CN110183391A - 一锅法制备d-环丝氨酸的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种一锅法制备D‑环丝氨酸的方法。该方法为：3‑氯代‑D‑丝氨酸和氯化亚砜在溶剂中反应，得到中间体3‑氯代‑D‑丙氨酰氯盐酸盐溶液；配制35%的氢氧化钠水溶液降温至0℃以下，控温‑5‑5℃加入3‑氯代‑D‑丙氨酰氯盐酸盐溶液；加完后搅拌均匀,再控温‑5‑5℃加入盐酸羟胺水溶液，加完后缓慢升温至20‑30℃，加入35%氢氧化钠水溶液调节溶液pH值至10.5‑12.0，反应完毕后静置分液,取水相浓缩至近干，加入甲醇溶解，过滤得到甲醇溶液，降温至‑5‑5℃后用60%乙酸甲醇溶液调溶液pH值6.0‑6.5，搅拌析晶，离心，所得湿品干燥得到D‑环丝氨酸粗品，精制得到D‑环丝氨酸成品。利用上述方法制备的产品液相纯度大于99.6%，比旋度+110°以上。
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及一锅法制备D-环丝氨酸的方法。
背景技术
D-环丝氨酸，化学名称D-4-氨基-3-异噁唑酮；是由美国礼来公司70年代初研制的产品。1982年FDA批准美国礼来公司胶囊剂上市，本品适用于对该药敏感的结核菌引起的且经一线抗结核药（如链霉素、异烟肼、利福平和乙胺丁醇）治疗效果不佳的活动性肺结核和肺外结核（包括肾结核）的治疗。与其它抗结核药类似，本品是主要的二线药物之一，通常采用联合用药。本品还可用于敏感革兰阳性和革兰阴性菌，特别是肠杆菌属和大肠埃希菌引起的急性尿路感染的治疗。
传统合成D-环丝氨酸的方法：Stammer等报道以DL-丝氨酸为原料经过7步反应得到消旋的DL-环丝氨酸，用D-酒石酸再拆分得到D-环丝氨酸；反应步骤加纯化为9步以上，需要用到多个保护基，而且最后的步骤拆分导致收率非常低只有18%，不符合原子经济性。工艺经过研究改进后，D-环丝氨酸的制备方法主要是以手性的D-丝氨酸先和酰化试剂生成酰氯与甲醇成酯，然后再用氯代试剂对其羟基进行氯化得到3-氯代-D-丝氨酸甲酯盐酸盐，然后与盐酸羟胺在碱性条件下环合制得；相关文献报道都需要进行酰氯和氯代的反应。如Plattener P A报道用到五氯化磷和氯仿；五氯化磷为固体极易吸潮，打开包装时即产生大量烟雾，反应完成产生大量废酸，不利于环保处理；氯仿为易制毒溶剂，申购和运输都不方便。Hee-Kwon Kim报道用到溴化亚砜，溴化亚砜具有强烈的腐蚀性。陈绘如等在《化学世界》报道以D-丝氨酸为原料，用三氟乙酸乙酯为保护基保护氨基，经过5步反应得到D-环丝氨酸；反应步骤较长，而且还用到了三乙胺、甲磺酰氯和DBU及石油醚；该方法的缺点：反应步骤较长，用到的试剂较多；其中石油醚为烷烃的混合物，对于产品D-环丝氨酸检测有机残留不利。
发明内容
本发明克服了上述现有技术的不足，提供了一锅法制备D-环丝氨酸的方法。该方法以市售的手性D-丝氨酸衍生物3-氯代-D-丝氨酸为原料，经过反应得到酰氯；再和盐酸羟胺反应及关环得到D-环丝氨酸。本发明采用了“一锅煮”的方法，反应步骤较短，减少了中间环节的提纯和处理过程，简化了工艺操作；同时去除了危险性和对于环保压力较大的试剂五氯化磷等试剂，也避免了甲磺酰氯和DBU及石油醚等试剂的应用。利用本发明制备的产品液相纯度大于99.6%，比旋度+110°以上。
本发明的技术方案是：
一种一锅法制备D-环丝氨酸的方法，包括如下步骤：
（1）3-氯代-D-丝氨酸和氯化亚砜在溶剂中反应，得到中间体3-氯代-D-丙氨酰氯盐酸盐溶液；
（2）配制35%的氢氧化钠水溶液降温至0℃以下，控温-5-5℃加入步骤（1）的3-氯代-D-丙氨酰氯盐酸盐溶液；加完后搅拌均匀,再控温-5-5℃加入盐酸羟胺水溶液，加完后缓慢升温至20-30℃，加入35%氢氧化钠水溶液调节溶液pH值至10.5-12.0，反应完毕后静置分液,取水相浓缩至近干，加入甲醇溶解，过滤得到甲醇溶液，降温至-5-5℃后用60%乙酸甲醇溶液调溶液pH值6.0-6.5，搅拌析晶，离心，所得湿品干燥得到D-环丝氨酸粗品，D-环丝氨酸粗品精制得到D-环丝氨酸成品。反应路线如下：
。
上述的一锅法制备D-环丝氨酸的方法中，所述精制步骤为：D-环丝氨酸粗品用0-5℃去离子水溶解，活性炭脱色、过滤，将乙醇滴入所得滤液中，滴毕降温至-5-0℃析晶，抽滤干燥得到D-环丝氨酸成品。
上述的一锅法制备D-环丝氨酸的方法中，步骤（1）中溶剂可为甲苯、二氯甲烷、环己烷中的一种或几种。
上述的一锅法制备D-环丝氨酸的方法中，步骤（1）中溶剂可为甲苯。
上述的一锅法制备D-环丝氨酸的方法中，所述步骤（1）中3-氯代-D-丝氨酸和氯化亚砜的摩尔比为1:1-3，所述步骤（1）的反应温度为20-80℃。
优选的，上述的一锅法制备D-环丝氨酸的方法中，所述步骤（1）中3-氯代-D-丝氨酸和氯化亚砜的摩尔比为1:1-2，所述步骤（1）的反应温度为60-70℃。
上述的一锅法制备D-环丝氨酸的方法中，所述步骤（2）中3-氯代-D-丙氨酰氯盐酸盐和盐酸羟胺及氢氧化钠的摩尔比为1:1-3:3-8。
优选的，上述的一锅法制备D-环丝氨酸的方法中，所述步骤（2）中3-氯代-D-丙氨酰氯盐酸盐和盐酸羟胺及氢氧化钠的摩尔比为1:1.2-2:4-6。
上述的一锅法制备D-环丝氨酸的方法中，所述步骤（2）中盐酸羟胺水溶液的质量百分比浓度为30-35%。
上述的一锅法制备D-环丝氨酸的方法中，步骤（2）调节pH的酸为还可以为甲酸、丙酸等常规有机酸，优选为乙酸；用60%乙酸甲醇溶液调溶液pH值范围为5.5-7.0，优选为6.0-6.5。
上述的一锅法制备D-环丝氨酸的方法中，步骤（2）降温析晶温度为-10-10℃，优选为-5-5℃。
上述的一锅法制备D-环丝氨酸的方法中，步骤（3）中D-环丝氨酸粗品用去离子水溶解的温度为0-5℃；析晶温度为-10-5℃，优选为-5-0℃。
上述的一锅法制备D-环丝氨酸的方法中，精制步骤中，析晶溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇等常规小分子醇，优选为乙醇。
上述的一种一锅法制备D-环丝氨酸的方法，详细步骤为：以甲苯为溶剂，3-氯代-D-丝氨酸和氯化亚砜反应，得到3-氯代-D-丙氨酰氯盐酸盐的甲苯溶液；控温-5-5℃加入到35%的氢氧化钠水溶液中，再加入盐酸羟胺水溶液，加完后缓慢升温至20-30℃，加入35%氢氧化钠水溶液调节溶液pH值至10.5-12.0，反应完毕后静置分液。取水相浓缩至近干，加入甲醇溶解，过滤除盐得到甲醇溶液，降温至-5-5℃后用60%乙酸甲醇溶液调溶液pH值6.0-6.5，搅拌析晶2小时；离心，所得湿品干燥得到D-环丝氨酸粗品；粗品用0-5℃去离子水溶解，活性炭脱色、过滤，将乙醇滴入所得滤液中，滴毕降温至-5-0℃析晶，抽滤后干燥得到D-环丝氨酸成品。利用上述方法制备的产品液相纯度大于99.6%，比旋度+110°以上。
本发明与现有技术相比具有的优势为：
1.采用市售的3-氯代-D-丝氨酸为原料，代替消旋的DL-丝氨酸；避免了最后反应得到消旋的DL-环丝氨酸再用D-酒石酸进行拆分，提高了反应的原子经济性。
2.以氯化亚砜为酰化试剂代替五氯化磷和溴化亚砜，避免了操作中的危险性，减轻了环保压力；同时反应较为温和。
3.采用了“一锅煮”的方法，减少了中间环节的析晶、烘干和提纯等过程，简化了工艺操作，减少了各类溶剂的使用量和污水排放量，降低了生产成本，也达到了节能降耗、绿色生产，有利于对环境的保护。
4.第二步反应中酰氯和35%氢氧化钠水溶液反应、加入的盐酸羟胺溶液和氢氧化钠水溶液放热剧烈，因为第一步反应中溶剂甲苯参与降温，可以预先使反应体系降温到较低温度，待后续步骤反应和关环反应时，反应体系的温度更方便控制不致于升温太快。反应完成后，通过分液除去甲苯，干燥后可以再次套用到第一步酰氯反应中。
5.利用本工艺制备的产品液相纯度大于99.6%，比旋度+110°以上。本发明所述方法操作简单、液相纯度和比旋度高，有利于工业大规模生产。
具体实施方式
通过以下的具体实例说明本发明的实施方式，本领域技术人员可由本说明书揭露的内容轻易地了解本发明的其它优点与功效；还可以通过其它不同的具体实施方式加以实施或应用，本说明书中的各项细节也可以基于不同观点与应用，在没有背离本发明的精神下进行各种修饰或改变。
此外应理解，本发明中提到的一个或多个方法步骤并不排斥在所述组合步骤前后还可以存在其它的方法步骤或在这些明确提到的步骤之间还可以插入其它方法步骤，除非另有说明。而且，除非另有说明，各方法步骤的编号仅为鉴别各方法步骤的便利工具，而非为限制各方法步骤的排列次序或限定本发明可实施的范围，其相对关系的改变或调整，在无实质变更技术内容的情况下，当亦视为本发明可实施的范畴。
实施例1
（1）中间体I的制备：
在2000ml干燥的四口圆底瓶中加入741g甲苯，搅拌下加入123.5g3-氯代-D-丝氨酸并安装干燥管，于20-30℃滴加142.8g氯化亚砜；加完后升温至60-70℃使原料反应完毕。反应完后真空抽去过量的氯化亚砜，得到中间体I，即3-氯代-D-丙氨酰氯盐酸盐的甲苯溶液。
（2）D-环丝氨酸粗品的制备：
预先配制质量百分比浓度35%的氢氧化钠水溶液：160g氢氧化钠和300g去离子水，降温至0℃以下。取35%氢氧化钠水溶液300g加入2000ml四口圆底烧瓶中，控温-5-5℃加入上述甲苯溶液搅拌均匀。再控温-5-5℃滴加83.4g盐酸羟胺和185g水的溶液，加完后缓慢升温至20-30℃。用35%氢氧化钠水溶液调节溶液pH值至11.0-12.0，中间态反应完毕后静置分液。取水相浓缩至近干，加入490g甲醇溶解，过滤除盐得到甲醇溶液，降温至-5-5℃后用60%乙酸甲醇溶液调溶液pH值6.0-6.5，搅拌析晶2小时。离心，所得湿品真空干燥得到D-环丝氨酸粗品71.5g。
（3）D-环丝氨酸成品的制备：
572g去离子水加入1000ml四口圆底烧瓶中，降温至0-5℃；加入D-环丝氨酸粗品71.5g搅拌溶解后加入活性炭脱色，过滤。将215g95%乙醇滴入所得滤液中，滴毕降温至-5-0℃析晶，抽滤、烘干得到D-环丝氨酸成品39.3g；收率55.0%，液相纯度99.61%，比旋度+110.8°。
实施例2
（1）中间体I的制备：
在2000ml干燥的四口圆底瓶中加入741g甲苯，搅拌下加入123.5g3-氯代-D-丝氨酸并安装干燥管，于20-30℃滴加178.5g氯化亚砜；加完后升温至50-60℃使原料反应完毕。反应完后真空抽去过量的氯化亚砜，得到中间体I，即3-氯代-D-丙氨酰氯盐酸盐的甲苯溶液。
（2）D-环丝氨酸粗品的制备：
预先配制质量百分比浓度35%的氢氧化钠水溶液：160g氢氧化钠和300g去离子水，降温至0℃以下。取35%氢氧化钠水溶液300g加入2000ml四口圆底烧瓶中，控温-5-5℃加入上述甲苯溶液搅拌均匀。再控温-5-5℃滴加104.3g盐酸羟胺和232g水的溶液，加完后缓慢升温至20-30℃。用35%氢氧化钠水溶液调节溶液pH值至11.0-12.0，中间态反应完毕后静置分液。取水相浓缩至近干，加入490g甲醇溶解，过滤除盐得到甲醇溶液，降温至-5-5℃后用60%乙酸甲醇溶液调溶液pH值6.0-6.5，搅拌析晶2小时。离心，所得湿品真空干燥得到D-环丝氨酸粗品72.5g。
（3）D-环丝氨酸成品的制备：
580g去离子水加入1000ml四口圆底烧瓶中，降温至0-5℃；加入D-环丝氨酸粗品72.5g搅拌溶解后加入活性炭脱色，过滤。将290g95%乙醇滴入所得滤液中，滴毕降温至-5-0℃析晶，抽滤、烘干得到D-环丝氨酸成品42.1g；收率58.1%，液相纯度99.68%，比旋度+111.6°。
实施例3
（1）中间体I的制备：
在2000ml干燥的四口圆底瓶中加入741g甲苯，搅拌下加入123.5g3-氯代-D-丝氨酸并安装干燥管，于20-30℃滴加178.5g氯化亚砜；加完后升温至50-60℃使原料反应完毕。反应完后真空抽去过量的氯化亚砜，得到中间体I，即3-氯代-D-丙氨酰氯盐酸盐的甲苯溶液。
（2）D-环丝氨酸粗品的制备：
预先配制质量百分比浓度35%的氢氧化钠水溶液：160g氢氧化钠和300g去离子水，降温至0℃以下。取35%氢氧化钠水溶液300g加入2000ml四口圆底烧瓶中，控温-5-5℃加入上述甲苯溶液搅拌均匀。再控温-5-5℃滴加104.3g盐酸羟胺和232g水的溶液，加完后缓慢升温至20-30℃。用35%氢氧化钠水溶液调节溶液pH值至10.5-11.5，中间态反应完毕后静置分液。取水相浓缩至近干，加入490g甲醇溶解，过滤除盐得到甲醇溶液，降温至-5-5℃后用60%乙酸甲醇溶液调溶液pH值6.0-6.5，搅拌析晶2小时。离心，所得湿品真空干燥得到D-环丝氨酸粗品72.9g。
（3）D-环丝氨酸成品的制备：
583.2g去离子水加入1000ml四口圆底烧瓶中，降温至0-5℃；加入D-环丝氨酸粗品72.9g搅拌溶解后加入活性炭脱色，过滤。将291.6g95%乙醇滴入所得滤液中，滴毕降温至-5-0℃析晶，抽滤、烘干得到D-环丝氨酸成品42.0g；收率57.6%，液相纯度99.64%，比旋度+110.3°。
以上的实施例是为了说明本发明公开的实施方案，并不能理解为对本发明的限制。此外，本文所列出的各种修改以及发明中方法、组合物的变化，在不脱离本发明的范围和精神的前提下对本领域内的技术人员来说是显而易见的。虽然已结合本发明的多种具体优选实施例对本发明进行了具体的描述，但应当理解，本发明不应仅限于这些具体实施例。事实上，各种如上所述的对本领域内的技术人员来说显而易见的修改来获取发明都应包括在本发明的范围内。
Claims (10)
1.一种一锅法制备D-环丝氨酸的方法，包括如下步骤：
（1）3-氯代-D-丝氨酸和氯化亚砜在溶剂中反应，得到中间体3-氯代-D-丙氨酰氯盐酸盐溶液；
（2）配制35%的氢氧化钠水溶液降温至0℃以下，控温-5-5℃加入步骤（1）的3-氯代-D-丙氨酰氯盐酸盐溶液；加完后搅拌均匀,再控温-5-5℃加入盐酸羟胺水溶液，加完后缓慢升温至20-30℃，加入35%氢氧化钠水溶液调节溶液pH值至10.5-12.0，反应完毕后静置分液,取水相浓缩至近干，加入甲醇溶解，过滤得到甲醇溶液，降温至-5-5℃后用60%乙酸甲醇溶液调溶液pH值6.0-6.5，搅拌析晶，离心，所得湿品干燥得到D-环丝氨酸粗品，D-环丝氨酸粗品精制得到D-环丝氨酸成品。
2.如权利要求1所述的一锅法制备D-环丝氨酸的方法，其特征在于，所述精制步骤为：D-环丝氨酸粗品用0-5℃水溶解，活性炭脱色、过滤，将乙醇滴入所得滤液中，滴毕降温至-5-0℃析晶，抽滤干燥得到D-环丝氨酸成品。
3.如权利要求1所述的一锅法制备D-环丝氨酸的方法，其特征在于，步骤（1）中溶剂可为甲苯、二氯甲烷、环己烷中的一种或几种。
4.如权利要求3所述的一锅法制备D-环丝氨酸的方法，其特征在于，步骤（1）中溶剂可为甲苯。
5.如权利要求1所述的一锅法制备D-环丝氨酸的方法，其特征在于，所述步骤（1）中3-氯代-D-丝氨酸和氯化亚砜的摩尔比为1:1-3，所述步骤（1）的反应温度为20-80℃。
6.如权利要求5所述的一锅法制备D-环丝氨酸的方法，其特征在于，所述步骤（1）中3-氯代-D-丝氨酸和氯化亚砜的摩尔比为1:1-2，所述步骤（1）的反应温度为60-70℃。
7.如权利要求1所述的一锅法制备D-环丝氨酸的方法，其特征在于，所述步骤（2）中3-氯代-D-丙氨酰氯盐酸盐和盐酸羟胺及氢氧化钠的摩尔比为1:1-3:3-8。
8.如权利要求7所述的一锅法制备D-环丝氨酸的方法，其特征在于，所述步骤（2）中3-氯代-D-丙氨酰氯盐酸盐和盐酸羟胺及氢氧化钠的摩尔比为1:1.2-2:4-6。
9.如权利要求1所述的一锅法制备D-环丝氨酸的方法，其特征在于，所述步骤（2）中盐酸羟胺水溶液的质量百分比浓度为30-35%。
10.如权利要求1所述的一种一锅法制备D-环丝氨酸的方法，其特征在于，详细步骤为：以甲苯为溶剂，3-氯代-D-丝氨酸和氯化亚砜反应，得到3-氯代-D-丙氨酰氯盐酸盐的甲苯溶液；控温-5-5℃加入到35%的氢氧化钠水溶液中，再加入盐酸羟胺水溶液，加完后缓慢升温至20-30℃，加入35%氢氧化钠水溶液调节溶液pH值至10.5-12.0，反应完毕后静置分液；取水相浓缩至近干，加入甲醇溶解，过滤除盐得到甲醇溶液，降温至-5-5℃后用60%乙酸甲醇溶液调溶液pH值6.0-6.5，搅拌析晶2小时；离心，所得湿品干燥得到D-环丝氨酸粗品；粗品用0-5℃去离子水溶解，活性炭脱色、过滤，将乙醇滴入所得滤液中，滴毕降温至-5-0℃析晶，抽滤后干燥得到D-环丝氨酸成品；利用上述方法制备的产品液相纯度大于99.6%，比旋度+110°以上。
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Legal Events
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|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
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| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
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| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |
Application publication date: 20190830 |
|
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