CN105646385A - 一种环丝氨酸的生产工艺 - Google Patents

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    • C07B2200/07—Optical isomers

Abstract

本发明属于化学合成领域，具体涉及一种环丝氨酸的生产工艺，本发明采用的合成工艺为三步，以D-丝氨酸为起始物料，通过酯化、氯代、环合三步反应得环丝氨酸，工艺过程简单，收率高、纯度高。本发明在酯化反应时用乙酸乙酯代替乙醚、环合反应条件后不加8-羟基喹啉进行粗品的制备，避免了易制毒试剂乙醚及危险品8-羟基喹啉的使用，同时，本发明合成路线短、成本低；所得产品收率稳定、质量可控。

Description

一种环丝氨酸的生产工艺
技术领域
本发明属于化学合成领域，具体涉及一种环丝氨酸的生产工艺。
背景技术
环丝氨酸又名D-4-氨基-3-异噁唑烷酮，是一种抗生素类药物，对结核杆菌具有很好的抑制作用。因细菌对之不易产生耐药性，在临床上主要用于治疗耐药结核杆菌的感染。另外研究发现，环丝氨酸是中枢神经系统内兴奋性氨基酸NMDA(N-methyl-D-aspartate)受体的一种特别的调控因子，对治疗心理恐惧症、抑郁症、精神分裂症等心理疾病也有很好的辅助疗效，同时它也是合成非典型β-内酰胺抗生素Lactivicin的重要中间体。因此，环丝氨酸具有广泛的应用前景和巨大市场需求。其结构式为：
现有的环丝氨酸的合成路线主要由以下路线合成：
合成路线如下(US2772280、US2772281、US2640565、US2794022、US2918472及环丝氨酸化学合成工艺的研究，《华西药学杂志》，1995,10(1)：39～39)：
从上述路线可以看出：本路线步骤长，还需拆分，合成成本较高。
发明内容
本发明的目的在于：提供一种安全可靠、收率高、成本低的环丝氨酸的生产工艺。
为了实现上述发明目的，本发明提供如下技术方案：
一种环丝氨酸的生产工艺，包括以下步骤：
(1)D-丝氨酸甲酯盐酸盐的制备
向搪玻璃反应釜中加入150份无水甲醇、24份D-丝氨酸，降温至5～10℃，通入12份氯化氢，通毕，升温至15～25℃，通氮气置换35～45min；升温至60～70℃，回流反应2.8～3.2h；降温至室温，通氮气置换35～45min；升温至55～65℃后进行减压浓缩至无液滴或少量液滴滴下；然后加入40份乙酸乙酯，于25～30℃搅拌析晶1.8～2.2h，离心，用乙酸乙酯浸泡洗涤滤饼，保留滤饼，冷抽、干燥得D-丝氨酸甲酯盐酸盐；
(2)D-氯代丝氨酸甲酯盐酸盐制备
向干燥好的搪玻璃反应罐中加入273份二氯甲烷和37.29份五氯化磷，降温至0℃以下，分8～12次向反应罐中加入D-丝氨酸甲酯盐酸盐，控制整个加料过程温度小于0℃，加料完毕后，于0～5℃反应0.8～1.2h，升温至室温，反应0.8～1.2h，降温至0～5℃，搅拌0.8～1.2h，离心，用二氯甲烷浸泡、洗涤滤饼，保留滤饼，冷抽、干燥得D-氯代丝氨酸甲酯盐酸盐；
(3)环丝氨酸粗品的制备
将11.6份盐酸羟胺和27.4份纯化水加入搪玻璃反应釜中，降温至低于-10℃，滴加75.9份质量分数为30％的氢氧化钠水溶液，加完毕后，搅拌25～35min，滴加质量分数为50％D-氯代丝氨酸甲酯盐酸盐溶液，滴加过程中控制料液温度小于-20℃，滴加完毕后，于-20～-15℃反应0.8～1.2h，反应完毕后，升温至20～30℃，调节PH至11，于25～30℃，反应3.8～4.2h，反应过程中维持PH在11；升温至50～55℃，保温反应25～35min，降温至25～30℃，调节PH＝11.5±0.2，60℃以下减压浓缩至冷凝器中无液滴或少量液滴滴下，冷却至室温，向反应釜中加入157份无水甲醇，搅拌25～35min，离心，滤饼加入无水甲醇洗涤，将洗涤后的滤液和离心后的滤液合并倒入反应罐中，降温至-5～0℃，调节PH至6.4±0.2，搅拌析晶0.8～1.2h，搅拌过程保持PH值维持在6.4±0.2，离心，用无水甲醇浸泡、洗涤滤饼，保留滤饼，冷抽、干燥得环丝氨酸粗品；
(4)环丝氨酸的精制
向搪玻璃反应罐中加入106份纯化水，冷却至5～10℃，加入环丝氨酸粗品，搅拌溶解后，加入3.5份活性炭，保温脱色0.8～1.2h；滤除活性炭，将滤液通过管道过滤器压滤至洁净区结晶罐中，然后加入167份异丙醇，于-5±1℃下析晶9.5～10.5h，析晶过程中每隔0.8～1.2h搅拌一次，每次搅拌15～25min，整个析晶过程结束后离心，然后用无水乙醇浸泡、洗涤滤饼，保留滤饼；
(5)环丝氨酸的干燥
滤饼装入铺好无纺布的干燥托盘，将滤饼压碎，送入真空干燥机，在真空度为-0.095Mpa以下，冷抽25～35min，再加热至50±1℃恒温干燥3±0.5h，停止加热，自然冷却至室温即可；
其中，上述所述的份数均为重量份。
优选地，所述的步骤(1)中滤饼冷抽、干燥的具体过程为：滤饼用真空干燥箱在真空度为-0.095Mpa以下室温冷抽30min，再加热至60±1℃恒温干燥3±0.5h,得D-丝氨酸甲酯盐酸盐。
优选地，所述的步骤(2)中滤饼冷抽、干燥的具体过程为：滤饼用真空干燥箱在真空度为-0.095Mpa以下室温冷抽30min，再加热至60±1℃恒温干燥3±0.5h，得D-氯代丝氨酸甲酯盐酸盐。
优选地，所述的步骤(3)中滤饼冷抽、干燥的具体过程为：滤饼用真空干燥箱真空度-0.1Mpa以下室温冷抽30±5min，再加热到40±1℃、-0.095Mpa以下干燥3±0.5h，得环丝氨酸粗品。
优选地，所述的步骤(3)中PH值的调节采用氢氧化钠或冰乙酸。
本发明的有益效果在于：本发明在酯化反应时用乙酸乙酯代替乙醚、环合反应条件后不加8-羟基喹啉进行粗品的制备，避免了易制毒试剂乙醚及危险品8-羟基喹啉的使用，同时，本发明合成路线短、成本低；所得产品收率稳定、质量可控。
附图说明
图1为本发明的工艺流程图；
其中，中间体1指的是D-丝氨酸甲酯盐酸盐，中间体2指的是D-氯代丝氨酸甲酯盐酸盐。
具体实施方式
一、生产原料：
原料名称 生产用量 规格
D-丝氨酸 24kg 98％
氯化氢 12kg ---
无水甲醇 387kg AR
乙酸乙酯 80kg CP
五氯化磷 37.29kg CP
二氯甲烷 481kg CP
盐酸羟胺 11.6kg 99％
冰乙酸 25kg CP
氢氧化钠 40kg CP
异丙醇 167kg CP
活性炭 3.5kg 药用
无水乙醇 31.5kg AR
二、生产工艺
(1)D-丝氨酸甲酯盐酸盐的制备
投料：
物料名称 用量
D-丝氨酸 24kg
氯化氢 12kg
无水甲醇 150kg
乙酸乙酯 80kg
具体操作过程：
向搪玻璃反应釜中加入150kg无水甲醇、24kgD-丝氨酸，降温至5～10℃，通入12kg氯化氢，通毕，升温至20℃，通氮气置换40min；升温至65，回流反应3h；降温至室温，通氮气置换40min；升温至60℃后进行减压浓缩至无液滴或少量液滴滴下；然后加入40kg乙酸乙酯，于25～30℃搅拌析晶2h，离心，用乙酸乙酯浸泡洗涤滤饼2次，其中每次乙酸乙酯的用量为20kg，保留滤饼，滤饼用真空干燥箱在真空度为-0.095Mpa以下室温冷抽30min，再加热至60±1℃恒温干燥3±0.5h,得25.33kgD-丝氨酸甲酯盐酸盐，重量收率范围:101.0～105.5％(以D-丝氨酸计)。
(2)D-氯代丝氨酸甲酯盐酸盐制备
投料：
物料名称 用量
D-丝氨酸甲酯盐酸盐 25.33kg
五氯化磷 37.29kg
二氯甲烷 481kg
具体操作过程：
向干燥好的搪玻璃反应罐中加入273kg二氯甲烷和37.29kg五氯化磷，降温至0℃以下，分10次向反应罐中加入D-丝氨酸甲酯盐酸盐，控制整个加料过程温度小于0℃，加料完毕后，于0～5℃反应1h，升温至室温，反应1h，降温至0～5℃，搅拌1h，离心，用二氯甲烷浸泡、洗涤滤饼2次，其中每次二氯甲烷的用量为104kg，保留滤饼，滤饼用真空干燥箱在真空度为-0.095Mpa以下室温冷抽30min，再加热至60±1℃恒温干燥3±0.5h，得26.42kgD-氯代丝氨酸甲酯盐酸盐，重量收率范围:103.9～110.1％(以D-丝氨酸甲酯盐酸盐计)。
(3)环丝氨酸粗品的制备
投料：
具体操作过程：
将11.6kg盐酸羟胺和27.4kg纯化水加入搪玻璃反应釜中，降温至低于-10℃，滴加75.9kg质量分数为30％的氢氧化钠水溶液，控制滴加过程中料液温度小于-5℃，加完毕后，搅拌30min，滴加52.8kg质量分数为50％D-氯代丝氨酸甲酯盐酸盐溶液，滴加过程中控制料液温度小于-20℃，滴加完毕后，于-20～-15℃反应1h，反应完毕后，升温至20～30℃，调节PH至11，于20～30℃，反应3.8～4.2h，反应过程中维持PH在11；升温至50～55℃，保温反应30min，降温至25～30℃，调节PH＝11.5±0.2，60℃以下减压浓缩至冷凝器中无液滴或少量液滴滴下，冷却至室温，向反应釜中加入157kg无水甲醇，搅拌30min，离心，滤饼加入无水甲醇洗涤2次，其中每次无水甲醇的用量为15kg，将洗涤后的滤液和离心后的滤液合并倒入反应罐中，降温至-5～0℃，调节PH至6.4±0.2，搅拌析晶0.8～1.2h，搅拌过程保持PH值维持在6.4±0.2，离心，用50kg无水甲醇浸泡、洗涤滤饼一次，保留滤饼，滤饼用真空干燥箱真空度-0.1Mpa以下室温冷抽30±5min，再加热到40±1℃、-0.095Mpa以下干燥3±0.5h，得10.57kg环丝氨酸粗品，重量收率范围:40.0～42.0％(以中D-氯代丝氨酸甲酯盐酸盐计)。
(4)环丝氨酸的精制
投料：
具体操作过程：
向搪玻璃反应罐中加入106kg纯化水，冷却至5～10℃，加入10.57kg环丝氨酸粗品，搅拌溶解后，加入3.5kg活性炭，保温脱色1h；滤除活性炭，将滤液通过管道过滤器压滤至洁净区结晶罐中，然后加入167kg异丙醇，于-5±1℃下析晶9.5～10.5h，析晶过程中每隔1h搅拌一次，每次搅拌20min，整个析晶过程结束后离心，然后用无水乙醇浸泡、洗涤滤饼3次，其中每次无水乙醇用量为10.5kg，保留滤饼。
(5)环丝氨酸干燥
滤饼装入铺好无纺布的干燥托盘，将滤饼压碎，送入真空干燥机，在真空度为-0.095Mpa以下，冷抽25～35min，再加热至50±1℃恒温干燥3±0.5h，停止加热，自然冷却至室温得5.4kg白色固体，收率范围为50.0～52.6％，纯度达到99.5％以上。

Claims (5)

1.一种环丝氨酸的生产工艺，其特征在于：包括以下步骤：
(1)D-丝氨酸甲酯盐酸盐的制备
向搪玻璃反应釜中加入150份无水甲醇、24份D-丝氨酸，降温至5～10℃，通入12份氯化氢，通毕，升温至15～25℃，通氮气置换35～45min；升温至60～70℃，回流反应2.8～3.2h；降温至室温，通氮气置换35～45min；升温至55～65℃后进行减压浓缩至无液滴或少量液滴滴下；然后加入40份乙酸乙酯，于25～30℃搅拌析晶1.8～2.2h，离心，用乙酸乙酯浸泡洗涤滤饼，保留滤饼，冷抽、干燥得D-丝氨酸甲酯盐酸盐；
(2)D-氯代丝氨酸甲酯盐酸盐制备
向干燥好的搪玻璃反应罐中加入273份二氯甲烷和37.29份五氯化磷，降温至0℃以下，分8～12次向反应罐中加入D-丝氨酸甲酯盐酸盐，控制整个加料过程温度小于0℃，加料完毕后，于0～5℃反应0.8～1.2h，升温至室温，反应0.8～1.2h，降温至0～5℃，搅拌0.8～1.2h，离心，用二氯甲烷浸泡、洗涤滤饼，保留滤饼，冷抽、干燥得D-氯代丝氨酸甲酯盐酸盐；
(3)环丝氨酸粗品的制备
将11.6份盐酸羟胺和27.4份纯化水加入搪玻璃反应釜中，降温至低于-10℃，滴加75.9份质量分数为30％的氢氧化钠水溶液，加完毕后，搅拌25～35min，滴加质量分数为50％D-氯代丝氨酸甲酯盐酸盐溶液，滴加过程中控制料液温度小于-20℃，滴加完毕后，于-20～-15℃反应0.8～1.2h，反应完毕后，升温至20～30℃，调节PH至11，于25～30℃，反应3.8～4.2h，反应过程中维持PH在11；升温至50～55℃，保温反应25～35min，降温至25～30℃，调节PH＝11.5±0.2，60℃以下减压浓缩至冷凝器中无液滴或少量液滴滴下，冷却至室温，向反应釜中加入157份无水甲醇，搅拌25～35min，离心，滤饼加入无水甲醇洗涤，将洗涤后的滤液和离心后的滤液合并倒入反应罐中，降温至-5～0℃，调节PH至6.4±0.2，搅拌析晶0.8～1.2h，搅拌过程保持PH值维持在6.4±0.2，离心，用无水甲醇浸泡、洗涤滤饼，保留滤饼，冷抽、干燥得环丝氨酸粗品；
(4)环丝氨酸的精制
向搪玻璃反应罐中加入106份纯化水，冷却至5～10℃，加入环丝氨酸粗品，搅拌溶解后，加入3.5份活性炭，保温脱色0.8～1.2h；滤除活性炭，将滤液通过管道过滤器压滤至洁净区结晶罐中，然后加入167份异丙醇，于-5±1℃下析晶9.5～10.5h，析晶过程中每隔0.8～1.2h搅拌一次，每次搅拌15～25min，整个析晶过程结束后离心，然后用无水乙醇浸泡、洗涤滤饼，保留滤饼；
(5)环丝氨酸的干燥
滤饼装入铺好无纺布的干燥托盘，将滤饼压碎，送入真空干燥机，在真空度为-0.095Mpa以下，冷抽25～35min，再加热至50±1℃恒温干燥3±0.5h，停止加热，自然冷却至室温即可；
其中，上述所述的份数均为重量份。
2.根据权利要求1所述的环丝氨酸的生产工艺，其特征在于：所述的步骤(1)中滤饼冷抽、干燥的具体过程为：滤饼用真空干燥箱在真空度为-0.095Mpa以下室温冷抽30min，再加热至60±1℃恒温干燥3±0.5h,得D-丝氨酸甲酯盐酸盐。
3.根据权利要求1所述的环丝氨酸的生产工艺，其特征在于：所述的步骤(2)中滤饼冷抽、干燥的具体过程为：滤饼用真空干燥箱在真空度为-0.095Mpa以下室温冷抽30min，再加热至60±1℃恒温干燥3±0.5h，得D-氯代丝氨酸甲酯盐酸盐。
4.根据权利要求1所述的环丝氨酸的生产工艺，其特征在于：所述的步骤(3)中滤饼冷抽、干燥的具体过程为：滤饼用真空干燥箱真空度-0.1Mpa以下室温冷抽30±5min，再加热到40±1℃、-0.095Mpa以下干燥3±0.5h，得环丝氨酸粗品。
5.根据权利要求1所述的环丝氨酸的生产工艺，其特征在于：所述的步骤(3)中PH值的调节采用氢氧化钠或冰乙酸。
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