CN103483280A - 一种合成唑草酮酯的方法 - Google Patents

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CN103483280A CN201310415577.4A CN201310415577A CN103483280A CN 103483280 A CN103483280 A CN 103483280A CN 201310415577 A CN201310415577 A CN 201310415577A CN 103483280 A CN103483280 A CN 103483280A
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朱红军
樊俭俭
俞娟
何广科
陈凯
付行花
徐超航
邹爱宗
展秋英
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Abstract

本发明属于农药除草剂技术领域。具体涉及一种三唑啉酮类除草剂唑草酮酯(化合物I)的合成方法。其先以化合物V与碘单质反应制备化合物IV，再与丙烯酸乙酯通过Heck反应合成化合物III，然后化合物III与过硫酸氢钾复合盐，盐酸及三乙胺“一锅法”反应得到化合物II，最后化合物II与氢气催化加氢得到化合物I。该条路线具有安全，原料易得，成本低，原子经济，环境友好等优点，有工业化前景。

Description

一种合成唑草酮酯的方法
技术领域
本发明属于化学领域中有机化合物的合成。具体涉及合成唑草酮酯的一种方法。 
背景技术
除草剂唑草酮酯(又称唑草酮、唑草酯、三唑酮草酯、福农、快灭灵)的化学名称为2-氯-3-[2-氯-5-(4-二氟甲基-4，5-二氢-3-甲基-5-氧-1H-1，2，4-三唑-1-基)-4-氟苯基]丙酸乙酯(化合物I)，其化学结构如下： 
Figure BSA0000095062160000011
唑草酮酯属三唑啉酮类除草剂，它是一类重要的除草剂，因其用量少、除草快、杀草谱广且不易产生抗性的特点，具有非常广阔的应用前景。唑草酮酯通过抑制叶绿素生物合成过程中原卟啉原氧化酶而引起细胞膜破坏，使叶片迅速干枯、死亡。此除草剂在喷药后15min内即被植物叶片吸收，不受雨淋影响，3～4h后杂草就出现中毒症状，2-4d死亡。因其在土壤中的半衰期仅为几小时，故对下茬作物亦安全。唑酮草酯对磺酰脲类除草剂产生抗性的杂草具有很好的活性，主要用于防除阔叶杂草和莎草等杂草，适用于小麦、大麦、燕麦、水稻、玉米、大豆、柑桔、咖啡、棉花、高粱、葡萄园、草坪等(胡耐冬，刘长令.精细与专用化学品，2003，14：21-24)。 
唑草酮酯是1990年由FMC公司开发的，该品种在美国、日本、法国、德国、 南非，俄罗斯，韩国等许多国家登记。现有唑草酮酯的合成方法主要有二种： 
方法一：基于Meerwein芳基化反应的制备方法 
FMC公司Kathleen M.Poss等人首次报道了以氯化铜为催化剂，亚硝酸叔丁酯为重氮化试剂，乙腈为溶剂，以Meerwein芳基化反应合成唑草酮酯(WO1990002120A，CN1041154，US5125958)。随后John W.Ager等人在此基础上改用氯化亚铜为催化剂，亚硝酸钠为重氮化试剂，丙酮为溶剂合成唑草酮酯(US5621112A，WO1997007107A，CN1193969)，产品收率仅为75-80％，纯度为91％。 
Figure BSA0000095062160000021
此后，2011年郭群震等人公开了专利(CN102174026A，WO2012122863A)，以1-(5-氨基-2-氟-4-氯苯基)-3-甲基-4-二氟甲基-1H-1，2，4-三唑啉-5-酮为原料，通过Meerwein芳基化和酯化反应两步合成目标产物，步骤增多，成本变高。 
Figure BSA0000095062160000022
方法二：基于偶联反应的制备方法 
1999年，FMC公司Crispino Gerard等人发明了专利(CN1280573A，WO1999019308A)，以1-(2-氟-4-氯苯基)-3-甲基-4-二氟甲基-1H-1，2，4-三唑啉-5-酮为原料，经过碘代反应、Heck反应、烯醇式互变和取代消去反应合成唑草酮酯。上述专利公开的合成方法需要用到的原料2-异羟乙基丙烯酸乙酯不易获取，同时取代消去反应操作步骤复杂，不利于工业化生产。 
Figure BSA0000095062160000031
将上述两种合成唑草酮酯的方法相比较，方法二比方法一新颖，选择更经济易得的丙烯酸酯原料，可望开发出具有实用价值的合成方法。由此本发明用易得的普通试剂丙烯酸乙酯代替不易获取的试剂2-异羟乙基丙烯酸乙酯，通过Heck反应得到偶联产物3-[2-氯-5-(4-二氟甲基-4，5-二氢-3-甲基-5-氧-1H-1，2，4-三唑-1-基)-4-氟苯基]丙烯酸乙酯(化合物III)，再借鉴Kyoung-Mahn Kim等人(Synthesis2004，No.16，2641-2644)利用过硫酸氢钾复合盐与盐酸反应，再与三乙胺作用的加成消去反应，“一锅法”合成重要中间体2-氯-3-[2-氯-5-(4-二氟甲基-4，5-二氢-3-甲基-5-氧-1H-1，2，4-三唑-1-基)-4-氟苯基]丙烯酸乙酯(化合物II)。最后，通过催化加氢制得唑草酮酯(化合物I)。该条路线具有安全，原料易得，成本低，原子经济，环境友好等优点，有工业化前景。 
发明内容
本发明的目的：提供一种唑草酮酯(化合物I)的合成方法。 
本发明的目的可以通过以下措施达到： 
一种唑草酮酯(化合物I)的合成方法，其先以化合物V与碘单质反应制备化合物IV，再与丙烯酸乙酯通过Heck反应合成化合物III，然后化合物III与过硫酸氢钾复合盐，盐酸及三乙胺“一锅法”反应得到化合物II，最后化合物II与氢气催化加氢得到化合物I。总反应过程为： 
Figure BSA0000095062160000041
本发明中的各步反应详述如下： 
第一步摩尔比为1∶1的化合物V与碘单质粉末，在溶剂10.0-60.0％发烟硫酸中，于25-55℃下反应2-10h，得到化合物IV；第二步摩尔比为1∶1∶0.0005∶2-1∶1.5∶0.10∶3的化合物IV与丙烯酸乙酯，钯催化剂及碱在氮气保护下，在溶剂乙腈或N，N-二甲基甲酰胺中，于90-145℃下反应2-48h合成化合物III；第三步摩尔比为1∶5∶24-1∶12∶24的化合物III，过硫酸氢钾复合盐与浓度为1-5mol/L的盐酸，在溶剂四氯化碳中，于25-40℃下反应24-72h，之后，再在三乙胺作用下，化合物III与三乙胺的摩尔比为1∶36，于室温下“一锅法”反 应0.2-5h，反应结束后，二氯甲烷萃取，二氯甲烷层用饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸镁干燥，真空浓缩，分离得到化合物II；第四步化合物II与氢气在重量分数为5-20％规格为5-20％的Pd/C催化下，在有机溶剂中，于25-35℃下催化加氢得到化合物I。合成化合物III反应所述的钯催化剂为醋酸钯、氯化钯、四三苯基膦钯或三(二亚苄基丙酮)二钯之一；该反应所述的碱选自三乙胺、碳酸钠、碳酸钾、醋酸钠、醋酸钾、碳酸氢钠或碳酸氢钾之一。合成化合物I反应所述的有机溶剂选自甲醇，乙醇，正丙醇，异丙醇，正丁醇，仲丁醇，异丁醇或叔丁醇之一。 
具体实施方式
下面通过具体的实例对本发明做详细的说明。 
实施例1：1-(4-氯-2-氟-5-碘苯基)-3-甲基-4二氟甲基-1H-1，2，4-三唑啉-5酮(化合物IV)的制备 
在250mL的圆底烧瓶中加入4，5-二氢-1-(4-氯-2-氟苯基)-3-甲基-1，2，4-三唑-5酮(化合物V)(13.9g，0.05mol)，25.0％的发烟硫酸，固体在室温下机械搅拌直至全部溶解。将混合物用冰水冷却，再加入碘粉末(12.7g，0.05mol)。之后将混合物加热至室温，并在25℃下搅拌6h(TLC监测反应)。将反应混合物倒入300g的冰中，得到的混合物用250mL二氯甲烷萃取两次，合并有机层，分别用10％碳酸钾溶液、5％亚硫酸氢钠溶液、饱和氯化钠水溶液洗涤。合并得到的有机层用无水硫酸镁干燥，过滤。滤液浓缩得到白色固体化合物IV19.7g，产率97.5％，熔点：125-127℃，1HNMR(400MHz，CDCl3，δppm)：2.47(s，3H)，7.04(t，J＝58.0Hz，1H)，7.38(d，J＝9.8Hz，1H)，7.98(d，J＝7.6Hz，1H)。 
实施例2：1-(4-氯-2-氟-5-碘苯基)-3-甲基-4二氟甲基-1H-1，2，4-三唑啉-5酮(化合物IV)的制备 
在250mL的圆底烧瓶中加入4，5-二氢-1-(4-氯-2-氟苯基)-3-甲基-1，2，4-三唑-5酮(化合物V)(13.9g，0.05mol)，25.0％的发烟硫酸，固体在室温下机械搅拌直至全部溶解。将混合物用冰水冷却，再加入碘粉末(12.7g，0.05mol)。之后将混合物加热至室温，并在55℃下搅拌2h(TLC监测反应)。将反应混合物倒入300g的冰中，得到的混合物用250mL二氯甲烷萃取两次，合并有机层，分别用10％碳酸钾溶液、5％亚硫酸氢钠溶液、饱和氯化钠水溶液洗涤。合并得到的有机层用无水硫酸镁干燥，过滤。滤液浓缩得到白色固体化合物IV19.1g，产率94.6％。 
实施例3：1-(4-氯-2-氟-5-碘苯基)-3-甲基-4二氟甲基-1H-1，2，4-三唑啉-5酮(化合物IV)的制备 
在250mL的圆底烧瓶中加入4，5-二氢-1-(4-氯-2-氟苯基)-3-甲基-1，2，4-三唑-5酮(化合物V)(13.9g，0.05mol)，25.0％的发烟硫酸，固体在室温下机械搅拌直至全部溶解。将混合物用冰水冷却，再加入碘粉末(12.7g，0.05mol)。之后将混合物加热至室温，并在35℃下搅拌5.5h(TLC监测反应)。将反应混合物倒入300g的冰中，得到的混合物用250mL二氯甲烷萃取两次，合并有机层，分别用10％碳酸钾溶液、5％亚硫酸氢钠溶液、饱和氯化钠水溶液洗涤。合并得到的有机层用无水硫酸镁干燥，过滤。滤液浓缩得到白色固体化合物IV19.9g，产率98.5％。 
实施例4：1-(4-氯-2-氟-5-碘苯基)-3-甲基-4二氟甲基-1H-1，2，4-三唑啉-5酮(化合物IV)的制备 
在250mL的圆底烧瓶中加入4，5-二氢-1-(4-氯-2-氟苯基)-3-甲基-1，2，4-三唑-5酮(化合物V)(13.9g，0.05mol)，25.0％的发烟硫酸，固体在室温下机械搅拌直至全部溶解。将混合物用冰水冷却，再加入碘粉末(12.7g，0.05mol)。 之后将混合物加热至室温，并在45℃下搅拌5h(TLC监测反应)。将反应混合物倒入300g的冰中，得到的混合物用250mL二氯甲烷萃取两次，合并有机层，分别用10％碳酸钾溶液、5％亚硫酸氢钠溶液、饱和氯化钠水溶液洗涤。合并得到的有机层用无水硫酸镁干燥，过滤。滤液浓缩得到白色固体化合物IV19.5g，产率96.5％。 
实施例5：1-(4-氯-2-氟-5-碘苯基)-3-甲基-4二氟甲基-1H-1，2，4-三唑啉-5酮(化合物IV)的制备 
在250mL的圆底烧瓶中加入4，5-二氢-1-(4-氯-2-氟苯基)-3-甲基-1，2，4-三唑-5酮(化合物V)(13.9g，0.05mol)，10.0％的发烟硫酸，固体在室温下机械搅拌直至全部溶解。将混合物用冰水冷却，再加入碘粉末(12.7g，0.05mol)。之后将混合物加热至室温，并在25℃下搅拌10h(TLC监测反应)。将反应混合物倒入300g的冰中，得到的混合物用250mL二氯甲烷萃取两次，合并有机层，分别用10％碳酸钾溶液、5％亚硫酸氢钠溶液、饱和氯化钠水溶液洗涤。合并得到的有机层用无水硫酸镁干燥，过滤。滤液浓缩得到白色固体化合物IV16.2g，产率80.2％。 
实施例6：1-(4-氯-2-氟-5-碘苯基)-3-甲基-4二氟甲基-1H-1，2，4-三唑啉-5酮(化合物IV)的制备 
在250mL的圆底烧瓶中加入4，5-二氢-1-(4-氯-2-氟苯基)-3-甲基-1，2，4-三唑-5酮(化合物V)(13.9g，0.05mol)，10.0％的发烟硫酸，固体在室温下机械搅拌直至全部溶解。将混合物用冰水冷却，再加入碘粉末(12.7g，0.05m0l)。之后将混合物加热至室温，并在35℃下搅拌8h(TLC监测反应)。将反应混合物倒入300g的冰中，得到的混合物用250mL二氯甲烷萃取两次，合并有机层，分别用10％碳酸钾溶液、5％亚硫酸氢钠溶液、饱和氯化钠水溶液洗涤。合并得到的 有机层用无水硫酸镁干燥，过滤。滤液浓缩得到白色固体化合物IV16.9g，产率83.7％。 
实施例7：1-(4-氯-2-氟-5-碘苯基)-3-甲基-4二氟甲基-1H-1，2，4-三唑啉-5酮(化合物IV)的制备 
在250mL的圆底烧瓶中加入4，5-二氢-1-(4-氯-2-氟苯基)-3-甲基-1，2，4-三唑-5酮(化合物V)(13.9g，0.05mol)，60.0％的发烟硫酸，固体在室温下机.械搅拌直至全部溶解。将混合物用冰水冷却，再加入碘粉末(12.7g，0.05mol)。之后将混合物加热至室温，并在25℃下搅拌4.5h(TLC监测反应)。将反应混合物倒入300g的冰中，得到的混合物用250mL二氯甲烷萃取两次，合并有机层，分别用10％碳酸钾溶液、5％亚硫酸氢钠溶液、饱和氯化钠水溶液洗涤。合并得到的有机层用无水硫酸镁干燥，过滤。滤液浓缩得到白色固体化合物IV19.2g，产率95.0％。 
实施例8：1-(4-氯-2-氟-5-碘苯基)-3-甲基-4二氟甲基-1H-1，2，4-三唑啉-5酮(化合物IV)的制备 
在250mL的圆底烧瓶中加入4，5-二氢-1-(4-氯-2-氟苯基)-3-甲基-1，2，4-三唑-5酮(化合物V)(13.9g，0.05mol)，60.0％的发烟硫酸，固体在室温下机械搅拌直至全部溶解。将混合物用冰水冷却，再加入碘粉末(12.7g，0.05mol)。之后将混合物加热至室温，并在35℃下搅拌5h(TLC监测反应)。将反应混合物倒入300g的冰中，得到的混合物用250mL二氯甲烷萃取两次，合并有机层，分别用10％碳酸钾溶液、5％亚硫酸氢钠溶液、饱和氯化钠水溶液洗涤。合并得到的有机层用无水硫酸镁干燥，过滤。滤液浓缩得到白色固体化合物IV19.6g，产率97.0％。 
实施例9：3-[2-氯-5-(4-二氟甲基-4，5-二氢-3-甲基-5-氧-1H-1，2，4- 三唑-1-基)-4-氟苯基]丙烯酸乙酯(化合物III)的制备 
在氮气氛围下，于施兰克管中依次加入化合物IV(1.01g，2.50mmol)，乙腈4mL，丙烯酸乙酯(0.38g，3.80mmol)，三乙胺(0.76g，7.50mmol)和醋酸钯(28.1mg，1.25×10-1mmol)。加热至回流，48h后停止反应冷却至室温。之后，向体系中加入水，用乙酸乙酯萃取。水相用乙酸乙酯(15mL×3)洗涤。合并有机相，再用饱和氯化钠水溶液(20mL×3)洗涤。有机相用无水硫酸镁干燥，真空浓缩，硅胶柱层析(EA∶PE＝1∶15)分离得到白色固体化合物III0.49g，产率52.1％，熔点：134-136℃，1HNMR(400MHz，CDCl3，δppm)：1.34(t，J＝7.1Hz，3H)，2.49(s，3H)，4.28(q，J＝7.1Hz，2H)，6.41(d，J＝16.0Hz，1H)，7.06(t，J＝58.0Hz，1H)，7.34(d，J＝9.6Hz，1H)，7.78(d，J＝7.6Hz，1H)，7.98(d，J＝16.0Hz，1H)。 
实施例10：3-[2-氯-5-(4-二氟甲基-4，5-二氢-3-甲基-5-氧-1H-1，2，4-三唑-1-基)-4-氟苯基]丙烯酸乙酯(化合物III)的制备 
在氮气氛围下，于施兰克管中依次加入化合物IV(1.01g，2.50mmol)，乙腈4mL，丙烯酸乙酯(0.38g，3.80mmol)，三乙胺(0.76g，7.50mmol)和三(二亚苄基丙酮)二钯(68.7mg，7.50×10-2mmol)。加热至回流，48h后停止反应冷却至室温。之后，向体系中加入水，用乙酸乙酯萃取。水相用乙酸乙酯(15mL×3)洗涤。合并有机相，再用饱和氯化钠水溶液(20mL×3)洗涤。有机相用无水硫酸镁干燥，真空浓缩，硅胶柱层析(EA∶PE＝1∶15)分离得到白色固体化合物III0.47g，产率50.0％。 
实施例11：3-[2-氯-5-(4-二氟甲基-4，5-二氢-3-甲基-5-氧-1H-1，2，4-三唑-1-基)-4-氟苯基]丙烯酸乙酯(化合物III)的制备 
在氮气氛围下，于施兰克管中依次加入化合物IV(1.01g，2.50mmol)，N，N-二甲基甲酰胺4mL，丙烯酸乙酯(0.29g，2.90mmol)，三乙胺(0.76g，7.50mmol)和 醋酸钯(28.1mg，1.25×10-1mmol)。加热至120℃，3h后反应完全。冷却至室温，向体系中加入水，乙酸乙酯萃取。水相用乙酸乙酯(15mL×3)洗涤，合并有机相，再用饱和氯化钠水溶液(20mL×3)洗涤乙酸乙酯层。有机相用无水硫酸镁干燥，真空浓缩，硅胶柱层析(EA∶PE＝1∶15)分离得到白色固体化合物III0.88g，产率93.6％。 
实施例12：3-[2-氯-5-(4-二氟甲基-4，5-二氢-3-甲基-5-氧-1H-1，2，4-三唑-1-基)-4-氟苯基]丙烯酸乙酯(化合物III)的制备 
在氮气氛围下，于施兰克管中依次加入化合物IV(1.01g，2.50mmol)，N，N-二甲基甲酰胺4mL，丙烯酸乙酯(0.29g，2.90mmol)，三乙胺(0.76g，7.50mmol)和醋酸钯(2.80mg，1.25×10-2mmol)。加热至120℃，3h后反应完全。冷却至室温，向体系中加入水，乙酸乙酯萃取。水相用乙酸乙酯(15mL×3)洗涤，合并有机相，再用饱和氯化钠水溶液(20mL×3)洗涤乙酸乙酯层。有机相用无水硫酸镁干燥，真空浓缩，硅胶柱层析(EA∶PE＝1∶15)分离得到白色固体化合物III0.85g，产率90.4％。 
实施例13：3-[2-氯-5-(4-二氟甲基-4，5-二氢-3-甲基-5-氧-1H-1，2，4-三唑-1-基)-4-氟苯基]丙烯酸乙酯(化合物III)的制备 
在氮气氛围下，于施兰克管中依次加入化合物IV(1.01g，2.50mmol)，N，N-二甲基甲酰胺4mL，丙烯酸乙酯(0.29g，2.90mmol)，三乙胺(0.76g，7.50mmol)和醋酸钯(1.70mg，7.50×10-3mmol)。加热至120℃，6h后反应完全。冷却至室温，向体系中加入水，乙酸乙酯萃取。水相用乙酸乙酯(15mL×3)洗涤，合并有机相，再用饱和氯化钠水溶液(20mL×3)洗涤乙酸乙酯层。有机相用无水硫酸镁干燥，真空浓缩，硅胶柱层析(EA∶PE＝1∶15)分离得到白色固体化合物III0.83g，产率88.3％。 
实施例14：3-[2-氯-5-(4-二氟甲基-4，5-二氢-3-甲基-5-氧-1H-1，2，4-三唑-1-基)-4-氟苯基]丙烯酸乙酯(化合物III)的制备 
在氮气氛围下，于施兰克管中依次加入化合物IV(1.01g，2.50mmol)，N，N-二甲基甲酰胺4mL，丙烯酸乙酯(0.29g，2.90mmol)，三乙胺(0.76g，7.50mmol)和醋酸钯(2.80×10-4g，1.25×10-3mmol)。加热至145℃，24h后反应完全。冷却至室温，向体系中加入水，乙酸乙酯萃取。水相用乙酸乙酯(15mL×3)洗涤，合并有机相，再用饱和氯化钠水溶液(20mL×3)洗涤乙酸乙酯层。有机相用无水硫酸镁干燥，真空浓缩，硅胶柱层析(EA∶PE＝1∶15)分离得到白色固体化合物III0.78g，产率82.9％。 
实施例15：3-[2-氯-5-(4-二氟甲基-4，5-二氢-3-甲基-5-氧-1H-1，2，4-三唑-1-基)-4-氟苯基]丙烯酸乙酯(化合物III)的制备 
在氮气氛围下，于施兰克管中依次加入化合物IV(1.01g，2.50mmol)，N，N-二甲基甲酰胺4mL，丙烯酸乙酯(0.29g，2.90mmol)，碳酸钠(0.53g，5.00mmol)和醋酸钯(1.70mg，7.50×10-3mmol)。加热至120℃，16h后反应完全。冷却至室温，向体系中加入水，乙酸乙酯萃取。水相用乙酸乙酯(15mL×3)洗涤，合并有机相，再用饱和氯化钠水溶液(20mL×3)洗涤乙酸乙酯层。有机相用无水硫酸镁干燥，真空浓缩，硅胶柱层析(EA∶PE＝1∶15)分离得到白色固体化合物III0.76g，产率80.9％。 
实施例16：3-[2-氯-5-(4-二氟甲基-4，5-二氢-3-甲基-5-氧-1H-1，2，4-三唑-1-基)-4-氟苯基]丙烯酸乙酯(化合物III)的制备 
在氮气氛围下，于施兰克管中依次加入化合物IV(1.01g，2.50mmol)，N，N-二甲基甲酰胺4mL，丙烯酸乙酯(0.29g，2.90mmol)，醋酸钾(0.49g，5.00mmol)和醋酸钯(1.70mg，7.50×10-3mmol)。加热至120℃，32h后反应完全。冷却至室温， 向体系中加入水，乙酸乙酯萃取。水相用乙酸乙酯(15mL×3)洗涤，合并有机相，再用饱和氯化钠水溶液(20mL×3)洗涤乙酸乙酯层。有机相用无水硫酸镁干燥，真空浓缩，硅胶柱层析(EA∶PE＝1∶15)分离得到白色固体化合物III0.71g，产率75.5％。 
实施例17：3-[2-氯-5-(4-二氟甲基-4，5-二氢-3-甲基-5-氧-1H-1，2，4-三唑-1-基)-4-氟苯基]丙烯酸乙酯(化合物III)的制备 
在氮气氛围下，于施兰克管中依次加入化合物IV(1.01g，2.50mmol)，N，N-二甲基甲酰胺4mL，丙烯酸乙酯(0.29g，2.90mmol)，碳酸氢钠(0.63g，7.50mmol)和醋酸钯(1.70mg，7.50×10-3mmol)。加热至120℃，42h后反应完全。冷却至室温，向体系中加入水，乙酸乙酯萃取。水相用乙酸乙酯(15mL×3)洗涤，合并有机相，再用饱和氯化钠水溶液(20mL×3)洗涤乙酸乙酯层。有机相用无水硫酸镁干燥，真空浓缩，硅胶柱层析(EA∶PE＝1∶15)分离得到白色固体化合物III0.66g，产率70.2％。 
实施例18：3-[2-氯-5-(4-二氟甲基-4，5-二氢-3-甲基-5-氧-1H-1，2，4-三唑-1-基)-4-氟苯基]丙烯酸乙酯(化合物III)的制备 
在氮气氛围下，于施兰克管中依次加入化合物IV(1.01g，2.50mmol)，N，N-二甲基甲酰胺4mL，丙烯酸乙酯(0.29g，2.90mmol)，三乙胺(0.76g，7.50mmol)和氯化钯(1.30mg，7.50×10-3mmol)。加热至120℃，14h后反应完全。冷却至室温，向体系中加入水，乙酸乙酯萃取。水相用乙酸乙酯(15mL×3)洗涤，合并有机相，再用饱和氯化钠水溶液(20mL×3)洗涤乙酸乙酯层。有机相用无水硫酸镁干燥，真空浓缩，硅胶柱层析(EA∶PE＝1∶15)分离得到白色固体化合物III0.75g，产率79.8％。 
实施例19：3-[2-氯-5-(4-二氟甲基-4，5-二氢-3-甲基-5-氧-1H-1，2，4- 三唑-1-基)-4-氟苯基]丙烯酸乙酯(化合物III)的制备 
在氮气氛围下，于施兰克管中依次加入化合物IV(1.01g，2.50mmol)，N，N-二甲基甲酰胺4mL，丙烯酸乙酯(0.29g，2.90mmol)，三乙胺(0.76g，7.50mmol)和四三苯基膦钯(8.70mg，7.50×10-3mmol)。加热至120℃，18h后反应完全。冷却至室温，向体系中加入水，乙酸乙酯萃取。水相用乙酸乙酯(15mL×3)洗涤，合并有机相，再用饱和氯化钠水溶液(20mL×3)洗涤乙酸乙酯层。有机相用无水硫酸镁干燥，真空浓缩，硅胶柱层析(EA∶PE＝1∶15)分离得到白色固体化合物III0.73g，产率77.6％。 
实施例20：2-氯-3-[2-氯-5-(4-二氟甲基-4，5-二氢-3-甲基-5-氧-1H-1，2，4-三唑-1-基)-4-氟苯基]丙烯酸乙酯(化合物II)的制备 
250mL三口烧瓶中加入四氯化碳25mL，化合物III(1.01g，2.70mmol)，过硫酸氢钾复合盐Oxone(16.6g，27.0mmol)，加入盐酸(1mol/L，64.8mmol(用浓盐酸配制))，磁力搅拌40℃下反应，高效液相跟踪反应，反应28h产物含量不再变化，测定反应液液相含量58.8％。然后，慢慢加入三乙胺16mL，于室温下反应0.5h。之后，二氯甲烷分液萃取，用无水硫酸镁干燥，过滤，真空浓缩，硅胶柱层析得白色固体化合物II0.63g，产率56.7％，1HNMR(400MHz，CDCl3，δppm)：1.40(t，J＝7.2Hz，3H)，2.49(s，3H)，4.38(q，J＝7.2Hz，2H)，7.07(d，J＝58.0Hz，1H)，7.38(d，J＝9.2Hz，1H)，8.19(d，J＝7.6Hz，1H)，8.067(s，1H)。 
实施例21：2-氯-3-[2-氯-5-(4-二氟甲基-4，5-二氢-3-甲基-5-氧-1H-1，2，4-三唑-1-基)-4-氟苯基]丙烯酸乙酯(化合物II)的制备 
250mL三口烧瓶中加入四氯化碳25mL，化合物III(1.01g，2.70mmol)，过硫酸氢钾复合盐Oxone(8.30g，13.5mmol)，加入盐酸(1mol/L，64.8mmol(用浓盐酸配制))，磁力搅拌40℃下反应，高效液相跟踪反应，反应28h产物含量不再 变化，测定反应液液相含量25.3％。然后，慢慢加入三乙胺16mL，于室温下反应3h。之后，二氯甲烷分液萃取，用无水硫酸镁干燥，过滤，真空浓缩，硅胶柱层析得白色固体化合物II0.25g，产率22.5％。 
实施例22：2-氯-3-[2-氯-5-(4-二氟甲基-4，5-二氢-3-甲基-5-氧-1H-1，2，4-三唑-1-基)-4-氟苯基]丙烯酸乙酯(化合物II)的制备 
250mL三口烧瓶中加入四氯化碳25mL，化合物III(1.01g，2.70mmol)。再加入过硫酸氢钾复合盐Oxone(8.30g，13.5mmol)和盐酸(1mol/L，64.8mmol(用浓盐酸配制))的混合物(于0℃下混合)，磁力搅拌40℃下反应，高效液相跟踪反应，反应28h产物含量不再变化，测定反应液液相含量19.9％。然后，慢慢加入三乙胺16mL，于室温下反应3h。之后，二氯甲烷分液萃取，用无水硫酸镁干燥，过滤，真空浓缩，硅胶柱层析得白色固体化合物II0.17g，产率15.3％。 
实施例23：2-氯-3-[2-氯-5-(4-二氟甲基-4，5-二氢-3-甲基-5-氧-1H-1，2，4-三唑-1-基)-4-氟苯基]丙烯酸乙酯(化合物II)的制备 
250mL三口烧瓶中加入四氯化碳25mL，化合物III(1.01g，2.70mmol)，过硫酸氢钾复合盐Oxone(13.3g，21.6mmol)，加入盐酸(1mol/L，64.8mmol(用浓盐酸配制))，磁力搅拌40℃下反应，高效液相跟踪反应，反应28h产物含量不再变化，测定反应液液相含量38.9％。然后，慢慢加入三乙胺16mL，于室温下反应2h。之后，二氯甲烷分液萃取，用无水硫酸镁干燥，过滤，真空浓缩，硅胶柱层析得白色固体化合物II0.39g，产率35.1％。 
实施例24：2-氯-3-[2-氯-5-(4-二氟甲基-4，5-二氢-3-甲基-5-氧-1H-1，2，4-三唑-1-基)-4-氟苯基]丙烯酸乙酯(化合物II)的制备 
250mL三口烧瓶中加入四氯化碳25mL，化合物III(1.01g，2.70mmol)，过硫酸氢钾复合盐Oxone(19.9g，32.4mmol)，加入盐酸(1mol/L，64.8mmol(用浓盐 酸配制))，磁力搅拌40℃下反应，高效液相跟踪反应，反应28h产物含量不再变化，测定反应液液相含量53.8％。然后，慢慢加入三乙胺16mL，于室温下反应1.5h。之后，二氯甲烷分液萃取，用无水硫酸镁干燥，过滤，真空浓缩，硅胶柱层析得白色固体化合物II0.56g，产率50.4％。 
实施例25：2-氯-3-[2-氯-5-(4-二氟甲基-4，5-二氢-3-甲基-5-氧-1H-1，2，4-三唑-1-基)-4-氟苯基]丙烯酸乙酯(化合物II)的制备 
250mL三口烧瓶中加入四氯化碳25mL，化合物III(1.01g，2.70mmol)，过硫酸氢钾复合盐Oxone(16.6g，27.0mmol)，加入盐酸(2mol/L，64.8mmol(用浓盐酸配制))，磁力搅拌40℃下反应，高效液相跟踪反应，反应28h产物含量不再变化，测定反应液液相含量52.6％。然后，慢慢加入三乙胺16mL，于室温下反应1h。之后，二氯甲烷分液萃取，用无水硫酸镁干燥，过滤，真空浓缩，硅胶柱层析得白色固体化合物II0.57g，产率51.3％。 
实施例26：2-氯-3-[2-氯-5-(4-二氟甲基-4，5-二氢-3-甲基-5-氧-1H-1，2，4-三唑-1-基)-4-氟苯基]丙烯酸乙酯(化合物II)的制备 
250mL三口烧瓶中加入四氯化碳25mL，化合物III(1.01g，2.70mmol)，过硫酸氢钾复合盐Oxone(16.6g，27.0mmol)，加入盐酸(2mol/L，64.8mmol(用浓盐酸配制))，25℃下反应，高效液相跟踪反应，反应48h产物含量不再变化，测定反应液液相含量47.2％。然后，慢慢加入三乙胺16mL，于室温下反应2.5h。之后，二氯甲烷分液萃取，用无水硫酸镁干燥，过滤，真空浓缩，硅胶柱层析得白色固体化合物II0.49g，产率44.1％。 
实施例27：2-氯-3-[2-氯-5-(4-二氟甲基-4，5-二氢-3-甲基-5-氧-1H-1，2，4-三唑-1-基)-4-氟苯基]丙烯酸乙酯(化合物II)的制备 
250mL三口烧瓶中加入四氯化碳25mL，化合物III(1.01g，2.70mmol)，过硫 酸氢钾复合盐Oxone(16.6g，27.0mmol)，加入盐酸(5mol/L，64.8mmol(用浓盐酸配制))，25℃下反应，高效液相跟踪反应，反应48h产物含量不再变化，测定反应液液相含量49.7％。然后，慢慢加入三乙胺16mL，室温下反应2.5h。之后，二氯甲烷分液萃取，用无水硫酸镁干燥，过滤，真空浓缩，硅胶柱层析得白色固体化合物II0.48g，产率43.2％。 
实施例28：唑草酮酯(化合物I)的制备 
向100mL反应烧瓶中加入化合物II(0.61g，1.50mmol)，重量分数为20％的5％Pd/C，置换氮气两次，再通入氢气，加入甲醇15mL，于35℃下反应，用高效液相跟踪反应。反应结束后，抽滤，无水硫酸镁干燥，过滤，去除溶剂，经硅胶柱层析得到终产物黄色液体唑草酮酯0.30g，产率48.4％，1HNMR(400MHz，CDCl3，δppm)：1.26(t，J＝7.2Hz，3H)，2.47(s，3H)，3.28(dd，J1＝14.2Hz，J2＝8.1Hz，1H)，3.50(dd，J1＝14.2Hz，J2＝6.9Hz，1H)，4.19-4.26(m，2H)，4.55(t，J＝7.4Hz，1H)，7.06(t，J＝58.0Hz，1H)，7.31(d，J＝8.3Hz，1H)，7.47(d，J＝7.7Hz，1H)。 
实施例29：唑草酮酯(化合物I)的制备 
向100mL反应烧瓶中加入化合物II(0.61g，1.50mmol)，重量分数为10％的10％Pd/C，置换氮气两次，再通入氢气，加入甲醇15mL，于35℃下反应，用高效液相跟踪反应。反应结束后，抽滤，无水硫酸镁干燥，过滤，去除溶剂，经硅胶柱层析得到终产物黄色液体唑草酮酯0.27g，产率43.5％。 
实施例30：唑草酮酯(化合物I)的制备 
向100mL反应烧瓶中加入化合物II(0.61g，1.50mmol)，重量分数为5％的20％Pd/C，置换氮气两次，再通入氢气，加入甲醇15mL，于35℃下反应，用高效液相跟踪反应。反应结束后，抽滤，无水硫酸镁干燥，过滤，去除溶剂，经硅 胶柱层析得到终产物黄色液体唑草酮酯0.26g，产率41.9％。 
实施例31：唑草酮酯(化合物I)的制备 
向100mL反应烧瓶中加入化合物II(0.61g，1.50mmol)，重量分数为10％的10％Pd/C，置换氮气两次，再通入氢气，加入乙醇15mL，于25℃下反应，用高效液相跟踪反应。反应结束后，抽滤，无水硫酸镁干燥，过滤，去除溶剂，经硅胶柱层析得到终产物黄色液体唑草酮酯0.24g，产率38.7％。 
实施例32：唑草酮酯(化合物I)的制备 
向100mL反应烧瓶中加入化合物II(0.61g，1.50mmol)，重量分数为20％的5％Pd/C，置换氮气两次，再通入氢气，加入叔丁醇15mL，于35℃下反应，用高效液相跟踪反应。反应结束后，抽滤，无水硫酸镁干燥，过滤，去除溶剂，经硅胶柱层析得到终产物黄色液体唑草酮酯0.28g，产率45.2％。 
实施例33：唑草酮酯(化合物I)的制备 
向100mL反应烧瓶中加入化合物II(0.61g，1.50mmol)，重量分数为5％的20％Pd/C，置换氮气两次，再通入氢气，加入正丙醇15mL，于25℃下反应，用高效液相跟踪反应。反应结束后，抽滤，无水硫酸镁干燥，过滤，去除溶剂，经硅胶柱层析得到终产物黄色液体唑草酮酯0.23g，产率37.1％。 
实施例34：唑草酮酯(化合物I)的制备 
向100mL反应烧瓶中加入化合物II(0.61g，1.50mmol)，重量分数为10％的10％Pd/C，置换氮气两次，再通入氢气，加入异丙醇15mL，于35℃下反应，用高效液相跟踪反应。反应结束后，抽滤，无水硫酸镁干燥，过滤，去除溶剂，经硅胶柱层析得到终产物黄色液体唑草酮酯0.25g，产率40.3％。 
实施例35：唑草酮酯(化合物I)的制备 
向100mL反应烧瓶中加入化合物II(0.61g，1.50mmol)，重量分数为10％的10％Pd/C，置换氮气两次，再通入氢气，加入异丁醇15mL，于35℃下反应，用高效液相跟踪反应。反应结束后，抽滤，无水硫酸镁干燥，过滤，去除溶剂，经硅胶柱层析得到终产物黄色液体唑草酮酯0.29g，产率46.8％。 
虽然已经用优选实施例详述了本发明，然而其并非用于限定本发明。任何本领域的技术人员，在不脱离本发明的精神和范围的情况下，应当可以作出各种修改与变更。因此本发明的保护范围应当视为所附的权利要求书所限定的范围。 

Claims (3)

1.一种合成唑草酮酯(化合物I)的方法，其特征在于：第一步摩尔比为1∶1的化合物V与碘单质粉末，在溶剂10.0-60.0％发烟硫酸中，于25-55℃下反应2-10h，得到化合物IV；第二步摩尔比为1∶1∶0.0005∶2-1∶1.5∶0.10∶3的化合物IV与丙烯酸乙酯，钯催化剂及碱在氮气保护下，在溶剂乙腈或N，N-二甲基甲酰胺中，于90-145℃下反应2-48h合成化合物III；第三步摩尔比为1∶5∶24-1∶12∶24的化合物III，过硫酸氢钾复合盐与浓度为1-5mol/L的盐酸，在溶剂四氯化碳中，于25-40℃下反应24-72h，之后，再在三乙胺作用下，化合物III与三乙胺的摩尔比为1∶36，于室温下“一锅法”反应0.2-5h，反应结束后，二氯甲烷萃取，二氯甲烷层用饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸镁干燥，真空浓缩，分离得到化合物II；第四步化合物II与氢气在重量分数为5-20％规格为5-20％的Pd/C催化下，在有机溶剂中，于25-35℃下催化加氢得到化合物I，总反应过程为： 
Figure FSA0000095063420000011
2.根据权利要求1所述的化合物III的合成方法，其特征在于：该反应所述的钯催化剂为醋酸钯、氯化钯、四三苯基膦钯或三(二亚苄基丙酮)二钯之一；该反应所述的碱选自三乙胺、碳酸钠、碳酸钾、醋酸钠、醋酸钾、碳酸氢钠或碳酸氢钾之一。 
3.根据权利要求1所述的化合物I的合成方法，其特征在于：所述的有机溶剂选自甲醇，乙醇，正丙醇，异丙醇，正丁醇，仲丁醇，异丁醇或叔丁醇之一。 
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