CZ292185B6 - Způsob chlorace 1-(2-fluorfenyl)-4,5-dihydro-3-methyl-5-oxo-1H-1,2,4-triazolu - Google Patents
Způsob chlorace 1-(2-fluorfenyl)-4,5-dihydro-3-methyl-5-oxo-1H-1,2,4-triazolu Download PDFInfo
- Publication number
- CZ292185B6 CZ292185B6 CZ19981646A CZ164698A CZ292185B6 CZ 292185 B6 CZ292185 B6 CZ 292185B6 CZ 19981646 A CZ19981646 A CZ 19981646A CZ 164698 A CZ164698 A CZ 164698A CZ 292185 B6 CZ292185 B6 CZ 292185B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- dihydro
- triazole
- methyl
- oxo
- fluorophenyl
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 37
- 238000005660 chlorination reaction Methods 0.000 title claims abstract description 26
- IZMAYSIPWMNWIZ-UHFFFAOYSA-N 2-(2-fluorophenyl)-5-methyl-1h-1,2,4-triazol-3-one Chemical compound O=C1NC(C)=NN1C1=CC=CC=C1F IZMAYSIPWMNWIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 21
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 35
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 35
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 claims abstract description 35
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 claims abstract description 27
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims abstract description 24
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 23
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims abstract description 23
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 8
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 63
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 46
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 37
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 19
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- BTGAATKPDODCIK-UHFFFAOYSA-N 2-(4-chloro-2-fluorophenyl)-5-methyl-1h-1,2,4-triazol-3-one Chemical compound O=C1NC(C)=NN1C1=CC=C(Cl)C=C1F BTGAATKPDODCIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1 LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N dimethylformamide Substances CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 238000010992 reflux Methods 0.000 claims description 9
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims description 5
- LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N nitromethane Chemical compound C[N+]([O-])=O LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 claims description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 2
- 230000005587 bubbling Effects 0.000 claims 2
- 230000002363 herbicidal effect Effects 0.000 abstract description 5
- 239000004009 herbicide Substances 0.000 abstract description 5
- XLSXXXARCKJHOR-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-1,2-dihydro-1,2,4-triazol-3-one Chemical compound CC1=NC(=O)NN1 XLSXXXARCKJHOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 abstract 1
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 22
- 239000000047 product Substances 0.000 description 15
- 238000004817 gas chromatography Methods 0.000 description 14
- 125000004198 2-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(F)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 7
- 229910001873 dinitrogen Inorganic materials 0.000 description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 7
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 6
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 4
- 150000003852 triazoles Chemical group 0.000 description 4
- SNTWKPAKVQFCCF-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydro-1h-triazole Chemical compound N1NC=CN1 SNTWKPAKVQFCCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 3
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,6,7,8,9,10-octahydropyrimido[1,2-a]azepine Chemical compound C1CCCCN2CCCN=C21 GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LFPCKNVVYSDVSQ-UHFFFAOYSA-N 2-(5-amino-4-chloro-2-fluorophenyl)-4-(difluoromethyl)-5-methyl-1,2,4-triazol-3-one Chemical compound O=C1N(C(F)F)C(C)=NN1C1=CC(N)=C(Cl)C=C1F LFPCKNVVYSDVSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SKPKZYQXBOTWMD-UHFFFAOYSA-N 4-(difluoromethyl)-2-(2-fluorophenyl)-5-methyl-1,2,4-triazol-3-one Chemical compound O=C1N(C(F)F)C(C)=NN1C1=CC=CC=C1F SKPKZYQXBOTWMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- -1 4-chloro-2-fluorophenyl Chemical group 0.000 description 2
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 2
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 2
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride Chemical compound ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NHGXDBSUJJNIRV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium chloride Chemical compound [Cl-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC NHGXDBSUJJNIRV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JJEROODAUIVMLU-UHFFFAOYSA-N 2-(2-chlorophenyl)-5-methyl-1h-1,2,4-triazol-3-one Chemical compound O=C1NC(C)=NN1C1=CC=CC=C1Cl JJEROODAUIVMLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XGLVDUUYFKXKPL-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxyethoxy)-n,n-bis[2-(2-methoxyethoxy)ethyl]ethanamine Chemical compound COCCOCCN(CCOCCOC)CCOCCOC XGLVDUUYFKXKPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YJZHYBKJYTUPKX-UHFFFAOYSA-N 2-(4-chloro-2-fluoro-5-nitrophenyl)-4-(difluoromethyl)-5-methyl-1,2,4-triazol-3-one Chemical compound O=C1N(C(F)F)C(C)=NN1C1=CC([N+]([O-])=O)=C(Cl)C=C1F YJZHYBKJYTUPKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WPCDJTIPGVMACI-UHFFFAOYSA-N 2-(4-chloro-2-fluorophenyl)-4-(difluoromethyl)-5-methyl-1,2,4-triazol-3-one Chemical compound O=C1N(C(F)F)C(C)=NN1C1=CC=C(Cl)C=C1F WPCDJTIPGVMACI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FKVIYERFOLSTTM-UHFFFAOYSA-N 2-fluoro-n-phenylacetamide Chemical compound FCC(=O)NC1=CC=CC=C1 FKVIYERFOLSTTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FTZQXOJYPFINKJ-UHFFFAOYSA-N 2-fluoroaniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1F FTZQXOJYPFINKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KFDVPJUYSDEJTH-UHFFFAOYSA-N 4-ethenylpyridine Chemical compound C=CC1=CC=NC=C1 KFDVPJUYSDEJTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N Butylhydroxytoluene Chemical compound CC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000599 Cr alloy Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000640 Fe alloy Inorganic materials 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021578 Iron(III) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001182 Mo alloy Inorganic materials 0.000 description 1
- ZOKXTWBITQBERF-UHFFFAOYSA-N Molybdenum Chemical compound [Mo] ZOKXTWBITQBERF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000990 Ni alloy Inorganic materials 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910001080 W alloy Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 229910045601 alloy Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000956 alloy Substances 0.000 description 1
- 238000006254 arylation reaction Methods 0.000 description 1
- 235000010354 butylated hydroxytoluene Nutrition 0.000 description 1
- 239000012320 chlorinating reagent Substances 0.000 description 1
- 239000000788 chromium alloy Substances 0.000 description 1
- 238000005260 corrosion Methods 0.000 description 1
- 230000007797 corrosion Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 125000001028 difluoromethyl group Chemical group [H]C(F)(F)* 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- LLLVXZXLTMTLQX-UHFFFAOYSA-N fluorohydrazine Chemical compound NNF LLLVXZXLTMTLQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011010 flushing procedure Methods 0.000 description 1
- 229910000856 hastalloy Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SNHMUERNLJLMHN-UHFFFAOYSA-N iodobenzene Chemical compound IC1=CC=CC=C1 SNHMUERNLJLMHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RBTARNINKXHZNM-UHFFFAOYSA-K iron trichloride Chemical compound Cl[Fe](Cl)Cl RBTARNINKXHZNM-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 239000011733 molybdenum Substances 0.000 description 1
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 238000006798 ring closing metathesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 1
- JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium bromide Chemical compound [Br-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BDZBKCUKTQZUTL-UHFFFAOYSA-N triethyl phosphite Chemical compound CCOP(OCC)OCC BDZBKCUKTQZUTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AHZJKOKFZJYCLG-UHFFFAOYSA-K trifluoromethanesulfonate;ytterbium(3+) Chemical compound [Yb+3].[O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F.[O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F.[O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F AHZJKOKFZJYCLG-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- WFKWXMTUELFFGS-UHFFFAOYSA-N tungsten Chemical compound [W] WFKWXMTUELFFGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000010937 tungsten Substances 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
- C07D249/10—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D249/12—Oxygen or sulfur atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Addition Polymer Or Copolymer, Post-Treatments, Or Chemical Modifications (AREA)
Abstract
Je pops n zp sob, p°i kter m se s dobr²m v²t kem chloruje poloha 4 1-(2-fluorfenylov ) skupiny, kter je p°ipojena na 4,5-dihydro-3-methyl-5-oxo-1H-1,2,4-triazol, co je meziprodukt pro p° pravu herbicidn · inn ho ethyl-[.alfa.-2-dichlor-5-[4-(difluormethyl)-4,5-dihydro-3-methyl-5-oxo-1H-1,2,4-triazol-1-yl]-4-fluorbenzenpropano tu]. Tento zp sob zahrnuje p°id v n plynn ho chloru ve 3 odd len²ch kroc ch, p°i em vedlejÜ produkt, chlorovod k, se na konci ka d ho kroku p°id v n chloru odstra uje.\
Description
Přítomný vynález se týká chlorace fenylového kruhu. Zejména popisuje způsob chlorace l-(2fluorfenyl)-4,5-dihydro-3-methyl-5-oxo-lH-l,2,4-triazolu v poloze 4 fenylového kruhu. Uvedená sloučenina je meziproduktem při postupu přípravy herbicidně účinného ethyl-[a-2dichlor-5-[4-(difluonnethyl)-4,5-dihydro-3-methyl-5-oxo-lH-l,2,4-triazol-l-yl]-4fluorbenzenpropanoátu] („cílový herbicid“).
Dosavadní stav techniky
Dřívější pokusy dosáhnout účinné přípravy cílového herbicidu byly zaměřeny na způsob popsaný v patentu US4818 275 v příkladu 1, u něhož se l-(5-amino-2-fluor-4-chlorfenyI)-4-difluormethyl-4,5-dihydro-3-methyl-5-oxo-lH-l,2,4-triazol připraví osmikrokovým postupem z 2-fluoranilinu. Při tomto způsobu se chlorace fenylového kruhu v poloze 4 provede před uzavřením kruhu na triazolový kruh reakcí 2-fluoracetanilidu se sulfurylchloridem v p-dioxanu. Brzo se ovšem stalo zřejmým, že tento osmikrokový způsob není uspokojivý, protože má příliš velký počet kroků a nízký celkový výtěžek.
I když lze účinnost mnohakrokového způsobu přípravy složité molekuly zvýšit optimalizací výtěžku každého kroku, ještě větší účinností lze dosáhnout nalezením postupu s menším počtem kroků. Nyní bylo zjištěno, že cílový herbicid lze připravit účinněji novým způsobem, u nějž je pouze šest kroků. V prvním kroku se 2-fluorhydrazin cyklizuje na 4,5-dihydro-l-(2-fluorfenyl)-3-methyl-5-oxo-lH-l,2,4-triazol, který se pak chloruje na l-(4-chlor-2-fluorfenyl)-
4,5-dihydro-3-methyl-5-oxo-lH-l,2,4—triazol. Ve třetím kroku se chlorovaný produkt difluormethyluje, čímž vznikne l-(4-chlor-2-fluorfenyl)-4-difluormethyl-4,5-dihydro-3-methyl-5oxo-lH-l,2,4-triazol. Při alternativním, méně výhodném způsobu, se může 4,5-dihydro-l-(2fluorfenyl)-3-methyl-5-oxo-lH-l,2,4-triazol nejdříve difluormethylovat a potom chlorovat. Meziprodukt třetího kroku se nitruje, čímž vznikne l-(4-chlor-2-fluor-5-nitrofenyl)-4-difluormethyl-4,5-dihydro-3-methyl-5-oxo-lH-l,2,4-triazol, který se redukuje na odpovídající l-(5amino-4—chlor-2-fluorfenyl)-4-difluormethyl-4,5-dihydro-3-methyl-5-oxo-lH-l,2,4-triazol. V konečném kroku se 5-aminoderivát podrobídiazotaci/arylaci, čímž vznikne cílový herbicid.
Předkládaný vynález je zaměřen na přípravu klíčového meziproduktu v tomto způsobu, produktu druhého kroku, l-(4-ehlor-2-fluorfenyl)-4,5-dihydro-3-methyl-5-oxo-lH-l,2,4-triazolu, který se připravuje překvapivě dobrým výtěžkem chlorací 4,5-dihydro-l-(2-fIuorfenyl)-3methyl-5-oxo-lH-l,2,4-triazolu novým způsobem, který je zde publikován a nárokován. Alternativním, ale méně žádoucím způsobem lze chlorační reakci provést na draselné soli výchozího materiálu.
Když byl poprvé zvažován výše naznačený postup o šesti krocích, mělo se za to, že chlorací 4,5dihydro-l-(2-fluorfenyl)-3-methyl-5-oxo-lH-l,2,4-triazolu s dobrým výtěžkem bude obtížné provádět ve velkém měřítku. Pokusy o chlorací 4,5-dihydro-l-(2-fluorfenyl)-3-methyl-5-oxolH-l,2,4-triazolu sulfurylchloridem, chloračním činidlem použitým v analogické chlorací při osmikrokovým postupu, byly neuspokojivé a poskytovaly velmi malé výtěžky. Například při jednom experimentu byl výtěžek, stanovený plynovou chromatografií (GC), po 18 hodinách pouze kolem 8% obsahovaných. (Ve výše popsaných chloračních reakcí i v dalším textu „procenta obsahová“ nepředstavují skutečný výtěžek produktu, protože neberou v úvahu vedlejší produkty, které nejsou detekovatelné pomocí plynové chromatografie. Je to ovšem indikace rozsahu, v jakém reakce pokročila, to znamená ukazovatel procentuální konverze počátečního materiálu). Dřívější pokusy chlorace elementárním chlorem v laboratoři poskytly skutečné
-1 CZ 292185 B6 výtěžky v řádu 70 %, i s podstatným molámím přebytkem chloru. Reakce nebyla považována za vhodnou pro poloprovoz.
Podstata vynálezu
Předmětem tohoto vynálezu je způsob chlorace l-(2-fluorfenyl)-4,5-dihydro-3-methyl-5-oxolH-l,2,4-triazolu v poloze 4 fenylového kruhu, jehož podstata spočívá v tom, že zahrnuje kroky:
a) přidání chloru ke směsi l-(2-fluorfenyl)-4,5-dihydro-3-methyl-5-oxo-lH-l,2,4-triazolu a rozpouštědla, kde uvedené přidání vede k tvorbě chlorovodíku jako vedlejšího produktu a
b) snížení koncentrace chlorovodíkového vedlejšího produktu po uvedeném přidání na hodnotu nižší než 1 %.
Tento vynález bude nyní popsán podrobněji.
Překvapivě bylo nyní zjištěno, že chlorace 4,5-dihydro-l-(2-fluorfenyl)-3-methyl-5-oxo-lH-
1.2.4- triazolu třemi oddělenými dávkami vždy asi jednoho molámího ekvivalentu plynného chloru a následným odstraněním vedlejšího produktu, chlorovodíku, mezi jednotlivými přídavky soustavně poskytuje skutečný výtěžek 4,5-dihydro-l-(4-chlor-2-fluorfenyl)-3-methyl-5-oxolH-l,2,4-triazolu 82 až 87 % v laboratoři, 75 až 80 % či výše v poloprovozu (konverze asi až 97 %), s čistotou 95 % nebo lepší.
Při způsobu podle tohoto vynálezu jsou do reakční směsi přivedeny celkem 3 molámí ekvivalenty elementárního chloru ve třech oddělených dávkách, každá přibližně o jednom ekvivalentu. Typické konverze převládajícího l-(4-chlor-2-fluorfenyl)-4,5-dihydro-3-methyl5-oxo-lH-l,2,4-triazolu po každé ze tří dávek chloru jsou kolem 50, 75 a více než 97 % obsahových.
Klíčem k těmto vynikajícím výtěžkům je odstranění plynného chlorovodíku vytvořeného během chloračních kroků po každé z dávek jednoho molámího ekvivalentu chloru. Pokud se reaguje s acetonitrilem (rozpouštědlem), čímž poskytuje nižší výtěžek produktu. Chlorovodík se odstraňuje z reakční směsi v nejvyšší možné míře nejprve pomocí vakuového stripování, poté případně proplachováním dusíkem. Snížené koncentrace chlorovodíku rovněž pomáhá snižovat korozivitu reakční směsi, což se stává zvláště důležitým během kroků reakce, filtrace a manipulace. Ve výhodném způsobu podle vynálezu se 4,5-dihydro-l-(2-fluorfenyl)-3-methyl-5-oxo-lH-
1.2.4- triazol (jeden ekvivalent) umístí do rozpouštědla, jako je acetonitril, N,N-dimethylformamid, nitromethan nebo nitrobenzen, výhodně acetonitril. Koncentrace tohoto 2-fluorfenylového derivátu v rozpouštědle je v rozsahu kolem 5 až 70 %, výhodně kolem 10 až 35 % a nejvýhodněji 15 až 25 %, vyjádřeno vždy v procentech hmotnostních 2-fluorfenylového derivátu na objem rozpouštědla. Použité rozpouštědlo může být čerstvé, recyklované z předchozích běhů této chlorační reakce nebo kombinací čerstvého a recyklovaného. Výsledná suspenze se během chloračních kroků míchá při teplotě v rozsahu od asi 0 do asi 75 °C, výhodně od teploty místnosti (například 23 °C) do 50 °C a nejvýhodněji od 30 do 40 °C. V poloprovozním uspořádání způsobu podle předkládaného vynálezu probíhá přídavek chloru v uzavřeném systému při vakuu od asi 40 do asi 67 kPa, které pomáhá zmírnit nárůst tlaku z přidání plynného chloru. Laboratorní uspořádání chlorace se rutinně provádí při atmosférickém tlaku bez zjevných nepříznivých důsledků. Rychlost dávkování plynného chloruje důležitá pro zajištění správné absorbce. V poloprovozním uspořádání je tlak v reaktoru závislý na rychlosti přívodu plynného chloru vůči rychlosti reakce. Výsledně se předtlak v reaktoru udržuje na 103 kPa rychlostí přívodu plynného chloru, výhodně okolo 0,23 kg za minutu. Do reakční směsi nacházející se ve výhodném rozmezí teplot přidává 0,8 až 1,6 molámího ekvivalentu, výhodně 0,9 až 1,5 molámího ekvivalentu plynného chloru pod hladinu reakční směsi rychlostí, která bude udržovat teplotu reakční směsi pod 50 °C, výhodně od 30 do 40 °C. Čas potřebný na dokončení prvního přidání plynného chloru za udržení výše
-2CZ 292185 B6 uvedených podmínek je od asi 10 minut do dvou hodin, výhodně od 20 minut do 1 hodiny. Po dokončení prvního přídavku plynného chloru se reakční směs přivede na teplotu od asi 30 do 50 °C, výhodně od 30 do 40 °C, přičemž se míchá po dobu od 1 do 10 hodin, výhodně od 3 do 6 hodin. Po této době je konverze 4,5-dihydro-l-(2-fluorfenyl)-3-methyl-5-oxo-lH-l,2,4triazol kolem 50 % obsahových, podle stanovení metodami plynové chromatografie. Po skončení této doby se reakční směs udržuje při vhodné teplotě od 30 do 40 °C z sníženého tlaku. V poloprovozním provedení se tlak sníží na hodnotu od okolo 13 do 27 kPa, výhodně od 18 do 22 kPa. V provedení v laboratorním měřítku se tlak sníží na hodnotu od okolo 1,3 do 4 kPa, výhodně od 2,0 do 2,3 kPa. V poloprovozu zahřívání na teplotu zpětného toku za výše popsaných podmínek pokračuje po dobu od 1 do 6 hodin, výhodně od 2 do 4 hodin, během nichž se odvedou stopová množství zbytkového chloru a kolem 99 % vedlejšího produktu, chlorovodíku. Pokud v reakční směsi zůstane více než 1 % chlorovodíku, reakční směs se proplachuje plynným dusíkem, aby se dosáhlo úrovně chlorovodíku nižší než 1 %. Při provádění v laboratorním měřítku zahřívání pod zpětným chladičem za výše popsaných podmínek pokračuje po dobu od asi 20 minut do 2 hodin, výhodně od 30 do 50 minut a potom se reakční směs proplachuje plynným dusíkem po dobu od kolo 10 do 30 minut, výhodně od 15 do 25 minut. Po dokončení prvního přídavku plynného chloru a následném odstranění vedlejšího produktu, chlorovodíku, se způsob opakuje s druhým přídavkem plynného chloru v množstvích a za podmínek, které jsou popsány výše. Konverze 4,5-dihydro-l-(2-fluorfenyl)-3-methyl-5-oxo-lH-l,2,4-triazolu na l-(4-chlor-2-fluorfenyl)-4,5-dihydro-3-methyl-5-oxo-lH-l,2,4-triazol po druhém přídavku je asi 75 % obsahových, stanoveno metodami plynové chromatografie. Následné odstranění vedlejšího produktu, chlorovodíku, se opět provede za výše popsaných podmínek. Třetí přídavek chloru a odstranění vedlejšího produktu, chlorovodíku, se provede stejným způsobem. Po dokončení třetího přídavku chloru a po následném odstranění vedlejšího produktu, chlorovodíku, je konverze 4,5-dihydro-l-(2-fluorfenyl)-3-methyl-5-oxo-lH-l,2,4—triazolu na l-(4-chlor-2fluor-fenyl)-4,5-dihydro-3-methyl-5-oxo-lH-l,2,4-triazol, stanovená metodou plynové chromatografie, je asi 97 % obsahových nebo lepší. Po odstranění chlorovodíku se reakční směs ochladí a pevný produkt se zachytí filtrací nebo odstřeďováním. V poloprovozním provedení se reakční směs ochladí na teplotu od asi 0 do 15 °C, výhodně od 3 do 10 °C, k maximalizaci srážení všech produktů z roztoku, a udržuje se při této teplotě od asi 30 minut do 2 hodin, výhodně 1 hodinu. Pevný produkt se zachytí odstřeďováním a vypírá studeným rozpouštědlem, výhodně acetonitrilem. V poloprovozním provedení je výtěžek l-(4-chlor-2-fluor-fenyl)-4,5dihydro-3-methyl-5-oxo-lH-l,2,4-triazolu asi 80 % s čistotou od 98 do 100 %. V odpovídajících laboratorních provedeních se dosahují výtěžky od 82 do 89 % s čistotou od 98 do 100 %. Acetonitril jako rozpouštědlo odstraněné z produktu filtrací nebo odstraňováním může být destilováno pro použití při následných chloracích tímto způsobem.
Pokusy katalyzovat výše popsané chlorační kroky různými katalyzátory významně nezvýšily rychlost reakce ani jejich průběhu dále nepomohly. Mezi zkoušené katalyzátory patřily kyselina p-toluensulfonová, trifluomethansulfonát ytterbia, kyselina octová, hydroxy-(4-methylbenzensulfonato-0)fenyljod, triethylfosfit, voda, kyselina sírová, 2,6-di-terc-butyl-4-methylfenol, elementární jod, tris[2-(2-methoxyethoxy)ethyl]amin, chlorid hlinitý, tetrabutylamonium-chlorid, tetrabutylamonium-bromid, dimethylaminopyridin a chlorid železitý. Bylo rovněž zkoušeno mnoho bazických činidel ve stechiometrických množstvích pro zachycování chlorovodíku jako vedlejšího produktu. Mezi ně patřily octan sodný, poly-(4-vinyl)pyridin, triethylamin a 1,8diazabicyklo[5.4.0]undec-7-en. I když činidla neutralizovala produkovaný chlorovodík, žádné z nich významně nezvýšilo rychlost reakce ani jejímu průběhu dále nepomohlo.
Chlorace pomocí způsobů obecně popsaných výše byly provedeny s draselnou solí 4,5-dihydrol-(2-fluorfenyl)-3-methyl-5-oxo-lH-l,2,4-triazolu nebo se 4-difluormethyl-4,5-dihydro-l(2-fluorfenyl)-3-methyl-5-oxo-lH-l,2,4-triazolem. Tyto reakce obecně neprobíhaly tak rychle jako s výhodným 4,5-dihydro-l-(2-fluorfenyl)-3-methyl-5-oxo-lH-l,2,4-triazolem, i když obě látky vedly k získání odpovídajícího chlorovaného produktu. Série chloračních reakcí, které používaly 4-difluormethyl-4,5-dihydro-l-(2-fluorfenyl)-3-methyl-5-oxo-lH-l,2,4-triazol, vyžadovaly nadměrné množství chloru a prodlouženou reakční dobu pro dokončení reakce. Při
-3CZ 292185 B6 pokusu zvýšit rychlost reakce byly použity různé výše uvedené katalyzátory, ale neměly žádný účinek.
Konkrétní příklady aplikace způsobu podle tohoto vynálezu jsou uvedeny dále.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Příprava l-(4-chlor-2-fluorfenyl)-4,5-dihydro-3-methyl-5-oxo-lH-l,2,4-triazolu chlorací
4.5- dihydro-l-(2-fluorfenyl)-3-methyl-5-oxo-lH-l ,2,4—triazolu (laboratorní měřítko)
Reakční nádoba o objemu 1500 ml vybavená mechanickým míchadlem, teplotním činidlem, trubicí pro vstup plynu a chladičem se naplní 200 g (1,035 mol; 1,0 ekviv.) 4,5-dihydro-l-(2fluorfenyl)-3-methyl-5-oxo-lH-i,2,4-triazolu a 1006 ml acetonitrilu (19,88% hmotnostních triazolu, vztaženo na objem rozpouštědla). Míchaná směs se proplachuje dusíkem asi 25 minut; potom se teplota upraví na 35 °C. Poté se pod hladinu reakční směsí probublává asi 73,7 g (1,035 mol; 1 ekviv.) plynného chloru po dobu jedné hodiny. Po dokončení přípravku se reakční směs míchá při teplotě 35 °C asi 6 hodin, kdy analýza reakční směsi pomocí plynové chromatografie (GC) ukazuje, že reakce dosáhla konverze na produkt asi z 50 % obsahových. Teplota se udržuje na 35 °C a reakční směs se na 45 minut vystaví vakuu přibližně 2,7 kPa k odstranění chlorovodíku jako vedlejšího produktu. Reakční směs se potom 20 minut proplachuje plynným dusíkem k dalšímu odstranění chlorovodíku jako vedlejšího produktu. Po odstranění chlorovodíku se reakční směs ponechá vychladnout na teplotu místnosti, při které se po dobu 16 hodin míchá. (Tato délka doby se použije pouze kvůli příhodnosti, nikoliv jako nezbytnost, jsou potřebné pouze asi 3 hodiny). Po této době se pod hladinu reakční směsi po dobu jedné hodiny probublává druhý ekvivalent 73,7 g (1,035 mol; 1 ekviv.) plynného chloru. Po dokončení přípravku se teplota reakční směsi upraví na 35 °C, při níž se 1,5 hodiny míchá, až analýza plynovou chromatografií ukazuje, že reakce dospěla do konverze na produkt asi ze 75 % obsahových. Teplota se stále udržuje na 35 °C a reakční směs se na 1 hodinu vystaví vakuu přibližně 2,7 kPa k odstranění chlorovodíku jako vedlejšího produktu. Reakční směs potom 20 minut proplachuje plynným dusíkem k dalšímu odstranění vedlejšího produktu, chlorovodíku. Po odstranění chlorovodíku se reakční směs ponechá vychladnout na teplotu místnosti, při níž se míchá asi 16 hodin (opět z důvodu příhodnosti). Po této době se pod hladinu reakční směsi po dobu 1 hodiny probublává třetí ekvivalent 73,7 g (1,035 mol; 1 ekviv.) plynného chloru. Po dokončení přídavku se teplota reakční směs přivede na 35 °C, při níž se opět 6 hodin míchá, až analýza plynovou chromatografií ukazuje, že reakce dospěl do konverze na produkt z asi 97 % obsahových. Teplota se stále udržuje na 35 °C a reakční směs se opět vystaví na 1 hodinu vakuu asi 2,7 kPa k odstranění chlorovodíku jako vedlejšího produktu. Reakční směs se pak 30 minut proplachuje plynným dusíkem k dalšímu odstranění chlorovodíku, ochladí se na teplotu místnosti a filtruje k získání prvního výtěžku 184,5 g pevného produktu. Destilace matečných louhů při vakuu okolo 2 kPa bez zahřívání vede k získání 936,5 ml acetonitrilu (získáno 93,1 %). Druhý výtěžek 2,3 g produktu se zachytí ze zbytku po destilaci. Oba produkty se smíchají, čímž se získá 186,8 g (výtěžek 83,5 %) l-(4-chlor-2-fluorfenyl)-4,5-dihydro-3-methyl-5-oxo-lH-l,2,4triazolu, který má čistotu 99,5 % hmotnostních (% stanovená metodou plynové chromatografie).
Příklad 2
Příprava l-(4—chlor-2-fluorfenyl)-4,5-dihydro-3-methyl-5-oxo-lH-l,2,4—triazolu chlorací
4.5- dihydro-l-(2-chlorfenyl)-3-methyl-5-oxo-lH-l,2,4-triazolu (poloprovoz v objemu
189,4 litrů)
-4CZ 292185 B6
Reakční nádoba o objemu 189,4 litrů se skleněnými trubkami, chladičem ze slitiny Hastelloy (slitina železa, niklu, molybdenu, wolframu a chrómu) a skleněným míchacím zařízením se naplní 52,2 kg acetonitrilu recyklovaného z předchozího běhu předložené reakce, 21,5 kg čerstvého acetonitrilu (celkem 73,7 kg, tj. 94,7 litrů) a 18,416 kg (1,00 ekviv.) 4,5-dihydro-l(2-fluorfenyl)-3-methyl-5-oxo-lH-l,2,4-triazolu (19,46 % hmotnostních triazolu, vztaženo na objem rozpouštědla). Směs se pak míchá a ohřeje na teplotu 35 °C. Během doby zahřívání se reakční nádoba třikrát probublává plynným dusíkem a uzavře pod vakuem od asi 40 do 66,7 kPa. Pak se pod hladinu reakční směsi přivede 9,526 kg plynného chloru (1,41 ekviv.) takovou rychlostí (asi 0,23 kg/min), že se teplota reakční směsi udrží na 40 °C nebo nižší a přetlak v reakční nádobě pod 103,4 kPa. Doba potřebná na dokončení přídavku plynného chloru je asi 30 minut. Potrubí pro přívod plynného chloru se po přivedení chloru propláchne plynným dusíkem, což způsobí jisté snížení teploty. Teplota reakční směsi se potom pomalu uvede na 40 °C, přičemž přetlak v reakční nádobě se udržuje pod 103,4 kPa. Reakční směs se pak míchá po dobu 3 hodin a potom se analyzuje konverze výchozího materiálu na produkt a obsah chlorovodíku jako vedlejšího produktu. Během této tříhodinové doby je konverze výchozí sloučeniny na produkt, stanovená metodou plynové chromatografie, asi 50 % obsahových. Po této době se reakční směs zahřívá na teplotu zpětného toku po dobu 3 hodin při 40 °C a tlaku 20 kPa, čímž se odstraní chlorovodík jako vedlejší produkt. Na konci tříhodinového zahřívání na teplotu zpětného toku se dosáhne přijatelného obsahu chlorovodíku jako vedlejšího produktu méně než 1 %. Reakční směs se potom ochladí na teplotu 35 °C a reakční nádoba se vystaví vakuu asi 40 až 66,7 kPa. Pak se do reakční směsi (asi 7 hodin po prvním přídavku) přidá druhý přídavek 6,355 kg plynného chloru (0,94 ekviv.) způsobem, který je popsán u prvního přídavku. Doba potřebná na dokončení druhého přídavku plynného chloruje asi 30 minut. Po dokončení přídavku chloru se reakční směs udržuje při teplotě 40 °C a přetlaku nižším než 20 kPa po dobu 3 hodin, jak je popsáno výše. Reakční směs se potom analyzuje na konverzi výchozí látky a obsahu chlorovodíku jako vedlejšího produktu. Během tříhodinové přestávky je konverze výchozí látky, stanovená metodou plynové chromatografie, kolem 75 % obsahových. Reakční směs se opět po dobu 3 hodin při teplotě 40 °C a tlaku 20 kPa zahřívá na teplotu zpětného toku k odstranění chlorovodíku, jako vedlejšího produktu, na méně než 1 %. Reakční směs se potom upraví na podmínky, které jsou popsány výše, a vloží se třetí přídavek 6,355 kg (0,94 ekviv.) plynného chloru (přibližně 14,5 hodin po prvním přídavku). Po dokončení přívodu třetího přídavku plynného chloru se reakční směs opět 4 hodiny udržuje při teplotě 40 °C. Během čtyřhodinové doby se dosáhne konverze výchozí látky na produkt z 95 % obsahových nebo vyšší. Reakční směs se pak opět po dobu 3 hodin při teplotě 40 °C a tlaku 20 kPa zahřívá na teplotu zpětného toku k odstranění chlorovodíku jako vedlejšího produktu. Po dokončení zahřívání na teplotu zpětného toku (celková doba reakce: přibližně 22,5 hodiny) se reakční směs během 30 minut ochladí na teplotu 5 °C a při této teplotě se míchá po dobu 1 hodiny. Reakční směs se pak přemístí do vhodné odstředivky, kde se po dobu 30 minut odstřeďuje k odstranění matečného louhu. Matečný louh se umístí do oddělené nádoby k vytěžení acetonitrilu destilací. Filtrační koláč se promývá nejdříve 15,9 kg studeného (0 až 5 °C) acetonitrilu vloženého přímo do odstředivky. Směs se 30 minut odstřeďuje k odstranění acetonitrilu použitého k propláchnutí. Dalších 15,876 kg studeného acetonitrilu se pak vloží do reakční nádoby, kde se pět minut promíchává k odstranění veškeré zbývající reakční směsi. Acetonitril použitý k propláchnutí se potom přemístí do odstředivky, kde se odstřeďuje, jak je popsáno výše. Filtrační koláč se vyjme z odstředivky a 24 hodin se suší při teplotě 60 °C a tlaku 3,4 kPa, čímž se získá 17,359 kg (výtěžek 80,2%) l-(4-chlor-2fluorfenyl)-4,5-dihydro-3-methyl-5-oxo-lH-l,2,4-triazolu o čistotě 99,9 % hmotnostních (% jsou stanovená způsoby plynové chromatografie).
-5CZ 292185 B6
PATENTOVÉ NÁROKY
Claims (13)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Způsob chlorace l-(2-fluorfenyl)-4,5-dihydro-3-methyl-5-oxo-lH-l,2,4-triazolu v poloze 4 fenylového kruhu, vyznačující se tím, že zahrnuje kroky:a) přidání chloru ke směsi l-(2-fluorfenyl)-4,5-dihydro-3-methyl-5-oxo-lH-l,2,4-triazolu a rozpouštědla, kde uvedené přidání vede k tvorbě chlorovodíku jako vedlejšího produktu ab) snížení koncentrace chlorovodíkového vedlejšího produktu po uvedeném přidání na hodnotu nižší než 1 %.
- 2. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že kroky a) a b) se každý provedou
- 3-krát v postupném uspořádání.3. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že chlor se přidá v kroku a) v množství od 0,8 do 1,6 molámích ekvivalentů.
- 4. Způsob podle nároku 2, vyznačující se tím, že chlor se přidá v každém kroku a) v množství od 0,8 do 1,6 molámích ekvivalentů.
- 5. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že rozpouštědlo je zvoleno ze skupiny sestávající z acetonitrilu, Ν,Ν-dimethylformamidu, nitromethanu a nitrobenzenu.
- 6. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že chlor se přidá v kroku a) při teplotě v rozmezí od teploty místnosti do teploty 50 °C a takovou rychlostí, že teplota nepřesáhne 50 °C.
- 7. Způsob podle nároku 5, vyznačující se tím, že rozpouštědlem je acetonitril.
- 8. Způsob podle nároku 2, vyznačující se tím, že rozpouštědlo je zvoleno ze skupiny sestávající z acetonitrilu, Ν,Ν-dimethylformamidu, nitromethanu a nitrobenzenu.
- 9. Způsob podle nároku 8, vyznačující se tím, že chlor se přidá v kroku a) při teplotě v rozmezí od teploty místnosti do teploty 50 °C a takovou rychlostí, že teplota nepřesáhne 50 °C.
- 10. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že chlorace l-(2-fluorfenyl)-4,5dihydro-3-methyl-5-oxo-lH-l,2,4-triazolu v poloze 4 fenylového kruhu zahrnuje:a) přidání od 0,8 do 1,6 molámích ekvivalentů chloru k míchané suspenzi l-(2-fluorfenyl)-4,5dihydro-3-methyl-5-oxo-lH-l,2,4-triazolu v rozpouštědle zvoleném z acetonitrilu, Ν,Νdimethylformamidu, nitromethanu a nitrobenzenu, při teplotě v rozmezí od teploty místnosti do teploty 50°C, při rychlosti přidávání plynného chloru 0,2268 kg/min a pokračování v míchání při teplotě od 30 do 50 °C po dobu od 1 do 10 hodin,b) po dobu od 1 do 6 hodin, za udržování teploty v rozmezí od 30 do 50 °C, snižování tlaku v reakční násobě na tlak od 2,6 do 66,7 kPa tak, že rozpouštědlo refluxuje a 99% chlorovodíkového vedlejšího produktu se odvádí,c) případně probublávání reakční nádoby dusíkem ke snížení koncentrace chlorovodíku v reakční směsi na hodnotu nižší než 1 %,d) dvojnásobné opakování kroků a), b) a c) a-6CZ 292185 B6e) zachycení l-(4-chlor-2-fluorfenyl)-4,5-dihydro-3-methyl-5-oxo-lH-l,2,4-triazolu filtrací nebo odstředěním.
- 11. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že chlorace l-(2-fluorfenyl)-4,5dihydro-3-methyl-5-oxo-lH-l,2,4-triazolu v poloze 4 fenylového kruhu zahrnuje:a) přidání od 0,8 do 1,6 molámích ekvivalentů chloru k míchané suspenzi l-(2-fluorfenyl)-4,5dihydro-3-methyl-5-oxo-lH-l,2,4-triazolu v rozpouštědle zvoleném z acetonitrilu, N,Ndimethylformamidu, nitromethanu a nitrobenzenu, při teplotě v rozmezí od teploty místnosti do teploty 50 °C, při takové rychlosti, že teplota nepřekročí 50 °C a pokračování v míchání při teplotě od 30 do 50 °C po dobu od 1 do 10 hodin,b) po dobu od 1 do 6 hodin, za udržování teploty v rozmezí od 30 do 50 °C, snižování tlaku v reakční nádobě na tlak od 2,7 do 66,6 kPa tak, že rozpouštědlo refluxuje a 99 % chlorovodíkového vedlejšího produktu se odvádí,c) případně probublávání reakční nádoby dusíkem ke snižování koncentrace chlorovodíku v reakční směsi na hodnotu nižší než 1 %,d) dvojnásobné opakování kroků a), b) a c) ae) zachycení 1-(4-chlor-2-fluorfenyl)-4,5-dihydro-3-methyl-5-oxo-lH-l,2,4-triazolu filtrací nebo odstředěním.
- 12. Způsob podle nároku 11, vyznačuj ící se t í m, že zahrnuje:a) přidání od 0,9 do 1,5 molámích ekvivalentů chloru k míchané suspenzi l-(2-fluorfenyl)-4,5dihydro-3-methyl-5-oxo-lH-l,2,4-triazolu v acetonitrilu, přičemž hmotnostní procento l—(2— fluorfenyl)-4,5-dihydro-3-methyl-5-oxo-lH-l,2,4—triazolu na objem acetonitrilu je v rozmezí od 5 do 70 %, při teplotě v rozmezí od 30 do 40 °C, takovou rychlostí, že teplota je od 30 do 40 °C, přičemž se pokračuje v míchání při teplotě od 30 do 40 °C po dobu od 3 do 6 hodin,b) po dobu od 2 do 4 hodin, přičemž se udržuje teplota od 30 do 40 °C, se snižuje tlak v reakční nádobě na hodnotu od 2,6 do 66,6 kPa tak, že rozpouštědlo refluxuje a 99 % chlorovodíkového vedlejšího produktu se odvádí.
- 13. Způsob podle nároku 12, vyznačující se tím, že kroky a) až d) se provádějí při sníženém tlaku, kde snížený tlak je v rozmezí od 39,9 do 66,7 kPa.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US932095P | 1995-12-29 | 1995-12-29 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ164698A3 CZ164698A3 (cs) | 1998-09-16 |
| CZ292185B6 true CZ292185B6 (cs) | 2003-08-13 |
Family
ID=21736931
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ19981646A CZ292185B6 (cs) | 1995-12-29 | 1996-11-20 | Způsob chlorace 1-(2-fluorfenyl)-4,5-dihydro-3-methyl-5-oxo-1H-1,2,4-triazolu |
Country Status (17)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5965742A (cs) |
| EP (1) | EP0889882B1 (cs) |
| JP (1) | JP3802566B2 (cs) |
| KR (1) | KR100454802B1 (cs) |
| CN (1) | CN1067383C (cs) |
| AT (1) | ATE271549T1 (cs) |
| AU (1) | AU710982B2 (cs) |
| BR (1) | BR9612366A (cs) |
| CA (1) | CA2241632C (cs) |
| CZ (1) | CZ292185B6 (cs) |
| DE (1) | DE69632966T2 (cs) |
| ES (1) | ES2224185T3 (cs) |
| HU (1) | HU225546B1 (cs) |
| MX (1) | MX9805188A (cs) |
| PL (1) | PL186048B1 (cs) |
| RU (1) | RU2167870C2 (cs) |
| WO (1) | WO1997024337A1 (cs) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN103965124A (zh) * | 2014-04-29 | 2014-08-06 | 安徽苏启化工有限公司 | 一种三唑啉酮合成方法 |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN85106905A (zh) * | 1985-08-08 | 1987-02-04 | Fmc公司 | 含有1-芳基-δ2-1，2，4，-三唑啉-5-酮类的除草剂及其制备方法 |
| WO1988009617A1 (en) * | 1987-06-12 | 1988-12-15 | Fmc Corporation | 1-(4-chloro-2-fluoro-5-methoxyphenyl)-3-methyl-4-difluoromethyl-delta2-1,2,4-triazolin-5-one as herbicidal agent |
| US5256793A (en) * | 1992-05-13 | 1993-10-26 | Fmc Corporation | Triazolinone ring formation in tert-butanol |
| US5468868A (en) * | 1993-12-16 | 1995-11-21 | Fmc Corporation | Process for the selective chlorination of 4,5-dihydro-1-phenyl-1H-1,2,4-triazol-5-one |
| US5438149A (en) * | 1994-05-27 | 1995-08-01 | Fmc Corporation | Difluoromethylation of a phenyl triazolinone |
| US5449784A (en) * | 1994-06-22 | 1995-09-12 | Fmc Corporation | Method of preparing aryl triazolinones with trialkyl orthoacetates |
-
1996
- 1996-11-20 AU AU10562/97A patent/AU710982B2/en not_active Ceased
- 1996-11-20 ES ES96941410T patent/ES2224185T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-11-20 CZ CZ19981646A patent/CZ292185B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1996-11-20 KR KR10-1998-0704897A patent/KR100454802B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1996-11-20 US US09/091,867 patent/US5965742A/en not_active Expired - Fee Related
- 1996-11-20 EP EP96941410A patent/EP0889882B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-11-20 RU RU98114503/04A patent/RU2167870C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1996-11-20 WO PCT/US1996/018600 patent/WO1997024337A1/en active IP Right Grant
- 1996-11-20 JP JP52432097A patent/JP3802566B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1996-11-20 HU HU9902053A patent/HU225546B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1996-11-20 PL PL96327601A patent/PL186048B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1996-11-20 BR BR9612366A patent/BR9612366A/pt not_active IP Right Cessation
- 1996-11-20 AT AT96941410T patent/ATE271549T1/de not_active IP Right Cessation
- 1996-11-20 CN CN96198753A patent/CN1067383C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1996-11-20 DE DE69632966T patent/DE69632966T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1996-11-20 CA CA002241632A patent/CA2241632C/en not_active Expired - Fee Related
-
1998
- 1998-06-25 MX MX9805188A patent/MX9805188A/es unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| AU710982B2 (en) | 1999-10-07 |
| BR9612366A (pt) | 1999-07-13 |
| KR100454802B1 (ko) | 2004-12-31 |
| ES2224185T3 (es) | 2005-03-01 |
| EP0889882A1 (en) | 1999-01-13 |
| CA2241632C (en) | 2005-10-18 |
| KR19990076773A (ko) | 1999-10-15 |
| CZ164698A3 (cs) | 1998-09-16 |
| RU2167870C2 (ru) | 2001-05-27 |
| EP0889882A4 (en) | 2000-01-26 |
| CN1067383C (zh) | 2001-06-20 |
| CA2241632A1 (en) | 1997-07-10 |
| US5965742A (en) | 1999-10-12 |
| DE69632966D1 (de) | 2004-08-26 |
| CN1203591A (zh) | 1998-12-30 |
| EP0889882B1 (en) | 2004-07-21 |
| PL186048B1 (pl) | 2003-09-30 |
| PL327601A1 (en) | 1998-12-21 |
| HU225546B1 (en) | 2007-03-28 |
| HUP9902053A2 (hu) | 1999-11-29 |
| WO1997024337A1 (en) | 1997-07-10 |
| JP2000502701A (ja) | 2000-03-07 |
| AU1056297A (en) | 1997-07-28 |
| JP3802566B2 (ja) | 2006-07-26 |
| ATE271549T1 (de) | 2004-08-15 |
| HUP9902053A3 (en) | 2000-01-28 |
| HK1017678A1 (en) | 1999-11-26 |
| DE69632966T2 (de) | 2005-08-25 |
| MX9805188A (es) | 1998-10-31 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0640076B1 (en) | Triazolinone ring formation in tert-butanol | |
| JPH0432807B2 (cs) | ||
| CS196229B2 (en) | Process for preparing 1-azolyl-3,3-dimethyl-1-phenoxybutan-2-ones | |
| CZ292185B6 (cs) | Způsob chlorace 1-(2-fluorfenyl)-4,5-dihydro-3-methyl-5-oxo-1H-1,2,4-triazolu | |
| AU704765B2 (en) | Process for the preparation of the herbicide ethyl alpha-2-dichloro-5-{4-(difluoromethyl)-4, 5-dihydro-3-methyl-5-oxo-1H-1,2,4-triazol-1-yl}-4- fluorobenzenepropanoate | |
| USRE38314E1 (en) | Process for the preparation of the herbicide ethyl α-2-dichloro-5-[4-(difluoromethyl)-4,5-dihydro-3-methyl-5-oxo-1H-1,2,4-triazol-1-yl]-4-fluorobenzenepropanoate | |
| US4607108A (en) | Process for the preparation of 3-isomers of 1-cyclohexyl-2-(1,2,4-triazol-1-yl)-1-penten-3-one derivatives | |
| US5440045A (en) | Triazolinone ring formation in tert-butanol | |
| WO2007090464A1 (en) | Process for preparing letrozole | |
| WO1996020181A1 (en) | Commercial process for the manufacture of fluconazole and intermediates useful in the manufacture thereof | |
| CZ20001325A3 (cs) | Způsob výroby triazolonového herbicidu a meziprodukty | |
| NO152507B (no) | Fremgangsmaate ved fremstilling av praktisk talt rene (z)-1-(halogensubstituert fenyl)-2-(1h-imidazol-1-ul)-o-(halogensubstituert benzyl)-ethanon-oximethere | |
| DK150198B (da) | Fremgangsmaade til fremstilling af phenoxyazolylbutanon-derivater |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20091120 |