CZ292185B6

CZ292185B6 - Způsob chlorace 1-(2-fluorfenyl)-4,5-dihydro-3-methyl-5-oxo-1H-1,2,4-triazolu

Info

Publication number: CZ292185B6
Application number: CZ19981646A
Authority: CZ
Inventors: Jaidev S. Goudar
Original assignee: Fmc Corporation
Priority date: 1995-12-29
Filing date: 1996-11-20
Publication date: 2003-08-13
Also published as: HU225546B1; DE69632966T2; CA2241632A1; ATE271549T1; HUP9902053A3; HK1017678A1; AU710982B2; BR9612366A; JP3802566B2; DE69632966D1; PL327601A1; JP2000502701A; EP0889882A1; RU2167870C2; KR100454802B1; WO1997024337A1; HUP9902053A2; CA2241632C; KR19990076773A; EP0889882A4

Abstract

Je pops n zp sob, p°i kter m se s dobr²m v²t kem chloruje poloha 4 1-(2-fluorfenylov ) skupiny, kter je p°ipojena na 4,5-dihydro-3-methyl-5-oxo-1H-1,2,4-triazol, co je meziprodukt pro p° pravu herbicidn · inn ho ethyl-[.alfa.-2-dichlor-5-[4-(difluormethyl)-4,5-dihydro-3-methyl-5-oxo-1H-1,2,4-triazol-1-yl]-4-fluorbenzenpropano tu]. Tento zp sob zahrnuje p°id v n plynn ho chloru ve 3 odd len²ch kroc ch, p°i em vedlejÜ produkt, chlorovod k, se na konci ka d ho kroku p°id v n chloru odstra uje.\

Description

Přítomný vynález se týká chlorace fenylového kruhu. Zejména popisuje způsob chlorace l-(2fluorfenyl)-4,5-dihydro-3-methyl-5-oxo-lH-l,2,4-triazolu v poloze 4 fenylového kruhu. Uvedená sloučenina je meziproduktem při postupu přípravy herbicidně účinného ethyl-[a-2dichlor-5-[4-(difluonnethyl)-4,5-dihydro-3-methyl-5-oxo-lH-l,2,4-triazol-l-yl]-4fluorbenzenpropanoátu] („cílový herbicid“).

Dosavadní stav techniky

Dřívější pokusy dosáhnout účinné přípravy cílového herbicidu byly zaměřeny na způsob popsaný v patentu US4818 275 v příkladu 1, u něhož se l-(5-amino-2-fluor-4-chlorfenyI)-4-difluormethyl-4,5-dihydro-3-methyl-5-oxo-lH-l,2,4-triazol připraví osmikrokovým postupem z 2-fluoranilinu. Při tomto způsobu se chlorace fenylového kruhu v poloze 4 provede před uzavřením kruhu na triazolový kruh reakcí 2-fluoracetanilidu se sulfurylchloridem v p-dioxanu. Brzo se ovšem stalo zřejmým, že tento osmikrokový způsob není uspokojivý, protože má příliš velký počet kroků a nízký celkový výtěžek.

I když lze účinnost mnohakrokového způsobu přípravy složité molekuly zvýšit optimalizací výtěžku každého kroku, ještě větší účinností lze dosáhnout nalezením postupu s menším počtem kroků. Nyní bylo zjištěno, že cílový herbicid lze připravit účinněji novým způsobem, u nějž je pouze šest kroků. V prvním kroku se 2-fluorhydrazin cyklizuje na 4,5-dihydro-l-(2-fluorfenyl)-3-methyl-5-oxo-lH-l,2,4-triazol, který se pak chloruje na l-(4-chlor-2-fluorfenyl)-

4,5-dihydro-3-methyl-5-oxo-lH-l,2,4—triazol. Ve třetím kroku se chlorovaný produkt difluormethyluje, čímž vznikne l-(4-chlor-2-fluorfenyl)-4-difluormethyl-4,5-dihydro-3-methyl-5oxo-lH-l,2,4-triazol. Při alternativním, méně výhodném způsobu, se může 4,5-dihydro-l-(2fluorfenyl)-3-methyl-5-oxo-lH-l,2,4-triazol nejdříve difluormethylovat a potom chlorovat. Meziprodukt třetího kroku se nitruje, čímž vznikne l-(4-chlor-2-fluor-5-nitrofenyl)-4-difluormethyl-4,5-dihydro-3-methyl-5-oxo-lH-l,2,4-triazol, který se redukuje na odpovídající l-(5amino-4—chlor-2-fluorfenyl)-4-difluormethyl-4,5-dihydro-3-methyl-5-oxo-lH-l,2,4-triazol. V konečném kroku se 5-aminoderivát podrobídiazotaci/arylaci, čímž vznikne cílový herbicid.

Předkládaný vynález je zaměřen na přípravu klíčového meziproduktu v tomto způsobu, produktu druhého kroku, l-(4-ehlor-2-fluorfenyl)-4,5-dihydro-3-methyl-5-oxo-lH-l,2,4-triazolu, který se připravuje překvapivě dobrým výtěžkem chlorací 4,5-dihydro-l-(2-fIuorfenyl)-3methyl-5-oxo-lH-l,2,4-triazolu novým způsobem, který je zde publikován a nárokován. Alternativním, ale méně žádoucím způsobem lze chlorační reakci provést na draselné soli výchozího materiálu.

Když byl poprvé zvažován výše naznačený postup o šesti krocích, mělo se za to, že chlorací 4,5dihydro-l-(2-fluorfenyl)-3-methyl-5-oxo-lH-l,2,4-triazolu s dobrým výtěžkem bude obtížné provádět ve velkém měřítku. Pokusy o chlorací 4,5-dihydro-l-(2-fluorfenyl)-3-methyl-5-oxolH-l,2,4-triazolu sulfurylchloridem, chloračním činidlem použitým v analogické chlorací při osmikrokovým postupu, byly neuspokojivé a poskytovaly velmi malé výtěžky. Například při jednom experimentu byl výtěžek, stanovený plynovou chromatografií (GC), po 18 hodinách pouze kolem 8% obsahovaných. (Ve výše popsaných chloračních reakcí i v dalším textu „procenta obsahová“ nepředstavují skutečný výtěžek produktu, protože neberou v úvahu vedlejší produkty, které nejsou detekovatelné pomocí plynové chromatografie. Je to ovšem indikace rozsahu, v jakém reakce pokročila, to znamená ukazovatel procentuální konverze počátečního materiálu). Dřívější pokusy chlorace elementárním chlorem v laboratoři poskytly skutečné

-1 CZ 292185 B6 výtěžky v řádu 70 %, i s podstatným molámím přebytkem chloru. Reakce nebyla považována za vhodnou pro poloprovoz.

Podstata vynálezu

Předmětem tohoto vynálezu je způsob chlorace l-(2-fluorfenyl)-4,5-dihydro-3-methyl-5-oxolH-l,2,4-triazolu v poloze 4 fenylového kruhu, jehož podstata spočívá v tom, že zahrnuje kroky:

a) přidání chloru ke směsi l-(2-fluorfenyl)-4,5-dihydro-3-methyl-5-oxo-lH-l,2,4-triazolu a rozpouštědla, kde uvedené přidání vede k tvorbě chlorovodíku jako vedlejšího produktu a

b) snížení koncentrace chlorovodíkového vedlejšího produktu po uvedeném přidání na hodnotu nižší než 1 %.

Tento vynález bude nyní popsán podrobněji.

Překvapivě bylo nyní zjištěno, že chlorace 4,5-dihydro-l-(2-fluorfenyl)-3-methyl-5-oxo-lH-

1.2.4- triazolu třemi oddělenými dávkami vždy asi jednoho molámího ekvivalentu plynného chloru a následným odstraněním vedlejšího produktu, chlorovodíku, mezi jednotlivými přídavky soustavně poskytuje skutečný výtěžek 4,5-dihydro-l-(4-chlor-2-fluorfenyl)-3-methyl-5-oxolH-l,2,4-triazolu 82 až 87 % v laboratoři, 75 až 80 % či výše v poloprovozu (konverze asi až 97 %), s čistotou 95 % nebo lepší.

Při způsobu podle tohoto vynálezu jsou do reakční směsi přivedeny celkem 3 molámí ekvivalenty elementárního chloru ve třech oddělených dávkách, každá přibližně o jednom ekvivalentu. Typické konverze převládajícího l-(4-chlor-2-fluorfenyl)-4,5-dihydro-3-methyl5-oxo-lH-l,2,4-triazolu po každé ze tří dávek chloru jsou kolem 50, 75 a více než 97 % obsahových.

Klíčem k těmto vynikajícím výtěžkům je odstranění plynného chlorovodíku vytvořeného během chloračních kroků po každé z dávek jednoho molámího ekvivalentu chloru. Pokud se reaguje s acetonitrilem (rozpouštědlem), čímž poskytuje nižší výtěžek produktu. Chlorovodík se odstraňuje z reakční směsi v nejvyšší možné míře nejprve pomocí vakuového stripování, poté případně proplachováním dusíkem. Snížené koncentrace chlorovodíku rovněž pomáhá snižovat korozivitu reakční směsi, což se stává zvláště důležitým během kroků reakce, filtrace a manipulace. Ve výhodném způsobu podle vynálezu se 4,5-dihydro-l-(2-fluorfenyl)-3-methyl-5-oxo-lH-

1.2.4- triazol (jeden ekvivalent) umístí do rozpouštědla, jako je acetonitril, N,N-dimethylformamid, nitromethan nebo nitrobenzen, výhodně acetonitril. Koncentrace tohoto 2-fluorfenylového derivátu v rozpouštědle je v rozsahu kolem 5 až 70 %, výhodně kolem 10 až 35 % a nejvýhodněji 15 až 25 %, vyjádřeno vždy v procentech hmotnostních 2-fluorfenylového derivátu na objem rozpouštědla. Použité rozpouštědlo může být čerstvé, recyklované z předchozích běhů této chlorační reakce nebo kombinací čerstvého a recyklovaného. Výsledná suspenze se během chloračních kroků míchá při teplotě v rozsahu od asi 0 do asi 75 °C, výhodně od teploty místnosti (například 23 °C) do 50 °C a nejvýhodněji od 30 do 40 °C. V poloprovozním uspořádání způsobu podle předkládaného vynálezu probíhá přídavek chloru v uzavřeném systému při vakuu od asi 40 do asi 67 kPa, které pomáhá zmírnit nárůst tlaku z přidání plynného chloru. Laboratorní uspořádání chlorace se rutinně provádí při atmosférickém tlaku bez zjevných nepříznivých důsledků. Rychlost dávkování plynného chloruje důležitá pro zajištění správné absorbce. V poloprovozním uspořádání je tlak v reaktoru závislý na rychlosti přívodu plynného chloru vůči rychlosti reakce. Výsledně se předtlak v reaktoru udržuje na 103 kPa rychlostí přívodu plynného chloru, výhodně okolo 0,23 kg za minutu. Do reakční směsi nacházející se ve výhodném rozmezí teplot přidává 0,8 až 1,6 molámího ekvivalentu, výhodně 0,9 až 1,5 molámího ekvivalentu plynného chloru pod hladinu reakční směsi rychlostí, která bude udržovat teplotu reakční směsi pod 50 °C, výhodně od 30 do 40 °C. Čas potřebný na dokončení prvního přidání plynného chloru za udržení výše

-2CZ 292185 B6 uvedených podmínek je od asi 10 minut do dvou hodin, výhodně od 20 minut do 1 hodiny. Po dokončení prvního přídavku plynného chloru se reakční směs přivede na teplotu od asi 30 do 50 °C, výhodně od 30 do 40 °C, přičemž se míchá po dobu od 1 do 10 hodin, výhodně od 3 do 6 hodin. Po této době je konverze 4,5-dihydro-l-(2-fluorfenyl)-3-methyl-5-oxo-lH-l,2,4triazol kolem 50 % obsahových, podle stanovení metodami plynové chromatografie. Po skončení této doby se reakční směs udržuje při vhodné teplotě od 30 do 40 °C z sníženého tlaku. V poloprovozním provedení se tlak sníží na hodnotu od okolo 13 do 27 kPa, výhodně od 18 do 22 kPa. V provedení v laboratorním měřítku se tlak sníží na hodnotu od okolo 1,3 do 4 kPa, výhodně od 2,0 do 2,3 kPa. V poloprovozu zahřívání na teplotu zpětného toku za výše popsaných podmínek pokračuje po dobu od 1 do 6 hodin, výhodně od 2 do 4 hodin, během nichž se odvedou stopová množství zbytkového chloru a kolem 99 % vedlejšího produktu, chlorovodíku. Pokud v reakční směsi zůstane více než 1 % chlorovodíku, reakční směs se proplachuje plynným dusíkem, aby se dosáhlo úrovně chlorovodíku nižší než 1 %. Při provádění v laboratorním měřítku zahřívání pod zpětným chladičem za výše popsaných podmínek pokračuje po dobu od asi 20 minut do 2 hodin, výhodně od 30 do 50 minut a potom se reakční směs proplachuje plynným dusíkem po dobu od kolo 10 do 30 minut, výhodně od 15 do 25 minut. Po dokončení prvního přídavku plynného chloru a následném odstranění vedlejšího produktu, chlorovodíku, se způsob opakuje s druhým přídavkem plynného chloru v množstvích a za podmínek, které jsou popsány výše. Konverze 4,5-dihydro-l-(2-fluorfenyl)-3-methyl-5-oxo-lH-l,2,4-triazolu na l-(4-chlor-2-fluorfenyl)-4,5-dihydro-3-methyl-5-oxo-lH-l,2,4-triazol po druhém přídavku je asi 75 % obsahových, stanoveno metodami plynové chromatografie. Následné odstranění vedlejšího produktu, chlorovodíku, se opět provede za výše popsaných podmínek. Třetí přídavek chloru a odstranění vedlejšího produktu, chlorovodíku, se provede stejným způsobem. Po dokončení třetího přídavku chloru a po následném odstranění vedlejšího produktu, chlorovodíku, je konverze 4,5-dihydro-l-(2-fluorfenyl)-3-methyl-5-oxo-lH-l,2,4—triazolu na l-(4-chlor-2fluor-fenyl)-4,5-dihydro-3-methyl-5-oxo-lH-l,2,4-triazol, stanovená metodou plynové chromatografie, je asi 97 % obsahových nebo lepší. Po odstranění chlorovodíku se reakční směs ochladí a pevný produkt se zachytí filtrací nebo odstřeďováním. V poloprovozním provedení se reakční směs ochladí na teplotu od asi 0 do 15 °C, výhodně od 3 do 10 °C, k maximalizaci srážení všech produktů z roztoku, a udržuje se při této teplotě od asi 30 minut do 2 hodin, výhodně 1 hodinu. Pevný produkt se zachytí odstřeďováním a vypírá studeným rozpouštědlem, výhodně acetonitrilem. V poloprovozním provedení je výtěžek l-(4-chlor-2-fluor-fenyl)-4,5dihydro-3-methyl-5-oxo-lH-l,2,4-triazolu asi 80 % s čistotou od 98 do 100 %. V odpovídajících laboratorních provedeních se dosahují výtěžky od 82 do 89 % s čistotou od 98 do 100 %. Acetonitril jako rozpouštědlo odstraněné z produktu filtrací nebo odstraňováním může být destilováno pro použití při následných chloracích tímto způsobem.

Pokusy katalyzovat výše popsané chlorační kroky různými katalyzátory významně nezvýšily rychlost reakce ani jejich průběhu dále nepomohly. Mezi zkoušené katalyzátory patřily kyselina p-toluensulfonová, trifluomethansulfonát ytterbia, kyselina octová, hydroxy-(4-methylbenzensulfonato-0)fenyljod, triethylfosfit, voda, kyselina sírová, 2,6-di-terc-butyl-4-methylfenol, elementární jod, tris[2-(2-methoxyethoxy)ethyl]amin, chlorid hlinitý, tetrabutylamonium-chlorid, tetrabutylamonium-bromid, dimethylaminopyridin a chlorid železitý. Bylo rovněž zkoušeno mnoho bazických činidel ve stechiometrických množstvích pro zachycování chlorovodíku jako vedlejšího produktu. Mezi ně patřily octan sodný, poly-(4-vinyl)pyridin, triethylamin a 1,8diazabicyklo[5.4.0]undec-7-en. I když činidla neutralizovala produkovaný chlorovodík, žádné z nich významně nezvýšilo rychlost reakce ani jejímu průběhu dále nepomohlo.

Chlorace pomocí způsobů obecně popsaných výše byly provedeny s draselnou solí 4,5-dihydrol-(2-fluorfenyl)-3-methyl-5-oxo-lH-l,2,4-triazolu nebo se 4-difluormethyl-4,5-dihydro-l(2-fluorfenyl)-3-methyl-5-oxo-lH-l,2,4-triazolem. Tyto reakce obecně neprobíhaly tak rychle jako s výhodným 4,5-dihydro-l-(2-fluorfenyl)-3-methyl-5-oxo-lH-l,2,4-triazolem, i když obě látky vedly k získání odpovídajícího chlorovaného produktu. Série chloračních reakcí, které používaly 4-difluormethyl-4,5-dihydro-l-(2-fluorfenyl)-3-methyl-5-oxo-lH-l,2,4-triazol, vyžadovaly nadměrné množství chloru a prodlouženou reakční dobu pro dokončení reakce. Při

-3CZ 292185 B6 pokusu zvýšit rychlost reakce byly použity různé výše uvedené katalyzátory, ale neměly žádný účinek.

Konkrétní příklady aplikace způsobu podle tohoto vynálezu jsou uvedeny dále.

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

Příprava l-(4-chlor-2-fluorfenyl)-4,5-dihydro-3-methyl-5-oxo-lH-l,2,4-triazolu chlorací

4.5- dihydro-l-(2-fluorfenyl)-3-methyl-5-oxo-lH-l ,2,4—triazolu (laboratorní měřítko)

Reakční nádoba o objemu 1500 ml vybavená mechanickým míchadlem, teplotním činidlem, trubicí pro vstup plynu a chladičem se naplní 200 g (1,035 mol; 1,0 ekviv.) 4,5-dihydro-l-(2fluorfenyl)-3-methyl-5-oxo-lH-i,2,4-triazolu a 1006 ml acetonitrilu (19,88% hmotnostních triazolu, vztaženo na objem rozpouštědla). Míchaná směs se proplachuje dusíkem asi 25 minut; potom se teplota upraví na 35 °C. Poté se pod hladinu reakční směsí probublává asi 73,7 g (1,035 mol; 1 ekviv.) plynného chloru po dobu jedné hodiny. Po dokončení přípravku se reakční směs míchá při teplotě 35 °C asi 6 hodin, kdy analýza reakční směsi pomocí plynové chromatografie (GC) ukazuje, že reakce dosáhla konverze na produkt asi z 50 % obsahových. Teplota se udržuje na 35 °C a reakční směs se na 45 minut vystaví vakuu přibližně 2,7 kPa k odstranění chlorovodíku jako vedlejšího produktu. Reakční směs se potom 20 minut proplachuje plynným dusíkem k dalšímu odstranění chlorovodíku jako vedlejšího produktu. Po odstranění chlorovodíku se reakční směs ponechá vychladnout na teplotu místnosti, při které se po dobu 16 hodin míchá. (Tato délka doby se použije pouze kvůli příhodnosti, nikoliv jako nezbytnost, jsou potřebné pouze asi 3 hodiny). Po této době se pod hladinu reakční směsi po dobu jedné hodiny probublává druhý ekvivalent 73,7 g (1,035 mol; 1 ekviv.) plynného chloru. Po dokončení přípravku se teplota reakční směsi upraví na 35 °C, při níž se 1,5 hodiny míchá, až analýza plynovou chromatografií ukazuje, že reakce dospěla do konverze na produkt asi ze 75 % obsahových. Teplota se stále udržuje na 35 °C a reakční směs se na 1 hodinu vystaví vakuu přibližně 2,7 kPa k odstranění chlorovodíku jako vedlejšího produktu. Reakční směs potom 20 minut proplachuje plynným dusíkem k dalšímu odstranění vedlejšího produktu, chlorovodíku. Po odstranění chlorovodíku se reakční směs ponechá vychladnout na teplotu místnosti, při níž se míchá asi 16 hodin (opět z důvodu příhodnosti). Po této době se pod hladinu reakční směsi po dobu 1 hodiny probublává třetí ekvivalent 73,7 g (1,035 mol; 1 ekviv.) plynného chloru. Po dokončení přídavku se teplota reakční směs přivede na 35 °C, při níž se opět 6 hodin míchá, až analýza plynovou chromatografií ukazuje, že reakce dospěl do konverze na produkt z asi 97 % obsahových. Teplota se stále udržuje na 35 °C a reakční směs se opět vystaví na 1 hodinu vakuu asi 2,7 kPa k odstranění chlorovodíku jako vedlejšího produktu. Reakční směs se pak 30 minut proplachuje plynným dusíkem k dalšímu odstranění chlorovodíku, ochladí se na teplotu místnosti a filtruje k získání prvního výtěžku 184,5 g pevného produktu. Destilace matečných louhů při vakuu okolo 2 kPa bez zahřívání vede k získání 936,5 ml acetonitrilu (získáno 93,1 %). Druhý výtěžek 2,3 g produktu se zachytí ze zbytku po destilaci. Oba produkty se smíchají, čímž se získá 186,8 g (výtěžek 83,5 %) l-(4-chlor-2-fluorfenyl)-4,5-dihydro-3-methyl-5-oxo-lH-l,2,4triazolu, který má čistotu 99,5 % hmotnostních (% stanovená metodou plynové chromatografie).

Příklad 2

Příprava l-(4—chlor-2-fluorfenyl)-4,5-dihydro-3-methyl-5-oxo-lH-l,2,4—triazolu chlorací

4.5- dihydro-l-(2-chlorfenyl)-3-methyl-5-oxo-lH-l,2,4-triazolu (poloprovoz v objemu

189,4 litrů)

-4CZ 292185 B6

Reakční nádoba o objemu 189,4 litrů se skleněnými trubkami, chladičem ze slitiny Hastelloy (slitina železa, niklu, molybdenu, wolframu a chrómu) a skleněným míchacím zařízením se naplní 52,2 kg acetonitrilu recyklovaného z předchozího běhu předložené reakce, 21,5 kg čerstvého acetonitrilu (celkem 73,7 kg, tj. 94,7 litrů) a 18,416 kg (1,00 ekviv.) 4,5-dihydro-l(2-fluorfenyl)-3-methyl-5-oxo-lH-l,2,4-triazolu (19,46 % hmotnostních triazolu, vztaženo na objem rozpouštědla). Směs se pak míchá a ohřeje na teplotu 35 °C. Během doby zahřívání se reakční nádoba třikrát probublává plynným dusíkem a uzavře pod vakuem od asi 40 do 66,7 kPa. Pak se pod hladinu reakční směsi přivede 9,526 kg plynného chloru (1,41 ekviv.) takovou rychlostí (asi 0,23 kg/min), že se teplota reakční směsi udrží na 40 °C nebo nižší a přetlak v reakční nádobě pod 103,4 kPa. Doba potřebná na dokončení přídavku plynného chloru je asi 30 minut. Potrubí pro přívod plynného chloru se po přivedení chloru propláchne plynným dusíkem, což způsobí jisté snížení teploty. Teplota reakční směsi se potom pomalu uvede na 40 °C, přičemž přetlak v reakční nádobě se udržuje pod 103,4 kPa. Reakční směs se pak míchá po dobu 3 hodin a potom se analyzuje konverze výchozího materiálu na produkt a obsah chlorovodíku jako vedlejšího produktu. Během této tříhodinové doby je konverze výchozí sloučeniny na produkt, stanovená metodou plynové chromatografie, asi 50 % obsahových. Po této době se reakční směs zahřívá na teplotu zpětného toku po dobu 3 hodin při 40 °C a tlaku 20 kPa, čímž se odstraní chlorovodík jako vedlejší produkt. Na konci tříhodinového zahřívání na teplotu zpětného toku se dosáhne přijatelného obsahu chlorovodíku jako vedlejšího produktu méně než 1 %. Reakční směs se potom ochladí na teplotu 35 °C a reakční nádoba se vystaví vakuu asi 40 až 66,7 kPa. Pak se do reakční směsi (asi 7 hodin po prvním přídavku) přidá druhý přídavek 6,355 kg plynného chloru (0,94 ekviv.) způsobem, který je popsán u prvního přídavku. Doba potřebná na dokončení druhého přídavku plynného chloruje asi 30 minut. Po dokončení přídavku chloru se reakční směs udržuje při teplotě 40 °C a přetlaku nižším než 20 kPa po dobu 3 hodin, jak je popsáno výše. Reakční směs se potom analyzuje na konverzi výchozí látky a obsahu chlorovodíku jako vedlejšího produktu. Během tříhodinové přestávky je konverze výchozí látky, stanovená metodou plynové chromatografie, kolem 75 % obsahových. Reakční směs se opět po dobu 3 hodin při teplotě 40 °C a tlaku 20 kPa zahřívá na teplotu zpětného toku k odstranění chlorovodíku, jako vedlejšího produktu, na méně než 1 %. Reakční směs se potom upraví na podmínky, které jsou popsány výše, a vloží se třetí přídavek 6,355 kg (0,94 ekviv.) plynného chloru (přibližně 14,5 hodin po prvním přídavku). Po dokončení přívodu třetího přídavku plynného chloru se reakční směs opět 4 hodiny udržuje při teplotě 40 °C. Během čtyřhodinové doby se dosáhne konverze výchozí látky na produkt z 95 % obsahových nebo vyšší. Reakční směs se pak opět po dobu 3 hodin při teplotě 40 °C a tlaku 20 kPa zahřívá na teplotu zpětného toku k odstranění chlorovodíku jako vedlejšího produktu. Po dokončení zahřívání na teplotu zpětného toku (celková doba reakce: přibližně 22,5 hodiny) se reakční směs během 30 minut ochladí na teplotu 5 °C a při této teplotě se míchá po dobu 1 hodiny. Reakční směs se pak přemístí do vhodné odstředivky, kde se po dobu 30 minut odstřeďuje k odstranění matečného louhu. Matečný louh se umístí do oddělené nádoby k vytěžení acetonitrilu destilací. Filtrační koláč se promývá nejdříve 15,9 kg studeného (0 až 5 °C) acetonitrilu vloženého přímo do odstředivky. Směs se 30 minut odstřeďuje k odstranění acetonitrilu použitého k propláchnutí. Dalších 15,876 kg studeného acetonitrilu se pak vloží do reakční nádoby, kde se pět minut promíchává k odstranění veškeré zbývající reakční směsi. Acetonitril použitý k propláchnutí se potom přemístí do odstředivky, kde se odstřeďuje, jak je popsáno výše. Filtrační koláč se vyjme z odstředivky a 24 hodin se suší při teplotě 60 °C a tlaku 3,4 kPa, čímž se získá 17,359 kg (výtěžek 80,2%) l-(4-chlor-2fluorfenyl)-4,5-dihydro-3-methyl-5-oxo-lH-l,2,4-triazolu o čistotě 99,9 % hmotnostních (% jsou stanovená způsoby plynové chromatografie).

-5CZ 292185 B6

PATENTOVÉ NÁROKY

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Způsob chlorace l-(2-fluorfenyl)-4,5-dihydro-3-methyl-5-oxo-lH-l,2,4-triazolu v poloze 4 fenylového kruhu, vyznačující se tím, že zahrnuje kroky:

a) přidání chloru ke směsi l-(2-fluorfenyl)-4,5-dihydro-3-methyl-5-oxo-lH-l,2,4-triazolu a rozpouštědla, kde uvedené přidání vede k tvorbě chlorovodíku jako vedlejšího produktu a

b) snížení koncentrace chlorovodíkového vedlejšího produktu po uvedeném přidání na hodnotu nižší než 1 %.
2. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že kroky a) a b) se každý provedou
3-krát v postupném uspořádání.

3. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že chlor se přidá v kroku a) v množství od 0,8 do 1,6 molámích ekvivalentů.
4. Způsob podle nároku 2, vyznačující se tím, že chlor se přidá v každém kroku a) v množství od 0,8 do 1,6 molámích ekvivalentů.
5. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že rozpouštědlo je zvoleno ze skupiny sestávající z acetonitrilu, Ν,Ν-dimethylformamidu, nitromethanu a nitrobenzenu.
6. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že chlor se přidá v kroku a) při teplotě v rozmezí od teploty místnosti do teploty 50 °C a takovou rychlostí, že teplota nepřesáhne 50 °C.
7. Způsob podle nároku 5, vyznačující se tím, že rozpouštědlem je acetonitril.
8. Způsob podle nároku 2, vyznačující se tím, že rozpouštědlo je zvoleno ze skupiny sestávající z acetonitrilu, Ν,Ν-dimethylformamidu, nitromethanu a nitrobenzenu.
9. Způsob podle nároku 8, vyznačující se tím, že chlor se přidá v kroku a) při teplotě v rozmezí od teploty místnosti do teploty 50 °C a takovou rychlostí, že teplota nepřesáhne 50 °C.
10. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že chlorace l-(2-fluorfenyl)-4,5dihydro-3-methyl-5-oxo-lH-l,2,4-triazolu v poloze 4 fenylového kruhu zahrnuje:

a) přidání od 0,8 do 1,6 molámích ekvivalentů chloru k míchané suspenzi l-(2-fluorfenyl)-4,5dihydro-3-methyl-5-oxo-lH-l,2,4-triazolu v rozpouštědle zvoleném z acetonitrilu, Ν,Νdimethylformamidu, nitromethanu a nitrobenzenu, při teplotě v rozmezí od teploty místnosti do teploty 50°C, při rychlosti přidávání plynného chloru 0,2268 kg/min a pokračování v míchání při teplotě od 30 do 50 °C po dobu od 1 do 10 hodin,

b) po dobu od 1 do 6 hodin, za udržování teploty v rozmezí od 30 do 50 °C, snižování tlaku v reakční násobě na tlak od 2,6 do 66,7 kPa tak, že rozpouštědlo refluxuje a 99% chlorovodíkového vedlejšího produktu se odvádí,

c) případně probublávání reakční nádoby dusíkem ke snížení koncentrace chlorovodíku v reakční směsi na hodnotu nižší než 1 %,

d) dvojnásobné opakování kroků a), b) a c) a

-6CZ 292185 B6

e) zachycení l-(4-chlor-2-fluorfenyl)-4,5-dihydro-3-methyl-5-oxo-lH-l,2,4-triazolu filtrací nebo odstředěním.
11. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že chlorace l-(2-fluorfenyl)-4,5dihydro-3-methyl-5-oxo-lH-l,2,4-triazolu v poloze 4 fenylového kruhu zahrnuje:

a) přidání od 0,8 do 1,6 molámích ekvivalentů chloru k míchané suspenzi l-(2-fluorfenyl)-4,5dihydro-3-methyl-5-oxo-lH-l,2,4-triazolu v rozpouštědle zvoleném z acetonitrilu, N,Ndimethylformamidu, nitromethanu a nitrobenzenu, při teplotě v rozmezí od teploty místnosti do teploty 50 °C, při takové rychlosti, že teplota nepřekročí 50 °C a pokračování v míchání při teplotě od 30 do 50 °C po dobu od 1 do 10 hodin,

b) po dobu od 1 do 6 hodin, za udržování teploty v rozmezí od 30 do 50 °C, snižování tlaku v reakční nádobě na tlak od 2,7 do 66,6 kPa tak, že rozpouštědlo refluxuje a 99 % chlorovodíkového vedlejšího produktu se odvádí,

c) případně probublávání reakční nádoby dusíkem ke snižování koncentrace chlorovodíku v reakční směsi na hodnotu nižší než 1 %,

d) dvojnásobné opakování kroků a), b) a c) a

e) zachycení 1-(4-chlor-2-fluorfenyl)-4,5-dihydro-3-methyl-5-oxo-lH-l,2,4-triazolu filtrací nebo odstředěním.
12. Způsob podle nároku 11, vyznačuj ící se t í m, že zahrnuje:

a) přidání od 0,9 do 1,5 molámích ekvivalentů chloru k míchané suspenzi l-(2-fluorfenyl)-4,5dihydro-3-methyl-5-oxo-lH-l,2,4-triazolu v acetonitrilu, přičemž hmotnostní procento l—(2— fluorfenyl)-4,5-dihydro-3-methyl-5-oxo-lH-l,2,4—triazolu na objem acetonitrilu je v rozmezí od 5 do 70 %, při teplotě v rozmezí od 30 do 40 °C, takovou rychlostí, že teplota je od 30 do 40 °C, přičemž se pokračuje v míchání při teplotě od 30 do 40 °C po dobu od 3 do 6 hodin,

b) po dobu od 2 do 4 hodin, přičemž se udržuje teplota od 30 do 40 °C, se snižuje tlak v reakční nádobě na hodnotu od 2,6 do 66,6 kPa tak, že rozpouštědlo refluxuje a 99 % chlorovodíkového vedlejšího produktu se odvádí.
13. Způsob podle nároku 12, vyznačující se tím, že kroky a) až d) se provádějí při sníženém tlaku, kde snížený tlak je v rozmezí od 39,9 do 66,7 kPa.