KR100528761B1 - 트리아졸린 제초제의 제조 방법 및 이의 제조를 위한 중간체 - Google Patents

트리아졸린 제초제의 제조 방법 및 이의 제조를 위한 중간체 Download PDF

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Abstract

본 발명은 알킬 α-아세틸-5-[4-(디플루오로메틸)-4,5-디하이드로-3-메틸-5-옥소-1H-1,2,4-트리아졸-1-일]-2,4-이치환된-벤젠-프로파노에이트(중간체 D)를 먼저 소디움 하이포클로라이트와 반응시킨 다음 염기와 반응시켜 제초제를 회수함으로써 알킬 α-2-클로로-5-[4-(디플루오로메틸)-4,5-디하이드로-3-메틸-5-옥소-1H-1,2,4-트리아졸-1-일]-2,4-치환된-벤젠-프로파노에이트 제초제를 제조하는 방법에 관한 것이다. 1-(2,4-이치환된-5-할로페닐)-4-디플루오로메틸-4,5-디하이드로-3-메틸-5-옥소-1H-1,2,4-트리아졸(중간체 B)을 팔라듐 촉매 및 3급 아민의 존재하에서 알킬 알카노에이트와 반응시켜 중간체(D)를 제조한다. 1-(2,4-이치환된-페닐)-4-디플루오로메틸-4,5-디하이드로-3-메틸-5-옥소-1H-1,2,4-트리아졸을 산의 존재하에서 할로겐화제와 반응시켜 중간체(B)를 제조한다. 2,4-치환체는 할로, 알킬, 사이클로알킬, 알콕시, 니트로 또는 헤테로사이클릴로부터 독립적으로 선택한다.

Description

트리아졸린 제초제의 제조 방법 및 이의 제조를 위한 중간체{PROCESS AND INTERMEDIATES FOR THE PREPARATION OF A TRIAZOLINE HERBICIDE}
본 발명은 유기 화학품 합성 분야에 관한 것이다. 특히 본 발명은 에틸 α-2-디클로로-5-[4-(디플루오로메틸)-4,5-디하이드로-3-메틸-5-옥소-1H-1,2,4,-트리아졸-1-일]-4-플루오로벤젠프로파노에이트("제초제")로 명명된 트리아졸 화합물의 합성 방법에 관한 것이다.
상이한 방법으로 제조된 제초제가 1992년 6월 30일자로 허여된 미국 특허 제 5,125,958 호에 개시되고 청구되어 있다. 상기 방법에서는 본 발명의 방법의 5-아미노 중간체를 t-부틸 니트라이트로 디아조화시켜 중간체를 제공하고, 과량의 에틸 아크릴레이트와 반응시켜 제초제를 제공한다. 대량 생산을 위한 본 발명의 방법은 상기 특허에 개시된 방법보다 안전할 뿐만 아니라 비용면에서도 효과적임이 명백하다.
발명의 요약
본 발명의 한 실시 양태는 중간체인 1-(2,4-이치환된-페닐)-4-디플루오로메틸-4,5-디하이드로-3-메틸-5-옥소-1H-1,2,4-트리아졸(여기서, 페닐 고리의 5번 위치는 치환되지 않거나 또는 아미노 그룹을 갖는다)의 5번 위치에 할로겐을 위치시키는, 상기 제초제의 신규한 제조 방법에 관한 것이다. 상기 실시 양태에 있어서, 생성된 1-(2,4-이치환된-5-할로페닐)-4-디플루오로메틸-4,5-디하이드로-3-메틸-5-옥소-1H-1,2,4-트리아졸을 바람직하게는 적합한 팔라듐 촉매의 존재하에서 알킬 알카노에이트와 반응시켜, 제 2 중간체인 알킬 α-아세틸-2,4-이치환된-5-[4-(디플루오로메틸)-4,5-디하이드로-3-메틸-5-옥소-1H-1,2,4-트리아졸-1-일]벤젠프로파노에이트를 제공한다. 바람직하게는 상기 제 2 중간체를 소디움 하이포클로라이트로 염소화시킨 후, 동일한 반응 용기에서 적합한 염기와 반응시켜 알킬 α-클로로-5-[4-(디플루오로메틸)-4,5-디하이드로-3-메틸-5-옥소-1H-1,2,4-트리아졸-1-일]-(2,4-이치환된)-벤젠프로파노에이트를 제공한다. 적합한 치환체를 선택한 경우, 상기 반응 순서의 생성물은 에틸 α-2-디클로로-5-[4-(디플루오로메틸)-4,5-디하이드로-3-메틸-5-옥소-1H-1,2,4-트리아졸-1-일]-4-플루오로벤젠프로파노에이트("제초제")이다. 특히, 본 발명은 하기 화학식 2의 중간체(D)를 약 1 내지 약 5 Meq(몰당량)의 알카노산, 약 1 내지 9 Meq의 소디움 하이포클로라이트 및 약 1 내지 약 5 Meq의 염기(여기서, 모든 시약의 양은 1.0 Meq의 중간체(D)를 기준으로 한다)와 혼합하고, 이로부터 화학식 1의 화합물(E)을 회수하는 것을 포함하는, 하기 화학식 1의 화합물(E)의 제조 방법에 관한 것이다:
상기 식에서, X 및 Y는 동일하거나 상이하고 할로, 알킬, 사이클로알킬, 알콕시, 니트로 및 헤테로사이클릴로부터 독립적으로 선택되고, R은 1 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 알킬 또는 할로알킬이다. 바람직한 실시 양태에 있어서, X 및 Y는 할로이고, R은 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는다. 본 발명의 방법의 다른 바람직한 실시 양태에서는, 약 1 Meq의 중간체(D)를 주위 온도에서 알콜에 용해시키고, 이어서 교반하면서 (a) 7개 이하의 탄소 원자를 갖는 약 1.0 내지 약 1.2 Meq의 유기 산, (b) 약 1.0 내지 약 1.2 Meq의 소디움 하이포클로라이트 및 (c) 약 1.0 내지 약 1.4 Meq의 중탄산나트륨 또는 수산화암모늄을 첨가하고, 이를 약 25℃ 내지 약 60℃의 온도에서 계속 교반하고 화합물(E)를 회수한다. 보다 특히 바람직한 실시 양태는 아세트산, 소디움 하이포클로라이트 및 수산화암모늄을 각각 약 1.2 Meq씩 첨가하는 것에 관한 것이다.
다른 실시 양태에 있어서, 하기 화학식 3의 중간체(B)를 적합한 팔라듐(Ⅱ) 촉매 및 아민 R'3N(여기서, R'는 1 내지 5개의 탄소 원자를 갖는 알킬이다)의 존재하에서 하기 화학식 4의 알카노에이트(C)와 반응시켜 중간체(D)를 바람직하게 제조한다:
상기 식에서,
Z'는 할로이고,
R"는 수소 또는 -CH(CH3)OH이고, R, X 및 Y는 상기에서 정의된 바와 같다.
상기 실시 양태에 있어서, 하기 화학식 5의 중간체(A)를 적합한 강산의 존재하에서 적합한 할로겐화제와 반응시켜 중간체(B)를 제조할 수 있다:
상기 식에서,
Z는 수소 또는 아미노이고,X 및 Y는 상기에서 정의된 바와 같다.
다른 실시 양태에 있어서 본 발명은, 에틸 α-아세틸-2-클로로-5-[4-(디플루오로메틸)-4,5-디하이드로-3-메틸-5-옥소-1H-1,2,4-트리아졸-1-일]-4-플루오로벤젠프로파노에이트("중간체 D")를 먼저 소디움 하이포클로라이트와 반응시킨 다음 적합한 염기와 반응시키고 제초제를 회수하는 것을 포함하는, 에틸 α-2-디클로로-5-[4-(디플루오로메틸)-4,5-디하이드로-3-메틸-5-옥소-1H-1,2,4-트리아졸-1-일]-4-플루오로벤젠프로파노에이트("제초제")의 제조 방법에 관한 것으로, 상기 제조 방법에서 1-(4-클로로-2-플루오로-5-브로모 또는 5-요오도페닐)-4-디플루오로메틸-4,5-디하이드로-3-메틸-5-옥소-1H-1,2,4-트리아졸("중간체 B")과 에틸 3-하이드록시-2-메틸렌부타노에이트 또는 에틸 아크릴레이트를 적합한 팔라듐 촉매 및 3급 아민의 존재하에서 반응시킴으로써 상기 중간체(D)를 제조하고, 1-(4-클로로-2-플루오로페닐)-4-디플루오로메틸-4,5-디하이드로-3-메틸-5-옥소-1H-1,2,4-트리아졸과 적합한 브롬화제 또는 요오드화제를 산의 존재하에서 반응시킴으로써 상기 중간체(B)를 제조한다. 상기 실시 양태에 있어서 바람직하게는, 1 Meq의 중간체(B), 약 1.0 내지 약 1.3 Meq의 에틸 3-하이드록시-2-메틸렌부타노에이트 또는 에틸 아크릴레이트, 약 0.01 내지 0.03 Meq의 적합한 팔라듐 촉매 및 약 1.25 내지 약 3.5 Meq의 3급 아민의 혼합물을 약 120℃ 내지 약 135℃의 적당한 온도로 약 1시간 내지 약 4시간 동안 가열한 후, 중간체(D)를 회수하는데, 여기서 적합한 팔라듐 촉매는 팔라듐(Ⅱ) 아세테이트, 탄소상의 팔라듐(Ⅱ) 및 비스(벤조니트릴)디클로로팔라듐(Ⅱ)으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 상기 실시 양태의 내용에 있어서, 바람직하게는 약 1 Meq의 1-(4-클로로-2-플루오로페닐)-4-디플루오로메틸-4,5-디하이드로-3-메틸-5-옥소-1H-1,2,4-트리아졸("트리아졸")을 용해시키기에 충분한 양의 올레윰에 교반하면서 용해시켜 트리아졸 용액을 형성시키고, 이 트리아졸 용액을 빙욕에서 냉각시키고, 약 1 Meq의 브롬 또는 요오드를 상기 트리아졸 용액에 첨가하고 주위 온도에서 추가로 30분 이상 교반하고 중간체(B)를 회수한다.
다른 바람직한 실시 양태에 있어서, 본 발명은 하기 화학식 6의 화합물에 관한 것이다:
상기 식에서,
X는 플루오로이고,
Y는 클로로이며
Z'는 -CH2CH[C(O)CH3]CO2C2H5, 브로모 또는 요오도이다.
정의
본원에서 사용되는 수식어구 "약"은 반응물의 몰비 범위, 물질의 양 및 온도와 같은 특정의 바람직한 작업 범위가 정확히 결정되지 않음을 나타낸다. 그 의미는 당업자에게 종종 명백할 것이다. 예컨대, 유기 화학 반응과 관련하여 약 120℃ 내지 약 135℃의 온도 범위를 기술한 것은 105℃ 또는 150℃등의 반응의 경우 유용한 반응속도를 제공할 것으로 기대될 수 있는 다른 유사 온도를 포함하는 것으로 해석된다. 당업자의 경험에 의한 지침이 부족하고, 내용으로부터의 지시가 부족하고, 보다 구체적인 규칙이 이하에 기술되지 않는다면, "약"의 범위는 종점의 절대값의 10% 또는 인용된 범위의 10% 이하이고, 이중 어느 쪽이 작던지 상관없다.
본 명세서에 사용되고, 별도로 명시되지 않는 경우, 단독으로 사용되거나 보다 긴 잔기의 일부로서 사용되는 치환체인 알킬, 사이클로알킬, 알콕시, 알카노에이트, 알카노익 및 할로알킬이란 용어는, 치환체에 적합한 것으로서 1 또는 2개 이상, 바람직하게는 12개 이하, 보다 바람직하게는 10개 이하, 가장 바람직하게는 7개 이하의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄를 포함한다. "할로겐" 또는 "할로"는 불소, 브롬, 요오드 또는 염소를 지칭한다.
본 발명의 방법의 제 1 단계에서, 트리아졸리논 중간체(A)를 브롬, 브롬화 수소, 브롬화 구리(Ⅰ), 브로모숙신이미드, 요오드, 또는 요오도숙신이미드와 같은 할로겐화제와 주위 온도에서 황산 또는 염산과 같은 강산중에서 반응시킴으로써, 1-(2,4-이치환된-5-할로페닐)-4-디플루오로메틸-4,5-디하이드로-3-메틸-5-옥소-1H-1,2,4-트리아졸(B)(여기서, X 및 Y는 동일하거나 상이하고 할로, 알킬, 사이클로알킬, 알콕시, 니트로 및 헤테로사이클릴로부터 독립적으로 선택됨)를 제조하고(여기서, 할로겐화제 대 하나의 트리아졸린 A의 몰당량 비는 약 0.5 대 약 5.0, 바람직하게는 약 1.0 대 약 4.0, 보다 바람직하게는 약 1.0 대 약 2.0이다), 상기 반응 혼합물을 바람직하게는 30분 이상동안 주위 온도로 유지시켜, 트리아졸린 중간체(B)를 회수한다.
제 2 단계에 있어서, 약 115℃ 내지 약 140℃, 바람직하게는 약 120℃ 내지 약 135℃, 보다 바람직하게는 약 120℃ 내지 약 130℃에서 약 1 내지 24시간, 바람직하게는 약 1 내지 4시간, 보다 바람직하게는 약 1.0 내지 2.5시간 동안, 적합한 팔라듐(Ⅱ) 촉매, 바람직하게는 팔라듐(Ⅱ) 아세테이트, 탄소상의 팔라듐(Ⅱ), 또는 비스(벤조니트릴)디클로로팔라듐(Ⅱ)의 존재하에서 트리아졸리논 중간체(B)를 알카노에이트(C) 및 3급 아민 R'3N(여기서, R'은 알킬 그룹이다)과 반응시켜, α-아세틸-2,4-이치환된-5-[4-(디플루오로메틸)-4,5-디하이드로-3-메틸-5-옥소-1H-1,2,4-트리아졸-1-일]벤젠프로파노에이트(D)를 회수하는 것으로, 이때 알카노에이트 대 하나의 트리아졸리논 (B)의 몰당량 비는 약 1.0 대 약 5.0, 바람직하게는 약 1.0 대 약 2.0, 보다 바람직하게는 약 1.0 대 약 1.3이고, 아민 대 하나의 트리아졸리논(B)의 몰당량 비는 약 1.0 대 약 4.0, 바람직하게는 약 1.25 대 약 3.5, 보다 바람직하게는 약 2.0 대 약 3.4이고, 촉매 대 하나의 트리아졸리논(B)의 몰당량 비는 약 0.01 대 약 1.0, 바람직하게는 약 0.01 대 약 0.5, 보다 바람직하게는 약 0.01 대 약 0.03이다:
상기 식에서,
R은 알킬 또는 할로알킬이다.
트리아졸리논 중간체(B)와 알카노에이트, 3급 아민 및 팔라듐(Ⅱ) 촉매를 아세토니트릴과 같은 적합한 용매중에서 반응시키고, 바람직하게는 이 반응 혼합물을 질소 분위하에서 가열 환류시키고, 반응이 완성될 수 있도록 소량의 촉매 및 아민을 추가로 첨가하면서 반응이 본질적으로 완성될 때까지 환류를 유지시켜, 프로파노에이트(D)를 회수함으로써 제조할 수 있다. 약 105℃ 미만의 반응 온도는 보다 긴 반응 시간을 자연히 필요로하지만, 반응을 저해하지는 않을 것이다.
제 3 단계에 있어서, 프로파노에이트(D)를 메탄올, 순수 에탄올, 또는 프로판올등의 알콜에 넣고 2 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 알카노산, 바람직하게는 아세트산과 반응시키고(이때, 산 대 하나의 프로파노에이트(D)의 몰당량 비를 약 1.0 대 약 5.0, 바람직하게는 약 1.0 대 약 2.0, 보다 바람직하게는 약 1.0 대 약 1.2로 한다), 이어서 소디움 하이포클로라이트와 반응시키고(이때, 하이포클로라이트 대 하나의 프로파노에이트(D)의 몰당량 비를 약 1.0 대 약 9.0, 바람직하게는 약 1.0 대 약 5.0, 보다 바람직하게는 약 1.0 대 약 1.2로 한다), 이어서 약 10분 내지 약 1시간, 바람직하게는 약 10분 내지 약 20분 동안 주위 온도에서 상기 혼합물을 유지시키고, 염기, 바람직하게는 중탄산나트륨 또는 수산화암모늄을 상기 반응 용기에 첨가하고(이때, 염기 대 하나의 프로파노에이트(D)의 몰당량 비를 약 1.0 대 약 5.0, 바람직하게는 약 1.0 대 약 2.0, 보다 바람직하게는 약 1.0 대 약 1.4로 한다), 이어서 상기 반응 혼합물을 약 25℃ 내지 약 60℃에서 약 30분 내지 약 10시간, 바람직하게는 약 1시간 내지 약 3시간, 보다 바람직하게는 약 1시간 내지 약 2시간 동안 유지시켜, α-클로로-5-[4-(디플루오로메틸)-4,5-디하이드로-3-메틸-5-옥소-1H-1,2,4-트리아졸-1-일]-(2,4-이치환된)벤젠프로파노에이트(E)를 회수한다:
상기 식에서, X가 플루오로이고, Y가 클로로이며, R이 에틸인 경우, 생성물은 제초제이다.
프로파노에이트 중간체(D) 및 약 1.0 내지 약 1.5, 바람직하게는 약 1.1 내지 약 1.3 Meq의 순수 에탄올내 아세트산의 적합한 용액을 주위 온도에서 약 1 Meq의 소디움 하이포클로라이트와 반응시키고, 약 0.5 내지 약 1.25, 바람직하게는 약 0.75 내지 약 1.15 Meq의 염기를 첨가하고, 약 60℃에서 상기 반응 혼합물을 가열 또는 환류시키고, 이 반응 혼합물을 약 60℃에서 유지시키거나 약 30분 내지 약 45분 동안 환류시키고, 전체 염기 대 프로파노에이트(D)의 몰당량 비가 약 1:1이 될 필요가 있다면 염기를 추가로 첨가하고, 이 반응 혼합물을 약 60℃에서 유지시키거나 추가의 시간동안 환류시켜 생성물을 회수함으로써, 상기 제초제를 또한 제조할 수 있다.
본 발명의 방법을 위하여, 주위 온도는 30℃를 넘지 않고, 바람직하게는 약 22℃ 내지 약 28℃의 범위가 바람직하다. 추가로, 제 1 단계에 있어서, 바람직한 할로겐은 요오드 또는 브롬이고, 바람직한 할로겐화제는 올레윰내 트리아졸리논이 약 5 중량% 내지 약 24 중량%인 올레윰(농축된 황산내 20%의 SO3)중의 요오드 또는 브롬이다.
본 발명의 방법의 단계는 하기 실시예에 추가로 예시되고, 순도는 기체 크로마토그래피(GC)에 의해 결정된다. 물론, 본 발명은 하기 실시예로 한정되지는 않으며, 단지 상기 상세한 설명을 부가하기 위해 제시된다.
단계 1
실시예 1
요오도숙신이미드를 이용한 1-(4-클로로-2-플루오로페닐)-4-디플루오로메틸-4,5-디하이드로-3-메틸-5-옥소-1H-1,2,4-트리아졸의 요오드화
10㎖의 농축 황산(트리아졸 대 용매의 중량/부피%, 10%)중 1.0g(0.0036㏖, 1.0당량)의 1-(4-클로로-2-플루오로페닐)-4-디플루오로메틸-4,5-디하이드로-3-메틸 -5-옥소-1H-1,2,4-트리아졸의 교반 용액에 0.972g(0.0043㏖, 1.2당량)의 N-요오도숙신이미드를 소량씩 첨가하였다. 첨가가 완료되면 상기 반응 혼합물을 주위 온도에서 30분 동안 빛을 차단하여 교반시켰다. 30분 후, 상기 반응 혼합물을 박층 크로마토그래피(TLC) 분석하여 반응이 거의 완료되었음을 확인하였다. 그다음, 50㎖의 물로 상기 반응 혼합물을 급냉시키고, 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트 25㎖로 2회 추출하였다. 상기 추출물을 합하고 10%의 중아황산나트륨 수용액 15㎖로 1회 세척한 후 15㎖의 물로 1회 세척하였다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조시키고 여과시켰다. 여과액을 감압하에서 농축시켜 1.2g의 1-(4-클로로-2-플루오로-5-요오도페닐)-4-디플루오로메틸-4,5-디하이드로-3-메틸-5-옥소-1H-1,2,4-트리아졸(83.2% 수율)을 수득하였다. NMR 스펙트럼 결과는 예상된 구조와 일치하였다.
실시예 2
요오드를 이용한 1-(4-클로로-2-플루오로페닐)-4-디플루오로메틸-4,5-디하이드로-3-메틸-5-옥소-1H-1,2,4-트리아졸의 요오드화
기계적 교반기 및 온도계가 구비된 250㎖ 둥근바닥 플라스크에 20%의 발연성 황산(올레윰) 100㎖(트리아졸 대 용매의 중량/부피%, 28.7%)를 첨가하고, 이어서 28.7g(0.104㏖, 1.0당량)의 1-(4-클로로-2-플루오로페닐)-4-디플루오로메틸-4,5-디하이드로-3-메틸-5-옥소-1H-1,2,4-트리아졸을 첨가하였다. 상기 혼합물을 주위 온도에서 격렬히 교반하여 용해시켰다. 상기 혼합물을 빙욕에서 냉각시키고, 26.3g(0.104㏖, 1.0당량)의 요오드 결정을 첨가하였다. 그다음, 상기 반응 혼합물을 주위 온도로 가열하고 7시간 동안 교반하였다. 7시간 후, 상기 반응 혼합물을 GC 및 TLC 분석하여 반응이 거의 완료되었음을 확인하였다. 이 반응 혼합물을 주위 온도에서 추가로 16시간 동안 교반하였다. 16시간이 끝났을 때, 상기 반응 혼합물을 2차 GC 분석하여 트리아졸 출발 물질이 100% 전환되었음을 확인하였다. 이 반응 혼합물을 300g의 얼음에 붓고 생성된 혼합물을 250㎖의 메틸렌 클로라이드로 2회 추출하였다. 이 유기 추출물을 합하고 10%의 탄산칼륨 수용액, 5%의 중아황산나트륨 수용액 및 염화나트륨 포화 수용액으로 세척하였다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조시키고 여과시켰다. 여과액을 감압하에서 농축시켜 백색의 고체를 수득하고 일정한 중량으로 건조시켜 92% 순도의 1-(4-클로로-2-플루오로-5-요오도페닐)-4-디플루오로메틸-4,5-디하이드로-3-메틸-5-옥소-1H-1,2,4-트리아졸(92.5% 수율) 38.8g을 수득하였다. 이 생성물을 GC 분석하여 약 4%의 불순물이 존재함을 확인하였다. 92% 순도의 상기 생성물을 300㎖의 메탄올로 재결정화하여, 융점이 125 내지 127℃인 1-(4-클로로-2-플루오로-5-요오도페닐)-4-디플루오로메틸-4,5-디하이드로-3-메틸-5-옥소-1H-1,2,4-트리아졸 29.8g을 수득하였다. 모액을 진공하에서 농축시켜 잔여물을 수득하고 이 잔여물을 60㎖의 메탄올로부터 재결정화하여 1-(4-클로로-2-플루오로-5-요오도페닐)-4-디플루오로메틸-4,5-디하이드로-3-메틸-5-옥소-1H-1,2,4-트리아졸 5.9g을 추가로 수득하였다.
실시예 3
브롬을 이용한 1-(4-클로로-2-플루오로페닐)-4-디플루오로메틸-4,5-디하이드로-3-메틸-5-옥소-1H-1,2,4-트리아졸의 브롬화
기계적 교반기 및 온도계가 구비된 250㎖의 둥근 바닥 플라스크에, 20%의 발연성 황산(올레윰)(트리아졸 대 용매의 중량/부피%, 23.3%) 6㎖, 1.4g(0.0051㏖, 1.0당량)의 1-(4-클로로-2-플루오로페닐)-4-디플루오로메틸-4,5-디하이드로-3-메틸 -5-옥소-1H-1,2,4-트리아졸 및 0.85g(0.0053㏖, 1.03당량)의 브롬 결정을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 주위 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 2시간 후, 상기 반응 혼합물을 TLC 분석하여 반응이 거의 완료되었음을 확인하였다. 이 반응 혼합물을 주위 온도에서 16시간 동안 추가로 교반하였다. 16시간이 끝났을 때, 상기 반응 혼합물을 2차 TLC 분석하여 반응이 본질적으로 완료되었음을 확인하였다. 이 반응 혼합물을 300g의 얼음에 붓고, 생성된 혼합물을 50㎖의 메틸렌 클로라이드로 2회 추출하였다. 유기 추출물을 합하고 10%의 탄산칼륨 수용액, 5%의 중아황산나트륨 수용액 및 염화나트륨 포화 수용액으로 세척하였다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조시키고 여과시켰다. 여과액을 감압하에서 농축시켜 백색의 고체를 수득하고, 일정한 중량으로 건조시켜 1-(4-클로로-2-플루오로-5-브로모페닐)-4-디플루오로메틸-4,5-디하이드로-3-메틸-5-옥소-1H-1,2,4-트리아졸(90.1%의 수율) 1.6g을 수득하였다. NMR 스펙트럼 결과는 예상된 구조와 일치하였다.
실시예 4
브로모숙신이미드를 이용한 1-(4-클로로-2-플루오로페닐)-4-디플루오로메틸-4,5-디하이드로-3-메틸-5-옥소-1H-1,2,4-트리아졸의 브롬화
7.6g(0.027㏖, 1.0당량)의 1-(4-클로로-2-플루오로페닐)-4-디플루오로메틸-4,5-디하이드로-3-메틸-5-옥소-1H-1,2,4-트리아졸, 10.0g(0.056㏖, 2.1당량)의 N-브로모숙신이미드 및 시약으로서의 50㎖의 농축 황산(트리아졸 대 용매의 중량/부피%, 15.2%)을 사용하여 실시예 1의 방식으로 상기 화합물을 제조하였다. 92.4% 순도의 1-(4-클로로-2-플루오로-5-브로모페닐)-4-디플루오로메틸-4,5-디하이드로-3-메틸-5-옥소-1H-1,2,4-트리아졸(62.1% 수율) 6.06g을 수득하였다.
단계 2
실시예 5
촉매로서 팔라듐(Ⅱ) 아세테이트를 이용한 에틸 α-아세틸-2-클로로-5-[4-(디플루오로메틸)-4,5-디하이드로-3-메틸-5-옥소-1H-1,2,4-트리아졸-1-일]-4-플루오로벤젠프로파노에이트의 제조
기계적 교반기, 기체 유입관 및 온도계가 구비된 25㎖ 둥근 바닥 플라스크에 0.812g(0.002㏖, 1.0당량)의 1-(4-클로로-2-플루오로-5-요오도페닐)-4-디플루오로메틸-4,5-디하이드로-3-메틸-5-옥소-1H-1,2,4-트리아졸, 0.376g(0.0026㏖, 1.3당량)의 에틸 3-하이드록시-2-메틸렌부타노에이트, 0.35㎖(0.0025㏖, 1.25당량)의 트리에틸아민 및 10㎖의 아세토니트릴(트리아졸 대 용매의 중량/부피%, 8%) 중 0.007g(0.00003㏖, 0.025당량)의 팔라듐(Ⅱ) 아세테이트를 첨가하였다. 교반된 상기 반응 혼합물을 질소 분위기하에서 가열 환류하면서 24시간 동안 교반하였다. 24시간 후 상기 반응 혼합물을 TLC 분석하여 트리아졸 출발 물질의 50%가 전환되었음을 확인하였다. 0.1㎖(0.0007㏖, 0.35당량)의 트리에틸아민 및 0.004g(0.00002㏖, 0.01당량)의 팔라듐(Ⅱ) 아세테이트를 추가로 첨가하였다. 첨가가 완료되면, 증발된 트리에틸아민을 대체할 필요가 있는 경우 트리에틸아민을 추가로 첨가하면서 상기 반응 혼합물을 72시간 동안 교반 환류시켰다. 72시간이 끝났을 때, 상기 반응 혼합물을 2차 TLC 분석하여 트리아졸 출발 물질의 대부분이 전환되었음을 확인하였다. 상기 반응 혼합물을 100㎖의 메틸렌 클로라이드에 붓고 50㎖의 물을 첨가하였다. 유기층을 수성층으로부터 분리시키고 유기층을 50㎖의 메틸렌 클로라이드로 2회 추출하였다. 유기층과 메틸렌 클로라이드 추출물을 합하고, 염화나트륨 포화 수용액으로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시켜 여과시켰다. 여과액을 감압하에서 농축시켜 조 물질을 수득하였다. 상기 조 물질을 실리카 겔상의 칼럼 크로마토그래피로 처리하였다. 용출액으로서 1:1의 에틸 아세테이트 및 헥산을 사용하여 용출을 수행하였다. 2개의 생성물을 함유한 분획을 수집하여 각각을 감압하에서 농축시켜 0.435g의 오렌지 오일 및 0.42g의 황색 오일을 수득하였다. 상기 2개의 오일을 개별적으로 실리카 겔상의 칼럼 크로마토그래피로 처리하였다. 둘다의 경우에서 용출액으로서 25:1의 메틸렌 클로라이드 및 디에틸 에테르를 사용하여 용출을 수행하였다. 상기 생성물을 함유한 각각의 크로마토그래피의 분획을 수집하여 감압하에서 농축시켜 한 분획으로부터 0.23g의 생성물을 수득하고 다른 분획으로부터 0.297g의 생성물을 수득하였다. 2개의 분획을 합하여 총 0.527g의 에틸 α-아세틸-2-클로로-5-[4-(디플루오로메틸)-4,5-디하이드로-3-메틸-5-옥소-1H-1,2,4-트리아졸-1-일]-4-플루오로벤젠프로파노에이트(63% 수율)를 수득하였다.
실시예 6
촉매로서 비스(벤조니트릴)-디클로로팔라듐(Ⅱ)을 이용한 에틸 α-아세틸-2-클로로-5-[4-(디플루오로메틸)-4,5-디하이드로-3-메틸-5-옥소-1H-1,2,4-트리아졸-1-일]-4-플루오로벤젠프로파노에이트의 제조
기계적 교반기 및 온도계가 구비된 50㎖의 둥근 바닥 플라스크에, 8.12g(0.02㏖, 1.0당량)의 1-(4-클로로-2-플루오로-5-요오도페닐)-4-디플루오로메틸-4,5-디하이드로-3-메틸-5-옥소-1H-1,2,4-트리아졸, 2.88g(0.02㏖, 1.0당량)의 에틸-3-하이드록시-2-메틸렌부타노에이트, 7.4g(0.04㏖, 2.0당량)의 트리부틸아민 및 0.077g(0.0002㏖, 0.01당량)의 비스(벤조니트릴)디클로로팔라듐(Ⅱ)를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 130℃로 가열하면서 2시간 동안 교반하였다. 2시간 후, 상기 반응 혼합물을 TLC 분석하여 트리아졸 출발 물질이 100% 전환하였음을 확인하였다. 상기 반응 혼합물에 50㎖의 디에틸 에테르를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 6M의 황산, 물 및 염화나트륨 포화 수용액으로 세척하고 농축시켜 75.5% 순도의 에틸 α-아세틸-2-클로로-5-[4-(디플루오로메틸)-4,5-디하이드로-3-메틸-5-옥소-1H-1,2,4-트리아졸-1-일]-4-플루오로벤젠프로파노에이트(84.9% 수율) 8.7g을 수득하였다. 75.5% 순도의 생성물을 200℃에서 0.01㎜의 수은으로 증류시키고 95.5% 순도의 에틸 α-아세틸-2-클로로-5-[4-(디플루오로메틸)-4,5-디하이드로-3-메틸-5-옥 소-1H-1,2,4-트리아졸-1-일]-4-플루오로벤젠프로파노에이트 6.0g을 수득하였다.
실시예 7
촉매로서 팔라듐(Ⅱ) 아세테이트를 이용한 에틸 α-아세틸-2-클로로-5-[4-(디플루오로메틸)-4,5-디하이드로-3-메틸-5-옥소-1H-1,2,4-트리아졸-1-일]-4-플루오로벤젠프로파노에이트의 제조
18.28g(0.0415㏖, 1.0당량)의 1-(4-클로로-2-플루오로-5-요오도페닐)-4-디플루오로메틸-4,5-디하이드로-3-메틸-5-옥소-1H-1,2,4-트리아졸, 6.28g(0.0436㏖, 1.05당량)의 에틸 3-하이드록시-2-메틸렌부타노에이트, 15.4g(0.083㏖, 2.0당량)의 트리부틸아민 및 시약으로서 0.233g(0.0010㏖, 0.025당량)의 팔라듐(Ⅱ) 아세테이트를 사용하여 실시예 6의 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. 75.6% 순도의 에틸 α-아세틸-2-클로로-5-[4-(디플루오로메틸)-4,5-디하이드로-3-메틸-5-옥소-1H-1,2,4-트리아졸-1-일]-4-플루오로벤젠프로파노에이트(87.9% 수율) 20.3g을 수득하였다.
실시예 8
촉매로서 탄소상의 팔라듐(Ⅱ)을 이용한 에틸 α-아세틸-2-클로로-5-[4-(디플루오로메틸)-4,5-디하이드로-3-메틸-5-옥소-1H-1,2,4-트리아졸-1-일]-4-플루오로벤젠프로파노에이트의 제조
1.03g(0.0025㏖, 1.0당량)의 1-(4-클로로-2-플루오로-5-요오도페닐)-4-디플루오로메틸-4,5-디하이드로-3-메틸-5-옥소-1H-1,2,4-트리아졸, 0.365g(0.0025㏖, 1.0당량)의 에틸 3-하이드록시-2-메틸렌부타노에이트, 1.6g(0.0084㏖, 3.36당량)의 트리부틸아민 및 시약으로서 0.062g(0.000029㏖, 0.01당량)의 탄소상의 5% 팔라듐(Ⅱ)를 사용하여 실시예 6의 방식으로 이 화합물을 제조하였다. 98% 순도의 에틸 α-아세틸-2-클로로-5-[4-(디플루오로메틸)-4,5-디하이드로-3-메틸-5-옥소-1H-1,2,4-트리아졸-1-일]-4-플루오로벤젠프로파노에이트(49.6% 수율) 0.52g을 수득하였다.
실시예 9
촉매로서 팔라듐(Ⅱ) 아세테이트를 이용한 에틸 α-아세틸-2-클로로-5-[4-(디플루오로메틸)-4,5-디하이드로-3-메틸-5-옥소-1H-1,2,4-트리아졸-1-일]-4-플루오로벤젠프로파노에이트의 제조
기계적 교반기 및 온도계가 구비된 25㎖의 둥근 바닥 플라스크에, 0.19g(0.00053㏖, 1.0당량)의 1-(4-클로로-2-플루오로-5-브로모페닐)-4-디플루오로메틸-4,5-디하이드로-3-메틸-5-옥소-1H-1,2,4-트리아졸, 0.059g(0.00059㏖, 1.1당량)의 에틸 아크릴레이트, 0.108g(0.0011㏖, 2.02당량)의 트리에틸아민, 0.003g(0.000011㏖, 0.02당량)의 트리페닐포스핀 및 1㎖의 아세토니트릴(중량%/부피, 용매중 트리아졸-8%)중 0.001g(0.0000053㏖, 0.01당량)의 팔라듐(Ⅱ) 아세테이트를 첨가하였다. 질소 분위기하에서, 상기 교반된 반응 혼합물을 140℃로 가열하면서 18.5시간 동안 교반하였다. 18.5시간 후, 상기 반응 혼합물을 TLC 분석하여 트리아졸 출발 물질의 대부분이 전환되었음을 확인하였다. 상기 반응 혼합물을 실리카 겔상의 칼럼 크로마토그래피로 처리하였다. 용출액으로서 3:1의 에틸 아세테이트 및 헥산을 이용하여 용출을 수행하였다. 생성물을 함유한 분획을 수집하고 감압하에서 농축시켜 황색 오일을 수득하였다. 이 오일을 펜탄으로 적정하여 에틸 α-아세틸-2-클로로-5-[4-(디플루오로메틸)-4,5-디하이드로-3-메틸-5-옥소-1H-1,2,4-트리아졸-1-일]-4-플루오로벤젠프로파노에이트(65% 수율) 0.13g을 수득하였다.
단계 3
실시예 10
에틸 α-2-디클로로-5-[4-(디플루오로메틸)-4,5-디하이드로-3-메틸-5-옥소-1H-1,2,4-트리아졸-1-일]-4-플루오로벤젠프로파노에이트의 제조
주위 온도하에 기계적 교반기 및 온도계가 구비된 250㎖의 둥근 바닥 플라스크에서, 5.95g(0.0135㏖, 1.0당량)의 에틸 α-아세틸-2-클로로-5-[4-(디플루오로메틸)-4,5-디하이드로-3-메틸-5-옥소-1H-1,2,4-트리아졸-1-일]-4-플루오로벤젠프로파노에이트를 60㎖의 순수 에탄올(프로파노에이트 대 용매의 중량/부피%, 9.9%)에 넣었다. 이 용액에 0.945g(0.0157㏖, 1.17당량)의 아세트산을 3분동안 적가하였다. 첨가가 완료되면 10.4g(0.0157㏖, 1.17당량)의 11.2%의 소디움 하이포클로라이트 수용액을 상기 속도로 적가하여 15분 동안 30℃ 이하의 반응 온도를 유지하였다. 15분이 끝났을 때, 상기 혼합물을 30℃에서 15분 동안 교반하였다. 동일한 반응 용기에 30%의 수산화암모늄 수용액 1.98g(0.017㏖, 1.26당량)을 한번에 첨가하였다. 첨가가 완료되면 상기 반응 혼합물을 25℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 TLC 분석하여 반응이 완료되었음을 확인하였다. 에탄올을 감압하에서 제거하여 잔여물을 수득하고 이 잔여물을 50㎖의 에틸 아세테이트 및 50㎖의 물에 넣었다. 유기층을 분리하여 염화나트륨 포화 수용액으로 세척하고 황산마그네슘으로 건조시키고 여과하였다. 여과액을 감압하에서 농축시키고 91.3% 순도의 에틸 α-2-디클로로-5-[4-(디플루오로메틸)-4,5-디하이드로-3-메틸-5-옥소-1H-1,2,4-트리아졸-1-일]-4-플루오로벤젠프로파노에이트(96%수율) 5.86g을 수득하였다.
실시예 11
에틸 α-2-디클로로-5-[4-(디플루오로메틸)-4,5-디하이드로-3-메틸-5-옥소-1H-1,2,4-트리아졸-1-일]-4-플루오로벤젠프로파노에이트의 제조
주위 온도하에 기계적 교반기 및 온도계가 구비된 25㎖의 둥근 바닥 플라스크에서, 0.101g(0.00024㏖, 1.0당량)의 에틸 α-아세틸-2-디클로로-5-[4-(디플루오로메틸)-4,5-디하이드로-3-메틸-5-옥소-1H-1,2,4-트리아졸-1-일]-4-플루오로벤젠프로파노에이트 및 0.0165g(0.000274㏖, 1.14당량)의 아세트산을 2㎖의 순수 에탄올(프로파노에이트 대 용매의 중량/부피%, 5.1%)에 넣었다. 상기 교반 용액에 11.1%의 소디움 하이포클로라이트 수용액 0.16g(0.00024㏖, 1.0당량)을 첨가하였다. 첨가가 완료되면 상기 혼합물을 15분 동안 교반하였다. 15분 후 이 혼합물을 TLC 분석하여 반응이 완료되었음을 확인하였다. 동일한 반응 용기에 0.5㎖의 물중 0.015g(0.00018㏖, 0.75당량)의 중탄산나트륨 용액을 첨가하였다. 첨가가 완료되면 추가로 0.5㎖의 물을 첨가하고, 이 반응 혼합물을 주위 온도에서 30분 동안 교반하였다. 30분 후, 이 반응 혼합물을 TLC 분석하여 반응이 완료되었음을 확인하였다. 상기 혼합물을 60℃로 가열하면서 45분 동안 교반하였다. 이 혼합물을 TLC 분석하여 반응이 아직 완료되지 않았음을 확인하였다. 추가로 0.005g(0.00006㏖, 0.25당량)의 고형의 중탄산나트륨을 첨가하였다. 첨가가 완료되면 이 반응 혼합물을 60℃에서 1시간 동안 교반하였다. 1시간 후 이 반응 혼합물을 TLC 분석하여 프로파노에이트 출발 물질이 100% 전환되었음을 확인하였다. 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고 20㎖의 물을 첨가하였다. 생성된 현탁액을 10㎖의 디에틸 에테르로 3회 추출하였다. 유기층을 분리하여 염화나트륨 포화 수용액으로 세척하고 황산마그네슘으로 건조시키고 여과하였다. 여과액을 감압하에서 농축시키고 에틸 α-2-디클로로-5-[4-(디플루오로메틸)-4,5-디하이드로-3-메틸-5-옥소-1H-1,2,4-트리아졸-1-일]-4-플루오로벤젠프로파노에이트(88% 수율) 0.87g을 수득하였다. NMR 스펙트럼 결과는 예상된 구조와 일치하였다.
청구의 범위에서 정의된 본 발명의 사상 및 범주를 벗어남이 없이 본 발명의 방법에서 다양한 변형이 명백히 이루어질 수 있다. 당분야의 숙련자들에게 명백한 상기 모든 변형은 하기 청구의 범위 범주내에 포함되도록 한다.

Claims (10)

  1. 하기 화학식 2의 중간체(D)를 1 내지 5 Meq(몰당량)의 알카노산, 1 내지 9 Meq의 소디움 하이포클로라이트 및 1 내지 5 Meq의 염기(여기서, 모든 시약의 양은 1.0 Meq의 중간체(D)를 기준으로 한다)와 혼합하고, 하기 화학식 1의 화합물(E)을 회수하는 것을 포함하는,
    화학식 1의 화합물(E)의 제조 방법:
    화학식 1
    화학식 2
    상기 식에서,
    X 및 Y는 동일하거나 상이하고 할로, 1 내지 12개의 탄소 원자를 갖는 알킬, 1 내지 12개의 탄소 원자를 갖는 사이클로알킬, 1 내지 12개의 탄소 원자를 갖는 알콕시 및 니트로로부터 독립적으로 선택되고;
    R은 1 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 알킬 또는 할로알킬이다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    X 및 Y가 할로이고, R이 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 방법.
  3. 제 1 항에 있어서,
    1 Meq의 중간체(D)를 주위 온도에서 알콜에 용해시키고, 여기에
    a) 7개 이하의 탄소 원자를 갖는 1.0 내지 1.2 Meq의 유기산,
    b) 1.0 내지 1.2 Meq의 소디움 하이포클로라이트, 및
    c) 1.0 내지 1.4 Meq의 중탄산나트륨 또는 수산화암모늄을 교반하에 순서대로 첨가하고,
    이를 25℃ 내지 60℃의 온도에서 계속 교반하고, 화합물(E)를 회수하는 방법.
  4. 제 3 항에 있어서,
    아세트산, 소디움 하이포클로라이트 및 수산화암모늄을 각각 1.2 Meq씩 첨가하는 방법.
  5. 제 1 항에 있어서,
    하기 화학식 3의 중간체(B)를 팔라듐(Ⅱ) 촉매 및 식 R'3N(여기서, R'는 1 내지 5개의 탄소 원자를 갖는 알킬이다)의 아민의 존재하에서 하기 화학식 4의 알카노에이트(C)와 반응시켜 중간체(D)를 제조하는 방법:
    화학식 3
    화학식 4
    상기 식에서,
    Z'는 할로이고,
    R"는 수소 또는 -CH(CH3)OH 이고,
    R, X 및 Y는 제 1 항에 정의된 바와 같다.
  6. 제 5 항에 있어서,
    하기 화학식 5의 중간체(A)를 강산의 존재하에서 할로겐화제와 반응시켜 중간체(B)를 제조하는 방법:
    화학식 5
    상기 식에서,
    Z는 수소 또는 아미노이고,
    X 및 Y는 제 1 항에 정의된 바와 같다.
  7. 에틸 α-아세틸-2-클로로-5-[4-(디플루오로메틸)-4,5-디하이드로-3-메틸-5-옥소-1H-1,2,4-트리아졸-1-일]-4-플루오로벤젠프로파노에이트("중간체 D")를 먼저 소디움 하이포클로라이트와 반응시킨 다음 염기와 반응시키고 제초제를 회수하는 것을 포함하되,
    상기 중간체(D)가 팔라듐 촉매 및 3급 아민의 존재하에서 1-(4-클로로-2-플루오로-5-브로모 또는 5-요오도페닐)-4-디플루오로메틸-4,5-디하이드로-3-메틸-5-옥소-1H-1,2,4-트리아졸("중간체 B")을 에틸 3-하이드록시-2-메틸렌부타노에이트 또는 에틸 아크릴레이트와 반응시켜 제조되고, 상기 중간체(B)가 산의 존재하에서 1-(4-클로로-2-플루오로페닐)-4-디플루오로메틸-4,5-디하이드로-3-메틸-5-옥소-1H-1,2,4-트리아졸을 브롬화제 또는 요오드화제와 반응시켜 제조되는,
    에틸 α-2-디클로로-5-[4-(디플루오로메틸)-4,5-디하이드로-3-메틸-5-옥소-1H-1,2,4-트리아졸-1-일]-4-플루오로벤젠프로파노에이트("제초제")의 제조 방법.
  8. 제 7 항에 있어서,
    1 Meq의 중간체(B), 1.0 내지 1.3 Meq의 에틸 3-하이드록시-2-메틸렌부타노에이트 또는 에틸 아크릴레이트, 0.01 내지 0.03 Meq의 팔라듐 촉매 및 1.25 내지 3.5 Meq의 3급 아민의 혼합물을 120℃ 내지 135℃의 온도로 1시간 내지 4시간 동안 가열시킨 후 중간체(D)를 회수하되, 상기 팔라듐 촉매를 팔라듐(Ⅱ) 아세테이트, 탄소상의 팔라듐(Ⅱ) 및 비스(벤조니트릴)디클로로팔라듐(Ⅱ)으로 이루어진 군으로부터 선택하는 방법.
  9. 제 7 항에 있어서,
    1 Meq의 1-(4-클로로-2-플루오로페닐)-4-디플루오로메틸-4,5-디하이드로-3-메틸 -5-옥소-1H-1,2,4-트리아졸("트리아졸")을 이를 용해시키기에 충분한 양의 올레윰에 교반하면서 용해시켜 트리아졸 용액을 형성시키고, 이 트리아졸 용액을 빙욕에서 냉각시키고, 1 Meq의 브롬 또는 요오드를 상기 트리아졸 용액에 첨가하고, 상기 트리아졸 용액을 주위 온도에서 추가로 30분 이상 교반하고, 중간체(B)를 회수하는 방법.
  10. 하기 화학식 6의 화합물:
    화학식 6
    상기 식에서,
    X는 플루오로이고,
    Y는 클로로이고
    Z'는 -CH2CH[C(O)CH3]CO2C2H5, 브로모 또는 요오도이다.
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