CN105153039A - 一种瑞舒伐他汀钙中间体杂质的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种瑞舒伐他汀钙中间体杂质的制备方法，如式(I)所示，包括以甲醛和[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲基-N-甲磺酰胺基)-5-嘧啶基]三苯基溴化膦为原料，经Witting反应后处理重结晶制得目标化合物。该方法具有独创性、操作简单、产品纯度高和收率高等特点。本发明的有益效果是：为瑞舒伐他汀钙的注册申报、生产中控以及提高瑞舒伐他汀钙的质量提供一定的帮助。

Description

一种瑞舒伐他汀钙中间体杂质的制备方法
技术领域
本发明涉及一种化合物N-(4-(4-氟苯基)-6-异丙基-5-乙烯基嘧啶-2-基)-N-甲基甲磺酰胺的制备方法，属于药物合成技术领域。
背景技术
瑞舒伐他汀钙，化学名：双-[E-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2(N-甲基-N-甲烷磺酰胺基)嘧啶-5-基]-(3R,5S)-3,5-二羟基庚-6-(E)-烯酸]钙盐(2:1)，结构如下：
瑞舒伐他汀钙是一种心血管药物，由阿斯利康公司研制开发，并于2002年11月首先在荷兰批准上市。2003年8月获美国FDA批准，目前已在60多个国家上市，在我国已完成临床试验，商品名Crestor。该药物具有强有力的HMG-COA还原酶抑制活性，其降低LDL-C、升高HDL-C的作用，优于已上市的其它他汀类药物，耐受性与安全性好，被誉为“超级他汀”。2012年，英国阿斯利康公司Crestor的销售额即达到62.53亿美元，具有非常广阔的市场前景。
化合物双-[E-7-[4-(4-氟基苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰基)氨基]-嘧啶-5-基](3R,5S)-3,5-二羟基庚-6-烯酸]钙盐(2:1)的制备过程中存在副产物N-(4-(4-氟苯基)-6-异丙基-5-乙烯基嘧啶-2-基)-N-甲基甲磺酰胺，其结构如下：
因此，对于化合物N-(4-(4-氟苯基)-6-异丙基-5-乙烯基嘧啶-2-基)-N-甲基甲磺酰胺的研究意义非常大，其可用于瑞舒伐他汀钙中间体的生产中控，杂质的定性和定量分析，能有效监控并及时采用必要的手段降低杂质含量，从而可以提高后续反应产物瑞舒伐他汀钙的质量标准，也可用于瑞舒伐他汀钙的注册申报。
截至目前，仅有一篇文献[US8394956B2]关于化合物N-(4-(4-氟苯基)-6-异丙基-5-乙烯基嘧啶-2-基)-N-甲基甲磺酰胺制备方法的报道。此文献报道在合成瑞舒伐他的过程中有次杂质的生成，且需要通过柱层析分离得到，效率低下。
发明内容
本发明的目的在于弥补现有技术的不足，提供一种质量好、纯度高的瑞舒伐他汀钙中间体杂质化合物N-(4-(4-氟苯基)-6-异丙基-5-乙烯基嘧啶-2-基)-N-甲基甲磺酰胺的制备方法，工艺简单，产物的产率和纯度均较高。
本发明的目的是通过如下技术方案来实现的：
一种化合物N-(4-(4-氟苯基)-6-异丙基-5-乙烯基嘧啶-2-基)-N-甲基甲磺酰胺，化学结构如下：
该化合物的制备方法，包括如下步骤：甲醛(化合物(II))和[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲基-N-甲磺酰胺基)-5-嘧啶基]三苯基溴化膦(化合物(III))在碱的作用下发生维悌希反应生成N-(4-(4-氟苯基)-6-异丙基-5-乙烯基嘧啶-2-基)-N-甲基甲磺酰胺(化合物(I))。
合成路线为：
采用上述制备方法完成后，为进一步提高产品的纯度，作为优选，可对得到的粗品进行重结晶，重结晶的溶剂优选为甲醇、乙醇、异丙醇中的一种或者多种。
上述制备方法中，所用的溶剂选自二甲基亚砜、乙腈、N-甲基吡咯烷酮、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺中的一种或几种，优选为二甲基亚砜(DMSO)。
上述制备方法中，可加入碱作为缚酸剂，作为优选所述的碱可以为各种无机碱或有机碱，优选为氢化钠、甲醇钠、碳酸盐、叔丁醇镁、叔丁醇钠、叔丁醇锂、N,N-二异丙基乙胺中的一种或多种。所述的碳酸盐优选为碳酸钾、碳酸钠等。作为优选，碱的加入量为[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲基-N-甲磺酰胺基)-5-嘧啶基]三苯基溴化膦(化合物(III))摩尔量的2～20倍，进一步优选为10～15倍。
上述制备方法中，反应所用温度为50～100℃，优选60～80℃。
上述制备方法中，甲醛可以为甲醛单体和多聚甲醛，优选多聚甲醛。以甲醛单体的摩尔量计算，甲醛与[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲基-N-甲磺酰胺基)-5-嘧啶基]三苯基溴化膦的摩尔比为1:1～1:5，进一步优选为1:1.5～1:2.5。
本发明以甲醛(化合物(II))和[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲基-N-甲磺酰胺基)-5-嘧啶基]三苯基溴化膦(化合物(III))为原料，经Witting反应后处理重结晶制得目标化合物，并经1H-NMR、13C-NMR、HSQC、HMBC和DEPT-135结构确认。
反应结束后，可采用现有的方法进行后处理，例如，反应完成后，降温，加入有机溶剂，然后用水反洗，最终得到溶解有目标产品的有机相，将有机溶剂去除，得到目标产品的粗品，经过重结晶得到纯度较高的最终产品。所述有机溶剂优选为甲苯，甲苯对产品的回收率高，且易于回收。
与现有技术相比，本发明的有益效果体现在：
本发明的方法具有独创性、操作简单、后处理方便、产品纯度高和收率高等特点。同时，本发明为瑞舒伐他汀钙的注册申报、生产中控以及提高瑞舒伐他汀钙的质量提供一定的帮助。
附图说明
图1为实施例1制备得到的目标产品的纯度检测图；
图2为实施例1制备得到的目标产品的核磁检测谱图。
具体实施方式
以下通过实施例来进一步描述本发明，但这些实施例仅是例证性的，并不对本发明的保护范围构成任何限制，本领域技术人员应当理解的是，根据本发明精神所做的替换、修改均落入本发明的保护范围。
实施例1：
向500L四口烧瓶中加入DMSO50ml、[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲基-N-甲磺酰胺基)-5-嘧啶基]三苯基溴化膦10.0g，多聚甲醛0.9g，加入碳酸钾20.8g，升温，70℃保温30min，[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲基-N-甲磺酰胺基)-5-嘧啶基]三苯基溴化膦反应完全后，降温至30-40℃之间，加入甲苯100ml，搅拌过滤，有机层加入100ml水，搅拌10min。分液，有机相用100ml*2水洗涤两次，有机相45℃减压至干，甲醇重结晶，过滤，烘干得目标产物，收率88.6％，纯度99.2％(见附图1)。
核磁(见附图2)表征数据：1H-NMR，CDCl3,400MHz,δ1.28[d,J＝6.8Hz,6H],3.41-3.48[m,1H],3.52[s,3H],3.58[s,3H],5.18[dd,1H,J＝18Hz,1.6Hz],5.48[dd,1H,J＝11.2Hz,1.2Hz],6.62-6.69[m,1H],7.07-7.12[m,2H],7.67-7.70[m,2H]。
实施例2
将实施例中的碳酸钾换成10mmol的甲醇钠，其他同实施例1，最后得到的得目标产物,收率87.6％，纯度99.1％。核磁表征数据同实施例1。
实施例3
向500L四口烧瓶中加入N,N-二甲基甲酰胺50ml、[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲基-N-甲磺酰胺基)-5-嘧啶基]三苯基溴化膦10.0g，多聚甲醛0.9g，加入碳酸钾20.8g，升温，80℃保温30min，[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲基-N-甲磺酰胺基)-5-嘧啶基]三苯基溴化膦反应完全后，降温至30-40℃之间，加入甲苯100ml，搅拌过滤，有机层加入100ml水，搅拌10min。分液，有机相用100ml*2水洗涤两次，有机相45℃减压至干，甲醇重结晶，过滤，烘干得目标产物，收率86.6％，纯度99.6％。核磁表征数据同实施例1。
实施例4
向500L四口烧瓶中加入乙腈50ml、[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲基-N-甲磺酰胺基)-5-嘧啶基]三苯基溴化膦10.0g，多聚甲醛0.9g，加入碳酸钾20.8g，升温，60℃保温50min，[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲基-N-甲磺酰胺基)-5-嘧啶基]三苯基溴化膦反应完全后，降温至30-40℃之间，加入甲苯100ml，搅拌过滤，有机层加入100ml水，搅拌10min。分液，有机相用100ml*2水洗涤两次，有机相45℃减压至干，甲醇重结晶，过滤，烘干得目标产物，收率88.2％，纯度99.1％。核磁表征数据同实施例1。

Claims (8)

1.一种瑞舒伐他汀钙中间体杂质的制备方法，其特征在于，包括：甲醛和[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲基-N-甲磺酰胺基)-5-嘧啶基]三苯基溴化膦在碱的作用下发生维悌希反应生成N-(4-(4-氟苯基)-6-异丙基-5-乙烯基嘧啶-2-基)-N-甲基甲磺酰胺。
2.根据权利要求1所述的瑞舒伐他汀钙中间体杂质的制备方法，其特征在于，所述维悌希反应所用的反应溶剂为二甲基亚砜、乙腈、N-甲基吡咯烷酮、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺中的一种或几种。
3.根据权利要求1所述的瑞舒伐他汀钙中间体杂质的制备方法，其特征在于，所述碱为氢化钠、甲醇钠、碳酸盐、叔丁醇镁、叔丁醇钠、叔丁醇锂、N,N-二异丙基乙胺中的一种或多种。
4.根据权利要求1所述的瑞舒伐他汀钙中间体杂质的制备方法，其特征在于，所述碱的加入量为[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲基-N-甲磺酰胺基)-5-嘧啶基]三苯基溴化膦摩尔量的2～20倍。
5.根据权利要求1所述的瑞舒伐他汀钙中间体杂质的制备方法，其特征在于，所述维悌希反应的反应温度为50～100℃。
6.根据权利要求1所述的瑞舒伐他汀钙中间体杂质的制备方法，其特征在于，所述甲醛为甲醛单体和多聚甲醛。
7.根据权利要求1所述的瑞舒伐他汀钙中间体杂质的制备方法，其特征在于，以甲醛单体的摩尔量计算，所述甲醛与[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲基-N-甲磺酰胺基)-5-嘧啶基]三苯基溴化膦的摩尔比为1:1～1:5。
8.根据权利要求1所述的瑞舒伐他汀钙中间体杂质的制备方法，其特征在于，所述维悌希反应完成后，经后处理得到目标产品的粗品，通过重结晶得到最终目标产物，重结晶溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇中的一种或者多种。
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