CN104744378A - 一种(e)-3-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(n-甲基-n-甲磺酰胺基)嘧啶-5-基]丙烯醛的合成方法 - Google Patents
一种(e)-3-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(n-甲基-n-甲磺酰胺基)嘧啶-5-基]丙烯醛的合成方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开一种可作为瑞舒伐他汀钙中间体的(E)-3-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲基-N-甲磺酰胺基)嘧啶-5-基]丙烯醛的合成方法，包括：将式III化合物与取代磺酸酯或取代亚磺酸酯在金属试剂存在下反应，然后在消除试剂作用下生成式II化合物，进而转化成产物；式II中R选自-CN、该方法工艺简便，成本低，避免了采用价格昂贵的催化剂，可有效减少副产物的生成，使得后处理简单、易于操作，且反应收率大大提高，更为适合大规模工业化生产。
Description
技术领域
本发明属于有机化学合成领域，具体涉及可作为瑞舒伐他汀钙中间体的(E)-3-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲基-N-甲磺酰胺基)嘧啶-5-基]丙烯醛的一种合成方法。
背景技术
(E)-3-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲基-N-甲磺酰胺基)嘧啶-5-基]丙烯醛是合成临床降血脂药物瑞舒伐他汀钙的重要中间体。针对该中间体，现有技术中已经公开了多种合成方法。例如：
中国专利申请CN100351240A公开了利用witting反应的合成方法，反应式如下所示：
中国专利申请CN200710024034公开了一种如下所示的制备工艺：
国际专利申请WO2006100689A1中公开了如下的合成路线：
国际专利申请WO2010038124A1中公开了一种利用Vilsmeier试剂进行反应的方法，反应式如下所示：
国际专利申请WO2011154015A1中也公开了一种合成工艺：
然而，这些工艺中或多或少地存在着诸如成本高、副产物多、后处理繁琐、收率低等问题，不利于大规模工业化生产的进行。
发明内容
本发明的目的在于提供一种(E)-3-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲基-N-甲磺酰胺基)嘧啶-5-基]丙烯醛的合成方法。该方法工艺简便，成本较低，可减少副产物的生成，使得后处理简单、易于操作，且反应收率大大提高，更为适合大规模工业化生产。
为了实现上述目的，本发明具体采用如下技术方案。
一种(E)-3-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲基-N-甲磺酰胺基)嘧啶-5-基]丙烯醛的合成方法，包括以下步骤：
a)式III所示的4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲基-N-甲磺酰胺基)嘧啶-5-基-甲醛与取代磺酸酯或取代亚磺酸酯在金属试剂存在下反应，然后在消除试剂作用下生成式II化合物，反应式如下所示：
b)式II所示的化合物反应生成式I化合物，即(E)-3-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲基-N-甲磺酰胺基)嘧啶-5-基]丙烯醛，反应式如下所示：
其中，R选自-CN、其中R1和R2各自独立地是H、烷基或取代烷基、酰基或取代酰基、芳烷基或取代芳烷基、或两者作为亚烷基或亚芳烷基彼此连接以形成环；R3为C1-C4烷基，如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基。
优选地，上述步骤a)中，将取代磺酸酯或取代亚磺酸酯溶于有机溶剂中，与金属试剂混合10-30分钟，接着加入式III化合物反应2-10小时，反应结束后，在消除试剂作用下生成式II所示的化合物。
所述的取代磺酸酯为所述的取代亚磺酸酯其中，R如上定义，R’选自芳基、取代芳基、C1-C4烷基。
所述的有机溶剂选自醚类溶剂(如四氢呋喃、乙醚等)或非质子性溶剂(如二氯甲烷等)。所述的金属试剂选自正丁基锂、叔丁基锂、LDA、NaH、锂/钠/钾的氢氧化物等。所述的消除试剂选自钠汞齐或HgCl2。
优选地，所述的取代磺酸酯或取代亚磺酸酯与金属试剂的摩尔比为1：1-3；所述的取代磺酸酯或取代亚磺酸酯与式III化合物的摩尔比为1-3：1；所述的式III化合物与消除试剂的摩尔比为1-3：1。
如上所述，式II化合物的结构式中，R可选自-CN、根据R的种类，步骤b)中将式II化合物转化成式I化合物的工艺也有所差别。
当R取-CN时，式II所示的(E)-N-(5-氰基乙烯基-4-(4-氟苯基)-6-异丙基嘧啶-2-基)-N-甲基甲磺酰胺在有机溶剂中与还原剂反应得到式I化合物。所述的还原剂选自二异丁基氢化铝或红铝。所述的有机溶剂选自苯、甲苯、二甲苯。
当R取且R1和R2各自独立地选自烷基时，式II所示的(E)-N-(5-(3,3-二烷氧基丙-1-烯基)-4-(4-氟苯基)-6-异丙基嘧啶-2-基)-N-甲基甲磺酰胺在酸性条件下水解生成式I化合物。
当R取时，式II所示的(E)-3-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲基-N-甲磺酰胺基)嘧啶-5-基]丙烯酸酯在还原剂作用下生成(E)-3-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲基-N-甲磺酰胺基)嘧啶-5-基]丙烯醇，然后在氧化剂作用下氧化生成式I化合物。优选地，所述的还原剂选自DIBAL-H、四氢锂铝、硼氢化锂等。所述的氧化剂选自氯铬酸吡啶(PCC)、DESSMARTIN氧化剂、2,2,6,6-四甲基哌啶-氧自由基(TEMPO)等。
相对于现有技术，本发明公开的用于制备式I化合物即(E)-3-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲基-N-甲磺酰胺基)嘧啶-5-基]丙烯醛的方法工艺简便，成本低，避免了采用价格昂贵的催化剂，可有效减少副产物的生成，使得后处理简单、易于操作，且反应收率大大提高，更为适合大规模工业化生产。
具体实施方式
下面结合具体实施例以对本发明做进一步详细说明，但不应将其理解为对本发明保护范围的限制。
实施例1
将苯磺酰基乙腈(2.2g)溶于50mL四氢呋喃中，加入氢氧化锂(0.5g)，室温搅拌30分钟，接着在0℃加入式III化合物(3.51g)反应8小时，反应完毕后加入HgCl2(2.8g)反应3小时，生成式II所示的(E)-N-(5-氰基乙烯基-4-(4-氟苯基)-6-异丙基嘧啶-2-基)-N-甲基甲磺酰胺3.03g，收率为81.0％。
产物结构及其分子量分别通过核磁共振氢谱和电喷雾电离质谱得到确认，表征结果如下所示。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.03-7.46(4H,m,-C6H4),7.38(1H,s,-CH＝CH-),5.88(1H,s,-CH＝CH-),3.12(1H,m),2.84(3H,s,-SO2CH3),2.47(3H,s),1.29(6H,d).
MS(ESI)m/z：(M+H)＝375.1.
实施例2
将苯磺酰基乙酸乙酯(2.7g)溶于60mL四氢呋喃中，加入LDA(1.7mL)，0℃搅拌30分钟，接着在0℃加入式III化合物(3.51g)反应7小时，反应完毕后加入HgCl2(2.9g)反应3小时，生成式II所示的(E)-3-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲基-N-甲磺酰胺基)嘧啶-5-基]丙烯酸乙酯3.39g，收率为80.6％。
产物结构及其分子量分别通过核磁共振氢谱和电喷雾电离质谱得到确认，表征结果如下所示。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.64(1H,s,-CH＝CH-),7.03-7.46(4H,m,-C6H4),6.39(1H,s,-CH＝CH-),4.19(2H,q,-OCH2CH3),3.12(1H,m),2.84(3H,s,-SO2CH3),2.47(3H,s),1.30(3H,t,-OCH2CH3),1.29(6H,d).
MS(ESI)m/z：(M+H)＝422.1.
实施例3
将溴乙醛缩二乙醇(3.0g)和苯磺酸钠(2.7g)溶于20mLN,N-二甲基甲酰胺中，70℃反应12小时，冷却至室温，将反应液倒入100mL水中，乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，干燥，过滤，滤液减压蒸馏得到淡黄色油状物，待用；
将上述淡黄色油状物溶于60mL四氢呋喃中，加入LDA(1.7mL)，0℃搅拌30分钟，接着在0℃加入式III化合物(3.51g)反应7小时，反应完毕后加入HgCl2(2.9g)反应3小时，生成式II所示的(E)-N-(5-(3,3-二甲氧基丙-1-烯基)-4-(4-氟苯基)-6-异丙基嘧啶-2-基)-N-甲基甲磺酰胺3.34g，收率为78.9％。
产物结构及其分子量分别通过核磁共振氢谱和电喷雾电离质谱得到确认，表征结果如下所示。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.03-7.46(4H,m,-C6H4),6.62(1H,s,-CH＝CH-),6.25(1H,s,-CH＝CH-),4.88(1H,s,-CH(OCH3)2),3.24(6H,s,-OCH3),3.12(1H,m),2.84(3H,s,-SO2CH3),2.47(3H,s),1.29(6H,d).
MS(ESI)m/z：(M+H)＝424.1.
实施例4
将30g式II化合物即(E)-N-(5-氰基乙烯基-4-(4-氟苯基)-6-异丙基嘧啶-2-基)-N-甲基甲磺酰胺溶于280mL无水甲苯中，降温至-10℃，搅拌下滴加40％的二异丁基氢化铝的甲苯溶液38mL，滴加完毕后反应1小时，滴加16mL无水乙醇，然后加入稀盐酸处理，分液，有机相用200mL的1M盐酸洗涤一次，再用饱和碳酸氢钠洗涤到中性，无水硫酸钠干燥，减压蒸馏，残余物用己烷-石油醚结晶，得到具有式I所示结构的类白色固体26.3g，熔点约93℃，收率为87％。
产物结构及其分子量分别通过核磁共振氢谱和电喷雾电离质谱得到确认，表征结果如下所示。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ9.58(1H,-CHO),7.57(2H,dd,Ar-H),7.52(1H,d,-CH＝CHCHO),7.12(2H,t,Ar-H),6.18(1H,dd,＝CHCHO),3.57(3H,s,-SO2CH3),3.5(3H,s,-NCH3),3.33-3.4(1H,m,-CH(CH3)2),1.29(6H,d,-CH(CH3)2).
MS(ESI)m/z：(M+H)＝378.1.
实施例5
将式II化合物即(E)-3-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲基-N-甲磺酰胺基)嘧啶-5-基]丙烯酸甲酯37g溶于185mL甲苯中，冷却至-5℃，搅拌下向其中滴加DIBAL-H(20％的甲苯溶液，159.3mL)，滴加完毕后反应1小时，接着滴加50mL乙酸，然后加入200mL水和300mL乙酸乙酯，分液，水相用300mL乙酸乙酯萃取，合并有机相，有机相依次用500mL饱和碳酸氢钠溶液和饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压蒸馏得到(E)-3-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲基-N-甲磺酰胺基)嘧啶-5-基]丙烯醇，待用。
将三氧化铬49.15g与200mL二氯甲烷混合，降温至0℃，逐滴加入77.74g吡啶，加完后搅拌10分钟制成氯铬酸吡啶(PCC)氧化剂，待用，将上述得到的(E)-3-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲基-N-甲磺酰胺基)嘧啶-5-基]丙烯醇的二氯甲烷溶液200mL滴加其中，加完后搅拌反应2-3小时，加入100g硅胶搅拌15分钟，反应液过滤，滤饼用200mL二氯甲烷洗涤两次，有机相合并，依次用300mL的2.5％的氢氧化钠溶液、2.5％的盐酸溶液、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压蒸馏得到具有式I所示结构的类白色固体23.3g，收率为75.5％。
通过核磁共振氢谱和电喷雾电离质谱，(E)-3-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲基-N-甲磺酰胺基)嘧啶-5-基]丙烯醇和产物的结构和分子量得到了确认，表征结果如下所示。
(1)(E)-3-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲基-N-甲磺酰胺基)嘧啶-5-基]丙烯醇
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.03-7.46(4H,s,Ar-H),6.62(1H,d,-CH＝CH-),6.25(1H,d,-CH＝CH-),4.20(2H,d,-CH2OH),3.12(1H,m,-CH-),2.84(3H,s,-SO2CH3),2.47(3H,s,-NCH3),2.0(1H,s,-OH),1.29(6H,d,-C(CH3)2).
MS(ESI)m/z：(M+H)＝380.1.
(2)式I化合物
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ9.58(1H,-CHO),7.57(2H,dd,Ar-H),7.52(1H,d,-CH＝CHCHO),7.12(2H,t,Ar-H),6.18(1H,dd,＝CHCHO),3.57(3H,s,-SO2CH3),3.5(3H,s,-NCH3),3.33-3.4(1H,m,-CH(CH3)2),1.29(6H,d,-CH(CH3)2)。
MS(ESI)m/z：(M+H)＝378.1.
实施例6
将式II化合物即(E)-N-(5-(3,3-二甲氧基丙-1-烯基)-4-(4-氟苯基)-6-异丙基嘧啶-2-基)-N-甲基甲磺酰胺4.23g溶于50mL四氢呋喃中，降温至10℃，缓慢向其中加入10％的盐酸水溶液80mL，搅拌反应2小时，反应液用乙酸乙酯萃取，有机相依次用饱和碳酸氢钠溶液、饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤。滤液减压蒸馏得到油状物，所得油状物用硅胶柱纯化得到式I化合物3.5g，收率为92.8％。
产物结构及其分子量分别通过核磁共振氢谱和电喷雾电离质谱得到确认，表征结果如下所示。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ9.58(1H,-CHO),7.57(2H,dd,Ar-H),7.52(1H,d,-CH＝CHCHO),7.12(2H,t,Ar-H),6.18(1H,dd,＝CHCHO),3.57(3H,s,-SO2CH3),3.5(3H,s,-NCH3),3.33-3.4(1H,m,-CH(CH3)2),1.29(6H,d,-CH(CH3)2)。
MS(ESI)m/z：(M+H)＝378.1.
最后有必要在此说明的是，以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非限制本发明。尽管参照较佳实施例对本发明进行了详细说明，本领域的普通技术人员应当理解，可以对发明的技术方案进行修改或者等同替换，而不脱离本发明技术方案的精神和范围，其均应涵盖在本发明的保护范围内。
Claims (10)
1.一种(E)-3-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲基-N-甲磺酰胺基)嘧啶-5-基]丙烯醛的合成方法，包括以下步骤：
a)式III所示的4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲基-N-甲磺酰胺基)嘧啶-5-基-甲醛与取代磺酸酯或取代亚磺酸酯在金属试剂存在下反应，然后在消除试剂作用下生成式II化合物，反应式如下所示：
b)式II所示的化合物反应生成式I化合物，即(E)-3-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲基-N-甲磺酰胺基)嘧啶-5-基]丙烯醛，反应式如下所示：
其中，R选自-CN、其中R1和R2各自独立地是H、烷基或取代烷基、酰基或取代酰基、芳烷基或取代芳烷基、或两者作为亚烷基或亚芳烷基彼此连接以形成环；R3为C1-C4烷基。
2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于：步骤a)中，将取代磺酸酯或取代亚磺酸酯溶于有机溶剂中，与金属试剂混合10-30分钟，接着加入式III化合物反应2-10小时，反应结束后，在消除试剂作用下生成式II所示的化合物。
3.根据权利要求1或2所述的合成方法，其特征在于：所述的取代磺酸酯为所述的取代亚磺酸酯为其中，R如上定义，R’选自芳基、取代芳基、C1-C4烷基。
4.根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于：所述的有机溶剂选自醚类溶剂或非质子性溶剂；所述的金属试剂选自正丁基锂、叔丁基锂、LDA、NaH、锂/钠/钾的氢氧化物等；所述的消除试剂选自钠汞齐或HgCl2。
5.根据权利要求1或2所述的合成方法，其特征在于：所述的取代磺酸酯或取代亚磺酸酯与金属试剂的摩尔比为1：1-3；所述的取代磺酸酯或取代亚磺酸酯与式III化合物的摩尔比为1-3：1；所述的式III化合物与消除试剂的摩尔比为1-3：1。
6.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于：R表示-CN；在步骤b)中，式II所示的(E)-N-(5-氰基乙烯基-4-(4-氟苯基)-6-异丙基嘧啶-2-基)-N-甲基甲磺酰胺在有机溶剂中与还原剂反应得到式I化合物。
7.根据权利要求6所述的合成方法，其特征在于：所述的还原剂选自二异丁基氢化铝或红铝；所述的有机溶剂选自苯、甲苯、二甲苯。
8.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于：R选自其中R1和R2各自独立地选自烷基；在步骤b)中，式II所示的(E)-N-(5-(3,3-二烷氧基丙-1-烯基)-4-(4-氟苯基)-6-异丙基嘧啶-2-基)-N-甲基甲磺酰胺在酸性条件下水解生成式I化合物。
9.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于：R选自在步骤b)中，式II所示的(E)-3-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲基-N-甲磺酰胺基)嘧啶-5-基]丙烯酸酯在还原剂作用下生成(E)-3-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲基-N-甲磺酰胺基)嘧啶-5-基]丙烯醇，然后在氧化剂作用下氧化生成式I化合物。
10.根据权利要求9所述的合成方法，其特征在于：所述的还原剂选自DIBAL-H、四氢锂铝、硼氢化锂；所述的氧化剂选自氯铬酸吡啶(PCC)、DESSMARTIN氧化剂、2,2,6,6-四甲基哌啶-氧自由基(TEMPO)。
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