CN102584512B - 一种一锅法合成苯并呋喃衍生物的方法 - Google Patents

一种一锅法合成苯并呋喃衍生物的方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种一锅法合成苯并呋喃衍生物的方法，所述方法包括以下步骤：1)在水杨醛或水杨醛衍生物中加入季鏻盐或亚磷酸酯盐以及无机碱或有机碱，在溶剂中将物料混合搅拌或在无溶剂条件下将物料固相研磨进行反应，生成2-苯乙烯基苯酚衍生物；2)将步骤1)得到的2-苯乙烯基苯酚衍生物中原位加入氧化剂，氧化环合得苯并呋喃衍生物。本发明的优点在于：“一锅法”操作，简单而流畅，且条件温和，易于放大，特别适合工业化生产，适用范围广泛，收率高，成本低。

Description

一种一锅法合成苯并呋喃衍生物的方法
技术领域
本发明涉及一种苯并呋喃衍生物的制备领域，具体地，本发明涉及一种一锅法合成苯并呋喃衍生物的方法。
背景技术
苯并呋喃及其衍生物是一类重要的苯并杂环类化合物，在天然产物化学，药物化学中占有非常重要的地位。例如Cicerfuran(I)显示出良好的抗菌和抗真菌作用[Stevenson P.C.，Veitch N.C.Phytochemistry，1998，48，995]。又如从中药花椒(Zanthoxylum ailanthoides)中分离提取到的化合物Ailanthoidol(II)，具有抗肿瘤、抗病毒、免疫抑制剂、抗氧化、抗真菌和抗自由基活性等广泛的生物活性[Kao C.L.，ChernJ.W，J.Org.Chem.，2002，67，6772]。此外，大量的苯并呋喃衍生物，如齐果墩醇[Egonol(III)]、Corsifuran C(IV)、Erythbidin E(V)、Ebenfuran I(VI)等都表现出良好的抗菌和抗真菌活性，被看作是植物抗真菌抗生素[庞冀燕，许遵乐，有机化学，2005，25，25]。值得注意的是，有不少目前临床上使用的药物也具有苯并呋喃的骨架结构，如胺碘酮[Amiodarone(VII)，抗心律失常药物]、苯溴马隆[Benzbromarone(VIII)，治疗高尿酸血症]等。
基于苯并呋喃及其衍生物广泛而重要的生物活性，已有不少文献报道了此类化合物的合成方法，其中比较典型和通用的方法是采用炔烃和邻卤代酚通过下示反应来构建2-取代苯并呋喃类化合物的结构骨架[Kundu N.G.；Pal M.；Mahanty J.S.；Dasgupta S.K.Chem.Commun.1992，41]：
上述方法最突出的优点是通用性较强，反应简洁，为“一锅法”合成，然而，该法原料来源并不广泛，如使用的炔烃往往需要多步反应才能获得。此外，该法还需要使用价格昂贵的贵金属钯等，这也是该法难以用于工业生产的瓶颈之一。需要特别指出的是，该法并不适用于含卤原子苯并呋喃其衍生物，特别是含碘代苯并呋喃衍生物的制备。
发明内容
本发明的目的在于，为了克服现有技术的上述局限性，从而提供了一种一锅法合成苯并呋喃衍生物的方法。
根据本发明的一锅法合成苯并呋喃衍生物的方法，所述方法包括以下步骤：
1)在水杨醛或水杨醛衍生物中加入季鏻盐或亚磷酸酯盐以及无机碱或有机碱，在溶剂中或无溶剂条件下将物料混合研磨进行反应，生成2-苯乙烯基苯酚衍生物，
2)在步骤1)得到的2-苯乙烯基苯酚衍生物中原位加入氧化剂，氧化环合得苯并呋喃衍生物。
本发明所述的合成方法的具体反应路线如下图所示：
其中，所述方法中的水杨醛及水杨醛衍生物包括水杨醛及不同位置，不同基团取代的单取代，二取代及多取代水杨醛，如烃基取代，卤素取代，烃氧基取代，氨基取代，酰氨基取代，酯基取代等，优选的，所述步骤1)中的水杨醛衍生物结构式如I所述，其中A取代基可以是烷基、苯基、卤原子(F、Cl、Br、I)、酮基、酯基、氰基、酰胺基等；作为优选，所述烷基包括甲基、乙基、烯丙基或苄基，所述烷氧基包括甲氧基、乙氧基、烯丙基氧基或苄氧基，所述酮基包括乙酮基、丙酮基或苯甲酮基，所述酯基包括甲酯基或乙酯基，所述酰胺基包括甲酰胺基或乙酰基。
所述步骤1)中的季鏻盐或亚磷酸酯盐结构如式II，其中R为含基团A的脂肪烃基或噻吩或胡椒环，Ar为含基团A的芳基，包括杂环芳基，R’为C6H5或OEt，作为优选，所述R为C3-C30的脂肪烃基或含芳基烃基，作为本发明的进一步优选，所述季鏻盐中有机膦为三丁基膦或三苯基膦，亚磷酸酯盐中亚磷酸酯为亚磷酸三乙酯，所述基团A可以是烷基、苯基、卤原子(F、Cl、Br、I)、酮基、酯基、氰基、酰胺基等；作为优选，所述烷基包括甲基、乙基、烯丙基或苄基，所述烷氧基包括甲氧基、乙氧基、烯丙基氧基或苄氧基，所述酮基包括乙酮基、丙酮基或苯甲酮基，所述酯基包括甲酯基或乙酯基，所述酰胺基包括甲酰胺基或乙酰基。
所述步骤1)中的碱为碱金属碳酸盐如碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯；碱金属氢氧化物如氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铯及有机碱如三乙胺、三丁胺和吡啶等，优选氢氧化钾和氢氧化钠。
所述步骤1)中的溶剂为烃类溶剂如己烷、庚烷、石油醚、苯、甲苯、二甲苯；醚类溶剂如丁醚、四氢呋喃；醇类溶剂如甲醇、乙醇、丙醇、丁醇及聚乙二醇等，优选溶剂为甲苯、石油醚、四氢呋喃及绿色溶剂聚乙二醇。
所述步骤2)中的氧化剂为碘、二氯二氰基苯醌(DDQ)、二价铜盐如Cu(NO3)2、CuCl2或CuBr2，优选碘和二氯二氰基苯醌。
根据本发明的一锅法合成苯并呋喃衍生物的方法，所述步骤(1)和步骤2)中的反应温度为15～120℃。
本发明中采用一锅法制备得到苯并呋喃衍生物。一锅法是有机合成，尤其是工业生产上最有价值、普遍期待使用的方法。但是，由于有机反应的复杂性，工艺设计的难度，能够实行一锅法的反应不是很多。本发明经过精心设计，选用收率高，选择性强的反应，经过不断的总结和反复的探索，降低了副反应的发生，确保反应生成的终产物具有较高的产率和纯度，从而得到了一条实施性强的生产工艺路线。
本发明提供的苯并呋喃衍生物的新合成方法，是以常见且易得水杨醛及其衍生物为原料，在价格低廉碱的作用下与季鏻盐或亚磷酸酯盐进行缩合，所得产物不经分离，原位直接氧化为目标产物，其突出的特征和优点在于：
1)水杨醛及其衍生物中羟基不经保护。
2)使用的碱非常常见且廉价。
3)大多数情况下，反应可在室温下进行。
4)反应可在常见的溶剂中进行，特别是可在环境友好型溶剂聚乙二醇中进行。
5)氧化剂可优选常见、易得、价廉且低毒的单质碘。
6)“一锅法”操作，简单而流畅，且条件温和，易于放大，特别适合工业化生产。
7)适用范围广泛，收率高，成本低。
具体实施方式
以下结合实施例对本发明进行进一步详细的描述，但需要指出的是本发明不仅仅局限于以下实施例。
实施例1、2-(3，4-二甲氧基苯基)苯并呋喃的制备
水杨醛(0.61g，5mmol)、3，4-二甲氧基苄基三苯基氯化鏻(2.5g，5.5mmol)、氢氧化钾(0.34g，6.0mmol)依次加入到50mL甲苯中，室温(25℃)搅拌反应至水杨醛基本或完全消失。体系加入粉末状无水碳酸钾(3.5g，25.0mmol)，搅拌半小时，若搅拌困难时可适量补加甲苯或四氢呋喃，加入碘(6.4g，25.0mmol)，室温(25℃)搅拌至反应完全。反应混合物中加入80mL饱和碳酸氢钠溶液，滴加保护亚硫酸氢钠溶液至反应液颜色褪去，所得混合液用乙酸乙酯萃取(3×80mL)，有机层经无水硫酸钠干燥，回收溶剂，所得粗品经柱色谱纯化得目标产物2-(3，4-二甲氧基苯基)苯并呋喃，收率：87％。
制备得到的产物呈白色固体，mp 120.3-121.5℃.vmax(KBr)/cm-1 1606，1573，1508，1453，1442，1251，1227，1160，1138，1020，940，859，799，754.1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.57(d，J＝7.3Hz，1H)，7.52(d，J＝7.8Hz，1H)，7.45(dd，J1＝8.4Hz，J2＝1.2Hz，1H)，7.39(s，1H)，6.96-7.29(m，2H)，6.96(d，J＝8.4Hz，1H)，6.92(s，1H)，4.0(s，3H)，3.94(s，3H).
实施例2、2-(3-甲氧基-4-苄氧基苯基)-6-甲氧基苯并呋喃
4-甲氧基水杨醛(0.76g，5mmol)、3-甲氧基-4-苄氧基苄基三苯基氯化鏻(2.9g，5.5mmol)、氢氧化钾(0.70g，12.5mmol)依次加入至彻底烘干的研钵中，室温(25℃)剧烈研磨30分钟，随后间歇性研磨2～3小时，将所得糊状物转移至250mL三口反应瓶中，用20mL四氢呋喃(或甲苯)洗涤残留物后移入反应瓶中，补加四氢呋喃(或甲苯)至50mL，室温(25℃)搅拌反应2～3小时。体系加入粉末状无水碳酸钾(3.5g，25.0mmol)，搅拌半小时，若搅拌困难时可适量补加甲苯或四氢呋喃，加入碘(6.4g，25.0mmol)，室温(25℃)搅拌至反应完全。反应混合物中加入80mL饱和碳酸氢钠溶液，滴加保护亚硫酸氢钠溶液至反应液颜色褪去，所得混合液用乙酸乙酯萃取(3×80mL)，有机层经无水硫酸钠干燥，回收溶剂，所得粗品经柱色谱纯化得目标产物2-(3-甲氧基-4-苄氧基苯基)-6-甲氧基苯并呋喃，收率：84％。
制备得到的产物呈白色固体，mp 118.2-120.1℃.vmax(KBr)/cm-1 1620，1572，1513，1492，1274，1257，1230，1139，1109，1023，819，745，670.1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.46(d，J＝7.4Hz，2H)，7.35-7.43(m，4H)，7.30-7.34(m，2H)，7.07(d，J＝1.5Hz，1H)，6.94(d，J＝8.4Hz，1H)，6.86(dd，J1＝8.5Hz，J2＝2.1Hz，1H)，6.83(s，1H)，5.21(s，2H)，4.0(s，3H)，3.87(s，3H).13C NMR(CDCl3，100MHz)δ157.7，155.6，155.1，149.7，148.2，136.9，128.6，127.9，127.2，124.2，122.7，120.7，117.3，114.0，111.7，108.1，99.9，95.8，70.9，56.0，55.7.MS(AP)m/z 361(M+H)+.对制备得到的物质C23H20O4进行元素分析其计算结果：C，76.65；H，5.59；测量结果为：C，76.53；H，5.71.
按照以上实施例1或2的方法，一系列类似的苯并呋喃衍生物，如天然产物Corsifuran C以高产率方便地合成，具体结果总结如下表。
实施例3、4-(7-甲氧基-2-苯并呋喃基)苯甲酸甲酯
3-甲氧基水杨醛(0.76g，5mmol)、4-甲酸甲酯基苄基三苯基氯化鏻(2.5g，5.5mmol)、氢氧化钾(0.6g，6.0mmol)依次加入到50mL甲苯中，室温(25℃)搅拌反应至3-甲氧基水杨醛基本或完全消失。体系滴加冰乙酸(0.40g，6mmol)，加入二氯二氰基苯醌(DDQ)(1.7g，7.5mmol)，加热回流至反应完全。反应混合物中加入80mL饱和碳酸氢钠溶液，所得混合液用乙酸乙酯萃取(3×80mL)，有机层经无水硫酸钠干燥，回收溶剂，所得粗品经柱色谱纯化得目标产物4-(7-甲氧基-2-苯并呋喃基)苯甲酸甲酯，收率：69％。
制备得到的产物呈白色固体，mp 135.7-16.7℃；vmax(KBr)/cm-1 1721，1610，1436，1281，1186，1109，820，775，734，696.1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.11(dd，J1＝8.5Hz，J2＝1.7Hz，2H)，7.96(dd，J＝8.6Hz，J＝1.6Hz，2H)，7.31-7.40(m，3H)，6.85(dd，J1＝7.5Hz，J2＝1.4Hz，1H)，4.06(s，3H)，3.95(s，3H).13C NMR(CDCl3，100MHz)δ166.6，154.7，145.4，144.5，134.3，130.6，130.0，129.7，124.7，123.8，113.5，107.3，103.7，56.1，52.1.MS(AP)m/z 283(M+H)+.对制备得到的物质C17H14O4进行元素分析其计算结果：C，72.33；H，5.00；测量结果为：C，71.95；H，5.24.C。
按照以上实施例3的方法，类似的苯并呋喃衍生物，特别是含吸电子基的苯并呋喃衍生物，同样也可方便地合成，具体结果见下表。
实施例4、5-苄氧基-2-(2-苄氧基-4-甲氧基苯基)-6-甲氧基苯并呋喃
4-甲氧基-5-苄氧基水杨醛(1.29g，5mmol)、4-甲氧基-2-苄氧基苄基三苯基氯化鏻(2.9g，5.5mmol)、氢氧化钾(0.70g，12.5mmol)依次加入到25mL PEG-600中，室温(25℃)搅拌反应至醛基本或完全消失。体系加入粉末状无水碳酸钾(3.5g，25.0mmol)，搅拌2～3小时，加入碘(6.4g，25.0mmol)，室温搅拌至反应完全。反应混合物中加入80mL饱和碳酸氢钠溶液，滴加保护亚硫酸氢钠溶液至反应液颜色褪去，体系得到浅色固体或略发粘固体。固体直接过滤或加少量硅胶搅拌后过滤，母液可蒸出水回收PEG-600。过滤所得固体经柱色谱纯化或重结晶纯化得目标产物5-苄氧基-2-(2-苄氧基-4-甲氧基苯基)-6-甲氧基苯并呋喃，收率：68％。
制备得到的产物呈白色固体，mp 157.1-158.5℃.vmax(KBr)/cm-11610，1582，1487，1452，1315，1289，1186，1165，1122，1047，997，837，698.1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.93(d，J＝8.2Hz，1H)，7.31-7.51(m，10H)，7.10(s，1H)，7.04(s，1H)，6.99(s，1H)，6.61(d，J＝7.8Hz，2H)，5.21(s，2H)，5.16(s，2H)，3.95(s，3H)，3.83(s，3H).13CNMR(CDCl3，100MHz)δ160.2，156.2，151.6，148.8，148.3，145.3，137.4，136.5，128.7，128.5，127.7，127.6，127.4，121.8，113.4，105.7，105.1，104.6，100.0，95.4，71.9，70.5，56.3，55.4.MS(AP)m/z 467(M+H)+.对制备得到的物质C30H26O5进行元素分析其计算结果：C，77.24；H，5.62；测量结果为：C，77.20；H，5.71.
实施例5Erythbidin E的全合成
按下列反应式所示，通过两步操作合成Erythbidin E：
(1)、按实施例1通法，合成6-甲氧基-2-(2，4-二苄氧基苯基)苯并呋喃，收率79％。
White solid.mp 130.5-132.1℃.vmax(KBr)/cm-1 1612，1503，1493，1265，1252，1188，1149，1109，1007，818，697.1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.88(d，J＝9.2Hz，1H)，7.26-7.44(m，11H)，7.02(s，1H)，6.97(d，J＝1.4Hz，1H)，6.75(dd，J1＝8.5Hz，J2＝2.2Hz，1H)，6.62(dd，J1＝5.6Hz，J2＝2.2Hz，2H)，5.12(s，2H)，5.02(s，2H)，3.79(s，3H).13C NMR(CDCl3，100MHz)δ159.5，157.6，156.3，154.6，151.5，136.6，136.4，128.7，128.6，128.2，128.1，127.7，127.6，127.5，123.3，120.8，113.5，106.1，111.3，106.1，104.4，100.8，95.6，70.5，70.2，55.7；MS(AP)m/z 437[(M+H)+，100]，179(34).对制备得到的物质C29H24O4进行元素分析，其计算结果为：C，79.80；H，5.54；测量结果为：C，79.40；H，5.44.
(2)、取(1)中所得化合物(0.22g)溶于THF(20mL)，加入Pd-C(10％，0.08g)，常压常温(25℃)下催化氢化，柱色谱纯化得Erythbidin E，收率92％。
制备得到的产物呈白色固体，mp 146.8-148.5℃.vmax(KBr)/cm-1 3422，1624，1491，1271，1149，1109，1017，976，823.1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.3(d，J＝9.1Hz，1H)，7.36(d，J＝8.5Hz，1H)，6.99(d，J＝2.0Hz，1H)，6.83(dd，J1＝8.5Hz，J2＝2.3Hz，1H)，6.77(s，1H)，6.41-6.44(m，2H)，3.80(s，3H).
实施例6Ebenfuran I的全合成
按下列反应式所示，通过两步操作合成Ebenfuran I：
(1)按实施例1通法，合成5-苄氧基-6-甲氧基-2-(2，4-二苄氧基苯基)苯并呋喃，收率70％。
制备得到的产物呈白色固体，mp 157.1-158.5℃.vmax(KBr)/cm-1 1611，1488，1450，1291，1175，1122，1000，746，699.1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.92(d，J＝9.3Hz，1H)，7.30-7.50(m，15H)，7.09(s，1H)，7.03(s，1H)，6.99(s，1H)，6.69-6.70(m，2H)，5.19(s，2H)，5.15(s，2H)，5.08(s，2H)，3.94(s，3H)；13C NMR(CDCl3，100MHz)δ159.4，156.2，151.6，148.9，148.4，145.3，137.4，136.6，136.5，128.7，128.6，128.4，128.1，127.7，127.6，127.5，127.4，121.8，113.6，106.1，105.8，104.7，100.8，95.4，71.9，70.5，70.2，56.3.MS(AP)m/z 543(M+H)+.对制备得到的物质C36H30O5进行元素分析，其计算结果为：C，79.68；H，5.57；测量结果为：C，79.34；H，5.80.
(2)取(1)所得化合物(0.27g)溶于THF(20mL)，加入Pd-C(10％，0.08g)，常压常温(25℃)下催化氢化，柱色谱纯化得Ebenfuran I，收率97％。
制备得到的产物呈浅黄色固体，mp 183.4-184.7℃.vmax(KBr)/cm-13503，1625，1602，1486，1453，1377，1325，1280，1255，1149，1117，1007，974，864，503.1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.40(d，J＝9.2Hz，1H)，6.99(d，J＝2.2Hz，2H)，6.71(s，1H)，6.40-6.43(m，2H)，3.89(s，3H).
实施例7Cicerfuran的全合成
按下列反应式所示，通过两步操作合成Cicerfuran：
(1)按实施例1通法，合成6-苄氧基-2-(2-甲氧基-4，5-二氧亚甲基基苯基)苯并呋喃，收率77％。
制备得到的产物呈白色固体，mp 145.5-146.3℃vmax(KBr)/cm-1 1622，1506，1488，1267，1194，1155，1124，1014，818，741.1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.40(d，J＝6.9Hz，3H)，7.31-7.36(m，3H)，7.28(d，J＝7.2Hz，1H)，7.07(s，1H)，7.03(d，J＝1.3Hz，1H)，6.85(dd，J1＝8.5Hz，J2＝2.2Hz，1H)，6.55(s，1H)，5.91(s，2H)，5.05(s，2H)，3.86(s，3H).
(2)取(1)所得化合物(0.19g)溶于THF(20mL)，加入Pd-C(10％，0.08g)，常压常温(25℃)下催化氢化，柱色谱纯化得Cicerfuran，收率93％。
制备得到的产物呈白色固体，mp 153.4-154.9℃.vmax(KBr)/cm-1 3481，1624，1507，1488，1466，1452，1370，1262，1197，1176，1147，1041，1023，934，820.1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.41(s，1H)，7.31(d，J＝8.3 Hz，1H)，7.06(s，1H)，6.90(d，J＝1.9Hz，1H)，6.67(dd，J1＝8.4Hz，J2＝2.2Hz，1H)，6.56(s，1H)，5.91(s，2H)，3.86(s，3H).
实施例8Egonol的全合成
按下列反应式所示，通过两步操作合成Egonol：
(1)按实施例1通法，合成苯并呋喃丙酸甲酯衍生物，收率78％。
制备得到的产物呈白色固体，mp 107.8-109.3℃.vmax(KBr)/cm-1 1734，1617，1499，1474，1448，1231，1217，1145，1137，1037，927，845，818，738.1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.40(dd，J＝8.1Hz，J＝1.7Hz，1H)，7.32(d，J＝1.6Hz，1H)，6.98(s，1H)，6.87(d，J＝8.1Hz，1H)，6.80(s，1H)，6.63(d，J＝1.2Hz，1H)，6.01(s，2H)，4.03(s，3H)，3.69(s，3H)，3.02(t，J＝8.0Hz，2H)，2.67(t，J＝7.6Hz，2H).
(2)取(1)所得化合物(0.11g，0.3mmol)溶于THF(20mL)，加入氢化铝锂(0.053g，1.5mmol)，常温(25℃)还原至原料消失，加入蒸馏水终止反应，过滤所得固体，滤液脱除溶剂得粗品，柱色谱纯化得Egonol，收率94％。
White solid.mp 116.6-117.3℃.vmax(KBr)/cm-1 3373，1619，1599，1503，1479，1449，1363，1227，1216，1145，1115，1038，931，843，794，739.1HNMR(CDCl3，400MHz)δ7.33(dd，J1＝8.1Hz，J2＝1.7Hz，1H)，7.25(d，J＝1.6Hz，1H)，6.90(d，J＝1.2Hz，1H)，6.80(d，J＝8.1Hz，1H)，6.72(s，1H)，6.56(d，J＝1.2Hz，1H)，5.93(s，2H)，3.96(s，3H)，3.64(t，J＝3.6Hz，2H)，2.71(t，J＝7.4Hz，2H)，1.84-1.91(m，2H).
实施例9Ailanthoidol的全合成
按下列反应式所示，通过四步操作，以73％总收率全合成Ailanthoidol。
(1)按实施例1通法，合成苯并呋喃衍生物A，收率87％。
制备得到的产物呈白色固体，mp 172.0-172.7℃.vmax(KBr)/cm-1 1605，1575，1511，1474，1435，1274，1256，1212，1143，810.1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.50(d，J＝1.1Hz，1H)，7.46(d，J＝7.4Hz，2H)，7.36-7.40(m，4H)，7.32(d，J＝4.3Hz，1H)，7.04(s，1H)，6.94(d，J＝4.5Hz，1H)，6.80(s，1H)，5.21(s，2H)，4.02(s，3H)，3.99(s，3H).13CNMR(CDCl3，100MHz)δ156.8，149.8，149.0，145.6，143.5，136.7，133.1，128.6，127.9，127.3，123.2，122.1，118.2，115.3，113.8，108.7，99.4，86.1，70.9，56.3，56.2.MS(AP)m/z509(M+Na)+.对制备得到的物质C23H20IO4进行元素分析，其计算结果为：C，56.81；H，3.94；测量结果为C，56.95；H，4.33.
(2)取(1)所得化合物A(0.49g，1.0mmol)溶于DMF(20mL)，依次加入丙烯酸甲酯(0.43g，5.0mmol)，Pd(OAc)2(9.0mg，0.04mmol)、PPh3(0.042g，0.16mmol)、K2CO3(0.41g，3.0mmol)，所得的混合物在氮气保护下于100℃搅拌反应至原料消失，冷却至室温后体系加入乙酸乙酯(200mL)，有机层依次用稀盐酸水溶液，饱和食盐水洗涤，经无水Na2SO4.干燥后脱除溶剂得粗品，柱色谱纯化得化合物B，收率96％。
制备得到的产物呈白色固体，mp 150.6-152.3℃.vmax(KBr)/cm-1 1701，1633，1607，1509，1479，1271，1249，1172，1142，995，848，798.1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.31(d，J＝15.9Hz，1H)，7.38(d，J＝7.1Hz，2H)，7.29-7.33(m，4H)，7.24-7.26(m，2H)，6.86-6.89(m，2H)，6.81(s，1H)，6.34(d，J＝16.0Hz，1H)，5.14(s，2H)，3.99(s，3H)，3.92(s，3H)，3.75(s，3H).
(3)取(2)所得化合物B(0.44g，1.0mmol)溶于二氯甲烷(50mL)，冷却至-78℃，滴加TiCl4(0.30g，1.6mmol)，滴加完毕后缓慢回至室温，搅拌反应30分钟，滴加3～5mL水终止反应，过滤产生固体，滤液脱除溶剂后经柱色谱谱纯化的化合物C，收率92％
制备得到的产物呈白色固体，.mp 101.5-102.3℃.vmax(KBr)/cm-1 3484，1711，1630，1512，1479，1441，1282，1255，1211，1151，1047，984，845，786.1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.77(d，J＝1.6Hz，1H)，7.42(dd，J1＝8.2Hz，J1＝2.0Hz，1H)，7.35(dd，J1＝1.6Hz，J2＝1.1Hz，2H)，6.97-7.01(m，2H)，6.88(s，1H)，6.42(d，J＝15.9Hz，1H)，5.78(s，1H)，4.07(s，3H)，4.01(s，3H)，3.83(s，3H).
(4)取(3)所得化合物C(0.15g，0.42mmol)溶于THF(20mL)，冷却至-10℃，搅拌下加入LiAlH4(0.08g，2.1mmol)，回至室温，搅拌反应至原料消失，滴加3～5mL水终止反应，体系加入5％H2SO420mL，用乙酸乙酯萃取(350mL)，有机层经无水Na2SO4.干燥后脱除溶剂得粗品，柱色谱纯化得化合物Ailanthoidol，收率95％。
制备得到的产物呈白色固体，mp 193.5-195.3℃.vmax(KBr)/cm-1 3393，1602，1517，1479，1279，1211，1129，968，859.1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.40(dd，J1＝8.2Hz，J2＝1.9Hz，1H)，7.37(d，J＝1.0Hz，1H)，7.16(s，1H)，6.98(d，J＝8.2Hz，1H)，6.85-6.88(m，2H)，6.69(d，J＝15.9Hz，1H)，6.35(td，J1＝15.8Hz，J2＝6.0Hz，1H)，5.77(s，1H)，4.36(dd，J＝5.9Hz，J＝1.1Hz，2H)，4.06(s，3H)，4.00(s，3H).

Claims (12)

1.一种一锅法合成苯并呋喃衍生物的方法，所述方法包括以下步骤：
1)在水杨醛或水杨醛衍生物中加入季鏻盐或亚磷酸酯盐以及无机碱，在溶剂中将物料混合搅拌或在无溶剂条件下将物料固相研磨进行反应，生成2-苯乙烯基苯酚衍生物；所述无机碱包括碱金属碳酸盐和碱金属氢氧化物中的任一种，所述碱金属碳酸盐包括碳酸钠、碳酸钾和碳酸铯中的任一种，所述碱金属氢氧化物包括氢氧化钠、氢氧化钾和氢氧化铯中的任一种；
2)将步骤1)得到的2-苯乙烯基苯酚衍生物中原位加入氧化剂，氧化环合得苯并呋喃衍生物。
2.根据权利要求1所述的一锅法合成苯并呋喃衍生物的方法，其特征在于，所述水杨醛衍生物为一取代、二取代或多取代水杨醛，取代基为烷基、烷氧基、苯基、卤原子、酮基、酯基、氰基或酰胺基中的一种或多种。
3.根据权利要求2所述的一锅法合成苯并呋喃衍生物的方法，其特征在于，所述烷基为甲基、乙基、烯丙基或苄基，所述烷氧基为甲氧基、乙氧基、烯丙基氧基或苄氧基，所述酮基为乙酮基、丙酮基或苯甲酮基，所述酯基为甲酯基或乙酯基，所述酰胺基为甲酰胺基或乙酰胺基。
4.根据权利要求1或2所述的一锅法合成苯并呋喃衍生物的方法，其特征在于，所述水杨醛衍生物结构式为：
其中，基团A包括烷基、烷氧基、苯基、卤原子、酮基、酯基氰基和酰胺基中的任一种，
所述烷基为甲基、乙基、烯丙基或苄基，所述烷氧基为甲氧基、乙氧基、烯丙基氧基或苄氧基，所述酮基为乙酮基、丙酮基或苯甲酮基，所述酯基为甲酯基或乙酯基，所述酰胺基为甲酰胺基或乙酰胺基。
5.根据权利要求1所述的一锅法合成苯并呋喃衍生物的方法，其特征在于，所述季鏻盐或亚磷酸酯盐结构式为
其中R为噻吩、胡椒环或含有基团A的脂肪烃基，Ar为含有基团A的芳基，R’为C4H9、C6H5或OEt，基团A包括烷基、烷氧基、苯基、卤原子、酮基、酯基氰基和酰胺基中的任一种。
6.根据权利要求5所述的一锅法合成苯并呋喃衍生物的方法，其特征在于，所述基团Ar包括杂环芳基。
7.根据权利要求5所述的一锅法合成苯并呋喃衍生物的方法，其特征在于，所述烷基为甲基、乙基、烯丙基或苄基，所述烷氧基为甲氧基、乙氧基、烯丙基氧基或苄氧基，所述酮基为乙酮基、丙酮基或苯甲酮基，所述酯基为甲酯基或乙酯基，所述酰胺基为甲酰胺基或乙酰胺基。
8.根据权利要求5所述的一锅法合成苯并呋喃衍生物的方法，其特征在于，所述R为C3-C30的脂肪烃基或含芳基烃基，所述季鏻盐中的有机膦为三丁基膦或三苯基膦，所述亚磷酸酯盐中的亚磷酸酯为亚磷酸三乙酯。
9.根据权利要求1所述的一锅法合成苯并呋喃衍生物的方法，其特征在于，
所述溶剂包括烃类溶剂、醚类溶剂和醇类溶剂中的任一种或多种，所述烃类溶剂包括己烷、庚烷、石油醚、苯、甲苯和二甲苯的任一种；所述醚类溶剂包括丁醚和四氢呋喃中的任一种；所述醇类溶剂包括甲醇、乙醇、丙醇、丁醇和聚乙二醇中的任一种，所述氧化剂包括碘、二氯二氰基苯醌和铜盐中的任一种，所述铜盐包括Cu(NO3)2、CuCl和CuBr2中的任一种。
10.根据权利要求9所述的一锅法合成苯并呋喃衍生物的方法，其特征在于，所述碱金属碳酸盐为氢氧化钾；所述碱金属氢氧化物为氢氧化钠；所述烃类溶剂为甲苯或石油醚；所述醚类溶剂为四氢呋喃；所述醇类溶剂为聚乙二醇；所述氧化剂为碘或二氯二氰基苯醌。
11.根据权利要求1所述的一锅法合成苯并呋喃衍生物的方法，其特征在于，所述步骤(1)和步骤2)中的反应温度为15～120℃。
12.根据权利要求1所述的一锅法合成苯并呋喃衍生物的方法，其特征在于，所述水杨醛或水杨醛衍生物和季鏻盐或亚磷酸酯盐以及无机碱之间的摩尔比为1：1.1：1.2～1：1.1：2.5。
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