CN115197084A - 一种恩杂鲁胺关键中间体的制备方法 - Google Patents
一种恩杂鲁胺关键中间体的制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN115197084A CN115197084A CN202210810454.XA CN202210810454A CN115197084A CN 115197084 A CN115197084 A CN 115197084A CN 202210810454 A CN202210810454 A CN 202210810454A CN 115197084 A CN115197084 A CN 115197084A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- bromo
- fluorobenzoic acid
- enzalutamide
- preparation
- organic solvent
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 43
- WXCXUHSOUPDCQV-UHFFFAOYSA-N enzalutamide Chemical compound C1=C(F)C(C(=O)NC)=CC=C1N1C(C)(C)C(=O)N(C=2C=C(C(C#N)=CC=2)C(F)(F)F)C1=S WXCXUHSOUPDCQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 37
- 229960004671 enzalutamide Drugs 0.000 title claims abstract description 36
- ZQQSRVPOAHYHEL-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-2-fluorobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(Br)C=C1F ZQQSRVPOAHYHEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 33
- NQMRYBIKMRVZLB-UHFFFAOYSA-N methylamine hydrochloride Chemical compound [Cl-].[NH3+]C NQMRYBIKMRVZLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 30
- BAJCFNRLEJHPTQ-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-2-fluoro-n-methylbenzamide Chemical compound CNC(=O)C1=CC=C(Br)C=C1F BAJCFNRLEJHPTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 22
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims abstract description 21
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 19
- 239000002994 raw material Substances 0.000 claims abstract description 18
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims abstract description 14
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims abstract description 10
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims abstract description 10
- 239000003513 alkali Substances 0.000 claims abstract description 8
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims abstract description 5
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims abstract description 4
- 238000005406 washing Methods 0.000 claims abstract description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 34
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 25
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical group C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 22
- 239000013078 crystal Substances 0.000 claims description 12
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 11
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical group CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical group [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 4
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-diisopropylethylamine Substances CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 claims description 2
- NKWPZUCBCARRDP-UHFFFAOYSA-L calcium bicarbonate Chemical compound [Ca+2].OC([O-])=O.OC([O-])=O NKWPZUCBCARRDP-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- 229910000020 calcium bicarbonate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 abstract description 4
- 238000011031 large-scale manufacturing process Methods 0.000 abstract description 4
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 abstract description 3
- 239000012847 fine chemical Substances 0.000 abstract description 2
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 27
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 10
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 9
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 9
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 9
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 9
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 9
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000012295 chemical reaction liquid Substances 0.000 description 5
- 230000011987 methylation Effects 0.000 description 5
- 238000007069 methylation reaction Methods 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N isopropanol acetate Natural products CC(C)OC(C)=O JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940011051 isopropyl acetate Drugs 0.000 description 4
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N isovaleric acid Chemical compound CC(C)CC(O)=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- AKEJUJNQAAGONA-UHFFFAOYSA-N sulfur trioxide Chemical compound O=S(=O)=O AKEJUJNQAAGONA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 238000005265 energy consumption Methods 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 2
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 229940123407 Androgen receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000001263 acyl chlorides Chemical class 0.000 description 1
- 239000003936 androgen receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 238000004880 explosion Methods 0.000 description 1
- 239000002360 explosive Substances 0.000 description 1
- 239000000383 hazardous chemical Substances 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
- 229940085728 xtandi Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C231/00—Preparation of carboxylic acid amides
- C07C231/02—Preparation of carboxylic acid amides from carboxylic acids or from esters, anhydrides, or halides thereof by reaction with ammonia or amines
Abstract
本发明涉及一种恩杂鲁胺关键中间体的制备方法，属于精细化工制备技术领域。所述制备方法以4‑溴‑2‑氟苯甲酸为起始原料，在有机溶剂及缩合剂的存在下，室温反应1h～2h，再在碱的存在下，与甲胺盐酸盐室温反应4h～48h，再经析晶、过滤、洗涤、干燥制得一种恩杂鲁胺关键中间体，即4‑溴‑2‑氟‑N‑甲基苯甲酰胺。所述制备方法降低了环保和安全风险，工序更加简便，利于放大生产。
Description
技术领域
本发明涉及一种恩杂鲁胺关键中间体的制备方法，具体地说，涉及一种恩杂鲁胺关键中间体4-溴-2-氟-N-甲基苯甲酰胺的制备方法，属于精细化工制备技术领域。
背景技术
恩杂鲁胺是一种用于治疗前列腺癌的新型非类固醇类雄激素受体拮抗剂，由安斯泰来和Medivation两家公司共同研发，其商品名Xtandi。恩杂鲁胺于2012年8月31日被美国食品药品监督管理局(Food and Drug Administration,FDA)批准上市，用于治疗前列腺癌。恩杂鲁胺的化学式为4-[3-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-5,5-二甲基-4-氧代-2-硫酮-1-咪唑烷基]-2-氟-N-甲基苯甲酰胺，分子结构式如下：
4-溴-2-氟-N-甲基苯甲酰胺是恩杂鲁胺制备过程中的一种关键中间体。目前，其制备主要以专利WO2011106570中报道的制备方法为主。在所述制备方法中，以4-溴-2-氟苯甲酸为起始原料，乙酸异丙酯为溶剂，先在60℃～72℃下与二氯亚砜(SOCl2)反应2小时生产酰氯化合物；随后将溶液降温至10℃并缓慢转移至10℃甲胺(MeNH2)/乙酸异丙酯混合物中继续反应。反应结束后分层并移除水相，有机相进一步水洗并经硅藻土过滤后减压蒸馏除去部分乙酸异丙酯，再加入正庚烷混合，进一步减压浓缩，并在5℃～10℃下结晶，最后过滤和干燥，制备得到4-溴-2-氟-N-甲基苯甲酰胺，化学反应方程式如下所示：
所述制备方法有几个严重的缺点：一是大量使用二氯亚砜作为缩合剂，二氯亚砜具有强烈的刺激性和腐蚀性，并且反应过程中会产生盐酸气和三氧化硫等酸性气体，污染性较大；二是使用了易制爆化学品——甲胺溶液作为甲基化原料，存在较大的安全管理压力；三是反应过程中涉及多次升温、降温以及减压操作，工序复杂，设备投资和能耗高。
因此，亟待一种降低环保和安全风险，工序更加简便，利于放大生产的制备方法，用来制备4-溴-2-氟-N-甲基苯甲酰胺。
发明内容
为克服现有技术存在的缺陷，本发明的目的在于提供一种恩杂鲁胺关键中间体的制备方法，所述制备方法降低了环保和安全风险，工序更加简便，利于放大生产。
为实现本发明的目的，提供以下技术方案。
一种恩杂鲁胺关键中间体的制备方法，所述制备方法步骤如下：
以4-溴-2-氟苯甲酸为起始原料，在有机溶剂及缩合剂的存在下，室温反应1h～2h，再在碱的存在下，与甲胺盐酸盐室温反应4h～48h，再经析晶、过滤、洗涤、干燥制得一种恩杂鲁胺关键中间体，即4-溴-2-氟-N-甲基苯甲酰胺。
所述制备方法的化学方程式如下：
其中：
所述有机溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜、乙腈或四氢呋喃；优选所述有机溶剂为二甲基亚砜(DMSO)。所述有机溶剂体积与4-溴-2-氟苯甲酸质量之比为2mL～10mL:1g，优选为5mL:1g。
所述缩合剂为N,N-羰基二咪唑(CDI)，优选缩合剂与4-溴-2-氟苯甲酸的摩尔比为1～2:1，更优选为1.1:1。
所述碱为碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸钙、碳酸氢钙、N,N-二异丙基乙胺、N-甲基吗啉、三乙胺或吡啶，优选为碳酸钾。所述碱与4-溴-2-氟苯甲酸的摩尔比为1～5:1，优选为1.5:1。
所述甲胺盐酸盐(MeNH2·HCl)与4-溴-2-氟苯甲酸的摩尔比为1～2:1，优选为1.5:1。
优选与甲胺盐酸盐室温反应24h。
所述析晶是指在反应结束后，加入水析出4-溴-2-氟-N-甲基苯甲酰胺晶体的过程，水与有机溶剂的体积比为1～10:1，优选为4:1。所述水为纯度在离子水纯度以上的水。
有益效果
1.本发明提供了一种恩杂鲁胺关键中间体的制备方法，所述制备方法采用N,N-羰基二咪唑(CDI)作为缩合剂，替代了现有技术中采用的缩合剂二氯亚砜，避免了制备过程中产生盐酸气和三氧化硫等酸性气体导致的强烈刺激性和腐蚀性危险和污染；采用甲胺盐酸盐作为甲基化原料，替代了现有技术中采用的甲基化原料甲胺溶液，避免了易爆炸的危险。
2.本发明提供了一种恩杂鲁胺关键中间体的制备方法，所述制备方法采用的有机溶剂，尤其是二甲基亚砜，其属于三类溶剂，毒性更低，且不属于危化品，安全性更好；同时与水互溶良好，反应完成后从反应液中简单析晶即可获取纯净的产物4-溴-2-氟-N-甲基苯甲酰胺，避免现有技术中采用乙酸异丙酯为溶剂，反应完成后需要采用一系列复杂操作：减压蒸馏、再加入正庚烷混合，进一步减压浓缩、结晶等步骤才能获得纯净产物；
3.本发明提供了一种恩杂鲁胺关键中间体的制备方法，所述制备方法为满足析晶要求，进一步对所述有机溶剂的用量进行了限定。
4.本发明提供了一种恩杂鲁胺关键中间体的制备方法，所述制备方法中由于甲胺盐酸盐作为甲基化原料呈酸性，为实现合适的碱性反应环境，因此采用特定种类和用量的碱作为缚酸剂。
5.本发明提供了一种恩杂鲁胺关键中间体的制备方法，所述制备方法中为了使起始原料4-溴-2-氟苯甲酸反应更充分，对缩合剂N,N-羰基二咪唑和甲基化原料甲胺盐酸盐的用量进行了限定。
6.本发明提供了一种恩杂鲁胺关键中间体的制备方法，所述制备方法与现有技术相比，不涉及减压、蒸馏等高能耗单元，工序更简便，设备成本更低；所用试剂及原料均不属于危险化学品，更加绿色、安全、环保，有利于放大生产。
具体实施方式
为了能够详细地理解本发明的技术特征和内容，下面将更详细地描述本发明的优选实施方式。虽然实施例中描述了本发明的优选实施方式，然而应该理解，可以以各种形式实现本发明而不应被这里阐述的实施方式所限制。
实施例1
一种恩杂鲁胺关键中间体的制备方法，所述制备方法的化学方程式如下：
所述方法步骤如下：
取原料4-溴-2-氟苯甲酸100.0g(457mmol,1eq)、N,N-羰基二咪唑(CDI)83.0g(502mmol,1.1eq)和二甲基亚砜(DMSO)500mL于1L反应瓶，室温搅拌反应1.5h，再加入碳酸钾(K2CO3)95g(689mmol,1.5eq)和甲胺盐酸盐(MeNH2·HCl)47g(689mmol,1.5eq)，在25℃反应温度下，反应24h，向反应液中倾倒入2L去离子水中，析出晶体，过滤，洗涤，60℃真空干燥，得到终产物94.3g，收率为89％。
对本实施例制得的终产物采用核磁氢谱进行验证，结果如下：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.24(s,1H),7.67-7.49(m,2H)，7.47(d,J＝8.3Hz,1H)，2.81(d,J＝4.8Hz,3H)，证明本实施例制得的终产物为4-溴-2-氟-N-甲基苯甲酰胺。
实施例2
一种恩杂鲁胺关键中间体的制备方法，所述制备方法步骤如下：
取原料4-溴-2-氟苯甲酸100.0g(457mmol,1eq)、N,N-羰基二咪唑(CDI)83.0g(502mmol,1.1eq)和N,N-二甲基甲酰胺(DMF)500mL于1L反应瓶，室温搅拌反应1.5h，再加入碳酸钾(K2CO3)95g(689mmol,1.5eq)和甲胺盐酸盐(MeNH2·HCl)47g(689mmol,1.5eq)，在25℃反应温度下，反应24h，向反应液中倾倒入2L去离子水中，析出晶体，过滤，洗涤，60℃真空干燥，得到终产物91.1g，收率为86％。
对本实施例制得的终产物采用实施例1中所述核磁氢谱进行验证，结果同实施例1，证明本实施例制得的终产物为4-溴-2-氟-N-甲基苯甲酰胺。
实施例3
一种恩杂鲁胺关键中间体的制备方法，所述制备方法步骤如下：
取原料4-溴-2-氟苯甲酸100.0g(457mmol,1eq)、N,N-羰基二咪唑(CDI)83.0g(502mmol,1.1eq)和乙腈500mL于1L反应瓶，室温搅拌反应1.5h，再加入碳酸钾(K2CO3)95g(689mmol,1.5eq)和甲胺盐酸盐(MeNH2·HCl)47g(689mmol,1.5eq)，在25℃反应温度下，反应24h，向反应液中倾倒入500去离子水，分液后用200mL乙酸乙酯萃取水相，将有机相合并加入无水硫酸镁干燥，有机相硅藻土过滤后进行减压蒸馏，馏出500mL有机溶剂后，向母液中加入600mL正庚烷并用冰水浴冷却过夜，有白色固体析出，过滤，60℃真空干燥，得到终产物86.9g，收率为82％。
对本实施例制得的终产物采用实施例1中所述核磁氢谱进行验证，结果同实施例1，证明本实施例制得的终产物为4-溴-2-氟-N-甲基苯甲酰胺。
实施例4
一种恩杂鲁胺关键中间体的制备方法，所述制备方法步骤如下：
取原料4-溴-2-氟苯甲酸100.0g(457mmol,1eq)、N,N-羰基二咪唑(CDI)83.0g(502mmol,1.1eq)和四氢呋喃500mL于1L反应瓶，室温搅拌反应1.5h，再加入碳酸钾(K2CO3)95g(689mmol,1.5eq)和甲胺盐酸盐(MeNH2·HCl)47g(689mmol,1.5eq)，在25℃反应温度下，反应24h，向反应液中倾倒入500去离子水，分液后用200mL乙酸乙酯萃取水相，将有机相合并加入无水硫酸镁干燥，有机相硅藻土过滤后进行减压蒸馏，馏出500mL有机溶剂后，向母液中加入600mL正庚烷并用冰水浴冷却过夜，有白色固体析出，过滤，60℃真空干燥，得到终产物89.0g，收率为84％。
对本实施例制得的终产物采用实施例1中所述核磁氢谱进行验证，结果同实施例1，证明本实施例制得的终产物为4-溴-2-氟-N-甲基苯甲酰胺。
实施例5
一种恩杂鲁胺关键中间体的制备方法，所述制备方法步骤如下：
取原料4-溴-2-氟苯甲酸5.0g(23mmol,1eq)、N,N-羰基二咪唑(CDI)4.1g(25mmol,1.1eq)和二甲基亚砜25ml于100ml反应瓶，室温搅拌反应1.5h，再加入碳酸钠3.6g(34mmol,1.5eq)和甲胺盐酸盐3.1g(45mmol,2eq)，25℃反应温度下，反应24h，将反应液中倾倒入100ml去离子水中，析出晶体，过滤，洗涤，60℃真空干燥，得到终产物4.7g，收率为88％。
对本实施例制得的终产物采用实施例1中所述核磁氢谱进行验证，结果同实施例1，证明本实施例制得的终产物为4-溴-2-氟-N-甲基苯甲酰胺。
实施例6
一种恩杂鲁胺关键中间体的制备方法，所述制备方法步骤如下：
取原料4-溴-2-氟苯甲酸5.0g(23mmol,1eq)、N,N-羰基二咪唑(CDI)4.1g(25mmol,1.1eq)和二甲基亚砜25ml于100ml反应瓶，室温搅拌反应1.5h，再加入三乙胺3.4g(34mmol,1.5eq)和甲胺盐酸盐3.1g(45mmol,2eq)，25℃反应温度下，反应24h，将反应液中倾倒入100ml去离子水中，析出晶体，过滤，洗涤，60℃真空干燥，得到终产物3.9g，收率为72％。
对本实施例制得的终产物采用实施例1中所述核磁氢谱进行验证，结果同实施例1，证明本实施例制得的终产物为4-溴-2-氟-N-甲基苯甲酰胺。
实施例7
一种恩杂鲁胺关键中间体的制备方法，所述制备方法步骤如下：
取原料4-溴-2-氟苯甲酸5.0g(23mmol,1eq)、N,N-羰基二咪唑(CDI)4.1g(25mmol,1.1eq)和二甲基亚砜25ml于100ml反应瓶，室温搅拌反应1.5h，再加入碳酸钾4.7g(34mmol,1.5eq)和甲胺盐酸盐3.1g(45mmol,2eq)，25℃反应温度下，反应24h，将反应液中倾倒入100ml去离子水中，析出晶体，过滤，洗涤，60℃真空干燥，得到终产物4.9g，收率为92％。
对本实施例制得的终产物采用实施例1中所述核磁氢谱进行验证，结果同实施例1，证明本实施例制得的终产物为4-溴-2-氟-N-甲基苯甲酰胺。
实施例8
一种恩杂鲁胺关键中间体的制备方法，所述制备方法步骤如下：
取原料4-溴-2-氟苯甲酸5.0g(23mmol,1eq)、N,N-羰基二咪唑(CDI)4.1g(25mmol,1.1eq)和二甲基亚砜25ml于100ml反应瓶，室温搅拌反应1.5h，再加入碳酸钾4.7g(34mmol,1.5eq)和甲胺盐酸盐1.5g(23mmol,1eq)，25℃反应温度下，反应24h，将反应液中倾倒入100ml去离子水中，析出晶体，过滤，洗涤，60℃真空干燥，得到终产物4.1g，收率为78％。
对本实施例制得的终产物采用实施例1中所述核磁氢谱进行验证，结果同实施例1，证明本实施例制得的终产物为4-溴-2-氟-N-甲基苯甲酰胺。
实施例9
一种恩杂鲁胺关键中间体的制备方法，所述制备方法步骤如下：
取原料4-溴-2-氟苯甲酸5.0g(23mmol,1eq)、N,N-羰基二咪唑(CDI)4.1g(25mmol,1.1eq)和二甲基亚砜25ml于100ml反应瓶，室温搅拌反应1.5h，再加入碳酸钾6.3g(46mmol,2eq)和甲胺盐酸盐2.3g(34mmol,1.5eq)，25℃反应温度下，反应24h，将反应液中倾倒入100ml去离子水中，析出晶体，过滤，洗涤，60℃真空干燥，得到终产物4.8g，收率为90％。
对本实施例制得的终产物采用实施例1中所述核磁氢谱进行验证，结果同实施例1，证明本实施例制得的终产物为4-溴-2-氟-N-甲基苯甲酰胺。
Claims (7)
1.一种恩杂鲁胺关键中间体的制备方法，其特征在于：所述制备方法步骤如下：
以4-溴-2-氟苯甲酸为起始原料，在有机溶剂及缩合剂的存在下，室温反应1h～2h，再在碱的存在下，与甲胺盐酸盐室温反应4h～48h，再经析晶、过滤、洗涤、干燥制得一种恩杂鲁胺关键中间体，即4-溴-2-氟-N-甲基苯甲酰胺；
有机溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜、乙腈或四氢呋喃；
缩合剂为N,N-羰基二咪唑；
碱为碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸钙、碳酸氢钙、N,N-二异丙基乙胺、N-甲基吗啉、三乙胺或吡啶。
2.根据权利要求1所述的一种恩杂鲁胺关键中间体的制备方法，其特征在于：有机溶剂为二甲基亚砜；碱为碳酸钾；水为纯度在离子水纯度以上的水。
3.根据权利要求1或2所述的一种恩杂鲁胺关键中间体的制备方法，其特征在于：有机溶剂体积与4-溴-2-氟苯甲酸质量之比为2mL～10mL:1g；
缩合剂与4-溴-2-氟苯甲酸的摩尔比为1～2:1；
碱与4-溴-2-氟苯甲酸的摩尔比为1～5:1；
甲胺盐酸盐与4-溴-2-氟苯甲酸的摩尔比为1～2:1；
所述析晶是指在反应结束后，加入水析出4-溴-2-氟-N-甲基苯甲酰胺晶体的过程，水与有机溶剂的体积比为1～10:1。
4.根据权利要求1或2所述的一种恩杂鲁胺关键中间体的制备方法，其特征在于：有机溶剂体积与4-溴-2-氟苯甲酸质量之比为5mL:1g；
缩合剂与4-溴-2-氟苯甲酸的摩尔比为1.1:1；
碱与4-溴-2-氟苯甲酸的摩尔比为1.5:1；
甲胺盐酸盐与4-溴-2-氟苯甲酸的摩尔比为1.5:1；
所述析晶是指在反应结束后，加入水析出4-溴-2-氟-N-甲基苯甲酰胺晶体的过程，水与有机溶剂的体积比为4:1。
5.根据权利要求1或2所述的一种恩杂鲁胺关键中间体的制备方法，其特征在于：与甲胺盐酸盐室温反应24h。
6.根据权利要求1或2所述的一种恩杂鲁胺关键中间体的制备方法，其特征在于：有机溶剂体积与4-溴-2-氟苯甲酸质量之比为2mL～10mL:1g；
缩合剂与4-溴-2-氟苯甲酸的摩尔比为1～2:1；
碱与4-溴-2-氟苯甲酸的摩尔比为1～5:1；
甲胺盐酸盐与4-溴-2-氟苯甲酸的摩尔比为1～2:1；
所述析晶是指在反应结束后，加入水析出4-溴-2-氟-N-甲基苯甲酰胺晶体的过程，水与有机溶剂的体积比为1～10:1；
与甲胺盐酸盐室温反应24h。
7.根据权利要求1或2所述的一种恩杂鲁胺关键中间体的制备方法，其特征在于：有机溶剂体积与4-溴-2-氟苯甲酸质量之比为5mL:1g；
缩合剂与4-溴-2-氟苯甲酸的摩尔比为1.1:1；
碱与4-溴-2-氟苯甲酸的摩尔比为1.5:1；
甲胺盐酸盐与4-溴-2-氟苯甲酸的摩尔比为1.5:1；
所述析晶是指在反应结束后，加入水析出4-溴-2-氟-N-甲基苯甲酰胺晶体的过程，水与有机溶剂的体积比为4:1；
与甲胺盐酸盐室温反应24h。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202210810454.XA CN115197084A (zh) | 2022-07-11 | 2022-07-11 | 一种恩杂鲁胺关键中间体的制备方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202210810454.XA CN115197084A (zh) | 2022-07-11 | 2022-07-11 | 一种恩杂鲁胺关键中间体的制备方法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN115197084A true CN115197084A (zh) | 2022-10-18 |
Family
ID=83579715
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN202210810454.XA Pending CN115197084A (zh) | 2022-07-11 | 2022-07-11 | 一种恩杂鲁胺关键中间体的制备方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN115197084A (zh) |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101048369A (zh) * | 2004-08-24 | 2007-10-03 | 阿斯利康(瑞典)有限公司 | 用于治疗呼吸系统疾病的联苯基氧基乙酸衍生物 |
| CN104016924A (zh) * | 2014-06-16 | 2014-09-03 | 上海鼎雅药物化学科技有限公司 | 一种“一锅法”合成恩杂鲁胺的方法 |
| WO2021147889A1 (zh) * | 2020-01-20 | 2021-07-29 | 康朴生物医药技术（上海）有限公司 | 一种异吲哚啉衍生物、其药物组合物及应用 |
| CN113698317A (zh) * | 2020-05-20 | 2021-11-26 | 苏州科伦药物研究有限公司 | 阿帕他胺的合成方法、其中间体及合成方法 |
-
2022
- 2022-07-11 CN CN202210810454.XA patent/CN115197084A/zh active Pending
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101048369A (zh) * | 2004-08-24 | 2007-10-03 | 阿斯利康(瑞典)有限公司 | 用于治疗呼吸系统疾病的联苯基氧基乙酸衍生物 |
| CN104016924A (zh) * | 2014-06-16 | 2014-09-03 | 上海鼎雅药物化学科技有限公司 | 一种“一锅法”合成恩杂鲁胺的方法 |
| WO2021147889A1 (zh) * | 2020-01-20 | 2021-07-29 | 康朴生物医药技术（上海）有限公司 | 一种异吲哚啉衍生物、其药物组合物及应用 |
| CN113698317A (zh) * | 2020-05-20 | 2021-11-26 | 苏州科伦药物研究有限公司 | 阿帕他胺的合成方法、其中间体及合成方法 |
Non-Patent Citations (6)
| Title |
|---|
| XUEHAI PANG，等: "Effect of N-methyl deuteration on pharmacokinetics and pharmacodynamics of enzalutamide", 《J LABEL COMPD RADIOPHARM.》, vol. 60, no. 09, pages 402 * |
| 欧阳婷;付敏;杨小玲;陈辉;王兴斌;: "恩杂鲁胺的合成", 《广东化工》, vol. 43, no. 06, pages 61 - 62 * |
| 王冠杰;谢文成;郭广柱;赵桂森;: "恩杂鲁胺的合成工艺改进", 《中国药物化学杂志》, vol. 26, no. 05, pages 386 - 389 * |
| 王化冰;孙建;韩静;赵长东;姜鹏飞;: "马来酸桂哌齐特合成工艺的优化", 《精细化工中间体》, vol. 42, no. 03, pages 6 - 8 * |
| 王化冰;孙建;韩静;赵长东;姜鹏飞;: "马来酸桂哌齐特合成工艺的优化", 精细化工中间体, vol. 42, no. 03, pages 6 - 8 * |
| 陆俊;王栋;周海权;冯玲玲;郝忠言;: "盐酸西那卡塞的合成工艺改进", 《中国医药工业杂志》, vol. 51, no. 09, pages 1133 - 1135 * |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN111423452B (zh) | 瑞卢戈利的中间体及其制备方法和应用 | |
| US11952341B2 (en) | Method of preparing high chiral purity lactam intermediate and brivaracetam | |
| WO2020024430A1 (zh) | 一种双氟磺酰亚胺及其锂盐的制备方法 | |
| CN107857743B (zh) | 一种制备盐酸罗沙替丁醋酸酯及中间体的方法 | |
| CN111978193A (zh) | 一种8-(2-羟基苯甲酰胺基)辛酸钠及其制备方法 | |
| CN106543144A (zh) | 一种达比加群酯的工业化制备方法 | |
| CN115197084A (zh) | 一种恩杂鲁胺关键中间体的制备方法 | |
| CN106632014A (zh) | 一种2‑氨基‑5‑氯吡啶的制备方法 | |
| JP3680203B2 (ja) | ４−アセチルアミノベンゼンスルホニルアジドの製造方法 | |
| CN115667222B (zh) | 一种制备glp-1受体激动剂的方法 | |
| CN114805188A (zh) | 一种氟吡菌酰胺合成方法 | |
| CN106588925A (zh) | 一种制备1,4,7,10‑四氮杂‑2,6‑吡啶环蕃的方法 | |
| JPS5949217B2 (ja) | 置換ジフェニルエ−テルの製造方法 | |
| CN111747879B (zh) | 一种大工艺合成艾瑞昔布的方法 | |
| CN112047896A (zh) | 芳环基或芳杂环基四氮唑的合成方法 | |
| CN112194585A (zh) | 一种盐酸溴己新的合成方法 | |
| CN111423342A (zh) | 一种联产n-甲基-2-氟苯胺和结晶磺胺的制备方法 | |
| CN115521209A (zh) | 一种苄基三乙基氯化铵的合成方法 | |
| CN114163362B (zh) | 一种n-苯磺酰基-4-卤-2-硝基苯胺制备方法 | |
| CN114591288B (zh) | 一种硫酸乙烯酯的制备方法及制备设备 | |
| CN114920670B (zh) | 一种5-氯-2-氨基苯磺酰胺的制备方法 | |
| CN115385821A (zh) | 一种n,n,n’,n’-四辛基-3-氧戊二酰胺的合成方法 | |
| CN115703745A (zh) | 一种恩杂鲁胺的制备方法 | |
| CN115947675A (zh) | 一种雷沙吉兰中间体及其制备方法和应用 | |
| CN117777016A (zh) | 一种肉豆蔻醇烟酸酯的合成方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination |