CZ164698A3 - Selektivní chlorace 1-(2-fluoro-fenyl)-1,2,4-triazolu - Google Patents
Selektivní chlorace 1-(2-fluoro-fenyl)-1,2,4-triazolu Download PDFInfo
- Publication number
- CZ164698A3 CZ164698A3 CZ981646A CZ164698A CZ164698A3 CZ 164698 A3 CZ164698 A3 CZ 164698A3 CZ 981646 A CZ981646 A CZ 981646A CZ 164698 A CZ164698 A CZ 164698A CZ 164698 A3 CZ164698 A3 CZ 164698A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- fluorophenyl
- triazole
- dihydro
- methyl
- oxo
- Prior art date
Links
- 238000005660 chlorination reaction Methods 0.000 title claims description 20
- GLLMNMAXIYOAKT-UHFFFAOYSA-N 1-(2-fluorophenyl)-1,2,4-triazole Chemical compound FC1=CC=CC=C1N1N=CN=C1 GLLMNMAXIYOAKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 2
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 31
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 28
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 claims abstract description 28
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 27
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 claims abstract description 22
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims abstract description 18
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 17
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims abstract description 17
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 51
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 45
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 39
- IZMAYSIPWMNWIZ-UHFFFAOYSA-N 2-(2-fluorophenyl)-5-methyl-1h-1,2,4-triazol-3-one Chemical compound O=C1NC(C)=NN1C1=CC=CC=C1F IZMAYSIPWMNWIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 11
- BTGAATKPDODCIK-UHFFFAOYSA-N 2-(4-chloro-2-fluorophenyl)-5-methyl-1h-1,2,4-triazol-3-one Chemical compound O=C1NC(C)=NN1C1=CC=C(Cl)C=C1F BTGAATKPDODCIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- -1 2-fluorophenyl compound Chemical class 0.000 claims description 8
- LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1 LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 claims description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N dimethylformamide Substances CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N nitromethane Chemical compound C[N+]([O-])=O LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims 2
- 239000002002 slurry Substances 0.000 claims 2
- QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N mercury Chemical compound [Hg] QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229910052753 mercury Inorganic materials 0.000 claims 1
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 22
- 230000002363 herbicidal effect Effects 0.000 abstract description 6
- 239000004009 herbicide Substances 0.000 abstract description 6
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 abstract description 3
- XLSXXXARCKJHOR-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-1,2-dihydro-1,2,4-triazol-3-one Chemical compound CC1=NC(=O)NN1 XLSXXXARCKJHOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 21
- 239000000047 product Substances 0.000 description 13
- 238000004817 gas chromatography Methods 0.000 description 12
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 6
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 6
- 125000004198 2-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(F)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 5
- 229910001873 dinitrogen Inorganic materials 0.000 description 5
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 3
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 3
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 3
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 3
- 150000003852 triazoles Chemical group 0.000 description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,6,7,8,9,10-octahydropyrimido[1,2-a]azepine Chemical compound C1CCCCN2CCCN=C21 GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LFPCKNVVYSDVSQ-UHFFFAOYSA-N 2-(5-amino-4-chloro-2-fluorophenyl)-4-(difluoromethyl)-5-methyl-1,2,4-triazol-3-one Chemical compound O=C1N(C(F)F)C(C)=NN1C1=CC(N)=C(Cl)C=C1F LFPCKNVVYSDVSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 2
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 2
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride Chemical compound ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NHGXDBSUJJNIRV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium chloride Chemical compound [Cl-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC NHGXDBSUJJNIRV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XGLVDUUYFKXKPL-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxyethoxy)-n,n-bis[2-(2-methoxyethoxy)ethyl]ethanamine Chemical compound COCCOCCN(CCOCCOC)CCOCCOC XGLVDUUYFKXKPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YJZHYBKJYTUPKX-UHFFFAOYSA-N 2-(4-chloro-2-fluoro-5-nitrophenyl)-4-(difluoromethyl)-5-methyl-1,2,4-triazol-3-one Chemical compound O=C1N(C(F)F)C(C)=NN1C1=CC([N+]([O-])=O)=C(Cl)C=C1F YJZHYBKJYTUPKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WPCDJTIPGVMACI-UHFFFAOYSA-N 2-(4-chloro-2-fluorophenyl)-4-(difluoromethyl)-5-methyl-1,2,4-triazol-3-one Chemical compound O=C1N(C(F)F)C(C)=NN1C1=CC=C(Cl)C=C1F WPCDJTIPGVMACI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FKVIYERFOLSTTM-UHFFFAOYSA-N 2-fluoro-n-phenylacetamide Chemical compound FCC(=O)NC1=CC=CC=C1 FKVIYERFOLSTTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FTZQXOJYPFINKJ-UHFFFAOYSA-N 2-fluoroaniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1F FTZQXOJYPFINKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SKPKZYQXBOTWMD-UHFFFAOYSA-N 4-(difluoromethyl)-2-(2-fluorophenyl)-5-methyl-1,2,4-triazol-3-one Chemical compound O=C1N(C(F)F)C(C)=NN1C1=CC=CC=C1F SKPKZYQXBOTWMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KFDVPJUYSDEJTH-UHFFFAOYSA-N 4-ethenylpyridine Chemical compound C=CC1=CC=NC=C1 KFDVPJUYSDEJTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NSPMIYGKQJPBQR-UHFFFAOYSA-N 4H-1,2,4-triazole Chemical compound C=1N=CNN=1 NSPMIYGKQJPBQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N Butylhydroxytoluene Chemical compound CC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001656913 Buxus balearica Species 0.000 description 1
- 229910021578 Iron(III) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- LRIUKPUCKCECPT-UHFFFAOYSA-N [hydroxy(phenyl)-$l^{3}-iodanyl] 4-methylbenzenesulfonate Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)OI(O)C1=CC=CC=C1 LRIUKPUCKCECPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 235000010354 butylated hydroxytoluene Nutrition 0.000 description 1
- 239000012320 chlorinating reagent Substances 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 238000005260 corrosion Methods 0.000 description 1
- 230000007797 corrosion Effects 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- LLLVXZXLTMTLQX-UHFFFAOYSA-N fluorohydrazine Chemical compound NNF LLLVXZXLTMTLQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RBTARNINKXHZNM-UHFFFAOYSA-K iron trichloride Chemical compound Cl[Fe](Cl)Cl RBTARNINKXHZNM-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 238000010926 purge Methods 0.000 description 1
- 238000004064 recycling Methods 0.000 description 1
- 239000010802 sludge Substances 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 1
- JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium bromide Chemical compound [Br-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- AHZJKOKFZJYCLG-UHFFFAOYSA-K trifluoromethanesulfonate;ytterbium(3+) Chemical compound [Yb+3].[O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F.[O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F.[O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F AHZJKOKFZJYCLG-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
- C07D249/10—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D249/12—Oxygen or sulfur atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Addition Polymer Or Copolymer, Post-Treatments, Or Chemical Modifications (AREA)
Description
(57) Anotace:
Uvádí se postup, při němž je s dobrým výtěžkem chlorována 4. pozice skupiny l-/2-íluorfenyl/ navázané na 4-5-di-hydro-3-methyl5*oxo. 1H-1,2,4-triazol jako meziprodukt při postupu přípravy herbicidu ethyl .alfa.-2dichloro-5[4-/dlfluoromethyl/-4,5-dihydro3-methyl-5-oxo- 1H-1,2,4-tria zol-1 -yl]-4-íluorobenzenepropanoát. Tento postup zahrnuje přidání plynného chloru ve třech oddělených krocích, přičemž vedlejší produkt chlorovodík je odstraněn na konci každého kroku přidání chloru.
CZ 1646-98 A3
7U7D~7Ů
JUDr. Ivan KOREČEK
Advokátní a Paient°VÍ,rAavnji’ía9 160 00 Praha 6. Na haste sv. Jm 9 S.BOX 275, 160 41 Praha 6
Česká republika
SELEKTIVNÍ CHLORACE 1-(2-FLUORO-FENYL)-l,2,4-TRIAZOLU
Oblast techniky
Předkládaný vynález se týká chlorace fenylového prstence. Zejména popisuje metodu, kterou se atom chlóru umístí na '4; pozici skupiny 1-('2-f luorf enyl) navázané na 4-5-dihydro-3-methyl-5-oxo-lH-l,2,4-triazol jako meziprodukt při postupu přípravy herbicidu ethyl α-2-dichlo(cílový ro-5-[4-(difluoromethyl)-4,5-dihydro-3-methyl-5-oxo-lH-1,2,4-triazol-l-yl]-4-fluorbenzenepropanoát herbicid).
Dosavadní stav techniky
Dřívější pokusy dosáhnout účinné přípravy herbicidu byly zaměřeny na metodu předloženou v US cílového 4.818.275 v Příkladu 1, u níž byl l-(5-amino-2-fluoro-4-chlorfenyl)-4-difluoromethyl-4,5-dihydro-3-methyl-5-oxo-lH-1,2,4-triazol připraven postupem v osmi krocích z 2-fluoranilinu. V tomto procesu se chlorace fenylového prstence na 4. pozici provede před uzavřením prstence na triazolový prstence reakcí 2-fluoracetanilidu se sulfurylchloridem v p-dioxánu. Brzo se ovšem stalo zřejmým, že tento osmikrokový postup nebyl uspokojivý, protože má příliš velký počet kroků a nízký celkový výtěžek.
Podstata vynálezu
I když lze účinnost mnóhakrókového procesu přípravy složité molekuly zvýšit optimalizací výtěžku každého kroku, ještě větší účinnosti lze dosáhnout nalezením postupu s menším počtem kroků. Nyní bylo zjištěno, že cílový herbicid lze připravit účinněji novým postupem, u nějž je pouze šest kroků. V prvním kroku se 2-fluorohydrazin cyklizuje na
4,5-dihydro-l-(2-fluorofenyl)-3-methyl-5-oxo-lH-l,2,4-triazol, který se pak chloruje na l-(4-chloro-2-fluorofe1 nyl)”4,5-dihydro-3-methyl-5-oxo-lH-l,2,4-triazol. Ve třetím kroku je chlorovaný produkt difluoromethylován, čímž vznikne
1-(4-chloro-2-fluorofenyl)-4-difluoromethyl-4,5-dihydro-3-methyl-5-oxo-lH-l,2,4-triazol. V alternativní, méně preferované metodě může být 4,5-dihydro-l-(2-fluorofe- ny.l)-3-methyl-5-oxo-lH-l,2,4-triazol nejdříve di-fluoromethylován a pak chlorován. Meziprodukt třetího kroku je nitrován, čímž vznikne l-(4-chloro-2-fluoro-5-nitrofenyl)-4-difluoromethyl-4, 5-dihydro-3-methyl-5-oxo-lH-l,2,4-triazol, který je redukován na odpovídající 1-(5-amino-4-chloro-2-fluorofenyl)-4-difluoromethyl-4,5-dihydro-3-methyl-5-oxo-lH-1,2,4-triazol. V konečném kroku je 5-aminoderivát podroben diazotizaci / arylaci, čímž vznikne cílový herbicid.
Předkládaný vynález je zaměřen na přípravu klíčového meziproduktu v tomto postupu, produktu druhého kroku,
1-(4-chloro-2-fluorofenyl)-4,5-dihydro-3-methyl-5-oxo-lH-l,2,4-triazolu, který je připravován s překvapivě dobrým výtěžkem chlorací 4,5-dihydró-l-(2-fluorofenyl)-3-methyl-5-oxo-lH-l,2,4-triazolu novým postupem, který je zde publikován a nárokován. Alternativním, ale méně žádoucím způsobem lze chlorační reakci provést na draselné soli počátečního materiálu.
Když byl poprvé zvažován výše naznačený postup o šesti krocích, mělo se za to, že chloraci 4,5-dihydro-l-(2-fluorofenyl)-3-methyl-5-oxo-lH-l,2,4-triazolu s dobrým výtěžkem bude obtížné provádět ve velkém měřítku. Pokusy o chloraci
4,5-dihydro-l-(2-fluorfenyl)-3-methyl-5-oxo-lH-l,2,4-tríazolu sulfurylchloridem, chloračním činidlem použitým v analogické chloraci při osmikrokovém postupu, byly neuspokojivé a poskytovaly velmi malé výtěžky. Například při jednom experimentu byl výtěžek, stanovený plynovou chromatografií (GC), po 18 hodinách pouze kolem 8 procent. (Ve výše popsaných chlo2 • · ··*» φ · * ♦ • * · · · · · · · · ♦ * • · « * ·· · račních reakcích procenta nepředstavují skutečný výtěžek produktu, protože neberou v úvahu vedlejší produkty, které nejsou detekovatělně pomocí GC. Je to ovšem indikace rozsahu, v jakém reakce pokročila, t.j. procentuální konverze počátečního materiálu.) Dřívější pokusy chlorace elementárním chlorem v laboratoři poskytly skutečné výtěžky v řádu sedmdesát procent, i s podstatným molárním přebytkem chloru. Reakce nebyla považována za vhodnou pro poloprovoz.
Překvapivě bylo nyní zjištěno, že chlorace 4,5-dihydro-1-(2-fluorofenyl)-3-methyl-5-oxo-lH-l,24-triazolu třemi oddělenými přídavky jednoho molárního ekvivalentu plynného chloru a následným odstraněním vedlejšího produktu - chlorovodíku - mezi jednotlivými přídavky soustavně poskytuje skutečný výtěžek 4,5-dihydro-l-(4-chloro-2-fluorofenylú-3-methyl-5-oxo-lH-l,2,4-triazolu 82-87% v laboratoři, 75 až 80% či výše v poloprovozu (konverze asi až 97%), s čistotou 95% či lepší.
Při postupu podle tohoto vynálezu jsou do reakční směsi přivedeny celkem tři molární ekvivalenty elementárního chloru ve třech oddělených dávkách, každá přibližně o jednom ekvivalentu. Typické konverze převládajícího l-(4-chloro-2-fluorofenyl)-4,5-dihydro-3-methyl-5-oxo-lH-l,2,4-triazolu po každé ze tří dávek chloru jsou kolem 50%, 75% a více než 97%.
Klíčem - k těmto vynikajícím -výtěžkům je odstranění plynného chlorovodíku vytvořeného během chloračních kroků po každé z dávek jednoho molárního ekvivalentu chloru. Pokud se ponechá v reakční směsi, chlorovodík reakci zastaví a/nebo reaguje s acetonitrilovým rozpouštědlem, čímž poskytuje nižší výtěžek produktu. Chlorovodík se odstraňuje z reakční směsi v nejvyšší možné míře nejprve pomocí vakuového odstraňování, pak případně čištěním dusíkem. Snížená koncentrace chlorovo3 ·
9 99 ·♦· díku rovněž pomáhá snižovat korozivitu reakční směsi, což se stává zvlášť, důležitým během kroků reakce, filtrace a manipulace. V preferovaném postupu podle vynálezu se 4,5-dihydro-1-(2-fluorofenyl)-3-methyl-5-oxo-lH-l,2,4-triazol (jeden ekviv.) umístí do rozpouštědla , jako je acetonitril, Ν,Ν-dimethylformamid, nitromethan nebo nitrobenzen, přednostně acetonitril. Koncentrace tohoto 2-fluorfenylového derivátu v rozpouštědle je v rozsahu kolem 5 až 70%, přednostně kolem 10 až 35% a nejvíce přednostně 15 až 25%. Použité rozpouštědlo může být čerstvé, recyklované z předchozích běhů této chlorační reakce nebo kombinací čerstvého a recyklovaného. Výsledný kal se během chloračních kroků míchá při teplotě v rozsahu kolem 0°c až asi 75*C, přednostně při teplotě okolí (např. 23°C) až 50’C a nejvíce přednostně 30’C až 40'C. V poloprovozním průběhu postupu podle předkládaného vynálezu probíhá přidávání chloru v uzavřeném systému při vakuu kolem 300 až 500 mm Hg, které pomáhá zmírnit nárůst tlaku z přidání plynného chloru. Laboratorní běh chlorace se rutinně provádí při atmosférickém tlaku bez zjevných nepříznivých důsledků. Rychlost přívodu plynného chloru je důležitá pro zajištění správné absorbce. V poloprovozním běhu je tlak reaktoru závislý na rychlosti přívodu plynného chloru vůči rychlosti reakce. Upřednostňuje se udržovat tlak v reaktoru pod 15 psig rychlostí přívodu plynného chloru, přednostně kolem 0,5 liber za minutu. Do reakční směsi nacházející se v preferovaném rozsahu teplot se přidává 0,8 až 1,6 molárních ekvivalentů, přednostně 0,9 až 1,5 molárních ekvivalentů plynného chloru pod hladinu reakční směsi o rychlosti, která bude udržovat reakční směs pod 50°C, přednostně mezi 30°C a 40’C. čas potřebný na dokončení prvního přidání plynného chloru za udržení výše uvedených podmínek je kolem 10 minut až dvou hodin, přednostně 20 minut až 1 hodina. Po dokončení prvního přídavku plynného chloru se reakční směs přivede na teplotu kolem 30’C až 50’C, přednostně 30°C až 40’C, kde se ·: : : : ::.. : ·’··'
.............
míchá po dobu jedné až 10 hodin, přednostně tři až šest hodin, po této době je konverze 4,5-dihydro-l-(2-fluorofenyl)-3-methyl-5-oxo-lH-l,2,4-triazolu na l-(4-chloro-2-fluorofenyl)-4,5-dihydro-3-methyl~5-oxo-lH-l,2,4-triazol kolem 50 % (obsahových) podle stanovení metodou plynové chromátografie. Po skončení této doby se reakčni směs udržuje na preferované teplotě 30C až 40°C a sníží se tlak. V poloprovozním běhu je snížení tlaku kolem 100 až 200 mm Hg, přednostně 135 až 165 mm Hg. V laboratorním měřítku je snížení tlaku kolem v
až 30 mm Hg, přednostně 15 až 25 mm Hg. V poloprovozu reflux za výše popsaných podmínek pokračuje po dobu jedné až šesti hodin, přednostně dvou až čtyř hodin, během nichž se odvedou stopová množství chloru a kolem 99% vedlejšího produktu - chlorovodíku. Pokud v reakčni směsi zůstane více než 1% chlorovodíku, pročišťuje se reakčni směs plynným dusíkem po dobu asi 10 až 30 minut, přednostně 15 až 25 minut. Po dokončení prvního přídavku plynného chloru a následném odstranění vedlejšího produktu chlorovodíku se proces opakuje s druhým přídavkem plynného chloru s množstvím a za podmínek, které jsou popsány výše. Konverze 4,5-dihydro-l-(2-fluorofenyl)-3-methyl-5-oxo-lH-l,2,4-triazolu na l-(4-chloro-2-fluorofenyl)-4,5-dihydro-3-methyl-5-oxo-lH-l,2,4-triazol po druhém přídavku je asi 75% (obsahových). Následné odstranění vedlejšího produktu chlorovodíku se opět provede za výše popsaných podmínek. Třetí přídavek chloru a odstranění vedlejšího produktu chlorovodíku se provede stejným způsobem. Po‘dokončení třetího přídavku chloru a po následném odstranění vedlejšího produktu chlorovodíku je konverze 4,5-dihydro-l-(2-fluorofenyl)-3-methyl-5-oxo-lH-l,2,4-triazolu na l-(4-chloro-2-fluorofenyl)-4,5-dihydro-3-methyl-5-o- xo-lH-1,2,4-triazol, stanovená metodou plynové chromatografie, je asi 97% (obsahových) nebo lepší. Po odstranění chlorovodíku se reakčni směs ochladí a pevný produkt se sebere filtrací nebo odstředováním. V poloprovozu se reakčni směs ochladí asi na 0°C na 15 °C, přednostně 3°C až 10 °C, aby se maximalizovalo srážení všech produktů z roztoku, a udržuje se při této teplotě asi 30 minut až dvě hodiny, přednostně jednu hodinu. Pevný produkt se sbírá odstřeďováním a vypírá studeným rozpouštědlem, přednostně acetonitrilem. V poloprovozním procesu je výtěžek l-(4-chloro-2-fluorofenyl)-4,5-di- ‘ hyd řo^3-meťíiy5 *oxo-ÍH- 1*72*74 - ťř iazo íu^as i** 80 Cs* %**** až 100%. V odpovídajících laboratorních procesech se dosahují výtěžky 82% až 89% s čistotou 98% až 100%. Acetonitrilové rozpouštědlo odstraněné z produktu filtrací nebo odstřeďováním může být destilováno pro použití při následných chloracích tímto postupem.
Pokusy katalyžovat výše popsané chlorační kroky různými katalyzátory významně nezvýšily rychlost reakce ani jejich průběhu dále nepomohly. Mezi zkoušené katalyzátory patřily kyselina p-toluensulfonová, trifluoromethansulfonát yterbia, kyselina octová, hydroxi(4-methylbenzensulfonato-O)fenyljód, triethalfosforitan, voda, kyselina sírová, 2,6-di-terc.-butyl-4-methylfenol, elementární jód, tris[2-(2-methoxyethoxy)ethyl]amin, chlorid hlinitý, tetrabutylammoniumchlorid, tetrabutylamoniumbromid, dimethyleminopyridin a chlorid železitý. Bylo rovněž zkoušeno mnoho základních činidel ve stechiometrických množstvích pro vyplachování vedlejšího produktu chlorovodíku. Mezi ně patřily octan sodný, poly(4-vinyl)pyridin, triethylamin a 1,8-diazabicyklo[5.4.0]undek-7-en. I když činidla neutralizovala produkovaný chlorovodík, žádné z nich významně nezvýšilo rychlost reakce ani jejímu průběhu dále nepomohly.
Chlorace pomocí metod obecně popsaných výše byly provedeny s draselnou solí 4,5-dihydro-l-(2-fluorofenyl)-3-methyl-5-oxo-lH-l,2,4-triazolu nebo se 4-difluoromethyl-4,5-dihydro-l-(2-fluorofenyl)-3-methyl-5-o6 χο-1Η-1,2,4-triazolem. Tyto reakce obecně neprobíhaly tak rychle jako s upřednostněným 4,5-dihydro-l-(2-fluorofenyl)-3-methyl-5-oxo-lH-l,2,4-triazolem, i když obě látky vytěžily odpovídající chlorovaný produkt. Série chloračních reakcí, které používaly 4-difluoromthyl-4,5-dihydro-1-(2-fluorofenyl)-3-methyl-5-oxo-lH-l,2,4-triazol vyža— dovály nadměrné množství chloru a prodlouženou reakčni dobu pro dokončení reakce. Při pokusu zvýšit rychlost reakce byly použity různé výše uvedené katalyzátory, ale neměly žádný účinek.
Níže jsou uvedeny konkrétní příklady aplikace vynalezeného procesu.
| · · * | 4 4 | 444 | 4 4 | 44 | |
| • »4 4 4 • 4 | 4 4 4 4 | 4 4 4 4 4 | 44 4 * | • 4 4 * | |
| «** ·· | 4 4 | 4 · | 44 | 4* |
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Příprava 1-(4-chloro-2-fluorofenyl)-4,5-dihydro-3-methyl-5-omtu .i........»^xo-i^l727'^atri,azčlu'*l,^chIbťáč^,,*,^4?5-diEyďró^^^-fiuórže^ nyl)-3-methyl-5-oxo-1H-1,2,4-triazolu (Laboratorní měřítko)
1500 ml reakční nádoba, vybavená mechanickým míchadlem, teplotním čidlem, trubicí pro vstup plynu a kondenzátorem, byla naplněna 200 gramy (1,035 molu; 1,0 ekviv.) 4,5-dihydro-l-(2-fluorofenyl)-3-methyl-5-oxo-lH-l,2,4-triazolu a
1006 ml acetonitrilu (poměr hmot.%/obj.% triazolu a rozpouštědla je 19,88%). Míchaná směs byla čištěná dusíkem asi 25 minut; pak byla teplota ustavena na 35°C. Asi 73,7 gramu (1,035 molu; jeden ekviv.) plynného chloru pak bylo probubláváno pod hladinou reakční směsi po dobu jedné hodiny. Po dokončení přídavku byla reakční směs míchána při 35 °C asi šest hodin, kdy analýza reakční směsi pomocí plynové chromatograf ie (GC) indikovala, že reakce dosáhla konverze na produkt asi 50% (obsahových). Teplota byla udržována na 35°C a reakční směs byla na 45 minut vystavena vakuu cca 20 mm Hg pro odstranění vedlejšího produktu chlorovodíku. Reakční směs * pak byla . 20 minut čištěna plynným dusíkem pro další odstranění vedlejšího produktu chlorovodíku. Po odstranění chlorovodíku byla reakční směs ponechána, aby se ochladila na teplotu prostředí, kdy byla po dobu 16 hodin míchána. (Tato doba byla použita pouze kvůli pohodlí, nikoliv jako nezbytnost, jsou potřebné pouze asi tři hodiny). Po této době byl pod hladinou reakční směsi po dobu jedné hodiny probubláván druhý ekvivalent 73,7 gramů (1,035 molu; jeden ekviv.) plynného chloru.
| - * | to » | tot· | to to 1» | |
| • | ·♦· to • | • · • · | « ·♦ • · | ·♦· to « • · to |
| • toto | ·· | ·· | ·· | ·· |
Po dokončení přídavku byla reakční směs převedena na teplotu 35 °C, při níž byla 1,5 hodiny míchána, až GC analýza indikovala, že reakce dospěla do konverze na produkt asi 75% (obsahových). Teplota byla stále udržována na 35°C a reakční směs byla na jednu hodinu vystavena vakuu asi 20 mm Hg, aby se odstranil vedlejší produkt chlorovodík. Reakční-směs pak byla 3O*M-nut*či'štěna*plýhhým*dúšíkém^pfo*dálší^dsťráiiění chlorovodíku. Po odstranění chlorovodíku byla reakční směs ponechána, aby vychladla na teplotu okolí, při níž byla míchána asi 16 hodin (opět z důvodu pohodlí). Po této době byl pod hladinou reakční směsi po dobu jedné hodiny probubláván třetí ekvivalent 73,7 gramu (1,035 molu; jeden ekviv.) plynného chloru. Po dokončení přídavku byla reakční směs převedena na 35°C, při níž byla opět šest hodin míchána, až analýza GC indikovala, že reakce dospěla do konverze na produkt asi 97% (obsahových). Teplota byla stále udržována na 35°C a reakční směs byla opět vystavena na jednu hodinu vakuu asi 20 mm Hg, aby se odstranil vedlejší produkt chlorovodík. Reakční směs pak byla 30 minut čištěna plynným dusíkem pro další odstranění chlorovodíku, ochlazena na teplotu okolí a filtrována, aby se získal první výnos 184,5 gramu pevného produktu. Destilace matečné tekutiny při vakuu asi 15 mm Hg bez tepla přinesla
936,5 ml acetonitrilu (recyklace 93,1%). Druhý výnos 2,3 gramu produktu byl sebrán ze zbytku po destilaci, oba výnosy byly smíchány, čímž se získalo 186,8 gramu (výtěžek 83,5%)
1-(4-chloro-2-fluorofenyl)-4,5-dihydro-3-methyl-5-oxo-lH-l,2,4-triazolu, který měl čistotu 99,5% (hmot.% stanovených metodou plynové chromatografie).
Příprava l-(4-chloro-2-fluorofenyl)-4,5-dihydro-3-methyl-5-oxo-lH-1,2,4-triazolu chlorací 4,5-dihydro-l-(2-fluorfenyl)-3-methyl-5-oxo-lH-l,2,4-triazolu ...........
| ♦ ♦ * * | • | * | v |
| • | • | • · · | |
| • ♦· · · | • | • | • · |
| • · | • ♦ | • « | |
| ·♦· ·· | ·· |
Příklad 2 (Poloprovoz v objemu 50 galonů)
50-galonová reakční nádoba se skleněnými trubkami, Hasteloyovým kondenzátorem a skleněným míchacím zařízením byla naplněna 115 librami acetonitrilu recyklovaného z předchozího běhu prezentované reakce, 47,4 librami čerstvého acetonitrilu (celkem 162,4 libry - 94,685 litrů) a 40,6 librami (0,210 lb-mol; 1,00 ekviv. - 18,416 kg) 4,5-dihydro-l- ( 2-f luorf enyl )-3-methyl-5-oxo-lH-l,2,4-triazolu (poměr hmot.%/obj.% triazolu a rozpouštědla je 19,46%). Směs pak byla míchána a ohřátá na 35°C. Během doby zahřívání byla reakční nádoby třikrát pročištěna plynným dusíkem a uzavřena pod vakuem asi 300 až 500 mm Hg. Pak bylo pod hladinu reakční směsi přivedeno 21,01
1,41 ekviv.) takovou rychlostí (asi teplota reakční směsi udržela na v reakční nádobě pod 15 psig. Doba liber plynného chloru (0,296
0,5 lb/min.),
40qC nebo nižší potřebná na dokončení přílb-mol; aby se a tlak davku plynného chloru byla asi 30 minut. Potrubí pro přívod plynného chloru bylo po přivedení chloru pročištěno plynným dusíkem, což způsobilo jisté snížení teploty. Teplota reakční směsi pak byla pomalu změněna na 40’C, přičemž tlak v reakční nádobě byl udržován pod 15 psig. Reakční směs pak byla míchána po dobu tří hodin a pak byl analyzován stupeň konverze počátečního materiálu na produkt o obsah chlorovodíkového vedlejšího produktu. Během této tříhodinové doby byla konverze, stanovená metodou plynové chromatografie, asi 50% (obsahových %). Po této době byla reakční směs refluxována po
| • * | V w • 4 444 | 4 · | 44 |
| « · 4 4 | 4 4 · 4 4 | • 44 | 4 4 |
| φ | 4 4 4 4 | 4 | 4 4 |
| 4 44 | 44 ·· | • 4 | • 4 |
dobu tří hodin při 40qC/150 mm Hg, čímž byl odstraněn chlorovodíkový vedlejší produkt. Na konci tříhodinového refluxu bylo dosaženo přijatelného obsah chlorovodíkového vedlejšího produktu méně než 1 %. Reakční směs pak byla ochlazena na 35°C a reakční nádoby byla vystavena vakuu asi 300 až 500 mm Hg. Pak byl do reakční směsi (asi sedm hodin po prvním přídávku) přidán druhý přídavek 14,01 libry plynného chloru (0,198 lb-mol; 0,94 ekviv.) způsobem, který byl popsán u prvního přídavku. Doba potřebná na dokončení druhého přídavku plynného chloru byla asi 30 minut. Po dokončení přívodu chloru byla reakční směs udržována při 40°C/<15 psig po dobu tří hodin, jak bylo popsáno výše. Reakční směs pak byla analyzována co do konverze počátečního materiálu a obsahu chlorovodíkového vedlejšího produktu. Během tříhodinové přestávky byla konverze počátečního materiálu, stanovená metodou plynové chromatografie, kolem 75% (obsahových). Reakční směs byla opět refluxována po dobu tří hodin při 40°C/150 mm Hg, aby se odstranil chlorovodíkový vedlejší produkt na méně než 1 %. Reakční směs pak byla nastavena na podmínky, které byly popsány výše, a byl přiveden třetí přídavek 14,01 libry (0,198 lb-mol; 0,94 ekviv.) plynného chloru (cca 14,5 hodin po prvním přídavku). Po dokončení přívodu třetího přídavku plynného chloru byla reakční směs opět čtyři hodiny udržována při 40C. Během čtyřhodinové doby byla dosažena konverze počátečního materiálu na produkt 95 % (obsahových) nebo vyšší. Reakční směs pak byla opět refluxována při 40°C/<15 psig po dobu tří hodin, aby se odstranil chlorovodíkový vedlejší produkt. Po dokončení refluxu (celková doby reakce: cca 22,5 hodiny) byla reakční směs během 30 minut ochlazena na 5°C a při této teplotě byla míchána po dobu jedné hodiny. Reakční směs pak byla přemístěna do vhodné centrifugy, kde byla po dobu 30 minut odstřelována, aby se odstranila mateční tekutina. Mateční tekutina byla umístěna do oddělené nádoby, aby se destilací vytěžil acetonitril. Filtrační koláč byl vymýván ft * •444 • 4· 4 • 4«
nejdříve 35 librami studeného (0-5’C) acetonitrilu vloženého přímo do centrifugy. Směs byla 30 minut odstřeďována, aby se odstranil acetonitrilový výplach. Dalších 35 liber studeného acetonitrilu pak bylo vloženo do reakční nádoby, kde bylo pět minut promícháváno, aby se odstranila veškerá zbývající reakční’ směs'. Acetonitrilový výplach pak byl přemístěn do centrifugy, kde byl odstředován, jak bylo popsáno výše. Filtrační koláč byl vyjmut z centrifugy a 24 hodin sušen při 6O‘C/25 mm Hg, čímž bylo získáno 38,27 liber (výtěžek 80,2%)
1-(4-chloro-2-fluorofenyl)-4,5-dihydro-3-methyl-5-oxo-lH-l,2,4-triazolu o čistotě 99,9% (hmot.% stanovených metodami plynové chromatografie).
φφφ φ « φ • ·*· • •Φ φ
7ΡΎ& 72S
JUDr. Ivan KOREČEK
Advokální a patentová kancelář 160 00 Praha 6. Na baštř sv. Jiří 9
P.O. BOX 275, 160 4) Praha 6
Česká republika
Claims (4)
- Patentové nároky1. Postup chlorace l-(2-fluorofenyl)-4,5-di- hydro-3-methyl-5-oxo-lH-l,2,4-triazolu (2-fluorfenylová sloučenina”) na 4. pozici fenylového prstence, který zahrnuje............... —<». IW *» IWI I III « ·Μ|Ι»Ι»Ι|Ι!<Ι——WIH * il|ÍIIIIMIWIIWI|l»linAWI>IM1—HM>l· I limua) přidání 0,8 až 1,6 molárních ekvivalentu chloru do promíchaného kalu l-(2-fluorofenyl)-4,5-dihydro-3-methyl-5-oxo-lH-1,2,4-triazolu v rozpouštědle vybraného ze skupiny >skládající se z acetonitrilu, Ν,Ν-dimethylformamidu, nitromethanu a nitrobenzenu, při teplotě v rozmezí od teploty prostředí do 50’C a pokračovaného míchání při 30°C až 50°C od jedné do deseti hodin;b) snížení tlaku v reakční nádobě po dobu od jedné do šesti hodin při zachování teploty mezi 30 až 50°C, takže rozpouštědlo refluxuje a většina chlorovodíkového vedlejšího produktu je vypuzena;c) volitelně vyčištění reakční nádoby dusíkem, čímž se sníží koncentrace chlorovodíku v reakční směsi pod 1%;d) zopakování kroků a, b a c dvakrát;e) získání l-(4-chloro-2-fluorofenyl)-4,5-di- hydro-3-methyl-5-oxo-lH-l,2,4-triazolu.
- 2. Postup podle nároku 1, který zahrnujea) přidání 0,9 až 1,5 molárních ekvivalentů chloru do promíchaného kalu 2-fluorofenylové sloučeniny v acetonitrilu, přičemž hmotnostní procento 2-fluorfenylové sloučeniny v na jednotku objemu acetonitrilu je v rozmezí 5 až 70%, při' ; teplotě v rozmezí od 30°C do 50’C, s takovou rychlostí, že teplota je mezi 35 a 40’C, a pokračovaného míchání při 30°C až 40’C od tří do šesti hodin;b) snížení tlaku v reakční nádobě po dobu od dvou do čtyř hodin při zachování teploty mezi 35 až 40C, takže rozpouštědlo refluxuje a většina chlorovodíkového vedlejšího produktu je vypuzena;
4 * · « 44 4 4 • 4 • · 4 4 • 4 444 • 4 1 4 4 4 * ··♦ • • 4 4 4 4 4 4 | 4 II 4 4 ♦ 4 44 4 4 - 3. Postup podle nároku 2, v němž jsou kroky a až d provedeny při nižším tlaku.
- 4. Postup podle nároku 3, v rozmezí 300 až 500 mm rtuti.při němž je snížený tlak rwill<ir· II^Ol.lWi^l.EQOOMOaOOOWlOOWlOlOOOEWOllOOOmWrimiťWWR^^ .6’ f,'JUDr. Ivan KOREČEKAdvokátní a (Zuýnnovjp kancelář 160 00 Praha Mna bWt/sv. Jiří 9 P.O. BOX 275, lttAťí\Praha 6
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US932095P | 1995-12-29 | 1995-12-29 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ164698A3 true CZ164698A3 (cs) | 1998-09-16 |
| CZ292185B6 CZ292185B6 (cs) | 2003-08-13 |
Family
ID=21736931
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ19981646A CZ292185B6 (cs) | 1995-12-29 | 1996-11-20 | Způsob chlorace 1-(2-fluorfenyl)-4,5-dihydro-3-methyl-5-oxo-1H-1,2,4-triazolu |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5965742A (cs) |
| EP (1) | EP0889882B1 (cs) |
| JP (1) | JP3802566B2 (cs) |
| KR (1) | KR100454802B1 (cs) |
| CN (1) | CN1067383C (cs) |
| AT (1) | ATE271549T1 (cs) |
| AU (1) | AU710982B2 (cs) |
| BR (1) | BR9612366A (cs) |
| CA (1) | CA2241632C (cs) |
| CZ (1) | CZ292185B6 (cs) |
| DE (1) | DE69632966T2 (cs) |
| ES (1) | ES2224185T3 (cs) |
| HK (1) | HK1017678A1 (cs) |
| HU (1) | HU225546B1 (cs) |
| MX (1) | MX9805188A (cs) |
| PL (1) | PL186048B1 (cs) |
| RU (1) | RU2167870C2 (cs) |
| WO (1) | WO1997024337A1 (cs) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN103965124A (zh) * | 2014-04-29 | 2014-08-06 | 安徽苏启化工有限公司 | 一种三唑啉酮合成方法 |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN85106905A (zh) * | 1985-08-08 | 1987-02-04 | Fmc公司 | 含有1-芳基-δ2-1，2，4，-三唑啉-5-酮类的除草剂及其制备方法 |
| WO1988009617A1 (en) * | 1987-06-12 | 1988-12-15 | Fmc Corporation | 1-(4-chloro-2-fluoro-5-methoxyphenyl)-3-methyl-4-difluoromethyl-delta2-1,2,4-triazolin-5-one as herbicidal agent |
| US5256793A (en) * | 1992-05-13 | 1993-10-26 | Fmc Corporation | Triazolinone ring formation in tert-butanol |
| US5468868A (en) * | 1993-12-16 | 1995-11-21 | Fmc Corporation | Process for the selective chlorination of 4,5-dihydro-1-phenyl-1H-1,2,4-triazol-5-one |
| US5438149A (en) * | 1994-05-27 | 1995-08-01 | Fmc Corporation | Difluoromethylation of a phenyl triazolinone |
| US5449784A (en) * | 1994-06-22 | 1995-09-12 | Fmc Corporation | Method of preparing aryl triazolinones with trialkyl orthoacetates |
-
1996
- 1996-11-20 ES ES96941410T patent/ES2224185T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-11-20 AU AU10562/97A patent/AU710982B2/en not_active Ceased
- 1996-11-20 AT AT96941410T patent/ATE271549T1/de not_active IP Right Cessation
- 1996-11-20 DE DE69632966T patent/DE69632966T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1996-11-20 EP EP96941410A patent/EP0889882B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-11-20 KR KR10-1998-0704897A patent/KR100454802B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1996-11-20 CA CA002241632A patent/CA2241632C/en not_active Expired - Fee Related
- 1996-11-20 US US09/091,867 patent/US5965742A/en not_active Expired - Fee Related
- 1996-11-20 BR BR9612366A patent/BR9612366A/pt not_active IP Right Cessation
- 1996-11-20 RU RU98114503/04A patent/RU2167870C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1996-11-20 PL PL96327601A patent/PL186048B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1996-11-20 JP JP52432097A patent/JP3802566B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1996-11-20 CN CN96198753A patent/CN1067383C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1996-11-20 HU HU9902053A patent/HU225546B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1996-11-20 WO PCT/US1996/018600 patent/WO1997024337A1/en active IP Right Grant
- 1996-11-20 CZ CZ19981646A patent/CZ292185B6/cs not_active IP Right Cessation
-
1998
- 1998-06-25 MX MX9805188A patent/MX9805188A/es unknown
-
1999
- 1999-06-24 HK HK99102718A patent/HK1017678A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PL186048B1 (pl) | 2003-09-30 |
| PL327601A1 (en) | 1998-12-21 |
| MX9805188A (es) | 1998-10-31 |
| HK1017678A1 (en) | 1999-11-26 |
| HUP9902053A3 (en) | 2000-01-28 |
| CA2241632A1 (en) | 1997-07-10 |
| KR100454802B1 (ko) | 2004-12-31 |
| EP0889882A4 (en) | 2000-01-26 |
| AU710982B2 (en) | 1999-10-07 |
| BR9612366A (pt) | 1999-07-13 |
| DE69632966T2 (de) | 2005-08-25 |
| CN1067383C (zh) | 2001-06-20 |
| HU225546B1 (en) | 2007-03-28 |
| US5965742A (en) | 1999-10-12 |
| CN1203591A (zh) | 1998-12-30 |
| WO1997024337A1 (en) | 1997-07-10 |
| CZ292185B6 (cs) | 2003-08-13 |
| CA2241632C (en) | 2005-10-18 |
| DE69632966D1 (de) | 2004-08-26 |
| KR19990076773A (ko) | 1999-10-15 |
| JP3802566B2 (ja) | 2006-07-26 |
| JP2000502701A (ja) | 2000-03-07 |
| HUP9902053A2 (hu) | 1999-11-29 |
| AU1056297A (en) | 1997-07-28 |
| ES2224185T3 (es) | 2005-03-01 |
| ATE271549T1 (de) | 2004-08-15 |
| EP0889882A1 (en) | 1999-01-13 |
| RU2167870C2 (ru) | 2001-05-27 |
| EP0889882B1 (en) | 2004-07-21 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| WO2007144896A1 (en) | A method of manufacture of letrozole | |
| KR0179071B1 (ko) | 3차-부탄올중에서 트리아졸리논 고리의 형성 방법 | |
| CA1272201A (en) | Process for the manufacture of fluorinated benzyltriazoles | |
| US5438149A (en) | Difluoromethylation of a phenyl triazolinone | |
| CZ164698A3 (cs) | Selektivní chlorace 1-(2-fluoro-fenyl)-1,2,4-triazolu | |
| JPS5928549B2 (ja) | １ｈ−１，２，４−トリアゾ−ルの製造方法 | |
| AU704765B2 (en) | Process for the preparation of the herbicide ethyl alpha-2-dichloro-5-{4-(difluoromethyl)-4, 5-dihydro-3-methyl-5-oxo-1H-1,2,4-triazol-1-yl}-4- fluorobenzenepropanoate | |
| US5621112A (en) | Process for the preparation of the herbicide ethyl α-2-dichloro-5-[4-(Difluoromethyl)-4,5-dihydro-3-methyl-5-oxo-1H-1,2,4-triazol-1-yl]-4-fluorobenzenepropanoate | |
| US5440045A (en) | Triazolinone ring formation in tert-butanol | |
| WO1996020181A1 (en) | Commercial process for the manufacture of fluconazole and intermediates useful in the manufacture thereof |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20091120 |