JP4990773B2 - 呼吸器疾患の処置のためのビフェニルオキシ酢酸誘導体 - Google Patents
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Description
Xは、ハロゲン、またはC1−2アルキル(1個以上のハロゲン原子によって置換されている)であり;
AおよびEは、ハロゲン、SO2NR3R4、SOnR5(n=1もしくは2)、CONR3R4、またはC1−3アルキル(所望により1個以上のハロゲン原子によって置換されている)から独立して選択され;
Dは、水素またはフッ素であり;
R1およびR2は、独立して、水素原子、またはC1−3アルキルを表すか、
または
R1およびR2は、一体となって、3員環から8員環(所望によりO、S、NR6から選択される1個以上の原子を含み、かつそれ自体、所望により1個以上のC1−C3アルキルによって置換されている)を形成することができ;
R3およびR4は、独立して、水素、C3−C7シクロアルキル、またはC1−6アルキルを表し、後者の2つの基は、所望によりハロゲン、C3−C7シクロアルキル、OR6およびNR7R8から独立して選択される1個以上の置換基によって置換されているか、
または
R3およびR4は、それらが結合している窒素原子と一体となって、3員〜8員の飽和複素環式環{所望によりO、S(O)n(ここで、n=0、1もしくは2)、NR8から選択される1個以上の原子を含み、かつそれ自体、所望によりハロゲンもしくはC1−3アルキルによって置換されている}を形成することができ;
R5は、C1−C6アルキルもしくはC3−7シクロアルキル(所望によりハロゲン原子によって置換されている)であり;
R6は、水素またはC1−C6アルキルであり;
R7およびR8は、独立して、水素、C1−6アルキルまたはC3−7シクロアルキルを表すか、
または
R7およびR8は、それらが結合している窒素原子と一体となって、R3およびR4について上で定義した3員〜8員の飽和複素環式環を形成することができる]の化合物もしくはその薬学的に許容される塩を提供する。
好ましくは、AおよびEは、独立して、トリフルオロメチル、C1−3アルキル、ハロゲン、SOR5、SO2R5、CONR3R4、またはSO2NR3R4を表す。より好ましくは、AおよびEは、独立して、トリフルオロメチル、メチル、フルオロ、クロロ、SO2Me、SO2Et、SO2iPr、SO2NR3R4、またはCONR3R4を表す。
より好ましくは、Eは、SO2Me、SO2Et、SO2iPr、SO2NR3R4であり、ここで、R3およびR4は、一体となって、モルホリン環を形成するか、またはEは、CONR3R4であり、ここで、R3およびR4は、一体となって、ピロリジン、ピペリジン、アゼチジンまたはイソオキサゾリン環を形成し、それぞれ、所望によりハロゲンもしくはC1−C3アルキルによって置換されているか、またはEはCONR3R4であり、ここで、R3およびR4は、独立して、水素、C3−C7シクロアルキルまたはC1−6アルキルを表す。該アルキル基は、直鎖であっても分枝鎖であってもよい。
望ましい置換基A、D、E、X、R1およびR2は、本明細書中で例示されたものである。
(2S)−2−[[4'−(メチルスルホニル)−3',5−ビス(トリフルオロメチル)[1,1'−ビフェニル]−2−イル]オキシ]−プロパン酸;
[[3',5−ジクロロ−4'−(メチルスルホニル)[1,1'−ビフェニル]−2−イル]オキシ]酢酸;
[[3',5−ジクロロ−4'−(メチルスルフィニル)[1,1'−ビフェニル]−2−イル]オキシ]酢酸;
(2S)−2−[[3',5−ジクロロ−4'−(メチルスルホニル)[1,1'−ビフェニル]−2−イル]オキシ]プロパン酸;
(2S)−2−[4−クロロ−2−[2,5−ジフルオロ−4−(4−モルホリニルスルホニル)フェニル]フェノキシ]−プロパン酸;
[[3'−フルオロ−4'−[(1−メチルエチル)スルホニル]−5−(トリフルオロメチル)[1,1'−ビフェニル]−2−イル]オキシ]酢酸;
[[5−クロロ−4'−(メチルスルホニル)−3'−(トリフルオロメチル)[1,1'−ビフェニル]−2−イル]オキシ]−酢酸;
[[5−フルオロ−4'−(メチルスルホニル)−3'−(トリフルオロメチル)[1,1'−ビフェニル]−2−イル]オキシ]−酢酸;
[[4'−(エチルスルホニル)−3',5−ビス(トリフルオロメチル)[1,1'−ビフェニル]−2−イル]オキシ]酢酸;
(2S)−2−[[4'−(エチルスルホニル)−3',5−ビス(トリフルオロメチル)[1,1'−ビフェニル]−2−イル]オキシ]プロパン酸;
(2S)−2−[[5−クロロ−4'−(4−モルホリニルスルホニル)−3'−(トリフルオロメチル)[1,1'−ビフェニル]−2−イル]オキシ]プロパン酸;
[[5−クロロ−4'−(1−ピロリジニルカルボニル)−3'−(トリフルオロメチル)[1,1'−ビフェニル]−2−イル]オキシ]−酢酸;
(2S)−2−[[5−クロロ−4'−(1−ピロリジニルカルボニル)−3'−(トリフルオロメチル)[1,1'−ビフェニル]−2−イル]オキシ]プロパン酸;
[[5−クロロ−4'−(エチルスルホニル)−3'−(トリフルオロメチル)[1,1'−ビフェニル]−2−イル]オキシ]酢酸;
(2S)−2−[[5−クロロ−4'−(メチルスルホニル)−(3'−トリフルオロメチル)−[1,1'−ビフェニル]−2−イル]オキシ]プロパン酸;
(2S)−2−[[5−クロロ−3'−フルオロ−4'−(メチルスルホニル)[1,1'−ビフェニル]−2−イル]オキシ]プロパン酸;
[[3',5−ジクロロ−4'−(1−ピロリジニルカルボニル)[1,1'−ビフェニル]−2−イル]オキシ]−酢酸;
[[3',5−ジクロロ−4'−(4−モルホリニルカルボニル)[1,1'−ビフェニル]−2−イル]オキシ]−酢酸;
[[4'−(1−アゼチジニルカルボニル)−3',5−ジクロロ[1,1'−ビフェニル]−2−イル]オキシ]−酢酸;
[[3',5−ジクロロ−4'−[(2−メチル−1−ピロリジニル)カルボニル][1,1'−ビフェニル]−2−イル]オキシ]−酢酸;
[[3',5−ジクロロ−4'−(2−イソオキサゾリジニルカルボニル)[1,1'−ビフェニル]−2−イル]オキシ]−酢酸;
[[5−クロロ−3'−フルオロ−4'−(1−ピロリジニルカルボニル)[1,1'−ビフェニル]−2−イル]オキシ]−酢酸;
(2S)−2−[[5−クロロ−3'−フルオロ−4'−(1−ピロリジニルカルボニル)[1,1'−ビフェニル]−2−イル]オキシ]−プロパン酸;
[[3'−メチル−4'−(1−ピペリジニルカルボニル)−5−(トリフルオロメチル)[1,1'−ビフェニル]−2−イル]オキシ]−酢酸;
[[3'−メチル−4'−(1−ピロリジニルカルボニル)−5−(トリフルオロメチル)[1,1'−ビフェニル]−2−イル]オキシ]−酢酸;
(2S)−2−[[4'−[[ビス(1−メチルエチル)アミノ]カルボニル]−5−クロロ−3'−フルオロ[1,1'−ビフェニル]−2−イル]オキシ]−プロパン酸;
(2S)−2−[[5−クロロ−4'−[(エチルメチルアミノ)カルボニル]−3'−フルオロ[1,1'−ビフェニル]−2−イル]オキシ]−プロパン酸;
(2S)−2−[[5−クロロ−3'−フルオロ−4'−[[メチル(1−メチルエチル)アミノ]カルボニル][1,1'−ビフェニル]−2−イル]オキシ]−プロパン酸;
(2S)−2−[[5−クロロ−4'−[(3,3−ジフルオロ−1−ピロリジニル)カルボニル]−3'−フルオロ[1,1'−ビフェニル]−2−イル]オキシ]−プロパン酸;
(2S)−2−[[4'−[[(1,1−ジメチルエチル)アミノ]カルボニル]−3'−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)[1,1'−ビフェニル]−2−イル]オキシ]−プロパン酸;
(2S)−2−[[5−クロロ−3'−フルオロ−4'−[[(1−メチルエチル)アミノ]カルボニル][1,1'−ビフェニル]−2−イル]オキシ]−プロパン酸;
(2S)−2−[[5−クロロ−3'−フルオロ−4'−[[(2−メチルプロピル)アミノ]カルボニル][1,1'−ビフェニル]−2−イル]オキシ]−プロパン酸;
(2S)−2−[[3'−フルオロ−4'−(1−ピロリジニルカルボニル)−5−(トリフルオロメチル)[1,1'−ビフェニル]−2−イル]オキシ]−プロパン酸;
(2S)−2−[[3',5−ジクロロ−4'−(1−ピロリジニルカルボニル)[1,1'−ビフェニル]−2−イル]オキシ]−プロパン酸;
(2S)−2−[[5−クロロ−3'−メチル−4'−(1−ピロリジニルカルボニル)[1,1'−ビフェニル]−2−イル]オキシ]−プロパン酸;
[[5−クロロ−3'−メチル−4'−(1−ピロリジニルカルボニル)[1,1'−ビフェニル]−2−イル]オキシ]−酢酸;
[[3'−フルオロ−4'−(1−ピロリジニルカルボニル)−5−(トリフルオロメチル)[1,1'−ビフェニル]−2−イル]オキシ]−酢酸;
[[3',5−ジフルオロ−4'−(1−ピロリジニルカルボニル)[1,1'−ビフェニル]−2−イル]オキシ]−酢酸;
(2S)−2−[[3',5−ジフルオロ−4'−(1−ピロリジニルカルボニル)[1,1'−ビフェニル]−2−イル]オキシ]−プロパン酸;
(2S)−2−[[5−クロロ−3'−フルオロ−4'−[(2−メチル−1−ピロリジニル)カルボニル][1,1'−ビフェニル]−2−イル]オキシ]−プロパン酸;
(2S)−2−[[5−クロロ−3'−フルオロ−4'−[[(2S)−2−メチル−1−ピロリジニル]カルボニル][1,1'−ビフェニル]−2−イル]オキシ]−プロパン酸;
(2S)−2−[[5−クロロ−3'−フルオロ−4'−[[(2R)−2−メチル−1−ピロリジニル]カルボニル][1,1'−ビフェニル]−2−イル]オキシ]−プロパン酸;
(2S)−2−[[4'−[(シクロペンチルアミノ)カルボニル]−3'−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)[1,1'−ビフェニル]−2−イル]オキシ]−プロパン酸;
(2S)−2−[[3'−フルオロ−4'−[[(1−メチルエチル)アミノ]カルボニル]−5−(トリフルオロメチル)[1,1'−ビフェニル]−2−イル]オキシ]−プロパン酸;
(2S)−2−[[4'−[(エチルアミノ)カルボニル]−3'−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)[1,1'−ビフェニル]−2−イル]オキシ]−プロパン酸;
(2S)−2−[[5−クロロ−4'−[[(1,1−ジメチルエチル)アミノ]カルボニル]−3'−フルオロ[1,1'−ビフェニル]−2−イル]オキシ]−プロパン酸;
(2S)−2−[[5−クロロ−4'−[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]−3'−フルオロ[1,1'−ビフェニル]−2−イル]オキシ]−プロパン酸;
(2S)−2−[[5−クロロ−4'−[[(1−エチルプロピル)アミノ]カルボニル]−3'−フルオロ[1,1'−ビフェニル]−2−イル]オキシ]−プロパン酸;
(2S)−2−[[5−クロロ−3'−フルオロ−4'−[(メチルアミノ)カルボニル][1,1'−ビフェニル]−2−イル]オキシ]−プロパン酸;
(2S)−2−[[5−クロロ−4'−[[(1,1−ジメチルエチル)アミノ]カルボニル]−3'−メチル[1,1'−ビフェニル]−2−イル]オキシ]−プロパン酸;
[[5−クロロ−4'−[[(1−エチルプロピル)アミノ]カルボニル]−3'−フルオロ[1,1'−ビフェニル]−2−イル]オキシ]−酢酸;
[[5−クロロ−3'−フルオロ−4'−[(メチルアミノ)カルボニル][1,1'−ビフェニル]−2−イル]オキシ]−酢酸;
(2S)−2−[[5−クロロ−4'−[(エチルアミノ)カルボニル]−3'−フルオロ[1,1'−ビフェニル]−2−イル]オキシ]−プロパン酸;
(2S)−2−[[5−クロロ−4'−[(シクロブチルアミノ)カルボニル]−3'−フルオロ[1,1'−ビフェニル]−2−イル]オキシ]−プロパン酸;
(2S)−2−[[5−クロロ−4'−[[(1,1−ジメチルプロピル)アミノ]カルボニル]−3'−フルオロ[1,1'−ビフェニル]−2−イル]オキシ]−プロパン酸;
(2S)−2−[[5−クロロ−3'−フルオロ−4'−[[(3−メチルブチル)アミノ]カルボニル][1,1'−ビフェニル]−2−イル]オキシ]−プロパン酸;
およびその薬学的に許容される塩
を含む。
そしてその後、所望により、何れかの順序で、
●保護基を除去すること;
●エステル基R9を対応する酸に加水分解すること;
●スルフィドをスルホキシドもしくはスルホンに酸化すること;
●薬学的に許容される塩を形成すること;
によって製造され得る。
以下のものを含む閉塞性気道疾患:喘息(気管支喘息、アレルギー性喘息、内因性喘息、外因性喘息、運動誘発性喘息、薬物誘発性喘息(アスピリン誘発性およびNSAID誘発性を含む)、および塵埃誘発性喘息を含む)(断続性および持続性の両方を含み、全ての重篤度を含み、そして気道過敏症の他の原因を含む);慢性閉塞性肺疾患(COPD);気管支炎(感染性および好酸球性気管支炎を含む);肺気腫;気管支拡張症;嚢胞性線維症;サルコイドーシス;農夫肺および関連疾患;過敏性肺炎;肺線維症(原因不明線維化肺胞炎を含む)、特発性間質性肺炎、抗悪性腫瘍治療および慢性感染(結核およびアスペルギルス症および他の真菌感染を含む)と共存する線維症;肺移植の合併症;肺脈管構造の血管性および血栓性疾患、ならびに肺高血圧;鎮咳活性(気道の炎症性および分泌性状態を伴う慢性咳ならびに医原性咳の処置を含む);急性および慢性鼻炎(薬物性鼻炎および血管運動神経性鼻炎を含む);通年性および季節性アレルギー性鼻炎(神経性鼻炎(枯草熱)を含む);鼻腔ポリープ症;急性ウイルス性感染(普通の風邪、ならびに呼吸器合胞体ウイルス、インフルエンザ、コロナウイルス(SARSを含む)およびアデノウイルスによる感染を含む);
骨関節炎/骨関節症を伴うもしくは含む関節炎(原発性および続発性の両方を含む)(例えば先天性骨盤形成異常);頸椎炎および腰椎炎、および腰痛および頚部痛;リウマチ性関節炎およびスティル病;血清反応陰性脊椎関節症(強直性脊椎炎、乾癬性関節炎、反応性関節炎、および未分化型脊椎関節症を含む);化膿性関節炎、および他の感染関連関節症および骨異常(例えば結核)(ポット病およびポンセット症候群(Poncet's syndrome)を含む);急性および慢性結晶誘発性滑膜炎(尿酸性痛風を含む)、ピロリン酸カルシウム堆積疾患、およびカルシウム アパタイト関連腱(calcium apatite related tendon)、滑液包および滑膜の炎症;ベーチェット病;原発性および続発性シェーグレン症候群;全身性硬化症および限局性強皮症;全身性エリテマトーデス、混合性結合組織病、および未分化結合組織病;炎症性筋疾患(皮膚筋炎および多発性筋炎を含む);リウマチ性多発筋痛症;若年性関節炎(特発性炎症性関節炎(関節の位置および関連症候群にかかわりなく)を含む)、およびリウマチ熱とその全身性合併症;脈管炎(巨細胞性動脈炎、高安動脈炎、チャーグ・ストラウス症候群、結節性多発性動脈炎、顕微鏡的多発性動脈炎(microscopic polyarteritis)、およびウイルス感染に関連する脈管炎を含む)、過敏反応、クリオグロブリン、およびパラプロテイン;腰痛;家族性地中海熱、Muckle-Wells症候群、および家族性アイルランド熱、菊池病;薬物誘発性関節痛、腱炎(tendonititides)、および筋疾患;
関節炎(例えばリウマチ性関節炎、骨関節炎、痛風、もしくは結晶関節症(crystal arthropathy))、他の関節疾患(例えば椎間板変性もしくは顎関節変性)、骨再構成疾患(例えば骨粗鬆症、パジェット病、もしくは骨壊死)、多発性軟骨炎、強皮症、混合結合組織疾患、脊椎関節症、または歯周病(例えば歯根膜炎);
乾癬、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎、もしくは他の湿疹性皮膚疾患、および遅延型過敏反応;植物性および光線性皮膚炎;脂漏性皮膚炎、ヘルペス状皮膚炎、扁平苔癬、硬化性萎縮性苔癬、壊疽性膿皮症、皮膚サルコイド、円板状エリテマトーデス、天疱瘡、類天疱瘡、表皮水疱症、蕁麻疹、血管性浮腫、脈管炎、中毒性紅斑、皮膚好酸球増加症、円形脱毛症、男性型禿頭症、スウィート症候群、ウェーバー・クリスチャン症候群、多形性紅斑;蜂巣織炎(感染性および非感染性の両方を含む);皮下脂肪組織炎;皮膚リンパ腫、非黒色腫皮膚癌および他の形成異常病変;薬物誘発性疾患(特定薬疹を含む);
眼瞼炎;結膜炎(通年性および春季アレルギー性結膜炎を含む);虹彩炎;前部および後部ブドウ膜炎;脈絡膜炎;網膜に影響を及ぼす自己免疫性、変性もしくは炎症性疾患;眼炎(交感神経性眼炎を含む);サルコイドーシス;感染(ウイルス性、真菌性および細菌性を含む);
舌炎、歯肉炎、歯周病;食道炎(逆流性を含む);好酸球性胃腸炎、肥満細胞症、クローン病、大腸炎(潰瘍性大腸炎を含む)、直腸炎、肛門掻痒症;セリアック病、過敏性腸症候群、および腸から離れた部位に発現する食物関連アレルギー(例えば偏頭痛、鼻炎もしくは湿疹);
肝炎(自己免疫性、アルコール性およびウイルス性を含む);肝臓の線維症および肝硬変;胆嚢炎;膵炎(急性および慢性の両方を含む);
腎炎(間質性腎炎および糸球体腎炎を含む);ネフローゼ症候群;膀胱炎(急性膀胱炎および慢性(間質性)膀胱炎を含む)およびHunner潰瘍;急性および慢性尿道炎、前立腺炎、精巣上体炎、卵巣炎および卵管炎;外陰膣炎;ペイロニー病;勃起不全(男性および女性の両方を含む);
例えば腎臓、心臓、肝臓、肺、骨髄、皮膚もしくは角膜の移植後の、または輸血後の急性および慢性拒絶反応;または慢性移植片対宿主病;
アルツハイマー病および他の認知症となる疾患(CJDおよびnvCJDを含む);アミロイド症;多発性硬化症および他の脱髄性症候群;脳動脈硬化症および脈管炎;側頭動脈炎;重症筋無力症;急性および慢性疼痛(急性、断続性もしくは持続性、中枢由来もしくは末梢由来の何れか)(内臓痛、頭痛、偏頭痛、三叉神経痛、非定型顔面痛、関節痛および骨痛を含む)、癌および腫瘍浸潤に由来する疼痛、神経因性疼痛症候群(糖尿病性、ヘルペス後、およびHIV関連神経障害を含む);神経サルコイドーシス;悪性、感染性もしくは自己免疫疾患の中枢および末梢神経系合併症;
冠血管および末梢循環に影響を及ぼすアテローム性動脈硬化症;心外膜炎;心筋炎、炎症性および自己免疫性心筋症(心筋サルコイドを含む);虚血性再灌流傷害;心内膜炎、弁膜炎、および大動脈炎(感染性(例えば梅毒性)を含む);脈管炎;近位および末梢静脈の疾患(静脈炎、および血栓症(深部静脈血栓症および静脈瘤の合併症を含む)を含む);
前立腺癌、乳癌、肺癌、卵巣癌、膵臓癌、腸および結腸の癌、胃癌、皮膚癌、および脳腫瘍、ならびに骨髄(白血病を含む)およびリンパ増殖系に影響する悪性腫瘍(例えばホジキンリンパ腫および非ホジキンリンパ腫)を含む、一般的な癌の処置(転移性疾患および腫瘍再発および新生物随伴症候群の予防および処置を含む);および
セリアック病、直腸炎、好酸球性胃腸炎、肥満細胞症、クローン病、潰瘍性大腸炎、顕微鏡的腸炎(microscopic colitis)、不定型腸炎(indeterminant colitis)、過敏性腸疾患、過敏性腸症候群、非炎症性下痢、腸から離れた部位に発現する食物関連アレルギー(例えば偏頭痛、鼻炎および湿疹);
16. PGD2もしくはその代謝物のレベルの上昇に関連する疾患。
好ましくは、本発明の化合物は、ケモカイン受容体がCRTh2受容体サブファミリーに属する疾患を処置するために用いられる。
局所または全身に適用される非選択的シクロオキシゲナーゼ COX―1/COX−2阻害剤を含む非ステロイド性抗炎症剤(以後NSAIDとする)(例えばピロキシカム、ジクロフェナク、プロピオン酸類、例えばナプロキセン、フルルビプロフェン、フェノプロフェン、ケトプロフェン、およびイブプロフェン、フェナメート類、例えばメフェナム酸、インドメタシン、スリンダク、アザプロパゾン、ピラゾロン類、例えばフェニルブタゾン、サリチレート類、例えばアスピリン);選択的COX−2阻害剤(例えばメロキシカム、セレコキシブ、ロフェコキシブ、バルデコキシブ(valdecoxib)、ルマロコキシブ(lumarocoxib)、パレコキシブ(parecoxib)、およびエトリコキシブ(etoricoxib));シクロオキシゲナーゼ阻害一酸化窒素ドナー(CINOD);グルココルチコステロイド(局所、経口、筋肉内、静脈内、もしくは関節内の経路によって投与される);メトトレキセート;レフルノミド(leflunomide);ヒドロキシクロロキン;d−ペニシラミン;オーラノフィン、または他の非経腸もしくは経口の金製剤;鎮痛剤;ジアセレイン(diacerein);関節内治療、例えばヒアルロン酸誘導体;および栄養剤、例えばグルコサミン。
本発明は、さらに、本発明の化合物もしくはその薬学的に許容される塩と、ヒスタミン4型受容体アンタゴニストとの組み合わせに関する。
本発明は、さらに、本発明の化合物もしくはその薬学的に許容される塩と、グルココルチコイド、例えばフルニソリド、トリアムシノロン アセトニド、ベクロメタゾン ジプロピオネート、ブデソニド、プロピオン酸フルチカゾン、シクレソニド(ciclesonide)、またはフランカルボン酸モメタゾンとの組み合わせに関する。
本発明の化合物もしくはその薬学的に許容される塩はまた、ホルモン剤、例えばラロキシフェン、またはビホスホネート、例えばアレンドロネートを含む抗骨粗鬆症剤との組み合わせに用いられ得る。
(i) トリプターゼ阻害剤;
(ii) 血小板活性化因子(PAF)アンタゴニスト;
(iii) インターロイキン変換酵素(ICE)阻害剤;
(iv) IMPDH阻害剤;
(v) VLA−4アンタゴニストを含む接着分子阻害剤;
(vi) カテプシン;
(vii) キナーゼ阻害剤、例えばチロシンキナーゼ(例えばBtk、Itk、Jak3、もしくはMAP)阻害剤(例えば、ゲフィチニブ、イマチニブ メシレート)、セリン/トレオニン キナーゼ阻害剤(MAPキナーゼ(例えばp38、JNK、プロテイン キナーゼ A、BもしくはC、またはIKK)阻害剤)、細胞周期制御に関するキナーゼ(例えばサイクリン依存性キナーゼ)の阻害剤;
(viii) グルコース−6 ホスフェート デヒドロゲナーゼ阻害剤;
(ix) キニン−B.sub1.−もしくは−B.sub2.−受容体アンタゴニスト;
(x) 抗痛風剤、例えばコルヒチン;
(xi) キサンチン オキシダーゼ阻害剤、例えばアロプリノール;
(xii) 尿酸排泄剤、例えばプロベネシド、スルフィンピラゾンまたはベンズブロマロン;
(xiii) 成長ホルモン分泌促進物質;
(xiv) トランスフォーミング成長因子(TGFβ);
(xv) 血小板由来成長因子(PDGF);
(xvi) 線維芽細胞成長因子、例えば塩基性線維芽細胞成長因子(bFGF);
(xvii) 顆粒球マクロファージコロニー刺激因子(GM−CSF);
(xviii) カプサイシン クリーム;
(xix) タキキニン NK.sub1.もしくはNK.sub3.受容体アンタゴニスト、例えば NKP-608C、SB-233412 (talnetant) もしくは D-4418;
(xx) エラスターゼ阻害剤、例えば UT-77 もしくは ZD-0892;
(xxi) TNF−α変換酵素(TACE)阻害剤;
(xxii) 誘導型一酸化窒素合成酵素(iNOS)阻害剤;
(xxiii) TH2細胞で発現される化学誘引物質受容体相同分子(例えばCRTH2アンタゴニスト);
(xxiv) P38阻害剤;
(xxv) トール様受容体(TLR)機能調節剤;
(xxvi) プリン受容体(例えばP2X7)の活性調節剤;または
(xxvii) 転写因子活性化阻害剤、例えばNFkB、API、もしくはSTATS;
との組み合わせに関する。
(i) 例えばアルキル化剤(例えばシスプラチン、カルボプラチン、シクロホスファミド、ナイトロジェン マスタード、メルファラン、クロランブシル、ブスルファン、もしくはニトロソ尿素);代謝拮抗剤(例えば葉酸代謝拮抗剤、例えばフルオロピリミジン(5−フルオロウラシルもしくはテガフールなど))、ラルチトレキセド(raltitrexed)、メトトレキセート、シトシン アラビノシド、ヒドロキシ尿素、ゲムシタビン、もしくはパクリタキセル;抗腫瘍抗生物質(例えばアントラサイクリン類(例えばアドリアマイシン)、ブレオマイシン、ドキソルビシン、ダウノマイシン、エピルビシン、イダルビシン、マイトマイシン−C、ダクチノマイシン、もしくはミトラマイシン(mithramycin));有糸分裂阻害剤(例えばビンカ アルカロイド(例えばビンクリスチン(vincristine))、ビンブラスチン、ビンデシンもしくはビノレルビン、またはタキソイド類(taxoid)(例えばタキソールもしくはタキソテール);またはトポイソメラーゼ阻害剤(例えばエピポドフィロトキシン(エトポシド、テニポシド(teniposide))、アムサクリン、トポテカン(topotecan)、もしくはカンプトテシン)などの内科的腫瘍学で用いられる抗増殖/抗腫瘍薬またはそれらの組み合わせ;
(iii) 癌細胞浸潤(invasion)を阻害する薬剤(例えばメタロプロテイナーゼ阻害剤(マリマスタット(marimastat)など)もしくはウロキナーゼ・プラスミノーゲン活性化因子受容体機能阻害剤);
(vii) アンチセンス治療に用いられる薬剤(例えば上記で挙げた標的の1つに指向性であるもの(例えば ISIS 2503、抗rasアンチセンス));
を含む。
(i)、1H−NMRデータを記載する場合、主要な示性プロトンについてδ値の形態で、内部標準としてのテトラメチルシラン(TMS)に対する百万分率(ppm)で示される;
(ii) 質量スペクトル(MS):一般的に、親マスを示すイオンのみを記載し、特記しない限り、記載されたマス・イオンは、正のマス・イオン、すなわち(M+H)+である;
(iii) 実施例および方法における表題化合物は、ACD/name and ACD/name batch (version 6.0)(Advanced Chemical Development Inc, Canada)を用いて命名した;
(iv) 特記しない限り、逆相HPLCは、Symmetry、NovaPak もしくは Ex-Terra 逆相シリカ カラムを用いて行った;
(v) 溶媒はMgSO4もしくはNa2SO4で乾燥させた;
DMF(4ml)中の、ナトリウム チオメトキシド(317mg)、および5−ブロモ−2−フルオロベンゾトリフルオリド(1.0g)の混合物を、50℃で1時間加熱し、次に水に注ぎ、イソヘキサンで抽出した。有機物を塩水で洗浄し、乾燥し、真空で濃縮し、副題化合物を得た(762mg)。
1H NMR DMSO-d6: δ 7.74 (1H, d) 7.59 (1H, dd) ; 7.22 (1H, d) ; 2.51 (3H, s)
n−BuLi(2.7ml, ヘキサン中2.5M)を、−78℃で、THF中の段階a)の生成物およびトリ−イソプロピル ボレート(1.6ml)に滴下した。5分間撹拌し、次に2M HCl(50ml)でクエンチし、ジエチルエーテル(50ml)で抽出した。有機層を、水で、そして塩水で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、真空で蒸発させた。得られた固体をイソヘキサン(100ml)で磨砕し、濾過し、乾燥し、生成物を得た(0.83g)。NMRにより、生成物、すなわちボロン酸のモノマーとトリマーの2:1混合物であることが示された。
1H NMR CDCl3: δ 8.03 (1H, d), 7.51 (1H, dd), 6.7 (1H, d), 4.71 (1H, q), 1.69 (3H, d) and 1.43 (9H, s).
段階b)の生成物(0.25g)を、ジオキサン(2ml)中、ピナコール(2当量)で、3時間加熱した。溶液をジエチルエーテルおよび水で処理した。有機層を分離し、塩水で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、真空で濃縮した。収量85mg。
1H NMR CDCl3: δ 8.03 (1H, d), 7.86 (1H, d), 7.31 (1H, d), 2.53 (3H, s) and 1.35 (12H, s).
無水DMF(80ml)中の4−(トリフルオロメチル)−フェノール(8g)を、0℃まで冷却した。NaI(9.06g)およびクロロアミン−T(16.1g)を少しずつ加え、室温で終夜撹拌した。次に2M HClで希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機相をチオ硫酸ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、真空で濃縮した。残渣をクロマトグラフィーによって精製し(シリカ, イソヘキサン:酢酸エチルで溶出)、副題化合物を黄色の油状物として得た(13g)。
MS: APCI (-ve): 287 (M-H)
DIAD(2.9ml)を、0℃で、THF(35ml)中の段階e)の生成物(3.5g)、トリフェニルホスフィン(3.87g)、およびtert−ブチル (R)−(+)乳酸エステル(1.96g)に加え、18時間撹拌した。溶媒を真空で蒸発させ、残渣をフラッシュ・カラム・クロマトグラフィーによって精製し、石油エーテル:ジクロロメタン(4:1)で溶出し、無色の油状物として得た。収量**
1H NMR CDCl3: δ 8.03 (1H, d), 7.51 (1H, dd), 6.7 (1H, d), 4.71 (1H, q), 1.69 (3H, d) and 1.43 (9H, s).
段階e)の生成物(0.3g)、段階c)の生成物(230mg)、炭酸ナトリウム(170mg)、Pd(dppf)Cl2(50mg)、ジオキサン(10ml)、およびメタノール(1ml)を、90℃で24時間加熱し、次に真空で濃縮した。残渣をフラッシュ・カラム・クロマトグラフィーによって精製し、酢酸エチル:イソヘキサン(2:8)で溶出し、生成物を得た(0.35g)。これをさらに特性決定することなく直接用いた。
ジクロロメタン(6ml)およびTFA(3ml)中の段階f)の生成物(0.34g)を、室温で2時間撹拌し、次に真空で濃縮した。残渣をジクロロメタンで希釈し、水で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、次に真空で濃縮した。次に残渣をアセトニトリル(10ml)および水(10ml)に溶解し、オキソン(0.6g)で処理した。反応混合物を2時間撹拌し、さらにオキソン(0.6g)を加え、反応物を2日間撹拌した。溶液をジクロロメタン(×3)で洗浄した。合わせた抽出物を乾燥し(MgSO4)、次に真空で濃縮した。さらに、逆相HPLCによって精製し、次にジクロロメタンおよびイソヘキサンで磨砕し、表題化合物を白色の固体として得た(100mg)。
MS: APCI (-ve): 455 (M-H)
1H NMR DMSO-D6: δ 8.49 (1H, s), 8.31 (1H, d), 8.12 (1H, d), 7.84-7.76 (2H, m), 7.23 (1H, d), 5.13 (1H, q) and 1.46 (3H, d).
アセトニトリル(20ml)中の、5−クロロ−2−ヨードフェノール(4.75g)、1,1−ジメチルエチル ブロモ酢酸エステル(3.05ml)、および炭酸カリウム(2.58g)の混合物を、2時間還流した。水を加え、混合物をエーテルで抽出した(3回)。有機抽出物を乾燥し(MgSO4)、蒸発させ、クロマトグラフィーによって精製し(シリカ, 溶出液としてペトロール−エーテル)、副題化合物を得た(6.88g)。
1H NMR CDCl3: δ 7.77 (1H, d), 7.45 (1H, dd), 6.61 (1H, d), 4.55 (2H, s), 1.48 (9H, s).
DMF(25ml)中の、4−ブロモ−2−クロロ−1−フルオロベンゼン(8.04g)およびナトリウム メチルチオレート(3.05g)の混合物を、50℃で2.5時間加熱した。水を加え、混合物をエーテルで抽出した(3回)。有機抽出物を水で洗浄し(2回)、乾燥し(MgSO4)、蒸発させ、副題化合物を得た(8.93g)。
1H NMR CDCl3: δ 7.54 (1H, d), 7.34 (1H, dd), 7.02 (1H, dd), 2.47 (3H, s).
ブチル リチウム(15ml, ヘキサン中1.9M)を、−78℃で、40分間に亘って、THF(30ml)中の段階b)の生成物(6.82g)およびトリイソプロピル ボレート(8.0ml)の溶液に加え、さらに1時間撹拌した。2M HCl(20ml)を加え、混合物を20℃まで温め、エーテルで抽出した(3回)。有機抽出物を乾燥し(MgSO4)、蒸発させ、クロマトグラフィーによって精製し(シリカ, 溶出液としてペトロール−エーテル)、副題化合物を得た(1.82g)。
MS: ESI (-ve): 201 [M-H]- 100%
ジオキサン(5ml)およびメタノール(3ml)中の、段階a)の生成物(390mg)および段階c)の生成物(239mg)、炭酸ナトリウム(220mg)、およびPd(dppf)Cl2(74mg)の混合物を、100℃で24時間加熱し、次に真空で濃縮し、アセトン(10ml)に溶解した。オキソン(2.0g)の水溶液、および水性K2CO3(混合物を約pH 8に保つため)を加え、2日間撹拌した。混合物をエーテルで抽出し(3回)、有機抽出物を乾燥し(MgSO4)、蒸発させ、クロマトグラフィーによって精製し(シリカ, 溶出液としてペトロール−エーテル)、副題化合物を得た(73mg)。
1H NMR CDCl3: δ 8.18 (1H, d), 7.80 (1H, d), 7.70 (1H, dd), 7.34-7.31 (2H, m), 6.79 (1H, d), 4.54 (2H, s), 3.30 (3H, s), 1.47 (9H, s).
1H NMR CDCl3: δ 7.99 (1H, d), 7.82 (1H, d), 7.66 (1H, dd), 7.35-7.28 (2H, m), 6.79 (1H, d), 4.53 (2H, s), 2.87 (2H, s), 1.47 (9H, s).
TFA(3ml)中の段階d)の生成物(73mg)の溶液を、2時間撹拌した。溶媒を真空で除去し、水を加え、混合物をジクロロメタンで抽出した(3回)。有機抽出物を乾燥し(MgSO4)、蒸発させ、エーテルで磨砕し、表題化合物を白色の固体として得た(46mg)。
M.p.140〜2℃.
MS: ESI (+ve): 393 [M+NH4]+ 100%
1H NMR DMSO-d6: δ 8.06 (1H, d), 8.02 (1H, d), 7.83 (1H, dd), 7.51 (1H, d), 7.46 (1H, dd), 7.13 (1H, d), 4.81 (3H, s), 3.41 (3H, s).
[[3',5−ジクロロ−4'−(メチルスルフィニル)[1,1'−ビフェニル]−2−イル]オキシ]酢酸
TFA(2ml)中の、実施例2の段階d)のより極性の高い生成物(35mg)の溶液を、24時間撹拌した。溶媒を真空で除去し、混合物をトルエンと共に共沸し、クロマトグラフィーによって精製し(シリカ, 溶出液としてCH2Cl2−MeOH−AcOH)、表題化合物を白色の固体として得た(22mg)。
MS: ESI (+ve): 359 [M+H]+ 100%
1H NMR DMSO-d6: δ 7.86 (3H, s), 7.47 (1H, d), 7.43 (1H, dd), 7.11 (1H, d), 4.80 (2H, s), 2.85 (3H, s).
DIAD(1.64ml)を、0℃で、THF(8ml)中の5−クロロ−2−ヨードフェノール(1.76g)、トリフェニルホスフィン(2.17g)、およびtert−ブチル (R)−ラクテート(1.02g)の溶液に加え、20℃で18時間撹拌した。溶媒を真空で除去し、残渣をクロマトグラフィーによって精製し(シリカ, 溶出液としてペトロール−エーテル)、副題化合物を得た(2.01g)。
1H NMR CDCl3: δ 7.76 (1H, d), 7.21 (1H, dd), 6.61 (1H, d), 4.61 (1H, q), 1.65 (3H, d), 1.42 (9H, s).
ジオキサン(5ml)およびメタノール(3ml)中の、段階a)の生成物(412mg)および実施例2の段階c)の生成物(246mg)、酢酸パラジウム(22mg)、トリス(オルト−トルエン)ホスフィン(49mg)、および炭酸ナトリウム(220mg)の混合物を、100℃で12時間加熱し、次に真空で濃縮させ、アセトン(10ml)に溶解させた。水中のオキソン(2.0g)の溶液および水性K2CO3(混合物を約pH 8に保つため)を加え、2日間撹拌した。混合物をエーテルで抽出し(3回)、有機抽出物を乾燥し(MgSO4)、蒸発させ、クロマトグラフィーによって精製し(シリカ, 溶出液としてペトロール−エーテル)、副題化合物を得た(319mg)。
1H NMR CDCl3: δ 8.17 (1H, d), 7.86 (1H, d), 7.71 (1H, dd), 7.32-7.27 (2H, m), 6.78 (1H, d), 4.67 (1H, q), 3.31 (3H, s), 1.52 (3H, d), 1.44 (9H, s).
表題化合物を、実施例2の段階e)の方法によって段階b)の生成物を用いて製造した。
MS: ESI (+ve): 407 [M+NH4]+ 100%
1H NMR DMSO-d6: δ 13.23 (1H, s), 8.07 (1H, d), 8.06 (1H, s), 7.87 (1H, dd), 7.52 (1H, d), 7.45 (1H, dd), 7.06 (1H, d), 5.03 (1H, q), 3.41 (3H, s), 1.46 (3H, d).
モルホリン(0.16ml)を、窒素下、撹拌しながら、ジクロロメタン(6ml)中の塩化 4−ブロモ−2,5−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル(0.18g)の溶液に加えた。反応混合物を終夜撹拌し、次に水でクエンチした。有機相を乾燥し(MgSO4)、真空で濃縮させ、副題化合物を白色の固体として得た(200mg)。
1H NMR CDCl3: δ 7.62 (1H, dd), 7.52 (1H, dd), 3.77-3.7 (4H, m) and 3.23-3.2 (4H, m).
臭化ベンジル(13.1ml)を、撹拌しながら、DMF(200ml)中の2−ブロモ−4−クロロフェノール(20.7g)および炭酸カリウム(27.6g)の混合物に加えた。72時間後、混合物をジエチルエーテルおよび水の層間に分配し、有機層を水で洗浄し、乾燥し、溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣をクロマトグラフィーによって精製し(シリカ, 溶出液としてEtOAc/イソヘキサン)、副題化合物を得た(18.1g)。
1H NMR CDCl3: δ 7.55 (1H, s) ; 7.46-7.18 (6H, m) ; 6.84 (1H, d) ; 5.14 (2H, s).
ブチル リチウムの溶液(ヘキサン中1.6M)(50ml)を、−70℃で、撹拌しながら、ジエチルエーテル(300ml)中の段階a)の生成物(23g)の溶液に滴下した。1時間後、さらに18mlのブチル リチウムを加え、0.75時間放置し、次にトリメチル ボレート(10ml)を加え、混合物を室温まで温め、16時間放置した。2M 塩酸(100ml)を加え、1時間撹拌し、次に有機層を分離し、水酸化ナトリウム水溶液で抽出した。塩基性層を2M 塩酸溶液で酸性にし、ジエチルエーテルで抽出し、これを乾燥し、減圧下で蒸発させた。残渣をイソヘキサンで磨砕し、濾過し、副題化合物を得た(10.8g)。
1H NMR CDCl3: δ 7.82 (1H, d) ; 7.44-7.34 (6H, m) ; 6.90 (1H, d) ; 5.99 (2H, s) ; 5.12 (2H, s)
副題化合物を、無水ジエチルエーテル(200ml)中の、段階b)の生成物(5g)、ピナコール(2.7g)から製造した。試薬を、窒素下、終夜撹拌した。さらに1.2gのピナコールおよびモレキュラーシーブを加え、終夜撹拌した。反応混合物を水で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、真空で濃縮し、副題化合物を得た(5.6g)。
1H NMR DMSO-d6: δ 7.27-7.64 (m, 7H), 6.85 (d, 1H), 5.09 (s, 2H), 1.36 (s, 12H).
段階d)の生成物を、エタノール(100ml)に溶解し、パラジウム/活性炭(5%)で処理し、懸濁液を、水素下(1bar)、30分間撹拌した。次に混合物を濾過し、ろ液を真空で濃縮し、副題化合物を得た(4.2g)。
1H NMR DMSO-d6: δ 7.76-7.79 (s, 1H), 6.79-7.62 (m, 3H), 1.36 (s, 12H).
副題化合物を、実施例2段階a)の方法によって、段階e)の生成物、およびtert−ブチル (R)−(+)−乳酸エステルを用いて製造した。
副題化合物を、実施例4の段階a)の方法によって、段階(f)の生成物を用いて製造した。収量2.5g。粗製の物質を、段階h)で使用した。
段階g)の生成物(0.1g)、段階a)の生成物(0.15g)、テトラキス パラジウムトリフェニルホスフィン(0)、炭酸ナトリウム(2M溶液, 4ml)、エタノール(4ml)およびトルエン(8ml)を、90℃で18時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、次に真空で濃縮し、さらに逆相HPLCによって精製し、表題化合物を得た(0.1g)。
1H NMR DMSO-d6: δ 8.17-8.15 (1H, m), 7.63 (1H, t), 7.4 (2H, s), 7.0 (1H, s), 4.56 (1H, d), 3.6 (4H, m), 3.11 (4H, s) and 1.3 (3H, d).
トリフェニルホスフィンを、0℃で、THF(30ml)中の塩化 4−ブロモ−2−フルオロベンゼンスルホニル(8.44g)の溶液に少しずつ加えた。15分後、水を加え、無色の溶液を20℃で18時間撹拌した。溶媒を真空で除去し、残渣をDCMに溶解し、2M 水酸化ナトリウム(2回)で抽出した。水層をDCMで洗浄し、合わせ、酸性にし(4M HCl)、酢酸エチル(3回)で抽出した。これらの有機抽出物を乾燥し(MgSO4)、蒸発させ、副題化合物を得た(5.89g)。
MS: ESI (-ve): 206 [M-H]- 94%
アセトン(10ml)中の、段階a)の生成物(2.77g)、ヨウ化イソプロピル(1.7ml)、およびK2CO3(2.0g)の混合物を、3時間撹拌した。水を加え、混合物をエーテル(3回)で抽出した。有機抽出物を乾燥し(MgSO4)、蒸発させ、副題化合物を得た(3.22g)。
1H NMR CDCl3: δ 7.44-7.21 (3H, m), 3.41 (1H, heptet), 1.27 (6H, d).
副題化合物を、実施例2段階c)の方法によって、段階b)の生成物を用いて製造した。
MS: ESI (-ve): 213 [M-H]- 100%
副題化合物を、実施例2段階a)の方法によって、ブロモ酢酸メチル、および2−ブロモ−4−(トリフルオロメチル)フェノールを用いて製造した。
1H NMR CDCl3: δ 7.82 (1H, d), 7.48 (1H, dd), 6.81 (1H, d), 3.77 (3H, s).
副題化合物を、実施例2段階d)の方法によって、段階c)および段階d)の生成物を用いて製造した。
MS: ESI (+ve): 452 [M+NH4]+ 100%
NaOH(0.35ml, 1M)、THF(2ml)およびMeOH(1ml)中の、段階e)の生成物(140mg)の溶液を、2時間撹拌した。溶媒を真空で除去し、残渣をエーテルで洗浄し、酸性にし(2M HCl)、DCM(3回)で抽出した。有機抽出物を乾燥し(MgSO4)、蒸発させ、イソヘキサン−DCMから結晶化し、表題化合物を得た(105mg)。
M.p. 170〜1℃.
MS: ESI (+ve): 438 [M+NH4]+ 100%
1H NMR DMSO-d6: δ 13.22 (1H, s), 7.90-7.78 (4H, m), 7.74 (1H, dd), 7.30 (1H, d), 4.92 (2H, s), 3.54 (1H, heptet), 1.25 (6H, d).
アセトニトリル(20ml)中の、5−クロロ−2−ヨードフェノール(4.95g)、ブロモ酢酸メチル(1.85ml)、および炭酸カリウム(2.79g)の混合物を、2時間還流した。水性HClを加え、混合物をエーテル(3回)で抽出した。有機抽出物を乾燥し(MgSO4)、蒸発させ、クロマトグラフィーによって精製し(シリカ, 溶出液としてペトロール−エーテル)、副題化合物を得た(5.75g)。
1H NMR CDCl3: δ 7.77 (1H, d), 7.25 (1H, dd), 6.64 (1H, d), 4.68 (2H, s), 3.81 (3H, s).
副題化合物を、実施例2の段階d)の方法によって、段階a)の生成物および実施例1の段階b)の生成物を用いて製造した。
1H NMR DMSO-d6: δ 11.69 (1H, s), 8.30-8.27 (2H, m), 8.15 (1H, d), 7.58 (1H, d), 7.50 (1H, dd), 7.19 (1H, d), 4.82 (3H, s).
副題化合物を、実施例6の段階f)の方法によって段階b)の生成物を用いて製造した。
MS: EPCI (+ve): 407 [M+NH4]+ 100%
1H NMR DMSO-d6: δ 11.69 (1H, s), 8.33 (1H, d), 8.26 (1H, d), 8.15 (1H, dd), 7.57 (1H, d), 7.48 (1H, dd), 7.17 (1H, d), 4.82 (2H, s), 3.33 (3H, s).
副題化合物を、実施例2の段階a)の方法によって、2−ブロモ−4−フルオロフェノールおよびブロモ酢酸エチルを用いて製造した。
MS: ESI (+ve): 277 [M+H]+ 100%
副題化合物を、実施例2の段階d)の方法(ジオキサン−エタノール中で行う以外)によって、段階a)の生成物および実施例1の段階b)の生成物を用いて製造した。
1H NMR CDCl3: δ 8.35 (1H, d), 8.17 (1H, d), 8.01 (1H, dd), 7.14-7.06 (2H, m), 6.90-6.64 (1H, d), 4.63 (2H, s),4.25 (2H, q), 3.23 (2H, s), 1.28 (3H, t).
表題化合物を、実施例6の段階f)の方法によって段階b)の生成物を用いて製造した。
MS: EPCI (+ve): 407 [M+NH4]+ 100%
1H NMR DMSO-d6: δ 8.35 (1H, d), 8.27 (1H, d), 8.17 (1H, dd), 7.40 (1H,dd), 7.28 (1H, d), 7.16 (1H, dd), 4.79 (2H, s), 3.32 (3H, s).
副題化合物を、実施例2の段階b)の方法によって、ナトリウム エチルチオレートおよび4−ブロモ−1−フルオロ−2−(トリフルオロメチル)ベンゼンを用いて製造した。
1H NMR CDCl3: δ 7.76 (1H, d), 7.58 (1H, dd), 7.32 (1H, d), 2.96 (2H, q), 1.31 (3H, t).
副題化合物を、実施例2の段階c)の方法によって段階a)の生成物を用いて製造した。
MS: ESI (-ve): 213 [M-H]- 100%
副題化合物を、実施例2の段階a)の方法によって、ブロモ酢酸メチルおよび2−ブロモ−4−(トリフルオロメチル)フェノールを用いて製造した。
1H NMR CDCl3: δ 7.82 (1H, d), 7.48 (1H, dd), 6.81 (1H, d), 3.77 (3H, s).
副題化合物を、実施例2の段階d)の方法によって、段階b)の生成物および段階c)の生成物を用いて製造した。
MS: APCI (-ve): 469 [M-H]- 100%
表題化合物を、実施例5の段階f)の方法によって段階d)の生成物を用いて製造した。
M.p. 174〜5℃.
MS: ESI (-ve): 455 [M-H]- 100%
1H NMR DMSO-d6: δ 8.38 (1H, d), 8.24 (1H, d), 8.18 (1H, dd), 7.84-7.80 (2H, m), 7.33 (1H, d), 4.91 (2H, s), 3.41 (2H, q), 1.21 (3H, t).
副題化合物を、実施例2の段階d)の方法によって、段階b)の生成物および実施例1の段階b)の生成物を用いて製造した。
MS: APCI (-ve): 525 [M-H]- 100%
副題化合物を、実施例2の段階e)の方法によって段階a)の生成物を用いて製造した。
M.p. 124〜6℃.
MS: ESI (-ve): 469 [M-H]- 100%
1H NMR DMSO-d6: δ 8.47 (1H, d), 8.26-8.19 (2H, m), 8.18 (1H, dd), 7.82 (1H, dd), 7.25 (1H, d), 5.20 (1H, q), 3.41 (2H, q), 1.48 (3H, d), 1.21 (3H, t).
モルホリン(1.1ml)を、0℃で、DCM(7ml)中の塩化 [4−ブロモ−2−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル(2.03g)の溶液に加え、20℃で16時間撹拌した。水を加え、混合物をDCMで抽出した。有機抽出物を乾燥し(MgSO4)、蒸発させ、クロマトグラフィーによって精製し(シリカ, 溶出液としてペトロール−エーテル)、副題化合物を得た(2.10g)。
1H NMR CDCl3: δ 8.04 (1H, d), 7.97 (1H, d), 7.85 (1H, dd), 3.73 (4H, t), 3.23 (4H, t).
ジオキサン(3ml)およびメタノール(0.5ml)中の、段階a)の生成物(450mg)および[5−クロロ−2−(フェニルメトキシ)フェニル]ボロン酸(351mg)、炭酸ナトリウム(277mg)およびPd(dppf)Cl2(93mg)の混合物を、85℃で16時間加熱した。水を加え、混合物をエーテルで抽出し(3回)、有機抽出物を乾燥し(MgSO4)、蒸発させ、クロマトグラフィーによって精製し(シリカ, 溶出液としてペトロール−エーテル)、副題化合物を得た(538mg)。
M.p. 118〜9℃.
1H NMR CDCl3: δ 8.13-8.04 (2H, m), 7.83 (1H, dd), 7.37-7.26 (7H, m), 7.04 (1H, d), 5.09 (2H, s), 3.74 (4H, t), 3.25 (4H, t).
三臭化ホウ素(2.5ml, DCM中1.0M)を、0℃で、DCM(15ml)中の段階b)の生成物(1.16g)の溶液に加えた。溶液を15分間撹拌し、次に水でクエンチした。混合物をDCMで抽出させ(3回)、有機抽出物を乾燥し(MgSO4)、蒸発させ、クロマトグラフィーによって精製し(シリカ, 溶出液としてペトロール−エーテル)、副題化合物を得た(851mg)。
MS: ESI (-ve): 420 [M-H]- 100%
副題化合物を、実施例2の段階a)の方法によって、段階c)の生成物およびブロモ酢酸エチルを用いて製造した。
MS: ESI (+ve): 508 [M+H]+ 100%
副題化合物を、実施例5の段階f)の方法によって段階d)の生成物を用いて製造した。
M.p. 208〜9℃.
MS: ESI (-ve): 478 [M-H]- 100%
1H NMR DMSO-d6: δ 8.31 (1H, d), 8.11 (2H, d), 7.56 (1H, d), 7.41 (1H, dd), 7.16 (1H, d), 4.80 (2H, s), 3.66 (4H, t), 3.19 (4H, t).
副題化合物を、実施例4の段階a)の方法によって、実施例11の段階c)の生成物を用いて製造した。
1H NMR CDCl3: δ 8.27 (1H, d), 8.14 (1H, d), 7.93 (1H, dd), 7.35 (1H, d), 7.30 (1H, dd), 6.80 (1H, d), 4.70 (1H, q), 3.76 (4H, t), 3.28 (4H, t), 1.52 (3H, d), 1.42 (9H, s).
副題化合物を、実施例2の段階e)の方法によって段階a)の生成物を用いて製造した。
M.p. 148〜9℃.
MS: ESI (-ve): 492 [M-H]- 100%
1H NMR DMSO-d6: δ 13.26 (1H, s), 8.44 (1H, d), 8.12 (2H, s), 7.58 (1H, d), 7.47 (1H, dd), 7.08 (1H, d), 5.07 (1H, q), 3.66 (4H, t), 3.20 (4H, t), 1.45 (3H, d).
DMSO(20ml)中の1−ブロモ−4−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)ベンゼン(5.02g)およびシアン化カリウム(1.38g)の混合物を、80℃で14時間加熱した。水を加え、混合物をエーテルで抽出し、有機抽出物を乾燥し(MgSO4)、蒸発させ、褐色の油状物を得た。これをDMSO(10ml)および4M NaOH(10ml)に溶解し、100℃で16時間加熱した。2M HCl(20ml)を加え、混合物をDCMで抽出させ(3回)、有機抽出物を乾燥し(MgSO4)、蒸発させ、クロマトグラフィーによって精製し(シリカ, 溶出液としてCH2Cl2−MeOH−AcOH)、副題化合物を得た(1.99g)。
MS: ESI (-ve): 268 [M-H]- 100%.
EDCI(1.70g)を、DCM(10ml)およびTHF(2ml)中の、段階a)の生成物(1.97g)、ピロリジン(1.2ml)、およびDMAP(1.43g)の溶液に加え、得られた溶液を16時間撹拌した。水性HClを加え、混合物をDCMで抽出し(3回)、有機抽出物を乾燥し(MgSO4)、蒸発させ、クロマトグラフィーによって精製し(シリカ, 溶出液としてペトロール−エーテル)、副題化合物を得た(616mg)。
1H NMR CDCl3: δ 8.27 (1H, d), 7.93 (1H, d), 7.74 (1H, dd), 7.25 (1H, d), 3.64 (2H, t), 3.11 (2H, t), 1.98 (2H, hex), 1.88 (2H, hex).
副題化合物を、実施例11の段階b)の方法によって、段階b)の生成物および[5−クロロ−2−(フェニルメトキシ)フェニル]ボロン酸を用いて製造した。
M.p. 143〜4℃.
MS: ESI (+ve): 460 [M+H]+ 100%
副題化合物を、実施例11の段階c)の方法によって、段階c)の生成物を用いて製造した。
M.p. 220〜1℃.
MS: ESI (-ve): 368 [M-H]- 100%.
副題化合物を、実施例2の段階a)の方法によって、段階d)の生成物およびブロモ酢酸エチルを用いて製造した。
1H NMR CDCl3: δ 7.92 (1H, s), 7.81 (1H, dd), 7.41 (1H, d), 7.33-7.28 (2H, m), 6.82 (1H, d), 4.61 (2H, s) 4.24 (2H, q), 3.68 (2H, t), 3.20 (2H, t), 1.98 (2H, hex), 1.90 (2H, hex), 1.26 (3H, t).
表題化合物を、実施例5の段階f)の方法によって段階e)の生成物を用いて製造した。
M.p. 197〜8℃.
MS: ESI (-ve): 426 [M-H]- 100%
1H NMR DMSO-D6: δ 8.09 (1H, s), 8.01 (1H, d), 7.51 (1H, d), 7.41 (1H, d), 7.32 (1H,d d), 6.97 (1H, d), 4.42 (2H, s), 3.47 (2H, t), 3.10 (2H, t), 1.93-1.78 (4H, m).
副題化合物を、実施例4の段階a)の方法によって、実施例13の段階d)の生成物を用いて製造した。
1H NMR CDCl3: δ 8.03 (1H, s), 7.80 (1H, d), 7.40 (1H, dd), 7.31 (1H, d), 7.26-7.24 (1H, m), 6.77 (1H, d), 4.64 (1H, q), 3.68 (2H, t), 3.20 (2H, t), 1.99 (2H, hex), 1.90 (2H, hex), 1.49 (3H, d), 1.41 (9H, s).
副題化合物を、実施例2の段階e)の方法によって段階a)の生成物を用いて製造した。
M.p. 164〜5℃.
MS: ESI (-ve): 440 [M-H]- 100%
1H NMR DMSO-d6: δ 13.26 (1H, s), 8.44 (1H, d), 8.12 (2H, s), 7.58 (1H, d), 7.47 (1H,dd), 7.08 (1H, d), 5.07 (1H, q), 3.66 (4H, t), 3.20 (4H, t), 1.45 (3H, d).
副題化合物を、実施例2の段階d)の方法によって、実施例7の段階a)の生成物および実施例9の段階b)の生成物を用いて製造した。
MS: APCI (-ve): 435 [M-H]- 100%
表題化合物を、実施例6の段階f)の方法によって段階a)の生成物を用いて製造した。
MS: ESI (-ve): 421 [M-H]- 100%
1H NMR DMSO-D6: δ 8.35 (1H, d), 8.21 (1H, d), 8.15 (1H, dd), 7.58 (1H, d), 7.48 (1H, dd), 7.17 (1H, d), 4.82 (2H, s) 3.42 (2H, q), 1.21 (3H, t).
副題化合物を、実施例2の段階d)の方法によって、実施例4の段階b)の生成物および実施例1の段階b)の生成物を用いて製造した。この反応の間に広範な鹸化が起こり、そのため生成物をメタノール中でトリメチルシリルジアゾメタンを用いて再度エステル化した。
MS: APCI (-ve): 435 [M-H]- 100%
副題化合物を、実施例6の段階f)の方法によって段階a)の生成物を用いて製造した。
M.p. 77〜9℃.
MS: ESI (-ve): 421 [M-H]- 100%
1H NMR DMSO-d6) δ 8.48 (s, 1H), 8.28 (d, 1H), 8.18 (d, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.47 (d, 1H), 7.09 (d, 1H), 5.06 (q, 1H), 3.40 (s, 3H), 1.45 (d, 3H)
副題化合物を、実施例1の段階c)の方法によって段階b)の生成物を用いて製造した。
MS: ESI (-ve): 185 [M-H]- 100%
副題化合物を、実施例2の段階d)の方法によって、段階a)の生成物および実施例4の段階a)の生成物を用いて製造した。
1H NMR DMSO-d6: δ 7.91 (1H, t), 7.82 (1H, dd), 7.73 (1H, dd), 7.52 (1H, d), 7.47 (1H, dd), 7.03 (1H, d), 4.99 (1H, q), 3.38 (3H, s), 1.44 (3H, d), 1.38 (9H, s).
副題化合物を、実施例2の段階e)の方法によって段階a)の生成物を用いて製造した。
M.p. 190〜2℃.
MS: ESI (-ve): 371 [M-H]- 100%
1H NMR DMSO-d6: δ 7.92-7.82 (2H, m), 7.74 (1H,dd), 7.50 (1H, d), 7.46 (1H, dd), 7.05 (1H, d), 5.02 (1H, q), 3.38 (3H, s), 1.46 (3H, d).
塩化オキサリル(0.56ml)を、撹拌しながら、ジクロロメタン(10ml)中の4−ブロモ−2−クロロ−安息香酸(0.5g)の懸濁液に加えた。DMF(1滴)を加え、1時間撹拌し、次に真空で蒸発させた。生成物をDCM(10ml)に溶解させ、トリエチルアミン(0.21ml)を、次にピロリジン(0.27ml)を加え、終夜撹拌した。水を加え、有機層を分離し、次に1M HClで洗浄し、乾燥し(MgSO4)、真空で蒸発させた。収量0.6g。
MS: ESI (-ve): 249 (M-H)
段階a)の生成物(0.6g)、4−クロロ−2−メトキシボロン酸(0.69g)、トルエン(10ml)、エタノール(4ml)、および2M Na2CO3(2ml)を、フラスコに入れ、撹拌した。テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.09g)を加え、混合物を16時間還流した。混合物を真空で濃縮した。残渣を、フラッシュ・カラム・クロマトグラフィーによって精製し、イソヘキサン:酢酸エチル(6:4)で溶出し、副題化合物を得た。収量0.68g。
MS: ESI (+ve): 350 (M+H)
段階b)の生成物(0.6g)を、DCM(20ml)に溶解し、三臭化ホウ素(7ml)で処理し、1時間撹拌した。氷を加えて、固体を形成させ、これを濾過し、副題化合物を得た。収量0.46g。
MS: ESI (-ve): 335 (M-H)
段階c)の生成物(180mg)、tert−ブチル ブロモ酢酸エステル(0.07ml)、炭酸カリウム(0.1g)、およびDMF(10ml)を、フラスコに入れ、16時間撹拌した。水を加え、次に酢酸エチルで洗浄した。有機抽出物を乾燥し(MgSO4)、真空で蒸発させた。残渣をフラッシュ・カラム・クロマトグラフィーによって精製し、イソヘキサン:酢酸エチル(8:2)で溶出した。副題化合物を、DCM(8ml)に溶解し、TFA(2ml)を加え、1時間撹拌し、次に真空で濃縮した。エーテルおよびイソヘキサンの混合物で磨砕し、固体を得た。これをさらに逆相HPLCによって精製し、表題化合物を得た。収量(48mg)。
1H NMR DMSO-D6: δ 7.81 (1H, s), 7.64 (1H, d), 7.42-7.35 (3H, m), 7.02 (1H, d), 4.6 (2H, s), 3.58-3.01 (6H, m) and 1.86 (2H, d).
MS: APCI (-ve): 392 (M-H)
副題化合物を、実施例18の段階a)の方法によって、モルホリンを用いて製造した。
MS: ESI (-ve): 306 (M-H)
副題化合物を、実施例18の段階b)およびc)の方法によって、段階a)の生成物および4−クロロ−2−メトキシボロン酸を用いて製造した。
MS: ESI (-ve): 351 (M-H)
表題化合物を、実施例18の段階d)の方法によって、段階b)の生成物を用いて製造した。
1H NMR DMSO-D6: δ 7.81 (1H, s), 7.67 (1H, d), 7.73-7.30 (3H, m), 7.04 (1H, d), 4.64 (2H, s), 3.72-3.50 (6H, m) and 3.22 (2H, t).
MS: APCI (-ve): 408 (M-H)
副題化合物を、実施例18の段階a)の方法によって、アゼチジン塩酸塩を用いて製造した。
MS: ESI (-ve): 273 (M-H)
副題化合物を、実施例18の段階b)およびc)の方法によって、段階a)の生成物および4−クロロ−2−メトキシボロン酸を用いて製造した。
MS: ESI (+ve): 322 (M+H)
表題化合物を、実施例18の段階d)の方法によって、段階b)の生成物を用いて製造した。
1H NMR DMSO-D6: δ 7.82 (1H, s), 7.7 (1H, d), 7.43 (1H, d), 7.38-7.29 (2H, m), 6.93 (1H, d), 4.36 (2H, s), 4.16 (2H, t), 3.96 (2H, t) and 2.3 (2H, q).
MS: APCI (-ve): 378 (M-H)
4−ブロモ−2−クロロ安息香酸(0.4g)、5−クロロ−2−メトキシ安息香酸(0.4g)、Pd(dppf)Cl2(0.12g)、炭酸ナトリウム(0.9g)、ジオキサン(15ml)およびメタノール(5ml)を、フラスコに入れ、16時間還流した。室温まで冷却させ、濾過した(hyflo)。ろ液を真空で濃縮し、次に酢酸エチルに溶解した。懸濁液を希NaOHを添加することによって塩基性にした。水層を分離させ、2M HClを用いて酸性にし、EtOAcで抽出し、乾燥し(MgSO4)、真空で蒸発させ、副題化合物を得た。収量0.4g。
1H NMR DMSO-D6: δ 13.37 (1H, s), 7.86 (1H, m), 7.64 (1H, s), 7.41-7.38 (3H, m), 7.2 (1H, d) and 3.8 (3H, s).
副題化合物を、実施例18の段階a)の方法によって、段階a)の生成物および2,6−ジメチル−cis−ピペラジンを用いて製造した。
MS: ESI (+ve): 393 (M+H)
副題化合物を、実施例18の段階c)の方法によって、段階b)の生成物を用いて製造した。
MS: ESI (+ve): 378 (M+H)
表題化合物を、実施例18の段階d)の方法によって、段階c)の生成物を用いて製造した。
1H NMR DMSO-D6: δ 7.78 (1H, dd), 7.64-7.57 (1H, m), 7.43-7.3 (3H, m), 7.1-7.02 (1H, m), 4.97 (2H, s), and 1.96-1.04 (14H, m).
MS: APCI (-ve): 436 (M-H)
副題化合物を、実施例18の段階a)の方法によって、実施例21の段階a)の生成物および2−メチルピロリジンを用いて製造した。
MS: ESI (+ve): 364 (M+H)
副題化合物を、実施例18の段階c)の方法によって、段階a)の生成物を用いて製造した。
MS: ESI (+ve): 350 (M+H)
表題化合物を、実施例18の段階d)の方法によって、段階b)の生成物を用いて製造した。
1H NMR DMSO-D6: δ 7.73 (1H, s), 7.6 (1H, d), 7.42-7.35 (3H, m), 7.06 (1H, d), 4.68 (2H, s), 4.2-4.13 (1H, m), 3.24-2.82 (2H, m, + DMSO), 2.17-1.51 (4H, m), 1.23 (3H, d) and 0.98-0.86 (1H, m).
MS: APCI (-ve): 378 (M-H)
副題化合物を、実施例21の段階b)の方法によって、実施例21の段階a)の生成物およびイソオキサゾリジンを用いて製造した。
MS: ESI (+ve): 352 (M+H)
副題化合物を、実施例18の段階c)の方法によって、段階a)の生成物を用いて製造した。
MS: ESI (+ve): 338 (M+H)
表題化合物を、実施例18の段階d)の方法によって、段階b)の生成物を用いて製造した。
1H NMR DMSO-D6: δ 7.84 (1H, s), 7.62 (1H, dd), 7.42 (1H, d), 7.38-7.29 (2H, m), 6.93 (1H, d), 4.32 (2H, s), 3.93 (2H, t), 3.7 (2H, t, broad) and 2.39-2.22 (2H, m).
MS: APCI (+ve): 396 (M+H)
副題化合物を、実施例18の段階a)の方法によって、4−ブロモ−2−フルオロ−安息香酸およびピロリジンを用いて製造した。
副題化合物を、実施例18の段階b)の方法によって、段階a)の生成物および4−クロロ−2−メトキシボロン酸を用いて製造した。
MS: ESI (-ve): 333 (M+H)
副題化合物を、実施例18の段階c)の方法によって、段階b)の生成物を用いて製造した。
MS: ESI (+ve): 320 (M+H)
段階c)の生成物(0.11g)を、DMF(5ml)に溶解し、ブロモ酢酸エチル(0.04ml)および炭酸カリウム(0.1g)を加えた。反応混合物を室温で16時間撹拌した。水および酢酸エチルを加えた。有機層を除去し、乾燥し(MgSO4)、真空で蒸発させた。残渣をフラッシュ・カラム・クロマトグラフィーによって精製し、イソヘキサン:酢酸エチル(1:1)で溶出し、副題化合物を得た。収量0.12g。
MS: ESI (+ve): 406 (M+H)
表題化合物を、実施例6の段階f)の方法によって段階d)の生成物を用いて製造した。
1H NMR DMSO-D6: δ 13.12 (1H, s), 7.6-7.4 (5H, m), 7.08 (1H, d), 4.8 (2H, s), 3.48-3.46 (2H, m), 3.38-3.13 (2H, m), 1.91-1.84 (4H, m).
MS: APCI (-ve): 376 (M-H)
副題化合物を、実施例1の段階e)の方法によって、実施例24の段階c)の生成物を用いて製造した。
MS: ESI (+ve): 448 (M+H)
段階a)の生成物(0.23g)を、ジクロロメタン(6ml)に溶解し、TFA(1.5ml)を加え、溶液を2時間撹拌し、次に真空で濃縮し、1M NaOHおよび酢酸エチルで希釈した。水層を分離し、2M HClを用いて酸性にし、次に酢酸エチル(×2)で抽出した。有機層を乾燥し(MgSO4)、真空で蒸発させ、表題化合物を得た。収量0.18g。
1H NMR DMSO-D6: δ 7.67-7.44 (5H, m), 7.07 (1H, d), 5.03 (1H, q), 3.58 (2H, t), 3.25 (2H, t), 2.02-1.83 (4H, m), 1.5 (3H, d).
MS: APCI (-ve): 390 (M-H)
窒素でパージしたフラスコに、ビス(ジベンジリデンアセトン)パラジウム(0)(1.4g)、トリ(シクロヘキシル)ホスフィン(0.57g)、酢酸カリウム(4.14g)、[2−ブロモ−4−(トリフルオロメチル)フェノキシ]−酢酸, 1,1−ジメチルエチルエステル [WO 2004 089885](10g)、ジオキサン(80ml)、およびビス(ピナコレート)ジボラン(7.86g)を入れた。混合物を100℃で3時間加熱し、冷却し、次に濾過した後、水(50ml)をろ液に加えた。これを室温で終夜撹拌した。混合物を水(300ml)に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、塩水で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、真空で濃縮し、粗製の物質を得た。フラッシュ・カラム・クロマトグラフィーを用いて精製し(10% 酢酸エチル/ヘキサンから20% 酢酸エチル/ヘキサンまで増加させて溶出)、副題化合物を固体として得た(4.1g)。
1H NMR DMSO-d6: δ 8.03 (2H, s), 7.91 (1H, d), 7.76 (1H, t), 7.13 (1H, d), 4.83 (2H, s), 1.47 (9H, s).
副題化合物を、実施例18の段階a)の方法によって、4−ブロモ−2−メチル安息香酸およびピペリジンを用いて製造した。
MS: ESI (+ve): 282 (M+H)
表題化合物を、実施例21の段階a)の方法によって、段階a)の生成物および段階b)の生成物を用いて製造した。
1H NMR DMSO-D6: δ 7.67-(1H, d), 7.6 (1H, s), 7.45-7.41 (2H, m), 7.19-7.13 (2H, m), 4.72 (2H, s), 3.65-3.6 (2H, m), 3.17 (2H, t), 2.25 (3H, s), 1.62-1.39 (6H, m).
MS: APCI (-ve): 420 (M-H)
副題化合物を、実施例18の段階a)の方法によって、4−ブロモ−2−メチル安息香酸およびピロリジンを用いて製造した。
MS: ESI (+ve): 268 (M+H)
表題化合物を、実施例21の段階a)の方法によって、段階a)の生成物および実施例26の段階a)の生成物を用いて製造した。
1H NMR DMSO-D6: δ 13.08 (1H, s), 7.7-7.42 (4H, m), 7.31-7.18 (2H, m), 4.86 (2H, s), 3.49 (2H, t), 3.13(2H, t), 2.26 (3H, s), 1.91-1.8 (4H, m).
MS: APCI (-ve): 407 (M-H)
ピナコール(3.24g)を、ジエチルエーテル中の[5−クロロ−2−(フェニルメトキシ)フェニル]−ボロン酸(6g)の溶液に加え、24時間撹拌した。4A モレキュラー・シーブおよびピナコール(1.5g)を加え、さらに24時間撹拌した。シーブを濾過し、ろ液を水で、そして塩水で洗浄し、次に乾燥し(MgSO4)、真空で濃縮した。収量6.8g。
1H NMR DMSO-D6: δ 7.6-7.25 (7H, m), 7.08 (1H, d), 5.13 (2H, s), 1.32 (12H, s)
10% パラジウム/活性炭を、エタノール(100ml)中の段階a)の生成物(4g)の溶液に加え、1barの水素下で、30分間撹拌した。混合物を濾過し、ろ液を真空で濃縮し、副題化合物を得た。収量3.51g。これを同定することなく用いた。
DIAD(3ml)を、0℃で、段階b)の生成物(3.51g)、トリフェニルホスフィン(3.98g)、tert−ブチル (R)−(+)−乳酸エステル(2.02g)およびTHF(80ml)の混合物に、一夜かけて加えた。混合物を真空で濃縮した。残渣をフラッシュ・カラム・クロマトグラフィーによって精製し、イソヘキサン:酢酸エチル(7:3)で溶出し、副題化合物を得た(4g)。得られた中間体をアセトンに溶解し、1M HCl(15ml)を加え、20分間撹拌し、次に真空で濃縮した。ジクロロメタン(10ml)に再度溶解し、TFA(5ml)を加えた。2時間撹拌し、次に水(1ml)を加え、1時間撹拌した。次に反応混合物を希釈し(水)、希NaOHを添加することによってアルカリ性にした。有機層を分離し、廃棄した。水相を濃HClでpH 1まで酸性にし、次にジクロロメタン(×2)で洗浄した。これらの有機抽出物を乾燥し(MgSO4)、次に真空で濃縮し、副題化合物を得た。収量1.4g。
MS: ESI (-ve): 244 (M-H)
副題化合物を、実施例18の段階a)の方法によって、4−ブロモ−2−フルオロ安息香酸およびジイソプロピルアミンを用いて製造した。
MS: ESI (+ve): 304 (M+H)
段階c)の生成物(200mg)、段階d)の生成物(200mg)、Pd(dppf)Cl2(60mg)、炭酸ナトリウム(350mg)、およびジオキサン(5ml)をフラスコに入れ、24時間還流し、次に室温まで冷却し、濾過した(hyflo)。ろ液を真空で濃縮し、次に逆相HPLCによって精製し、表題化合物を得た。収量22mg。
1H NMR DMSO-D6: δ 13.19 (1H, s), 7.62-7.21 (5H, m), 6.92 (1H, m), 4.97 (1H, q), 3.8-3.46 (2H, m) 1.47(12H, s), and 1.18 (3H, d).
副題化合物を、実施例18の段階a)の方法によって、4−ブロモ−2−フルオロ安息香酸およびN−メチル−エタンアミンを用いて製造した。
表題化合物を、実施例28の段階e)の方法によって、段階a)の生成物および実施例28の段階c)の生成物を用いて製造した。
1H NMR DMSO-D6: δ 7.7 (1H, d), 7.55 (1H, d), 7.4-7.19 (3H, m), 7.02-6.9 (1H, m), 4.62 (1H, q), 3.5-3.2 (2H, q), 2.3 (3H, d), 1.4 (3H, d) and 1.04-1.18 (3H, m).
MS: ESI (-ve): 378 (M-H)
副題化合物を、実施例18の段階a)の方法によって、4−ブロモ−2−フルオロ安息香酸、およびN−メチル−2−プロパンアミンを用いて製造した。
表題化合物を、実施例28の段階e)の方法によって、段階a)の生成物および実施例28の段階c)の生成物を用いて製造した。
1H NMR DMSO-D6: δ 7.57-7.31 (5H, m), 7.02(1H, d), 4.9 (1H, q), 3.8 (1H, s, broad), 3.19 (2H, s, broad + 水), 2.52 (3H, s) and 1.43(1H, d), 1.22-1.16 (6H, m)
MS: APCI (-ve): 392 (M-H)
副題化合物を、実施例18の段階a)の方法によって、4−ブロモ−2−フルオロ安息香酸およびN−エチル−エタンアミンを用いて製造した。
表題化合物を、実施例28の段階e)の方法によって、段階a)の生成物および実施例28の段階c)の生成物を用いて製造した。
1H NMR DMSO-D6: δ 7.76-7.21 (5H, m), 6.96 (1H, s), 4.71 (1H, q, broad), 3.47 (2H, s, broad), 3.19 (2H, s, broad), 1.4 (3H, d), 1.16 (3H, t) and 1.04 (3H, t).
MS: ESI (-ve): 392 (M-H)
副題化合物を、実施例18の段階a)の方法によって、4−ブロモ−2−フルオロ安息香酸および3,3−ジフルオロピロリジン塩酸塩およびトリエチルアミン(2モル当量)を用いて製造した。
テトラキス パラジウム トリフェニルホスフィン(0)(0.14g)を、実施例28の段階c)の生成物(0.3g)、トルエン(10ml)、2M 炭酸ナトリウム溶液(4ml)、エタノール(4ml)、および段階a)の生成物の混合物に加えた。反応混合物を90℃で終夜加熱し、次に真空で濃縮した。残渣を濾過し(hyflo)、ろ液を逆相HPLCによって精製し、表題化合物を得た。収量0.12g。
1H NMR DMSO-D6: δ 7.7-7.36 (5H, m), 6.9 (1H, d), 4.8 (1H, d), 3.9 (1H, t), 3.83-3.66 (1H, m), 3.6-3.45 (2H, m), 2.5 (1H, m), 2.07 (1H, s) and 1.44 (3H, d).
MS: ESI (-ve): 426 (M-H)
副題化合物を、実施例18の段階a)の方法によって、tert−ブチルアミンを用いて製造した。
1H NMR DMSO-D6: δ 7.6 (1H, t), 7.4 (1H, dd), 7.3 (1H, dd), 6.57-6.44 (1H, m) and 1.44 (9H, s).
表題化合物を、段階a)の生成物および(2S)−2−[2−ボロノ−4−(トリフルオロメチル)フェノキシ]−プロパン酸[WO 2004 089885]を用いて、実施例32の段階b)の方法によって製造した。
1H NMR DMSO-D6: δ 7.9 (1H, s), 7.9-7.53 (5H, m), 7.16 (1H, d), 5.05 (1H, d), 1.47-1.16 (12H, m).
MS: APCI (-ve): 374 (M-H)
副題化合物を、実施例18の段階a)の方法によって、4−ブロモ−2−フルオロ安息香酸および2−プロパンアミンを用いて製造した。
1H NMR CDCl3: δ 7.97 (1H, t), 7.41 (1H, dd), 7.37 (1H, dd), 6.45 (1H, s), 4.33-4.25 (1H, m), 1.22 (6H, d),
表題化合物を、実施例32の段階b)の方法によって、段階a)の生成物および実施例28の段階c)の生成物を用いて製造した。
1H NMR DMSO-D6: δ 8.21 (1H, d), 7.71-7.26 (4H, m), 6.97 (1H, d), 4.92 (1H, d), 4.07 (1H, d), 2.52 (broad peak, DMSOを含む, 1H), 1.4 (3H, d) and 1.16 (6H, d),
MS: APCI (+ve): 380 (M+H)
副題化合物を、実施例18の段階a)の方法によって、4−ブロモ−2−フルオロ安息香酸および2−メチル−1−プロパンアミンを用いて製造した。
MS: ESI (+ve): 274 (M+H)
表題化合物を、実施例32の段階b)の方法によって、段階a)の生成物および実施例28の段階c)の生成物を用いて製造した。
1H NMR DMSO-D6: δ 8.36 (1H, s), 7.7-7.42 (3H, m), 7.42-7.31 (2H, m), 6.96 (1H, d), 4.82 (1H, q), 3.08 (2H, t), 1.94-1.73 (1H, m), 1.4 (3H, d) and 0.9 (6H, m).
MS: APCI (+ve): 394 (M+H)
(2S)−2−[[3'−フルオロ−4'−(1−ピロリジニルカルボニル)−5−(トリフルオロメチル)[1,1'−ビフェニル]−2−イル]オキシ]−プロパン酸
1H NMR DMSO-D6: δ 7.88 (1H, d), 7.7-7.51 (3H, m), 7.43 (1H, t), 7.05 (1H, d), 4.54 (1H, q), 3.58-3.06 (4H, m), 1.84 (4H, s) and 1.38 (3H, d).
MS: APCI (-ve): 424 (M-H)
副題化合物を、実施例1の段階e)の方法によって、実施例18の段階c)の生成物を用いて製造した。
表題化合物を、実施例25の段階b)の方法によって、段階a)の生成物を用いて製造した。
1H NMR DMSO-D6: δ 7.82 (1H, s), 7.63 (1H, d), 7.45-7.39 (3H, m), 7.01 (1H, d), 4.96 (1H, q), 3.5 (2H, t), 1.97-1.81 (4H, m) and 1.42 (3H, d).
MS: APCI (-ve): 406 (M-H)
副題化合物を、実施例18の段階b)の方法によって、実施例27の段階a)の生成物を用いて製造した。
MS: ESI (-ve): 315 (M-H)
副題化合物を、実施例1の段階e)の方法によって段階a)の生成物を用いて製造した。
MS: ESI (-ve): 442 (M-H)
段階b)の生成物(0.2g)を、ジクロロメタン(3ml)に溶解し、TFA(3ml)を加え、2時間撹拌し、次に真空で濃縮した。逆相HPLCによって精製し、表題化合物を得た。
1H NMR DMSO-D6: δ 7.54 (2H, s), 7.37-7.21 (3H, m), 6.92 (1H, d), 4.76 (1H, d), 3.5 (2H, s), 3.11 (2H, s), 2.23 (3H, s), 1.98-1.77 (4H, m) and 1.4 (3H, d).
MS: APCI (+ve): 388 (M+H)
[[5−クロロ−3'−メチル−4'−(1−ピロリジニルカルボニル)[1,1'−ビフェニル]−2−イル]オキシ]−酢酸
1H NMR DMSO-D6: δ 7.57-7.18 (5H, m), 7.0 (1H, s), 4.63 (2H, s), 3.48 (2H, s), 3.12 (2H, s), 2.24 (3H, s) and 2.0-1.72 (4H, m).
MS: APCI (+ve): 374 (M+H)
副題化合物を、実施例32の段階b)の方法によって、実施例26の段階a)の生成物および実施例24の段階a)の生成物を用いて製造した。
表題化合物を、実施例38の段階c)の方法によって、段階a)の生成物を用いて製造した。
1H NMR DMSO-D6: δ 7.73 (1H, dd), 7.70 (1H, d), 7.59 (1H, dd), 7.54-7.46 (2H, m), 7.26 (1H, d), 4.6 (2H, s), 3.49 (2H, t), 3.27 (2H, t), and 1.94-1.8 (4H, m).
MS: APCI (+ve): 412 (M+H)
(2S)−2−[[3'−メチル−4'−(1−ピロリジニルカルボニル)−5−(トリフルオロメチル)[1,1'−ビフェニル]−2−イル]オキシ]−プロパン酸
1H NMR DMSO-D6: δ 7.78-7.43 (4H, m), 7.23 (1H, d), 7.06 (1H, d), 5.04 (1H, d), 3.37 (2H, d), 3.08 (2H, m), 2.28 (3H, s), 1.96-1.72 (4H, m) and 1.45 (3H, d).
MS: APCI (+ve): 422 (M+H)
5−フルオロ−2−メトキシボロン酸(1g)、4−ブロモ−2−フルオロ安息香酸(1.29g)、テトラキス パラジウム トリフェニルホスフィン(0)(0.6g)、トルエン(40ml)、エタノール(16ml)および2M 炭酸ナトリウム(10ml)を、フラスコに入れ、終夜還流した。混合物を真空で濃縮し、次に水および酢酸エチルで希釈した。水層を分離し、1N HClで酸性にし、次に酢酸エチルで抽出した。後者の酢酸エチル層を乾燥し(MgSO4)、真空で濃縮し、副題化合物をベージュ色の固体として得た。収量1.45g。
1H NMR CDCl3: δ 8.08 (1H, t), 7.4 (2H, d), 7.11-7.04 (2H, m), 6.96-6.9 (1H, m), 3.81 (3H, s).
MS: ESI (-ve): 306 (M-H)
副題化合物を、実施例18の段階a)の方法によって、段階a)の生成物およびピロリジンを用いて製造した。
MS: ESI (+ve): 318 (M+H)
副題化合物を、実施例18の段階c)の方法によって、段階b)の生成物を用いて製造した。
MS: ESI (-ve): 304 (M-H)
表題化合物を、実施例18の段階d)の方法によって、段階c)の生成物を用いて製造した。
MS: ESI (-ve): 362 (M-H)
1H NMR DMSO-D6: δ 7.8-6.6 (6H, m), 4.49 (2H, s), 3.6-3.04 (4H, m) and 2-1.67 (4H, m).
(2S)−2−[[3',5−ジフルオロ−4'−(1−ピロリジニルカルボニル)[1,1'−ビフェニル]−2−イル]オキシ]−プロパン酸
1H NMR DMSO-D6: δ 7.76 (1H, d), 7.573 (1H, d), 7.39 (1H, t), 7.24 (1H, d), 7.17-7.01 (1H, m), 6.95-6.84 (1H, m), 4.67 (1H, m), 3.47 (2H, t), 3.4-3.1 (4H, m), 1.89-1.84 (2H, m) and 1.38 (3H, d).
MS: APCI (-ve): 374 (M-H)
(2S)−2−[[5−クロロ−3'−フルオロ−4'−[(2−メチル−1−ピロリジニル)カルボニル][1,1'−ビフェニル]−2−イル]オキシ]−プロパン酸
1H NMR DMSO-D6: δ 7.74-7.65 (1H, m), 7.59-7.5 (1H, m), 7.42-7.31 (3H, m), 6.92 (1H, d), 4.7 (1H, q), 4.21-4.08 (1H, m), 3.6-3.5 (1H, m), 3.4-3.2 (1H, m), 2.1-1.7 (4H, m), 1.4 (3H, d), 1.23 (3H, d).
MS: APCI (-ve): 404 (M-H)
該化合物をさらにキラルHPLCによって精製した。
(2S)−2−[[5−クロロ−3'−フルオロ−4'−[[(2S)−2−メチル−1−ピロリジニル]カルボニル][1,1'−ビフェニル]−2−イル]オキシ]−プロパン酸
MS: APCI (-ve): 404 (M-H)
(2S)−2−[[5−クロロ−3'−フルオロ−4'−[[(2R)−2−メチル−1−ピロリジニル]カルボニル][1,1'−ビフェニル]−2−イル]オキシ]−プロパン酸
MS: APCI (-ve): 404 (M-H)
副題化合物を、実施例18の段階a)の方法によって、4−ブロモ−2−フルオロ安息香酸およびシクロペンタンアミンを用いて製造した。
1H NMR CDCl3: δ 7.98 (1H, t), 7.4 (1H, d), 7.36-7.12 (1H, m), 6.65-6.43 (1H, m), 4.4 (1H, qd), 2.19-2 (2H, m), 1.8-1.43 (6H, m).
表題化合物を、段階a)の生成物および(2S)−2−[2−ボロノ−4−(トリフルオロメチル)フェノキシ]−プロパン酸[WO 2004 089885]を用いて、実施例32の段階b)の方法によって製造した。
1H NMR DMSO-D6: δ 8.31(1H, d), 7.78-7.43 (5H, m), 7.17 (1H, d), 5.03 (1H, q), 4.21 (1H, q), 1.9-1.8 (2H, m), 1.78-1.63 (2H, m) and 1.78-1.4 (7H, m).
MS: APCI (-ve): 438 (M-H)
(2S)−2−[[3'−フルオロ−4'−[[(1−メチルエチル)アミノ]カルボニル]−5−(トリフルオロメチル)[1,1'−ビフェニル]−2−イル]オキシ]−プロパン酸
1H NMR DMSO-D6: δ 8.19 (1H, d), 7.73-7.54 (5H, m), 7.11 (1H, d), 4.83 (1H, q), 4.06 (1H, sept), 1.4 (3H, d), and 1.16 (6H, d).
MS: APCI (-ve): 412 (M-H)
副題化合物を、実施例18の段階a)の方法によって、4−ブロモ−2−フルオロ安息香酸、エチルアミン塩酸塩およびトリエチルアミンを用いて製造した。
1H NMR CDCl3: δ 8.01 (1H, t), 7.41 (1H, d), 7.31 (1H, d), 6.62 (1H, s), 3.51 (2H, q) and 1.26 (3H, t).
表題化合物を、段階a)の生成物および(2S)−2−[2−ボロノ−4−(トリフルオロメチル)フェノキシ]−プロパン酸[WO 2004 089885]を用いて、実施例32の段階b)の方法によって製造した。
1H NMR DMSO-D6: δ 8.35 (1H, t), 7.73-7.5 (5H, m), 7.14 (1H, d), 5.03 (1H, m), 3.3 (2H, q), 1.43 (3H, d), and 1.1 (3H, t).
MS: APCI (+ve): 400 (M+H)
(2S)−2−[[5−クロロ−4'−[[(1,1−ジメチルエチル)アミノ]カルボニル]−3'−フルオロ[1,1'−ビフェニル]−2−イル]オキシ]−プロパン酸
1H NMR DMSO-D6: δ 7.89 (1H, s), 7.57-7.38 (5H, m), 6.99 (1H, d), 4.98 (1H, q), 1.43 (3H, d) and 1.39 (9H, s)
MS: APCI (-ve): 392 (M-H)
(2S)−2−[[5−クロロ−4'−[(シクロペンチルアミノ)カルボニル]−3'−フルオロ[1,1'−ビフェニル]−2−イル]オキシ]−プロパン酸
1H NMR DMSO-D6: δ 13.18 (1H, s), 8.32 (1H, d), 7.6-7.39 (5H, m), 7.01 (1H, d), 4.98 (1H, q), 4.24-4.19 (1H, m), 1.98-1.82 (2H, m), 1.81-1.59 (2H, m) and 1.78-1.41 (7H, m).
MS: APCI (-ve): 404 (M-H)
副題化合物を、実施例18の段階a)の方法によって、4−ブロモ−2−フルオロ安息香酸およびシクロプロピルアミンを用いて製造した。
1H NMR CDCl3: δ 8.02 (1H, t), 7.42 (1H, d), 7.29 (1H, dd), 6.73-6.71 (1H, m), 2.96-2.94 (1H, m), 1.63-1.6 (2H, m) and 0.87-0.82 (2H, m).
表題化合物を、実施例32の段階b)の方法によって、実施例28の段階c)の生成物および段階a)の生成物を用いて製造した。
1H NMR DMSO-D6: δ 8.40 (1H, d), 7.60 - 7.55 (2H, m), 7.50 (1H, dd), 7.42 - 7.38 (2H, m), 7.01 (1H, d), 4.98 (1H, q), 2.86 (1H, dsextet), 1.44 (3H, d), 0.73 - 0.68 (2H, m), 0.58 - 0.53 (2H, m).
MS: APCI (-ve): 376 (M-H)
副題化合物を、実施例18の段階a)の方法によって、4−ブロモ−2−フルオロ安息香酸および3−ペンタンアミンを用いて製造した。
1H NMR CDCl3: δ 7.97 (1H, t), 7.42 (1H, dd), 7.31 (1H, dd), 6.4-6.33 (1H, m), 4.06-4.0 (1H, m), 1.7-1.62 (2H, m), 1.51-1.42 (2H, m) and 0.97 (6H, t).
副題化合物を、実施例18の段階b)の方法によって、段階a)の生成物および4−クロロ−2−メトキシボロン酸を用いて製造した。
MS: ESI (+ve): 350 (M+H)
副題化合物を、実施例18の段階c)の方法によって、段階b)の生成物を用いて製造した。
MS: ESI (-ve): 334 (M-H)
1H NMR CDCl3: δ 7.82 (2H, d), 7.35 (2H, d), 4.95 (1H, q), 3.67 (3H, s), 2.45 (3H, s), 1.51 (3H, d).
アセトニトリル(10ml)中の、段階c)の生成物(300mg)、段階d)の生成物(219mg)、および炭酸カリウム(135mg)を、フラスコに入れ、50℃で16時間撹拌した。反応混合物を冷却し、水(20ml)で希釈し、ジエチルエーテル(3×10ml)で抽出した。有機フラクションを塩水で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、真空で濃縮した。得られた黄色の油状物をTHF/メタノールの1:1混合物(10ml)に溶解し、1M NaOH(1.1ml)を加えた。混合物を室温で4時間撹拌し、次に真空で濃縮した。残渣をRPHPLCによって精製し、表題化合物を白色の固体として得た(175mg)。
1H NMR DMSO-D6: δ 8.02 (1H, d), 7.75 (1H, d), 7.59-7.48 (2H, m), 7.31 (2H, td), 6.93 (1H, d), 4.59 (1H, q), 3.75 (1H, quintet), 1.59-1.37 (4H, m), 1.34 (3H, d), 0.89 (6H, t).
MS: APCI (-ve): 406 (M-H)
副題化合物を、実施例18の段階a)の方法によって、4−ブロモ−2−フルオロ安息香酸およびメチルアミン塩酸塩を用いて製造した。
1H NMR CDCl3: δ 8.00 (1H, t), 7.42 (1H, dd), 7.32 (1H, dd), 6.66 (1H, s), 3.03 (3H, dd).
副題化合物を、実施例18の段階b)の方法によって、段階a)の生成物および4−クロロ−2−メトキシボロン酸を用いて製造した。
MS: ESI (+ve): 294 (M+H)
副題化合物を、実施例18の段階c)の方法によって、段階b)の生成物を用いて製造した。
MS: ESI (-ve): 278 (M-H)
表題化合物を、実施例53の段階e)の方法によって、段階c)の生成物を用いて製造した。RPHPLCによって精製し、白色の固体を得た(170mg)。
1H NMR DMSO-D6: δ 8.27 (1H, s), 7.85 (1H, d), 7.70-7.51 (2H, m), 7.34 (1H, d), 7.28 (1H, dd), 6.91 (1H, d), 4.50 (1H, q), 2.78 (3H, d), 1.33 (3H, d).
MS: APCI (-ve): 350 (M-H)
副題化合物を、実施例18の段階a)の方法によって、4−ブロモ−2−メチル安息香酸およびtert−ブチルアミンを用いて製造した。
1H NMR CDCl3: δ 7.36 (1H, d), 7.32 (1H, dd), 7.18 (1H, d), 5.50 (1H, s), 2.40 (3H, s), 1.46 (9H, s).
副題化合物を、実施例18の段階b)の方法によって、段階a)の生成物および4−クロロ−2−メトキシボロン酸を用いて製造した。
MS: ESI (+ve): 332.0 (M+H)
副題化合物を、実施例18の段階c)の方法によって、段階b)の生成物を用いて製造した。
MS: ESI (-ve): 316.0 (M-H)
表題化合物を、実施例53の段階e)の方法によって、段階c)の生成物を用いて製造した。RPHPLCによって精製し、白色の固体を得た(230mg)。
1H NMR DMSO-D6: δ 7.86 (1H, s), 7.56 (1H, d), 7.54 (1H, s), 7.25-7.19 (3H, m), 6.93-6.88 (1H, m), 4.39 (1H, m), 2.33 (3H, s), 1.36 (9H, s), 1.30 (3H, d).
MS: APCI (-ve): 388 (M-H)
[[5−クロロ−4'−[[(1−エチルプロピル)アミノ]カルボニル]−3'−フルオロ[1,1'−ビフェニル]−2−イル]オキシ]−酢酸
1H NMR DMSO-D6: δ 8.06 (1H, d), 7.66-7.48 (3H, m), 7.42-7.35 (2H, m), 7.04 (1H, d), 4.60 (2H, s), 3.85-3.69 (1H, m), 1.64-1.38 (4H, m), 0.91 (6H, t).
MS: APCI (-ve): 392 (M-H)
[[5−クロロ−3'−フルオロ−4'−[(メチルアミノ)カルボニル][1,1'−ビフェニル]−2−イル]オキシ]−酢酸
1H NMR DMSO-D6: δ 13.11 (1H, s), 8.27 (1H, s), 7.65 (1H, t), 7.56 (1H, dd), 7.48 (1H, dd), 7.44-7.38 (2H, m), 7.09 (1H, d), 4.78 (2H, s), 3.79 (3H, d).
MS: APCI (-ve): 336 (M-H)
副題化合物を、実施例18の段階a)の方法によって、実施例21の段階a)の生成物およびエチルアミン塩酸塩を用いて製造した。
MS: ESI (+ve): 310 (M+H)
副題化合物を、実施例18の段階c)の方法によって、段階a)の生成物を用いて製造した。
MS: ESI (-ve): 294 (M-H)
表題化合物を、実施例1の段階e)の方法および実施例38の段階c)の方法によって、段階b)の生成物を用いて製造した。RPHPLCによって精製し、白色の固体を得た(28mg)。
1H NMR CDCl3: δ 7.93 (1H, t), 7.37 (1H, dd), 7.3 (1H, d), 7.23 (1H, d), 7.14 (1H, d), 6.79 (2H, m), 4.55 (1H, q), 3.48 (2H, m), 1.41 (3H, d) and 1.26 (3H, t).
MS: APCI (-ve): 364 (M-H)
副題化合物を、実施例18の段階a)の方法によって、実施例21の段階a)の生成物およびシクロブタンアミンを用いて製造した。
MS: ESI (+ve): 336 (M+H)
副題化合物を、実施例18の段階c)の方法によって、段階a)の生成物を用いて製造した。
MS: ESI (-ve): 320 (M-H)
表題化合物を、実施例1の段階e)の方法および実施例38の段階c)の方法によって、段階b)の生成物を用いて製造した。RPHPLCによって精製し、白色の固体を得た(27mg)。
1H NMR CDCl3: δ 7.92 (1H, t), 7.35 (2H, m), 7.12 (1H, d), 6.99 (2H, m), 6.74 (1H, d), 4.95 (1H, m), 4.56 (1H, m), 2.4 (2H, s (broad)), 1.97 (2H, t), 1.77 (2H, s (broad)) and 1.41 (3H, d).
MS: APCI (+ve): 392 (M+H)
副題化合物を、実施例18の段階a)の方法によって、実施例21の段階a)の生成物およびtert−アミルアミンを用いて製造した。
MS: ESI (+ve): 352 (M+H)
副題化合物を、実施例18の段階c)の方法によって、段階a)の生成物を用いて製造した。
MS: ESI (-ve): 334 (M-H)
表題化合物を、実施例53の段階e)の方法によって、段階b)の生成物を用いて製造した。RPHPLCによって精製し、白色の固体を得た(220mg)。
1H NMR CDCl3: δ 7.86 (1H, t), 7.35 (1H, d), 7.26 (1H, t), 7.18 (1H, d), 7.00 (1H, d), 6.66 (1H, d), 6.53 (1H, d), 4.41 (1H, d), 1.78 (2H, q), 1.38 (6H, s), 1.30 (3H, d), 0.89 (3H, t).
MS: APCI (-ve): 406 (M-H)
副題化合物を、実施例18の段階a)の方法によって、実施例21の段階a)の生成物およびイソアミルアミンを用いて製造した。
MS: ESI (+ve): 352 (M+H)
副題化合物を、実施例18の段階c)の方法によって、段階a)の生成物を用いて製造した。
MS: ESI (-ve): 334 (M-H)
表題化合物を、実施例53の段階e)の方法によって、段階b)の生成物を用いて製造した。
1H NMR CDCl3: δ 7.75 (1H, t), 7.32 (1H, d), 7.23 (1H, d), 7.10 (1H, s), 6.90 (1H, d), 6.83 (1H, t), 6.61 (1H, d), 4.28 (1H, d), 3.37 (2H, d), 1.62 (1H, t), 1.44 (2H, d), 1.17 (3H, d), 0.90 (6H, d).
MS: APCI (-ve): 406 (M-H)
リガンド結合アッセイ
[3H]PGD2 を、Perkin Elmer Life Sciences から、比活性100〜210Ci/mmolで購入した。全ての他の薬品は、分析用であった。
特に、実施例5は、pIC50=8.75を有し、実施例11は、pIC50=7.45を有し、そして実施例13は、pIC50=8.15を有する。
DK−PGD2[13,14−ジヒドロ−15−ケト プロスタグランジン D2]を、Cayman Chemical (Michigan,USA)から購入した。OptilyseBを、Immunotech (Marseille, France)から購入した。全ての他の試薬は、分析等級であって、Fisher Scientific (Loughborough, UK)もしくはSigma (Poole, UK)から購入した。
これらの化合物は、その比が0.25より低かった場合に、アンタゴニストと考えられる。
Claims (11)
- 式(I):
Xは、ハロゲン、またはC1−2アルキル(1個以上のハロゲン原子によって置換されている)であり;
Aは、トリフルオロメチル、メチル、フルオロおよびクロロから選択され;
Eは、CONR3R4 であり;
Dは、水素またはフッ素であり;
R1およびR2は、独立して、水素原子、またはC1−3アルキルを表し;そして
R 3およびR4は、それらが結合している窒素原子と一体となって、ピロリジン環、ピペリジン環、アゼチジン環またはイソキサゾリン環を形成し、これらの環は、非置換であるか、またはハロゲンもしくはC 1 −C 3 アルキルで置換されている]の化合物もしくはその薬学的に許容される塩。 - Xが、塩素、フッ素またはトリフルオロメチルである、請求項1に記載の式(I)の化合物もしくはその薬学的に許容される塩。
- EがCONR 3 R 4 であり、そしてR 3 およびR 4 が、それらが結合している窒素原子と一体となって、ピロリジン環、ピペリジン環、アゼチジン環、またはイソキサゾリン環を形成し、これらの環は、非置換であるか、またはフルオロもしくはメチルで置換されている、請求項1または2に記載の式(I)の化合物もしくはその薬学的に許容される塩。
- Dが水素である、請求項1から3の何れか1項に記載の式(I)の化合物もしくはその薬学的に許容される塩。
- R1およびR2が共に水素である、請求項1から4の何れか1項に記載の式(I)の化合物もしくはその薬学的に許容される塩。
- R1およびR2の一方が水素であり、他方がメチルである、請求項1から4の何れか1項に記載の式(I)の化合物もしくはその薬学的に許容される塩。
- [[5−クロロ−4'−(1−ピロリジニルカルボニル)−3'−(トリフルオロメチル)[1,1'−ビフェニル]−2−イル]オキシ]−酢酸;
(2S)−2−[[5−クロロ−4'−(1−ピロリジニルカルボニル)−3'−(トリフルオロメチル)[1,1'−ビフェニル]−2−イル]オキシ]プロパン酸;
[[3',5−ジクロロ−4'−(1−ピロリジニルカルボニル)[1,1'−ビフェニル]−2−イル]オキシ]−酢酸;
[[4'−(1−アゼチジニルカルボニル)−3',5−ジクロロ[1,1'−ビフェニル]−2−イル]オキシ]−酢酸;
[[3',5−ジクロロ−4'−[[(2R,6S)−2,6−ジメチル−1−ピペリジニル]カルボニル][1,1'−ビフェニル]−2−イル]オキシ]−酢酸;
[[3',5−ジクロロ−4'−[(2−メチル−1−ピロリジニル)カルボニル][1,1'−ビフェニル]−2−イル]オキシ]−酢酸;
[[3',5−ジクロロ−4'−(2−イソオキサゾリジニルカルボニル)[1,1'−ビフェニル]−2−イル]オキシ]−酢酸;
[[5−クロロ−3'−フルオロ−4'−(1−ピロリジニルカルボニル)[1,1'−ビフェニル]−2−イル]オキシ]−酢酸;
(2S)−2−[[5−クロロ−3'−フルオロ−4'−(1−ピロリジニルカルボニル)[1,1'−ビフェニル]−2−イル]オキシ]−プロパン酸;
[[3'−メチル−4'−(1−ピペリジニルカルボニル)−5−(トリフルオロメチル)[1,1'−ビフェニル]−2−イル]オキシ]−酢酸;
[[3'−メチル−4'−(1−ピロリジニルカルボニル)−5−(トリフルオロメチル)[1,1'−ビフェニル]−2−イル]オキシ]−酢酸;
(2S)−2−[[5−クロロ−4'−[(3,3−ジフルオロ−1−ピロリジニル)カルボニル]−3'−フルオロ[1,1'−ビフェニル]−2−イル]オキシ]−プロパン酸;
(2S)−2−[[3'−フルオロ−4'−(1−ピロリジニルカルボニル)−5−(トリフルオロメチル)[1,1'−ビフェニル]−2−イル]オキシ]−プロパン酸;
(2S)−2−[[3',5−ジクロロ−4'−(1−ピロリジニルカルボニル)[1,1'−ビフェニル]−2−イル]オキシ]−プロパン酸;
(2S)−2−[[5−クロロ−3'−メチル−4'−(1−ピロリジニルカルボニル)[1,1'−ビフェニル]−2−イル]オキシ]−プロパン酸;
[[5−クロロ−3'−メチル−4'−(1−ピロリジニルカルボニル)[1,1'−ビフェニル]−2−イル]オキシ]−酢酸;
[[3'−フルオロ−4'−(1−ピロリジニルカルボニル)−5−(トリフルオロメチル)[1,1'−ビフェニル]−2−イル]オキシ]−酢酸;
(2S)−2−[[3'−メチル−4'−(1−ピロリジニルカルボニル)−5−(トリフルオロメチル)[1,1'−ビフェニル]−2−イル]オキシ]−プロパン酸;
[[3',5−ジフルオロ−4'−(1−ピロリジニルカルボニル)[1,1'−ビフェニル]−2−イル]オキシ]−酢酸;
(2S)−2−[[3',5−ジフルオロ−4'−(1−ピロリジニルカルボニル)[1,1'−ビフェニル]−2−イル]オキシ]−プロパン酸;
(2S)−2−[[5−クロロ−3'−フルオロ−4'−[(2−メチル−1−ピロリジニル)カルボニル][1,1'−ビフェニル]−2−イル]オキシ]−プロパン酸;
(2S)−2−[[5−クロロ−3'−フルオロ−4'−[[(2S)−2−メチル−1−ピロリジニル]カルボニル][1,1'−ビフェニル]−2−イル]オキシ]−プロパン酸;
(2S)−2−[[5−クロロ−3'−フルオロ−4'−[[(2R)−2−メチル−1−ピロリジニル]カルボニル][1,1'−ビフェニル]−2−イル]オキシ]−プロパン酸;
およびそれらの薬学的に許容される塩
から選択される、請求項1から6の何れか1項に記載の式(I)の化合物もしくはその薬学的に許容される塩。 - プロスタグランジンが介在する疾患を処置する医薬の製造における、請求項1から7の何れか1項に記載の式(I)の化合物もしくはその薬学的に許容される塩の使用。
- プロスタグランジン D2が介在する疾患を処置する医薬の製造における、請求項1から7の何れか1項に記載の式(I)の化合物もしくはその薬学的に許容される塩の使用。
- 喘息または鼻炎を処置する医薬の製造における、請求項1から7の何れか1項に記載の式(I)の化合物もしくはその薬学的に許容される塩の使用。
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