CZ20001325A3

CZ20001325A3 - Způsob výroby triazolonového herbicidu a meziprodukty

Info

Publication number: CZ20001325A3
Application number: CZ20001325A
Authority: CZ
Inventors: Gerard Crispino; Jaidev S. Goudar
Original assignee: Fmc Corporation
Priority date: 1997-10-16
Filing date: 1998-10-16
Publication date: 2000-09-13
Also published as: AU1095599A; BR9814927A; DE69812160T2; CN1159301C; AR017346A1; JP2001519418A; CZ297607B6; US6268506B1; CN1280573A; WO1999019308A1; EP1036068B1; IL135632A0; HUP0003989A3; US6194583B1; HUP0003989A2; PL342143A1; ATE234292T1; IL135632A; HK1032055A1; DE69812160D1

Description

Předkládaný vynález se týká oboru organické chemické syntézy.

Vynález se zvláště týká způsobu syntézy triazolové sloučeniny, herbicidu ethyl a-2-dichlor-5-[4-(difluormethyl)-4,5-dihydro-3-methyl-5-oxo-1 H-1,2,4-triazol-1-yl]-4-fluorbenzenpropanoátu (dále jen „Herbicid“).

Dosavadní stav techniky

Herbicid vyrobený jiným způsobem se popisuje a nárokuje v US patentu No. 5,125,958, Uděleném 30. června 1992. V tomto způsobu se meziprodukt obsahující 5-aminoskupinu podle předkládaného způsobu diazotuje t-butylnitritem za poskytnutí meziproduktu, který reaguje s velkým nadbytkem ethylakrylátu za získání Herbicidu. Bude zřejmé, že pro výrobu ve velkém měřítku je způsob podle předkládaného vynálezu nejen bezpečnější, ale i cenově výhodnější než způsob popsaný ve výše uvedeném patentu.

Podstata vynálezu

Předkládaný vynález se týká nového způsobu výroby Herbicidu, při kterém se v jednom provedení používá halogenu v poloze 5 meziproduktu, 1 -(2,4-disubstituovaný fenyl)-4-difluormethyl-4,5-dihydro-3-methyl-5-oxo-1H-1,2,4-triazolu, ve kterém je poloha 5 fenylového kruhu buď nesubstituována nebo nese aminovou skupinu.

V tomto provedení potom s výhodou reaguje získaný 1-(2,4-disubstituovaný-5-halogenfenyl)-4-difluormethyl-4,5-dihydro-3-methyl- 2 -5-oxo-1 H-1,2,4-triazol s alkyialkanoátem v přítomnosti vhodného paladiového katalyzátoru za poskytnutí druhého meziproduktu, alkyl-a-acetyl-2,4-disubstituovaný-5-[4-difluormethyl)-4,5-dihydro-3-methyl-5-oxo-1 H-1,2,4-triazol-1-yl]benzenpropanoátu. Tento druhý meziprodukt se s výhodou chloruje chlornanem sodným, potom reaguje s vhodnou bází ve stejné reakční nádobě za získání alkyi-a-chior-5-[4-(difluormethyl)-4,5-dihydro-3-methyl-5-oxo-1 H-1,2,4-triazol-1 -yl]-(2,4-disubstituovaného)-benzenpropanoátu. Jestliže se zvolí vhodné substituenty, produktem této řady reakcí je ethyl-a-2-dichlor-5-[4io -(difluormethyl)-4,5-dihydro-3-methyl-5-oxo-1 H-1,2,4-triazol-1 -ylj-4-fluorbenzenpropanoát („Herbicid“).

Předkládaný vynález se týká zvláště způsobu výroby sloučeniny E vzorce

o /

R kde X a Y jsou stejné nebo různé a jsou nezávisle zvoleny ze skupiny halogen, alkyl, cykloaikyl, alkoxy, nitro a heterocyklyl a R je alkyl nebo halogenalkyl s 1 až 10 atomy uhlíku, který zahrnuje spojení meziproduktu D vzorce • · *··· ·* · ♦ · · • · · · · · • · »·*·· *

kde X, Y a R jsou definovány jako pro sloučeninu E, s přibližně 1 až přibližně 5 molárními ekvivalenty (M ekv.) kyseliny alkanové, přibližně 1 až přibližně 9 M ekv. chlornanu sodného a přibližně 1 až přibližně 5 M ekv. báze, kde množství všech reakčních činidel se vztahují na 1,0 M ekv. meziproduktu D, a izolaci sloučeniny E. Ve výhodném provedení jsou skupiny X a Y halogen, a R má 1 až 4 atomy uhlíku. V dalším výhodném provedení tohoto způsobu se rozpustí přibližně 1 molární ekvivalent meziproduktu D v alkoholu při pokojové teplotě, přičemž do této směsi se za míchání přidávají následující látky: (a) přibližně 1,0 až přibližně 1,2 molárního ekvivalentu organické kyseliny s až 7 atomy uhlíku; (b) přibližně 1,0 až přibližně 1,2 molárního ekvivalentu chlornanu sodného; (c) přibližně 1,0 až přibližně 1,4 molárního ekvivalentu hydrogenuhličitanu sodného nebo hydroxidu amonného; a míchání pokračuje při teplotě v rozmezí od přibližné 25 °C do přibližně 60 °C a sloučenina E se potom izoluje. Toto výhodné provedení se konkrétněji týká přidání vždy přibližně 1,2 molárního ekvivalentu kyseliny octové, chlornanu sodného a hydroxidu amonného.

V dalším provedení se meziprodukt D s výhodou připravuje reakcí meziproduktu B vzorce

Β ·

kde Z’ je atom halogenu, s alkanoátem C vzorce

R

O kde R” je atom vodíku nebo -CH(CH₃)OH, v přítomnosti vhodného katalyzátoru na bázi paladia (II) a aminu R^N, kde R’ je alkyl s 1 až 5 atomy uhlíku. Pro toto provedení může být meziprodukt B připraven reakcí meziproduktu A vzorce

kde Z je atom vodíku nebo aminoskupina, s vhodným halogenačním činidlem v přítomnosti vhodné silné kyseliny.

V ještě dalším provedení se předkládaný vynález týká způsobu výroby ethyl-a-2-dichlor-5-[4-difluormethyl)-4,5-díhydro-3-methyl-525 -oxo-1H-1,2,4-triazol-1-yl]-4-fluorbenzenpropanoátu (Herbicidu), který zahrnuje reakci ethyl-a-acetyl-2-chlcr-5-[4-(difiuormethyl)-4,5-dihydro-3-methyl-5-oxo-1 H-1,2,4-triazol-1 -yl]-4-fluorbenzenpropanoátu • ·

- 5 („meziprodukt D“), nejprve s chlornanem sodným, potom s vhodnou bází a izolaci Herbicidu, kde uvedený meziprodukt D se připravuje reakcí 1-(4-chlor-2-fluor-5-brom nebo 5-jodfenyl)-4-difluormethyl-4,5-dihydro-3-methyl-5-oxo-1 H-1,2,4-triazolu („meziprodukt B“) s ethyl-3-hydroxy-2-methylenbutanoátu nebo ethylakrylátu v přítomnosti vhodného paladiového katalyzátoru a terciárního aminu, kde uvedený meziprodukt B se připravuje reakcí 1-(4-chlor-2-fluorfenyl)-4-difluormethyl-4,5-dihydro-3-methyl-5-oxo-1 H-1,2,4-triazolu s vhodným bromačním nebo jodačním činidlem v přítomnosti kyseliny. U tohoto provedení se meziprodukt D s výhodou izoluje po zahřátí směsi 1 molárního ekvivalentu meziproduktu B, přibližně 1,0 až přibližně 1,3 molárního ekvivalentu ethyl-3-hydroxy-2-methylenbutanoátu nebo ethylakrylátu, přibližně 0,01 až přibližně 0,03 molárního ekvivalentu vhodného paladiového katalyzátoru a přibližně 1,25 až přibližně 3,5 molárního ekvivalentu terciárního aminu na vhodnou teplotu v rozmezí od přibližně 120 °C do přibližně 135 °C a od přibližně 1 hod do přibližně 4 hod, kde uvedený vhodný paladiový katalyzátor se volí ze skupiny octan paladnatý, paladium(ll)na uhlí a bis(benzonitril)-díchlorpaladium(lí). V souvislosti tohoto provedení se přibližně 1 molární ekvivalent 1-(4-chlor-2-fluorfenyl)-4-difluormethyl-4,5-dihydro-3-methyl-5-oxo-1H-1,2,4-triazolu („triazol“) s výhodou rozpustí za míchání v množství olea dostatečném pro rozpuštění triazolu za vytvoření roztoku triazolu, roztok triazolu se ochladí v ledové lázni, přidá se přibližně jeden molární ekvivalent bromu nebo jodu, roztok triazolu se dále míchá při pokojové teplotě alespoň 30 min a izoluje se meziprodukt B.

V ještě dalším provedení se předkládaný vynález týká sloučeniny vzorce • » • · · · • ·

kde X je fluor, Y je chlor a Z’ je -CH2CH[C(O)CH3]CO₂C₂H₅, brom nebo jod.

Definice

Výraz „přibližně“ se zde používá pro označení skutečnosti, že určitá výhodná pracovní rozmezí jako jsou rozmezí pro molární poměry reakčních činidel, množství materiálů a teplota nejsou pevně stanoveny. Význam bude často zřejmý odborníkovi v oboru. Například uvedení rozmezí teplot od přibližně 120 °C do přibližně 135 °C pro například organickou chemickou reakci by mělo být interpretováno tak, aby zahrnovalo další podobné teploty, které mohou být očekávány jako vhodné pro dosažení použitelné reakční rychlosti při reakci, jako je například 105 °C nebo 150 °C. Jestliže chybí vodítko dané zkušeností odborníků v oboru i vodítko vyplývající ze souvislosti a jestliže se dále neuvádí konkrétnější pravidlo, rozmezí „přibližně“ nebude větší než 10 % absolutní hodnoty koncového bodu nebo 10 % uvedeného rozsahu, která hodnota je menší.

Jak se používá v předkládaném popisu a pokud není uvedeno jinak, termíny označující substituenty alkyl, cykloalkyl, alkoxy, alkanoát, alkanový a halogenalkyl použité samostatně nebo jako část větší skupiny zahrnují přímé nebo rozvětvené řetězce obsahující alespoň jeden nebo dva atomy uhlíku, jak bude pro substituent vhodné a s výhodou až do 12 atomů uhlíku, výhodněji až do 10 atomů uhlíku, nejvýhodněji až do 7 atomů uhlíku. Termín „halogen“ nebo „halo“ znamená fluor, brom, jod nebo chlor.

Podrobný popis vynálezu

V prvním kroku způsobu podle předkládaného vynálezu se připravuje 1-(2,4-disubstituovaný-5-halogenfenyl)-4-difluormethyl-4,55 -dihydro-3-methyl-5-oxo-1H-1,2,4-triazol B, ve kterém X a Y jsou stejné nebo různé a jsou nezávisle zvoleny ze skupiny halogen, alkyl, cykloalkyl, alkoxy, nitro a heterocyklyl, reakcí triazolinonového meziproduktu A při pokojové teplotě, s halogenačním činidlem jako je brom, bromovodík, bromid měďný, bromsukcinimid, jod nebo jodsukcinimid, v silné kyselině jako je kyselina sírová nebo kyseliny chlorovodíková, při poměru činidla k triazolinonu A přibližně 0,5 až přibližně 5,0, s výhodou přibližně 1,0 až přibližně 4,0, výhodněji přibližně 1,0 až přibližně 2,0 molárních ekvivalentů činidla na jeden molární ekvivalent triazolinonu A a reakční směs se s výhodou udržuje při pokojové teplotě alespoň 30 min, a triazolinonový meziprodukt B se oddělí.

A

kde Z’ je Br nebo I

Ve druhém kroku reaguje triazolinonový meziprodukt B přibližně 1 až přibližně 24, s výhodou přibližně 1 až přibližně 4, výhodněji přibližně 1,0 až přibližně 2,5 hod při přibližně 115 °C až přibližně • · · ·

- 8 • · · · · ·

140 °C, s výhodou přibližně 120 °C až přibližně 135 °C, výhodněji přibližně 120 °C až přibližně 130 °C, s alkanoátem C,

kde R” je H nebo -CH(CH₃)OH

D kde R je alkyl nebo halogenalkyl, přičemž se použije poměr aikanoátu k triazolinonu B přibližně 1,0 až přibližně 5,0, s výhodou přibližně 1,0 až přibližně 2,0, výhodněji přibližně 1,0 až přibližně 1,3 molárního ekvivalentu aikanoátu k jednomu molárnímu ekvivalentu triazolinonu B, a terciárním aminem R'₃N, ke R’ je alkylová skupina, přičemž poměr aminu k triazolinonu B je přibližně 1,0 až přibližně 4,0, s výhodou přibližně 1,25 až přibližně 3,5, výhodněji přibližně 2,0 až přibližně 3,4 molárního ekvivalentu aminu na jeden molární ekvivalent triazolinonu B, v přítomnosti vhodného katalyzátoru na bázi paladia(ll), jako je s výhodou octan paladnatý, paladium(ll)na uhlí nebo bis(benzonitril)dichlorpaladium(ll), při poměru katalyzátoru k triazolinonu B přibližně 0,01 až přibližně 1,0, s výhodou přibližně 0,01 až 0,5, výhodněji přibližně 0,01 až přibližně 0,03 molárního ekvivalentu katalyzátoru na jeden molární ekvivalent triazolinonu B, a provede se izolace oc'acetyl-2,4-disubstituovaný-5-[4-difluormethyl)-4,5-dihydro-3-methyl-5-oxo-1 H-1,2,4-triazol-1-yl]benzenpropanoátu D.

• · • · · * • ·

- 9 Propanoát D může být také vyroben reakcí triazolinonového meziproduktu B s alkanoátem, terciárním aminem a katalyzátorem na bázi paladia(ll) ve vhodném rozpouštědle, jako je acetonitril, s výhodou se zahříváním reakční směsi k varu pod zpětným chladičem v atmosféře dusíku, při udržování reakční směsi za varu pod zpětným chladičem až do v podstatě úplného ukončení reakce a za přidávání malých množství dalšího katalyzátoru a aminu, jak může být nezbytné pro přivedení reakce do konce, a izoluje se propanoát D. Reakční teplota nižší než přibližně 105 °C bude přirozeně vyžadovat delší doby reakce, ale nebude reakci na závadu.

Ve třetím kroku se propanoát D převede do alkoholu jako methanol, absolutní ethanol nebo propanol, a ponechá reagovat s alkanovou kyselinou s 2 až 10 atomy uhlíku, s výhodou kyselinou octovou při poměru kyseliny k propanoátu D přibližně 1,0 až přibližně 5,0, s výhodou přibližně 1,0 až přibližně 2,0, výhodněji přibližně 1,0 až přibližně 1,2 molární ekvivalenty kyseliny na jeden molární ekvivalent propanoátu D, následuje reakce s chlornanem sodným při poměru chlornanu k propanoátu D přibližně 1,0 až přibližně 9,0, s výhodou přibližně 1,0 až přibližně 5,0, výhodněji přibližně 1,0 až přibližně 1,2 molární ekvivalenty chlornanu na jeden molární ekvivalent propanoátu D; při udržování směsi při pokojové teplotě po dobu přibližně 10 min až přibližně 1 hod, s výhodou přibližně 10 min až přibližně 20 min, do reakční nádoby se přidá báze, s výhodou hydrogenuhličitan sodný nebo hydroxid amonný při poměru báze k propanoátu D přibližně 1,0 až přibližně 5,0, s výhodou přibližně 1,0 až přibližně 2,0, lépe přibližně 1,0 až přibližně 1,4 molární ekvivalenty báze na jeden molární ekvivalent propanoátu D,

E při udržování teploty reakční směsi přibližně 25 °C až přibližně 60 °C po dobu přibližně 30 min až přibližně 10 hod, s výhodou přibližně 1 hod až přibližně 3 hod, výhodněji přibližně 1 hod až 2 hod, a provede se izolace a-chlor-5-[4-(difluormethyl)-4,5-dihydro-3-methyl-5-OXO-1H-1,2,4-triazol-1-yl]-(2,4-disubstituovaného)benzenpropanoátu E. Jestliže X je fluor, Y je chlor a R je ethyl, produktem je Herbicid.

Herbicid může být rovněž připraven reakcí vhodného roztoku propanoátového meziproduktu D a přibližně 1,0 až přibližně 1,5, s výhodou přibližně 1,1 až přibližně 1,3 molárních ekvivalentů kyseliny octové v absolutním ethanolu s přibližně jedním molárním ekvivalentem chlornanu sodného při pokojové teplotě, přidáním přibližně 0,5 až přibližně 1,25, s výhodou přibližně 0,75 až přibližně 1,15 molárního ekvivalentu báze, zahříváním reakční směsi na přibližně 60 °C nebo na teplotu varu pod zpětným chladičem, při udržování reakční směsi při přibližně 60 °C nebo teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu přibližně 30 min až přibližně 45 min, v případě potřeby přidáním další báze pro přivedení poměru až do přibližně jednoho molárního ekvivalentu celkové báze na přibližně jeden molární ekvivalent propanoátu D, udržování reakční směsi při přibližně 60 °C nebo teplotě varu pod zpětným chladičem další hodinu a izolací produktu.

Pro účely tohoto způsobu je výhodné, aby teplota okolí nepřekročila 30 °C a s výhodou je v rozmezí od přibližně 22 °C do r ,·* • » · ·

- 11 přibližně 28 °C. Navíc je v prvním kroku výhodným halogenem jod nebo brom a výhodné halogenační činidlo je jod nebo brom v oleu (20% roztok SO3 v koncentrované kyselině sírové) s přibližně 5 % hmotnostními až přibližně 24 % hmotnostními triazolinonu v oleu.

Tyto kroky způsobu podle předkládaného vynálezu jsou dále ilustrovány v následujících příkladech, ve kterých se čistota stanoví plynovou chromatografií. Předkládaný vynález by samozřejmě neměl být omezen na následující příklady, které jsou uvedeny pouze pro ilustraci popisné části.

Příklady provedení vynálezu

Krok 1

Příklad 1

Jodace 1-(4-chlor-2-fluorfenyl)-4-difluormethvl-4,5-dihvdro-3-methvl-5-oxo-1 H-1,2,4-triazolu jodsukcinimidem

K míchanému roztoku 1 g (0,0036 mol - 1,0 ekv.) 1-(4-chlor-2-fluorfenyl)-4-dífíuormethyl-4,5-dihydro-3-methyl-5-oxo-1H-1,2,4-triazolu v 10 ml koncentrované kyseliny sírové (% hmotn./objem triazolu k rozpouštědlu - 10 %) bylo přidáno v malých částech 0,972 g (0,0043 mol - 1,2 ekv.) N-jodsukcinimidu. Po ukončení přidávání byla reakční směs míchána při pokojové teplotě a bez přístupu světla 30 min. Potom ukázala chromatografická analýza reakční směsi na tenké vrstvě (TLC), že je reakce téměř u konce. Reakce byla potom ukončena 50 ml vody a získaná směs byla extrahována dvakrát 25 ml ethylacetátu. Extrakty byly spojeny a promyty jednou 15 ml vodného 10% roztoku hydrogensiřičitanu sodného a potom 15 ml vody. Organická vrstva byla sušena síranem hořečnatým a zfiltrována. Filtrát byl zakoncentrován za sníženého tlaku, za získání 1,2 g 1-(4-chlor-2-fluor-5-jodfenyl)-4-difluormethyl-4,5-dihydro-3-methyl-5-oxo-1 H-1,2,4• «

- 12 -triazolu (83,2 % výtěžek). Spektrum NMR bylo v souladu s navrhovanou strukturou.

Přiklad 2

Jodace 1-(4-chlor-2-fluorfenvl)-4-difluormethyl-4,5-dihvdro-3-methvl-5-oxo-1 H-1,2,4-triazolu jodem

Do 250 ml baňky s kulovým dnem opatřené mechanickým míchadlem a teploměrem bylo přidáno 100 ml 20% dýmavé kyseliny sírové (oleum) (% hmotn./objem triazolu k rozpouštědlu - 28,7 %), potom 28,7 g (0,104 mol - 1,0 ekv.) 1-(4-chlor-2-fluorfenyl)-4-difluormethyl-4,5-dihydro-3-methyl-5-oxo-1 H-1,2,4-triazolu. Směs byla důkladně míchána při pokojové teplotě pro umožnění rozpuštění. Směs byla ochlazena v ledové lázni a bylo přidáno 26,3 g (0,104 mol 1,0 ekv.) krystalů jodu. Reakční směs byla potom ohřátá na pokojovou teplotu a byla míchána 7 hod. Potom byla provedena analýza plynovou chromatografií (GC) a analýza TLC reakční směsi a bylo zjištěno, že reakce byla téměř úplná. Reakční směs byla míchána při pokojové teplotě dalších 16 hod. Na konci této doby ukázala druhá analýza GC reakční směsi 100% přeměnu triazolového výchozího materiálu. Reakční směs byla vlita do 300 g ledu a získaná směs byla extrahována dvěma 250 ml podíly methylenchloridu. Organické extrakty byly spojeny a promyty vodným roztokem 10% uhličitanu draselného a 5% vodným roztokem hydrogensiřičitanu sodného a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného. Organická vrstva byla sušena síranem hořečnatým a zfiltrována. Filtrát byl koncentrován za sníženého tlaku za získání bílé pevné látky, která byla sušena do konstantní hmotnosti za poskytnutí 38,8 g 92 % čistého 1-(4-chlor-2-fluor-5-jodfenyl)-4-difluormethyl-4,5-dihydro-3-methyl-5-oxo-1 H-1,2,4-triazolu (92,5 % výtěžek). Analýza GC produktu ukázala přítomnost přibližně 4 % nečistot. Produkt s čistotou 92 % byl rekrystalizován z 300 ml methanolu za získání 29,8 g 1-(4-chlor-2-fluor-5-jodfenyl)-4·· ···· w· «· · ί * · * ·: · • · * “ · · v ti ·ί • · · fc - ··* * * « · « · · a · · · ···· ·· *< »· · · · ·

- 13 -difluormethyl-4,5-dihydro-3-methyl-5-oxo-1 H-1,2,4-triazolu, teplota tání 125 - 127 °C. Matečný louh byl koncentrován ve vakuu za získání zbytku, který byl rekrystalizován z 60 ml methanolu, za získání dalších 5,9 g 1 -(4-chlor-2-fluor-5-jodfenyl)-4-difluormethyl-4,5-dihydro-3-methyl-5-oxo-1 H-1,2,4-triazolu.

Příklad 3

Bromace 1-(4-chlor-2-fluorfenvl)-4-difluormethvl-4,5-dihvdro-3-methyl-5-oxo-1H-1,2,4-triazolu bromem

Do 250 ml kulové baňky opatřené mechanickým míchadlem a termočlánkem bylo přidáno 6 ml 20% dýmavé kyseliny sírové (olea) (% hmotn./obj. triazolu k rozpouštědlu - 23,3 %), 1,4 g (0,0051 mol 1,0 ekv.) 1-(4-chlor-2-fluorfenyl)-4-difluormethyl-4,5-dihydro-3-methyl-5-oxo-1H-1,2,4-triazolu a 0,85 g (0,0053 mol - 1,03 ekv.) krystalů bromu. Reakční směs byla míchána při pokojové teplotě 2 hod. Potom ukázala analýza TLC reakční směsi, že reakce je téměř u konce. Reakční směs byla míchána při pokojové teplotě dalších 16 hod. Na konci tohoto období ukázala druhá analýza TLC reakční směsi, že reakce je v podstatě skončena. Reakční směs byla vlita do 300 g ledu a získaná směs byla extrahována dvěma 50 ml díly methylenchloridu. Organické extrakty byly spojeny a promyty 10% vodným roztokem uhličitanu draselného, 5% vodným roztokem hydrogensiřičitanu sodného a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného. Organická vrstva byla sušena síranem hořečnatým a zfiltrována. Filtrát byl zakoncentrován za sníženého tlaku za získání bílé pevné látky, která byla sušena do konstantní hmotnosti za získání 1,6 g 1-(4-chlor-2-fluor-5-bromfenyl)-4-difluormethyl-4,5-dihydro-3-methyl-5-oxo-1H-1,2,4-triazolu (90,1 % výtěžek). Spektrum NMR bylo v souladu s navrženou strukturou.

• ·

- 14 • · · · ···· ·· ··

Příklad 4

Bromace 1-(4-chlor-2-fluorfenvl)-4-difluormethyl-4,5-dihvdro-3-methvl-5-OXO-1H-1,2,4-triazolu bromsukcinimidem

Tato sloučenina byla vyrobena způsobem popsaným v příkladu 1 s použitím 7,6 g (0,027 mol - 1,0 ekv.) 1-(4-chlor-2-fluorfenyl)-4-difluormethyl-4,5-dihydro-3-methyl-5-oxo-1 H-1,2,4-triazolu, 10,0 g (0,056 mol - 2,1 ekv.) N-bromsukcinimidu a 50 ml koncentrované kyseliny sírové (% hmotn./obj. triazolu k rozpouštědlu - 15,2 %) jako reakčních činidel. Byl získán výtěžek 6,06 g 92,4 % čistého 1-(4-chlor-2-fluor-5-bromfenyl)-4-difluormethyl-4,5-dihydro-3-methyl-5-oxo-1 H-1,2,4-triazolu (62,1 % výtěžek).

Krok 2

Příklad 5

Příprava ethvl-a-acetvl-2-chlor-5-[-4(difluormethyl)-4,5-dihvdro-3-methyl-5-oxo-1 H-1,2,4-triazol-1 -vll-4-fluorbenzenpropanoátu s octanem paladnatym jako katalyzátorem

Do 25 ml kulové baňky opatřené mechanickým míchadlem, přívodem plynu a teploměrem bylo přidáno 0,812 g (0,002 mol 1,0 ekv.) 1-(4-chlor-2-fluor-5-jodfenyl)-4-difluormethyl-4,5-dihydro-3-methyl-5-oxo-1H-1,2,4-triazolu, 0,376 g (0,0026 mol - 1,25 ekv.) ethyl-3-hydroxy-2-methylenbutanoátu, 0,35 ml (0,0025 mol - 1,25 ekv.) triethylaminu a 0,007 g (0,00003 mol - 0,025 ekv.) octanu paladnatého v 10 ml acetonitrilu (% hmotn./obj. triazolu k rozpouštědlu - 8 %). V atmosféře dusíku byla míchaná reakční směs zahřívána k varu pod zpětným chladičem a při této teplotě byla míchána 24 hod. Potom ukázala analýza TLC reakční směsi 50% konverzi triazolového výchozího materiálu. Potom bylo přidáno dalších 0,1 ml (0,0007 mol 0,35 ekv.) triethylaminu a 0,004 g (0,00002 mol - 0,01 ekv.) octanu paladnatého. Po ukončení přidávání byla reakční směs míchána za • · • · • · ·« · ·»* ··.

• · ····· · * • · · · » «· · · · • ·· « · · · · * * ···· ·· · · · · · ·

- 15 varu pod zpětným chladičem 72 hod s dalším triethylaminem přidávaným podle potřeby pro doplnění triethylaminu, který se odpařil. Na konci období 72 hod ukázala druhá analýza TLC reakční směsi, že byla přeměněna většina triazolového výchozího materiálu. Reakční směs byla vlita do 100 ml methylenchloridu a bylo přidáno 50 ml vody. Organická vrstva byla oddělena od vodné vrstvy, která byla extrahována dvěma 50 ml podíly methylenchloridu. Organická vrstva a methylenchloridové extrakty byly spojeny, promyty nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, sušeny síranem hořečnatým a zfiltrovány. Filtrát byl koncentrován za sníženého tlaku za získání surového materiálu. Surový materiál byl čištěn chromatografií na koloně silikagelu. Eluce byla provedena směsí 1:1 ethylacetátu a hexanu jako eluentu. Dvě frakce s obsahem produktu byly odděleny a každá byla zakoncentrována za sníženého tlaku za získání 0,435 g oranžového oleje a 0,42 g žlutého oleje. Tyto dva oleje byly odděleně čištěny chromatografií na koloně silikagelu. Eluce byla v obou případech provedena směsí 25:1 methylenchloridu a diethyletheru jako eluentu. Frakce z každé chromatografie obsahující produkt byly odděleny a zakoncentrovány za sníženého tlaku, s výtěžkem 0,23 g produktu z jedné frakce a 0,297 g produktu z druhé. Dvě frakce byly spojeny, za získání celkem 0,527 g ethyl-a-acetyl-2-chlor-5-[4-(difluormethyl)-4,5-dihydro-3-methyl-5-oxo-1 H-1,2,4-triazol-1-yl]-4-fluorbenzen-propanoátu (63 % výtěžek).

Příklad 6

Příprava ethyl-a-acetvl-2-chlor-5-[4-(difluormethyl)-4,5-dihvdro-3-methyl-5-oxo-1 H-1,2,4-triazol-1 -νΠ-4-fluorbenzenpropanoátu s bis(benzonitril)-dichlorpaladiem(ll) jako katalyzátorem

Do 50 ml kulové baňky opatřené mechanickým míchadlem a teploměrem bylo přidáno 8,12 g (0,02 mol - 1,0 ekv.) 1-(4-chlor-2-fluor-5-jodfenyl)-4-(difluormethyl)-4,5-dihydro-3-methyl-5-oxo-1H• · ·

- 16 -1,2,4-triazolu, 2,88 g (0,02 mol - 1,0 ekv.) ethyl-3-hydroxy-2-methylenbutanoátu, 7,4 g (0,04 mol - 2,0 ekv.) tributylaminu a 0,077 g (0,0002 mol - 0,01 ekv.) bis(benzonitril)dichlorpaladia(lI). Reakční směs byla zahřívána na 130 °C a při této teplotě byla míchána dvě hodiny. Potom ukázala analýza TLC reakční směsi 100% přeměnu triazolového výchozího materiálu. K reakční směsi bylo potom přidáno 50 ml diethyletheru. Získaná směs byla promyta 6M kyselinou sírovou, vodou a vodným nasyceným roztokem chloridu sodného a potom zakoncentrována, za získání 8,7 g 75,5 % čistého ethyl-a-acetyl-2io -chlor-5-[4-(difluormethyl)-4,5-dihydro-3-methyl-5-oxo-1 H-1,2,4-triazol-1-yl]-4-fluorbenzenpropanoátu (84,9 % výtěžek). Produkt s čistotou

75.5 % byl destilován při 200 °C a tlaku 1,33 Pa za získání 6,0 g

95.5 % čistého ethyl-a-acetyl-2-chlor-5-[4-(difluormethyl)-4,5-dihydro-3-methyl-5-oxo-1H-1,2,4-triazol-1-yl]-4-fluorbenzenpropanoátu.

Příklad 7

Příprava ethvl-a-acetyl-2-chlor-5-[4-(difluormethvl)-4,5-dihvdro-3-methyl-5-oxo-1 H-1,2_l4-triazol-1-yl1-4-fluorbenzenpropanoátu s octanem paladnatým jako katalyzátorem

Sloučenina byla připravena stejným způsobem jako v příkladu 6, s použitím 18,28 g (0,0415 mol - 1,0 ekv.) 1-(4-chlor-2-fluor-5-jodfenyl)-4difluormethyl-4,5-dihydro-3-methyl-5-oxo-1H-1,2,4-triazolu, 6,28 g (0,0436 mol - 1,05 ekv.) ethyl-3-hydroxy-2-methylenbutanoátu, 15,4 g (0,083 mol - 2,0 ekv.) tributylaminu a 0,233 g (0,0010 mol 25 0,025 ekv.) octanu paladnatého jako reakčních činidel. Byl získán výtěžek 20,3 g 75,6 % čistého ethyl-a-acetyl-2-chlor-5-[4-(difluormethyl)-4,5-dihydro-3-methyl-5-oxo-1 H-1,2,4-triazol-1 -yl]-4-fluorbenzenpropanoátu (výtěžek 87,9 %).

• ·

- 17 Příklad 8

Příprava ethyl-a-acetvl-2-chlor-5-[4-(difluormethvl)-4,5-dihvdro-3-methyl-5-oxo-1 H-1,2,4-triazol-1-vH-4-fluorbenzenpropanoátu s paladiem(ll)na uhlí jako katalyzátorem

Sloučenina byla připravena způsobem podle příkladu 6, s použitím 1,03 g (0,0025 mol - 1,0 ekv.) 1-(4-chlor-2-fluor-5-jodfenyl)-4-difluormethyl-4,5-dihydro-3-methyl-5-oxo-1 H-1,2,4-triazolu, 0,365 g (0,0025 mol - 1,0 ekv.) ethyl-3-hydroxy-2-methylenbutanoátu, 1,6 g (0,0084 mol - 3,36 ekv.) tributylaminu a 0,062 g (0,000029 mol 0,01 ekv.) 5% paladia(ll)na uhlí jako reakčních činidel. Bylo získáno 0,52 g 98 % čistého ethyl-cc-acetyl-2-chlor-5-[4-(difluormethyl)-4,5-dihydro-3-methyl-5-oxo-1 H-1,2,4-triazo I-1 -yl]-4-fiuorbenzenpropanoátu (46,6 % výtěžek).

Příklad 9

Příprava ethvl-a-acetvl-2-chlor-5-f4-(difluormethyl)-4,5-dihvdro-3-methyl-5-oxo-1 H-1,2,4-triazol-1-vU-4-fluorbenzenpropanoátu s octanem paladnatym jako katalyzátorem

Do 25 ml kulové baňky opatřené mechanickým míchadlem a teploměrem bylo přidáno 0,19 g (0,00053 mol - 1,0 ekv.) 1-(4-chlor-2-fluor-5-bromfenyl)-4-difluormethyl-4,5-dihydro-3-methyl-5-oxo-1H-1,2,4-triazolu, 0,059 g (0,00059 mol - 1,1 ekv.) ethylakrylátu, 0,108 g (0,0011 mol - 2,02 ekv.) triethylaminu, 0,003 g (0,000011 mol - 0,02 ekv.) trifenylfosfinu a 0,001 g (0,0000053 mol - 0,01 ekv.) octanu paladnatého v 1 ml acetonitrilu (% hmotn./obj. triazolu k rozpouštědlu 8%). V atmosféře dusíku byla míchaná reakční směs zahřáta na 140 °C a při této teplotě byla míchána 18,5 hod. Potom byla provedena analýza reakční směsi TLC, která ukázala, že většina triazolového výchozího materiálu byla zreagována. Reakční směs byla čištěna chromatografií na silikagelu. Eluce byla provedena směsí 3:1

- 18 ethylacetátu a hexanu jako eluentu. Frakce obsahující produkt byly spojeny a zakoncentrovány za sníženého tlaku za získání žlutého oleje. Olej byl rozetřen s pentanem, za získání 0,13 g ethyl-a-acetyl-2-chlor-5-[4-(difluormethyl)-4,5-dihydro-3-methyl-5-oxo-1 H-1,2,4-triazol-1-yl]-4-fluorbenzenpropanoátu (65 % výtěžek).

Krok 3

Příklad 10

Příprava ethvl-a-2-dichlor-5-f4-(difluormethyl)-4,5-dihvdro-3-methvl-5-oxo-1 H-1,2,4-triazol-1-vn-4-fluorbenzenpropanoátu

Při pokojové teplotě a v 250 ml kulové baňce opatřené mechanickým míchadlem a teploměrem bylo převedeno do 60 ml absolutního ethanolu 5,95 g (0,013 mol - 1,0 ekv.) ethyl-a-acetyl-2-chlor-5-[4-(difluormethyl)-4,5-dihydro-3-methyl-5-oxo-1 H-1,2,4-triazol-1-yl]-4-fluorbenzenpropanoátu (% hmotn./obj. propanoátu k rozpouštědlu - 9,9 %). K tomuto roztoku bylo po kapkách přidáno 0,945 g (0,0157 mol - 1,17 ekv.) kyseliny octové v průběhu tří minut. Po ukončení přidávání bylo po kapkách přidáno 10,4 g (0,157 mol 1,17 ekv.) vodného 11,2% roztoku chlornanu sodného takovou rychlostí, aby se v průběhu 15 min udržela reakční teplota pod 30 °C. V závěru tohoto období byla směs míchána při 30 °C 15 min. Do stejné reakční nádoby bylo najednou přidáno 1,98 g (0,017 mol - 1,26 ekv.) vodného 30% hydroxidu amonného. Po ukončení přidávání byla reakční směs míchána při 25 °C 1,5 hod. Potom ukázala analýza TLC reakční směsi, že je reakce u konce. Ethanol byl odstraněn za sníženého tlaku, za získání zbytku, který byl převeden do 50 ml ethylacetátu a 50 ml vody. Organická vrstva byla oddělena, promyta vodným nasyceným roztokem chloridu sodného, sušena síranem hořečnatým a zfiltrována. Filtrát byl zakoncentrován za sníženého tlaku, za získání 5,86 g 91,3 % čistého ethyl-a-2-dichlor-5-[4• · ·· ···· ·· · · ·· • · « · · · » · · • · · ···· · «« • ·«· ·· ··· * • ·· ···· · · · • · · · ·· ·· ·· ··

- 19 -(difluormethyl)-4,5-dihydro-3-methyl-5-oxo-1 H-1,2,4-triazol-1 -yl]-4-fluorbenzenpropanoátu (96 % výtěžek).

Příklad 11

Příprava ethvl-a-2-dichlor-5-í4-(difluormethvl)-4,5-dihvdro-3-methyl-5-oxo-1 H-1,2,4-triazol-1-vn-4-fl(jorbenzenpropanoátu

Při pokojové teplotě a ve 25 ml kulové baňce opatřené mechanickým míchadlem a teploměrem bylo převedeno do 2 ml absolutního ethanolu 0,101 g (0,00024 mol - 1,0 ekv.) ethyl-a-acetyl-2-chlor-5-[4-(difluormethyl)-4,5-dihydro-3-methyl-5-oxo-1 H-1,2,4-triazol-1-yl]-4-fluorbenzenpropanoátu a 0,0165 g (0,000274 mol - 1,14 ekv.) kyseliny octové (% hmotn./obj. propanoátu k rozpouštědlu - 5,1 %). K tomuto míchanému roztoku bylo přidáno 0,16 g (0,00024 mol - 1,0 ekv.) vodného 11,1% roztoku chlornanu sodného. Po ukončení přidávání byla směs míchána 15 min. Potom ukázala analýza TLC směsi, že je reakce u konce. Do stejné reakční nádoby byl přidán roztok 0,015 g (0,00018 mol - 0,75 ekv.) hydrogenuhličitanu sodného v 0,5 ml vody. Po ukončení přidávání bylo přidáno dalších 0,5 ml vody a reakční směs byla míchána při pokojové teplotě 30 min. Potom ukázala analýza TLC reakční směsi, že reakce ještě není skončena. Reakční směs byla zahřívána na 60 °C a při této teplotě byla míchána 45 min. Analýza TLC reakční směsi ukázala, že reakce není ještě u konce. Bylo přidáno dalších 0,005 g (0,00006 mol - 0,25 ekv.) pevného hydrogenuhličitanu sodného. Po ukončení přidávání byla reakční směs míchána při 60 °C 1 hod. Na konci tohoto období byla provedena analýza TLC reakční směsi, která ukázala 100% přeměnu výchozího propanoátového materiálu. Reakční směs byla ochlazena na teplotu okolí a bylo přidáno 20 ml vody. Získaná suspenze byla extrahována třemi 10 ml díly diethyletheru. Organická vrstva byla oddělena, promyta vodným nasyceným roztokem chloridu sodného, sušena síranem hořečnatým a zfiltrována. Filtrát byl zakoncentrován « · « ·

- 20 za sníženého tlaku, za získání 0,87 g ethyl-a-2-dichlor-5-[4-(difluormethyl)-4,5-dihydro-3-methyl-5-oxo-1 H-1,2,4-triazol-1 -yl]-4-fluorbenzenpropanoátu (88 % výtěžek). Spektrum NMR bylo v souladu s navrhovanou strukturou.

Je zřejmé, že mohou být provedeny různé modifikace způsobu podle předkládaného vynálezu, aniž by došlo k odchýlení od podstaty a rozsahu vynálezecké myšlenky definované v patentových nárocích. Všechny tyto modifikace tak jak by byly zřejmé odborníku v oboru mají být zahrnuty do rozsahu následujících nároků.

Claims

1. Způsob výroby sloučeniny E vzorce

R kde X a Y jsou stejné nebo různé a jsou nezávisle zvoleny ze skupiny halogen, alkyl, cykloalkyl, alkoxy, nitro a heterocyklyl a R je alkyl nebo halogenalkyl s 1 až 10 atomy uhlíku, vyznačující se tím, že zahrnuje spojení meziproduktu D vzorce kde X, Y a R jsou jak definovány pro sloučeninu E, s přibližně 1 až přibližně 5 molárními ekvivalenty alkanové kyseliny, přibližně 1 až přibližně 9 molárními ekvivalenty chlornanu sodného a přibližně 1 až přibližně 5 molárními ekvivalenty « · • · · ·' · · · • ♦ · · * « ···· ·· · · · · · Β · ·

- 22 báze, kde množství všech reakčních činidel se vztahují na 1,0 molární ekvivalent meziproduktu D, a izolaci sloučeniny E.

2. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím,

5 že skupiny X a Y znamenají halogen a R má 1 až 4 atomy uhlíku.

3. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se v alkoholu při pokojové teplotě rozpustí přibližně 1 w molární ekvivalent meziproduktu D, přičemž do této směsi se za míchání postupně přidávají následující látky:

(a) přibližně 1,0 až přibližně 1,2 molárního ekvivalentu organické kyseliny s až 7 atomy uhlíku;

(b) přibližně 1,0 až přibližně 1,2 molárního ekvivalentu

15 chlornanu sodného;

(c) přibližně 1,0 až přibližně 1,4 molárního ekvivalentu hydrogenuhličitanu sodného nebo hydroxidu amonného;

a míchání pokračuje při teplotě v rozmezí od přibližně 25 °C do přibližně 60 °C, a sloučenina E se potom izoluje.

4. Způsob podle nároku 3, vyznačující se tím, že se přidá vždy přibližně 1,2 molárního ekvivalentu každé z následujících sloučenin: kyseliny octové, chlornanu sodného a hydroxidu amonného.

5. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se meziprodukt D připravuje reakcí meziproduktu B vzorce kde Z’ je atom halogenu, s alkanoátem C vzorce

R

O kde R” je atom vodíku nebo skupina -CH(CH3)OH, v přítomnosti katalyzátoru na bázi paladia (II) a aminu R^N, kde R’ je alkyl s 1 až 5 atomy uhlíku.

6. Způsob podle nároku 5, vyznačující se tím, ž e meziprodukt B se připravuje reakcí meziproduktu A vzorce kde Z je atom vodíku nebo aminoskupina, s halogenačním činidlem v přítomnosti silné kyseliny.

• · ·· · · · · ·*·· ·······»«·* • ··· «» «·· · · · • ·· ···· ···· ···· ·· · · ·· ·· «·

-24

7. Způsob výroby ethyl-a-2-dichlor-5-[4-(difluormethyl)-4,5-dihydro-3-methyl-5-oxo-1 H-1,2,4-triazol-1 -yl]-4-fluorbenzen-propanoátu, dále jen Herbicidu, vyznačující se tím, že zahrnuje reakci ethyl-a-acetyl-2-chlor-5-[4-(difluormethyl)-4,5-dihydro-3-methyl-5-oxo-1 H-1,2,4-triazol-1 yl]-4-fluorbenzenpropanoátu, dále jen meziproduktu D, nejprve s chlornanem sodným, potom s bází a izolaci Herbicidu, kde uvedený meziprodukt D se připravuje reakcí 1-(4-chlor-2-fluor-5-brom nebo 5-jodfenyl)-4-difluormethyl-4,5-dihydro-3-methyl-5-OXO-1H-1,2,4-triazolu, dále jen meziproduktu B, s ethyl-3-hydroxy-2-methylenbutanoátem nebo ethylakrylátem v přítomnosti paladiového katalyzátoru a terciárního aminu, kde uvedený meziprodukt B se připravuje reakcí 1-(4-chlor-2-fluorfenyl)-4-difluormethyl-4,5-dihydro-3-methyl-5-oxo-1 H1,2,4-triazolu s bromačním nebo jodačním činidlem v přítomnosti kyseliny.

8. Způsob podle nároku 7, vyznačující se tím, ž e meziprodukt D se izoluje po zahřátí směsi 1 molárního ekvivalentu meziproduktu B, přibližně 1,0 až přibližně 1,3 molárního ekvivalentu ethyl-3-hydroxy-2-methylenbutanoátu nebo ethylakrylátu, přibližně 0,01 až přibližně 0,03 molárního ekvivalentu paladiového katalyzátoru a přibližně 1,25 až přibližně 3,5 molárního ekvivalentu terciárního aminu na teplotu v rozmezí od přibližně 120 °C do přibližně 135 °C po dobu od přibližně 1 hod do přibližně 4 hod, kde uvedený paladiový katalyzátor se volí ze skupiny octan paladnatý, paladium(ll)na uhlí a bis(benzonitril)dichlorpaladium(ll).

9. Způsob podle nároku 7, vyznačující se tím, že se přibližně 1 molární ekvivalent 1-(4-chlor-2-fluorfenyl)- 25 - ··». ·· ··

-4-difluormethyl-4,5-dihydro-3-methyl-5-oxo-1 H-1,2,4-triazolu, dále jen triazol, rozpustí za míchání v množství olea dostatečném pro rozpuštění triazolu za vytvoření roztoku triazolu, roztok triazolu se ochladí v ledové lázni, přidá se

5 přibližně jeden molární ekvivalent bromu nebo jodu, roztok triazolu se dále míchá při pokojové teplotě alespoň 30 min a izoluje se meziprodukt B.

10. Sloučenina vzorce