CN105198825B - 一种d‑环丝氨酸的制备方法 - Google Patents

一种d‑环丝氨酸的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种D‑环丝氨酸的制备方法，包括步骤N‑三氟乙酰基‑D‑丝氨酸的制备、(1‑三氟乙酰氨基‑2‑羟基)乙基异羟肟酸的制备、D‑4‑三氟乙酰氨基‑3‑噁唑烷酮的制备和D‑4‑三氟乙酰氨基‑3‑噁唑烷酮的水解。本发明的有益效果是：原料易得，反应条件温和，工艺操作简单；采用该合成路线制得的D‑环丝氨酸外消旋化程度降低，光学纯度提高，产品质量稳定，且后续三步采用“一锅煮”的方法降低了三废排放量和产品损耗，反应总收率得到了提高。

Description

一种D-环丝氨酸的制备方法
技术领域
本发明涉及一种D-环丝氨酸的制备方法。
背景技术
D-环丝氨酸又名D-4-氨基-3-噁唑烷酮，是一种抗生素类药物，对结核杆菌具有很好的抑制作用。因细菌对之不易产生耐药性，在临床上主要用于治疗耐药结核杆菌的感染。另外研究发现，D-环丝氨酸是中枢神经系统内兴奋性氨基酸NMDA(N-methyl-D-aspartate)受体的一种特别的调控因子，对治疗心理恐惧症、抑郁症、精神分裂症等心理疾病也有很好的辅助疗效，同时它也是合成非典型β-内酰胺抗生素Lactivicin的重要中间体。因此，D-环丝氨酸具有广泛的应用前景和巨大市场需求。其结构式为：
现有技术中，涉及D-环丝氨酸制备方法的研究报道主要有如下几种：
GB 1031267报道了以β-(α'-乙氧基亚乙基)-亚氨氧-α-溴代丙酸甲酯为原料D-环丝氨酸的制备方法。β-(α'-乙氧基亚乙基)-亚氨氧-α-溴代丙酸甲酯在液氨的作用下胺化生成β-(α'-乙氧基亚乙基)-亚氨氧-α-氨基丙酰胺，然后通过HCl气体处理后得β-胺氧基丙氨酰胺二盐酸盐，再在KOH的作用下环合生成DL-环丝氨酸，最后用酒石酸拆分得D-环丝氨酸。此制备方法原料价格昂贵不易得，生产成本较高，不适合工业化生产。
US 2815348和US 2794022先后报道了以乙酰氨基丙烯酸甲酯为原料D-环丝氨酸的制备方法。乙酰氨基丙烯酸甲酯与羟胺盐酸盐在碱的醇溶液中反应生成乙酰环丝氨酸，然后在碱的水溶液中水解，生成DL-环丝氨酸，最后经拆分得D-环丝氨酸。此制备方法中乙酰环丝氨酸在碱性条件下水解需较长时间，且原料乙酰氨基丙烯酸甲酯不易得，价格昂贵，不适合工业化生产。
GB 854922报道了以D-1-三苯基甲基吖丙啶-2-甲酸甲酯为原料D-环丝氨酸的制备方法。D-1-三苯基甲基吖丙啶-2-甲酸甲酯先与羟胺盐酸盐在室温下反应生成D-1-三苯基甲基吖丙啶-2-异羟肟酸,然后在HCl气体作用下开环生成D-α-氨基-β-氯代丙基异羟肟酸盐酸盐,再在强碱性阴离子交换树脂作用下环合制得D-环丝氨酸。此制备方法反应时间较长，且原料D-1-三苯基甲基吖丙啶-2-甲酸甲酯制备困难，不利于大规模生产。
J Am Chem Soc.79,3236-3240(1957)与Helv chirp Acta.40,1531-1552(1957)先后报道了以D-丝氨酸为起始原料D-环丝氨酸的制备方法。D-丝氨酸先经酯化成盐得D-丝氨酸甲酯盐酸盐，然后与五氯化磷发生氯代反应生成D-2-氨基-3-氯丙酸甲酯盐酸盐，再在氢氧化钠水溶液中与盐酸羟胺环合制得D-环丝氨酸。华西药学杂志，1995，10(1)，39-39对该制备方法进行了改进，采用来源更为广泛的L-丝氨酸为起始原料经酯化、氯代、环合三步得DL-环丝氨酸，最后经拆分得目标化合物D-环丝氨酸。此类制备方法具有合成路线短、原料来源广泛、生产成本低等特点，是目前较有前途的一种制备方法，但仍存在着较大的技术壁垒，例如关键反应环合这步收率较低，工艺操作复杂，控制不当易引起盐酸羟胺的分解，中间产物2-氨基-3-氯-丙酸甲酯盐酸盐因卤原子的存在而易发生消除、水解、聚合等副反应，造成后续分离困难，目标产物光学纯度不高，质量不稳定等不利影响。
发明内容
本发明要解决的技术问题是：基于上述问题，本发明提供一种D-环丝氨酸的制备方法，以克服现有技术中后处理操作繁琐，产品质量不稳定，反应收率偏低等缺点。
本发明解决其技术问题所采用的一个技术方案是：一种D-环丝氨酸的制备方法，包括以下步骤：
(1)D-丝氨酸(I)与三氟乙酸乙酯在三乙胺的醇溶液中反应生成N-三氟乙酰基-D-丝氨酸(Ⅱ)以保护氨基；
(2)N-三氟乙酰基-D-丝氨酸(Ⅱ)在三乙胺和缩合剂正丙基膦酸酐的作用下与盐酸羟胺发生缩合反应，生成(1-三氟乙酰氨基-2-羟基)乙基异羟肟酸(Ⅲ)；
(3)(1-三氟乙酰氨基-2-羟基)乙基异羟肟酸(Ⅲ)在缚酸剂DMAP存在的介质中与磺酰氯作用发生环合反应，生成D-4-三氟乙酰氨基-3-噁唑烷酮(Ⅳ)；
(4)D-4-三氟乙酰氨基-3-噁唑烷酮(Ⅳ)在碱性介质中水解脱保护得D-环丝氨酸(Ⅴ)。
本发明的反应流程如图1所示，反应过程具体为：
(1)N-三氟乙酰基-D-丝氨酸的制备
将D-丝氨酸加到含甲醇与三乙胺的混合溶剂中，氮气保护下加入三氟乙酸乙酯，三氟乙酸乙酯与化合物I的摩尔比为2：1，室温搅拌反应10～18h，反应结束后冷却，过滤得化合物Ⅱ。
(2)(1-三氟乙酰氨基-2-羟基)乙基异羟肟酸的制备
将正丙基膦酸酐(PPAA)与三乙胺混合均匀，PPAA：三乙胺的摩尔比为1：1～5，然后将上述步骤(1)所得化合物Ⅱ加入其中，化合物Ⅱ：PPAA的摩尔比为1：0.3～1.5，再加入一定量溶剂，溶剂的加入量为2～5ml/mmol化合物Ⅱ，室温搅拌0.5～1h后加入盐酸羟胺，化合物Ⅱ：盐酸羟胺的摩尔比为1：1.5～3，室温下搅拌反应8～12h后结束反应，用饱和食盐水洗涤，有机相用干燥剂干燥后蒸馏回收溶剂，浓缩液室温冷却待用。
(3)D-4-三氟乙酰氨基-3-噁唑烷酮的制备
将无水三乙胺、DMAP加入无水甲苯混合均匀后加入到上述步骤(2)所制得的浓缩液中，化合物Ⅲ：三乙胺：DMAP的摩尔比为1：(2～5)：(0.2～0.5)，再向反应体系缓慢加入磺酰氯的无水甲苯液，化合物Ⅲ：磺酰氯的摩尔比为1：1～3，滴完后室温下反应1～5h，得含化合物Ⅳ的混合液。
(4)D-4-三氟乙酰氨基-3-噁唑烷酮的水解
向上述步骤(3)所得混合液中加入到质量浓度为3～15％的氢氧化钠、氢氧化钾或碳酸钾的水溶液中，室温搅拌水解3～6h，加入体积比乙醇：异丙醇＝1：1的混合溶剂，过滤除去沉淀盐，滤液冰盐浴冷却，搅拌下滴加冰醋酸调节反应混合液pH值至6.0，有固体析出，过滤，分别用体积比乙醇：异丙醇＝1：1和石油醚洗涤1～2次，制得D-环丝氨酸。
本发明的有益效果是：原料易得，反应条件温和，工艺操作简单；采用该合成路线制得的D-环丝氨酸外消旋化程度降低，光学纯度提高，产品质量稳定，且后续三步采用“一锅煮”的方法降低了三废排放量和产品损耗，反应总收率得到了提高，有一定的工业化推广价值。
附图说明
下面结合附图对本发明进一步说明。
图1是本发明的反应流程图。
具体实施方式
现在结合具体实施例对本发明作进一步说明，以下实施例旨在说明本发明而不是对本发明的进一步限定。
实施例1
(1)N-三氟乙酰基-D-丝氨酸的制备
将21.0g D-丝氨酸加到140ml甲醇与40ml三乙胺的混合溶剂中，氮气保护下加入18g三氟乙酸乙酯，20～25℃反应14h后冷却至5℃，过滤得39.0g化合物Ⅱ粗品，收率97.1％。
(2)(1-三氟乙酰氨基-2-羟基)乙基异羟肟酸的制备
将61.7g PPAA与57.6g三乙胺混合均匀后加入到上述步骤(1)所得39.0g化合物Ⅱ中，再加入80ml乙酸乙酯和400ml乙腈，室温搅拌0.5h后加入26.4g盐酸羟胺，室温下搅拌反应10h后，用600ml饱和食盐水洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥后蒸馏回收溶剂，浓缩液室温冷却待用。
(3)D-4-三氟乙酰氨基-3-噁唑烷酮的制备
将57.6g无水三乙胺、7.0gDMAP和400ml无水甲苯混合均匀后加入到上述步骤(2)所制得的浓缩液中，再向反应体系缓慢加入甲磺酰氯的无水甲苯液(26.1g甲磺酰氯溶解于120ml的无水甲苯)，滴完后室温下反应3h，减压蒸馏回收溶剂甲苯后得含化合物Ⅳ的浓缩液。
(4)D-4-三氟乙酰氨基-3-噁唑烷酮的水解
将上述步骤(3)所得浓缩液加入到300m l5％的氢氧化钠溶液中，室温搅拌水解4.5h，加入200ml乙醇：异丙醇＝1：1的混合溶剂，过滤除去沉淀盐，滤液冰盐浴冷却，搅拌下滴加冰醋酸调节反应混合液pH值至6.0，有固体析出，过滤，分别用200ml乙醇：异丙醇＝1：1和200ml石油醚洗涤1～2次，得10.8g D-环丝氨酸，总收率为56.2％，含量98％以上。
实施例2
步骤(2)(1-三氟乙酰氨基-2-羟基)乙基异羟肟酸的制备：将57.4g PPAA与38.5g三乙胺混合均匀后加入上述步骤(1)所得化合物Ⅱ，再加入80ml乙酸乙酯和400ml乙腈，室温搅拌0.5h后加入26.4g盐酸羟胺，室温下搅拌反应10h后，用600ml饱和食盐水洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥后蒸馏回收溶剂，浓缩液室温冷却待用。其他步骤采用与实施例1相同的操作过程，制得10.1g D-环丝氨酸，总收率为52.1％，含量98％以上。
实施例3
步骤(3)D-4-三氟乙酰氨基-3-噁唑烷酮的制备：将57.6g无水三乙胺、7.0gDMAP和400ml无水甲苯混合均匀后加入到步骤(2)所制得的浓缩液中，再向反应体系缓慢加入甲磺酰氯的无水甲苯液(17.4g甲磺酰氯溶解于120ml的无水甲苯)，滴完后室温下反应4h，减压蒸馏回收溶剂甲苯后得含化合物Ⅳ的浓缩液。其他步骤采用与实施例1相同的操作过程，制得7.8g D-环丝氨酸，总收率为40.3％，含量98％以上。
实施例4
在反应温度、反应物浓度、投料方式不变的情况下，将实施例1中各步反应物投料按比例扩大5倍，各步收率与总收率与实施例1基本相同。
以上述依据本发明的理想实施例为启示，通过上述的说明内容，相关工作人员完全可以在不偏离本项发明技术思想的范围内，进行多样的变更以及修改。本项发明的技术性范围并不局限于说明书上的内容，必须要根据权利要求范围来确定其技术性范围。

Claims (6)

1.一种D-环丝氨酸的制备方法，其特征是：包括以下步骤：
(1)D-丝氨酸(I)与三氟乙酸乙酯在三乙胺的醇溶液中反应生成N-三氟乙酰基-D-丝氨酸(Ⅱ)以保护氨基；
(2)N-三氟乙酰基-D-丝氨酸(Ⅱ)在三乙胺和缩合剂正丙基膦酸酐的作用下与盐酸羟胺发生缩合反应，生成(1-三氟乙酰氨基-2-羟基)乙基异羟肟酸(Ⅲ)；
(3)(1-三氟乙酰氨基-2-羟基)乙基异羟肟酸(Ⅲ)在缚酸剂和DMAP存在的介质中与磺酰氯作用发生环合反应，生成D-4-三氟乙酰氨基-3-噁唑烷酮(Ⅳ)；
(4)D-4-三氟乙酰氨基-3-噁唑烷酮(Ⅳ)在碱性介质中水解脱保护得D-环丝氨酸(Ⅴ)。
2.根据权利要求1所述的一种D-环丝氨酸的制备方法，其特征是：所述的步骤(1)中三氟乙酸乙酯与化合物I的摩尔比为2：1，反应为室温搅拌反应10～18h。
3.根据权利要求1所述的一种D-环丝氨酸的制备方法，其特征是：所述的步骤(2)中缩合反应具体为先将正丙基膦酸酐与三乙胺混合均匀，然后将化合物Ⅱ加入，再加入溶剂，室温搅拌0.5～1h后加入盐酸羟胺，室温下搅拌反应8～12h，用饱和食盐水洗涤，有机相用干燥剂干燥后蒸馏回收溶剂，浓缩液室温冷却待用。
4.根据权利要求3所述的一种D-环丝氨酸的制备方法，其特征是：所述的正丙基膦酸酐与三乙胺的摩尔比为1：1～5，化合物Ⅱ与正丙基膦酸酐的摩尔比为1：0.3～1.5，溶剂的加入量为2～5ml/mmol化合物Ⅱ，化合物Ⅱ与盐酸羟胺的摩尔比为1：1.5～3。
5.根据权利要求1所述的一种D-环丝氨酸的制备方法，其特征是：所述的步骤(3)中缚酸剂为无水三乙胺，化合物Ⅲ：三乙胺：DMAP的摩尔比为1：(2～5)：(0.2～0.5)，化合物Ⅲ与磺酰氯的摩尔比为1：1～3，环合反应为室温反应1～5h。
6.根据权利要求1所述的一种D-环丝氨酸的制备方法，其特征是：所述的步骤(4)中碱性介质为质量浓度3～15％的氢氧化钠、氢氧化钾或碳酸钾的水溶液，水解脱保护反应为室温搅拌水解3～6h。
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