CN111978193A - 一种8-(2-羟基苯甲酰胺基)辛酸钠及其制备方法 - Google Patents

一种8-(2-羟基苯甲酰胺基)辛酸钠及其制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种8‑(2‑羟基苯甲酰胺基)辛酸钠及其制备方法，属于化合物制备领域，其技术方案要点是将水杨酸和四氢呋喃混合，加入N，N‑羰基二咪唑，加入8‑氨基辛酸乙酯盐酸盐，滴加三乙胺；浓缩反应液至无溶剂蒸出，加二氯甲烷溶解，用稀盐酸、饱和碳酸钠溶液、饱和食盐水洗一遍，得中间体Ⅰ；将氢氧化钠溶液和中间体Ⅰ混合，搅拌至固体溶解；将反应液降温至10℃以下，滴加稀盐酸，调节反应液pH值为4.5‑5，固体析出，得游离酸；游离酸以异丙醇溶解，滴加氢氧化钠溶液，反应1‑1.5h，补加异丙醇，继续搅拌1.5‑2h，本发明具有步骤少，各步骤收率高，产品纯度好，杂质更容易控制，原料更易得的优点。

Description

一种8-(2-羟基苯甲酰胺基)辛酸钠及其制备方法
技术领域
本发明涉及化合物制备领域，特别涉及一种8-(2-羟基苯甲酰胺基)辛酸钠及其制备方法。
背景技术
8-(2-羟基苯甲酰胺基)辛酸钠，即Salcaprozate sodium，简称SNAC，本发明中的SNAC均为8-(2-羟基苯甲酰胺基)辛酸钠。SNAC是一种二碳磷酸盐化合物吸收促进剂，用于治疗胃肠道疾病，尤其适用于二碳磷酸盐化合物吸收不良引起的肠胃道疾病。它作为辅料已经在索马鲁肽中使用，与SNAC的结合使得索马鲁肽能够在胃部完成吸收，并且SNAC的部分溶解能够在胃内局部形成相对高的pH环境，从而提高索马鲁肽的溶解度，减少胃内肽酶的降解作用。
SNAC的合成路线大致可以分为以下两类，其中一类以氨基辛酸为主要起始物料，另一主要起始物料为水杨酸的衍生物；还有一类主流的路线以水杨酰胺为主要起始物料，先形成Carsalam，再进行烷基化等反应得到目标产物。
专利US6346242B，在实施例1和1A中分别描述了以下两种方式制备SNAC的游离酸，收率分别为57％和42％。原料乙酰水杨酰氯稳定性差，需要严格控制水分，而且收率较低，不适合工业化生产。此路线属于第一类路线。
Figure BDA0002662560550000011
Figure BDA0002662560550000021
专利US5962710公开了以下路线，收率为51％，原料水杨酸(2-羧苯基)酯稳定性相较于上述酰氯稳定性比较好，但是原料不易得且价格较贵，收率也较低，不适合工业化生产。此路线也属于第一类路线。
Figure BDA0002662560550000022
专利WO2009059188A1、US2016074420A1都描述了下表的方法，但是具体反应条件不详。通过Carsalam、烷基化、水解和成盐反应，分别制得Carsalam、烷基Carsalam、SNAC游离酸和SNAC钠盐。
而CN 108689876A具体公开了该路线的方法，合成路线如下所示。此路线都是属于上文所述第二类路线。
Figure BDA0002662560550000031
第一类路线涉及原料比较特殊，收率普遍较低，都不太适合工业化生产；第二类路线相对更加容易进行工业化生产，但经实践会发现该路线有杂质较难除去。因为第一步形成Carsalam时，有少量水杨酰胺无法完全反应，而第一步中间体Carsalam与水杨酰胺的液相保留时间是完全一致的，导致很难监控第一步中间体中的水杨酰胺含量。最终未反应的水杨酰胺随工艺发生以下的转变形成特定单杂A，该杂质与我们的目标物结构类似，不易通过结晶等纯化手段除去。
Figure BDA0002662560550000032
发明内容
本发明的目的是提供一种8-(2-羟基苯甲酰胺基)辛酸钠及其制备方法，本发明具有步骤少，各步骤收率高，产品纯度好，杂质更容易控制，原料更易得的优点。
本发明的上述技术目的是通过以下技术方案得以实现的：
一种8-(2-羟基苯甲酰胺基)辛酸钠的制备方法，包括以下步骤：
S1：将水杨酸和四氢呋喃混合，搅拌下加入N，N-羰基二咪唑，搅拌反应1.5-2h，然后加入8-氨基辛酸乙酯盐酸盐，滴加三乙胺，继续反应；反应完后，浓缩反应液至无溶剂蒸出，加二氯甲烷溶解，用稀盐酸、饱和碳酸钠溶液、饱和食盐水依次洗一遍，然后浓缩得中间体Ⅰ；
S2：将氢氧化钠溶液和S1得到的中间体Ⅰ混合，搅拌至固体溶解；将反应液降温至10℃以下，滴加稀盐酸，调节反应液pH值为4.5-5，固体析出，抽滤，干燥即得游离酸；
S3：S2得到的游离酸以异丙醇溶解，升温至40-50℃，搅拌溶解，滴加氢氧化钠溶液，反应1-1.5h，补加异丙醇，继续搅拌1.5-2h；
上述制备过程的反应路线如下：
Figure BDA0002662560550000041
进一步的，S1中，四氢呋喃的用量与水杨酸的比例为4～5:1V/W，N,N-羰基二咪唑的用量与原料水杨酸的比例为1.17:1W/W，8-氨基辛酸乙酯盐酸盐的用量与原料水杨酸的比例为1.62:1W/W，三乙胺的用量与水杨酸的比例为1.2～1.5:1V/W；加完8-氨基辛酸乙酯盐酸盐和三乙胺后的反应温度为20～30℃，反应时间22～30h。
进一步的，S2中氢氧化钠溶液的浓度为1.5-2mol/L，氢氧化钠溶液的用量与中间体I的比例为10～20:1V/W，反应温度为20～30℃。
进一步的，S3中，初次加入异丙醇的用量与游离酸的比例为15:1V/W，氢氧化钠溶液的用量与游离酸的比例为0.72:1W/W，补加异丙醇的用量与游离酸的比例为8～10:1V/W，氢氧化钠溶液的浓度为15-20wt％。
综上所述，本发明具有以下有益效果：
1.起始反应物变为水杨酸，属于水杨酰胺的上游产品，更易得、更经济；
2.与背景技术中的特定单杂A的形成类似，本发明的第一步反应不完全的水杨酸也有可能引入到最终产品中，但是本发明S1中的中间体I为乙酯，与水杨酸的性质有很大不同，可以在第一步反应后，使用饱和碳酸钠洗涤将水杨酸除去，且不影响中间体I的收率，避免了未反应完全的水杨酸残留到中间体I中，影响之后反应；
3.S3中增加了异丙醇的补加步骤，有利于之后的搅拌反应及后续的抽滤操作，现有的专利CN 108689876 A中的步骤制得的果冻状半固体，搅拌和抽滤操作都不易进行，而且补加异丙醇可以使产品钠盐从水溶液中析出得更多，进一步提高了收率；
4.本发明所涉及的反应的温度都比较温和，前两步为20-30℃，基本都是在室温下进行，更容易实现放大生产，而专利CN108689876A中涉及的第二、三步反应都是需要较高温度的。
附图说明
图1是为本发明SNAC的制备方法的流程示意图；
图2是实施例1中SNAC成品的HPLC图谱；
图3和图4是实施例1中SNAC成品的MS图谱(正、负离子模式)；
图5是实施例1中SNAC成品的1HNMR图谱；
图6是实施例1中SNAC成品的13CNMR图谱。
具体实施方式
以下结合附图对本发明作进一步详细说明。
实施例1：
一种8-(2-羟基苯甲酰胺基)辛酸钠的制备方法，包括以下步骤：
S1：称取20.0628g水杨酸于500mL反应瓶中，加入100ml四氢呋喃，搅拌下缓慢加入23.4132g N,N-羰基二咪唑，有大量气体生成。加完后，继续室温搅拌1.5h。然后加入32.4143g 8-氨基辛酸乙酯盐酸盐，再滴加24ml三乙胺，20℃继续搅拌反应28h。反应液浓缩至干，即无溶剂蒸出时，加入200mL二氯甲烷溶解，再分别用1mol/L稀盐酸、饱和碳酸氢钠溶液、饱和食盐水洗一遍，浓缩有机相即得45.8g中间体I，收率102.9％(湿重收率)。
S2：在S1中装有中间体I的浓缩瓶中加入460mL 2mol/L的氢氧化钠溶液，控制反应液温度为25℃，搅拌反应至全部固体溶解。然后，将反应液降温至10℃以下，滴加2mol/L的稀盐酸，调节pH至5，有大量固体析出，抽滤，经50℃真空干燥得36.1g游离酸。S1和S2的中游离酸的收率为89.3％，纯度为99.27％。
S3：称取S2中的游离酸5g，加入525mL异丙醇溶解，升温至55℃，搅拌至完全溶解，滴加25.2g 20wt％氢氧化钠溶液，继续反应1h，补加280mL异丙醇，继续反应1.5h。将反应液降至室温后，抽滤，滤饼用少量异丙醇洗涤，滤饼于50℃真空干燥箱中干燥，制得32.2gSNAC成品，收率为85.3％，纯度为99.67％，如图2所示为SNAC成品的HPLC图谱。
上述制备过程的反应路线如下：
Figure BDA0002662560550000071
本实施例中SNAC的MS图谱(正负离子模式)如图3和4所示，其中，其质荷比m/z＝280.1[M+H]+,m/z＝302.1[M+Na]+,m/z＝278.1[M-H]-，可以推断分子量为279，与目标化合物一致。
如图5所示，本实施例SNAC的1HNMR图谱，其中，1H NMR(500MHz,CD3OD)δ:6.8～7.8(4H,ArH),,3.36(2H,m,CH2 adjacentto NH),2.17(2H,m,CH2 adjacent to COOH),1.61(4H,s,2CH2),1.36(6H,s,3CH2)。与CN 108689876 A报道一致。
如图6所示，本实施例SNAC的13C NMR图谱，其中，13C NMR(125MHz,CD3OD)δ:183.162,170.812,161.492,134.541,129.242,119.847,118.749,117.662,40.613,39.233,30.795,30.487,30.327,28.115,27.706。
实施例2：
S1：称取5g水杨酸于100mL反应瓶中，加入20ml四氢呋喃，搅拌下缓慢加入5.85gN,N-羰基二咪唑，有大量气体生成。加完后，继续室温搅拌2h。然后加入8.1g 8-氨基辛酸乙酯盐酸盐，再滴加7.5ml三乙胺，23℃继续搅拌反应22h。反应液浓缩至干，即无溶剂蒸出时，加入50mL二氯甲烷溶解，再分别用1mol/L稀盐酸、饱和碳酸氢钠溶液、饱和食盐水洗一遍，浓缩有机相即得11.3g中间体I，收率101.6％(湿重收率)。
S2：在S1中装有中间体I的浓缩瓶中加入200mL 2mol/L的氢氧化钠溶液，室温为25℃，搅拌反应至全部固体溶解。然后，将反应液降温至10℃以下，滴加2mol/L的稀盐酸，调节pH值至5，有大量固体析出，抽滤，经50℃真空干燥得9.3g游离酸。S1和S2中的游离酸的收率为92.0％，纯度为99.11％。
S3：称取S2中的游离酸5g，加入75mL异丙醇溶解，升温至55℃，搅拌至完全溶解，滴加3.6g 20wt％氢氧化钠溶液，继续反应1h，补加50mL异丙醇，继续反应1.5h。将反应液降至室温后，抽滤，滤饼用少量异丙醇洗涤，滤饼于50℃真空干燥箱中干燥，制得4.5gSNAC成品，收率为83.4％，纯度为99.58％。
实施例3：
S1：称取200g水杨酸于4L反应瓶中，加入1L四氢呋喃，搅拌下缓慢加入234N,N-羰基二咪唑，有大量气体生成。加完后，继续室温搅拌2h。然后加入324g8-氨基辛酸乙酯盐酸盐，再滴加300ml三乙胺，30℃继续搅拌反应30h。反应液浓缩至干，即无溶剂蒸出时，加入2L二氯甲烷溶解，再分别用1mol/L稀盐酸、饱和碳酸氢钠溶液、饱和食盐水洗一遍，浓缩有机相即得447g中间体I，收率100.5％(湿重收率)。
S2：在S1中装有中间体I的浓缩瓶中加入5L 2mol/L的氢氧化钠溶液，室温为30℃，搅拌反应至全部固体溶解。然后，将反应液降温至10℃以下，滴加2mol/L的稀盐酸，调节pH值至5，有大量固体析出，抽滤，经50℃真空干燥得367g游离酸。S1和S2的中游离酸的收率为90.8％，纯度为99.29％。
S3：称取S2中的游离酸350g，加入5250mL异丙醇溶解，升温至55℃，搅拌至完全溶解，滴加252g 20wt％氢氧化钠溶液，继续反应1h，补加350mL异丙醇，继续反应1.5h。将反应液降至室温后，抽滤，滤饼用少量异丙醇洗涤，滤饼于50℃真空干燥箱中干燥，制得325gSNAC成品，收率为86.1％，纯度为99.53％。
本具体实施例仅仅是对本发明的解释，其并不是对本发明的限制，本领域技术人员在阅读完本说明书后可以根据需要对本实施例做出没有创造性贡献的修改，但只要在本发明的权利要求范围内都受到专利法的保护。

Claims (4)

1.一种8-(2-羟基苯甲酰胺基)辛酸钠的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
S1：将水杨酸和四氢呋喃混合，搅拌下加入N，N-羰基二咪唑，搅拌反应1.5-2h，然后加入8-氨基辛酸乙酯盐酸盐，滴加三乙胺，继续反应；反应完后，浓缩反应液至无溶剂蒸出，加二氯甲烷溶解，用稀盐酸、饱和碳酸钠溶液、饱和食盐水依次洗一遍，然后浓缩得中间体Ⅰ；
S2：将氢氧化钠溶液和S1得到的中间体Ⅰ混合，搅拌至固体溶解；将反应液降温至10℃以下，滴加稀盐酸，调节反应液pH值为4.5-5，固体析出，抽滤，干燥即得游离酸；
S3：S2得到的游离酸以异丙醇溶解，升温至40-50℃，搅拌溶解，滴加氢氧化钠溶液，反应1-1.5h，补加异丙醇，继续搅拌1.5-2h；
上述制备过程的反应路线如下：
Figure FDA0002662560540000011
2.根据权利要求1所述的8-(2-羟基苯甲酰胺基)辛酸钠的制备方法，其特征在于：S1中，四氢呋喃的用量与水杨酸的比例为4～5:1V/W，N,N-羰基二咪唑的用量与原料水杨酸的比例为1.17:1W/W，8-氨基辛酸乙酯盐酸盐的用量与原料水杨酸的比例为1.62:1W/W，三乙胺的用量与水杨酸的比例为1.2～1.5:1V/W；加完8-氨基辛酸乙酯盐酸盐和三乙胺后的反应温度为20～30℃，反应时间22～30h。
3.根据权利要求1所述的8-(2-羟基苯甲酰胺基)辛酸钠的制备方法，其特征在于：S2中氢氧化钠溶液的浓度为1.5-2mol/L，氢氧化钠溶液的用量与中间体I的比例为10～20:1V/W，反应温度为20～30℃。
4.根据权利要求1所述的8-(2-羟基苯甲酰胺基)辛酸钠的制备方法，其特征在于：S3中，初次加入异丙醇的用量与游离酸的比例为15:1V/W，氢氧化钠溶液的用量与游离酸的比例为0.72:1W/W，补加异丙醇的用量与游离酸的比例为8～10:1V/W，氢氧化钠溶液的浓度为15-20wt％。
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