CN117466765A - 8-(2-羟基苯甲酰胺基)辛酸钠及其合成方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及药物合成技术领域，公开了8‑(2‑羟基苯甲酰胺基)辛酸钠及其合成方法，合成方法包括如下步骤：S1化合物A和化合物1缩合得到化合物2；S2化合物2还原得到化合物3；S3化合物3成盐得到化合物4；S4化合物4和化合物B缩合得到化合物5；化合物5经碱解、酸化得到化合物6；化合物6成盐得到化合物7。采用本申请提供的合成方法，收率较高，成本较低，操作简单，得到的产品纯度较高，产品中无二钠盐杂质，适合大规模工业生产，具有良好的应用前景。

Description

8-(2-羟基苯甲酰胺基)辛酸钠及其合成方法
技术领域
本发明涉及药物合成技术领域，具体地说，涉及8-(2-羟基苯甲酰胺基)辛酸钠及其合成方法。
背景技术
蛋白多肽作为药物，具有低毒性的优点。随着基因组学和蛋白质组学的发展，使蛋白多肽类药物的批量化生产成为可能；当前，蛋白多肽类药物的市场占有率随之大幅度提高，约占医药市场的10%，每年的销售额超过400亿美元。现有的蛋白多肽类药物，给药方式以注射为主，但由于蛋白多肽类药物体内循环时间短，需频繁注射，导致患者的顺应性差。因而，口服给药是最理想的给药方式，不仅患者顺应性好，而且生产过程无菌要求比注射剂低，生产成本低。因此，开发和注射给药具有相同效率的口服给药系统，成为蛋白多肽制剂研究的终极目标之一。然而，由于胃中的高酸性环境通常会导致蛋白质和多肽的碱解，以及胃中的胃蛋白酶和小肠中的各种酶介导的药物酶解。当前，口服大分子吸收的最大障碍是通过肠上皮细胞。当前有通过使用吸收促进剂来解决大分子口服生物利用度差的问题。
吸收促进剂是一类可逆性增强药物胃肠道透过性的化合物，是提高生物膜通透性的主要方法。吸收促进剂可以非特异性地暂时打破小肠屏障、改变细胞紧密连接的完整性及扩大细胞间隙，或者通过干扰膜磷脂双分子层稳定性使其形成小孔，从而提高生物膜通透性。传统的吸收促进剂有胆酸盐类、表面活性剂、水杨酸类、氨基酸类衍生物和金属螯合剂等。目前大家使用较多的就是癸酸钠（C10）、沙丙普钠（SNAC）。
沙丙普钠，也称为8-(2-羟基苯甲酰胺基)辛酸钠，简称SNAC，cas:203787-91-1。它是一种化学合成的脂肪酸衍生物，是由Emisphere公司在众多促渗透剂中筛选出来的高效分子（如下所示）。
SNAC是水杨酸的N-乙酰化氨基酸衍生物，表现出两亲性和弱酸性，可作为载体，同大分子药物一同渗透到胃肠道黏膜中。首先，SNAC进入胃液后，会瞬间提高胃液的局部pH至中性，从而使胃蛋白酶短暂失活，避免大分子药物被降解，并且pH升高，还提高了药物活性成分（API）的溶解度，从而增加了生物利用度。其次就是SNAC有亲脂性，能有效地插入胃上皮质膜，从而改变胆固醇、磷脂和蛋白质固有的包装完整性，进而影响膜的流动性，让SNAC可以同API一同渗透进入胃细胞膜内。临床数据已经证明了SNAC能促进有些多肽药物比如司美格鲁肽片剂的渗透和吸收，同时有较好的稳定性和安全性。由于口服多肽已逐渐成为多肽药物发展的未来趋势，SNAC作为促渗透剂引领口服多肽从无到有巨大的应用潜力。
到目前为止，文献报道的合成8-(2-羟基苯甲酰胺基)辛酸钠的方法主要有以下几类：
方法一是以水杨酸酰胺的甲酸酯为原料，与8-溴辛酸乙酯发生取代反应，再经过氢氧化钠水解得到SNAC酸，最后经氢氧化钠中和羧酸得到8-(2-羟基苯甲酰胺基)辛酸钠（CN114195730A）。该方法的局限是关键原料8-溴辛酸乙酯价格高，不易得；最后一步中和羧酸用的是氢氧化钠，由于氢氧化钠的碱性较强，极容易中和掉分子内的酚羟基，造成二钠盐的杂质超标。因此该方法在工业化放大方面，还存在一定问题（方法一的合成路径如下所示）。
方法二是以水杨酸酰胺为原料，经羰基二咪唑（CDI）环化后再与1,6-二卤代己烷取代，之后与丙二酸酯进行第二次取代反应，再经水解和脱羧得到SNAC酸（CN113045445A）。该工艺的问题是第一步产物水杨酸酰胺的甲酸酯与1,6-二卤代己烷的取代反应会有双取代的杂质，所以收率不算高（78%）；接下来与丙二酸酯的取代反应收率87%，两次取代反应总收率为67%。该工艺的总收率较低，总成本较高（方法二的合成路径如下所示）。
方法三是以水杨酸为原料，在羰基二咪唑（CDI）存在下与8-氨基辛酸乙酯盐酸盐缩合，再经碱水解，碱中和得到SNAC（CN 111978193A）。该工艺的局限是原料8-氨基辛酸乙酯盐酸盐价格高，不易得；最后一步中和用氢氧化钠，极易产生二钠盐杂质。因此该方法在工业化放大方面，还存在一定问题（方法三的合成路径如下所示）。
发明内容
本发明解决的技术问题：
当前的8-(2-羟基苯甲酰胺基)辛酸钠的合成方法，存在成本较高和产品中二钠盐杂质容易超标等问题。
本发明采用的技术方案：
为针对上述的技术问题：
本发明提供了一种8-(2-羟基苯甲酰胺基)辛酸钠及其合成方法，成本较低，操作简单，收率和纯度较高，产品中无二钠盐杂质，适合大规模工业生产，具有良好的应用前景。
具体地：合成路径如下所示：
合成方法，包括如下步骤：
S1 化合物A与化合物1缩合得到化合物2；具体内容为：
反应体系包括溶剂1，溶剂1为四氢呋喃；
化合物A与溶剂1的体积比为1.0:8.0；
化合物1与化合物A的摩尔比为1.0:1.0；反应温度为0~10℃；
反应于氮气气氛下进行；
反应体系包括碱1，碱1包括氢化钠、叔戊醇钾中的至少一种；化合物1与碱1的摩尔比为1:1.1~1.2。
S2化合物2还原得到化合物3；具体内容为：
反应体系包括溶剂2，溶剂2包括甲醇、乙醇中的至少一种；
化合物2与溶剂2的体积比为1.0:10.0；
还原为经钯碳还原，化合物2与钯碳的质量比为1.0:0.05；
反应温度为30~40℃。
S3 化合物3成盐得到化合物4；具体内容为：
成盐采用氯化氢进行反应；
化合物3与包含有氯化氢的有机溶剂的体积比为A:B；包括如下任意一种：
第一种，A:B的比值为1.0:6.0时，有机溶剂为乙酸乙酯；
第二种，A:B的比值为1.0:8.0时，有机溶剂为乙醇；
第三种，A:B的比值为1.0:1.0时，有机溶剂为乙醇；
反应温度为10~20℃或50~60℃。
S4 化合物4和化合物B经缩合得到化合物5；化合物5经碱解、酸化得到化合物6；化合物6成盐得到化合物7；具体内容为：
溶剂体系包括溶剂4，溶剂4包括甲苯和二甲基亚砜的混合液，甲苯和二甲亚砜的体积比为5:1；
化合物4、溶剂4的体积比为1.0:6.0；
化合物4、化合物B的摩尔比为1.0:1.0；
碱解采用的试剂是氢氧化钠，化合物4、氢氧化钠的摩尔比为1.0:2.5；
酸化采用的试剂是盐酸，调节体系的pH值至1~2；成盐采用的试剂是碳酸氢钠；调节体系pH值至6~7。
缩合的反应温度为80℃；碱解、酸化的反应温度为10~20℃；成盐的反应温度为40~50℃；缩合、碱解、酸化、成盐采用一锅法工艺。
缩合反应中，加入碱2，碱2为无水醋酸钠；化合物4、碱2的摩尔比为1.0:1.1。
化合物A和碱对步骤S1收率的影响：
在S1中，发明人在前期试验中，对化合物A和反应中使用的碱进行了优化，优化过程中如下：
S1中Wittig-Horner反应的原料化合物A在碱中容易发生关环反应和缩合反应，而致影响收率。因此对前述两者进行改进，不同化合物A与碱对S1产物的收率结果如表1所示。
表1
由表1可知，化合物A的磷酸酯的酯基不同对收率有明显影响，酯基部分的碳链越长，收率越高，当酯基部分是异丁酯时，收率最高为89%。对碱的优化中，发现较强的碱对反应有利，其中最好的碱是叔戊醇钾，收率最高可达94%。
溶剂、碱、反应温度对步骤S4收率的影响：
S4中缩合反应，在温度低时不反应，需要较高的温度才能进行。对溶剂和碱进行改进，不同溶剂与碱对S4产物的收率结果如表2所示。
表2
由表2可知，用甲苯做溶剂，收率64%，反应较慢，有原料剩余；用二甲基甲酰胺或二甲基亚砜做溶剂，反应速度加快，但是有较大杂质生成；最好的溶剂是甲苯/二甲基亚砜的溶剂组合，收率最高可达85%。此外，经筛选了其它无机碱，比如碳酸钠、碳酸钾和氢氧化钠，收率都有明显降低。其中无水醋酸钠的优势在于：其与化合物4反应没有水生成，能减少杂质产生，同时生成的醋酸具有催化作用，可加速反应进行。
本发明采用的技术机理：
（1）本发明采用两个易得的四碳片段（化合物1和化合物A）通过维蒂希-霍纳尔反应（Wittig-Horner反应）构建辛酸骨架，再经还原和脱保护得到中间体4。其中，化合物1可以通过便宜易得的4-氨基丁醇制备得到；化合物A可以通过便宜易得的4-溴丁酸乙酯与亚磷酸酯制备得到。
（2）本发明采用化合物4与化合物B缩合制备SNAC前体，化合物B可以通过水杨酸和三聚光气高收率得到。
（3）最后一步成盐反应中，SNAC含有两个酸性基团，分别是酚羟基和脂肪羧基，根据两个基团酸性的不同（酸性：羧酸>碳酸>苯酚），采用碳酸氢钠做碱，能完全让羧酸成钠盐，而酚羟基不能钠盐，能从根本上杜绝二钠盐杂质出现。
本发明达到的有益效果：
（1）通过采用Wittig-Horner反应，构建化合物2。其中，化合物A的磷酸酯部分是异丁酯时收率最高；
（2）从化合物4到化合物7的三步反应开发了一锅法的工艺，中间不经分离纯化，降低成本，提高效率；
（3）化合物6的成盐采用碳酸氢钠做碱，杜绝了双钠盐杂质。
综上，本发明的合成方法，收率较高，成本较低，操作简单，产品纯度较高，产品中无二钠盐杂质，适合大规模工业生产，具有良好的应用前景。
附图说明
图1为实施例5制备得到的化合物7的核磁谱图；
图2为实施例5制备得到的化合物7的HPLC谱图。
具体实施方式
为使本发明实施例的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述。实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市售购买获得的常规产品。
实施例
本发明采用的合成方法的反应路线，如下所示：
实施例1-化合物A的制备
将4-溴丁酸乙酯（100.0 g, 0.513 mol, 1.0 eq），氮气保护下，升温至90~95℃，关闭加热，滴加亚磷酸异丁酯（128.4 g, 0.513 mol, 1.0 eq），过程放热，控温90~100℃。滴毕，继续反应4h。减压蒸馏4mmHg，收集160-180℃馏分，得到化合物A(129.6 g, 0.421mol)，收率82%。
实施例2—从化合物1a到化合物4的制备
向化合物A（200.0 g, 0.793 mol, 1.0 eq）加入四氢呋喃（1200 mL）中。氮气保护下，降温至0~5℃，分批加入叔戊醇钾（111.9 g, 0.872 mol, 1.1 eq），加毕搅拌30 min。将化合物1a（148.5 g, 0.793 mol, 1.0 eq）溶于四氢呋喃（400 mL）中滴入，控温0~10℃，滴毕继续搅拌4 h。将反应液淬灭至饱和氯化铵（1000 mL）中，搅拌20 min，用乙酸乙酯（800mL * 2）萃取，合并有机相，依次用水（800 mL）和饱和食盐水（800 mL）洗涤。有机相减压浓缩至干得化合物2a （扣除矿物油后得212.7 g, 0.745 mol），收率94%。
2L高压釜中加入化合物2a（150 g, 0.526 mol, 1.0 eq）和乙醇（1100 mL），氮气置换三次。将5%钯碳（7.5 g）悬浮于乙醇（200 mL）中，抽入高压釜中，再用乙醇（200 mL）洗涤，一并抽入高压釜中。氮气置换三次，氢气置换三次，通氢气至5 bar，于30~40℃反应24h。降至室温，放出氢气，氮气置换三次。将反应液垫硅藻土过滤，滤饼用乙醇（300 mL）洗涤。滤液减压浓缩至干得化合物3a（扣除矿物油后得148.1 g, 0.515 mol），收率98%。
将化合物3a（140 g, 0.487 mol, 1.0 eq）溶于乙酸乙酯（280 mL）中，滴入3N氯化氢乙酸乙酯（560 mL）中，控温10~20℃。滴毕，继续搅拌10 h。过滤，乙酸乙酯（280 mL）洗涤，固体干燥得到化合物4（99.2 g, 0.443 mol），收率91%。
实施例2—从化合物1b到化合物4的制备
向化合物A（200.0 g, 0.793 mol, 1.0 eq）加入四氢呋喃（1200 mL）中。氮气保护下，降温至0~5℃，分批加入叔戊醇钾（111.9 g, 0.872 mol, 1.1 eq），加毕搅拌30 min。将化合物1b（135.8 g, 0.793 mol, 1.0 eq）溶于四氢呋喃（400 mL）中滴入，控温0~10℃，滴毕继续搅拌4 h。将反应液淬灭至饱和氯化铵（1000 mL）中，搅拌20 min，用乙酸乙酯（800mL * 2）萃取，合并有机相，依次用水（800 mL）和饱和食盐水（800 mL）洗涤。有机相减压浓缩至干得化合物2b （扣除矿物油后得198.7 g, 0.737 mol），收率93%。
2L高压釜中加入化合物2b（150 g, 0.557 mol, 1.0 eq）和乙醇（1100 mL），氮气置换三次。将5%钯碳（7.5 g）悬浮于乙醇（200 mL）中，抽入高压釜中，再用乙醇（200 mL）洗涤，一并抽入高压釜中。氮气置换三次，氢气置换三次，通氢气至5 bar，于30-40℃反应24h。降至室温，放出氢气，氮气置换三次。将反应液垫硅藻土过滤，滤饼用乙醇（300 mL）洗涤。滤液减压浓缩至干得化合物3b（扣除矿物油后得148.1 g, 0.546 mol），收率98%。
将化合物3b（140 g, 0.516 mol, 1.0 eq）溶于6N 氯化氢乙醇（1120 mL）中，于50-60℃反应30h。减压浓缩至剩余300mL，过滤，干燥得到化合物4（96.9 g, 0.433 mol），收率84%。
实施例3—从化合物1c到化合物4的制备
向化合物A（200.0 g, 0.793 mol, 1.0 eq）加入四氢呋喃（1200 mL）中。氮气保护下，降温至0~5℃，分批加入叔戊醇钾（111.9 g, 0.872 mol, 1.1 eq），加毕搅拌30 min。将化合物1c（102.5 g, 0.793 mol, 1.0 eq）溶于四氢呋喃（400 mL）中滴入，控温0~10℃，滴毕继续搅拌4 h。将反应液淬灭至饱和氯化铵（1000 mL）中，搅拌20 min，用乙酸乙酯（800mL * 2）萃取，合并有机相，依次用水（800 mL）和饱和食盐水（800 mL）洗涤。有机相减压浓缩至干得化合物2c（扣除矿物油后得160.4 g, 0.706 mol），收率89%。
2L高压釜中加入化合物2c（150 g, 0.660 mol, 1.0 eq）和乙醇（1100 mL），氮气置换三次。将5%钯碳（7.5 g）悬浮于乙醇（200 mL）中，抽入高压釜中，再用乙醇（200 mL）洗涤，一并抽入高压釜中。氮气置换三次，氢气置换三次，通氢气至5 bar，于30-40℃反应24h。降至室温，放出氢气，氮气置换三次。将反应液垫硅藻土过滤，滤饼用乙醇（300 mL）洗涤。滤液减压浓缩至干得化合物3c（扣除矿物油后得148.3 g, 0.647 mol），收率98%。
将化合物3c（140 g, 0.611 mol, 1.0 eq）溶于6N 氯化氢乙醇（1120 mL）中，于50-60℃反应24h。减压浓缩至剩余300mL，过滤，干燥得到化合物4（116.1 g, 0.519 mol），收率85%。
实施例4—从化合物1d到化合物4的制备
向化合物A（200.0 g, 0.793 mol, 1.0 eq）加入四氢呋喃（1200 mL）中。氮气保护下，降温至0~5℃，分批加入叔戊醇钾（111.9 g, 0.872 mol, 1.1 eq），加毕搅拌30 min。将化合物1d（175.5 g, 0.793 mol, 1.0 eq）溶于四氢呋喃（400 mL）中滴入，控温0~10℃，滴毕继续搅拌4 h。将反应液淬灭至饱和氯化铵（1000 mL）中，搅拌20 min，用乙酸乙酯（800mL * 2）萃取，合并有机相，依次用水（800 mL）和饱和食盐水（800 mL）洗涤。有机相减压浓缩至干得化合物2d（扣除矿物油后得240.6 g, 0.753 mol），收率95%。
2L高压釜中加入化合物2d（150 g, 0.660 mol, 1.0 eq）和乙醇（1100 mL），氮气置换三次。将5%钯碳（7.5 g）悬浮于乙醇（200 mL）中，抽入高压釜中，再用乙醇（200 mL）洗涤，一并抽入高压釜中。氮气置换三次，氢气置换三次，通氢气至5 bar，于30-40℃反应24h。降至室温，放出氢气，氮气置换三次。将反应液垫硅藻土过滤，滤饼用乙醇（300 mL）洗涤。滤液直接进行下一步。
向上面的滤液滴加6N 氯化氢乙醇（150 mL），控温至10-20℃，搅拌1h。减压浓缩至剩余300mL，过滤，干燥得到化合物4（129.9 g, 0.581 mol），收率88%。
实施例5—从化合物4到化合物7的制备
将化合物4（90 g, 0.402 mol, 1.0 eq）和化合物B（66.0 g, 0.402 mol, 1.0eq）（cas:38210-25-2）加入甲苯（450 mL）和二甲基亚砜（90 mL）的混合液中。再加入无水醋酸钠（36.3 g, 0.442 mol, 1.1 eq），升温至80℃反应8 h。降至室温，水（270 mL * 2）洗涤，分液。有机相减压浓缩得化合物5。
将化合物5加入15%氢氧化钠（270 g, 1.013 mol, 2.5 eq）中，于10-20℃搅拌8h。用浓盐酸（100 g）调节pH=1-2。过滤，水（180 mL）洗涤，得到化合物6。
将化合物6加入水（330 g）中，升温至40-50℃，分批加入碳酸氢钠调节pH=6-7。加入丙酮（520 g），降温至0-10℃搅拌2 h。过滤，干燥得化合物7（94.5 g, 0.314 mol），收率78%。
化合物7的核磁谱图结果见图1、HPLC的检测结果见图2及表3。
表3
综上所述，本发明公开的8-(2-羟基苯甲酰胺基)辛酸钠的合成方法，收率较高，成本较低，操作简单，产品纯度较高，产品中无二钠盐杂质，适合大规模工业生产，具有良好的应用前景。
以上所述仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，对于本领域的技术人员来说，本发明可以有各种更改和变化。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (10)

1.8-(2-羟基苯甲酰胺基)辛酸钠的合成方法，其特征在于，包括如下步骤：
S1 化合物A和化合物1缩合得到化合物2；
S2化合物2还原得到化合物3；
S3 化合物3成盐得到化合物4；
S4 化合物4和化合物B缩合得到化合物5；化合物5经碱解、酸化得到化合物6；化合物6成盐得到化合物7。
2.根据权利要求1所述的8-(2-羟基苯甲酰胺基)辛酸钠的合成方法，其特征在于，S1包括特征（S1-1）至（S1-4）中的至少一个：
（S1-1）反应体系包括溶剂1，溶剂1为四氢呋喃；
（S1-2）反应体系包括溶剂1，化合物A与溶剂1的体积比为1.0:8.0；
（S1-3）化合物1与化合物A的摩尔比为1.0:1.0；
（S1-4）反应温度为0~10℃。
3.根据权利要求1所述的8-(2-羟基苯甲酰胺基)辛酸钠的合成方法，其特征在于，S2包括特征（S2-1）至（S2-4）中的至少一个：
（S2-1）反应体系包括溶剂2，溶剂2包括甲醇、乙醇中的至少一种；
（S2-2）反应体系包括溶剂2，化合物2与溶剂2的体积比为1.0:10.0；
（S2-3）还原为经钯碳还原，化合物2与钯碳的质量比为1.0:0.05；
（S2-4）反应温度为30~40℃。
4.根据权利要求1所述的8-(2-羟基苯甲酰胺基)辛酸钠的合成方法，其特征在于，S3包括特征（S3-1）至（S3-3）中的至少一个：
（S3-1）成盐采用氯化氢进行反应；
（S3-2）化合物3与包含有氯化氢的有机溶剂的体积比为A:B；包括如下任意一种：
第一种，A:B的比值为1.0:6.0时，有机溶剂为乙酸乙酯；
第二种，A:B的比值为1.0:8.0时，有机溶剂为乙醇；
第三种，A:B的比值为1.0:1.0时，有机溶剂为乙醇；
（S3-3）反应温度为10~20℃或50~60℃。
5.根据权利要求1所述的8-(2-羟基苯甲酰胺基)辛酸钠的合成方法，其特征在于，S4包括特征（S4-1）至（S4-3）中的至少一个：
（S4-1）碱解采用的试剂是氢氧化钠；化合物4、氢氧化钠的摩尔比为1.0:2.5；
（S4-2）酸化采用的试剂是盐酸，调节体系的pH值至1~2；
（S4-3）化合物4、化合物B的摩尔比为1.0:1.0。
6.根据权利要求1所述的8-(2-羟基苯甲酰胺基)辛酸钠的合成方法，其特征在于，S4包括特征（S4-4）至（S4-7）中的至少一个：
（S4-4）缩合的反应温度为80℃；
（S4-5）碱解、酸化的反应温度为10~20℃；
（S4-6）成盐的反应温度为40~50℃；
（S4-7）缩合、碱解、酸化、成盐采用一锅法工艺。
7.根据权利要求1至6中的任意一项所述的8-(2-羟基苯甲酰胺基)辛酸钠的合成方法，其特征在于，S1包括特征（S1-5）：
（S1-5）反应体系包括碱1，碱1包括氢化钠、叔戊醇钾中的至少一种；化合物1与碱1的摩尔比为1:1.1~1.2。
8.根据权利要求1至6中任意一项所述的8-(2-羟基苯甲酰胺基)辛酸钠的合成方法，其特征在于，S4包括特征（S4-8）：
（S4-8）成盐采用的试剂是碳酸氢钠，调节体系pH值至6~7。
9.根据权利要求1至6中任意一项所述的8-(2-羟基苯甲酰胺基)辛酸钠的合成方法，其特征在于，S4包括特征（S4-9）至（S4-11）中的至少一个：
（S4-9）反应体系包括溶剂4，溶剂4包括甲苯和二甲基亚砜的混合液，甲苯和二甲亚砜的体积比为5:1；
（S4-10）反应体系包括溶剂4，化合物4、溶剂4的体积比为1.0:6.0；
（S4-11）缩合反应中，加入碱2，碱2为无水醋酸钠；化合物4、碱2的摩尔比为1.0:1.1。
10.如权利要求1至9中任意一项所述的合成方法得到的8-(2-羟基苯甲酰胺基)辛酸钠。
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Citations (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20030096992A1 (en) * 2000-03-21 2003-05-22 Bernadino Joseph N. Method of preparing alkylated salicylamides via a dicarboxylate intermediate
CN1446795A (zh) * 2003-01-16 2003-10-08 华东理工大学 N－水杨酰－8－氨基辛酸钠的合成方法
WO2005107462A2 (en) * 2004-05-06 2005-11-17 Emisphere Technologies, Inc. Crystalline polymorphic forms of monosodium n-[8-(2-hydroxybenzoyl)amino]caprylate
CN101506147A (zh) * 2006-09-07 2009-08-12 霍夫曼-拉罗奇有限公司 用于制备snac（n-（8-[2-羟基苯甲酰基]-氨基）辛酸钠）的方法
CN108689876A (zh) * 2018-06-28 2018-10-23 苏州东南药业股份有限公司 一种8-(2-羟基苯甲酰胺基)辛酸钠的制备方法
CN111978193A (zh) * 2020-09-02 2020-11-24 无锡紫杉药业有限公司 一种8-(2-羟基苯甲酰胺基)辛酸钠及其制备方法
WO2021165339A1 (en) * 2020-02-18 2021-08-26 Dipharma Francis S.R.L. Preparation of a nonsteroidal analgesic
CN114805134A (zh) * 2022-05-17 2022-07-29 成都道合尔医药技术有限公司 (1-羟基戊-4-烯-2-基)氨基甲酸叔丁酯的合成方法
WO2022221629A1 (en) * 2021-04-16 2022-10-20 Navinta Iii Inc Process for the preparation of highly pure salcaprozic acid and pharmaceutically acceptable salts thereof
CN116836077A (zh) * 2023-07-19 2023-10-03 上海绿智创领医药科技有限公司 一种n-(8-[2-羟基苯甲酰基]-氨基)辛酸钠的制备方法

Patent Citations (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20030096992A1 (en) * 2000-03-21 2003-05-22 Bernadino Joseph N. Method of preparing alkylated salicylamides via a dicarboxylate intermediate
CN1446795A (zh) * 2003-01-16 2003-10-08 华东理工大学 N－水杨酰－8－氨基辛酸钠的合成方法
WO2005107462A2 (en) * 2004-05-06 2005-11-17 Emisphere Technologies, Inc. Crystalline polymorphic forms of monosodium n-[8-(2-hydroxybenzoyl)amino]caprylate
CN101506147A (zh) * 2006-09-07 2009-08-12 霍夫曼-拉罗奇有限公司 用于制备snac（n-（8-[2-羟基苯甲酰基]-氨基）辛酸钠）的方法
CN108689876A (zh) * 2018-06-28 2018-10-23 苏州东南药业股份有限公司 一种8-(2-羟基苯甲酰胺基)辛酸钠的制备方法
WO2021165339A1 (en) * 2020-02-18 2021-08-26 Dipharma Francis S.R.L. Preparation of a nonsteroidal analgesic
CN111978193A (zh) * 2020-09-02 2020-11-24 无锡紫杉药业有限公司 一种8-(2-羟基苯甲酰胺基)辛酸钠及其制备方法
WO2022221629A1 (en) * 2021-04-16 2022-10-20 Navinta Iii Inc Process for the preparation of highly pure salcaprozic acid and pharmaceutically acceptable salts thereof
CN114805134A (zh) * 2022-05-17 2022-07-29 成都道合尔医药技术有限公司 (1-羟基戊-4-烯-2-基)氨基甲酸叔丁酯的合成方法
CN116836077A (zh) * 2023-07-19 2023-10-03 上海绿智创领医药科技有限公司 一种n-(8-[2-羟基苯甲酰基]-氨基)辛酸钠的制备方法

Non-Patent Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
V CONSTANTINOU-KOKOTOU，等: "Synthesis of enantiopure non-natural alpha-amino acids using tert-butyl (2S)-2-[bis-(tert-butoxycarbonyl)amino]-5-oxopentanoate as key-intermediate:the first synthesis of(S)-2-amino-oleic acid", J PEPT RES ., vol. 58, no. 04, 31 October 2001 (2001-10-31), pages 325 - 331 *
YING LI，等: "Development and In Vitro and In Vivo Evaluation of Microspheres Containing Sodium N-[8-(2-hydroxybenzoyl)amino]caprylate for the Oral Delivery of Berberine Hydrochloride", MOLECULES ., vol. 25, no. 08, 23 April 2020 (2020-04-23), pages 1957 *
冉刚;宁兆伦;覃建华;刘亮;郭鹏;: "合成3-异氰酸酯基丙基三乙氧基硅烷的新工艺", 广州化工, no. 23, 8 December 2014 (2014-12-08), pages 70 - 71 *
吕忠: "SNAC合成及其促胰激肽原酶吸收性能评价", 成都医学院硕士学位论文, 1 November 2023 (2023-11-01), pages 1 - 72 *
宁兆伦，等: "卡利拉嗪关键中间体1-(2, 3-二氯苯基)哌嗪盐酸盐的合成", 广州化工, vol. 51, no. 14, 31 July 2023 (2023-07-31), pages 38 - 41 *
林晓, 徐德生, 冯怡: "大分子药物肠道吸收促进剂的研究进展", 中国药学杂志, no. 10, 15 October 2003 (2003-10-15), pages 13 - 16 *
祁荣, 平其能, 赵卫: "N-[8-(2-羟苯基)氨基]辛酸钠对胰岛素溶液的胃肠道吸收促进作用及机理", 药学学报, no. 12, 28 December 2003 (2003-12-28), pages 73 - 76 *

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