CN104693213B - 黄酮类天然化合物Frutinones A、B和C的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种黄酮类天然化合物Frutinones A、B和C的合成方法。通过低廉的4‑羟基香豆素及其类似物为原料合成中间体3‑苯甲酰基‑4‑羟基香豆素衍生物，后经过关键的一步苯环上的亲核取代即可得到目标产物Frutinones A，B和C；可以克服已有技术的不足，它是一条原子经济性合成路线。本发明具有合成路线简便、操作简单，原料价格低廉、安全实用；特别是收率高，稳定性好，适用性较广泛的特点。
Description
技术领域
本发明涉及一种黄酮类天然化合物Frutinones A、B和C的合成方法。
背景技术
黄酮类天然化合物Frutinones A、B和C的合成方法的发现和分离是在1989年，Paolo等人从远志科植物金露梅的叶和根中提取得到Frutinones A，B，C(结构如下所示)三种色原酮黄酮类化合物，活性测试实验表明Frutinone A对黄瓜黑星病菌具有强烈的杀菌活性。
Frutinone A，R1＝R2＝H
Frutinone B，R1＝H，R2＝OMe
Frutinone C，R1＝OH，R2＝H
Bergeron等人在1997年，从非洲植物P.gazensis Bak和P.teretifoliaL中也提取分离得到了化合物Frutinone A，同时发现其对白色念珠菌表现出抗菌活性。
但于黄酮类天然化合物Frutinones A、B和C的合成较少，现有的合成方法繁琐且产率较低。1972年，Dean等人通过化学方法合成出了该化合物Frutinone A。他们首先利用水杨醛和光气为原料，在三乙胺作用下零下20℃反应得到环状碳酸酯化合物，再在三乙胺进一步作用下生成双水杨醛缩合产物，接着利用双水杨醛缩合产物与乙酰乙酸乙酯的钠盐反应得到Frutinone A。该法用到剧毒的光气，且反应条件苛刻，路线长，产率较低。
两年后，Eiden等人以邻羟基苯乙酮与水杨酸甲酯为原料，在NaH作用下缩合，再与二硫化碳亲核加成，接着在硫酸二甲酯作用下进行甲基化，最后经环合重排得到最终产物Frutinone A，总收率低于5％。该方法依然有相同的缺点，产率低，步骤较多。
张娜等人公开了一种合成Frutinone A及其衍生物的新方法(浙江化工Vol.45，2014第8期)以4-羟基香豆素和水杨醛为原料，特别是在哌啶催化下，甲苯中回流反应，得到具抗真菌活性的天然化合物Frutinone A及其类似物，该方法操作复杂，时间较长，收率较低。
发明内容
本发明的目的是提供一种新的黄酮类天然化合物Frutinones A、B和C的合成方法，可以克服已有技术的不足。它是一条原子经济性合成路线，以相对较高的收率得到了天然产物Frutinones A，B，C。本发明具有合成路线简便、操作简单，原料价格低廉、安全实用；特别是收率高，稳定性好，适用性较广泛的特点。
本发明提供的黄酮类天然化合物Frutinones A、B和C的合成方法包括以下步骤：
Frutinone A，R1＝R2＝H
Frutinone B，R1＝H，R2＝OMe
Frutinone C，R1＝OH，R2＝H
1)将2-氯苯甲酸以及衍生物溶于二氯甲烷，分别加入草酰氯和1-2滴的DMF，室温下搅拌反应1-6h，旋干。
2)将上步制得的2-氯苯甲酰氯以及衍生物的二氯甲烷中，加入4-羟基香豆素，滴加三乙胺的二氯甲烷溶液，然后再加入DMAP；室温下搅拌反应1-4h，用水淬灭反应，分别用1mol/L HCl溶液、水和饱和食盐水洗涤，再用无水硫酸镁干燥、旋干溶剂，粗产物并用乙酸乙酯和无水乙醇洗涤，得白色固体中间体。
3)将上步制得的白色固体中间体溶入无水二氯甲烷中，加入三乙胺和氰化钾和18-冠-6，室温下搅拌反应12-24h，用水淬灭反应，水相倒入硫酸亚铁溶液中，后分别用1mol/L HCl溶液、水和饱和食盐水洗涤，再用无水硫酸镁干燥、旋干溶剂，粗产物并用乙酸乙酯和无水乙醇洗涤，得淡黄色中间体3-苯甲酰基-4-羟基香豆素衍生物。
4)将中间体3-苯甲酰基-4-羟基香豆素衍生物溶于DMF中，然后加K3PO4，加热150-170℃反应0.1-1h，冷却到室温后倒入冰水中，有白色固体析出，过滤，固体产物分别用无水乙醇和1∶1的石油醚和乙酸乙酯的混合溶液洗涤，在红外灯下烘干得到白色Frutinones A及其衍生物。
本发明提供了一种新的黄酮类天然化合物Frutinones A、B和C的合成方法。通过低廉的4-羟基香豆素及其衍生物为原料，合成中间体3-苯甲酰基-4-羟基香豆素衍生物，后经过关键的一步苯环上的亲核取代即可得到目标产物Frutinones A，B，C，可以克服已有技术的不足。它是一条原子经济性合成路线，以相对较高的产率得到了天然产物FrutinonesA，B和C。
本发明具有合成路线简便、操作简单，原料价格低廉、安全实用；特别是收率高(85％以上)，稳定性好，适用性较广泛的特点。
具体实施方式：
以下通过实施例对本发明作进一步的详细说明，这并不限制本发明的保护范围。实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件以及手册中所述的条件，或按照制造厂商所建议的条件；所用的材料、试剂等，如无特殊说明，均可从商业途径得到。
1)中间体1和2的合成
50mL单口圆底烧瓶中，将2-氯苯甲酸(2.0g，12mmol)溶于30mL二氯甲烷，分别加入草酰氯(3.21g，25mmol)和一到两滴DMF。反应体系室温搅拌4h，之后在旋转蒸发仪上旋干，直接用于下步反应。
将上步制得的2-氯苯甲酰氯溶于30mL无水的二氯甲烷中，加入4-羟基香豆素(0.97g，6mmol)。向圆底烧瓶中滴加三乙胺(0.91g，9mmol)的二氯甲烷溶液(10mL)，然后再加入DMAP(0.072g，0.6mmol。室温下搅拌2h之后，用水淬灭反应，后分别用30mL 1mol/L HCl溶液、20mL水和饱和食盐水洗涤，再用无水硫酸镁干燥、旋干溶剂得得粗产物并用乙酸乙酯和无水乙醇洗涤得1.6g白色固体中间体1(yield 89％)1H NMR(400 MHz，DMSO)δ8.28(d，J＝7.7Hz，1H)，7.88-7.69(m，4H)，7.63(t，J＝6.9Hz，1H)，7.54(d，J＝8.1Hz，1H)，7.44(t，J＝7.5Hz，1H)，6.79(s，1H).13C NMR(101MHz，DMSO)δ161.44，160.93，159.05，153.59，135.49，133.90，133.86，133.20，131.96，128.25，125.35，123.66，117.28，115.53，106.66.
将上步制得的白色固体中间体1(1.2g，4mmol)溶入20mL无水二氯甲烷中，加入三乙胺(0.6g，6mmol)、氰化钾(0.13g，2mmol)和18-冠-6(0.16g，0.4mmol)。反应体系室温搅拌18h之后，用水淬灭反应，水相倒入硫酸亚铁溶液中，后分别用30mL 1mol/L HCl溶液、水和饱和食盐水(30mL×2)洗涤，再用无水硫酸镁干燥、旋干溶剂得粗产物并用乙酸乙酯和无水乙醇洗涤得0.85g淡黄色中间体2(yield 70％).1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.09(d，J＝7.5Hz，1H)，7.85(t，J＝7.3Hz，1H)，7.56-7.50(m，2H)，7.49(s，1H)，7.46(t，J＝7.7Hz，3H).13CNMR(101MHz，DMSO)δ197.86，175.92，159.00，154.99，139.45，137.03，131.78，129.72，129.56，128.51，127.61，125.77，125.29，117.41，115.49，102.98.
2)Frutinones A的合成
中间体2(150mg，0.5mmol)溶于10ml DMF中，然后加K3PO4(106.14mg，0.5mmol)，加热165℃反应0.5h，停止加热，冷却后倒入冰水中，有白色固体析出，过滤后用无水乙醇和1∶1的石油醚和乙酸乙酯的混合溶液洗涤，在红外灯下烘干得到120mg白色Frutinones A(yield 91％，m.p.：234-235℃).1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.31(dd，J＝8.0，1.4Hz，1H)，8.13(dd，J＝7.9，1.3Hz，1H)，7.95-7.84(m，3H)，7.62-7.48(m，3H).13C NMR(101MHz，DMSO)δ172.44，164.74，155.48，154.00，153.64，135.69，135.10，126.53，125.52，124.82，124.39，123.94，118.42，116.80，113.19，104.71.
用相似的方法可以高产率合成天然产物Frutinones B，C。
若把起始原料中的2-氯苯甲酸换成2-氯-3-甲氧基苯甲酸经过上述相似的步骤可得Frutinones B(yield 89％，m.p.：240℃～242℃).1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.14(d，J＝7.4Hz，1H)，7.88(t，J＝7.4Hz，1H)，7.64(t，J＝11.4Hz，1H)，7.58(d，J＝7.4Hz，2H)，7.52(d，J＝8.6Hz，2H).13C NMR(101MHz，DMSO)δ172.93，164.80，156.04，154.12，148.99，144.50，136.14，126.92，125.49，124.46，117.40，117.11，116.50，113.90，105.21，57.21.
若把起始原料中的4-羟基香豆素改为4-羟基-8-甲氧基香豆素经过相似的步骤后再脱去甲基可得FrutinonesC(yield 92％，m.p.：242℃～243℃).1HNMR(400MHz，DMSO)δ8.34(dd，，J＝8.0，1.6Hz，1H)，7.78(ddd，J＝8.6，7.4，1.6Hz，1H)，7.48-7.41(m，3H)，7.28(m，2H)；13C NMR(101MHz，DMSO)δ172.7，164.4，155.7，153.6，146.8，143.5，135.5，126.4，125.3，124.8，124.6，120.8，116.7114.8，113.5，104.5.
在制备中间体的过程中我们使用了相对比较简单的而又容易操作的Fries重排反应。在最后关键步中，我们通过对温度、碱的类型以及用量和溶剂的筛选过程中，得到了相对优异的反应条件：以K3PO4作为碱，以DMF为溶剂，在150-170℃下反应0.5-1h。
Claims (1)
1.一种黄酮类天然化合物Frutinones A、B和C的合成方法，其特征在于包括以下步骤：
1)将2-氯苯甲酸或其衍生物溶于二氯甲烷，分别加入草酰氯和催化量的二甲基甲酰胺，室温下搅拌反应1-6h，旋干；
2)将上步制得的2-氯苯甲酰氯或其衍生物溶于二氯甲烷中，加入4-羟基香豆素或4-羟基-8-甲氧基香豆素，滴加三乙胺的二氯甲烷溶液，然后再加入催化量的4-二甲氨基吡啶；室温下搅拌反应1-4h，用水淬灭反应，分别用1mol/L HCl溶液、水和饱和食盐水洗涤，再用无水硫酸镁干燥、旋干溶剂，粗产物用乙酸乙酯和无水乙醇洗涤，得白色固体中间体；
3)将上步制得的白色固体中间体溶入无水二氯甲烷中，加入三乙胺和氰化钾和催化量的18-冠-6，室温下搅拌反应12-24h，用水淬灭反应，水相倒入硫酸亚铁溶液中，分别用1mol/L HCl溶液、水和饱和食盐水洗涤，再用无水硫酸镁干燥、旋干溶剂，粗产物用乙酸乙酯和无水乙醇洗涤，得淡黄色中间体3-苯甲酰基-4-羟基香豆素衍生物；
4)将中间体3-苯甲酰基-4-羟基香豆素衍生物溶于二甲基甲酰胺中，然后加K3PO4，加热150-170℃反应0.1-1h，冷却到室温后倒入冰水中，有白色固体析出，过滤，固体产物分别用无水乙醇和1∶1的石油醚和乙酸乙酯的混合溶液洗涤，在红外灯下烘干得到白色Frutinones A、B和C；
所述的中间体3-苯甲酰基-4-羟基香豆素衍生物和K3PO4的摩尔比为1∶1；
步骤2)-步骤4)的反应式如下：
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