JP6731990B2 - α,ω−ジカルボン酸末端ジアルカンエーテルを調製するためのプロセスおよび中間体 - Google Patents
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Description
本PCT出願は、2014年11月14日に出願された米国仮特許出願第62/079,894号の優先権を主張するものであり、その開示内容全体が参照により本明細書に援用される。
α,ω−ジカルボン酸末端ジアルカンエーテルは、動物およびヒトの両方に対し、Lp(a)、トリグリセリド、VLDLコレステロールおよびLDLコレステロールを含む幾つかの種類の血中脂質を低下させる作用を有している。米国特許出願公開第2010/0256209号を参照されたい。この化合物はインスリン感受性を上昇させることも分かっている。米国特許出願公開第2010/0256209号を参照されたい。特に、米国一般名(USAN名):ゲムカベン(gemcabene)を有する6,6’−オキシ−ビス(2,2−ジメチル−4−ヘキサン酸)(6−(5−カルボキシ−5−メチル−ヘキシルオキシ)−2,2−ジメチルヘキサン酸としても知られる)およびそのカルシウム塩(ゲムカベンカルシウム)は様々な臨床試験において、低・高比重リポ蛋白(HDL)血症および高・低比重リポ蛋白(LDL)血症の患者を治療するための脂質低下剤として精力的に研究されてきた。Bays, H. E., et al., Amer. J. Cardiology, 2003, 92, 538-543を参照されたい。ゲムカベンは、脂質低下作用以外にも、降圧剤および抗糖尿病剤として臨床的に試験されてきた。
上述の要求および他の要求は、α,ω−ジカルボン酸末端ジアルカンエーテルおよびその塩を調製するための一般的方法および工業規模に拡大可能な方法を提供する本開示によって実現される。
(式中、
R1はアルキルであり、
R2およびR3は、それぞれ独立に、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり、かつ
nおよびmは、それぞれ独立に、0〜4である)の化合物を調製するためのプロセスであって、
(a)式(I):
の置換酢酸エステルを含む溶液を脱プロトン化試薬と反応させて、式(Ia):
(式中、M2はLiまたはZnである)の中間体を生成するステップと、
(b)式(Ia)の中間体を、式(II):
(式中、Xはハロゲンである)のα,ω−ハロ末端ジアルカンエーテルを含む溶液と反応させて、式(III)の化合物を生成するステップと
を含む、プロセスである。
(式中、
R1はアルキルであり、
R2およびR3は、それぞれ独立に、R2およびR3は、それぞれ独立に、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり、かつ
nおよびmは、それぞれ独立に、0〜4である)の化合物を調製するためのプロセスであって、
(a)式(IX):
のα−ブロモ酢酸エステルを含む溶液を金属と、金属が基本的に溶解するまで反応させるステップと、
(b)ステップ(a)の溶液を、式(II):
(式中、Xはハロである)のα,ω−ハロ末端ジアルカンエーテルを含む溶液と反応させて、式(III)の化合物を生成するステップと
を含むプロセスである。
(式中、
R21はアルキルであり、
R22およびR23は、それぞれ独立に、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり、かつ
mは0〜4である)の化合物を調製するためのプロセスであって、
(a)式(46):
の化合物の第1溶液をハロゲン供給源と反応させて、式(47):
(式中、X24は、F、ClまたはIであり、R21はアルキルである)の中間体を生成するステップと;
(b)式(46)の化合物の第2溶液を式(47)の中間体と塩基の存在下で反応させて、式(48)の化合物を生成するステップと
を含む、プロセスを開示する。
(式中、
R21はアルキルであり、
R22およびR23は、それぞれ独立に、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり、かつ
mは0〜4である)の化合物であって、
(a)式(41):
の環状ラクトンの溶液を脱プロトン化試薬と反応させて、式(41a):
(式中、M22はLiまたはZnである)の中間体を生成するステップと、
(b)式(41a)の中間体を、式(42):
R22・X22 42
(式中、X22はハロである)のハロゲン化アルキルの溶液と反応させて、式(43):
の化合物を生成するステップと、
(c)式(43)の化合物の溶液を脱プロトン化試薬と反応させて、式(43a):
(式中、M23はLiまたはZnである)の中間体を生成するステップと、
(d)式(43a)の中間体を、式(44):
R23・X23 44
(式中、X23はハロである)のハロゲン化アルキルの溶液と反応させて、式(45):
の化合物を生成するステップと、
(e)式(45)の化合物の溶液をカリウムtert−ブトキシドと反応させて、式(46):
の中間体を生成するステップと、
(f)式(46)の化合物の溶液をハロゲン供給源とトリフェニルホスフィンの存在下で反応させて、式(47):
(式中、X24は、F、ClまたはIである)の中間体を生成するステップと、
(g)式(46)の化合物の溶液を式(47)の中間体と塩基の存在下で反応させて、式(48):
の化合物を生成するステップと、
(h)式(48)の化合物の溶液を希酸と反応させて、(49):
を生成するステップと
を含む。
(式中、
R22およびR23は、それぞれ独立に、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり、かつ
mは0〜4である)の化合物を調製するためのプロセスであって、
(a)式(41):
の環状ラクトンの溶液を脱プロトン化試薬と反応させて、式(41a):
(式中、M22はLiまたはZnである)の中間体を生成するステップと、
(b)式(41a)の中間体を、式(42):
R22・X22 42
(式中、X22はハロである)のハロゲン化アルキルの溶液と反応させて、式(43):
の化合物を生成するステップと、
(c)式(43)の化合物の溶液を脱プロトン化試薬と反応させて、式(43a):
(式中、M23はLiまたはZnである)の中間体を生成するステップと、
(d)式(43a)の中間体を、式(44):
R23・X23 44
(式中、X23はハロである)のハロゲン化アルキルの溶液と反応させて、式(45)の化合物を生成するステップと
を含む、プロセスである。
略号および定義
全体を通して、以下の略号および用語は以下の意味を有する。
i.アルキル金属塩基、例えば、メチルリチウム、n−ブチルリチウム、tert−ブチルリチウム、sec−ブチルリチウム、フェニルリチウム、フェニルナトリウム、フェニルカリウム、n−ヘキシルリチウム、n−ヘプチルリチウムおよびn−オクチルリチウム;
ii.金属アミド塩基、例えば、リチウムアミド、ナトリウムアミド、カリウムアミド、リチウムテトラメチルピペリジド、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムジエチルアミド、リチウムジシクロヘキシルアミド、ナトリウムヘキサメチルジシラジドおよびリチウムヘキサメチルジシラジド;
iii.ヒドリド塩基、例えば、水素化ナトリウムおよび水素化カリウム;
iv.金属アミド塩基、例えば、リチウムジイソプロピルアミド;ならびに
v.非自然発火性リチウム誘導体、例えば、n−ヘキシルリチウム、n−ヘプチルリチウムおよびn−オクチルリチウム
が挙げられる。
(a)式(I)の置換酢酸エステルを含む溶液を脱プロトン化試薬と反応させて、式(Ia)の中間体を生成するステップと、
(b)式(Ia)の中間体を式(II)のα,ω−ハロ末端ジアルカンエーテルを含む溶液と反応させるステップと、
(c)式(III)の化合物の有機溶液を単離するためにステップ(b)の溶液の水性ワークアップを行うステップと、
(d)ステップ(c)の式(III)の粗化合物を、好適な溶媒中でアルカリ金属またはアルカリ土類金属の水酸化物または酸化物で処理するステップと、
(e)式(IV)のα,ω−ジカルボン酸末端ジアルカンエーテルの塩を有機溶媒の存在下で析出させるか;または代替的に、有機層を蒸発により除去して、式(IV)のα,ω−ジカルボン酸末端ジアルカンエーテル塩の粗製結晶をアルコール溶媒和物または水和物の形態で得るステップと、
(f)ステップ(e)の固体に、式(IV)のα,ω−ジカルボン酸末端ジアルカンエーテルの結晶性塩が不溶である1種以上の逆溶媒を添加するステップと、
(g)ステップ(f)から得られた析出物を加湿して、式(IV)のα,ω−ジカルボン酸末端ジアルカンエーテルの結晶性塩を得るステップと
を含む。
(a)式(I)の置換された酢酸エステルを含む溶液を脱プロトン化試薬と反応させて、式(Ia)の中間体を生成するステップと、
(b)式(Ia)の中間体を式(II)のα,ω−ハロ末端ジアルカンエーテルを含む溶液と反応させるステップと、
(c)式(III)の化合物の有機溶液を単離するために、ステップ(b)の溶液の水性ワークアップを行うステップと、
(d)ステップ(c)の式(III)の粗化合物を、好適な溶媒中でアルカリ金属またはアルカリ土類金属の水酸化物または酸化物で処理するステップと
を含む。
(e)式(IV)のα,ω−ジカルボン酸末端ジアルカンエーテルの塩を有機溶媒の存在下で析出させるか;または代替的に、有機層を蒸発により除去して、式(IV)のα,ω−ジカルボン酸末端ジアルカンエーテル塩の粗製結晶をアルコール溶媒和物または水和物の形態で得るステップと、
(f)ステップ(e)の固体に、式(IV)のα,ω−ジカルボン酸末端ジアルカンエーテルの塩が不溶である1種以上の逆溶媒を添加するステップと、
(g)ステップ(f)から得られた析出物を加湿して、式(IV)のα,ω−ジカルボン酸末端ジアルカンエーテルの結晶性塩を得るステップと
を含む。
(a)式(IXa):
のイソ酪酸エチルの溶液を脱プロトン化試薬と反応させて、式(X):
の化合物を生成するステップと、
(b)ステップ(a)のリチオ酪酸エチルを式(XI):
のビス(4−クロロブチルエーテル)の溶液と反応させるステップと、
(c)式(3):
の粗6,6’−オキシビス(2,2−ジメチル−4−ヘキサン酸)ジエチルの有機溶液を単離するために、ステップ(b)の溶液の水性ワークアップを行うステップと、
(d)ステップ(c)の式(3)の粗6,6’−オキシビス(2,2−ジメチル−4−ヘキサン酸)ジエチルを、好適な溶媒中でアルカリ金属またはアルカリ土類金属の水酸化カルシウムまたは酸化カルシウムで処理するステップと、
(e)式(4):
の6,6’−オキシビス(2,2−ジメチル−4−ヘキサン酸)カルシウムを有機溶媒の存在下で析出させるか;または代替的に、有機層を蒸発により除去して、式(4)の6,6’−オキシビス(2,2−ジメチル−4−ヘキサン酸)塩の粗製結晶をアルコール溶媒和物または水和物として得るステップと、
(f)ステップ(e)の固体に、式(4)の6,6’−オキシビス(2,2−ジメチル−4−ヘキサン酸)カルシウムが不溶である1種以上の逆溶媒を添加するステップと、
(g)ステップ(f)から得られた析出物を加湿して、式(4)の6,6’−オキシビス(2,2−ジメチル−4−ヘキサン酸)カルシウムの結晶を得るステップと
を含む、方法を提供する。
(a)式(IX)のイソ酪酸エチルを脱プロトン化試薬と反応させるステップと、
(b)ステップ(a)のリチオ酪酸エチルを式(XI)のビス(4−クロロブチルエーテル)の溶液と反応させるステップと、
(c)式(3)の粗6,6’−オキシビス(2,2−ジメチル−4−ヘキサン酸)ジエチルの有機溶液を単離するために、ステップ(b)の溶液の水性ワークアップを行うステップと、
(d)ステップ(c)から得られた式(3)の粗6,6’−オキシビス(2,2−ジメチル−4−ヘキサン酸)ジエチルを、好適な溶媒中でアルカリ金属またはアルカリ土類金属の水酸化カルシウムまたは酸化カルシウムで処理するステップと
を含む、方法を提供する。
(e)式(4)の6,6’−オキシビス(2,2−ジメチル−4−ヘキサン酸)カルシウムを有機溶媒の存在下で析出させるか;または代替的に、有機層を蒸発により除去して、式(4)の6,6’−オキシビス(2,2−ジメチル−4−ヘキサン酸)塩の粗製結晶をアルコール溶媒和物または水和物として得るステップと、
(f)ステップ(e)の固体に、式(4)の6,6’−オキシビス(2,2−ジメチル−4−ヘキサン酸)カルシウムが不溶である1種以上の逆溶媒を添加するステップと、
(g)ステップ(f)から得られた析出物を加湿して、式(4)の6,6’−オキシビス(2,2−ジメチル−4−ヘキサン酸)カルシウムの結晶を得るステップと
を含む。
(a)式(XV):
のα−ブロモ酢酸エステルを含む溶液を金属と、金属が基本的に溶解するまで反応させるステップと、
(b)ステップ(a)の溶液を、式(II):
(式中、Xはハロである)のα,ω−ハロ末端ジアルカンエーテルを含む溶液と反応させるステップと、
(c)式(III)の化合物の有機画分を単離するために、ステップ(b)の溶液の水性ワークアップを行うステップと、
(d)ステップ(c)の式(III)の粗化合物を、好適な溶媒中でアルカリ金属またはアルカリ土類金属の水酸化物または酸化物で処理するステップと、
(e)式(IV)のα,ω−ジカルボン酸末端ジアルカンエーテルの塩を有機溶媒の存在下で析出させるか;または代替的に、有機層を蒸発により除去して、式(IV)のα,ω−ジカルボン酸末端ジアルカンエーテル塩の粗製結晶をアルコール溶媒和物または水和物として得るステップと、
(f)ステップ(e)の固体に、式(IV)のα,ω−ジカルボン酸末端ジアルカンエーテルの塩が不溶である1種以上の逆溶媒を添加するステップと、
(g)ステップ(f)から得られた析出物を加湿して、式(IV)のα,ω−ジカルボン酸末端ジアルカンエーテルの結晶性塩を得るステップと
を含む。
(a)式(XV):
のα−ブロモ酢酸エステルを含む溶液を金属と、金属が基本的に溶解するまで反応させるステップと、
(b)ステップ(a)の溶液を、式(II):
(式中、Xはハロである)のα,ω−ハロ末端ジアルカンエーテルを含む溶液と反応させるステップと、
(c)式(III)の化合物の有機画分を単離するために、ステップ(b)の溶液の水性ワークアップを行うステップと、
(d)ステップ(c)の式(III)の粗化合物を、好適な溶媒中でアルカリ金属またはアルカリ土類金属の水酸化物または酸化物で処理するステップと
を含む、方法を提供する。
(e)式(IV)のα,ω−ジカルボン酸末端ジアルカンエーテルの塩を有機溶媒の存在下で析出させるか;または代替的に、有機層を蒸発により除去して、式(IV)のα,ω−ジカルボン酸末端ジアルカンエーテル塩の粗製結晶をアルコール溶媒和物または水和物として得るステップと、
(f)ステップ(e)の固体に、式(IV)のα,ω−ジカルボン酸末端ジアルカンエーテルの塩が不溶である1種以上の逆溶媒を添加するステップと、
(g)ステップ(f)から得られた析出物を加湿して、式(IV)のα,ω−ジカルボン酸末端ジアルカンエーテルの結晶性塩を得るステップと
を含む。
(a)好適な溶媒または溶媒混合物中の式(XX):
のα−ブロモイソ酪酸エステルの溶液を不活性雰囲気中で金属と、金属が基本的に溶解するまで反応させるステップと、
(b)ステップ(a)の溶液を、好適な溶媒または溶媒混合物中で式(XXI):
のビス(4−クロロブチルエーテル)の溶液と反応させるステップと、
(c)式(4):
の粗6,6’−オキシビス(2,2−ジメチル−4−ヘキサン酸)ジエチルの有機溶液を単離するために、ステップ(b)の溶液の水性ワークアップを行うステップと、
(d)ステップ(c)の式(4)の粗6,6’−オキシビス(2,2−ジメチル−4−ヘキサン酸)ジエチルを、好適な溶媒中でアルカリ金属またはアルカリ土類金属の水酸化カルシウムまたは酸化カルシウムで処理するステップと、
(e)式(4):
の6,6’−オキシビス(2,2−ジメチル−4−ヘキサン酸)カルシウムを有機溶媒の存在下で析出させるか;または代替的に、有機層を蒸発により除去して、式(4)の6,6’−オキシビス(2,2−ジメチル−4−ヘキサン酸)塩の粗製結晶をアルコール溶媒和物または水和物として得るステップと、
(f)ステップ(e)の固体に、式(4)の6,6’−オキシビス(2,2−ジメチル−4−ヘキサン酸)カルシウムが不溶である1種以上の逆溶媒を添加するステップと、
(g)ステップ(f)から得られた析出物を加湿して、式(4)の6,6’−オキシビス(2,2−ジメチル−4−ヘキサン酸)カルシウムの結晶を得るステップと
を含む。
(a)好適な溶媒または溶媒混合物中の式(XX)のα−ブロモイソ酪酸エステルの溶液を不活性雰囲気中で金属と、金属が基本的に溶解するまで反応させるステップと、
(b)ステップ(a)の溶液を、好適な溶媒または溶媒混合物中の式(XXI)のビス(4−クロロブチルエーテル)の溶液と反応させるステップと、
(c)式(4)の粗6,6’−オキシビス(2,2−ジメチル−4−ヘキサン酸)ジエチルの有機溶液を単離するために、ステップ(b)の溶液の水性ワークアップを行うステップと、
(d)ステップ(c)の式(4)の粗6,6’−オキシビス(2,2−ジメチル−4−ヘキサン酸)ジエチルを、好適な溶媒中でアルカリ金属またはアルカリ土類金属の水酸化カルシウムまたは酸化カルシウムで処理するステップと
を含む、方法を提供する。
(e)式(4)の6,6’−オキシビス(2,2−ジメチル−4−ヘキサン酸)カルシウムを有機溶媒の存在下で析出させるか;または代替的に、有機層を蒸発により除去して、式(4)の6,6’−オキシビス(2,2−ジメチル−4−ヘキサン酸)塩の粗製結晶をアルコール溶媒和物または水和物として得るステップと、
(f)ステップ(e)の固体に、式(4)の6,6’−オキシビス(2,2−ジメチル−4−ヘキサン酸)カルシウムが不溶である1種以上の逆溶媒を添加するステップと、
(g)ステップ(f)から得られた析出物を加湿して、式(4)の6,6’−オキシビス(2,2−ジメチル−4−ヘキサン酸)カルシウムの結晶を得るステップと
を含む。
(式中、
R21はアルキルであり、
R22およびR23は、それぞれ独立に、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり、かつ
mは0〜4である)の化合物を、ウィリアムソンエーテル合成を用いて調製するためのプロセスであって、
(a)式(46):
の化合物の第1溶液をハロゲン供給源と反応させて、式(47):
(式中、X24はF、ClまたはIである)の化合物を生成するステップと、
(b)式(46)の化合物の第2溶液を、式(37)の中間体と、塩基の存在下で反応させて、式(48)の化合物を生成するステップと、を含む、プロセスである。
(式中、
R21はアルキルであり、
R22およびR23は、それぞれ独立に、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり、かつ
mおよびnは、それぞれ0〜4である)の化合物を調製するためのプロセスであって、
(a)式(46a):
の化合物の溶液をハロゲン供給源と反応させて、式(47):
(式中、X24はF、ClまたはIである)の化合物を生成するステップと、
(b)式(46b):
の化合物の溶液を式(47)の中間体と塩基の存在下で反応させて、式(48a)の化合物を生成するステップと
を含む、プロセスである。
(式中、M23はLiまたはZnである)の中間体を、式(44):
R23・X23 44
(式中、X23はハロである)のハロゲン化アルキルの溶液と反応させて、式(45)の化合物を生成するステップをさらに含む。
(式中、M22はLiまたはZnである)の中間体を、式(42):
R22・X22 42
(式中、X22はハロである)のハロゲン化アルキルの溶液と反応させて、式(43)の化合物を生成するステップをさらに含む。
(式中、
R22およびR23は、それぞれ独立に、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり、かつ
mは0〜4である)の化合物を調製するためのプロセスであって、
(a)式(41):
の環状ラクトンの溶液を脱プロトン化試薬と反応させて、式(41a):
(式中、M22はLiまたはZnである)の中間体と反応させるステップと、
(b)式(41a)の中間体を、式(42):
R22・X22 42
(式中、X22はハロである)のハロゲン化アルキルの溶液と反応させて、式(43):
の化合物を生成するステップと、
(c)式(43)の化合物の溶液を脱プロトン化試薬と反応させて、式(43a):
(式中、M23はLiまたはZnである)の中間体を生成するステップと、
(d)式(43a)の中間体を、式(44):
R23・X23 44
(式中、X23はハロである)のハロゲン化アルキルの溶液と反応させて、式(45):
の化合物を生成するステップと、
(e)式(45)の化合物の溶液をカリウムtert−ブトキシドと反応させて、式(46):
(式中、R21はtert−ブチルである)の中間体を生成するステップと、
(f)式(46)の化合物の溶液をハロゲン供給源と反応させて、式(47):
(式中、X24はF、ClまたはIである)の中間体を生成するステップと、
(g)式(46)の化合物の溶液を式(47)の中間体と塩基の存在下で反応させて、式(48):
の化合物を生成するステップと、
(h)式(48)の化合物の溶液を希酸と反応させて、6,6’−オキシ−ビス(2,2−ジメチル−4−ヘキサン酸)(49):
を生成するステップと
を含む、プロセスである。
(i)ステップ(h)の式(49)の粗6,6’−オキシビス(2,2−ジメチル−4−ヘキサン酸)ジエチルを、好適な溶媒中でアルカリ金属またはアルカリ土類金属の水酸化カルシウムまたは酸化カルシウムで処理するステップをさらに含む。
(j)式(50):
の6,6’−オキシビス(2,2−ジメチル−4−ヘキサン酸)カルシウムを有機溶媒の存在下で析出させるか;または代替的に、有機層を蒸発により除去して、式(50)の6,6’−オキシビス(2,2−ジメチル−4−ヘキサン酸)塩の粗製結晶をアルコール溶媒和物または水和物として得るステップをさらに含む。
(k)ステップ(j)の固体に、式(50)の6,6’−オキシビス(2,2−ジメチル−4−ヘキサン酸)カルシウムが不溶である1種以上の逆溶媒を添加するステップをさらに含む。
(l)ステップ(k)から得られた析出物を加湿して、式(50)の6,6’−オキシビス(2,2−ジメチル−4−ヘキサン酸)カルシウムの結晶を得るステップをさらに含む。
(式中、
R21はアルキルであり、
R22およびR23は、それぞれ独立に、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり、かつ
mおよびnは、それぞれ独立に、0〜4である)の化合物を調製するためのプロセスであって、
(a)式(41):
の環状ラクトンの溶液を脱プロトン化試薬と反応させて、式(41a):
(式中、M22はLiまたはZnである)の中間体を生成するステップと、
(b)式(41a)の中間体を、式(42):
R22・X22 42
(式中、X22はハロである)のハロゲン化アルキルの溶液と反応させて、式(43):
の化合物を生成するステップと、
(c)式(43)の化合物の溶液を脱プロトン化試薬と反応させて、式(43a):
(式中、M23はLiまたはZnである)の中間体を生成するステップと、
(d)式(43a)の中間体を、式(44):
R23・X23 44
(式中、X23はハロである)のハロゲン化アルキルの溶液と反応させて、式(45):
の化合物を生成するステップと、
(e)式(45)の化合物の溶液をカリウムtert−ブトキシドと反応させて、式(46):
(式中、R21はアルキルである)の中間体を生成するステップと、
(f)式(46)の化合物の溶液をハロゲン供給源と反応させて、式(47):
(式中、X24はF、ClまたはIであり、R21はアルキルである)の中間体を生成するステップと、
(g)式(46)の化合物の溶液を式(47)の中間体と塩基の存在下で反応させて、式(48)の化合物を生成するステップと
を含む、プロセスである。
を調製するためのプロセスであって、
(a)環状ラクトン:
の溶液を脱プロトン化試薬と反応させて、中間体:
(式中、M22はLiまたはZnである)を生成するステップと、
(b)ステップ(a)の中間体を、ハロゲン化アルキル:
H3C−X22 52
(式中、X22はハロである)の溶液と反応させて、化合物:
を生成するステップと、
(c)ステップ(b)の化合物の溶液を脱プロトン化試薬と反応させて、中間体:
(式中、M23はLiまたはZnである)を生成するステップと、
(d)ステップ(c)の中間体を、ハロゲン化アルキル:
H3C−X23 54
(式中、X23はハロである)の溶液と反応させて、化合物:
を生成するステップと、
(e)ステップ(d)の化合物の溶液をカリウムtert−ブトキシドと反応させて、中間体:
を生成するステップと、
(f)ステップ(e)の化合物の第1溶液をハロゲン供給源と反応させて、中間体:
(式中、X24は、FClまたはIである)を生成するステップと、
(g)ステップ(e)の化合物の第2溶液をステップ(f))の中間体と塩基の存在下で反応させて、化合物:
を生成するステップと、
(h)ステップ(g)の化合物の溶液を希酸と反応させて、6,6’−オキシ−ビス(2,2−ジメチル−4−ヘキサン酸):
を生成するステップと
を含む、プロセスである。
の結晶を調製するためのプロセスであって、
(a)環状ラクトン:
の溶液を脱プロトン化試薬と反応させて、中間体:
(式中、M22はLiまたはZnである)を生成するステップと、
(b)ステップ(a)の中間体を、ハロゲン化アルキル:
H3C−X22 52
(式中、X22はハロである)の溶液と反応させて、化合物:
を生成するステップと、
(c)ステップ(b)の化合物の溶液を脱プロトン化試薬と反応させて、中間体:
(式中、M23はLiまたはZnである)を生成するステップと、
(d)ステップ(c)の中間体を、ハロゲン化アルキル:
H3C−X23 54
(式中、X23はハロである)の溶液と反応させて、化合物:
を生成するステップと、
(e)ステップ(d)の化合物の溶液をカリウムtert−ブトキシドと反応させて、中間体:
を生成するステップと、
(f)ステップ(e)の化合物の第1溶液をハロゲン供給源と反応させて、中間体:
(式中、X24はF、ClまたはIである)を生成するステップと、
(g)ステップ(e)の化合物の第2溶液をステップ(f))の中間体と塩基の存在下で反応させて、化合物:
を生成するステップと、
(h)ステップ(g)の化合物の溶液を希酸で処理して、6,6’−オキシ−ビス(2,2−ジメチル−4−ヘキサン酸):
を生成するステップと、
(i)ステップ(h)の粗6,6’−オキシビス(2,2−ジメチル−4−ヘキサン酸)ジエチルを、好適な溶媒中でアルカリ金属またはアルカリ土類金属の水酸化カルシウムまたは酸化カルシウムで処理するステップと、
(j)ステップ(i)の6,6’−オキシビス(2,2−ジメチル−4−ヘキサン酸)カルシウム:
を有機溶媒の存在下で析出させるか;または代替的に、有機層を蒸発により除去して、6,6’−オキシビス(2,2−ジメチル−4−ヘキサン酸)塩の粗製結晶をアルコール溶媒和物または水和物として得るステップと、
(k)ステップ(j)の固体に、6,6’−オキシビス(2,2−ジメチル−4−ヘキサン酸)カルシウムが不溶である1種以上の逆溶媒を添加するステップと、
(l)ステップ(k)から得られた析出物を加湿して、6,6’−オキシビス(2,2−ジメチル−4−ヘキサン酸)カルシウムの結晶を得るステップと
を含む、プロセスである。
(式中、
R22およびR23は、それぞれ独立に、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり、かつ
mは0〜4である)の化合物を調製するためのプロセスであって、
(a)式(41):
の環状ラクトンの溶液を脱プロトン化試薬と反応させて、式(41a):
(式中、M22はLiまたはZnである)の中間体を生成するステップと、
(b)式(41a)の中間体を、式(42):
R22・X22 42
(式中、X22はハロである)のハロゲン化アルキルの溶液と反応させて、式(43):
の化合物を生成するステップと、
(c)式(43)の化合物の溶液を脱プロトン化試薬と反応させて、式(43a):
(式中、M23はLiまたはZnである)の中間体を生成するステップと、
(d)式(43a)の中間体を、式(44):
R23・X23 44
(式中、X23はハロである)のハロゲン化アルキルの溶液と反応させて、式(45)の化合物を生成するステップと
を含む、プロセスである。
実施形態1:式(III):
(式中、
R1はアルキルであり、
R2およびR3は、それぞれ独立に、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり、かつ
nおよびmは、それぞれ独立に、0〜4である)の化合物を調製するためのプロセスであって、
(a)式(I):
の置換酢酸エステルを含む溶液を脱プロトン化試薬と反応させて、式(Ia):
(式中、M2はLiまたはZnである)の中間体を生成するステップと、
(b)式(Ia)の中間体を、式(II):
(式中、Xはハロである)のα,ω−ハロ末端ジアルカンエーテルを含む溶液と反応させて、式(III)の化合物を生成するステップと
を含む、プロセス。
を調製するためのプロセスであって、
(a)式(IXa):
の置換酢酸エステルを含む溶液を脱プロトン化試薬と反応させて、式(X):
(式中、M2はLiまたはZnである)の中間体を生成するステップと、
(b)式(X)の中間体を、式(XI):
(式中、Xはハロである)のα,ω−ハロ末端ジアルカンエーテルを含む溶液と反応させるステップと、
(c)粗6,6’−オキシビス(2,2−ジメチル−4−ヘキサン酸)ジエチルを加水分解して、6,6’−オキシ−ビス(2,2−ジメチル−4−ヘキサン酸)を生成するステップと
を含む、プロセス。
の6,6’−オキシビス(2,2−ジメチル−4−ヘキサン酸)カルシウムの結晶を調製するためのプロセスであって、
(a)式(IX):
のイソ酪酸エチルの溶液を脱プロトン化試薬と反応させて、式(X):
の化合物を生成するステップと、
(b)ステップ(a)のリチオ酪酸エチルを、式(XI):
のビス(4−クロロブチルエーテル)の溶液と反応させるステップと、
(c)式(3):
の粗6,6’−オキシビス(2,2−ジメチル−4−ヘキサン酸)ジエチルの有機溶液を単離するために、ステップ(b)の溶液の水性ワークアップを行うステップと、
(d)ステップ(c)の式(3)の粗6,6’−オキシビス(2,2−ジメチル−4−ヘキサン酸)ジエチルを、好適な溶媒中でアルカリ金属またはアルカリ土類金属の水酸化カルシウムまたは酸化カルシウムで処理するステップと、
(e)式(4):
の6,6’−オキシビス(2,2−ジメチル−4−ヘキサン酸)カルシウムを有機溶媒の存在下で析出させるか;または代替的に、有機層を蒸発により除去して、式(4)の6,6’−オキシビス(2,2−ジメチル−4−ヘキサン酸)塩の粗製結晶をアルコール溶媒和物または水和物として得るステップと、
(f)ステップ(e)の固体に、式(4)の6,6’−オキシビス(2,2−ジメチル−4−ヘキサン酸)カルシウムが不溶である1種以上の逆溶媒を添加するステップと、
(g)ステップ(f)から得られた析出物を加湿して、式(4)の6,6’−オキシビス(2,2−ジメチル−4−ヘキサン酸)カルシウムの結晶を得るステップと
を含む、プロセス。
(式中、
R1はアルキルであり、
R2およびR3は、それぞれ独立に、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり、かつ
nおよびmは、それぞれ独立に、0〜4である)の化合物を調製するためのプロセスであって、
(a)式(XV):
のα−ブロモ酢酸エステルを含む溶液を金属と、金属が基本的に溶解するまで反応させるステップと、
(b)ステップ(a)の溶液を、式(II):
(式中、Xはハロである)のα,ω−ハロ末端ジアルカンエーテルを含む溶液と反応させて、式(III)の化合物を生成するステップと
を含む、プロセス。
を調製するためのプロセスであって、
(a)式(XX):
のα−ブロモ酢酸エステルを含む溶液を金属と、金属が基本的に溶解するまで反応させるステップと、
(b)ステップ(a)の溶液を、式(XXI):
(式中、Xはハロである)のα,ω−ハロ末端ジアルカンエーテルを含む溶液と反応させるステップと、
(c)粗6,6’−オキシビス(2,2−ジメチル−4−ヘキサン酸)ジエチルを加水分解して、6,6’−オキシ−ビス(2,2−ジメチル−4−ヘキサン酸)を生成するステップと
を含む、プロセス。
の6,6’−オキシビス(2,2−ジメチル−4−ヘキサン酸)カルシウムの結晶を調製するためのプロセスであって、
(a)式(XX):
のα−ブロモイソ酪酸エステルの好適な溶媒または溶媒混合物中の溶液を不活性雰囲気下で金属と、金属が基本的に溶解するまで反応させるステップと、
(b)ステップ(a)の溶液を、式(XXI):
のビス(4−クロロブチルエーテル)の好適な溶媒または溶媒混合物中の溶液と反応させるステップと、
(c)ステップ(b)の溶液を、式4:
の粗6,6’−オキシビス(2,2−ジメチル−4−ヘキサン酸)ジエチルの有機溶液を単離するために水性ワークアップを行うステップと、
(d)ステップ(c)の式(4)の6,6’−オキシビス(2,2−ジメチル−4−ヘキサン酸)ジエチルを、好適な溶媒中でアルカリ金属またはアルカリ土類金属の水酸化カルシウムまたは酸化カルシウムで処理するステップと、
(e)式(4):
の6,6’−オキシビス(2,2−ジメチル−4−ヘキサン酸)カルシウムを有機溶媒の存在下で析出させるか;または代替的に、有機層を蒸発により除去して、式(4)の6,6’−オキシビス(2,2−ジメチル−4−ヘキサン酸)塩の粗製結晶をアルコール溶媒和物または水和物として得るステップと、
(f)ステップ(e)の固体に、式(4)の6,6’−オキシビス(2,2−ジメチル−4−ヘキサン酸)カルシウムが不溶である1種以上の逆溶媒を添加するステップと、
(g)ステップ(f)から得られた析出物を加湿して、式(4)の6,6’−オキシビス(2,2−ジメチル−4−ヘキサン酸)カルシウムの結晶を得るステップと
を含む、プロセス。
(式中、
R21は、アルキルであり、
R22およびR23は、それぞれ独立に、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり、かつ
mは0〜4である)の化合物を調製するためのプロセスであって、
(a)式(41):
の環状ラクトンの溶液を脱プロトン化試薬と反応させて、式(41a):
(式中、M22はLiまたはZnである)の中間体を生成するステップと、
(b)式(41a)の中間体を、式(42):
R22・X22 42
(式中、X22はハロである)のハロゲン化アルキルの溶液と反応させて、式(43):
の化合物を生成するステップと、
(c)式(43)の化合物の溶液を脱プロトン化試薬と反応させて、式(43a):
(式中、M23はLiまたはZnである)の中間体を生成するステップと、
(d)式(43a)の中間体を、式(44):
R23・X23 44
(式中、X23はハロである)のハロゲン化アルキルの溶液と反応させて、式(45):
の化合物を生成するステップと、
(e)式(45)の化合物の溶液をカリウムtert−ブトキシドと反応させて、式(46):
(式中、R21はアルキルである)の中間体を生成するステップと、
(f)式(46)の化合物の溶液をハロゲン供給源と反応させて、式(47):
(式中、X24は、F、ClまたはIであり、R21はアルキルである)の中間体を生成するステップと、
(g)式(46)の化合物の溶液を式(47)の中間体と塩基の存在下で反応させて、式(48)の化合物を生成するステップと
を含む、プロセス。
を調製するためのプロセスであって、
(a)環状ラクトン:
の溶液を脱プロトン化試薬と反応させて、中間体:
(式中、M22はLiまたはZnである)を生成するステップと、
(b)ステップ(a)の中間体を、ハロゲン化アルキル:
H3C−X22 52
(式中、X22はハロである)の溶液と反応させて、化合物:
を生成するステップと、
(c)ステップ(b)の化合物の溶液を脱プロトン化試薬と反応させて、中間体:
(式中、M23はLiまたはZnである)を生成するステップと、
(d)ステップ(c)の中間体を、ハロゲン化アルキル:
H3C−X23 54
(式中、X23はハロである)の溶液と反応させて、化合物:
を生成するステップと、
(e)ステップ(d)の化合物の溶液をカリウムtert−ブトキシドと反応させて、中間体:
を生成するステップと、
(f)ステップ(e)の化合物の第1溶液をハロゲン供給源と反応させて、中間体:
(式中、X24はF、ClまたはIである)を生成するステップと、
(g)ステップ(e)の化合物の第2溶液をステップ(f))の中間体と塩基の存在下で反応させて、化合物:
を生成するステップと、
(h)ステップ(g)の化合物の溶液を希酸と反応させて、6,6’−オキシ−ビス(2,2−ジメチル−4−ヘキサン酸):
を生成するステップと
を含む、プロセス。
の結晶を調製するためのプロセスであって、
(a)環状ラクトン:
の溶液を脱プロトン化試薬と反応させて、中間体:
(式中、M22はLiまたはZnである)を生成するステップと、
(b)ステップ(a)の中間体をハロゲン化アルキル
H3C−X22 52
(式中、X22はハロである)の溶液と反応させて、化合物:
を生成するステップと、
(c)ステップ(b)の化合物の溶液を脱プロトン化試薬と反応させて、中間体:
(式中、M23はLiまたはZnである)を生成するステップと、
(d)ステップ(c)の中間体をハロゲン化アルキル:
H3C−X23 54
(式中、X23はハロである)の溶液と反応させて、化合物:
を生成するステップと、
(e)ステップ(d)の化合物の溶液をカリウムtert−ブトキシドと反応させて、中間体:
を生成するステップと、
(f)ステップ(e)の化合物の第1溶液をハロゲン供給源と反応させて、中間体:
(式中、X24は、F、ClまたはIである)を生成するステップと、
(g)ステップ(e)の化合物の第2溶液をステップ(f))の中間体を塩基の存在下で反応させて、化合物:
を生成するステップと、
(h)ステップ(g)の化合物の溶液を希酸と反応させて、6,6’−オキシ−ビス(2,2−ジメチル−4−ヘキサン酸):
を生成するステップと、
(i)ステップ(h)の粗6,6’−オキシビス(2,2−ジメチル−4−ヘキサン酸)ジエチルを、好適な溶媒中でアルカリ金属またはアルカリ土類金属の水酸化カルシウムまたは酸化カルシウムで処理するステップと、
(j)ステップ(i)の6,6’−オキシビス(2,2−ジメチル−4−ヘキサン酸)カルシウム:
を有機溶媒の存在下で析出させるか;または代替的に、有機層を蒸発により除去して、6,6’−オキシビス(2,2−ジメチル−4−ヘキサン酸)塩の粗製結晶をアルコール溶媒和物または水和物として得るステップと、
(k)ステップ(j)の固体に、6,6’−オキシビス(2,2−ジメチル−4−ヘキサン酸)カルシウムが不溶である1種以上の逆溶媒を添加するステップと、
(l)ステップ(k)から得られた析出物を加湿して、6,6’−オキシビス(2,2−ジメチル−4−ヘキサン酸)カルシウム(4)の結晶を得るステップと
を含む、プロセス。
(式中、
R21は、アルキルであり、
R22およびR23は、それぞれ独立に、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり、かつ
mは0〜4である)の化合物を調製するためのプロセスであって、
(a)式(46):
の化合物の第1溶液をハロゲン供給源と反応させて、式(47):
(式中、X24はF、ClまたはIである)の化合物を生成するステップと、
(b)式(46)の化合物の第2溶液を式(47)の中間体と塩基の存在下で反応させて、式(48)の化合物を生成するステップと
を含む、プロセス。
(式中、M23はLiまたはZnである)の中間体を、式(44):
R23・X23 44
(式中、X23はハロである)のハロゲン化アルキルの溶液と反応させて、式(45)の化合物を生成するステップをさらに含む、プロセス。
(式中、M22はLiまたはZnである)の中間体を、式(42):
R22・X22 42
(式中、X22はハロである)のハロゲン化アルキルの溶液と反応させて、式(43)の化合物を生成するステップをさらに含む、プロセス。
の化合物を調製するためのプロセスであって、
(a)式(41):
の環状ラクトンの溶液を脱プロトン化試薬と反応させて、式(41a):
(式中、M22はLiまたはZnである)の中間体を生成するステップと、
(b)式(41a)の中間体を、式(42):
R22・X22 42
(式中、X22はハロである)のハロゲン化アルキルの溶液と反応させて、式(43):
の化合物を生成するステップと
(c)式(43)の化合物の溶液を脱プロトン化試薬と反応させて、式(43a):
(式中、M23はLiまたはZnである)の中間体を生成するステップと、
(d)式(43a)の中間体を、式(44):
R23・X23 44
(式中、X23はハロである)のハロゲン化アルキルの溶液と反応させて、式(45):
の化合物を生成するステップを含む、プロセス。
(e)ステップ(h)の式(49)の粗6,6’−オキシビス(2,2−ジメチル−4−ヘキサン酸)ジエチルを、好適な溶媒中でアルカリ金属またはアルカリ土類金属の水酸化カルシウムまたは酸化カルシウムで処理するステップと、
(f)式(50):
の6,6’−オキシビス(2,2−ジメチル−4−ヘキサン酸)カルシウムを有機溶媒の存在下で析出させるか;または代替的に、有機層を蒸発により除去して、式(50)の6,6’−オキシビス(2,2−ジメチル−4−ヘキサン酸)塩の粗製結晶をアルコール溶媒和物または水和物として得るステップと、
(g)ステップ(j)の固体に、式(50)の6,6’−オキシビス(2,2−ジメチル−4−ヘキサン酸)カルシウムが不溶である1種以上の逆溶媒を添加するステップと、
(h)ステップ(k)から得られた析出物を加湿して、式(50)の6,6’−オキシビス(2,2−ジメチル−4−ヘキサン酸)カルシウムの結晶を得るステップと
をさらに含む、プロセス。
の化合物を調製するためのプロセスであって、
(a)式(41):
の環状ラクトンの溶液を脱プロトン化試薬と反応させて、式(41a):
(式中、M22はLiまたはZnである)を生成するステップと、
(b)式(41a)の中間体を、式(42):
R22・X22 42
(式中、X22はハロである)のハロゲン化アルキルの溶液と反応させて、式(43):
の化合物を生成するステップと、
(c)式(43)の化合物の溶液を脱プロトン化試薬と反応させて、式(43a):
(式中、M23はLiまたはZnである)の中間体を生成するステップと、
(d)式(43a)の中間体を、式(44):
R23・X23 44
(式中、X23はハロである)ハロゲン化アルキルの溶液と反応させて、式(45):
の化合物を生成するステップと、
(e)式(45)の化合物の溶液をカリウムtert−ブトキシドと反応させて、式(46):
の中間体を生成するステップと、
(f)式(46)の化合物の溶液をハロゲン供給源と反応させて、式(47):
(式中、X24はF、ClまたはIである)の中間体を生成するステップと、
(g)式(46)の化合物の溶液を式(47)の中間体と塩基の存在下で反応させて、式(48):
の化合物を生成するステップと、
(h)式(48)の化合物の溶液を希酸と反応させて、(49):
を生成するステップと
を含むプロセス。
(i)ステップ(h)の式(49)の化合物を、好適な溶媒中でアルカリ金属またはアルカリ土類金属の水酸化カルシウムまたは酸化カルシウムで処理するステップ;
(j)式(50):
(式中、M1はCaまたはKであり、xは1または2である)の化合物を有機溶媒の存在下で析出させるか;または代替的に、有機層を蒸発により除去して、式(50)の塩の粗製結晶をアルコール溶媒和物または水和物として得るステップ;
(k)ステップ(j)の固体に、式(50)の化合物が不溶である1種以上の逆溶媒を添加するステップ;および
ステップ(k)で得られた析出物を加湿して、式(50)の化合物の結晶を得るステップ
のいずれかをさらに含む、プロセス。
(式中、
R22およびR23は、それぞれ独立に、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり、かつ
mは0〜4である)の化合物を調製するためのプロセスであって、
(a)式(41):
の環状ラクトンの溶液を脱プロトン化試薬と反応させて、式(41a):
(式中、M22はLiまたはZnである)の中間体を生成するステップと、
(b)式(41a)の中間体を、式(42):
R22・X22 42
(式中、X22はハロである)のハロゲン化アルキルの溶液と反応させて、式(43):
の化合物を生成するステップと、
(c)式(43)の化合物の溶液を脱プロトン化試薬と反応させて、式(43a):
(式中、M23はLiまたはZnである)の中間体を生成するステップと、
(d)式(43a)の中間体を、式(44):
R23・X23 44
(式中、X23はハロである)のハロゲン化アルキルの溶液と反応させて、式(45)の化合物を生成するステップと
を含む、プロセスである。
α,ω−ジカルボン酸末端ジアルカンエーテルを調製するための4種の異なる方法論:(1)レフォルマトスキー反応;(2)酸触媒によるエーテル合成;(3)アルキル化;および(4)ウィリアムソンエーテル合成を提示する。
スキーム4に従うレフォルマトスキー反応を用いることによって、式(III)の化合物および対応する塩を特定の条件下で調製することができる。2−ブロモイソ酪酸エチルXVおよびハロブチルエーテルIIの反応における様々な条件には、溶媒(THF、メチルt−ブチルエーテル、エチルエーテル等)および亜鉛(触媒量のヨウ素またはクロロトリメチルシランを併用しせた亜鉛粉末、または高活性Rieke(登録商標)亜鉛等)およびを含む下において、0℃〜70℃の温度または溶媒を還流させることが含まれる。この種の手順はCui, H.; et al.; Org. & Biomed. Chem. 2013, 10 (14), 2862-2869およびGaudemar-Bardone, F.; et al.; Synthesis, 1987, 12, 1130-1133に記載されている。
スキーム5に従う酸触媒によるエーテル合成反応を用いて、式(III)の化合物ならびに対応する酸および塩を調製することができる。例えば、スキーム7に記載する反応経路を用いてタイプ52のアルコールを二量化して、タイプ53のエステルを合成することができる。このアルコール52は、当該技術分野において知られている方法により調製される(例えば、n=3の場合、ベンジルで保護された4−ブロモブタノール(Sigma-Aldrichより市販)をイソ酪酸アルキル(Sigma-Aldrich等の様々な供給業者より市販)でアルキル化し、続いて水素化することによる2段階で調製される)。
スキーム6に従うアルキル化法を用いて、式(III)の化合物および対応する塩を調製することができる。スキーム6に記載する一般的な合成を用いたアルキル化に関する試験結果を表1に示す。
スキーム7に従いウィリアムソンエーテル合成を用いて、式(III)の化合物および対応する塩を調製することができる。スキーム7に記載する一般的な合成を用いたウィリアムソンエーテル合成により様々な化合物を生成した結果を表2に列挙する。
アルキル化手法:
ゲムカベンの代表的な合成をスキーム8に示す。この代表例にでは、4−クロロブチルエーテルを、アセトン中、NaIを用いることにより95%の収率で4−ヨードブチルエーテル1に変換した。このヨウ化アルキルを、LDA(ジイソプロピルアミン/n−ヘキシルリチウムまたはn−ブチルリチウムから新たに調製)の存在下でイソ酪酸エチルで処理することにより、ジエステル2を高収率で得た。別の例において、ブチルリチウムまたはヘキシルリチウムのいずれかを用いてLDAを調製したところ、収率は同程度であった。ジエステル2を鹸化することにより二酸3を得た後、ゲムカベンカルシウム4に変換した。
2−ブロモイソ酪酸エチルおよび4−チャロブチル(chalobutyl)エーテルのレフォルマトスキーカップリング反応を用いて様々な条件下でゲムカベンを調製することができる(スキーム11)。これらの条件には、様々な溶媒(THF、メチル−t−ブチルエーテル、エチルエーテル等)、様々なタイプの亜鉛(触媒量のヨウ素またはクロロトリメチルシランを組み合わせた亜鉛粉末または高活性Rieke(登録商標)亜鉛)および様々な反応温度(0℃〜70℃)が含まれる。
アルコール(以下のアルコール7等)をスキーム12に記載する反応経路を用いて二量化して、ゲムカベンを調製することができる。アルコール7はベンジル保護された4−ブロモブタノールをイソ酪酸アルキルでアルキル化し、次いで水素化を行う2段階で調製した。
ゲムカベンを調製するための他の代表的な例をスキーム14のウィリアムソンエーテル合成に示す。アルコール7を対応する臭化物8の存在下で水素化ナトリウムで処理した。臭化物8は、1,4−ジブロモブタンをイソ酪酸エチルでアルキル化することにより調製した。
6,6’−オキシビス(2−メチル−2−(p−トリル)ヘキサン酸)の合成
スキーム19に示すように、他のα,ω−ジカルボン酸末端ジアルカンエーテル、例えば、6,6’−オキシビス(2−メチル−2−(p−トリル)ヘキサン酸)18を生成するために、アルキル化法によるスキーム8のアルキル化プロセスを使用することができる。p−トリル酢酸エチルをLDAの存在下でヨードメタンでα−メチル化することによりエステル16を得、次いでLDAと一緒に4−ヨードブチルエーテルでα−アルキル化することによりジエステル17を得た。エタノール中、7を水性KOHで鹸化することによりジカルボン酸18を得た。
アルキル化法により、適切な二臭化物を用いて3種のゲムカベンジエチルエステル類縁体(スキーム20の化合物19、20、21)を調製した。
上述の実施例1または2のプロセスに従い、ビス(ハロペンチル)エーテルを式(2)のα,ω−ハロ末端ジアルカンエーテルとして用いて、7,7’−オキシビス(2,2−ジメチルヘプタン酸)ジエチルを調製することができる。
上述の実施例1または2のプロセスに従い、1−クロロ−5−(4−クロロブトキシ)ペンタンを式(2)のα,ω−ハロ末端ジアルカンエーテルとして用いて、7−((6−エトキシ−5,5−ジメチル−6−オキソヘキシル)オキシ)−2,2−ジメチルヘプタン酸エチルを調製することができる。
上述の実施例1または2のプロセスに従い、1−ハロ−4−(3−クロロプロポキシ)ブタンを式(2)のα,ω−ハロ末端ジアルカンエーテルとして用いて、6−((5−エトキシ−4,4−ジメチル−5−オキソペンチル)オキシ)−2,2−ジメチルヘキサン酸エチルを調製することができる。
上述の実施例1のプロセスに従い、2−o−トリル−プロピオン酸エチルを式(I)の化合物として用いて、6,6’−オキシビス(2−メチル−2−(p−トリル)ヘキサン酸)ジエチルを調製することができる。上述の実施例2のプロセスに従い、2−ブロモ−2−o−トリル−プロピオン酸エチルを式(9)の化合物として用いて、6,6’−オキシビス(2−メチル2−o−トリル−ヘキサン酸)ジエチルを調製することができる。
アセトン(予め4Åモレキュラーシーブ200mLで乾燥)を4−クロロブチルエーテル(10.0g、50.2mmol)およびヨウ化ナトリウム(24.9g、166mmol、3.3eq.)の混合物に撹拌しながら加え、混合物を還流下に48時間加熱した。反応混合物を室温に冷却した後、濾過した。無機固体をアセトン(100mL)で洗浄し、濾液を減圧下に濃縮した。残渣にMTBE(200mL)を加えた。得られた混合物を水(200mL)、2%チオ硫酸ナトリウム(200mL)および食塩水(200mL)で順次洗浄し、次いで減圧下に濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘプタン/酢酸エチル(40:1)で溶出)で精製することにより所望の生成物を黄色油状物として得た(18.3g、収率95%):1H NMR(300MHz,CDCl3)δ3.43(t,4H,J=6.3Hz),3.22(t,4H,J=6.9Hz),1.91(m,4H),1.67(m,4H)。
ジイソプロピルアミン(1.19g、11.8mmol)の無水THF(20mL)溶液をドライアイス浴で冷却し、撹拌しながらヘキシルリチウム(2.3M、5.1mL、11.8mmol)を加え、混合物を40分間撹拌した。イソ酪酸エチル(1.37g、11.8mmol)を滴下し、30分後、4−ヨードブチルエーテル(1.63g、4.27mmol)を加えた。添加終了後、反応混合物をゆっくりと室温まで加温し、一晩撹拌した。反応混合物を冷1N HCl溶液(50mL)に注ぎ、次いでMTBE(3×30mL)で抽出した。抽出液を合一し、2%チオ硫酸ナトリウム(50mL)および食塩水(30mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下に濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘプタン/酢酸エチル(40:1→10:1)でグラジエント溶出)で精製することにより所望のジエステルを無色油状物として得た(1.40g、収率91%):1H NMR(300MHz,CDCl3)δ4.11(q,4H,J=7.2Hz),3.37(t,4H,J=6.6Hz),1.52(m,8H),1.29(m,4H),1.24(t,6H,J=7.2Hz),1.16(s,12H);13C NMR(75MHz,CDCl3)δ177.98,70.68,60.13,42.11,40.48,30.17,25.05,21.59,14.21。
6−(5−エトキシカルボニル−5−メチルヘキシルオキシ)−2,2−ジメチル−ヘキサン酸エチルエステル(2.68g、7.48mmol)の無水エタノール(50mL)溶液を撹拌しながらKOH水溶液(2.2M、34mL、74.8mmol)を加え、混合物を55℃で24時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却した後、減圧下に濃縮してエタノールを除去した。残留している混合物をMTBE(50mL)で抽出し、抽出液を廃棄した。水層を3N HCl(30mL)で徐々に酸性化した。得られた混合物をMTBE(3×30mL)で抽出した。抽出液を合一して硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下に濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘプタン/酢酸エチル(4:1→2:1)で溶出)で精製することにより所望の生成物を白色固体として得た(1.53g、収率84%):1H NMR(300MHz,CDCl3)δ3.37(t,4H,J=5.1Hz),1.49(m,8H),1.35(m,4H),1.19(s,12H)。
ゲムカベンのジ−tert−ブチルエステル(0.25g、0.36mmol)をジクロロメタン(5mL)およびトリフルオロ酢酸(0.5mL)に溶解した。混合物を室温で20時間撹拌した。20時間後、溶液を濃縮し、重量が一定になるまで高真空下で乾燥させた。この実験により所望の二酸が無色固体として生成した(105mg、収率97%):1H NMR(300MHz,CDCl3)δ11.23(s,2H),3.37(t,4H,J=5.1Hz),1.49(m,8H),1.35(m,4H),1.19(s,12H)。
6−(5−カルボキシル−5−メチル−ヘキシルオキシ)−2,2−ジメチル−ヘキサン酸(1.34g、4.43mmol)の無水エタノール(30mL)溶液を撹拌しながらCaO(0.25g、4.43mmol)を加え、混合物を撹拌しながら2日間還流させた。反応混合物を室温に冷却し、MTBE(30mL)で希釈した後、2時間撹拌した。混合物を30分間沈降させた後、濾過した。粒状物(crop)(4.32g)を80℃で24時間高真空下で乾燥させることにより白色固体を得た(1.29g)。この固体にDIUF水(0.26g、14.4mmol)を加え、混合物を100℃で5時間撹拌した後、95℃の高真空下で1時間、次いで室温で一晩乾燥させることにより所望の生成物を白色固体として得た(1.24g、収率82%、HPLC純度99.9%):1H NMR(300MHz,D2O−TSP)δ3.51(t,4H,J=6.9Hz),1.55(m,4H),1.46(m,4H),1.26(m,4H),1.07(s,12H);13C NMR(75MHz,D2O−1,4−ジオキサン)δ188.05,70.51,43.36,40.71,29.25,25.43,21.27。
封管に磁気撹拌子、臭化リチウム(2.21g、25.5mmol)、臭化テトルブチル(tetrbutyl)アンモニウム(0.82g、2.55mmol、0.1eq.)、水(0.022g、1.22mmol)および4−クロロブチルエーテル(1.99g、10.0mmol)を装入した。混合物を95℃で48時間撹拌した。混合物をヘプタン(30ml)および水(20mL)で希釈し、層分離させた。有機層を食塩水(20mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下に濃縮した。残渣をクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘプタン/酢酸エチル(40:1)で溶出)で精製することにより、4−ブロモブチルエーテルを無色油状物として得た(1.29g、収率45%、4−ブロモブチル4−クロロブチルエーテル約30%含有):1H NMR(300MHz,CDCl3)δ3.44(t,8H,J=6.0Hz),1.97(m,4H),1.71(m,4H)。
イソ酪酸エチル(4.0g、34.4mmol)をアルゴン中、乾燥THF(50mL)に溶解した。フラスコをドライアイス/アセトン浴で冷却し、2MのLDA(21ml、42mmol)を5〜10分間かけて滴下した。溶液を30分間撹拌し、ベンジル4−ブロモブチルエーテル(8.0g、32.9mmol)を加えた。溶液を室温までゆっくりと加温し、一晩撹拌した。室温で18時間後、水(50ml)および酢酸エチル(50mL)を一緒に加えた。層分離させ、酢酸エチル層を5%塩酸溶液(50ml)、次いで食塩水(50mL)で抽出した。酢酸エチル抽出液を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して濃縮した。残留油状物をシリカゲル(200g、酢酸エチル/ヘプタン(1:20)で溶出)で精製した。この実験により、6−ベンジルオキシ−2、2−ジメチルヘキサン酸エチルエステルを透明油状物として得た(8.6g、収率95%)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.40−7.25(m,5H),4.51(s,2H),4.12(q,2H,J=7.2Hz),3.48(t,2H,J=6.6Hz),1.64−1.53(m,4H),1.39−1.32(m,5H),1.17(s,6H)
6−ベンジルオキシ−2,2−ジメチルヘキサン酸エチルエステル(9.6g、34.7mmol)を酢酸エチル(100mL)に溶解し、20%パラジウム/炭素(0.8g)に加えた。混合物をParr装置内で水素圧を40psiとして24時間水素化した。次いで混合物を窒素置換し、セライトパッドで濾過して濃縮した。この実験により、6−ヒドロキシ−2,2−ジメチル−ヘキサン酸エチルエステルを透明油状物として得た(5.8g、収率88%)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ4.10(q,2H,J=7.2Hz),3.57(t,2H,J=5.4Hz),1.51−1.45(m,4H),1.33−1.23(m,5H),1.13(s,6H)
イソ酪酸エチル(10.0g、86.0mmol)をアルゴン中、乾燥THF(100mL)に溶解した。フラスコをドライアイス/アセトン浴で冷却し、2MのLDA(51.8ml、103.6mmol)を5〜10分間かけて滴下した。溶液を30分間撹拌し、1,4−ジブロモブタン(22.3g、103mmol)を加えた。この溶液をゆっくりと室温まで加温し、一晩撹拌した。室温で18時間後、水(100ml)および酢酸エチル(100mL)を一緒に加えた。層分離させ、酢酸エチル層を5%塩酸溶液(100ml)、次いで食塩水(100mL)で抽出した。酢酸エチル抽出液を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して濃縮した。残留油状物をシリカゲル(200g、酢酸エチル/ヘプタン(1:10)で溶出)で2回精製した。この実験により、6−ブロモ−2,2−ジメチルヘキサン酸エチルエステルを透明油状物として得た(12.2g、収率56%)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ4.14(q,2H,J=7.2Hz),3.52(t,2H,J=56.9Hz),1.88−1.82(m,2H),1.58−1.36(m,2H),1.36(t,3H,J=7.2Hz),1.18(s,6H)
6−ベンジルオキシ−2,2−ジメチルヘキサン酸エチルエステル(7.40g、26.6mmol)をエタノール(120mL)に水酸化カリウム(7.40g、132mmol)および水(40mL)と一緒に溶解した。この溶液を50〜60℃で一晩加熱した。18時間後、溶液を室温に冷却し、濃縮してエタノールを除去した。水(150mL)を加え、溶液をヘプタン(100mL)で抽出した。層分離させ、水層を濃塩酸でpH=2に酸性化した。生成物を酢酸エチル(50mL)で2回抽出した。酢酸エチル抽出液を合一して食塩水(50mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して濃縮した。この実験により、6−ベンジルオキシ−2,2−ジメチルヘキサン酸を白色固体として得た(4.72g、収率72%)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.35−7.25(m,5H),4.50(s,2H),3.48(t,2H,J=6.6Hz),1.64−1.53(m,4H),1.40−1.37(m,2H),1.19(s,6H)
6−ベンジルオキシ−2,2−ジメチルヘキサン酸(2.50g、9.98mmol)をジクロロメタン(50mL)にt−ブチル−ジシクロヘキシルイソ尿素(4.50g、16.05mmol)と一緒に溶解した。混合物をアルゴン中、室温で72時間撹拌した。72時間後、混合物を濾過してDCU(ジシクロヘキシル尿素)を除去した。濾液を飽和炭酸水素ナトリウム溶液(50mL)で洗浄した。ジクロロメタンを硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して濃縮した。残留油状物を10%酢酸エチル/ヘプタンと一緒にシリカゲル(30g)で濾過した。この実験により、6−ベンジルオキシ−2,2−ジメチルヘキサン酸tert−ブチルエステルを透明油状物として得た(2.20g、収率72%)。1HNMR(300MHz,CDCl3)δ7.35−7.25(m,5H),4.50(s,2H),3.48(t,2H,J=6.3Hz),1.62−1.49(m,4H),1.42(s,9H),1.40−1.37(m,2H),1.11(s,6H)
6−ベンジルオキシ−2,2−ジメチルヘキサン酸tert−ブチルエステル(2.20g、7.18mmol)を酢酸エチル(40mL)に溶解し、10%パラジウム/炭素(1.35g)に加えた。この混合物をParr装置内で水素圧を40psiとして48時間水素化した。次いでこの混合物を窒素置換し、セライトパッドで濾過して濃縮した。この実験により、6−ヒドロキシ−2,2−ジメチル−ヘキサン酸t−ブチルエステルを透明油状物として得た(1.60g、収率100%)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ3.65(t,2H,J=6.6Hz),1.58−1.50(m,4H),1.43(s,9H),1.39−1.30(m,2H),1.12(s,6H)
イソ酪酸t−ブチル(1.90g、13.1mmol)をアルゴン中、乾燥THF(40mL)に溶解した。フラスコをドライアイス/アセトン浴で冷却し、2MのLDA(7.2mL、14.4mmol)を5〜10分間かけて滴下した。溶液を30分間撹拌し、1,4−ジブロモブタン(8.0g、37mmol)を加えた。溶液を室温までゆっくりと加温し、一晩撹拌した。室温で18時間後、水(50ml)および酢酸エチル(50mL)を一緒に加えた。層分離させ、酢酸エチル層を5%塩酸溶液(50ml)、次いで食塩水(50mL)で抽出した。酢酸エチル抽出液を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して濃縮した。残留油状物をシリカゲル(30g、酢酸エチル/ヘプタン(1:20)で溶出)で2回精製した。この実験により、の6−ブロモ−2,2−ジメチルヘキサン酸t−ブチルエステルが透明油状物として生成した(1.0g、収率28%)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ3.42(t,2H,J=6.9Hz),1.88−1.83(m,2H),1.58−1.36(m,2H),1.47(s,9H),1.14(s,6H)
水素化ナトリウム(60%、50mg、1.25mmol)をアルゴン中、DMF(5mL)と混合した。フラスコを水/氷浴で冷却し、6−ヒドロキシ−2,2−ジメチルヘキサン酸t−ブチルエステル(0.26g、1.20mmol)を加えた。混合物を5℃で10〜20分間撹拌し、DMF(1.0mL)中の6−ブロモ−2,2−ジメチルヘキサン酸t−ブチルエステル(0.35g、1.25mmol)を加えた。混合物を室温までゆっくりと加温し、アルゴン中で一晩撹拌した。室温で20時間後、水(20mL)を加え、生成物をジエチルエーテル(2×20mL)で抽出した。エーテル抽出液を合一し、水(20mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して濃縮した。残留油状物を精製(シリカゲル、10%酢酸エチル/ヘプタンで溶出)した。この実験により、ゲムカベンのd−t−ブチルエステルが透明油状物として生成した(0.17g、収率34%)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ3.38(t,4H,J=6.9Hz),1.55−1.45(m,8H),1.43(s,18H),1.35−1.25(m,4H),1.11(s,12H)
水素化ナトリウム(60%、50mg、1.25mmol)をアルゴン中、DMF(5mL)と混合した。フラスコを水/氷浴で冷却し、6−ヒドロキシ−2,2−ジメチルヘキサン酸t−ブチルエステル(0.26g、1.20mmol)を加えた。混合物を5℃で30〜40分間撹拌し、6−ヨード−2,2−ジメチルヘキサン酸t−ブチルエステル(0.50g、1.53mmol)を加えた。混合物を室温までゆっくりと加温し、アルゴン中、一晩撹拌した。室温で20時間後、水(20mL)を加え、生成物をジエチルエーテル(2×20mL)で抽出した。エーテル抽出液を合一し、水(20mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して濃縮した。残留油状物を精製(シリカゲル、10%酢酸エチル/ヘプタンで溶出)した。この実験により、ゲムカベンのd−t−ブチルエステルが透明油状物として生成した(0.20g、収率40%)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ3.38(t,4H,J=6.9Hz),1.55−1.45(m,8H),1.43(s,18H),1.35−1.25(m,4H),1.11(s,12H).HRMS(ESI):[M+NH4]+=432.3684;実測値432.3696
6−ブロモ−2,2−ジメチルヘキサン酸tert−ブチルエステル(0.66g、2.36mmol)をヨウ化ナトリウム(0.90g、6.0mmol)と一緒にアセトン(30mL)に溶解した。混合物をアルゴン中で2時間加熱還流した。混合物を室温に冷却し、濾過して濃縮した。ヘプタン(30mL)を水(30mL)と一緒に加えた。層分離させ、ヘプタンを硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して濃縮した。この実験により、6−ヨード−2,2−ジメチルヘキサン酸t−ブチルエステルを無色油状物として得た(0.71g、収率92%)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ3.19(t,2H,J=6.6Hz),1.86−1.76(m,2H),1.51−1.34(m,2H),1.45(s,9H),1.13(s,6H)
p−トリル酢酸エチル(1.78g、10.0mmol)の無水THF(15mL)溶液をドライアイス浴で冷却し、撹拌しながらリチウムジイソプロピルアミド(2M、5.0mL、10mmol)を滴下した。混合物を30分間撹拌した後、ヨードメタン(1.42g、10.0mmol)を滴下した。添加終了後、反応混合物の撹拌を−78℃で30分間継続し、次いで室温で一晩撹拌した。冷1N HCl溶液(20mL)を加えて反応を停止し、得られた混合物をMTBE(2×30mL)で抽出した。抽出液を合一し、2%チオ硫酸ナトリウム(50mL)、食塩水(30mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下に濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーで精製(シリカゲル、ヘプタン/酢酸エチル(60:1)で溶出)することにより所望の生成物を淡黄色油状物として得た(1.37g、収率71%)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.19(d,2H,J=7.8Hz),7.13(d,2H,J=7.8Hz),4.11(m,2H),3.67(q,1H,J=7.2Hz),2.33(s,3H),1.47(d,3H,J=7.2Hz),1.20(t,3H,J=7.2Hz)
ジイソプロピルアミン(0.68g、6.8mmol)の無水THF(15mL)溶液をドライアイス浴で冷却し、撹拌しながらヘキシルリチウム(2.3M、2.9mL、6.8mmol)を加え、混合物を40分間撹拌した。2−p−トリルプロピオン酸エチル(1.30g、6.76mmol)を滴下し、30分後、4−ヨードブチルエーテル(0.93g、2.5mmol)を添加した。添加終了後、反応混合物を室温までゆっくりと加温し、3日間撹拌した。反応混合物を冷1N HCl溶液(30mL)に注ぎ、次いでMTBE(3×30mL)で抽出した。抽出液を合一し、2%チオ硫酸ナトリウム(50mL)および食塩水(50mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下に濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーで精製(シリカゲル、ヘプタン/酢酸エチル(40:1→10:1)でグラジエント溶出)することにより所望のジエステルを淡黄色油状物として得た(1.10g、収率89%)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.19(d,4H,J=8.4Hz),7.11(d,4H,J=8.4Hz),4.11(q,4H,J=7.2Hz),3.34(t,4H,J=6.6Hz),2.32(s,6H),2.03(m,2H),1.87(m,2H),1.54(m,4H),1.51(s,6H),1.22(m,4H),1.18(t,6H,J=7.2Hz);13C NMR(75MHz,CDCl3)δ176.32,141.10,136.06,128.98,125.82,70.62,60.62,49.80,39.08,30.21,22.70,21.44,20.90,14.08
ジエチル6,6’−オキシビス(2−メチル−2−(p−トリル)ヘキサン酸)ジエステル(1.07g、2.11mmol)の無水エタノール(20mL)溶液を撹拌しながらKOH水溶液(2.2M、9.6mL、21mmol)を加え、混合物を55℃で48時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却した後、減圧下に濃縮することによりエタノールを除去した。残留混合物を水(10mL)で希釈した後、3N HCl(10mL)で徐々に酸性化した。得られた白濁混合物をMTBE(3×30mL)で抽出した。抽出液を合一して硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下に濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーで精製(シリカゲル、ヘプタン/酢酸エチル(6:1→2:1)で溶出)した後、凍結乾燥させることにより、所望のジカルボン酸を無色油状物として得た(0.56g、収率64%、HPLC純度98.7%)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.24(m,4H),7.13(m,4H),3.50(m,1H),3.40(m,2H),3.32(m,1H),2.33(s,3H),2.31(s,3H),2.16(m,2H),1.83(m,2H),1.58(m,4H),1.50(s,3H),1.46(s,3H),1.40(m,4H);13C NMR(75MHz,CDCl3)δ182.60,182.39,141.25,141.04,136.43,129.10,125.92,125.81,69.99,69.96,50.38,50.31,38.95,38.39,30.25,30.23,24.09,23.71,22.06,20.90
1,3−プロパンジオール(34.2g、0.45mol)およびp−トルエンスルホン酸一水和物(0.66g、3.47mmol)をTHF(100mL)およびジクロロメタン(30mL)の混合物に溶解した。フラスコを氷浴で冷却し、3,4−ジヒドロピラン(12.0g、0.14mol)を20〜30分間かけて滴下した。2時間撹拌した後、氷浴を取り除き、反応物を室温で2時間撹拌した。2時間後、反応物を炭酸カリウム(12g)を含む水(500mL)にゆっくりと注いだ。生成物を酢酸エチル(2×250mL)で抽出した。酢酸エチル抽出液を合一し、水(2×250mL)および食塩水(100mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して濃縮した。粗生成油をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、250g、ヘプタン/酢酸エチル(3:1)で溶出)で精製した。この手順により、3−(テトラヒドロピラン−2−イルオキシ)−プロパン−1−オールを無色油状物として得た(7.24g、収率32%)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ4.59(t,1H,J=2.4Hz),3.98−3.78(m,4H),3.77−3.50(m,2H),2.37(t,1H,J=5.7Hz),1.90−1.70(m,4H),1.60−1.53(m,4H)
3−(テトラヒドロピラン−2−イルオキシ)−プロパン−1−オール(7.24g、45.2mmol)を、アルゴン中、60%水素化ナトリウム(3.6g、54.2mmol)と一緒に乾燥THF(120mL)に溶解した。混合物を室温で30分間撹拌した。1,4−ジブロモブタン(12.0g、55.5mmol)を加えて混合物を還流下に22時間加熱した。22時間後、溶液を室温に冷却し、水(150mL)中に注ぎ、酢酸エチル(100mL)で抽出した。酢酸エチルを硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して減圧下に濃縮した。粗生成油をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、200g、5%→50%酢酸エチル/ヘプタンで溶出)で精製した。この手順により、2−[3−(4−ブロモブトキシ)−プロポキシ]−テトラヒドロピランを無色油状物として得た(2.71g、収率20%)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ4.59(t,1H,J=2.4Hz),3.88−3.78(m,2H),3.53−3.42(m,8H),2.00−1.52(m,12H)
2−[3−(4−ブロモブトキシ)−プロポキシ]−テトラヒドロピラン(2.70g、9.14mmol)をアルゴン中、室温でメタノール(60mL)に溶解した。p−トルエンスルホン酸一水和物(5.21g、27.4mmol)をこの溶液に加えて室温で一晩撹拌した。18時間後、溶液を減圧下に濃縮した。残留油状物に酢酸エチル(80mL)および飽和炭酸水素ナトリウム溶液(80mL)を少量ずつ加えた。20分間撹拌した後、層分離させ、酢酸エチル抽出液を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して濃縮した。残留油状物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、30g、20%→50%酢酸エチル/ヘプタンで溶出)で精製した。この手順により、3−(4−ブロモブトキシ)−プロパン−1−オールを無色油状物として得た(1.59g、収率82%)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ3.77(t,2H,J=5.7Hz),3.59(t,2H,J=6.0Hz),3.50−3.42(m,4H),2.00−1.68(m,6H)
3−(4−ブロモブトキシ)−プロパン−1−オール(1.59g、7.53mmol)をアルゴン中、室温でTHF(25mL)に溶解した。フラスコを水浴に装入し、室温に維持した。四臭化炭素(3.75g、11.3mmol)およびトリフェニルホスフィン(2.94g、11.3mmol)を加え、反応物を室温で3時間撹拌した。ヘプタン(30mL)を加え、混合物を濾過して濃縮した。残留油状物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、25g、4%酢酸エチル/ヘプタンで溶出)で精製した。この実験により、1−ブロモ−4−(3−ブロモプロポキシ)ブタンを透明油状物として得た(1.82g、収率91%)。 1H NMR(300MHz,CDCl3)δ3.55−3.42(m,8H),2.13−2.05(m,2H),1.99−1.90(m,2H),1.76−1.67(m,2H)
イソ酪酸エチル(1.60g、13.8mmol)をアルゴン中、乾燥THF(15.0mL)に溶解した。フラスコをドライアイス/アセトン浴で冷却し、2MのLDA(6.5mL)を5〜10分間かけて滴下した。溶液を−78℃で30分間撹拌した。1−ブロモ−4−(3−ブロモプロポキシ)ブタン(693mg、2.53mmol)を加え、溶液を室温までゆっくりと加温し、一晩撹拌した。18時間後、水(25mL)および酢酸エチル(25mL)を一緒に加えた。層分離させた後、酢酸エチル抽出液を10%塩酸溶液(25mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して濃縮した。残留油状物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、20g、5%→10%酢酸エチル/ヘプタンで溶出)精製した。この実験により、6−(4−エトキシカルボニル−4−メチルペンチルオキシ)−2,2−ジメチル−ヘキサン酸エチルエステルを無色油状物として得た(0.74g、収率85%)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ4.10(q,4H,J=7.2Hz),3.39−3.35(m,4H),1.58−1.48(m,8H),1.3−1.2(m,8H),1.16(m,12H).HRMS(ESI):[M+H]+=373.2948;実測値373.2948
1,5−ペンタンジオール(40.9g、0.45mol)およびp−トルエンスルホン酸一水和物(0.66g、3.47mmol)をTHF(100mL)およびジクロロメタン(30mL)の混合物に溶解した。フラスコを氷浴で冷却し、3,4−ジヒドロピラン(12.0g、0.14mol)を20〜30分間かけて滴下した。2時間撹拌した後、氷浴を取り除き、反応物を室温で2時間撹拌した。2時間後、反応物を炭酸カリウム(12g)を含む水(500mL)中にゆっくりと注いだ。生成物を酢酸エチル(2×250mL)で抽出した。酢酸エチル抽出液を合一して水(2×250mL)および食塩水(100mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して濃縮した。粗生成油をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、250g、ヘプタン/酢酸エチル(3:1)で溶出)で精製した。この手順により、5−(テトラヒドロピラン−2−イルオキシ)−ペンタン−1−オールを無色油状物として得た(20.4g、収率72%)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ4.58(t,1H,J=2.7Hz),3.90−3.75(m,2H),3.67(t,2H,J=.6Hz),3.54−3.36(m,2H),2.37(m,2H),1.85−1.42(m,4H),1.60−1.53(m,12H)
5−(テトラヒドロピラン−2−イルオキシ)−ペンタン−1−オール(3.76g、19.9mmol)をアルゴン中、60%水素化ナトリウム(0.88g、22mmol)と一緒に乾燥THF(30mL)に溶解した。混合物を30分間室温で撹拌した。1,5−ジブロモペンタン(4.6g、20mmol)を加え、混合物を22時間加熱還流させた。22時間後、溶液を室温に冷却し、水(150mL)中に注ぎ、酢酸エチル(100mL)で抽出した。酢酸エチルを硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して減圧下に濃縮した。粗生成油をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、200g、5%→50%酢酸エチル/ヘプタンで溶出)で精製した。この手順により、2−[5−(5−ブロモペンチルオキシ)−ペンチルオキシ]−テトラヒドロピランを無色油状物として得た(1.49g、収率21%)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ4.59(t,1H,J=2.7Hz),3.89−3.70(m,2H),3.53−3.35(m,8H),1.91−1.39(m,18H)
2−[5−(5−ブロモペンチルオキシ)−ペンチルオキシ]−テトラヒドロピラン(1.40g、4.15mmol)をアルゴン中、室温でメタノール(30mL)に溶解した。p−トルエンスルホン酸一水和物(2.38g、12.5mmol)を加え、溶液を室温で一晩撹拌した。18時間後、溶液を減圧下に濃縮した。残留油状物に酢酸エチル(100mL)および飽和炭酸水素ナトリウム溶液(80mL)を少量ずつ加えた。20分間混合した後、層分離させ、酢酸エチル抽出液を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して濃縮した。残留油状物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、30g、20%→50%酢酸エチル/ヘプタンで溶出)で精製した。この手順により、5−(5−ブロモペンチルオキシ)−ペンタン−1−オールを無色油状物として得た(1.0g、収率95%)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ3.65(t,2H,J=6.6Hz),3.42(t,6H,J=6.6Hz),1.93−1.84(m,2H),1.62−1.40(m,10H)
5−(5−ブロモペンチルオキシ)−ペンタン−1−オール(2.74g、10.82mmol)をアルゴン中、室温でTHF(50mL)に溶解した。フラスコを水浴に装入して室温に維持した。四臭化炭素(5.38g、16.2mmol)およびトリフェニルホスフィン(4.26g、16.2mmol)を加え、反応物を室温で3時間撹拌した。ヘプタン(50mL)を加え、混合物を濾過して濃縮した。残留油状物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、80g、4%酢酸エチル/ヘプタンで溶出)で精製した。この実験により、1−ブロモ−5−(5−ブロモペンチルオキシ)−ペンタンを透明油状物として得た(1.82g、収率91%)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ3.45−3.39(m,8H),1.94−1.85(m,4H),1.65−1.48(m,8H)
イソ酪酸エチル(1.60g、13.8mmol)をアルゴン中、乾燥THF(15.0mL)に溶解した。フラスコをドライアイス/アセトン浴で冷却し、2MのLDA(6.2mL)を5〜10分間かけて滴下した。溶液を−78℃で30分間撹拌した。1−ブロモ−5−(5−ブロモペンチルオキシ)−ペンタン(800mg、2.53mmol)を加え、溶液を室温までゆっくりと加温し、一晩撹拌した。18時間後、水(25mL)および酢酸エチル(25mL)を加えた。層分離させ、酢酸エチル抽出液を10%塩酸溶液(25mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して濃縮した。残留油状物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、20g、5%→10%酢酸エチル/ヘプタンで溶出)で精製した。この実験により、7−(6−エトキシカルボニル−6−メチルヘプチルオキシ)−2,2−ジメチルヘプタン酸エチルエステルを無色油状物として得た(0.87g、収率89%)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ4.12(q,4H,J=7.2Hz),3.38(t,4H,J=6.6Hz),1.58−1.49(m,8H),1.38−1.2(m,14H),1.16(s,12H).HRMS(ESI):[M+H]+=387.3105;実測値387.3108
5−(テトラヒドロピラン−2−イルオキシ)−ペンタン−1−オール(6.0g、31.8mmol)をアルゴン中、60%水素化ナトリウム(2.60g、39.0mmol)と一緒に乾燥THF(100mL)に溶解した。混合物を室温で30分間撹拌した。1,4−ジブロモブタン(9.0g、41.7mmol)を加え、混合物を22時間加熱還流させた。22時間後、溶液を室温に冷却し、水(150mL)中に注ぎ、酢酸エチル(100mL)で抽出した。酢酸エチルを硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して減圧下に濃縮した。粗生成油をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、200g、5%→50%酢酸エチル/ヘプタンで溶出)で精製した。この手順により、2−[5−(4−ブロモブトキシ)−ペンチルオキシ]−テトラヒドロピランを無色油状物として得た(2.41g、収率24%)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ4.57(t,1H,J=2.7Hz),3.89−3.70(m,2H),3.51−3.47(m,8H),1.99−1.38(m,16H)
2−[5−(4−ブロモブトキシ)−ペンチルオキシ]−テトラヒドロピラン(2.41g、7.45mmol)をアルゴン中、室温でメタノール(60mL)に溶解した。p−トルエンスルホン酸一水和物(4.25g、22.6mmol)を加え、溶液を室温で一晩撹拌した。18時間後、溶液を減圧下に濃縮した。残留油状物に酢酸エチル(80mL)および飽和炭酸水素ナトリウム溶液(80mL)を少量ずつ加えた。20分間混合した後、層分離させ、酢酸エチル抽出液を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して濃縮した。残留油状物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、25g、20%→50%酢酸エチル/ヘプタンで溶出)で精製した。この手順により、5−(4−ブロモブトキシ)−ペンタン−1−オールを無色油状物として得た(1.62g、収率91%)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ3.65(m,2H),3.42(t,6H,J=6.6Hz),3.47−3.39(m,6H),1.99−1.90(m,2H),1.76−1.32(m,6H)
5−(4−ブロモブトキシ)−ペンタン−1−オール(1.62g、6.77mmol)をアルゴン中、室温でTHF(30mL)に溶解した。フラスコを水浴に装入し、室温に維持した。四臭化炭素(3.36g、10.2mmol)およびトリフェニルホスフィン(2.66g、10.2mmol)を加え、反応物を室温で3時間撹拌した。ヘプタン(50mL)を加え、混合物を濾過して濃縮した。残留油状物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、40g、4%酢酸エチル/ヘプタンで溶出)で精製した。この実験により、1−ブロモ−5−(4−ブロモブトキシ)−ペンタンを透明油状物として得た(1.40g、収率70%)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ3.47−3.39(m,8H),2.0−1.84(m,4H),1.76−1.47(m,6H)
イソ酪酸エチル(1.60g、13.8mmol)をアルゴン中、乾燥THF(15.0mL)に溶解した。フラスコをドライアイス/アセトン浴で冷却し、2MのLDA(6.5mL)を5〜10分間かけて滴下した。溶液を−78℃で30分間撹拌した。1−ブロモ−5−(4−ブロモブトキシ)−ペンタン(765mg、2.53mmol)を加え、溶液を室温までゆっくりと加温し、一晩撹拌した。18時間後、水(25mL)および酢酸エチル(25mL)を加えた。層分離させ、酢酸エチル抽出液を10%塩酸溶液(25mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して濃縮した。残留油状物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、20g、5%→10%酢酸エチル/ヘプタンで溶出)で精製した。この実験により、7−(5−エトキシカルボニル−5−メチルヘキシルオキシ)−2,2−ジメチルヘプタン酸エチルエステルを無色油状物として得た(0.74g、収率79%)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ4.14(q,4H,J=7.2Hz),3.43−3.38(m,4H),1.59−1.55(m,8H),1.40−1.2(m,12H),1.19(m,12H).HRMS(ESI):[M+H]+=373.2948;実測値373.2948
カプロラクトン(2.0g、17.5mmol)をアルゴン中、乾燥THF(40mL)に溶解した。フラスコをドライアイス/アセトン浴で冷却し、2MのLDA(10mL、20mmol)を5〜10分間かけて滴下した。溶液を−78℃で50分間撹拌した。ヨードメタン(2.9g、20.5mmol)を加え、アセトン浴を取り除いて氷/水浴に交換することにより溶液をゆっくりと加温した。1時間後、氷/水浴をドライアイス/アセトン浴に交換し、2MのLDA(10mL、20mmol)を5〜10分間かけて滴下した。溶液を−78℃で50分間撹拌した。ヨードメタン(5.8g、41mmol)を加え、溶液を2時間かけてゆっくりと0℃まで加温した。水(50mL)およびジエチルエーテル(25mL)を加えた。層分離させ、エーテル抽出液を10%塩酸溶液(25mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して濃縮した。残留油状物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、50g、40%酢酸エチル/ヘプタンで溶出)で精製した。この実験により、3,3−ジメチル−オキセパン−2−オンを無色油状物として得た(0.40g、収率16%)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ4.04(t,2H,J=6.0Hz),1.65−1.50(m,4H),1.30−1.20(m,2H),1.16(s,6H)
上述の開示内容は、明瞭化および理解を深めることを目的として、例示および実施例を用いてある程度詳細に説明したものである。本発明を様々な特定のおよび好ましい実施形態および技法を参照しながら説明した。しかしながら、本発明の趣旨および範囲を逸脱することなく多くの変形形態および修正形態が可能であることを理解すべきである。添付の特許請求の範囲を逸脱することなく変更形態および修正形態をなし得ることが当業者には明らかである。したがって、上述の説明は例示を目的とするものであり、限定を目的とするものではないことを理解されたい。
Claims (14)
- アルカリ金属の塩基が水酸化カリウムである、請求項2に記載のプロセス。
- 化合物(3)を還流させた無水エタノール中のCaOと反応させて、エタノール混合物中の化合物(4)を生成する、請求項4に記載のプロセス。
- エタノール混合物を室温に冷却すること、
エタノール混合物をメチルt−ブチルエーテルで希釈して、エタノールおよびメチルt−ブチルエーテルの混合物を生成すること、
化合物(4)をエタノールおよびメチルt−ブチルエーテルの混合物から析出させること、および
化合物(4)をエタノールおよびメチルt−ブチルエーテルの混合物から濾過して、濾過化合物(4)を生成すること
の工程をさらに含む、請求項5に記載のプロセス。 - 化合物(4)の水和物を作製するためのプロセスであって、
請求項6に記載のプロセスを行うこと、
濾過化合物(4)を乾燥すること、および
濾過化合物(4)を水和して、化合物(4)の水和物を生成すること
を含む、プロセス。 - 100℃で水和を実施する、請求項7に記載のプロセス。
- リチウムジイソプロピルアミドがジイソプロピルアミンおよびn−ヘキシルリチウムから生成される、請求項1に記載のプロセス。
- 第二の温度が−20℃である、請求項1に記載のプロセス。
- 第二の温度が−5℃である、請求項1に記載のプロセス。
- 粗化合物(2)が1kgを超える規模で作製される、請求項1に記載のプロセス。
- 水混和性溶媒がDMF、DMSO、アセトン、メタノール、エタノールまたはイソプロピルアルコールである、請求項13に記載のプロセス。
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