ES2224185T3 - Procedimiento para la cloracion de derivados de 2-fluoro-fenil triazoles. - Google Patents
Procedimiento para la cloracion de derivados de 2-fluoro-fenil triazoles.Info
- Publication number
- ES2224185T3 ES2224185T3 ES96941410T ES96941410T ES2224185T3 ES 2224185 T3 ES2224185 T3 ES 2224185T3 ES 96941410 T ES96941410 T ES 96941410T ES 96941410 T ES96941410 T ES 96941410T ES 2224185 T3 ES2224185 T3 ES 2224185T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- fluoro
- phenyl
- temperature
- methyl
- dihydro
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 35
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims abstract description 35
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims abstract description 34
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 7
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 7
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical class [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 5
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 51
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 39
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 35
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 32
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 27
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 27
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 claims description 27
- 238000005660 chlorination reaction Methods 0.000 claims description 23
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 claims description 22
- IZMAYSIPWMNWIZ-UHFFFAOYSA-N 2-(2-fluorophenyl)-5-methyl-1h-1,2,4-triazol-3-one Chemical compound O=C1NC(C)=NN1C1=CC=CC=C1F IZMAYSIPWMNWIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- BTGAATKPDODCIK-UHFFFAOYSA-N 2-(4-chloro-2-fluorophenyl)-5-methyl-1h-1,2,4-triazol-3-one Chemical compound O=C1NC(C)=NN1C1=CC=C(Cl)C=C1F BTGAATKPDODCIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 12
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 238000010992 reflux Methods 0.000 claims description 7
- -1 2-fluoro-phenyl compound Chemical class 0.000 claims description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000004198 2-fluorophenyl group Chemical class [H]C1=C([H])C(F)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 5
- LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1 LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 claims description 3
- LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N nitromethane Chemical compound C[N+]([O-])=O LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 238000010926 purge Methods 0.000 claims description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims 1
- QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N mercury Chemical compound [Hg] QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229910052753 mercury Inorganic materials 0.000 claims 1
- 230000002363 herbicidal effect Effects 0.000 abstract description 7
- 239000004009 herbicide Substances 0.000 abstract description 7
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 6
- XLSXXXARCKJHOR-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-1,2-dihydro-1,2,4-triazol-3-one Chemical compound CC1=NC(=O)NN1 XLSXXXARCKJHOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 17
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 13
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 12
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 10
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 9
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 8
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 8
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 5
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 230000005587 bubbling Effects 0.000 description 3
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 3
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 3
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 3
- NHGXDBSUJJNIRV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium chloride Chemical compound [Cl-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC NHGXDBSUJJNIRV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 229910001873 dinitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- PXJJSXABGXMUSU-UHFFFAOYSA-N disulfur dichloride Chemical compound ClSSCl PXJJSXABGXMUSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 2
- 238000003306 harvesting Methods 0.000 description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 2
- 238000007069 methylation reaction Methods 0.000 description 2
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 2
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PENWGQNPFRRVQI-UHFFFAOYSA-N (2-fluorophenyl)hydrazine Chemical compound NNC1=CC=CC=C1F PENWGQNPFRRVQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XGLVDUUYFKXKPL-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxyethoxy)-n,n-bis[2-(2-methoxyethoxy)ethyl]ethanamine Chemical compound COCCOCCN(CCOCCOC)CCOCCOC XGLVDUUYFKXKPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FKVIYERFOLSTTM-UHFFFAOYSA-N 2-fluoro-n-phenylacetamide Chemical compound FCC(=O)NC1=CC=CC=C1 FKVIYERFOLSTTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FTZQXOJYPFINKJ-UHFFFAOYSA-N 2-fluoroaniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1F FTZQXOJYPFINKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XQNLLPNGLMIYRT-UHFFFAOYSA-N 4-(2-fluorophenyl)-2h-triazole Chemical class FC1=CC=CC=C1C1=CNN=N1 XQNLLPNGLMIYRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KFDVPJUYSDEJTH-UHFFFAOYSA-N 4-ethenylpyridine Chemical compound C=CC1=CC=NC=C1 KFDVPJUYSDEJTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QPBMZCGEAIGPEY-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-2-phenyl-1h-1,2,4-triazol-3-one Chemical group N1C(C)=NC(=O)N1C1=CC=CC=C1 QPBMZCGEAIGPEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N Butylhydroxytoluene Chemical compound CC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N Propionic acid Chemical compound CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 238000006254 arylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBAFATDZDUQKNH-UHFFFAOYSA-M iron chloride Chemical compound [Cl-].[Fe] FBAFATDZDUQKNH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DOIRQSBPFJWKBE-UHFFFAOYSA-N phthalic acid di-n-butyl ester Natural products CCCCOC(=O)C1=CC=CC=C1C(=O)OCCCC DOIRQSBPFJWKBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011020 pilot scale process Methods 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 230000036632 reaction speed Effects 0.000 description 1
- 238000004064 recycling Methods 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 238000000844 transformation Methods 0.000 description 1
- 150000003852 triazoles Chemical group 0.000 description 1
- BDZBKCUKTQZUTL-UHFFFAOYSA-N triethyl phosphite Chemical compound CCOP(OCC)OCC BDZBKCUKTQZUTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940086542 triethylamine Drugs 0.000 description 1
- JPJIEXKLJOWQQK-UHFFFAOYSA-K trifluoromethanesulfonate;yttrium(3+) Chemical compound [Y+3].[O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F.[O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F.[O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F JPJIEXKLJOWQQK-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 238000005292 vacuum distillation Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
- C07D249/10—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D249/12—Oxygen or sulfur atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Addition Polymer Or Copolymer, Post-Treatments, Or Chemical Modifications (AREA)
Abstract
LA INVENCION SE REFIERE A UN PROCEDIMIENTO EN EL CUAL LA POSICION 4 DEL GRUPO 1 - (2 - FLOROFENIL) UNIDO A UN 4, 5 DIHIDRO - 3 - METIL - 5 - OXO - 1H - 1, 2, 4 - TRIAZOL, EL CUAL ES UN INTERMEDIARIO EN LA RUTA PARA PREPARAR EL HERBICIDA ETIL AL - 2 - DICLORO - 5 - [4 - (DIFLUOROMETIL) - 4, 5 - DIHIDRO 3 - METIL - 5 - OXO - 1H - 1, 2, 4 - TRIAZOL - 1 - IL] - 4 FLUOROBENCENOPROPANOATO, SE CLORA CON UN BUEN RENDIMIENTO. DICHO PROCESO IMPLICA LA ADICION DE GAS DE CLORO EN TRES FASES SEPARADAS, ELIMINANDOSE EL SUBPRODUCTO DE CLORURO DE HIDROGENO AL FINAL DE CADA FASE DE ADICION DE CLORO.
Description
Procedimiento para la cloración de derivados de
2-fluoro-fenil triazoles.
La presente invención se refiere a la cloración
de un anillo de fenilo. En particular, da a conocer un método
mediante el cual se coloca un átomo de cloro en la posición 4 del
grupo de 1-(2-fluoro-fenilo) ligado
a un
4,5-dihidro-3-metil-5-oxo-1H-1,2,4-triazol,
un producto intermedio en el proceso de preparación del herbicida
propanoato de
etil-\alpha-2-dicloro-5-[4-(difluoro-metil)-4,5-dihidro-3-metil-5-oxo-1H-1,2,4-triazol-1-il]-4-fluoro-benceno
(el "Target Herbicide" (herbicida dirigido)).
Los primeros intentos de lograr una preparación
eficaz del Target Herbicide se centraban en el método descrito en
el documento US 4,818,275 en el ejemplo 1, en el que se preparaba
1-(5-amino-2-fluoro-4-cloro-fenil)-4-difluoro-metil-4,5-dihidro-3-metil-5-oxo-1H-1,2,4-triazol
en un proceso de ocho etapas a partir de
2-fluoro-anilina. En este proceso,
la cloración del anillo de fenilo en la posición 4 se realiza antes
de la ciclización en el anillo de triazol haciendo reaccionar
2-fluoro-acetanilida con cloruro de
azufre en p-dioxano. Sin embargo, pronto se hizo evidente que
este proceso de ocho etapas no iba a resultar satisfactorio, debido
al número excesivo de etapas y al bajo rendimiento global.
El documento U.S. 5,468,868 da a conocer un
procedimiento para la cloración directa de
4,5-dihidro-3-metil-1-fenil-1H-1,2,4-triazol-5-ona
en la posición 4 del substituyente de fenilo. Sin embargo, esta
memoria descriptiva no indica cómo se ha de tratar el subproducto
cloruro de hidrógeno resultante de la reacción.
Aunque la eficacia de un proceso multietapa para
preparar una molécula compleja puede mejorarse optimizando el
rendimiento de cada etapa, la eficacia que puede lograrse hallando
un proceso con menos etapas es aun mayor. Se ha descubierto ahora
que el Target Herbicide puede prepararse con una mayor eficacia por
medio de un nuevo proceso que sólo consta de seis etapas. En la
primera etapa se cicla
2-fluoro-fenil-hidracina
para formar
4,5-dihidro-1-(2-fluoro-fenil)-3-metil-5-oxo-1H-1,2,4-triazol,
que a continuación se clora para formar
1-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4,5-dihidro-3-metil-5-oxo-1H-1,2,4-triazol.
En la tercera etapa, el producto clorado se somete a una
difluoro-metilación, con lo que se obtiene
1-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-difluoro-metil-4,5-dihidro-3-metil-5-oxo-1H-1,2,4-triazol.
En un método alternativo, que se prefiere en menor medida, el
4,5-dihidro-1-(2-fluoro-fenil)-3-metil-5-oxo-1H-1,2,4-triazol
puede someterse en primer lugar a una
difluoro-metilación y después clorarse. El producto
intermedio de la tercera etapa se nitra, lo que proporciona
1-(4-cloro-2-fluoro-5-nitro-fenil)-4-difluoro-metil-4,5-dihidro-3-metil-5-oxo-1H-1,2,4-triazol,
que se reduce para formar el correspondiente
1-(5-amino-4-cloro-2-fluoro-fenil)-4-difluoro-metil-4,5-dihidro-3-metil-5-oxo-1H-1,2,4-triazol.
En la etapa final, el derivado 5-amínico se somete
a una diazoación / arilación, con lo que se obtiene el
Target
Herbicide.
Herbicide.
El objetivo de la presente invención es la
preparación de un producto intermedio clave en este proceso, el
producto de la segunda etapa,
1-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4,5-dihidro-3-metil-5-oxo-1H-1,2,4-triazol,
que se prepara con un rendimiento sorprendentemente alto mediante
la cloración de
4,5-dihidro-1-(2-fluoro-fenil)-3-metil-5-oxo-1H-1,2,4-triazol
mediante el nuevo proceso aquí dado a conocer y reivindicado. Como
alternativa, aunque menos deseable, es posible realizar la reacción
de cloración en la sal potásica del material de partida.
La primera vez que se consideró el proceso de
seis etapas arriba descrito, se pensó que la cloración de
4,5-dihidro-1-(2-fluoro-fenil)-3-metil-5-oxo-1H-1,2,4-triazol
con un buen rendimiento iba a resultar difícil de realizar a gran
escala. Los intentos de clorar
4,5-dihidro-1-(2-fluoro-fenil)-3-metil-5-oxo-1H-1,2,4-triazol
con cloruro de azufre, el agente de cloración utilizado en la
cloración análoga en el proceso de ocho etapas, resultaron
insatisfactorios, dado que presentaban rendimientos muy bajos. Por
ejemplo, en un experimento el rendimiento, determinado mediante
cromatografía en fase gaseosa (CFG), fue de sólo aproximadamente un
8 por ciento en área después de 18 horas. (En las reacciones de
cloración aquí descritas, el porcentaje en área no representa el
rendimiento real de producto, dado que no tiene en cuenta
subproductos no detectables por la CFG. Sin embargo, es una medida
del progreso de la reacción, es decir el porcentaje de conversión
del material de partida).
Los primeros intentos de cloración con cloro
atómico en el laboratorio proporcionaron rendimientos reales del
orden de un setenta por ciento, incluso con un exceso molar
considerable de cloro. La reacción no se consideró adecuada para su
aplicación en una planta piloto.
Sorprendentemente se ha descubierto que la
cloración de
4,5-dihidro-1-(2-fluoro-fenil)-3-metil-5-oxo-1H-1,2,4-triazol
con tres alimentaciones separadas de aproximadamente un equivalente
molar en cada caso de cloro gaseoso, y la posterior eliminación del
subproducto cloruro de hidrógeno entre alimentaciones, proporciona
rendimientos reales de
4,5-dihidro-1-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-3-metil-5-oxo-1H-1,2,4-triazol
de un 82-87% en el laboratorio, un 75 a un 80% o
más en la planta piloto (hasta un 97% de conversión), con una
pureza de un 95% o mayor.
En el procedimiento de esta invención se
alimentan un total de tres equivalentes molares de cloro atómico a
la mezcla de reacción en tres cargas separadas de aproximadamente
un equivalente cada una. Las transformaciones típicas en,
mayormente,
1-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4,5-dihidro-3-metil-5-oxo-1H-1,2,4-triazol
después de cada una de las tres alimentaciones de cloro son, en
porcentaje en área, de aproximadamente un 50%, un 75% y más de un
97%, respectivamente.
La clave de estos rendimientos superiores es la
eliminación del cloruro de hidrógeno gaseoso, generado durante las
etapas de cloración, después de cada una de las alimentaciones de
un equivalente molar de cloro. Si se deja en la mezcla de reacción,
el cloruro de hidrógeno detendrá la reacción y/o reaccionará con el
disolvente de aceto-nitrilo, con lo que reducirá el
rendimiento de producto. El cloruro de hidrógeno se elimina de la
mezcla de reacción en la medida de lo posible mediante la
utilización en primer lugar de una destilación en vacío y la purga
subsiguiente, opcional, con nitrógeno. La concentración reducida de
cloruro de hidrógeno ayuda también a reducir la corrosividad de la
mezcla de reacción, algo especialmente importante en las etapas de
reacción, filtración y manipulación.
En el procedimiento preferido de la presente
invención se coloca
4,5-dihidro-1-(2-fluoro-fenil)-3-metil-5-oxo-1H-1,2,4-triazol
(un eq.) en un disolvente como, por ejemplo,
aceto-nitrilo,
N,N-dimetil-formamida,
nitro-metano o nitro-benceno,
preferentemente aceto-nitrilo. La concentración de
este derivado de 2-fluoro-fenilo en
el disolvente en porcentaje en peso de derivado de
2-fluoro-fenilo con respecto al
volumen de disolvente está dentro de un rango de aproximadamente un
5 a un 70%, con preferencia de aproximadamente un 10 a un 35% y con
la máxima preferencia de un 15 a un 25%.
El disolvente utilizado puede ser fresco,
reciclado de pasadas anteriores de esta reacción de cloración, o
combinaciones de fresco y reciclado. La mezcla resultante se agita
durante las etapas de cloración a una temperatura entre
aproximadamente 0ºC y aproximadamente 75ºC, con preferencia entre la
temperatura ambiente (por ejemplo 23ºC) y los 50ºC y con la máxima
preferencia entre 30ºC y 40ºC. En una pasada del procedimiento de
la presente invención a escala de planta piloto, la adición de
cloro se realiza en un sistema cerrado bajo un vacío de
aproximadamente 300 a 500 mm Hg, lo que ayuda a aliviar el aumento
de presión producido por la adición del cloro gaseoso. Las pasadas
de la cloración a escala de laboratorio se realizan de modo
rutinario bajo presión atmosférica sin, aparentemente, ninguna
consecuencia negativa.
La velocidad de alimentación de cloro gaseoso es
importante para asegurar la correcta absorción. En una pasada a
escala de planta piloto, la presión del reactor depende de la
velocidad de adición del cloro gaseoso versus la velocidad de
reacción. Es preferible mantener la presión en el reactor por debajo
de 15 psig mediante la velocidad de adición de cloro gaseoso, con
preferencia de aproximadamente 0,5 lb/minuto. Con la mezcla de
reacción dentro del rango de temperaturas preferido, se añaden
entre 0,8 y 1,6 equivalentes molares, con preferencia entre 0,9 y
1,5 equivalentes molares, de cloro gaseoso bajo la superficie de la
mezcla de reacción, a una velocidad que mantenga la mezcla de
reacción por debajo de los 50ºC, con preferencia entre 30ºC y
40ºC.
El tiempo necesario para completar la primera
alimentación de cloro gaseoso manteniendo las condiciones antes
indicadas está entre aproximadamente 10 minutos y dos horas,
preferentemente entre 20 minutos y una hora. Una vez completada la
primera alimentación de cloro gaseoso, la mezcla de reacción se
lleva a una temperatura entre aproximadamente 30ºC y 50ºC, con
preferencia entre 30ºC y 40ºC, temperatura a la que agita durante
un tiempo de mantenimiento de una a 10 horas, con preferencia de
tres a seis horas, tiempo después del cual la transformación de
4,5-dihidro-1-(2-fluoro-fenil)-3-metil-5-oxo-1H-1,2,4-triazol
en
1-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4,5-dihidro-3-metil-5-oxo-1H-1,2,4-triazol,
determinada por procedimientos de cromatografía en fase gaseosa, es
de aproximadamente un 50% (% en área).
Una vez completado el tiempo de mantenimiento, la
mezcla de reacción se mantiene a la temperatura preferida de 30ºC a
40ºC y se pone bajo presión reducida. En una pasada a escala de
planta piloto, la reducción de presión es hasta aproximadamente 100
a 200 mm Hg, preferentemente 135 a 165 mm Hg.
En una pasada a escala de laboratorio, la
reducción de presión es hasta aproximadamente 10 a 30 mm Hg,
preferentemente 15 a 25 mm Hg. En una pasada a escala de planta
piloto, el reflujo en las condiciones arriba descritas se continúa
durante un período de una a seis horas, preferentemente dos a cuatro
horas, tiempo durante el cual se separan trazas de cloro residual y
aproximadamente un 99% del subproducto cloruro de hidrógeno.
Si en la mezcla de reacción queda más de un 1%
del cloruro de hidrógeno, la mezcla de reacción se purga con
nitrógeno gaseoso para reducir el nivel de cloruro de hidrógeno a
menos de un 1%. En una pasada a escala de laboratorio, el reflujo
en las condiciones arriba descritas se continúa durante un período
de aproximadamente 20 minutos a dos horas, preferentemente 30 a 50
minutos, y a continuación la mezcla de reacción se purga con
nitrógeno gaseoso durante un período de aproximadamente 10 a 30
minutos, con preferencia 15 a 25 minutos.
Una vez completada la primera alimentación de
cloro gaseoso y la subsiguiente eliminación del subproducto cloruro
de hidrógeno, se repite el proceso con una segunda alimentación de
cloro gaseoso en las cantidades y condiciones arriba descritas. La
transformación de
4,5-dihidro-1-(2-fluoro-fenil)-3-metil-5-oxo-1H-1,2,4-triazol
en
1-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4,5-dihidro-3-metil-5-oxo-1H-1,2,4-triazol
después de la segunda alimentación, determinada por procedimientos
de cromatografía en fase gaseosa, es de aproximadamente un 75% (%
en área).
La subsiguiente eliminación del subproducto
cloruro de hidrógeno se realiza de nuevo en las condiciones arriba
descritas. Una tercera alimentación de cloro y eliminación del
subproducto cloruro de hidrógeno se realizan del mismo modo. Una
vez completada la tercera alimentación de cloro y la subsiguiente
eliminación del subproducto cloruro de hidrógeno, la transformación
de
4,5-dihidro-1-(2-fluoro-fenil)-3-metil-5-oxo-1H-1,2,4-triazol
en
1-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4,5-dihidro-3-metil-5-oxo-1H-1,2,4-triazol,
determinada por procedimientos de cromatografía en fase gaseosa, es
de aproximadamente un 97% (% en área) o mayor. Después de eliminar
el cloruro de hidrógeno, la mezcla de reacción se enfría y el
producto sólido se recoge por filtración o centrifugación.
En una pasada a escala de planta piloto, la
mezcla de reacción se enfría hasta aproximadamente 0ºC a 15ºC, con
preferencia 3ºC a 10ºC, para aumentar al máximo la precipitación de
cualquier producto en solución, y se mantiene a esta temperatura
durante aproximadamente 30 minutos a dos horas, con preferencia una
hora. El producto sólido se recoge por centrifugación y se lava con
un disolvente frío, preferentemente aceto-nitrilo.
En las pasadas a escala de planta piloto, los rendimientos de
1-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4,5-dihidro-3-metil-5-oxo-1H-1,2,4-triazol
son de aproximadamente un 80%, con un 98 a un 100% de pureza. En
pasadas correspondientes a escala de laboratorio, se obtienen
rendimientos entre un 82% y un 89%, con un 98 a un 100% de pureza.
El disolvente de aceto-nitrilo eliminado del
producto por filtración o centrifugación puede destilarse para ser
utilizado en cloraciones subsiguientes por este procedimiento.
Los intentos de catalizar las etapas de cloración
arriba descritas con diversos catalizadores no dieron resultado a
la hora de aumentar de un modo significativo la velocidad de la
reacción o acercarla algo más a su terminación. Entre los
catalizadores probados se incluyen: ácido
p-tolueno-sulfónico,
trifluoro-metano-sulfonato de
iterbio, ácido acético,
hidroxi-(4-metil-benceno-sulfonato-O)-fenil-yodo,
fosfito de trietilo, agua, ácido sulfúrico,
2,6-di-t-butil-4-metil-fenol,
yodo atómico,
tris-[2-(2-metoxi-etoxi)-etil]-amina,
cloruro de aluminio, cloruro de tetrabutil-amonio,
bromuro de tetrabutil-amonio,
dimetil-amino-piridina y cloruro de
hierro.
También se probaron cierto número de reactivos
básicos en cantidades estequiométricas para eliminar el subproducto
cloruro de hidrógeno. Entre éstos se incluyen: acetato sódico,
poli-(4-vinil)-piridina,
trietil-amina y
1,8-diaza-biciclo-[5.4.0]-undec-7-eno.
Aunque los reactivos neutralizaban el cloruro de hidrógeno
producido, ninguno de ellos aumentó de modo significativo la
velocidad de la reacción o la acercó algo más a su terminación.
Se realizaron cloraciones según los métodos en
general según lo arriba descrito con la sal de potasio de
4,5-dihidro-1-(2-fluoro-fenil)-3-metil-5-oxo-1H-1,2,4-triazol
o con
4-difluoro-metil-4,5-dihidro-1-(2-fluoro-fenil)-3-metil-5-oxo-1H-1,2,4-triazol.
Por lo general, estas reacciones no se desarrollaron con la misma
rapidez con que lo hizo el
4,5-dihidro-1-(2-fluoro-fenil)-3-metil-5-oxo-1H-1,2,4-triazol
preferido, aunque ambas clases proporcionaron el producto clorado
correspondiente.
La serie de reacciones de cloración que
utilizaban
4-difluoro-metil-4,5-dihidro-1-(2-fluoro-fenil)-3-metil-5-oxo-1H-1,2,4-triazol
requerían una cantidad excesiva de cloro y tiempos de reacción
prolongados para llevar la reacción a su terminación. Se utilizaron
algunos de los catalizadores arriba indicados en un intento de
aumentar la velocidad de la reacción, pero sin efecto alguno.
A continuación se ofrecen ejemplos específicos de
aplicación del procedimiento de la invención.
Un recipiente de reacción de 1.500 ml, equipado
con un agitador mecánico, una sonda de temperatura, un tubo de
admisión de gas y un condensador, se cargó con 200 gramos (1,035
moles; 1,0 eq.) de
4,5-dihidro-1-(2-fluoro-fenil)-3-metil-5-oxo-1H-1,2,4-triazol
y 1.006 ml de aceto-nitrilo (el % en peso/vol.-
triazol / disolvente es un 19,88%).
La mezcla agitada se purgó con nitrógeno durante
aproximadamente 25 minutos; a continuación se llevó la temperatura
a 35ºC. Después se añadió cloro gaseoso, aproximadamente 73,7 gramos
(1,035 moles; un eq.), mediante burbujeo por debajo de la
superficie de la mezcla de reacción durante un período de una hora.
Una vez completada la adición, la mezcla de reacción se agitó a
35ºC durante aproximadamente seis horas, momento en el que un
análisis por cromatografía en fase gaseosa (CFG) de la mezcla de
reacción indicó que la reacción había progresado hasta
aproximadamente un 50% (% en área) de transformación en producto.
Mientras se mantenía la temperatura a 35ºC, la mezcla de reacción se
puso bajo un vacío de aproximadamente 20 mm HG durante 45 minutos
para eliminar el subproducto cloruro de hidrógeno.
A continuación se purgó la mezcla de reacción
durante 20 minutos con nitrógeno gaseoso para lograr una mayor
eliminación del subproducto cloruro de hidrógeno. Una vez eliminado
el cloruro de hidrógeno, se dejó enfriar la mezcla de reacción
hasta la temperatura ambiente, temperatura a la que se agitó durante
aproximadamente 16 horas. (Este espacio de tiempo era por
conveniencia, no por necesidad, ya que sólo se requieren
aproximadamente tres horas).
Después de este tiempo se añadió un segundo
equivalente de 73,7 gramos (1,035 moles; un eq.) de cloro gaseoso
mediante burbujeo por debajo de la superficie de la mezcla de
reacción durante un período de una hora. Una vez completada la
adición, la mezcla de reacción se llevó a una temperatura de 35ºC,
temperatura a la que se agitó durante 1,5 horas, momento en el cual
un análisis por CFG indicó que la reacción había progresado hasta
aproximadamente un 75% (% en área) de transformación en
producto.
Manteniendo aún una temperatura de 35ºC, la
mezcla de reacción se puso de nuevo bajo un vacío de
aproximadamente 20 mm Hg durante una hora, para eliminar el
subproducto cloruro de hidrógeno. La mezcla de reacción se purgó de
nuevo durante 20 minutos con nitrógeno gaseoso para lograr una
mayor eliminación del subproducto cloruro de hidrógeno. Una vez
eliminado el cloruro de hidrógeno, se dejó enfriar la mezcla de
reacción hasta la temperatura ambiente, temperatura a la que se
agitó durante aproximadamente 16 horas (de nuevo, por motivos de
conveniencia). Después de este tiempo se añadió un tercer
equivalente de 73,7 gramos (1,035 moles; un eq.) de cloro gaseoso
mediante burbujeo por debajo de la superficie de la mezcla de
reacción durante un período de una hora.
Una vez completada la adición, la mezcla de
reacción se llevó a una temperatura de 35ºC, temperatura a la que
se agitó de nuevo durante seis horas, momento en el cual un
análisis por CFG indicó que la reacción había progresado hasta
aproximadamente un 97% (% en área) de transformación en producto.
Manteniendo aún una temperatura de 35ºC, la mezcla de reacción se
puso de nuevo bajo un vacío de aproximadamente 20 mm Hg durante una
hora, para eliminar el subproducto cloruro de hidrógeno.
A continuación, la mezcla de reacción se purgó
durante 30 minutos con nitrógeno gaseoso para lograr una mayor
eliminación del cloruro de hidrógeno, se enfrió hasta la
temperatura ambiente y se filtró para obtener una primera
"cosecha" de 184,5 gramos de producto sólido. La destilación
del agua madre bajo un vacío de aproximadamente 5 mm Hg sin calor
proporcionó 936,5 ml de aceto-nitrilo (93,1% de
recuperación).
Del residuo que queda en el recipiente de la
destilación se recogió una segunda "cosecha" de 2,3 gramos de
producto. Se combinaron las dos "cosechas" de producto, con lo
que se obtuvieron 186,8 gramos (rendimiento 83,5%) de
1-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4,5-dihidro-3-metil-5-oxo-1H-1,2,4-triazol,
que tenía un 99,5% de pureza (% en peso determinado por
procedimientos de cromatografía en fase gaseosa).
Un recipiente de reacción vitrificado de 50
galones, equipado con un condensador Hasteloy y un dispositivo
agitador de vidrio, se cargó con 115 libras de
aceto-nitrilo reciclado de una pasada anterior de la
presente reacción, 47,4 libras de aceto-nitrilo
fresco (total 162,4 libras - 94,685 litros), y 40,6 libras (0,210
lb-mol; 1,00 eq. - 18,416 kg) de
4,5-dihidro-1-(2-fluoro-fenil)-3-metil-5-oxo-1H-1,2,4-triazol
(el % en peso/vol. - triazol / disolvente es un 19,46%).
A continuación se agitó la mezcla y se calentó
hasta los 35ºC. Durante el período de calentamiento, el recipiente
de reacción se purgó tres veces con nitrógeno gaseoso y se obturó
bajo un vacío de aproximadamente 300 a 500 mm Hg. A continuación se
añadió cloro gaseoso, 21,01 libras (0,296 lb-mol;
1,41 eq.) a la mezcla de reacción por debajo de la superficie a una
velocidad (aproximadamente 0,5 lb/min) que permitiera mantener la
mezcla de reacción a una temperatura de 40ºC o menos y la presión
del recipiente de reacción por debajo de 15 psig. El tiempo
necesario para completar la alimentación de cloro gaseoso fue de
aproximadamente 30 minutos. Las líneas de alimentación de cloro
gaseoso se purgaron con nitrógeno después de alimentar el cloro,
con lo que la temperatura bajó en cierta medida. Después se aumentó
la temperatura de la mezcla de reacción lentamente hasta los 40ºC,
mientras se mantenía la presión del recipiente de reacción por
debajo de 15 psig. A continuación se agitó la mezcla de reacción
durante un tiempo de mantenimiento de tres horas, tiempo después
del cual se analizó en cuanto a la transformación del material de
partida en producto y contenido en el subproducto cloruro de
hidrógeno.
Durante el tiempo de mantenimiento de tres horas,
la transformación del material de partida en producto, determinada
por procedimientos de cromatografía en fase gaseosa, fue de
aproximadamente un 50% (% en área). Transcurrido este tiempo, la
mezcla de reacción se sometió a reflujo durante tres horas a
40ºC/150 mm Hg, lo que ocasionó la eliminación del subproducto
cloruro de hidrógeno. Al concluir las tres horas de reflujo se
había logrado un contenido aceptable del subproducto cloruro de
hidrógeno, inferior a un 1%.
A continuación se enfrió la mezcla de reacción
hasta los 35ºC y se puso el recipiente de reacción bajo un vacío de
aproximadamente 300 a 500 mm Hg. Después se añadió una segunda
alimentación de cloro gaseoso, 14,01 libras (0,198
lb-mol; 0,94 eq.) (\sim siete horas después de la
primera alimentación), a la mezcla de reacción en el modo descrito
para la primera alimentación de cloro. El tiempo necesario para
completar la segunda alimentación de cloro gaseoso fue de
aproximadamente 30 minutos. Una vez completada la alimentación de
cloro, la mezcla de reacción se mantuvo a 40ºC/\leq 15 psig
durante un tiempo de mantenimiento de tres horas, según se describe
más arriba.
A continuación se analizó la mezcla de reacción
en cuanto a la transformación del material de partida en producto y
contenido en el subproducto cloruro de hidrógeno. Durante el tiempo
de mantenimiento de tres horas, la transformación del material de
partida en producto, determinada por procedimientos de
cromatografía en fase gaseosa, fue de aproximadamente un 75% (% en
área). La mezcla de reacción se sometió de nuevo a reflujo durante
tres horas a 40ºC/ 150 mm Hg, para eliminar el subproducto cloruro
de hidrógeno hasta un porcentaje inferior al 1%.
Después se ajustó la mezcla de reacción a las
condiciones arriba descritas y se añadió una tercera alimentación
de 14,01 libras (0,198 lb-mol; 0,94 eq.) de cloro
gaseoso (\sim 14,5 horas después de la primera alimentación). Una
vez completada la adición de la tercera alimentación de cloro
gaseoso, la mezcla de reacción se mantuvo de nuevo a 40ºC durante
cuatro horas. Durante el tiempo de mantenimiento de cuatro horas se
logró un 96% (% en área), o más, de transformación del material de
partida en producto. La mezcla de reacción se sometió de nuevo a
reflujo a 40ºC/\leq 15 psig durante tres horas para eliminar el
subproducto cloruro de hidrógeno.
Una vez transcurrido el período de reflujo
(tiempo de reacción total: -22,5 horas), la mezcla de reacción se
enfrió hasta los 5ºC en el plazo de 30 minutos, y se agitó a dicha
temperatura durante una hora. A continuación se transfirió la
mezcla de reacción a una centrífuga apropiada, donde se centrifugó
durante 30 minutos para eliminar el agua madre. El agua madre se
colocó en un recipiente separado para la recuperación del
aceto-nitrilo mediante destilación.
La torta de filtro se lavó en primer lugar con 35
libras de aceto-nitrilo frío
(0-5ºC) alimentado directamente a la centrífuga. La
mezcla se centrifugó durante 30 minutos para eliminar el
aceto-nitrilo de lavado. Se alimentaron de nuevo 35
libras de aceto-nitrilo frío al recipiente de
reacción, donde se agitaron durante cinco minutos para eliminar
todo resto de la mezcla de reacción. A continuación se transfirió
el aceto-nitrilo de lavado a la centrífuga, donde se
centrifugó como se describe más arriba.
La torta de filtro se sacó de la centrífuga y se
secó a 60ºC/25 mm Hg durante 24 horas, con lo que se obtuvieron
38,27 libras (rendimiento 80,2%) de
1-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4,5-dihidro-3-metil-5-oxo-1H-1,2,4-triazol,
que tenía un 99,9% de pureza (% en peso determinado por
procedimientos de cromatografía en fase gaseosa).
Claims (4)
1. Procedimiento para la cloración de
1-(2-fluoro-fenil)-4,5-dihidro-3-metil-5-oxo-1H-1,2,4-triazol
(el derivado de 2-fluoro-fenilo) en
la posición 4 del anillo de fenilo que comprende
- a)
- adición de 0,8 a 1,6 equivalentes molares de cloro a una mezcla agitada de 1-(2-fluoro-fenil)-4,5-dihidro-3-metil-5-oxo-1H-1,2,4-triazol en un disolvente, seleccionado entre aceto-nitrilo, N,N-dimetil-formamida, nitro-metano y nitro-benceno, a una temperatura entre la temperatura ambiente y los 50ºC, a una velocidad tal que la temperatura no supere los 50ºC, y proseguimiento de la agitación a una temperatura entre 30 y 50ºC durante una a diez horas;
- b)
- durante un período de una a seis horas, mientras se mantiene la temperatura entre 30 y 50ºC, reducción de la presión en el recipiente de reacción de modo que el disolvente refluya y se elimine la mayor parte del subproducto cloruro de hidrógeno;
- c)
- opcionalmente, purga del recipiente de reacción con nitrógeno para reducir la concentración del cloruro de hidrógeno en la mezcla de reacción a un porcentaje inferior al 1%;
- d)
- repetición de los pasos a, b, y c dos veces;
- e)
- obtención de 1-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-4,5-dihidro-3-metil-5-oxo-1H-1,2,4-triazol.
2. Procedimiento según la reivindicación 1, que
comprende:
- a)
- adición de 0,9 a 1,5 equivalentes molares de cloro a una mezcla agitada del compuesto de 2-fluoro-fenilo en aceto-nitrilo, estando el porcentaje en peso del compuesto de 2-fluoro-fenilo por volumen de aceto-nitrilo entre el 5 y el 70%, a una temperatura entre 30ºC y 40ºC, a una velocidad tal que la temperatura esté entre 35 y 40ºC, y continuación de la agitación a una temperatura entre 30 y 40ºC durante tres a seis horas;
- b)
- durante un período de dos a cuatro horas, mientras se mantiene la temperatura entre 35 y 40ºC, reducción de la presión en el recipiente de reacción de modo que el disolvente refluya y se elimine la mayor parte del subproducto cloruro de hidrógeno.
3. Procedimiento según la reivindicación 2, en el
que los pasos "a" a "d" se realizan bajo presión
reducida.
4. Procedimiento según la reivindicación 3, en el
que la presión reducida está entre 300 y 500 mm de mercurio.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US932095P | 1995-12-29 | 1995-12-29 | |
US9320P | 1995-12-29 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
ES2224185T3 true ES2224185T3 (es) | 2005-03-01 |
Family
ID=21736931
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
ES96941410T Expired - Lifetime ES2224185T3 (es) | 1995-12-29 | 1996-11-20 | Procedimiento para la cloracion de derivados de 2-fluoro-fenil triazoles. |
Country Status (18)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US5965742A (es) |
EP (1) | EP0889882B1 (es) |
JP (1) | JP3802566B2 (es) |
KR (1) | KR100454802B1 (es) |
CN (1) | CN1067383C (es) |
AT (1) | ATE271549T1 (es) |
AU (1) | AU710982B2 (es) |
BR (1) | BR9612366A (es) |
CA (1) | CA2241632C (es) |
CZ (1) | CZ292185B6 (es) |
DE (1) | DE69632966T2 (es) |
ES (1) | ES2224185T3 (es) |
HK (1) | HK1017678A1 (es) |
HU (1) | HU225546B1 (es) |
MX (1) | MX9805188A (es) |
PL (1) | PL186048B1 (es) |
RU (1) | RU2167870C2 (es) |
WO (1) | WO1997024337A1 (es) |
Families Citing this family (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN103965124A (zh) * | 2014-04-29 | 2014-08-06 | 安徽苏启化工有限公司 | 一种三唑啉酮合成方法 |
Family Cites Families (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN85106905A (zh) * | 1985-08-08 | 1987-02-04 | Fmc公司 | 含有1-芳基-δ2-1,2,4,-三唑啉-5-酮类的除草剂及其制备方法 |
WO1988009617A1 (en) * | 1987-06-12 | 1988-12-15 | Fmc Corporation | 1-(4-chloro-2-fluoro-5-methoxyphenyl)-3-methyl-4-difluoromethyl-delta2-1,2,4-triazolin-5-one as herbicidal agent |
US5256793A (en) * | 1992-05-13 | 1993-10-26 | Fmc Corporation | Triazolinone ring formation in tert-butanol |
US5468868A (en) * | 1993-12-16 | 1995-11-21 | Fmc Corporation | Process for the selective chlorination of 4,5-dihydro-1-phenyl-1H-1,2,4-triazol-5-one |
US5438149A (en) * | 1994-05-27 | 1995-08-01 | Fmc Corporation | Difluoromethylation of a phenyl triazolinone |
US5449784A (en) * | 1994-06-22 | 1995-09-12 | Fmc Corporation | Method of preparing aryl triazolinones with trialkyl orthoacetates |
-
1996
- 1996-11-20 KR KR10-1998-0704897A patent/KR100454802B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1996-11-20 RU RU98114503/04A patent/RU2167870C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1996-11-20 JP JP52432097A patent/JP3802566B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1996-11-20 CN CN96198753A patent/CN1067383C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1996-11-20 WO PCT/US1996/018600 patent/WO1997024337A1/en active IP Right Grant
- 1996-11-20 ES ES96941410T patent/ES2224185T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-11-20 EP EP96941410A patent/EP0889882B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-11-20 CZ CZ19981646A patent/CZ292185B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1996-11-20 AT AT96941410T patent/ATE271549T1/de not_active IP Right Cessation
- 1996-11-20 US US09/091,867 patent/US5965742A/en not_active Expired - Fee Related
- 1996-11-20 AU AU10562/97A patent/AU710982B2/en not_active Ceased
- 1996-11-20 HU HU9902053A patent/HU225546B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1996-11-20 DE DE69632966T patent/DE69632966T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1996-11-20 PL PL96327601A patent/PL186048B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1996-11-20 BR BR9612366A patent/BR9612366A/pt not_active IP Right Cessation
- 1996-11-20 CA CA002241632A patent/CA2241632C/en not_active Expired - Fee Related
-
1998
- 1998-06-25 MX MX9805188A patent/MX9805188A/es unknown
-
1999
- 1999-06-24 HK HK99102718A patent/HK1017678A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
HU225546B1 (en) | 2007-03-28 |
PL186048B1 (pl) | 2003-09-30 |
JP3802566B2 (ja) | 2006-07-26 |
KR19990076773A (ko) | 1999-10-15 |
RU2167870C2 (ru) | 2001-05-27 |
MX9805188A (es) | 1998-10-31 |
HUP9902053A2 (hu) | 1999-11-29 |
US5965742A (en) | 1999-10-12 |
AU710982B2 (en) | 1999-10-07 |
BR9612366A (pt) | 1999-07-13 |
CZ292185B6 (cs) | 2003-08-13 |
HK1017678A1 (en) | 1999-11-26 |
CA2241632A1 (en) | 1997-07-10 |
CA2241632C (en) | 2005-10-18 |
CN1203591A (zh) | 1998-12-30 |
ATE271549T1 (de) | 2004-08-15 |
EP0889882B1 (en) | 2004-07-21 |
CN1067383C (zh) | 2001-06-20 |
HUP9902053A3 (en) | 2000-01-28 |
CZ164698A3 (cs) | 1998-09-16 |
PL327601A1 (en) | 1998-12-21 |
DE69632966D1 (de) | 2004-08-26 |
AU1056297A (en) | 1997-07-28 |
WO1997024337A1 (en) | 1997-07-10 |
EP0889882A4 (en) | 2000-01-26 |
KR100454802B1 (ko) | 2004-12-31 |
JP2000502701A (ja) | 2000-03-07 |
EP0889882A1 (en) | 1999-01-13 |
DE69632966T2 (de) | 2005-08-25 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US7705159B2 (en) | Process for the preparation of letrozole | |
JPS62502896A (ja) | 除草剤アリ−ルトリアゾリノン類 | |
WO2007144896A1 (en) | A method of manufacture of letrozole | |
ES2224185T3 (es) | Procedimiento para la cloracion de derivados de 2-fluoro-fenil triazoles. | |
JPH0532398B2 (es) | ||
AU704765B2 (en) | Process for the preparation of the herbicide ethyl alpha-2-dichloro-5-{4-(difluoromethyl)-4, 5-dihydro-3-methyl-5-oxo-1H-1,2,4-triazol-1-yl}-4- fluorobenzenepropanoate | |
Golobokova et al. | Synthesis of N-(oxiran-2-ylmethyl)-5-phenyltetrazole and its reactions with nitrogen nucleophiles. | |
US5621112A (en) | Process for the preparation of the herbicide ethyl α-2-dichloro-5-[4-(Difluoromethyl)-4,5-dihydro-3-methyl-5-oxo-1H-1,2,4-triazol-1-yl]-4-fluorobenzenepropanoate | |
NO152507B (no) | Fremgangsmaate ved fremstilling av praktisk talt rene (z)-1-(halogensubstituert fenyl)-2-(1h-imidazol-1-ul)-o-(halogensubstituert benzyl)-ethanon-oximethere | |
Koppes et al. | Reaction of 1, 3, 5-trifluorotrinitrobenze with nucleophiles | |
Rappoport et al. | Substitution of 9‐(α‐bromo‐α‐arylmethylene) fluorenes by thiolate ions in aqueous acetonitrile | |
US20210155595A1 (en) | Process for the preparation of 1-(2-methoxymethyl-3-methylphenyl)4h-tetrazolin-5-one | |
JP2952344B2 (ja) | オルト炭酸エステル類の製造方法 | |
JPH07304758A (ja) | 3−アルキル−5−アミノイソチアゾール鉱酸塩類の製造方法 | |
JPH10287657A (ja) | 放射線増感剤の製造方法 | |
KR830000634B1 (ko) | N-트리틸 이미다졸 화합물을 제조하는 방법 | |
JPH0925265A (ja) | カルボジチオアート誘導体の製造方法 | |
JPH01168673A (ja) | 1,3−ジアルキルピラゾール−4−アルデヒド類の製造法 | |
JPH027318B2 (es) | ||
MX2007002740A (es) | Proceso mejorado para la preparacion de letrozol | |
JPS622591B2 (es) | ||
JPS58216164A (ja) | N−置換イミダゾ−ル類の製造法 | |
JPS58213741A (ja) | 2−クロルアセトアセトアミド化合物の製造方法 | |
JPS60116674A (ja) | 5−アミノイソオキサゾ−ルの製法 | |
JPS5921673A (ja) | 4−アリル−6−フエニル−1,2,4−トリアジン−5(2h)−オン−3−チオンの製造法 |