CN111393406B - 工业化制备2,3,7,8-四氟-s-(三氟甲基)-二苯并噻吩三氟甲磺酸盐的方法 - Google Patents

工业化制备2,3,7,8-四氟-s-(三氟甲基)-二苯并噻吩三氟甲磺酸盐的方法 Download PDF

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Abstract

Description

工业化制备2,3,7,8-四氟-S-(三氟甲基)-二苯并噻吩三氟甲 磺酸盐的方法
技术领域
本发明涉及一种新型、高效2,3,7,8-四氟-S-(三氟甲基)-二苯并噻吩三氟甲磺酸盐的制备方法，该2,3,7,8-四氟-S-(三氟甲基)-二苯并噻吩三氟甲磺酸盐是一种有用的亲电三氟甲基化试剂。
背景技术
2,3,7,8-四氟-S-(三氟甲基)-二苯并噻吩三氟甲磺酸盐是一种非常有用的亲电三氟甲基化试剂，能够用于制备含三氟甲基基团的化合物，含三氟甲基基团的化合物又是常使用和应用于制备医药品、农药品或者其他的化合物(见,Journal of OrganicChemistry,2017,82, 7708-7719)。
现有技术中2,3,7,8-四氟-S-(三氟甲基)-二苯并噻吩三氟甲磺酸盐由3,3’,4,4’-四氟联苯与三氟甲磺酸钠和三氟甲磺酸酐在硝基甲烷溶剂存在的条件下反应制备(参见,Journal of Organic Chemistry,2017,82,7708-7719)。
然而，在工业化应用上，现有技术中的反应存在着众多问题，例如较低的反应收率。除此之外，还存在着一些问题，列举为(问题1)反应中使用硝基甲烷为溶剂，而硝基甲烷本身的性质是易于爆炸的；(问题2)反应中需要昂贵的三氟甲磺酸酐，并且还需要过量使用(3.6当量)；(问题3)为了反应的进行，该方法中使用了过量的三氟甲磺酸钠(3当量)。
相应地，问题1与工业化安全生产问题相关，是比较严重的。问题2和3使得工业化生产效率低。因此，现有技术中存在着严重安全问题和工业化生产成本高的问题。
技术目的
本发明提供了一种新的，有效的，高收率、工业化生产制备2,3,7,8-四氟-S-(三氟甲基)-二苯并噻吩三氟甲磺酸盐的方法。
发明内容
为了解决现有技术中存在的问题，发明人经过一系列的研究和开发，获得了能够商业化生产制备2,3,7,8-四氟-S-(三氟甲基)二苯并噻吩三氟甲磺酸盐的方法。结果是，本发明成功的开发出一种新的，有效的，高收率的，适于工业化生产的制备方法。本发明的新的制备2,3,7,8-四氟-S-(三氟甲基)二苯并噻吩三氟甲磺酸盐的方法，没有用到易爆的硝基甲烷，所使用的原料是价格低的化学品，如用三氟甲磺酸和三氟乙酸酐去替代三氟甲磺酸酐。
本发明涉及一种经步骤1,2和3的反应制备2,3,7,8-四氟-S-(三氟甲基)二苯并噻吩三氟甲磺酸盐式(I)化合物的方法(见反应式1)。步骤1包括将三氟甲磺酸金属盐式(III)化合物和三氟乙酸酐[(CF3CO)2O]反应；步骤2包括将步骤1制备得到的产物与3,3’,4,4’-四氟联苯式(II)化合物，三氟甲磺酸(CF3SO3H)和三氟乙酸酐反应；步骤3包括将步骤2制备得到的产物与氧化剂，三氟甲磺酸和三氟乙酸酐反应。
反应式1.经步骤1,2和3制备2,3,7,8-四氟-S-(三氟甲基)二苯并噻吩三氟甲磺酸盐式(I)化合物
Figure RE-GDA0001981488480000021
(in which M is an alkali metal)其中M是碱金属
反应式1在一锅法的方法中进行，其中步骤2和3用到的三氟乙酸酐可以在步骤1中加入。在步骤2中加入的三氟甲磺酸，可以进一步在步骤3中使用。本发明所述的一锅法指反应的进行可以连续性的在一个反应器中完成。
因此，本发明进一步是关于包括了步骤1,2和3的一锅法反应方法，最终制备2,3,7,8-四氟-S-(三氟甲基)二苯并噻吩三氟甲磺酸盐式(I)化合物(见反应式2)。步骤1包括将三氟甲磺酸金属盐式(III)化合物与三氟乙酸酐混合；步骤2包括在步骤1制备得到的产物中加入3,3’,4,4’-四氟联苯式(II)化合物和三氟甲磺酸；步骤3包括在步骤2制备得到的产物中加入氧化剂。
反应式2.一锅法制备2,3,7,8-四氟-S-(三氟甲基)二苯并噻吩三氟甲磺酸盐式(I)化合物
Figure RE-GDA0001981488480000031
其中M是碱金属。
步骤1
步骤1包括将三氟甲磺酸金属盐式(III)化合物与三氟乙酸酐混合
式(III)化合物中M为碱金属如锂，钠，钾或铯。其中，考虑到价格，钠和钾作为优选。所述三氟甲磺酸金属盐式(III)化合物可以为三氟甲磺酸钠和三氟甲磺酸钾，较优选的为三氟甲磺酸钠，因为其在商业化上更易获得。较优选的，为三氟乙酸酐，因为在商业化上更易获得。
由于三氟乙酸酐在步骤2和3中也有需要，在步骤1中加入三氟乙酸酐时，在用量上即一并考虑了步骤2和3。相应地，对于1mol当量的三氟甲磺酸金属盐式(III)化合物，三氟乙酸酐的使用量较优选的范围为3～20mol，最优选的为3～10mol。
比较优选的，步骤1中反应的进行是在三氟乙酸(CF3COOH)存在的条件下，用于加速反应。对于1mol当量的三氟甲磺酸金属盐式(III)化合物，三氟乙酸的使用量较优选的范围为0.1～5mol，更优选的为0.5～2mol。
步骤1中的反应温度范围较优选的选自于0℃～50℃；更优选地选自于10℃～45℃。
步骤1中的反应时间比较合适地为反应进行完全的时间。可以为0.1小时～2天，较优选的，在1天内反应。
步骤2
3,3’,4,4’-四氟联苯式(II)化合物能够以比较好的收率被制备得到。经过3,4-二氟溴苯或3,4- 二氟碘苯为原料的偶联反应(见,Journal of Organic Chemistry,2017,82,7708-7719,和实施例1)。三氟甲磺酸在商业化生产上易于获得。
在步骤1中制备得到的反应混合物中加入3,3’,4,4’-四氟联苯和三氟甲磺酸。其中一些量的三氟乙酸酐能够用于三氟甲磺酸与步骤1中的反应混合物的加成反应。
对于1mol当量的步骤1中使用的三氟甲磺酸金属盐式(III)化合物，3,3’,4,4’-四氟联苯的使用量范围选自于0.5～1mol，较优选地为0.5～0.7mol。
对于1mol当量的步骤1中使用的三氟甲磺酸金属盐式(III)化合物，三氟甲磺酸的使用量选自于1～3mol，较优选地为1.5～2.5mol。
步骤2中的反应时间比较合适为反应完全。可以为1小时～5天，较优选的为3天内。
步骤2中需要用到的三氟乙酸酐，已经在步骤1中加入了。当然，如果步骤2中三氟乙酸酐的用量还欠缺，也有必要在步骤2中再加入一些。
步骤3
步骤3包括在步骤2的反应混合液中加入氧化剂。较优选的氧化剂列举如下：过氧化氢，三氟乙酸，过乙酸，过苯甲酸，间氯过苯甲酸等。其中，较优选的为过氧化氢和三氟乙酸；最优选的为过氧化氢。通常，从安全性和可获得性来看，过氧化氢溶液用做氧化剂使用。对于过氧化氢溶液的浓度，比较优选的为20-40％的过氧化氢溶液。在步骤2制备得到的反应液与氧化剂的加成反应中，一些量的三氟乙酸也能够被加入。
当过氧化氢加入时，根据反应方程式：H2O2+(CF3CO)2O→CF3COOOH+CF3COOH，过氧化氢(H2O2)与三氟乙酸酐反应生成了三氟过乙酸。
当使用过氧化氢溶液时，与三氟乙酸酐反应的，不仅有过氧化氢，还有水。根据反应方程式：H2O+(CF3CO)2O→2CF3COOH，水与三氟乙酸酐反应生成了三氟乙酸。因此，对于步骤1,2 或3，有必要补充一些三氟乙酸酐，考虑到被水消耗了一些。
步骤3中的反应温度范围较优选的选自于0℃～60℃，更优选的为20℃～50℃。步骤3中的反应时间比较合适的为反应结束时。如反应时间为1h到3天，更优选为2天内。
步骤3中的反应需要三氟乙酸酐，三氟乙酸酐是在步骤1或者2中加入的。如果步骤3 中三氟乙酸酐用量不够，也有必要在步骤3中补入一些三氟乙酸酐。
步骤3中的反应还需要三氟甲磺酸，是在步骤2中加入的。如果步骤3中三氟甲磺酸的用量不够，也有必要在步骤3中补入三氟甲磺酸。
需要注意步骤1-3中的反应用反应方程式可以表示为反应式2，然而，需要注意的是该反应方程式不能理解为用于限制本发明的保护范围。
反应式2.步骤1,2,3可以用反应方程式表示为
步骤1：
Figure RE-GDA0001981488480000051
步骤2：
Figure RE-GDA0001981488480000052
步骡3：
Figure RE-GDA0001981488480000053
步骤1中，三氟甲磺酸金属盐(III)与三氟乙酸酐反应制备三氟甲基亚磺酰三氟乙酸乙酯(IV)；在步骤2中，3,3’,4,4’-四氟联苯(II)与三氟甲基亚磺酰三氟乙酸乙酯(IV)在已经存在的三氟乙酸酐和三氟甲磺酸反应制备得到产物2,3,7,8-四氟-S-(三氟甲基)二苯并噻吩三氟甲磺酸盐(I)和副产物3,3’,4,4’-四氟-1-(三氟甲基硫基)联苯(V)；在步骤3中，副产物(V)在已经存在的三氟乙酸酐和三氟甲磺酸作用下，与氧化剂反应制备得到目标产物2,3,7,8-四氟-S-(三氟甲基)二苯并噻吩三氟甲磺酸盐(I)。
经19F NMR检测分析步骤2中的反应混合物，检测到副产物(V)的谱图，19F NMR(DMSO-d6, CFCl3作为对照)δ-133.16(d,J＝23Hz,1F),-137.57(d,J＝23Hz,1F),-139.21(d,J＝23Hz,1F),-139.75 ppm(d,J＝23Hz,1F).
副产物(V)制备最终产物(I)的反应转化可以用反应方程式3表示，即3,3’,4,4’-四氟-1-(三氟甲基硫基)联苯(V)与氧化剂反应形成了3,3’,4,4’-四氟-1-(三氟甲基亚磺酰)联苯(VI)，经过与已经存在的三氟甲磺酸和三氟乙酸酐进一步反应转化为最终产物2,3,7,8-四氟-S-(三氟甲基)二苯并噻吩三氟甲磺酸盐(I)。
反应式3.副产物(V)制备最终产物(I)的反应方程式可以表示为：
Figure RE-GDA0001981488480000061
本发明工业化应用
2,3,7,8-四氟-S-(三氟甲基)二苯并噻吩三氟甲磺酸盐是高效亲电三氟甲基化试剂，用于制备有用的含三氟甲基基团的化合物。本发明提供的一种2,3,7,8-四氟-S-(三氟甲基)二苯并噻吩三氟甲磺酸盐的方法，具备新型、有效、一锅法高收率适于工业化生产的特点。
具体实施方式
下述提供实施例用于展示本发明的目的，而不是对本发明的限制。
实施例1.3,3’,4,4’-四氟联苯(II)的制备
Figure RE-GDA0001981488480000062
在烧瓶中，加入85.7g(357mmol)的3,4-二氟碘苯，43.2g(680mmol)酮粉，86gN-甲基吡咯烷酮。反应混合物经油浴加热到190℃，反应5小时。经冷却到室温后，反应混合液与300 mL叔丁基甲基酯混合，经过滤除去酮。滤液用水洗涤三次(水300mL x 3)，用饱和氯化钠的水溶液(300mL x 1)萃取后，用硫酸镁干燥。经过滤蒸发浓缩后，反应残留物经硅胶色谱柱层析，庚烷为洗脱液，制备得到白色固体(35g,收率87％)，产物为3,3’,4,4’-四氟联苯。产物的谱图数据与标准品一致：19F-NMR(CDCl3,CFCl3作为内标物)δ-136.88(d,J＝21Hz,2F),-139.64ppm(d, J＝2.1Hz,2F)；1H-NMR(CDCl3)δ7.25(m,4F),7.34ppm(m,2F).
实施例2.经步骤1,2和3一锅法的方法制备2,3,7,8-四氟-S-(三氟甲基)二苯并噻吩三氟甲磺酸盐(I)
Figure RE-GDA0001981488480000071
(步骤1)在装有滴液漏斗，冷凝器，干燥氯化钙导管，温度计，磁力搅拌器的烧瓶中，加入12.5g(80.1mmol)的干燥三氟甲磺酸钠。将52mL(654mmol)的三氟乙酸酐通过滴加的方式加入烧瓶中，10分钟内滴加结束。然后，7.4mL(97mmol)的三氟乙酸酐通过滴加的方式加入，加入时需要水浴冷却搅拌，10分钟内滴加结束。在室温下反应混合物搅拌19小时。
(步骤2)在步骤1中的反应混合物中，室温条件下，加入一份10.0g(44.2mmol)3,3’,4,4’-
四氟联苯，然后，15.5mL(176mmol)的三氟甲磺酸通过滴加的方式加入，12分钟内滴加结束，滴加时需要水浴冷却的条件。反应混合液在室温下经搅拌7小时后，进一步在35℃搅拌15 小时，然后进一步在油浴的条件下温度为45℃下搅拌24小时。反应混合物经室温冷却。
(步骤3)在步骤2中的反应混合物中，加入1.72g(H2O2,17.7mmol)，为35％的过氧化氢水溶液和8mL三氟乙酸酐，滴加时间为30分钟，经水浴搅拌滴加。反应混合液在室温下搅拌2 小时。反应混合液进一步在45℃温度下搅拌20小时后，冷却到室温。经19F NMR分析反应混合液，其中三氟甲苯作为内标物，显示2,3,7,8-四氟-S-(三氟甲基)二苯并噻吩三氟甲磺酸盐以起始原料3,3’,4,4’-四氟联苯为依据计算得到产率为89％。反应混合液在减压的条件下蒸发干燥。在残余物中加入甲苯(25mL)后经减压蒸发除去甲苯。该加入甲苯减压蒸发的步骤需要重复三次(25mL x 3)。在残余物中加入80mL甲苯和80mL水，反应混合液在室温下搅拌1小时，然后经冰浴冷却1小时。反应沉淀物经过滤收集后用冷水(20mL x 2)和甲苯(25mL x 3)洗涤，经分离后得到15.04g(分离收率72％)2,3,7,8-四氟-S-(三氟甲基)二苯并噻吩三氟甲磺酸盐。经图谱证实产物与标准品一致：19F NMR(DMSO-d6,CFCl3作为参考物)(用1H去耦)δ-51.49(3F,s,CF3S), -77.83(3F,s,CF3SO2),-124.90(2F,d,J＝21Hz,2,8-F),-129.49(2F,d,J＝21.5Hz,3,7-F)。

Claims (8)

1.一种2,3,7,8-四氟-S-(三氟甲基)二苯并噻吩三氟甲磺酸盐式(I)化合物的制备方法，其特征在于，
Figure QLYQS_1
该方法包括：步骤1：三氟甲磺酸金属盐式(III)化合物与三氟乙酸酐[(CF3CO)2O]反应；步骤2：将步骤1中制备得到的反应物与3,3’,4,4’-四氟联苯式(II)化合物，三氟甲磺酸(CF3SO3H)和三氟乙酸酐反应；步骤3：将步骤2中制备得到的产物与氧化剂，三氟乙酸酐和三氟甲磺酸反应，所述步骤3中反应温度范围为20℃~50℃；所述步骤3中，氧化剂为过氧化氢溶液；
CF3SO2M--------------(III)
Figure QLYQS_2
其中CF3SO2M为三氟甲磺酸碱金属盐。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤1,2,3三步反应的进行采用一锅法的方法。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述三氟甲磺酸金属盐为三氟甲磺酸钠或三氟甲磺酸钾。
4.一种2,3,7,8-四氟-S-(三氟甲基)二苯并噻吩三氟甲磺酸盐式(I)化合物的制备方法，其特征在于，
Figure QLYQS_3
该方法包括：步骤1：三氟甲磺酸金属盐式(III)化合物与三氟乙酸酐[(CF3CO)2O]混合；步骤2：将步骤1中制备得到的反应物中加入3,3’,4,4’--四氟联苯式(II)化合物，三氟甲磺酸(CF3SO3H)，步骤3：将步骤2中制备得到的产物中加入氧化剂，所述步骤3中反应温度范围为20℃~50℃；所述步骤3中氧化剂为过氧化氢溶液；CF3SO2M--------------(III)/>
Figure QLYQS_4
其中CF3SO2M为三氟甲磺酸碱金属盐。
5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，步骤1,2,3三步反应的进行采用一锅法的方法。
6.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述三氟甲磺酸金属盐为三氟甲磺酸钠或三氟甲磺酸钾。
7.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，反应中所使用的三氟乙酸酐来源于步骤1。
8.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，反应中所使用的三氟甲磺酸来源于步骤2。
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