 7.29-7.21 (2H, m), 7.05 (1H, dd), 4.67 (2H, s).
MS: APCI(-ve) 403(M-1)
副題化合物を、実施例2の段階(ii)の方法によって、実施例5の段階(i)の生成物および5−クロロ−2−メトキシベンゼンボロン酸を用いて製造した。
1H NMR DMSO-d6: δ 8.08-8.05 (2H, m), 7.91 (1H, dd), 7.84 (1H, dd), 7.75 (1H, m), 7.7-7.62 (3H, m), 7.50 (1H, dd), 7.37 (1H, d), 7.17 (1H, d), 3.73 (3H, s).
副題化合物を、実施例2の段階(iii)の方法によって、段階(i)の生成物を用いて製造した。
1H NMR DMSO-d6: δ 10.09 (1H, s), 8.08-8.05 (2H, m), 7.89 (1H, dd), 7.83 (1H, dd), 7.77-7.72 (1H, m), 7.69-7.64 (3H, m), 7.32-7.27 (2H, m), 6.96 (1H, dd).
表題化合物を、実施例1の段階(iii)および実施例1の段階(iv)の方法によって、段階(ii)の生成物を用いて製造した。
1H NMR DMSO-d6: δ 13.02 (1H, s), 8.09-8.06 (2H, m), 7.92 (1H, dd), 7.85 (1H, dd), 7.77-7.65 (4H, m), 7.46 (1H, d), 7.39 (1H, d), 7.06 (1H, d), 4.7 (2H, s).
MS: APCI(-ve) 419 (M-1)
副題化合物を、実施例2の段階(i)の方法によって、塩化 4−ブロモ−2−(トリフルオロメチル)ベンゼンスルホニルおよびベンゼンを用いて製造した。
1H NMR DMSO-d6: δ 8.35 (1H, d), 8.25 (1H, dd), 8.21 (1H, d), 7.88 (2H, d), 7.76-7.72 (1H, m), 7.67-7.62 (2H, m).
副題化合物を、実施例2の段階(ii)の方法によって、段階(i)の生成物および5−フルオロ−2−メトキシベンゼンボロン酸を用いて製造した。
1H NMR DMSO-d6: δ 8.47 (1H, d), 8.12 (1H, dd), 8.09 (1H, d), 7.92 (2H, d), 7.77-7.64 (3H, m), 7.40 (1H, dd), 7.31 (1H, td), 7.20 (1H, dd), 3.78 (3H, s).
副題化合物を、実施例2の段階(iii)の方法によって、段階(ii)の生成物を用いて製造した。
1H NMR DMSO-d6: δ 10.06 (1H, s), 8.47 (1H, d), 8.21-8.15 (2H, m), 7.91 (2H, d), 7.77-7.62 (3H, m), 7.35 (1H, dd), 7.14 (1H, m), 6.99 (1H, dd).
副題化合物を、実施例1の段階(iii)の方法によって、段階(iii)の生成物を用いて製造した。
1H NMR DMSO-d6: δ 8.47 (1H, s), 8.25 (1H, d), 8.17 (1H, m), 7.92 (2H, d), 7.74 (1H, m), 7.66 (2H, m), 7.42 (1H, m), 7.28 (1H, m), 7.13 (1H, m), 4.74 (2H, s), 1.36 (9H, s).
表題化合物を、実施例1の段階(iv)の方法によって、段階(iv)の生成物を用いて製造した。
1H NMR DMSO-d6: δ 13.10 (1H, s), 8.47 (1H, d), 8.31 (1H, d), 8.18 (1H, dd), 7.92 (2H, d), 7.74 (1H, m), 7.66 (2H, t), 7.42 (1H, dd), 7.28 (1H, td), 7.15 (1H, dd), 4.78 (2H, s).
MS: APCI(-ve) 453 (M-1)
副題化合物を、実施例2の段階(i)の方法によって、塩化 4−フルオロベンゼンスルホニルおよびブロモベンゼンを用いて製造した。
1H NMR DMSO-d6: δ 8.1-8.02 (2H, m), 7.94-7.82 (4H, m), 7.53-7.44 (2H, m).
副題化合物を、実施例2の段階(ii)の方法によって、段階(i)の生成物および5−クロロ−2−メトキシベンゼンボロン酸を用いて製造した。
1H NMR DMSO-d6: δ 8.13-8.06 (2H, m), 8.00 (2H, dt), 7.73 (2H, dt), 7.54-7.38 (4H, m), 7.17 (1H, d), 3.76 (3H, s).
副題化合物を、実施例2の段階(iii)の方法によって、段階(ii)の生成物を用いて製造した。
1H NMR DMSO-d6: δ 10.14 (1H, s), 8.14-8.07 (2H, m), 8.01 (2H, d), 7.81 (2H, d), 7.54-7.46 (2H, m), 7.36 (1H, d), 7.29 (1H, dd), 6.99 (1H, d).
副題化合物を、実施例3の段階(i)の方法によって、段階(iii)の生成物を用いて製造した。
1H NMR DMSO-d6: δ 8.15-8.10 (2H, m), 8.03 (2H, d), 7.88 (2H, d), 7.54-7.42 (4H, m), 7.03-6.99 (1H, m), 4.95 (1H, q), 1.41 (3H, d), 1.36 (9H, s).
表題化合物を、実施例1の段階(iv)の方法によって、段階(iv)の生成物を用いて製造した。
1H NMR DMSO-d6: δ 8.12-8.07 (2H, m), 8.0 (2H, d), 7.87 (2H, d), 7.49 (2H, t), 7.43-7.38 (2H, m), 7.0 (1H, d), 4.95 (1H, q), 1.41 (3H, d).
MS: APCI(-ve) 433 (M-1)
塩化鉄(III)(0.5g)を、塩化 4−ブロモ−3−フルオロ−ベンゼンスルホニル(2.5g)およびフルオロベンゼン(3ml)の混合物に加え、次いで18時間、還流下で撹拌した。該フラスコを室温まで冷却し、残渣を水性NaHCO3とDCMの層間に分配した。DCM層を塩水で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、減圧下で蒸発させた。残渣をエタノールから再結晶し、淡黄褐色の結晶を得た。
1H NMR DMSO-d6: δ 8.15-7.98 (4H, m), 7.76 (1H, dd), 7.56-7.46 (2H, m).
副題化合物を、実施例2の段階(ii)の方法によって、段階(i)の生成物および5−クロロ−2−メトキシベンゼンボロン酸を用いて製造した。
1H NMR DMSO-d6: δ 8.12 (2H, dddd), 7.9 (1H, dd), 7.82 (1H, dd), 7.62 (1H, t), 7.51-7.44 (3H, m), 7.33 (1H, d), 7.14 (1H, d), 3.7 (3H, s).
副題化合物を、実施例2の段階(iii)の方法によって、段階(ii)の生成物を用いて製造した。
1H NMR DMSO-d6: δ 10.12 (1H, s), 8.2-8.14 (2H, m), 7.93 (1H, dd), 7.86 (1H, dd), 7.68 (1H, t), 7.52 (2H, t), 7.35-7.28 (2H, m), 6.98 (1H, d).
副題化合物を、実施例1の段階(iii)の方法によって、段階(iii)の生成物を用いて製造した。
1H NMR DMSO-d6: δ 8.21-8.14 (2H, m), 7.95 (1H, dd), 7.89 (1H, dd), 7.74-7.68 (1H, m), 7.58-7.41 (4H, m), 7.05 (1H, d), 4.68 (2H, s), 1.36 (9H, s).
表題化合物を、実施例1の段階(iv)の方法によって、段階(iv)の生成物を用いて製造した。
1H NMR DMSO-d6: δ 8.18-8.13 (2H, m), 7.94 (1H, dd), 7.86 (1H, dd), 7.74-7.69 (1H, m), 7.54-7.48 (2H, m), 7.46 (1H, dd), 7.39 (1H, d), 7.06 (1H, d), 4.70 (2H, s).
MS: APCI(-ve) 437 (M-1)
副題化合物を、実施例3の段階(i)の方法によって、実施例9の段階(iii)の生成物を用いて製造した。
1H NMR DMSO-d6: δ 8.21-8.14 (2H, m), 7.96 (1H, dd), 7.89 (1H, dd), 7.78-7.73 (1H, m), 7.56-7.46 (3H, m), 7.42 (1H, d), 7.0 (1H, d), 4.88 (1H, q), 1.36-1.33 (12H, m).
表題化合物を、実施例1の段階(iv)の方法によって、段階(ii)の生成物を用いて製造した。
1H NMR DMSO-d6: δ 8.18-8.12 (2H, m), 7.93 (1H, dd), 7.87-7.79 (2H, m), 7.53-7.47 (2H, m), 7.42 (1H, dd), 7.37 (1H, d), 6.97 (1H, d), 4.78 (1H, q), 1.31 (3H, s).
MS: APCI(-ve) 451 (M-1)
塩化スルフリル(0.7ml)を、DCM(20ml)中の2−フルオロベンゼンチオール(1.5ml)の溶液に、0℃で滴下した。該反応混合物を30分間撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。残渣をシリカのクロマトグラフィーによって精製し、イソヘキサンで溶出し、副題化合物を油状物として得た。収量1.7g。
MS: APCI(+ve) 254 (M+H)
4−ブロモ−2−フルオロ−1−ヨードベンゼン(1.67g)を、THF(8ml)中の塩化 イソプロピルマグネシウム(2.79ml, THF中2M溶液)の溶液に加え、これを0℃に冷却し、さらに2時間撹拌した。次いで該混合物をTHF(5ml)中の段階(i)の生成物の溶液に加えた。該反応物を終夜かけて室温に至らしめ、次いで40℃で1時間、そして50℃でさらに1時間撹拌した。該反応物を室温まで冷却し、塩化アンモニウムで希釈し、ジエチルエーテルで抽出した。該ジエチルエーテルのフラクションを乾燥し(MgSO4)、減圧下で蒸発させた。収量1.9g。さらに精製することなく直接用いた。
MS: APCI(+ve) 302 (M+H)
MCPBA(2.58g)を、DCM(25ml)中の段階(ii)の生成物(1.8g)の溶液に0℃で加えた。該反応混合物を室温に至らしめ、23時間撹拌した。該反応物を、水性メタ重亜硫酸ナトリウムで、水性NaHCO3で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、次いで減圧下で蒸発させた。残渣をシリカのクロマトグラフィーによって精製し、イソヘキサンで、次いで4:1 イソヘキサン/酢酸エチルで溶出し、副題化合物を白色の固体として得た。収量0.71g。
1H NMR CDCl3: δ 8.16 (1H, t), 8.05 (1H, t), 7.67-7.62 (1H, m), 7.53 (1H, d), 7.37 (1H, d), 7.31 (1H, d), 7.13 (1H, t).
副題化合物を、実施例2の段階(ii)の方法によって、段階(iii)の生成物および5−フルオロ−2−メトキシベンゼンボロン酸を用いて製造した。
1H NMR DMSO-d6: δ 8.12 (2H, dddd), 7.9 (1H, dd), 7.82 (1H, dd), 7.62 (1H, t), 7.51-7.44 (3H, m), 7.33 (1H, d), 7.14 (1H, d), 3.7 (3H, s).
副題化合物を、実施例2の段階(iii)の方法によって、段階(iv)の生成物を用いて製造した。
MS: APCI(-ve) 363 (M-H)
アセトニトリル(33ml)中の(R)−(+)−乳酸メチル(6.66g)の溶液を、5℃に冷却し、トリエチルアミン(9.8ml)を加え、続いてトリメチルアミン塩酸塩(0.62g)を加えた。アセトニトリル(33ml)中の塩化 p−トルエンスルホニル(11.6g)の別の溶液を、温度を5℃未満に保ちながら、20分かけて滴下した。該反応混合物を濾過し、濃縮した。ジエチルエーテルおよび水を加え、有機フラクションを乾燥し(MgSO4)、真空中で濃縮し、副題化合物を黄色の油状物として得た(13.71g)。
1H NMR CDCl3: δ 7.82 (2H, d), 7.35 (2H, d), 4.95 (1H, q), 3.67 (3H, s), 2.45 (3H, s), 1.51 (3H, d).
アセトニトリル(10ml)中の段階(v)の生成物(175mg)、段階(vi)の生成物(124mg)および炭酸カリウム(133mg)をフラスコに入れ、65℃で終夜撹拌した。該反応混合物を冷却し、水(20ml)で希釈し、ジエチルエーテルで抽出した。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、減圧下で濃縮した。残渣をシリカのクロマトグラフィーによって精製し、イソヘキサンで、次いで4:1 イソヘキサン/酢酸エチルで溶出し、副題化合物を無色の油状物として得た。収量121mg。
MS: APCI(+ve) 451 (M+H)
段階(vii)の生成物(121mg)、1M NaOH(0.4ml)、THF(2ml)およびDCM(2ml)をフラスコに入れ、3時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。残渣をEtOAcに溶解し、1M HClで洗浄した。有機相を乾燥し(MgSO4)、減圧下で濃縮し、表題化合物を白色の固体として得た。収量63mg。
1H NMR DMSO-d6: δ 8.12 (2H, q), 7.89-7.8 (2H, m), 7.75 (1H, dd), 7.56 (1H, t), 7.47 (1H, dd), 7.36 (1H, dd), 7.24 (1H, td), 7.03 (1H, dd), 4.96 (1H, q), 1.43 (3H, d).
MS: APCI(-ve) 435 (M-H)
副題化合物を、実施例9の段階(i)の方法によって、塩化 4−ブロモ−2−フルオロベンゼンスルホニルおよびアニソールを用いて製造した。
1H NMR DMSO-d6: δ 7.94 (1H, t), 7.89-7.85 (2H, m), 7.8 (1H, dd), 7.71-7.68 (1H, m), 7.18-7.14 (2H, m), 3.84 (3H, s).
副題化合物を、実施例2の段階(ii)の方法によって、段階(iii)の生成物および[2−(ベンジルオキシ)−5−フルオロフェニル]ボロン酸を用いて製造した。
1H NMR DMSO-d6: δ 8.01 (1H, t), 7.9 (2H, d), 7.64 (1H, dd), 7.58 (1H, dd), 7.33-7.29 (6H, m), 7.26-7.23 (2H, m), 7.2-7.16 (2H, m), 5.12 (2H, s), 3.85 (3H, s).
酢酸(30ml)中の段階(ii)の生成物(838mg)の懸濁液および10% Pd/C(200mg)を、2barの圧力の水素下、30分間撹拌した。触媒を濾過によって除き、濾液を蒸発させ、副題化合物を得た。収量630mg。
1H NMR DMSO-d6: δ 8.04-7.99 (1H, m), 7.91 (2H, dd), 7.68 (1H, dd), 7.6 (1H, dd), 7.23 (1H, dd), 7.18 (2H, dd), 7.09 (1H, td), 6.95 (1H, dd), 3.85 (3H, s).
副題化合物を、実施例3の段階(i)の方法によって、段階(iii)の生成物を用いて製造した。
1H NMR DMSO-d6: δ 8.08-8.02 (1H, m), 7.93 (2H, dd), 7.73 (1H, dd), 7.68 (1H, dd), 7.33 (1H, dd), 7.28-7.15 (3H, m), 7.02 (1H, dd), 4.91 (1H, q), 3.86 (3H, s), 1.41 (3H, d), 1.34 (9H, s).
表題化合物を、実施例1の段階(iv)の方法によって、段階(iv)の生成物を用いて製造した。
1H NMR DMSO-d6: δ 8.01 (1H, t), 7.92 (2H, d), 7.86 (1H, d), 7.78 (1H, dd), 7.26 (1H, dd), 7.20-7.12 (3H, m), 6.96 (1H, dd), 4.74 (1H, q), 3.85 (3H, s), 1.34 (3H, d).
MS: APCI(-ve) 447 (M-1)
副題化合物を、実施例11の段階(i)の方法によって、3−フルオロベンゼンチオールを用いて製造した。
1H NMR CDCl3: δ 7.3-7.21 (6H, m), 6.92 (2H, tt).
乾燥アセトニトリル(25ml)中の段階(i)の生成物(1.98g)および亜硝酸イソアミル(1.6ml)の溶液を、50℃で撹拌した。4−ブロモ−2−フルオロアニリン(1.23g)を少しずつ加え、該反応混合物を60℃で2時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。残渣(2.1g)を、DCM(25ml)に溶解し、MCPBA(6g)を、0℃で少しずつ加えた。該反応物を室温で終夜撹拌した。該反応物を水性メタ重亜硫酸ナトリウム溶液で、そして水性NaHCO3で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、減圧下で蒸発させた。残渣をシリカのクロマトグラフィーによって精製し、9:1 イソヘキサン/酢酸エチルで溶出し、副題化合物を白色の固体として得た(0.67g)。
1H NMR CDCl3: δ 7.96 (1H, td), 7.8 (1H, dq), 7.7 (1H, dq), 7.56-7.49 (2H, m), 7.33 (2H, dd).
副題化合物を、実施例2の段階(ii)の方法によって、段階(ii)の生成物および5−フルオロ−2−メトキシベンゼンボロン酸を用いて製造した。
1H NMR CDCl3: δ 8.10 (1H, t), 7.85 (1H, d), 7.75 (1H, d), 7.54 (1H, td), 7.46 (1H, dd), 7.36-7.3 (2H, m), 7.07 (1H, ddd), 7.01 (1H, dd), 6.92 (1H, dd), 3.79 (3H, m).
副題化合物を、実施例2の段階(iii)の方法によって、段階(iii)の生成物を用いて製造した。
MS: APCI(-ve) 363 (M-H)
副題化合物を、実施例11の段階(vii)の方法によって、段階(iv)の生成物および実施例11の段階(vi)の生成物を用いて製造した。
1H NMR CDCl3: δ 8.11 (1H, t), 7.86 (2H, d), 7.76 (1H, d), 7.58-7.51 (2H, m), 7.47 (1H, dd), 7.33 (1H, dd), 7.04-6.98 (2H, m), 6.82-6.77 (1H, m), 4.72 (1H, q), 3.72 (3H, s), 1.51 (3H, d).
表題化合物を、実施例11の段階(viii)の方法によって、段階(v)の生成物を用いて製造した。
1H NMR DMSO-d6: δ 8.1 (1H, t), 7.87-7.736 (5H, m), 7.67 (1H, td), 7.33 (1H, dd), 7.24 (1H, td), 7.03 (1H, dd), 4.96 (1H, q), 1.43 (3H, d).
MS: APCI(-ve) 435 (M-H)
副題化合物を、実施例9の段階(i)の方法によって、塩化 4−ブロモ−3−メチルベンゼンスルホニルおよびフルオロベンゼンを用いて製造した。
1H NMR CDCl3: δ 7.97-7.92 (2H, m), 7.77 (1H, d), 7.67 (1H, d), 7.59 (1H, dd), 7.19 (2H, t), 2.45 (3H, s).
副題化合物を、実施例2の段階(ii)の方法によって、段階(i)の生成物および5−クロロ−2−メトキシベンゼンボロン酸を用いて製造した。
MS: APCI(+ve) 391 (M+H)
副題化合物を、実施例2の段階(iii)の方法によって、段階(ii)の生成物を用いて製造した。
MS: APCI(-ve) 375 (M-H)
副題化合物を、実施例1の段階(iii)の方法によって、段階(iii)の生成物を用いて製造した。
MS: APCI(+ve) 435 (M-tBu)
表題化合物を、実施例1の段階(iv)の方法によって、段階(iv)の生成物を用いて製造した。
1H NMR DMSO-d6: δ 8.10 (2H, ddd), 7.89 (1H, d), 7.8 (1H, dd), 7.49 (2H, tt), 7.43-7.39 (2H, m), 7.20 (1H, d), 6.99 (1H, d), 4.66 (2H, s), 2.2 (3H, s).
MS: APCI-ve 447 (M-1)
副題化合物を、実施例9の段階(i)の方法によって、塩化 4−ブロモ−3−クロロベンゼンスルホニルおよびベンゼンを用いて製造した。
1H NMR DMSO-d6: δ 8.19 (1H, d), 8.05-8.03 (3H, m), 7.83 (1H, dd), 7.74 (1H, t), 7.65 (2H, t).
副題化合物を、実施例2の段階(ii)の方法によって、段階(i)の生成物および5−フルオロ−2−メトキシベンゼンボロン酸を用いて製造した。
1H NMR DMSO-d6: δ 8.11-8.07 (3H, m), 7.96 (1H, dd), 7.78-7.73 (1H, m), 7.68 (2H, t), 7.59 (1H, d), 7.28 (1H, td), 7.16-7.11 (2H, m), 3.69 (3H, s).
副題化合物を、実施例2の段階(iii)の方法によって、段階(ii)の生成物を用いて製造した。
1H NMR DMSO-d6: δ 9.68 (1H, s), 8.09-8.06 (3H, m), 7.94 (1H, dd), 7.77-7.72 (1H, m), 7.7-7.65 (2H, m), 7.59 (1H, d), 7.10 (1H, td), 7.02 (1H, dd), 6.92 (1H, dd).
副題化合物を、実施例3の段階(i)の方法によって、段階(iii)の生成物を用いて製造した。
1H NMR DMSO-d6: δ 8.12-8.06 (3H, m), 8.019-7.95 (1H, m), 7.79-7.72 (1H, m), 7.67 (3H, t), 7.25 (1H, td), 7.17 (1H, dd), 6.95 (1H, dd), 4.77-4.68 (1H, m), 1.32 (9H, s), 1.26 (3H, d).
副題化合物を、実施例3の段階(i)の方法によって、段階(iii)の生成物を用いて製造した。
1H NMR DMSO-d6: δ 8.12-8.07 (3H, m), 7.97 (1H, dd), 7.8-7.65 (4H, m), 7.21 (1H, td), 7.14 (1H, dd), 6.96 (1H, dd), 4.69-4.6 (1H, m), 1.25 (3H, d).
MS: APCI-ve 433 (M-1)
副題化合物を、実施例2の段階(ii)の方法によって、実施例4の段階(i)の生成物および(2−メトキシ−5−メチルフェニル)ボロン酸を用いて製造した。
1H NMR DMSO-d6: δ 8.10-8.03 (3H, m), 7.60 (1H, dd), 7.55-7.50 (3H, m), 7.23 (1H, dd), 7.20 (1H, d), 7.04 (1H, d), 3.74 (3H, s), 2.28 (3H, s).
副題化合物を、実施例2の段階(iii)の方法によって、段階(i)の生成物を用いて製造した。
1H NMR DMSO-d6: δ 9.71 (1H, s), 8.09-8.02 (3H, m), 7.68 (1H, dd), 7.59 (1H, dd), 7.54-7.49 (2H, m), 7.16 (1H, d), 7.05 (1H, dd), 6.86 (1H, d), 2.23 (3H, s).
副題化合物を、実施例1の段階(iii)の方法によって、段階(ii)の生成物を用いて製造した。
1H NMR DMSO-d6: δ 8.09-8.04 (3H, m), 7.69-7.63 (2H, m), 7.55-7.49 (2H, m), 7.24 (1H, d), 7.19 (1H, dd), 6.93 (1H, d), 4.67 (2H, s), 2.28 (3H, s), 1.38 (9H, s).
副題化合物を、実施例1の段階(iv)の方法によって、段階(iii)の生成物を用いて製造した。
1H NMR DMSO-d6: δ 8.1-8.03 (3H, m), 7.71-7.67 (2H, m), 7.55-7.49 (2H, m), 7.23 (1H, d), 7.19 (1H, dd), 6.95 (1H, d), 4.71 (2H, s), 2.27 (3H, s).
MS: APCI-ve 417 (M-1).
副題化合物を、実施例9の段階(i)の方法によって、塩化 4−ブロモベンゼンスルホニルおよびアニソールを用いて製造した。
1H NMR DMSO-d6: δ 7.91-7.87 (2H, m), 7.86-7.80 (4H, m), 7.16-7.12 (2H, m), 3.83 (3H, s).
副題化合物を、実施例2の段階(ii)の方法によって、段階(i)の生成物および[2−(ベンジルオキシ)−5−クロロフェニル]ボロン酸を用いて製造した。
1H NMR DMSO-d6: δ 7.95-7.91 (4H, m), 7.77-7.74 (2H, m), 7.43 (1H, dd), 7.40 (1H, d), 7.31-7.29 (5H, m), 7.23 (1H, d), 7.16-7.13 (2H, m), 5.14 (2H, s), 3.83 (3H, s).
副題化合物を、実施例12の段階(iii)の方法によって、酢酸中の段階(ii)の生成物および10% Pd/Cを用いて製造した。
1H NMR DMSO-d6: δ 7.95-7.89 (4H, m), 7.76 (2H, dd), 7.32 (1H, d), 7.25 (1H, dd), 7.16 -7.11 (2H, m), 6.97 (1H, d), 3.83 (3H, d).
副題化合物を、実施例1の段階(iii)の方法によって、段階(iii)の生成物およびブロモ酢酸tert-ブチルを用いて製造した。これをさらに特性決定することなく段階(v)に直接用いた。
副題化合物を、実施例1の段階(iv)の方法によって、段階(iv)の生成物を用いて製造した。
1H NMR DMSO-d6: δ 7.96-7.91(4H, m), 7.81-7.78 (2H, m), 7.42-7.39 (2H, m), 7.15 (2H, dd), 7.06 (1H, dd), 4.74 (2H, s), 3.83 (3H, s).
ヘキサメチルジシラザン(4.4ml)を、乾燥アセトニトリル中の2−クロロベンゼンチオール(2.0ml)およびDMSO(3.7ml)の溶液に撹拌しながら室温で加えた。2時間後、白色の沈殿物を濾過し、洗浄し(冷アセトニトリル)、副題化合物を白色の固体として得た(2.27g)。
1H NMR CDCl3: δ 7.56 (2H, dd), 7.36 (2H, dd), 7.26-7.14 (4H, m).
副題化合物を、実施例13の段階(ii)の方法によって、段階(i)の生成物および4−ブロモ−2−フルオロアニリンを用いて製造した。
1H NMR CDCl3: δ 8.38 (1H, dt), 8.10 (1H, dd), 7.60-7.51 (3H, m), 7.45 (1H, dd), 7.29 (1H, dd).
副題化合物を、実施例2の段階(ii)の方法によって、段階(ii)の生成物および5−フルオロ−2−メトキシベンゼンボロン酸を用いて製造した。これをさらに特性決定することなく段階(iv)に直接用いた。
副題化合物を、実施例2の段階(iii)の方法によって、段階(iii)の生成物および三臭化ホウ素を用いて製造した。
MS: MM(-ve) 379 (M-H)
副題化合物を、実施例1の段階(iii)の方法によって、段階(iv)の生成物を用いて製造した。これをさらに特性決定することなく段階(iv)に直接用いた。
表題化合物を、実施例1の段階(iv)の方法によって、段階(v)の生成物を用いて製造した。
1H NMR DMSO-d6: δ 8.32 (1H, d), 8.14 (1H, t), 7.82-7.67 (5H, m), 7.36 (1H, dd), 7.24 (1H, td), 7.09 (1H, dd), 4.74 (2H, s).
MS: MM(-ve) 437 (M-H).
副題化合物を、実施例9の段階(i)の方法によって、塩化 4−ブロモ−2−クロロベンゼンスルホニルおよびベンゼンを用いて製造した。
MS: MM(-ve) 331 (M-H).
副題化合物を、実施例2の段階(ii)の方法によって、段階(i)の生成物および5−フルオロ−2−メトキシベンゼンボロン酸を用いて製造した。
1H NMR DMSO-d6: δ 8.37 (1H, dd), 8.00 (2H,dd), 7.61 (3H, dd), 7.53 (2H, td), 7.07 (1H, ddd), 7.02 (1H, dd), 6.92 (1H, dd), 3.79 (3H, s).
副題化合物を、実施例2の段階(iii)の方法によって、段階(ii)の生成物を用いて製造した。
MS: MM(-ve) 361 (M-H).
副題化合物を、実施例11の段階(vii)の方法によって、段階(iii)の生成物および実施例11の段階(vi)の生成物を用いて製造した。
MS: MM(+ve) 449 (M+H).
表題化合物を、実施例11の段階(viii)の方法によって、段階(iv)の生成物を用いて製造した。
1H NMR DMSO-d6: δ 8.32 (1H, d), 7.98-7.96 (3H, m), 7.93 (1H, dd), 7.76 (1H, tt), 7.67 (2H, t), 7.35 (1H, dd), 7.23 (1H, td), 7.03 (1H, dd), 4.95 (1H, q), 1.42 (3H, d).
MS: MM(-ve) 433 (M-H).
副題化合物を、実施例11の段階(i)の方法によって、3−クロロベンゼンチオールを用いて製造した。
MS: MM(+ve) 287 (M+H).
副題化合物を、実施例13の段階(ii)の方法によって、段階(i)の生成物および4−ブロモ−3−フルオロアニリンを用いて製造した。
1H NMR CDCl3: δ 7.91 (1H, t), 7.82 (1H, dt), 7.74 (1H, dd), 7.68 (1H, dd), 7.61 (1H, dd), 7.59-7.56 (1H, m), 7.48 (1H, t).
副題化合物を、実施例2の段階(ii)の方法によって、段階(ii)の生成物および5−フルオロ−2−メトキシベンゼンボロン酸を用いて製造した。
MS: APCI(-ve) 393 (M-H).
副題化合物を、実施例2の段階(iii)の方法によって、段階(iii)の生成物および三臭化ホウ素を用いて製造した。
MS: APCI(-ve) 381 (M-H)
副題化合物を、実施例1の段階(iii)の方法によって、段階(iv)の生成物を用いて製造した。
1H NMR DMSO-d6: δ 8.10 (1H, t), 7.98 (2H, dd), 7.55-7.49 (3H, m), 7.45 (1H, dd), 7.07-7.02 (2H, m), 6.80 (1H, dd), 4.48 (2H, s), 1.44 (9H, s).
表題化合物を、実施例1の段階(iv)の方法によって、段階(v)の生成物を用いて製造した。
1H NMR DMSO-d6: δ 8.09 (1H, t), 8.00 (2H, t), 7.77-7.72 (4H, m), 7.32 (1H, dd), 7.24 (1H, td), 7.09 (1H, dd), 4.74 (2H, s).
MS: MM(-ve) 437 (M-H).
副題化合物を、実施例2の段階(ii)の方法によって、実施例9の段階(i)の生成物および5−メチル−2−メトキシベンゼンボロン酸を用いて製造した。
1H NMR DMSO-d6: δ 8.00 (2H, ddd), 7.73 (1H, dd), 7.66 (1H, dd), 7.49 (1H, dd), 7.24-7.18 (3H, m), 7.01 (1H, d), 6.89 (1H, d), 3.76 (3H, s), 2.31 (3H, s).
副題化合物を、実施例2の段階(iii)の方法によって、段階(i)の生成物を用いて製造した。
MS: MM(-ve) 360 (M-H)
副題化合物を、実施例1の段階(iii)の方法によって、段階(ii)の生成物を用いて製造した。
MS: MM(-ve) 472 (M-H).
表題化合物を、実施例1の段階(iv)の方法によって、段階(iii)の生成物を用いて製造した。
1H NMR DMSO-d6: δ 8.14 (2H, ddd), 7.90 (1H, dd), 7.84 (1H, dd), 7.68 (1H, t), 7.50 (2H, dd), 7.20 (1H, dd), 7.09 (1H, s), 6.90 (1H, d), 4.62 (2H, s), 2.22 (3H, s).
MS: MM(-ve) 417 (M-H).
副題化合物を、実施例2の段階(ii)の方法によって、実施例2の段階(i)の生成物および(2−メトキシ−5−メチルフェニル)ボロン酸を用いて製造した。
MS: ES+ve 357 (M+1).
副題化合物を、実施例2の段階(iii)の方法によって、段階(i)の生成物を用いて製造した。
MS: APCI-ve 341 (M-1).
副題化合物を、実施例1の段階(iii)の方法によって、段階(ii)の生成物を用いて製造した。
MS: APCI-ve 401 (M-[t-ブチル]).
副題化合物を、実施例1の段階(iv)の方法によって、段階(iii)の生成物を用いて製造した。
1H NMR DMSO-d6: δ 8.06 (1H, t), 7.99 (2H, d), 7.77 (1H, tt), 7.70-7.66 (4H, m), 7.23 (1H, d), 7.18 (1H, dd), 6.94 (1H, d), 4.71 (2H, s), 2.27 (3H, s).
MS: APCI-ve 399 (M-1).
乾燥アセトニトリル(20ml)中のジフェニル ジスルフィド(1.26g)および亜硝酸イソアミル(1.2ml)の溶液を50℃で撹拌した。4−ブロモ−2,6−ジフルオロアニリン(1.0g)を少しずつ加え、該反応混合物を60℃で2時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。残渣(2.1g)を酢酸(7.5ml)に溶解し、過酸化水素(0.7ml, 30%水性, w/w)を加え、該混合物を100℃で終夜撹拌した。氷を加え、該混合物をさらに30分間撹拌し、ベージュ色の固体を濾過して取り(0.76g)、さらに精製することなく次の段階を行った。
副題化合物を、実施例2の段階(ii)の方法によって、段階(i)の生成物および5−クロロ−2−メトキシベンゼンボロン酸を用いて製造した。これをさらに特性決定することなく段階(iv)に直接用いた。
MS: MM(-ve) 394 (M-H).
副題化合物を、実施例2の段階(iii)の方法によって、段階(ii)の生成物および三臭化ホウ素を用いて製造した。
MS: MM(-ve) 379 (M-H).
副題化合物を、実施例1の段階(iii)の方法によって、段階(iii)の生成物を用いて製造した。これをさらに精製することなく段階(iv)に直接用いた。
MS: ES(+ve) 495 (M+H).
表題化合物を、実施例1の段階(iv)の方法によって、段階(v)の生成物を用いて製造した。
1H NMR DMSO-d6: δ 8.04 (2H, d), 7.81 (1H, tt), 7.71 (2H, t), 7.65 (1H, s), 7.62 (1H, s), 7.54 (1H, d), 7.46 (1H, dd), 7.12 (1H, d), 4.80 (2H, s).
MS: MM(-ve) 437 (M-H).
IVおよびPOラット薬物動態学的試験
試験サンプルを、適切な溶媒中1mg/mlとして、スプラーグドーリーラットに、それぞれ尻尾の静脈を介して(IV, 1ml/kg)または口から(PO, 3ml/kg)投与する。血液サンプルを尻尾の静脈(IV投与の反対側)から、一連の時間点で採取し、氷上に置いた。次いで血液サンプルを遠心分離し、血漿を分析のために採取した。次いで血漿サンプルをMS/MSを用いて分析し、親化合物の濃度を標準曲線から決定した。血漿濃度−時間のプロットを、市販のソフトウェア WinNonLin 3.1 (Pharsight, Mountain View, CA)を用いて分析した。薬物動態学的パラメーター、例えばクリアランス、分布容積、および半減期を決定した。式(I)の化合物は、>2.5時間の半減期を有する。
リガンド結合アッセイ
[3H]PGD2 を、Perkin Elmer Life Sciences から、比活性100〜210Ci/mmolで購入した。全ての他の薬品は、分析用であった。
特に、実施例7は、8.5のpIC50値を有し;実施例8は、8.8のpIC50値を有し;実施例15は、8.8のpIC50値を有する。
Claims (23)
- 式(I):
AおよびDは、水素、ハロゲン、ニトリル、C1−3アルキル、C1−3アルコキシ(後二者の基は所望により1個以上のハロゲン原子によって置換され得る)から独立して選択され;
Xは、ハロゲンまたはC1−3アルキルであり、これは、所望により1個以上のハロゲン原子によって置換されており;
Yは結合であり;
Zは、アリールまたはヘテロアリールであり、これらは、水素、ハロゲン、ニトリル、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、SO2C1−6アルキル、ヘテロアリールから選択される1個以上の基によって置換されており;後四者の基は、所望によりハロゲン原子、ニトリルまたはSO2C1−6アルキルによって置換されていてもよく;
R1およびR2は、独立して、水素原子またはC1−3アルキル基を表すか、
あるいは、R1およびR2は、一体となって、所望によりO、S、NR3から選択される1個以上の原子を含む3員環〜8員環を形成することができ、またそれ自体、所望により1個以上のC1−C3アルキルによって置換されており;そして
R3は、水素またはC1−C6アルキルである。]
の化合物またはその薬学的に許容される塩。 - Xが、クロロ、フルオロまたはメチルである、請求項1に記載の化合物。
- 基:SO2−Y−Zが、フェニル環の4位に存在する、請求項1または2に記載の化合物。
- 基:SO2−Y−Zが、フェニル環の4位に存在し、基Aおよび基Dの両方に対してオルト位である、請求項1または2に記載の化合物。
- 基:SO2−Y−Zが、フェニル環の4位に存在し、基Aに対してオルト位で、かつ基Dに対してメタ位である、請求項1または2に記載の化合物。
- 基AおよびDが、独立して、水素、ハロゲンまたはC1−3アルキル(後者は、所望によりハロゲン原子によって置換されている)である、請求項1から5の何れか1項に記載の化合物。
- Aが、水素、ハロゲンまたはCF3である、請求項1から6の何れか1項に記載の化合物。
- Dが、水素、ハロゲンまたはメチルである、請求項1から7の何れか1項に記載の化合物。
- AおよびDが、水素およびハロゲンから独立して選択される、請求項1から8の何れか1項に記載の化合物。
- R1およびR2が、独立して、水素またはC1−3アルキルである、請求項1から9の何れか1項に記載の化合物。
- R1およびR2が、独立して、水素またはメチルである、請求項1から9の何れか1項に記載の化合物。
- Yが結合である、請求項1から11の何れか1項に記載の化合物。
- Zが所望によりハロゲンまたはC1−6アルコキシによって置換されているフェニルである、請求項1から12の何れか1項に記載の化合物。
- Zが所望によりハロゲンによって置換されているフェニルである、請求項1から13の何れか1項に記載の化合物。
- Zが所望によりフルオロによって置換されているフェニルである、請求項1から14の何れか1項に記載の化合物。
- {[5−クロロ−4'−(フェニルスルホニル)ビフェニル−2−イル]オキシ}酢酸;
{[3',5−ジフルオロ−4'−(フェニルスルホニル)ビフェニル−2−イル]オキシ}酢酸;
(2S)−2−{[3',5−ジフルオロ−4'−(フェニルスルホニル)ビフェニル−2−イル]オキシ}プロパン酸;
({5−クロロ−3'−フルオロ−4'−[(4−フルオロフェニル)スルホニル]ビフェニル−2−イル}オキシ)酢酸;
{[2',5−ジフルオロ−4'−(フェニルスルホニル)ビフェニル−2−イル]オキシ}酢酸;
{[5−クロロ−2'−フルオロ−4'−(フェニルスルホニル)ビフェニル−2−イル]オキシ}酢酸;
{[5−フルオロ−4'−(フェニルスルホニル)−3'−(トリフルオロメチル)ビフェニル−2−イル]オキシ}酢酸;
(2S)−2−({5−クロロ−4'−[(4−フルオロフェニル)スルホニル]ビフェニル−2−イル}オキシ)プロパン酸;
({5−クロロ−2'−フルオロ−4'−[(4−フルオロフェニル)スルホニル]ビフェニル−2−イル}オキシ)酢酸;
(2S)−2−({5−クロロ−2'−フルオロ−4'−[(4−フルオロフェニル)スルホニル]ビフェニル−2−イル}オキシ)プロパン酸;
(2S)−2−({3',5−ジフルオロ−4'−[(2−フルオロフェニル)スルホニル]ビフェニル−2−イル}オキシ)プロパン酸;
(2S)−2−({3',5−ジフルオロ−4'−[(4−メトキシフェニル)スルホニル]ビフェニル−2−イル}オキシ)プロパン酸;
(2S)−2−({3',5−ジフルオロ−4'−[(3−フルオロフェニル)スルホニル]ビフェニル−2−イル}オキシ)プロパン酸;
({5−クロロ−4'−[(4−フルオロフェニル)スルホニル]−2'−メチルビフェニル−2−イル}オキシ)酢酸;
(2S)−2−{[2'−クロロ−5−フルオロ−4'−(フェニルスルホニル)ビフェニル−2−イル]オキシ}プロパン酸;
({3'−フルオロ−4'−[(4−フルオロフェニル)スルホニル]−5−メチルビフェニル−2−イル}オキシ)酢酸;
({5−クロロ−4'−[(4−メトキシフェニル)スルホニル]ビフェニル−2−イル}オキシ)酢酸;
({4'−[(2−クロロフェニル)スルホニル]−3',5−ジフルオロビフェニル−2−イル}オキシ)酢酸;
(2S)−2−{[3'−クロロ−5−フルオロ−4'−(フェニルスルホニル)ビフェニル−2−イル]オキシ}プロパン酸;
({4'−[(3−クロロフェニル)スルホニル]−2',5−ジフルオロビフェニル−2−イル}オキシ)酢酸;
({2'−フルオロ−4'−[(4−フルオロフェニル)スルホニル]−5−メチルビフェニル−2−イル}オキシ)酢酸;
{[3'−フルオロ−5−メチル−4'−(フェニルスルホニル)ビフェニル−2−イル]オキシ}酢酸;
{[5−クロロ−3',5'−ジフルオロ−4'−(フェニルスルホニル)ビフェニル−2−イル]オキシ}酢酸
およびその薬学的に許容される塩
から選択される、請求項1から15の何れか1項に記載の式(I)の化合物。 - 治療に使用するための、請求項1から16の何れか1項に記載の式(I)の化合物。
- プロスタグランジンが介在する疾患を処置する方法であって、患者に、治療上有効な量の請求項1から16で定義した式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む方法。
- プロスタグランジン D2が介在する疾患を処置する方法であって、患者に、治療上有効な量の請求項1から16で定義した式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む方法。
- 呼吸器疾患に罹患しているまたはそのリスクがある患者において、呼吸器疾患、例えば喘息および鼻炎を処置する方法であって、該患者に、治療上有効な量の請求項1から16で定義した式(I)の化合物もしくはその薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物を投与することを含む方法。
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