CN113754602A - 一种5,5-二甲基-4,5-二氢异噁唑-3-酮的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种5,5‑二甲基‑4,5‑二氢异噁唑‑3‑酮的合成方法，该方法由式（Ⅱ）所示的化合物与式（Ⅲ）所示的化合物通过缩合成环反应得到。本发明反应条件温和，不需要过高的温度和高压，对设备要求低，后处理简单粗放，反应时间短，反应转化率高，适合工业化大生产。
Description
技术领域
本发明涉及一种砜吡草唑中间体5,5-二甲基-4,5-二氢异噁唑-3-酮的合成方法，特别涉及一种反应转化率高、反应条件温和、后处理简单的5,5-二甲基-4,5-二氢异噁唑-3-酮的合成方法。
背景技术
5,5-二取代的-4,5-二氢异噁唑-3-酮是制备农化成分和药物成分的的重要中间体，其结构式为：
专利CN101389625A中公开了在金属钠存在下采用二甲基丙烯酸乙酯与羟基脲在甲醇溶剂中进行缩合反应合成砜吡草唑中间体5,5-二甲基-4,5-二氢异噁唑-3-酮，随后进行酸化反应处理。此方法所得5,5-二甲基-4,5-二氢异噁唑-3-酮收率低，收率仅49%。
专利CN109574945A中公开了用甲醇钾代替金属钠催化二甲基丙烯酸乙酯与羟基脲的缩合成环反应合成中间体5,5-二甲基-4,5-二氢异噁唑-3-酮。该方法产品收率有提高，但收率为78.5%，也不是很高。
发明内容
本发明的目的是提供一种5,5-二甲基-4,5-二氢异噁唑-3-酮的合成方法，该方法反应条件温和、设备要求低、反应选择性高，后处理简单粗放、便于工业化应用。
本发明以结构式（Ⅱ）的化合物（N-羟基乙酰胺）和结构式（Ⅲ）的化合物为起始原料，通过缩合成环得到式（Ⅰ）的5,5-二甲基-4,5-二氢异噁唑-3-酮，该5,5-二甲基-4,5-二氢异噁唑-3-酮可以作为砜吡草唑的中间体。
反应式如下：
上式（Ⅲ）中， L为OMs、OTs或OTf，优选为OMs或OTs。其中，OMs为甲基磺酰氧基、OTs为对甲苯磺酰氧基、OTf为三氟甲磺酰氧基。OMs、OTs或OTf具体结构式下：
进一步的，上述方法中，反应在碱性物质存在下进行，所述碱性物质可以是碱金属醇盐，常用的为甲醇钠、甲醇钾、乙醇钠、乙醇钾等。各碱性物质作用类似。
进一步的，上述方法中，式（Ⅱ）所示的化合物与碱性物质的摩尔比为1：2-2.5。
进一步的，上述方法中，反应在溶剂存在下进行，溶剂是为原料的反应提供合适的反应环境，反应溶剂选择有机的、不与原料与产物反应、能够很好的提供均相反应环境的溶剂即可，例如在有机反应中经常作为溶剂使用的醇类溶剂等，常用的为甲醇或乙醇。反应溶剂能保证反应良好的进行即可，其使用量可以根据反应容器的利用率、反应效率、反应进行的困难度等情况进行选择。
进一步的，式（Ⅱ）所示的化合物可以直接从市场上购买得到。式（Ⅲ）所示的化合物可以通过3-羟基-3-甲基丁酸甲酯与酰化试剂反应得到，反应式如下：
进一步的，式（Ⅱ）所示的化合物与式（Ⅲ）所示的化合物的摩尔比为1:1.0-1.3，两反应物可以按照理论摩尔比进行反应，式（Ⅲ）所示的化合物也可稍微过量。式（Ⅱ）所示的化合物、式（Ⅲ）所示的化合物、反应溶剂以及碱性物质可以按照任意的顺序进行混合，为了使反应原料更快速、高效的转化，优选可以先将式（Ⅱ）所示的化合物、反应溶剂以及碱性物质混合均匀，然后再加入式（Ⅲ）所示的化合物进行反应。各反应物可以一次性加入，为了更好的混合均匀，也可以分批次或者连续的加入，各反应物可以直接加入，也可以先用反应溶剂溶解后以溶液的形式加入。
进一步的，上述方法中，式（Ⅱ）所示的化合物与式（Ⅲ）所示的化合物的反应温度为20℃~50℃。反应时间根据温度的不同稍有差异，当原料含量极低时判定反应结束。
进一步的，上述式（Ⅱ）所示的化合物与式（Ⅲ）所示的化合物的反应在常压和气体保护下进行。保护性气体可以是氮气，也可以是惰性气体。
进一步的，上述方法中，结构式（Ⅱ）的化合物和结构式（Ⅲ）的化合物在碱性物质的存在下发生缩合成环反应，得到式（Ⅰ）所示的产物和乙酸盐副产物。反应后的反应液进行后处理，可以简单、容易的得到最终的产品。后处理可以采用现有技术中常用的方式，例如过滤、浓缩、蒸馏、萃取、调酸等中的一种或多种，本发明某一具体实施方式中公开了下述后处理方式：将反应液通过蒸馏、减压蒸馏、旋蒸等方式去除溶剂，然后加水溶解剩余物，调整pH至酸性，然后用有机萃取剂进行萃取，萃取所得有机相去除萃取剂，得到产品。调整pH的酸可以是盐酸等常用酸，盐酸的浓度随意选择不做要求，所述pH优选调整至小于等于5，最佳在pH1-3之间。萃取所用的有机萃取剂可以是二氯甲烷等卤代烷烃，水与萃取剂的体积比大约为1:0.5-1，萃取所得的有机相通过蒸馏、减压蒸馏、旋蒸等方式去除萃取剂。
本发明的优点在于：
（1）反应转化率高，反应时间短，所得产品收率较高，收率在84%以上；
（2）反应条件温和，不需要过高的温度和高压，对设备要求低；
（3）后处理简单粗放，适合工业化大生产。
具体实例方式
以下结合具体实施例对本发明做进一步说明。下述说明仅是示例性的，并不对保护范围进行限制。在不脱离本发明发明构思的基础上，本领域技术人员不经创造性劳动所得的其他实施方案，也在保护范围之内。
下述实施例中，结构式(II)的化合物为市购产品，结构式（III）的化合物按照以下方法合成，下述合成过程在现有技术中有较多的报道，在此不再赘述。
下述实施例中，如无特别说明，所述浓度均为质量百分浓度。
下述实施例中，收率=产品的实际质量×产品纯度/产品的理论质量。
实施例1
氮气保护下，向干燥的250ml四口烧瓶中加入无水甲醇（100ml），缓慢加入甲醇钾固体（14g，0.2mol），搅拌溶解，然后加入N-羟基乙酰胺（7.5g, 0.1mol），滴入3-甲基-3-（（甲磺酰）氧基）丁酸甲酯（21g,0.1mol），滴加完成后，在30℃搅拌12h。反应后抽滤去除副产物，滤液减压旋蒸去除甲醇，向剩余物中加入水（100ml），室温搅拌至完全溶解，用盐酸（2mol/L）调节PH至2，加入二氯甲烷（60ml）萃取，然后分液、有机相减压旋蒸除去二氯甲烷，得到白色固体5,5-二甲基异噁唑烷-3-酮（10g），经HPLC检测，该产品的纯度99.1%,收率为86.2%。
实施例2
氮气保护下，向干燥的250ml四口烧瓶中加入无水甲醇（100ml），缓慢加入甲醇钾固体（14g,0.2mol），搅拌溶解，然后加入N-羟基乙酰胺（7.5g, 0.1mol），滴入3-甲基-3-（（三氟甲基）磺酰）氧基）丁酸甲酯（26.4g,0.1mol），滴加完成后，在20℃搅拌24h。反应后抽滤去除副产物，滤液减压旋蒸去除甲醇，向剩余物中加入水（100ml），室温搅拌至完全溶解，用盐酸（2mol/L）调节PH至2，加入二氯甲烷（60ml）萃取，然后分液、有机相减压旋蒸除去二氯甲烷，得到白色固体5,5-二甲基异噁唑烷-3-酮（9.8g），经HPLC检测，该产品的纯度为98.9%,收率为84.3%。
实施例3
氮气保护下，向干燥的250ml四口烧瓶中加入无水甲醇（100ml），缓慢加入甲醇钾固体（14g,0.2mol），搅拌溶解，然后加入N-羟基乙酰胺（7.5g, 0.1mol），滴入3-甲基-3-（对甲基苯磺酰氧基）丁酸甲酯（28.6g,0.1mol），滴加完成后，在50℃搅拌8h。反应后抽滤去除副产物，滤液减压旋蒸去除甲醇，向剩余物中加入水（100ml），室温搅拌至完全溶解，用盐酸（2mol/L）调节PH至2，加入二氯甲烷（60ml）萃取，然后分液、有机相减压旋蒸除去二氯甲烷，得到白色固体5,5-二甲基异噁唑烷-3-酮（10g），经HPLC检测，该产品的纯度为98.9%,收率为86.0%。
实施例4
氮气保护下，向干燥的250ml四口烧瓶中加入无水乙醇（100ml），缓慢加入乙醇钾固体（16.8g,0.2mol），搅拌溶解，然后加N-羟基乙酰胺（7.5g, 0.1mol），滴入3-甲基-3-（（甲磺酰）氧基）丁酸甲酯（21g,0.1mol），滴加完成后，在30℃搅拌12h。反应后抽滤去除副产物，滤液减压旋蒸去除乙醇，向剩余物中加入水（100ml），室温搅拌至完全溶解，用盐酸（2mol/L）调节PH至2，加入二氯甲烷（60ml）萃取，然后分液、有机相减压旋蒸除去二氯甲烷，得到白色固体5,5-二甲基异噁唑烷-3-酮（10.2g），经HPLC检测，该产品的纯度为98.9%,收率为87.7%。
实施例5
氮气保护下，向干燥的250ml四口烧瓶中加入无水甲醇（100ml），缓慢加入甲醇钾固体（14g,0.2mol），搅拌溶解，然后加入N-羟基乙酰胺（7.5g, 0.1mol），滴入3-甲基-3-（（三氟甲基）磺酰）氧基）丁酸甲酯（26.4g,0.1mol），滴加完成后，在20℃搅拌24h。反应后抽滤去除副产物，滤液减压旋蒸去除甲醇，向剩余物中加入水（100ml），室温搅拌至完全溶解，用以盐酸（2mol/L）调节PH至2，加入二氯甲烷（60ml）萃取，然后分液、有机相减压旋蒸除去二氯甲烷，得到白色固体5,5-二甲基异噁唑烷-3-酮（10.3g），经HPLC检测，该产品的纯度为98.8%,收率为88.5%。
实施例6
氮气保护下，向干燥的250ml四口烧瓶中加入无水甲醇（100ml），缓慢加入甲醇钾固体（14g,0.2mol），搅拌溶解，然后加入N-羟基乙酰胺（7.5g, 0.1mol），滴入3-甲基-3-（对甲基苯磺酰氧基）丁酸甲酯（28.6g,0.1mol），滴加完成后，在50℃搅拌8h。反应后抽滤去除副产物，滤液减压旋蒸去除甲醇，向剩余物中加入水（100ml），室温搅拌至完全溶解，用盐酸（2mol/L）调节PH至2，加入二氯甲烷（60ml）萃取，然后分液、有机相减压旋蒸除去二氯甲烷，得到白色固体5,5-二甲基异噁唑烷-3-酮（10.1g），经HPLC检测，该产品的纯度为99.1%,收率为87.0%。
Claims (7)
1.一种式（Ⅰ）所示的5,5-二甲基-4,5-二氢异噁唑-3-酮的合成方法，其特征是：由式（Ⅱ）所示的化合物与式（Ⅲ）所示的化合物反应得到，反应式如下：
式（Ⅲ）中， L为OMs、OTs或OTf。
2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征是：反应在碱性物质存在下进行，所述碱性物质为碱金属醇盐，优选为甲醇钠、甲醇钾、乙醇钠或乙醇钾。
3.根据权利要求1或2所述的合成方法，其特征是：式（Ⅱ）所示的化合物与碱性物质的摩尔比为1：2-2.5。
4.根据权利要求1所述的合成方法，其特征是：反应在溶剂存在下进行，所述溶剂为醇类溶剂，优选为甲醇或乙醇。
5.根据权利要求1所述的合成方法，其特征是：式（Ⅱ）所示的化合物与式（Ⅲ）所示的化合物的反应温度为20-50℃。
6.根据权利要求1、2、4或5所述的合成方法，其特征是：式（Ⅱ）所示的化合物与式（Ⅲ）所示的化合物的摩尔比为1:1.0-1.3。
7.根据权利要求1、2、4或5所述的合成方法，其特征是：反应在常压和气体保护下进行。
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