KR20180073665A - 심혈관 질환의 치료를 위한 젬카빈 조합 - Google Patents

심혈관 질환의 치료를 위한 젬카빈 조합 Download PDF

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gemcitabine
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다니엘라 카르멘 오니씨유
찰스 엘. 비스가이어
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젬파이어 세러퓨틱스 인코포레이티드
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Abstract

본 발명은 스타틴 및 젬카빈을 포함하도록 제제화된 약학적 조성물을 제공하며, 여기서 조성물은 상승된 수준의 LDL 콜레스테롤, 트라이글리세라이드 또는 모두를 수반하는 심혈관 및 대사 지표의 증상을 치료, 예방 또는 감소시키는데 유용하다.

Description

심혈관 질환의 치료를 위한 젬카빈 조합
본 발명은 스타틴 및 젬카빈의 고정 투여량 조합의 제제 및 스타틴, 젬카빈 및 지질 강하제, 항염증제, 항고혈압제, 항당뇨병제, 항비만제, 항섬유증제 또는 항응고제로부터 선택된 제 3 약제의 고정 투여량 조합의 제제에 관한 것이다. 이러한 조합은 혼합된 이상지질혈증 및 지단백질 대사 장애, 포도당 대사 장애, 심혈관 질환, 간 질환, 신장 질환, 폐 질환, 근육 질환 및 염증의 결과로서 발생하는 질환의 치료에 유용하다.
젬카빈과 스타틴의 조합은 스타틴 단독의 혈장 수준보다 LDL 콜레스테롤 (LDL-C)의 혈장 수준을 상당히 감소시키는 것으로 나타났다. 또한 젬카빈은 표적 LDL-C 목표에 도달할 수 없는 안정적인 투여량의 스타틴 투여 환자의 LDL-C 수치를 더욱 낮추는 것으로 나타났다. 또한, IIb형 고지혈증 환자에서 젬카빈과 스타틴의 특정 투여량 조합은 젬카빈 단독 또는 스타틴 단독과 비교할 때 트라이글리세라이드를 낮추는 놀라운 능력을 나타낸다. 젬카빈과 스타틴의 조합은 또한 다른 장점을 가질 수 있다. 예를 들어, 스타틴 상부에 젬카빈을 추가하면 c-반응성 단백질을 스타틴 단독 치료보다 더 많이 감소시키는 것으로 나타났다. 또한, 젬카빈 및 스타틴의 특정 조합은 피브리노겐 수준이 높은 고 콜레스테롤 혈증 환자 피험자에서 피브리노겐을 낮춘다.
다수의 약물을 복용하고 있는 환자의 순응도는 이들이 약물을 복용하고 있는 질환 또는 상태를 적절하게 치료하는데 중요하다. 알약, 정제 등의 수를 줄이면 환자가 순응성에 도움이 될 수 있다.
젬카빈은 생체 내에서 심바스타틴 및 아토르바스타틴의 약동학에 유의한 영향을 미치지 않는 것으로 나타났지만, 일반적인 정제 기술에 의한 조합 정제의 제제화에 대한 이전의 시도는 고체 상태의 약물 성분 또는 약물-약물 상호 작용에 의해 이런 제제의 안정성을 감소시키다. 예를 들어, PVP 및 젬카빈 칼슘에 의한 아토르바스타틴 칼슘을 통상적으로 정제하는 것은 생성물-관련 분해 생성물의 신속한 형성으로 의해 감소된 저장 수명을 갖는 약물 생성물을 생성시킨다. 유사하게, 아토르바스타틴 칼슘 및 산성 부형제 또는 산성 약물로 제제화된 다른 정제에서, 아토르바스타틴은 나쁜 저장 수명을 나타내었다. 따라서, 젬카빈과 스타틴이 결합된 장기간 안정적인 제형의 생성은 어렵다. 또한, 이러한 조합 제제의 바람직한 약동학적, 약력학적 및 안전성은 개별적으로 투여될 때 약제와의 합리적인 유사성 또는 우월성을 유지할 필요가 있다.
아토르바스타틴은 위장에서 바람직하지 않은 락톤으로의 산-매개 전환을 경험하는 것으로 관찰되었다. 또한, 아토르바스타틴 대사산물인 2-하이드록시-아토르바스타틴 및 4-하이드록시-아토르바스타틴은 HMG-CoA 환원 효소에 대해 활성이라서 아토르바스타틴과 함께 위장관에서 락토화 작용을 경험한다(도 1). 아토르바스타틴의 임상 약동학에 대한 포괄적인 개요는 Hans Lennernas, Clin Pharmacokinet 2003; 42(13): 1141-1160에 제공된다.
반응식 1: 락톤-다이하이드록시 산 상호전환에 대한 일반적인 반응식
Figure pct00001
락톤 다이하이드록시 개방 산
반응식 2: 아토르바스타틴 대사산물 - 다이하이드록시-산의 락톤으로의 상호전환
Figure pct00002
HMG-CoA 환원 효소에 대한 HMG-CoA 환원 효소에 대한
p-하이드록시 아토르바스타틴 p-하이드록시 아토르바스타틴
활성 대사산물 락톤 비활성 대사산물
Figure pct00003
아토르바스타틴 HMG-CoA 환원 효소에 대한
아토르바스타틴 락톤 비활성 대사산물
Figure pct00004
HMG-CoA 환원 효소에 대한 HMG-CoA 환원 효소에 대한
o-하이드록시 아토르바스타틴 o-하이드록시 아토르바스타틴
활성 대사산물 락톤 비활성 대사산물
위장관은 영양소 및 약제의 흡수를 총괄적으로 보조하는 기능적 및 지역적 차이를 갖는 일련의 상호 연관된 해부학적 장기로 구성된다. 소화관, 위장관, 내장 또는 영양관으로도 통칭되는 위장관의 일련의 연결된 장기는 입, 식도, 위 및 내장으로 구성된다. 내장은 소장에 연결된 소장과 소장에 연결된 대장으로 구성된다. 소장은 세 부분으로 구성된다: 십이지장, 위로부터 가장 가깝고 위에 연결되는 가장 짧은 부분(~20-25cm 길이); 여기서부터 식괴가 대부분이 흡수가 일어나는 공장 또는 중장으로 빠져나온다. 소장의 마지막 원위부 대부분에 존재하는 길이 약 2.5m 인 공장은 약 3m 길이인 회장에 식괴를 배출하고 대장으로 비운다. 대장은 다시 세분화되고 맹장(대장 근위부), 대장, 직장 및 항문관 순으로 구성된다.
십이지장은 위로부터 "미즙"이라고 불리는 산성의, 부분적으로 소화된 음식을 수용하고, 쓸개와 간으로부터 담즙을 수용하고, 췌장으로부터 소화 효소가 풍부한 췌장액을 수용한다. 담즙과 췌장액은 모두 공통 담관을 통해 십이지장에 도달한다. 결합된 췌장액/담즙 혼합물은 지방의 유화 및 식품 단백질과 탄수화물의 분해를 촉진한다. 십이지장은 점액이 많은 중탄산염을 함유하는 알칼리성 분비물을 분비하는 브르너선을 함유한다. 또한, 췌장은 총괄적으로 위 미즙을 중화시키는 십이지장으로 중탄산염 용액을 분비한다.
공장의 표면적은 융모의 존재에 의해 매우 증가되고, 융모는 당, 아미노산, 지방산 및 콜레스테롤과 같은 음식 영양물의 장 흡수의 대부분이 발생하는 곳이다. 회장의 구조는 공장과 유사하며 이의 표면은 또한 융모에 의해 풍부해진; 여기서 비타민 B12, 담즙산, 및 남은 영양소가 흡수된다. 대장의 주요 기능은 물의 흡수이다.
경구 투여된 약물의 흡수, 분포, 대사 및 배설(ADME)은 장 환경, 장 통과 시간 및 약제의 제형을 비롯한 많은 인자에 의존한다. 젬카빈과 같은 일부 약물은 내장에서 거의 완전한 흡수를 나타낸다. 젬카빈을 사용하여, 장에 의한 흡수의 완전성은 음식의 부존재 또는 존재시에 본질적으로 변하지 않는다. 로바스타틴 및 심바스타틴과 같은 일부 스타틴은 활성 다이-하이드록실 개방 산 형태의 락톤으로 판매되는 HMG-CoA 환원 효소 약물이다. 이들의 락톤화된 형태는 소화관의 산성 매질에서(주로 위장에서) 다이하이드록실 활성 형태를 방출하는 프로드럭이다. 아토르바스타틴과 같은 다른 제제는 불완전하게 흡수되고, 음식의 존재에 의존하며, 위장관의 pH에 기초하여 모 화합물 또는 대사산물의 락톤 형성에 영향을 받기 쉽다.
아토르바스타틴의 하이드록시 산 및 락톤 형태의 상호 전환에서의 pH의 역할은 Kearney at al., Pharmaceutical Research 1993: 10 (10), 1461-1465에 기술되었으며, 아토르바스타틴의 락톤 및 다이하이드록시 산 형태의 상호 전환뿐만 아니라 다이하이드록시 산 형태의 용해도는 은 pH 의존성이다. pH <6에서, 다이하이드록시 산과 락톤 사이의 평형(이는 다이하이드록시 산에 약간 유리하다)이 존재하는 반면, pH> 6에서, 평형은 더 이상 명백하지 않고 다이하이드록시 형태를 크게 선호한다.
아토르바스타틴의 방출 및 대사산물을 조절하여 아토르바스타틴의 신진 대사를 조절하는 것이 중요하다. 아토르바스타틴의 특정 대사산물은 근골격계 사건과 같은 부작용, 총괄적으로 스타틴 유발성 근병증(statin-induced myopathy, SIM)으로 불리는 횡문근 융해증을 초래하는 것으로 임상적으로 입증되었다. 아토르바스타틴 락톤의 형성 및 흡수는 근육통, 근염 및 횡문근 융해와 같은 근골격계 부작용과 관련되기 때문에 바람직하지 않다. 아토르바스타틴의 락톤 대사산물은 스타틴 근육 독성을 초래하는 것으로 밝혀졌다(Skottheim et al. Mol Diagn Ther 2011: 15 (4), 221-226, and Hermann et al. Clin Pharmacol Ther 2006: 79, 532-539) Stormo et al. Mol. Diagn Ther 2013:17, 233-237). 근육 독성을 줄이기 위한 또 다른 접근 방법은 이들 약물과 대사산물의 근육으로의 분포를 최소화하는 간 선택적인 스타틴의 개발이다(Park et al. Bioorg Med Chem Lett 2008: 18, 1151-1156, and Pfefferkorn et al. Bioorg Med Chem Lett 2011: 21, 2725-2731). 젬카빈과 간 선택적 스타틴의 조합은 또한 조합의 의학적 이익을 개선하고 근육 독성을 감소시키는 데 유용하다.
따라서, 생체 내 아토르바스타틴 락톤 제제의 양을 감소시키는 것이 바람직하다.
본 발명은 (i) 조합된 고정 투여량 형태로 스타틴 및 젬카빈의 제제의 저장 동안 약물-약물 및 부형제-약물 상호작용을 감소시키거나 제거하고, (ii) 조합 약동학을 향상시키기 위해 젬카빈과 비교된 스타틴의 변형되고 상이한 방출 프로파일을 허용하는 약학적 제제를 제공한다. 본 발명의 한 양태는 스타틴 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 젬카빈 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 조합된 투여 형태로 젬카빈 및 스타틴의 저장 동안 가능한 안정성 문제를 감소시키거나 제거하도록 선택된 부형제를 포함하는 특정 약학적 조성물을 제공한다. 일부 실시태양에서, 약학적 조성물은 약제의 중단을 필요로 하는 부작용을 감소시키기 위한 변형된 약동학을 갖는 고정 투여량 조합을 제공하도록 제제화된다.
본 발명은 젬카빈과 아토르바스타틴을 포함하는 단일 투여 단위(캡슐, 정제, 캡슐 내 정제 등)로 설계된 약품을 포함하며, 각 약제는 다음과 같이 상이한 약동학을 갖는 미립자(미세캡슐, 비드, 미세정제 등)에 함유되어 있다:
a. 젬카빈은 즉시 방출되고 장기간 지속된다; 및
b. 아토르바스타틴은 투여 직후가 아니라 연장되고 지속된 기간 동안 방출되며(약 8시간 동안 방출), 약 2시간 내지 약 4시간의 제형으로부터 아토르바스타틴 전달 지연 시간을 갖는다. 지연은 약물 투여로부터 소화 시스템에서 방출의 표적 부위까지의 통과 시간으로서 확인된다.
아토르바스타틴 전달을 위한 지연을 발생시키는 접근법은 소장의 원부에서 방출되면서 위, 십이지장 및 공장에서 아토르바스타틴을 신속한 방출로부터 보호할 수 있는, 즉 pH 레벨이 상승되고 아토르바스타틴 락톤의 형성을 선호하지 않는 소장 부위로의 방출을 지연시키는 약물 전달 시스템의 설계에 기초한다. 이는 지연된 제제에 적용되는 약물 산업에서 주지된 방법론을 통해 실험적으로 가능하다. 그 중 하나는 pH 제어 방출이다. 인간 장 시스템은 각기 다른 부분 사이의 pH 변화를 특징으로 한다. Fallingborg J, et. al. Aliment Pharmacol Ther. 1989, 3, 605-13은 pH 민감성의 방사선 전달 캡슐에 대한 기록 매개 변수를 사용하여 위장관의 여러 부분에서 pH 및 체류 시간의 변화에 대한 참고 임상 연구를 기술한다. 소화관의 상이한 부분에서 pH 및 체류 시간의 평가를 제공하는 예시적인 개관이 인용된 임상 시험으로부터의 데이터에 기초하여 하기 표 1에 제공된다.
위장관에서 pH 변화 및 캡슐의 체류 시간
위 십이지장 공장 회장 결장
공복 pH
시간, hr		 1.4 - 2.1
1.2-2.1		 4.6
2.4 - 6.8		 4.4 - 6.6
6-7		 6.8 - 8.6
~6
 5 - 8
~17 hr
식사 pH
시간, hr		 3 - 5
0.1		 4.5 - 5.5
1		 5.2 - 6.2
2		 6.8 - 8.0
No data (>6)		 5 - 8
~17 hr
다양한 필름 코팅제는 소장에서 부위 특이적 전달을 보장하는 약물 전달 시스템이다. 대부분의 장용성 코팅제는 위에서 발견되는 고도로 산성인 pH에서 안정적이나 상대적으로 더욱 염기성인 pH에서 급속히 분해되는 표면을 제공함으로써 작용한다. 예를 들어, 장용성 코팅제는 위의 산성 분배액(pH ~3)에는 용해되지 않지만 원위 소장에 있는 알칼리성(pH 7-9) 환경에서 용해될 것이다. 다양한 메타크릴 산 코폴리머는 특정 용해 pH로 인해 표적화된 약물 방출 영역을 갖는다.
특정 전이 시간에서 약물 방출에 대한 pH의 모델링은 두 개의 필름 코팅제: 표적화된 약물 방출 영역으로서 상부 장 및 6의 용해 pH를 갖는 메타크릴산 코폴리머 C형(Eudragit® L100-55) 및 표적화도니 전달 영역이 결장이고 7의 용출 pH를 갖는 메타크릴산 코폴리머 B형(Eudragit® S100)의 조합에 의해 달성될 수 있다.
다른 양태에서, 약학적 조성물의 저장 동안 가능한 안정성 문제를 감소시키거나 제거하기 위해, 본 발명은 제형으로 구성된 활성 약학적 성분(API)을 분리하는 제형을 제공한다.
다른 양태에서, 본 발명은 고정 투여량으로 제조될 때 제제의 각 API 성분의 장기간 안정성을 대부분 유지하는 온도, 습도 및 포장 세부 내역을 포함하는 환경 조건을 나타낸다.
또 다른 실시태양에서, 본 발명은 또한 하나 또는 두 개의 API의 변형 방출을 제공하는 제형을 제공한다.
일부 실시태양에서, 스타틴은 아토르바스타틴, 심바스타틴, 프라바스타틴, 로수바스타틴, 플루바스타틴, 로바스타틴, 피타바스타틴, 또는 임의의 간 선택성 스타틴 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염으로부터 선택되는 임의의 HMG-CoA 환원 효소 저해제이다.
일부 실시태양에서, 젬카빈은 젬카빈의 칼슘 염이다.
다른 실시태양에서, 스타틴은 아토르바스타틴의 칼슘 염이다.
또 다른 실시태양에서, 스타틴-젬카빈 조합은 1일 1회 투여된다.
다른 양태에서, 본 발명은 적어도 2개의 API의 조합을 포함하는 약학적 조성물을 제공한다. 본 발명의 약학적 조성물의 한 실시태양은 a) 스타틴 및 젬카빈으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 2개의 API의 조합; 및 b) 선택적으로 하나 이상의 추가 API를 포함하는 약헉적 조성물이며 여기서 두 API의 조합은
조합의 중량으로 약 0.1중량% 내지 약 61.5중량%의 스타틴 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염; 및
조합의 중량으로 약 38.5중량% 내지 약 99.9중량%의 젬카빈 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함한다.
본 발명의 다른 실시태양은 a) 스타틴 및 젬카빈으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 2개의 API의 조합; 및 b) 선택적으로 하나 이상의 추가 API를 포함하는 약헉적 조성물이며 여기서 두 API의 조합은
조합의 중량으로 약 2중량% 내지 약 35중량%의 스타틴 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염; 및
조합의 중량으로 약 65중량% 내지 약 98중량%의 젬카빈 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함한다.
약학적 조성물은 a) 스타틴 및 젬카빈으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 2개의 API의 조합; 및 b) 선택적으로 하나 이상의 추가 API를 포함하며 여기서 두 API의 조합은
조합의 중량으로 약 2중량% 내지 약 21중량%의 스타틴 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염; 및
조합의 중량으로 약 79중량% 내지 약 98중량%의 젬카빈 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함한다.
일부 실시태양에서, 약학적 조성물은 정제의 형태이다. 일부 예에서, 정제는 희석제, 붕해제, 습윤제, 결합제, 활택제, 윤활제, (필름) 코팅 비히클, 희석제, 소포제, 안정화제 또는 이의 임의의 조합으로부터 선택된 하나 이상의 부형제를 포함한다. 예를 들어, 정제는 미정질 셀룰로오스, 이염기성 인산 칼슘, 수크로오스, 옥수수 전분, 폴리바이닐피롤리돈, 하이드록시프로필 셀룰로오스, 하이드록시메틸 셀룰로오스 또는 이의 임의의 조합으로부터 선택된 결합제를 포함한다. 또 다른 예에서, 정제는 붕해제를 포함한다. 정제는 크로스카멜로오스 나트륨 또는 글리콜산 전분 나트륨과 같은 붕해제, 또는 붕해제의 조합을 포함할 수 있다. 다른 예에서, 정제는 스테아르산 마그네슘과 같은 유리 산 또는 염인 스테아르산, 푸마르산 스테아릴 나트륨, 수소화 오일, 독특한 성분으로서 콜로이드성 이산화 규소 또는 이들의 임의의 조합과 같으나 이에 제한되지 않는 윤활제를 포함한다.
일부 실시태양에서, 정제는 약 1mg 내지 약 80mg의 스타틴 및 약 50mg 내지 약 900mg의 젬카빈을 포함한다. 이들의 일부 예에서, 스타틴은 아토르바스타틴의 칼슘 염이다. 다른 예에서, 젬카빈은 젬카빈의 칼슘 염이다. 일부 예에서, 정제는 탄산 칼슘, 탄산 칼륨 또는 이들의 조합을 추가로 포함한다.
일부 양태에서, 본 발명은 정제를 포함하는 약학적 조성물을 제공하며, 정제는 약 10mg 내지 약 40mg의 스타틴 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염; 약 150mg 내지 약 600mg의 젬카빈 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염; 및 희석제, 붕해제, 습윤제, 결합제, 활택제, 윤활제, (필름) 코팅 비히클, 희석제, 소포제, 안정화제 또는 이들의 임의의 조합으로부터 선택되는 하나 이상의 부형제를 포함한다.
일부 실시태양에서, 약학적 조성물은 약 10mg 내지 약 40mg의 스타틴을 추가로 함유한다.
일부 실시태양에서, 스타틴은 아토르바스타틴, 심바스타틴, 프라바스타틴, 로수바스타틴, 플루바스타틴, 로바스타틴, 피타바스타틴 또는 이들의 약적으로 허용 가능한 염이다. 예를 들어, 스타틴은 아토르바스타틴, 심바스타틴, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이다. 다른 예에서, 스타틴은 아토르바스타틴의 칼슘 염이다.
일부 실시태양에서, 정제는 본 발명에 기술된 결합제 중 임의의 것과 같은 결합제를 포함한다.
일부 실시태양에서, 정제는 본 발명에 기술된 임의의 붕해제와 같은 붕해제를 포함한다.
일부 실시태양에서, 정제는 본 발명에 기술된 임의의 윤활제와 같은 윤활제를 포함한다.
일부 실시태양에서, 젬카빈은 젬카빈의 칼슘 염이다.
일부 실시태양에서, 약학적 조성물은 탄산 칼슘, 탄산 칼륨 또는 이들의 조합을 추가로 포함한다.
본 발명의 다른 양태는 캡슐 형태의 약학적 조성물을 제공하며, 캡슐은 약 10mg 내지 약 80mg의 스타틴 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염; 및 약 50mg 내지 약 900mg의 젬카빈 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하며; 스타틴은 복수의 제 1 입자의 형태이고 젬카빈은 복수의 제 2 입자의 형태이다.
일부 실시태양에서, 제 1 입자, 제 2 입자 또는 모두는 결합제를 추가로 포함한다. 일부 실시태양에서, 제 1 입자, 제 2 입자 또는 모두는 연장된 방출 코팅제를 추가로 포함한다.
본 발명의 또 다른 양태는 약 1mg 내지 약 80mg의 스타틴을 포함하는 제 1 단일 투여 제제 및 약 50mg 내지 약 900mg을 포함하는 제 2 단일 투여 제제를 포함하는 캡슐 및 이의 사용을 위한 지침을 포함하는 키트를 제공하며, 일부 실시태양에서, 키트는 약 10mg 내지 약 60mg의 스타틴을 포함하는 제 1 단일 투여 제제 및 약 150mg 내지 약 600mg의 젬카빈을 포함하는 제 2 단일 투여 제제를 포함하는 캡슐 및 이의 사용을 위한 지침을 제공한다. 다른 실시태양에서, 키트는 약 10mg 내지 약 40mg의 스타틴을 포함하는 제 1 단일 투여 제제 및 약 150mg 내지 약 450mg의 젬카빈을 포함하는 제 2 단일 투여 제제를 포함하는 캡슐 및 이의 사용을 위한 지침을 제공한다. 또 다른 실시태양에서, 키트는 약 10mg 내지 약 60mg의 스타틴을 함유하는 제 1 단일 투여 제제 및 약 50mg 내지 약 300mg의 젬카빈을 포함하는 제 2 단일 투여 제제를 포함하는 캡슐 및 이의 사용을 위한 지침을 제공한다. 키트에 포함된 단일 투여 조합은 미세정제, 미세비드 및 캡슐을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
일부 실시태양에서, 제 1 단일 투여 제제 및 제 2 단일 투여 제제는 별개로 제제화되고 캡슐에 저장되는 비드 또는 미세입자와 같으나 이에 제한되지 않는 별도의 용기에 제제화된다.
일부 실시태양에서, 제 1 단일 투여 제제 및 제 2 단일 투여 제제는 캡슐과 같은 동일한 용기에 저장된다.
일부 실시태양에서, 스타틴은 조합 제제의 제어 방출 코어로서 제제화되는 반면, 젬카빈은 제제의 외부 층에서 즉시 방출을 위해 배치되는데, 이는 제 1 단일 투여 제제 및 제 2 단일 투여 제제는 조합 요법의 개별 용기에 제제화된다는 것을 의미한다.
일부 실시태양에서, 상기 제 1 단일 투여 제제 및 제 2 단일 투여 제제는 상이한 방출 프로파일을 갖는 용기의 상이한 격실에 저장된다.
일부 실시태양에서, 용기는 캡슐, 정제, 병, 바이알, 블리스터 팩 또는 이의 임의의 조합이다.
본 발명의 다른 양태는 약 1mg 내지 약 80mg의 스타틴 및 약 150mg 내지 약 900mg의 젬카빈을 포함하는 단일 투여 제제; 및 이의 사용을 위한 지침을 포함하는 키트를 제공한다.
일부 실시태양에서, 스타틴은 아토르바스타틴, 심바스타틴, 프라바스타틴, 로수바스타틴, 플루바스타틴, 로바스타틴, 피타바스타틴, 간 선택적 스타틴 또는 이의 임의의 약학적으로 허용 가능한 염과 같은 임의의 HMG-CoA 환원 효소 억제제이다.
일부 실시태양에서, 스타틴은 아토르바스타틴 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이다.
일부 실시태양에서, 단일 투여 제제는 정제 또는 캡슐의 형태이다.
일부 실시태양에서, 정제는 희석제, 붕해제, 습윤제, 결합제, 활택제, 윤활제 또는 이의 임의의 조합으로부터 선택된 하나 이상의 부형제를 포함한다.
또 다른 실시태양에서, 제 3 API가 키트에 추가된다. 일부 실시태양에서, 제 3 API는 지질-환원제이다. 다른 실시태양에서, 제 3 API인 지질-환원제는 니아신, 담즙산 수지, 피브르산 유도체 또는 콜레스테롤 흡수 억제제이다. 제 3 API를 포함하는 단일 투여 제제의 상기 실시태양 중 임의의 것에서, 고정 투여량 조합은 캡슐 또는 정제와 같은 단일 용기에 제공된다.
또 다른 실시태양에서, 제 3 API는 지질-환원제이고 지질 환원제는 에제티미브이다. 또 다른 실시태양에서, 제 3 API는 지질-환원제이고 지질 환원제는 니코틴산이다. 또 다른 실시태양에서, 제 3 API는 지질-환원제이고 지질-환원제는 PCSK9 억제제이다. 또 다른 실시태양에서, 제 3 API는 에제티미브이다. 또 다른 실시태양에서, 제 3 API는 겜피브로질이다. 또 다른 실시태양에서, 제 3 API는 니코틴산이다.
또 다른 실시태양에서, 제 3 API는 지질-환원제이고 지질 환원제는 에제티미브이다. 또 다른 실시태양에서, 제 3 API는 지질-환원제이고 지질-환원제는 니코틴산이다. 또 다른 실시태양에서, 제 3 API는 지질-환원제이고 지질-환원제는 PCSK9 억제제이다. 또 다른 실시태양에서, 제 3 API는 지질-환원제이고 지질-환원제는 벰페도산이다. 추가의 실시태양에서, 본 발명에 기술된 약학적 조성물은 약 10mg 내지 약 300mg의 벰페도산(예를 들어, 약 20mg 내지 약 280mg, 약 30mg 내지 약 260mg, 약 40mg 내지 약 240mg , 약 60mg 내지 약 220mg, 약 80mg 내지 약 200mg, 약 100mg 내지 약 200mg, 약 120mg 내지 약 180mg, 약 50mg 내지 약 100mg, 약 50mg 내지 약 150mg, 약 100mg 내지 약 150mg, 또는 약 150mg 내지 약 300mg)을 포함한다. 다른 추가의 실시태양에서, 본 발명에 기술된 약학적 조성물은 약 10mg, 약 20mg, 약 30mg, 약 40mg, 약 50mg, 약 60mg, 약 70mg, 약 80mg, 약 90mg, 약 100mg, 약 120mg, 약 140mg, 약 150mg, 약 160mg, 약 180mg, 약 200mg, 약 220mg, 약 240mg, 약 250mg, 약 260mg, 약 280mg 또는 약 300mg 벰페도산을 포함한다.
또 다른 실시태양에서, 제 3 API는 항염증제, 항고혈압제, 항당뇨병제, 항비만제, 항섬유증제 또는 항응고제이다.
한 양태에서, 본 발명은 캡슐 내 정제(tablet-in-capsule) 형태의 약학적 조성물을 포함하며, 약학적 조성물은 다음을 포함한다:
약 1mg 내지 약 80mg의 스타틴 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염;
약 50mg 내지 약 900mg의 젬카빈 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염; 및 선택적으로
약 5mg 내지 약 100mg의 제 3 API 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염; 및
희석제, 붕해제, 습윤제, 안정제, 가소제, 코팅제, 필름 코팅제, 결합제, 활택제, 윤활제 또는 이의 임의의 조합으로부터 선택된 하나 이상의 부형제.
이 양태의 한 실시태양에서, 조성물은 다음을 포함한다:
a. 약 1mg 내지 약 80mg의 스타틴 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 정제; 및
b. 약 50mg 내지 약 900mg의 젬카빈 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 캡슐,
여기서 스타틴을 포함하는 정제 및 젬카빈은 모두 캡슐 내에 포함된다.
이 양태의 다른 실시태양에서, 스타틴은 HMG-CoA 환원 효소 억제제이다.
추가의 실시태양에서, 스타틴은 아토르바스타틴, 심바스타틴, 프라바스타틴, 로수바스타틴, 플루바스타틴, 로바스타틴, 피타바스타틴으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
또 다른 실시태양에서, 스타틴은 아토르바스타틴이다. 또 다른 실시태양에서, 아토르바스타틴은 아토르바스타틴 칼슘이다.
다른 실시태양에서, 젬카빈은 젬카빈 칼슘이다.
한 실시태양에서, 젬카빈은 즉시 방출 제제로서 제제화된다.
다른 실시태양에서, 아토르바스타틴은 지연 방출 제제로서 제제화된다.
추가의 실시태양에서, 아토르바스타틴 제제는 약제가 위를 통과할 때까지 아토르바스타틴의 방출을 허용하지 않는다.
이 양태의 한 실시태양에서, 캡슐은 아토르바스타틴 칼슘 정제를 내포하는 젬카빈 미세입자로 충전되고, 상기 정제는
(i) 약 10 내지 약 80%의 아토르바스타틴 칼슘, 약 15 내지 약 12%의 락토오스 일수화물, 약 10 내지 약 25%의 미정질 셀룰로오스, 0 내지 약 10%의 폴리바이닐피롤리돈, 0 내지 약 10%의 크로스카멜로오스 나트륨, 0 내지 약 10%의 스테아르산 마그네슘으로 이루어진 코어;
(ii) 오파드리 또는 적합한 부형제의 혼합물과 같은 적합한 부형제를 포함하는 코어 8에 대하여 약 1 내지 약 5% 중량 증가의 서브코트 장벽; 및
(iii) 약 0% 내지 약 10%의 메타크릴산, 메틸 아크릴레이트, 메틸 메타크릴레이트 코폴리머, 약 10% 내지 약 0%의 메타크릴산 코폴리머 C형 및 약 0% 내지 약 2%의 트라이에틸 시트레이트로 이루어진 코어 중량에 대해 약 2 내지 약 15중량%로 사용된 장용성 코팅 조성물로 이루어진다.
추가의 실시태양에서, 젬카빈 미세입자는 다음을 포함한다:
a. 약 48 내지 약 50중량%의 젬카빈;
b. 약 24 내지 약 26중량%의 락토오스 일수화물;
c. 약 1.5 내지 약 2.5중량% 하이드록시프로필셀룰로오스;
d. 약 19 내지 약 21중량%의 미정질 셀룰로오스;
e. 약 2 내지 약 4중량%의 크로스카멜로오스 나트륨; 및
f. 약 0.4 내지 약 0.6중량%의 스테아르산 마그네슘.
다른 추가의 실시태양에서, 아토르바스타틴 칼슘 정제 코어는 다음을 포함한다:
a. 약 13 내지 약 14중량%의 아토르바스타틴 칼슘;
b. 약 39 내지 약 41중량%의 락토오스 일수화물;
c. 약 22 내지 약 23중량%의 탄산 칼슘;
d. 약 18 내지 약 20중량%의 미정질 셀룰로오스;
e. 약 1.5 내지 약 2.5중량% 폴리바이닐피롤리돈;
f. 약 0.2 내지 약 0.3중량%의 폴리소르베이트 80;
g. 약 2 내지 약 3중량% 크로스카멜로오스 나트륨; 및
h. 약 0.3 내지 약 0.5중량%의 스테아르산 마그네슘.
한 양태에서, 본 발명은 스타틴의 보다 신속한 방출 조성물을 포함하는 대신에 제 1 항 내지 제 61 항 중 어느 한 항의 약학적 조성물을 환자에게 투여하는 단계를 포함하여, 스타틴-젬카빈 조합 제제를 투여 받은 환자에서 근골격계 불쾌감을 감소시키는 방법을 포함한다.
이 양태의 한 실시태양에서, 스타틴을 투여 받은 환자에서 근골격계 불쾌감은 근육통에 기인한다.
한 실시태양에서, 스타틴을 투여 받은 환자에서 근골격계 불쾌감은 근염에 기인한다.
한 실시태양에서, 스타틴을 투여 받은 환자에서 근골격계 불쾌감은 스타틴의 산 형태의 스타틴의 락톤 형태로의 전환으로부터 발생하는 부작용이다.
다른 실시태양에서, 제 1 항 내지 제 63 항 중 어느 한 항의 약학적 조성물은 스타틴의 보다 신속한 방출 조성물을 포함하는 제제와 비교된 스타틴의 락톤 형태의 양을 감소시킨다.
한 양태에서, 본 발명은 약물-유도 간독성 및 근골격계 장애를 일으키지 않고 지질 장애를 치료하기 위한 하루 1회 경구 투여에 적합한 아토르바스타틴 전달 전의 지연 기간을 갖는 이들 염의 임의의 형태의 변형 방출 아토르바스타틴 및 젬카빈 고정 투여량 제제를 포함한다.
다른 양태에서, 본 발명은 지질 장애를 치료하기 위한 하루 1회 경구 투여에 적합한 아토르바스타틴 전달 전의 지연 기간을 갖는 변형 방출 아토르바스타틴 및 젬카빈 고정 투여량 조합 제제 또는 이의 염의 임의의 것을 포함하며 여기서 아토르바스타틴 성분은 지연 단계 및 연장된 방출 단계의 두 단계를 특징으로 하는 방출 패턴을 나타낸다;
여기서 지연 단계는 투여된 흡수 가능한 아토르바스타틴 투여량의 10% 미만이 섭취 후 약 0.5 내지 약 1.5시간 사이에 흡수되는 것을 특징으로 하며;
여기서 연장된 방출 단계는 투여된 흡수 가능한 아토르바스타틴의 약 20% 초과이나 78% 미만이 섭취 후 약 1.5 내지 4시간 사이에 흡수되는 것을 특징으로 하며;
여기서 투여된 흡수 가능한 아토르바스타틴의 90% 미만이 섭취 후 9시간까지 흡수된다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 약 2.5% 내지 약 15%의 코팅제 비율을 갖는 젬카빈 미세입자를 포함하며, 여기서 젬카빈의 양은 약 80% 내지 약 98%이고, 에틸셀룰로오스의 양은 약 1% 내지 약 10%이며, 피마자 유의 양은 약 0.01% 내지 약 1.5%이며, 포비돈의 양은 약 0.05% 내지 약 1%이며, 타르타르산의 양은 약 0% 내지 약 1%이며, 스테아르산 마그네슘의 양은 약 0% 내지 약 2%이다.
한 양태에서, 본 발명은 약 10% 내지 약 30%의 코팅제 비율을 갖는 아토르바스타틴 미세입자를 포함하며, 여기서 아토르바스타틴의 양은 약 60% 내지 약 95%이고, 메타크릴산 코폴리머 C형(L100-55)의 양은 약 0% 내지 약 15%이고, 메타크릴산 코폴리머 B형(S100)의 양은 약 0% 내지 약 15%이고, 면실 유의 양은 약 0% 내지 약 15%이다.
다른 양태에서, 본 발명은 젬카빈 미세입자로 충전된 캡슐 및 아토르바스타틴 칼슘 미세정제로 이루어진 약학적 제제를 포함하며, 상기 미세정제는
(i) 약 10 내지 약 80%의 아토르바스타틴 칼슘, 약 15 내지 약 12%의 락토오스 일수화물, 약 10 내지 약 25%의 미정질 셀룰로오스, 0 내지 약 10%의 폴리바이닐피롤리돈, 0 내지 약 10%의 크로스카멜로오스 나트륨, 0 내지 약 10%의 스테아르산 마그네슘로 이루어진 코어; (ii) 오파드리 또는 적합한 부형제의 혼합물과 같은 적합한 부형제를 포함하는 코어 8에 대하여 약 1 내지 약 5% 중량 증가의 서브코트 장벽; (iii) 약 0% 내지 약 10%의 메타크릴산, 메틸 아크릴레이트, 메틸 메타크릴레이트 코폴리머, 약 10% 내지 약 0%의 메타크릴산 코폴리머 C형 및 약 0% 내지 약 2%의 트라이에틸 시트레이트로 이루어진 코어 중량에 대해 약 2 내지 약 15중량%로 사용된 장용성 코팅 조성물로 이루어진다.
한 양태에서, 본 발명은 약 50mg 내지 약 900mg의 젬카빈 칼슘 및 약 5mg 내지 약 80mg의 아토르바스타틴 칼슘 및 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약학 조성물을 포함하며, 상기 젬카빈은 약 1시간 내지 약 2시간에서 Tmax를 가지며 약 4 내지 약 6시간에 약 50% 방출되며, 상기 아토르바스타틴은 약 1.5 내지 약 4시간의 지연 시간을 가지며 조성물로부터 방출된다.
다른 양태에서, 본 발명은 pH 의존성 방출 프로파일을 갖는 아토르바스타틴 미세입자 및 pH 비의존성 방출 프로파일을 갖는 젬카빈 미세입자를 포함하는 약학적 조성물을 포함하고, 여기서 아토르바스타틴 미세입자는 피험자에서 근골격계 반응을 유발하는데 감소된 능력을 가지며, 여기서 젬카빈은 아토르바스타틴 단독의 효과 이외에 적어도 10%의 트라이글리세라이드 및 LDL-콜레스테롤을 감소시키는데 효과적인 양으로 존재하며, 조성물의 투여 후에 아토르바스타틴 또는 젬카빈의 방출 사이에 지체 시간이 존재한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 다음으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 질환 또는 장애를 치료 또는 예방하기 위한 의약의 제조에서 본 발명에 기술된 약학적 조성물의 용도를 포함한다:
a) 지단백질 대사 장애, 여기서 장애는 이상지질혈증, 이상지단백질혈증, 지단백질 과다생성 또는 결핍, 총 콜레스테롤 상승, 저밀도 지단백질 농도 상승, 트라이글리세라이드 농도 상승, 담즙 내 지질 제거, 대사 장애, 담즙 내 인지질 제거, 담즙 내 옥시스테롤 제거, 비정상 담즙 생성 또는 과산화소체 증식자 활성화 수용체-관련 장애이다;
(b) 글루코오스 대사 장애, 여기서 장애는 인슐린 내성, 손상된 글루코오스 내성, 손상된 혈중 공복 글루코오스 수준, 당뇨병, 지방 이상증, 중심성 비만, 말초 지방증, 당뇨병성 신증, 당뇨병성 망막증, 신장병 또는 패혈증이다;
(c) 심혈관 장애 및 관련 혈관 장애, 여기서 장애는 심장 동맥 경화증, 고혈압, 관상 동맥 질환, 심근 경색, 부정맥, 심방 세동, 심장 판막 질환, 심부전, 심근병증, 근육병증, 심낭염, 발기 부전 또는 혈전 장애이다;
d) NAFLD, NASH, 알코올성 지방 간염, 간경화, 염증 섬유증, 원발성 담즙성 간경변증을 포함하는 간 질환;
(e) 변형 염증 표지 및/또는 C-반응성 단백질 및 관련 장애, 여기서 장애는 염증, 허혈성 괴사 또는 혈전 장애이다; 및
(f) 노화, 알츠하이머 병, 파킨슨 병, 췌장염, 폐 질환 및 췌장염.
한 양태에서, 본 발명은 다음을 포함하는 약학적 조성물을 포함한다:
a) 스타틴 및 젬카빈으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 2개의 API의 조합; 및
b) 선택적으로 하나 이상의 추가 API,
여기서 2개의 API의 조합은
조합 중량의 약 0.1중량% 내지 약 61.5중량%의 스타틴 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염; 및
조합 중량의 약 38.5중량% 내지 약 99.9중량%의 젬카빈 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함한다.
다른 양태에서, 본 발명은 다음을 포함하는 약학적 조성물을 포함한다 :
a) 스타틴 및 젬카빈으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 2개의 API의 조합; 및
b) 선택적으로 하나 이상의 추가 API,
여기서 2개의 API의 조합은
조합 중량의 약 2중량% 내지 약 35중량%의 스타틴 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염; 및
조합 중량의 약 65중량% 내지 약 98중량%의 젬카빈 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함한다.
다른 양태에서, 본 발명은 다음을 포함하는 약학적 조성물을 포함한다:
a) 스타틴 및 젬카빈으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 2개의 API의 조합; 및
b) 선택적으로 하나 이상의 추가 API,
여기서 2개의 API의 조합은
조합 중량의 약 2중량% 내지 약 21중량%의 스타틴 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염; 및
조합 중량의 약 79중량% 내지 약 98중량%의 젬카빈 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함한다.
이 양태의 한 실시태양에서, 스타틴은 아토르바스타틴, 심바스타틴, 프라바스타틴, 로수바스타틴, 플루바스타틴, 로바스타틴, 피타바스타틴 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이다.
추가의 실시태양에서, 스타틴은 아토르바스타틴 칼슘이다. 또 다른 실시태양에서, 젬카빈은 젬카빈 칼슘이다.
한 실시태양에서, 스타틴 및 젬카빈은 독립적으로 제제화되고, 스타틴 및 젬카빈의 독립적으로 제제화된 약학적 조성물은 용기에 포함된다.
다른 실시태양에서, 스타틴 및 젬카빈은 독립적으로 제제화되며, 스타틴 및 젬카빈의 독립적으로 제제화된 약학적 조성물은 캡슐에 포함된다.
한 실시태양에서, 약학적 조성물은 제 3 API를 포함하고, 스타틴, 젬카빈 및 제 3 API는 용기 또는 키트에 포함된다. 추가의 실시 양태에서, 용기는 캡슐이다.
한 실시태양에서, 약학적 조성물은 정제의 형태이다.
다른 실시태양에서, 약학적 조성물은 제 3 API를 포함한다. 약학적 조성물의 추가 실시태양에서, 제 3 API는 즉시 방출형 에제티미브이다. 약학적 조성물의 다른 추가 실시태양에서, 제 3 API는 변형 방출형 에제티미브이다. 약학적 조성물의 다른 추가 실시태양에서, 제 3 API는 느린 연장 방출형 에제티미브이다.
한 실시태양에서, 제제는 희석제, 붕해제, 필름 코팅제, 가소제, 습윤제, 결합제, 활택제, 윤활제, 안정화제 또는 이의 임의의 조합으로부터 선택된 하나 이상의 부형제를 포함한다.
한 실시태양에서, 정제는 결합제를 포함하며, 여기서 결합제는 미정질 셀룰로오스, 이염기성 인산 칼슘, 수크로오스, 옥수수 전분, 폴리바이닐피롤리돈, 하이드록시프로필 셀룰로오스, 하이드록시메틸 셀룰로오스 또는 이의 임의의 조합을 포함한다.
다른 실시태양에서, 정제는 붕해제를 포함하고, 붕해제는 크로스카멜로오스 나트륨 또는 글리콜산 나트륨 전분 또는 이의 임의의 조합을 포함한다.
다른 실시태양에서, 정제는 윤활제를 포함하고 윤활제는 스테아르산 마그네슘, 스테아르산, 수소화 오일, 푸마르산 스테아릴 나트륨 또는 이의 임의의 조합을 포함한다.
한 실시태양에서, 약학적 조성물은 약 1mg 내지 약 80mg의 스타틴 및 약 50mg 내지 약 900mg의 젬카빈을 포함한다.
한 실시태양에서, 약학적 조성물은 약 10mg 내지 약 80mg의 스타틴 및 약 50mg 내지 약 600mg의 젬카빈을 포함한다.
한 실시태양에서, 약학적 조성물은 약 10mg 내지 약 40mg의 스타틴 및 약 150mg 내지 약 450mg의 젬카빈을 포함한다.
다른 실시태양에서, 약학적 조성물은 약 10mg 내지 약 40mg의 스타틴 및 약 150mg 내지 약 300mg의 젬카빈을 포함한다.
다른 실시태양에서, 스타틴은 아토르바스타틴 칼슘이다. 또 다른 추가 실시태양에서, 젬카빈은 젬카빈 칼슘이다.
한 실시태양에서, 조합의 각 성분은 소화관의 동일한 구획에서 전달된다. 다른 실시태양에서, 조합의 각 성분은 소화관의 상이한 구획에서 전달된다.
한 양태에서, 본 발명은
약 1mg 내지 약 80mg의 스타틴 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염;
약 50mg 내지 약 900mg의 젬카빈 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염; 및 선택적으로
약 0.25mg 내지 약 500mg의 제 3 API 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염; 및
희석제, 붕해제, 습윤제, 결합제, 활택제, 윤활제, 필름 코팅제, 코팅제, 가소제 또는 이의 임의의 조합으로부터 선택된 하나 이상의 부형제를 포함하는 약학적 조성물을 포함한다.
다른 양태에서, 본 발명은 캡슐 형태의 약학적 조성물을 포함하며, 여기서 약학적 조성물은
약 1mg 내지 약 80mg의 스타틴 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염;
약 50mg 내지 약 900mg의 젬카빈 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염; 및 선택적으로
약 0.25mg 내지 약 500mg의 제 3 API 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염; 및
희석제, 붕해제, 습윤제, 안정화제, 가소제, 코팅제, 필름 코팅제, 결합제, 활택제, 윤활제, 또는 이의 임의의 조합으로부터 선택된 하나 이상의 부형제를 포함한다.
이 양태의 한 실시태양에서, 스타틴은 희석제, 붕해제, 습윤제, 안정화제, 가소제, 코팅제, 필름 코팅제, 결합제, 활택제, 윤활제 또는 이의 임의의 조합으로부터 선택된 하나 이상의 부형제를 포함하는 제제에서 복수의 제 1 입자 형태이며 젬카빈은 희석제, 붕해제, 습윤제, 안정화제, 가소제, 코팅제, 필름 코팅제, 결합제, 활택제, 윤활제 또는 이의 임의의 조합으로부터 선택된 하나 이상의 부형제를 포함하는 제제에서 복수의 제 2 입자 형태이며 및 선택적인 API는 희석제, 붕해제, 습윤제, 안정화제, 가소제, 코팅제, 필름 코팅제, 결합제, 활택제, 윤활제 또는 이의 임의의 조합으로부터 선택된 하나 이상의 부형제를 포함하는 제제에서 복수의 제 3 입자 형태이다.
다른 양태에서, 본 발명은 정제 형태의 약학적 조성물을 포함하며, 여기서 약학적 조성물은
약 1mg 내지 약 80mg의 스타틴 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염;
약 50mg 내지 약 900mg의 젬카빈 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염; 및
약 0.25mg 내지 약 500mg의 제 3 API 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염; 및
희석제, 붕해제, 습윤제, 결합제, 활택제, 윤활제, 안정화제, 가소제, 코팅제, 필름 코팅제 또는 이의 임의의 조합으로부터 선택된 하나 이상의 부형제를 포함한다.
한 실시태양에서, 스타틴, 젬카빈 및 제 3 API는 소화관의 상이한 구획에서 방출된다.
한 실시태양에서, 제 3 API는 에제티미브이다.
다른 실시태양에서, 약학적 조성물은 약 10mg 내지 약 80mg의 스타틴 및 약 50mg 내지 약 900mg의 젬카빈을 포함한다.
한 실시태양에서, 약학적 조성물은 약 10mg 내지 약 40mg의 스타틴 및 약 50 내지 약 600mg의 젬카빈을 포함한다. 추가 실시태양에서, 약학적 조성물은 약 10mg 내지 약 40mg의 스타틴 및 약 50 내지 약 450mg의 젬카빈을 포함한다. 또 다른 실시태양에서, 약학적 조성물은 약 10mg 내지 약 40mg의 스타틴 및 약 50 내지 약 300mg의 젬카빈을 포함한다.
한 실시태양에서, 스타틴은 아토르바스타틴, 심바스타틴, 프라바스타틴, 로수바스타틴, 플루바스타틴, 로바스타틴, 피타바스타틴 또는 임의의 약학적으로 허용 가능한 염이다.
한 실시태양에서, 붕해제는 크로스카멜로오스 나트륨, 글리콜산 나트륨 전분, 또는 이의 임의의 조합을 포함한다.
한 실시태양에서, 윤활제는 스테아르산 마그네슘, 스테아르산, 수소화 오일, 푸마르산 스테아릴 나트륨 또는 이의 임의의 조합을 포함한다.
추가 실시태양에서, 스타틴은 아토르바스타틴의 칼슘 염이다.
추가 실시태양에서, 젬카빈은 젬카빈의 칼슘 염이다.
추가 실시태양에서, 약학적 조성물은 탄산 칼슘, 탄산 칼륨 또는 이의 조합을 추가로 포함한다.
한 실시태양에서, 스타틴의 독립적으로 제제화된 약학적 조성물은 단일 정제를 포함하고, 젬카빈의 독립적으로 제제화된 약학적 조성물은 분말 제제를 포함한다. 추가의 실시태양에서, 젬카빈의 분말 제제는 즉시 방출 제제이다.
한 실시태양에서, 스타틴의 정제 제제는 지연 방출 제제이다. 추가 실시태양에서, 스타틴의 정제 제제는 정제 상의 장용성 코팅제를 추가로 포함한다.
다른 실시태양에서, 약학적 조성물은 캡슐 내에 함유된다.
한 실시태양에서, 약학적 조성물은 약 1mg 내지 약 80mg의 스타틴 및 약 50mg 내지 약 900mg의 젬카빈을 포함한다. 추가 실시태양에서, 약학적 조성물은 약 10mg 내지 약 60mg의 스타틴 및 약 150mg 내지 약 600mg의 젬카빈을 포함한다. 또 다른 실시태양에서, 약학적 조성물은 약 10mg 내지 약 40mg의 스타틴 및 약 150mg 내지 약 450mg의 젬카빈을 포함한다. 또 다른 실시태양에서, 약학적 조성물은 약 10mg 내지 약 40mg의 스타틴 및 약 150mg 내지 약 300mg의 젬카빈을 포함한다.
한 실시태양에서, 스타틴은 아토르바스타틴 칼슘이다. 다른 실시태양에서, 젬카빈은 젬카빈 칼슘이다.
청구항 58-68인 한 실시태양에서, 조합의 각 성분은 소화관의 동일한 구획에서 전달된다.
청구항 58-69인 다른 실시태양에서, 조합의 각 성분은 소화관의 상이한 구획에서 전달된다.
한 양태에서, 본 발명은
약 10mg 내지 약 40mg의 스타틴 및 약 50mg 내지 약 600mg의 젬카빈을 포함하는 단일 투여 제제; 및
이의 사용을 위한 지침을 포함하는 키트를 포함한다.
이 양태의 한 실시태양에서, 스타틴은 아토르바스타틴, 심바스타틴, 프라바스타틴, 로수바스타틴, 플루바스타틴, 로바스타틴, 피타바스타틴 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이다.
한 실시태양에서, 스타틴은 아토르바스타틴 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이다.
한 실시태양에서, 단일 투여 제제는 정제 또는 캡슐의 형태이다.
다른 실시태양에서, 정제는 희석제, 붕해제, 습윤제, 결합제, 활택제, 윤활제 또는 이의 임의의 조합으로부터 선택된 하나 이상의 부형제를 포함한다.
다른 실시태양에서, 결합제는 미정질 셀룰로오스, 이염기성 인산 칼슘, 수크로오스, 옥수수 전분, 폴리바이닐피롤리돈, 하이드록시프로필 셀룰로오스, 하이드록시메틸 셀룰로오스 또는 이의 임의의 조합을 포함한다.
다른 실시태양에서, 붕해제는 크로스카멜로오스 나트륨, 글리콜산 나트륨 전분, 또는 이의 임의의 조합을 포함한다.
다른 실시태양에서, 윤활제는 스테아르산 마그네슘, 스테아르산, 수소화 오일, 푸마르산 스테아릴 나트륨 또는 이의 임의의 조합을 포함한다.
다른 실시태양에서, 스타틴은 아토르바스타틴의 칼슘 염이다.
다른 실시태양에서, 젬카빈은 젬카빈의 칼슘 염이다.
추가 실시태양에서, 정제는 탄산 칼슘, 탄산 칼륨 또는 이의 조합을 추가로 포함한다.
본 발명의 내용 중에 포함되어 있다.
도 1은 즉시 방출 아토르바스타틴 캡슐, 20mg으로부터의 용해 프로파일이다.
도 2는 즉시 방출 젬카빈 캡슐, 150mg으로부터의 젬카빈의 용해 프로파일이다.
도 3은 5.5 내지 7.5의 pH 방출로 유발된 아토르바스타틴 변형 방출 제제의 조성물을 제공하는 표이다.
도 4는 장용성 코팅된 아토르바스타틴 칼슘 정제, 20mg(원형 1)으로부터의 아토르바스타틴의 용해 프로파일이다.
도 5는 장용성 코팅된 아토르바스타틴 칼슘 정제, 20mg(원형 2)으로부터의 아토르바스타틴의 용해 프로파일이다.
도 6a는 제 1 단계 - 즉시 방출 아토르바스타틴(실시예 갯과 A)에 대한 총 아토르바스타틴(비-락톤 + 락톤), 아토르바스타틴 비-락톤, 아토르바스타틴 락톤 대사산물의 약동학 프로파일을 나타내는 그래프이다.
도 6b는 제 3 단계 - 변형 방출 아토르바스타틴 원형 1 및 젬카빈(실시예 갯과 A)에 대한 총 아토르바스타틴(비-락톤 + 락톤), 아토르바스타틴 비-락톤, 아토르바스타틴 락톤 대사산물의 약동학 프로파일을 나타내는 그래프이다.
도 6c는 제 4 단계 - 변형 방출 아토르바스타틴 원형 2 및 제카빈(실시예 갯과 A)에 대한 총 아토르바스타틴(비-락톤 + 락톤), 아토르바스타틴 비-락톤, 아토르바스타틴 락톤 대사산물의 약동학 프로파일을 나타내는 그래프이다.
도 7a는 제 1 단계 - 즉시 방출 아토르바스타틴(실시예 갯과 C)에 대한 총 아토르바스타틴(비-락톤 + 락톤), 아토르바스타틴 비-락톤, 아토르바스타틴 락톤 대사산물의 약동학 프로파일을 나타내는 그래프이다.
도 7b는 제 3 단계 - 변형 방출 아토르바스타틴 원형 1 및 젬카빈(실시예 갯과 C)에 대한 총 아토르바스타틴(비-락톤 + 락톤), 아토르바스타틴 비-락톤, 아토르바스타틴 락톤 대사산물의 약동학 프로파일을 나타내는 그래프이다.
도 7c는 제 4 단계 - 변형 방출 아토르바스타틴 원형 2 및 제카빈(실시예 갯과 C)에 대한 총 아토르바스타틴(비-락톤 + 락톤), 아토르바스타틴 비-락톤, 아토르바스타틴 락톤 대사산물의 약동학 프로파일을 나타내는 그래프이다.
도 8은 다음과 같이 젬카빈(모든 동물로부터 복합 데이터)의 약동학 프로파일을 나타내는 그래프이다: a) 제 2 단계 - 즉시 방출 젬카빈, b) 제 3 단계 - 변형 방출 아토르바스타틴 원형 1 및 젬카빈 및 c) 제 4 단계 - 변형 방출 아토르바스타틴 원형 2 및 젬카빈.
본 발명은 스타틴 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 젬카빈 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 투여함으로써, 치료 개시 이전에 환자의 혈류에서 상승된 농도의 트라이글리세라이드(예를 들어, 150mg/dL 초과)를 보유하는 환자에서 순환 트라이글리세라이드를 감소시키는 방법을 제공한다. 본 발명은 또한 스타틴 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 젬카빈 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 약학적 조성물을 제공한다.
정의
본 발명에 사용된 용어 "API", "활성 약학적 성분" 및 "활성 약제"는 생물학적 활성 화합물을 의미하는데 상호 교환적으로 사용된다. API의 예는, 제한 없이, 젬카빈, 스타틴, 또는 이의 임의의 조합을 포함한다.
본 발명에 사용된 용어 폴리바이닐피롤리돈(PVP), 폴리포비돈 및 포비돈은 상호 교환적으로 사용되고 동일한 의미를 갖는다.
본 발명에 사용된 용어 "스타틴"은 효소 HMG-CoA 환원 효소를 억제하고 환자에서 LDL 콜레스테롤을 낮추는 것으로 일반적으로 공지된 API 또는 약물의 부류를 의미한다. 스타틴의 예는 아토르바스타틴, 심바스타틴, 프라바스타틴, 로수바스타틴, 플루바스타틴, 로바스타틴 및 피타바스타틴을 포함한다.
본 발명에 사용된 용어 "젬카빈"은 구조식
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을 갖는 화합물 6,6'-옥시비스(2,2-다이메틸헥사노산)을 의미한다.
본 발명에 사용된 용어 "정제"는 경구 섭취에 적합한 임의의 합리적인 크기의 정제일 수 있다. 용어 "정제"는 용어 "미니 정제" 및 "미세 정제"와 상호 교환적으로 사용된다.
본 발명에 사용된 용어 "부형제"는 약학적 조성물에서 불활성 성분을 의미한다. 부형제의 예는 충전제 또는 희석제, 습윤제(예를 들어, 계면 활성제), 결합제, 활택제, 윤활제, 붕해제 등을 포함한다.
본 발명에 사용된 "붕해제"는 약학적 조성물을 수화시키고 정제 분산을 보조하는 부형제이다. 붕해제의 예는 나트륨 크로스카멜로오스 및/또는 나트륨 전분 글리콜레이트를 포함한다.
본 발명에 사용된 "희석제" 또는 "충전제"는 약학적 조성물에 부피를 부가하는 부형제이다. 충전제의 예는 락토오스, 소르비톨, 셀룰로오스, 인산 칼슘, 전분, 당(예를 들어, 만니톨, 수크로오스 등) 또는 이의 임의의 조합을 포함한다.
본 발명에 사용된 "습윤제" 또는 "계면 활성제"는 약학적 조성물에 증가된 용해도 및/또는 습윤성을 부여하는 부형제이다. 습윤제의 예는 소듐 라우릴 설페이트(SLS), 소듐 스테아릴 푸마레이트(SSF), 폴리옥시에틸렌 20 소르비탄 모노-올레이트(예를 들어, TweenTM), 또는 이의 임의의 조합을 포함한다.
본 발명에 사용된 "결합제"는 약학적 조성물에 증가된 응집력 또는 인장 강도(예를 들어, 경도)를 부여하는 부형제이다. 결합제의 예는 이염기성 인산 칼슘, 수크로오스, 옥수수(maize) 전분, 미정질 셀룰로오스, 변형 셀룰로오스(예를 들어, 하이드록시메틸 셀룰로오스(HMC) 또는 하이드록시프로필 셀룰로오스(HPC)) 및 폴리바이닐피롤리돈(PVP)을 포함한다.
본 발명에 사용된 "활택제"는 약학적 조성물에 증가된 유동 특성을 부여하는 부형제이다. 활택제의 예는 콜로이드성 실리카 및/또는 활석을 포함한다.
본 발명에 사용된 "착색제"는 약학적 조성물에 원하는 색상을 부여하는 부형제이다. 착색제의 예는 FD&C Blue #1 Aluminium Lake, FD&C Blue #2, 다른 FD&C Blue 색상, 이산화 티타늄, 산화철 및/또는 이의 조합과 같은 상업적으로 구입 가능한 안료를 포함한다. 다른 착색제는 FD&C Green #3과 같은 상업적으로 구입 가능한 안료를 포함한다.
본 발명에 사용된 "윤활제"는 정제로 압착되는 약학적 조성물에 첨가되는 부형제이다. 윤활제는 과립의 정제로의 압축 및 다이 프레스로부터 약학적 조성물의 정제의 방출을 돕는다. 윤활제의 예는 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산(스테아린), 수소화 오일, 푸마르산 스테아릴 나트륨 또는 이의 임의의 조합을 포함한다.
본 발명에 사용된 용어 "단일 투여 제제" 또는 "고정 투여량 조합"은 성분 또는 포장(예를 들어, 캡슐 껍질)으로 고려될 수 없는 다른 선택적 재사용할 수 없는 재료와 함께, 둘 이상의 API 및 하나 이상의 부형제의 혼합물로 제제화된, 사용하기 위해 시판되는 형태의 약학적 조성물을 의미한다. 본 발명에 사용된 용어 "단일 투여 제제" 및 "고정 투여량 조합"은 상호 교환적으로 사용된다. 일반적인 단일 투여 제제는 알약, 정제 또는 캡슐을 포함한다.
본 발명에 사용된 용어 "변형 방출"은 활성 성분(들)의 방출 속도 또는 방출 위치가 동일한 경로에 의해 투여될 때 즉시 제형의 방출 속도 또는 위치와 상이한 제형을 의미한다. 변형 방출 제형은 지연, 연장, 신장, 연장, 박동 또는 펄스, 제어, 촉진 및 신속, 표적화, 프로그램 방출 및/또는 위장 유지 제형을 포함한다. 변형 방출 제형의 약학적 조성물은 매트릭스 제어 방출 장치, 삼투 제어 방출 장치, 다중미립자 제어 방출 장치, 이온 교환 수지, 장용성 코팅제, 다층 코팅제, 미세구, 리포솜 및 이의 조합을 포함하나 이에 제한되지 않는 당업자에게 공지된 다양한 변형 방출 장치 및 방법을 사용하여 제조될 수 있다. 활성 성분(들)의 방출 속도는 또한 활성 성분(들)의 입자 크기 및 다형성을 변화시킴으로써 변형될 수 있다.
약학적 조성물
본 발명은 스타틴 또는 이의 임의의 약학적으로 허용 가능한 염 및 젬카빈 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 두 API의 조합을 포함하는 약학적 조성물을 제공한다. 일부 실시태양에서, 약학적 조성물은 아토르바스타틴 또는 이의 임의의 약학적으로 허용 가능한 염 및 젬카빈 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 두 API의 조합을 포함한다.
다른 양태에서, 본 발명은 적어도 두 개의 API의 조합을 포함하는 약학적 조성물을 제공한다. 본 명세서의 약학적 조성물의 한 실시태양은 a) 스타틴 및 젬카빈으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 두 API의 조합; 및 b) 선택적으로 하나 이상의 추가 API를 포함하는 약학적 조성물이며 여기서 두 API의 조합은
조합의 중량으로 약 0.1중량% 내지 약 61.5중량%의 스타틴 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염; 및
조합의 중량으로 약 38.5중량% 내지 약 99.9중량%의 젬카빈 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함한다.
본 발명의 다른 실시태양은 a) 스타틴 및 젬카빈으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 두 API의 조합; 및 b) 선택적으로 하나 이상의 추가 API를 포함하는 약학적 조성물이며 여기서 두 API의 조합은
조합의 중량으로 약 2중량% 내지 약 35중량%의 스타틴 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염; 및
조합의 중량으로 약 65중량% 내지 약 98중량%의 젬카빈 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함한다.
a) 스타틴 및 젬카빈으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 두 API의 조합; 및 b) 선택적으로 하나 이상의 추가 API를 포함하는 약학적 조성물이며 여기서 두 API의 조합은
조합의 중량으로 약 2중량% 내지 약 21중량%의 스타틴 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염; 및
조합의 중량으로 약 79중량% 내지 약 98중량%의 젬카빈 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함한다.
일부 실시태양에서, 스타틴은 아토르바스타틴, 심바스타틴, 프라바스타틴, 메바스타틴, 플루바스타틴, 달바스타틴, 다이하이드로컴팩틴, 세리바스타틴 또는 로바스타틴; 또는 이의 임의의 약학적으로 허용 가능한 염으로부터 선택된다. 예를 들어, 스타틴은 아토르바스타틴, 심바스타틴, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이다. 다른 경우, 스타틴은 아토르바스타틴의 칼슘 염이다.
또 다른 실시태양에서, 제 3 API는 지질-환원제이고 지질 환원제는 에제티미브이다. 또 다른 실시태양에서, 제 3 API는 지질-환원제이고 지질 환원제는 니코틴산이다. 또 다른 실시태양에서, 제 3 API는 지질-환원제이고 지질-환원제는 젬피브로질이다. 또 다른 실시태양에서, 제 3 API는 벰페도산이다.
또 다른 실시태양에서, 제 3 API는 항염증제, 항고혈압제, 항당뇨병제, 항비만제, 항섬유증제 또는 항응고제이다.
A. 변형 방출 제제
일부 실시태양에서, 약학적 조성물은 약 1mg 내지 약 80mg의 스타틴 및 약 150mg 내지 약 900mg의 젬카빈을 포함하는 변형 방출 제형으로 제제화된다. 일부 예에서, 약학적 조성물은 약 10mg 내지 약 40mg의 스타틴 및 약 300mg 내지 약 600mg의 젬카빈을 포함하고, 젬카빈, 스타틴 또는 두 API는 제어 방출 형태를 포함한다. 젬카빈 및 스타틴 모두가 제어 방출 형태를 포함하는 이런 실시태양에서, 젬 카벤의 제어 방출 형태는 스타틴의 제어 방출 형태와 동일하거나 상이할 수 있다.
일부 실시태양에서, 약학적 조성물은 약 1mg 내지 약 80mg의 스타틴, 약 150mg 내지 약 900mg의 젬카빈 및 약 10mg 내지 100mg의 지질 강하제인 제 3 API를 포함하는 변형 방출 제형으로서 제제화된다. 일부 실시예에서, 약학적 조성물은 약 10mg 내지 약 40mg의 스타틴 및 약 300mg 내지 약 600mg의 젬카빈, 및 약 5mg 내지 50mg의 제 3 API를 포함하며, 여기서 제 3 API는 지질 변형제, 항섬유증제 또는 항염증제이며; 젬카빈, 스타틴, 제 3 약제 또는 모든 API는 제어 방출 형태이다.
본 발명의 약학적 조성물에 적합한 변형 방출 제형의 예는 제한없이, 미국 특허 No. Nos.: 3,845,770; 3,916,899; 3,536,809; 3,598,123; 4,008,719; 5,674,533; 5,059,595; 5,591,767; 5,120,548; 5,073,543; 5,639,476; 5,354,556; 5,639,480; 5,733,566; 5,739,108; 5,891,474; 5,922,356; 5,972,891; 5,980,945; 5,993,855; 6,045,830; 6,087,324; 6,113,943; 6,197,350; 6,248,363; 6,264,970; 6,267,981; 6,376,461; 6,419,961; 6,589,548; 6,613,358; 및 6,699,500에 기술된다.
1. 매트릭스-제어 방출
일부 실시태양에서, 약학적 조성물은 매트릭스-제어 방출 제형으로 제제화된다. 예를 들어, 약학적 조성물은 약 10mg 내지 약 40mg의 스타틴 및 약 300mg 내지 약 600mg의 젬카빈을 포함하며, 여기서 스타틴, 젬카빈 또는 모두는 매트릭스-제어 방출 형태로 제공된다. 또한, 스타틴 및 젬카빈의 매트릭스-제어 방출 형태를 포함하는 실시태양에서, 스타틴의 매트릭스-제어 방출 형태는 젬카빈의 매트릭스-제어 방출 형태와 동일하거나 상이할 수 있다. 스타틴 및 젬카빈에 대한 적합한 매트릭스-제어 방출 제형은, 예를 들어, Takada et al in "Encyclopedia of Controlled Drug Delivery," Vol. 2, Mathiowitz ed., Wiley, 1999에 기술된다.
일부 실시태양에서, 약학적 조성물은 약 10mg 내지 약 40mg의 스타틴 및 약 300mg 내지 약 600mg의 젬카빈을 포함하며, 여기서 젬카빈은 매트릭스-제어 변형 방출 제형을 포함한다. 다른 실시태양에서, 약학적 조성물은 약 10mg 내지 약 40mg의 스타틴 및 약 300mg 내지 약 600mg의 젬카빈을 포함하며, 여기서 스타틴은 매트릭스-제어 변형 방출 제형을 포함한다.
일부 실시태양에서, 스타틴, 젬카빈 또는 모두의 매트릭스-제어 방출 형태는 폴리사카라이드 및 단백질과 같은 합성 중합체 및 천연 중합체 및 유도체를 포함하는 수팽윤성, 부식성 또는 가용성 폴리머를 포함하는 부식성 매트릭스를 포함하는 매트릭스-제어 방출 제형으로서 제제화된다.
일부 실시태양에서, 매트릭스-제어 방출 형태의 부식성 매트릭스는 키틴, 키토산, 덱스트란 또는 풀루란; 한천 고무, 아라비아 고무, 카라야 고무, 로커스트 콩 고무, 트라가칸트 고무, 카라기난, 가티 검, 구아 검, 잔탄 검 또는 스클레로글루칸; 덱스트린 또는 말토덱스트린과 같은 전분; 펙틴과 같은 친수성 콜로이드; 레시틴과 같은 포스파티드; 알지네이트; 프로필렌 글리콜 알지네이트; 젤라틴; 콜라겐; 에틸 셀룰로오스(EC), 메틸에틸 셀룰로오스(MEC), 카복시메틸 셀룰로오스(CMC), CMEC, 하이드록시에틸 셀룰로오스(HEC), 하이드록시프로필 셀룰로오스 (HPC), 셀룰로오스 아세테이트(CA), 셀룰로오스 프로피오네이트(CP), 셀룰로오스 부티레이트(CB), 셀룰로오스 아세테이트 부티레이트(CAB), CAP, CAT, 하이드록시프로필 메틸 셀룰로오스(HPMC), HPMCP, HPMCAS, 하이드록시프로필 메틸 셀룰로오스 아세테이트 트라이멜리테이트(HPMCAT) 또는 에틸하이드록시 에틸셀룰로오스(EHEC)와 같은 셀룰로오스 아세테이트; 폴리바이닐 피롤리돈; 폴리바이닐 알코올; 폴리바이닐 아세테이트; 글리세롤 지방산 에스터; 폴리아크릴아마이드; 폴리아크릴산; 에타크릴산 또는 메타크릴산의 공중합체(EUDRAGIT®, Rohm America, Inc., Piscataway, NJ); 폴리(2-하이드록시에틸-메타크릴레이트); 폴리락티드; L-글루탐산과 에틸-L-글루타메이트의 공중합체; 분해 가능한 락트산-글리콜산 코폴리머; 폴리-D-(-)-3-하이드록시부티르산; 또는 부틸메타크릴레이트, 메틸메타크릴레이트, 에틸메타크릴레이트, 에틸아크릴레이트, (2-다이메틸아미노에틸)메타크릴레이트 또는 (트라이메틸아미노에틸)메타크릴레이트 클로라이드의 호모폴리머 및 코폴리머와 같은 다른 아크릴산 유도체; 또는 이의 임의의 조합을 포함한다.
다른 실시태양에서, 약학적 조성물은 비 부식성 매트릭스를 포함하는 매트릭스-제어 변형 방출 형태를 포함한다. 이들 실시태양의 일부에서, 스타틴, 젬카빈 또는 모두는 불활성 매트릭스에 용해되거나 분산되며 일단 투여된 불활성 매트릭스를 통한 확산에 의해 주로 방출된다. 일부 실시태양에서, 매트릭스-제어 방출 형태의 비 부식성 매트릭스는 폴리에틸렌, 폴리프로필렌, 폴리아이소프렌, 폴리아이소부틸렌, 폴리부타디엔, 폴리메틸메타크릴레이트, 폴리부틸메타크릴레이트, 염소화 폴리에틸렌, 폴리바이닐 클로라이드, 메틸 아크릴레이트-메틸 메타크릴레이트 코폴리머, 에틸렌-바이닐아세테이트 코폴리머, 에틸렌/프로필렌 코폴리머, 에틸렌/에틸 아크릴레이트 코폴리머, 바이닐 아세테이트, 바이닐리덴 클로라이드, 에틸렌 또는 프로필렌과의 바이닐클로라이드 코폴리머, 아이오노머 폴리에틸렌 테레프탈레이트, 부틸 고무 에피클로로하이드린 고무, 에틸렌/바이닐 알코올 코폴리머, 에틸렌/바이닐 아세테이트/바이닐 알코올 터폴리머 및 에틸렌/바이닐옥시에탄올 코폴리머, 폴리바이닐 클로라이드, 가소화 나일론, 가소화 폴리에틸렌테레프탈레이트, 천연 고무, 실리콘 고무, 폴리다이메틸실록산, 실리콘 카보네이트 코폴리머 또는 에틸 셀룰로오스, 셀룰로오스 아세테이트, 크로스포비돈 또는 가교 결합 부분 친수성 폴리바이닐 아세테이트과 같은 친수성 폴리머; 카나우바 왁스, 미정질 왁스 또는 트라이글리세라이드와 같은 지방 화합물; 또는 이의 임의의 조합과 하나 이상의 불용성 가소제를 포함한다.
매트릭스-제어 방출 시스템에서, 원하는 방출 동역학은, 예를 들어, 조성물에서 사용된 폴리머 유형, 폴리머 점도, 폴리머 및/또는 API(s)의 입자 크기, API(s) 대 폴리머의 비율 및 조성물에서 다른 부형제를 통해 제어될 수 있다.
변형 방출 제형을 포함하는 본 발명의 약학적 조성물은 직접 압축, 건식 또는 습식 과립화 후 압축, 용융-과립화 후 압축을 포함하는 당업자에게 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다.
2. 캡슐 내 정제 시스템
일부 실시태양에서, 약학적 조성물은 경질 젤라틴 캡슐에 다용도 미니 정제를 포함하는 다기능 및 다중 단위 시스템인 캡슐 내 정제 시스템을 포함한다. 미니 정제는 신속 방출, 연장 방출, 박동, 지연-개시 연장 방출 미니 정제 또는 이의 임의의 조합일 수 있다. 또 다른 실시태양에서, 미니 정제의 조합 또는 다중 API를 포함하는 미니 정제 및 미니 비드의 조합은 방출 증대 박동 약물 전달 시스템(DDS), 부위-특이적 DDS, 느림-빠름 DDS. 빠름/느름 DDS 및 0차 DDS의 특이적 지연 시간을 갖는다.
3. 삼투-제어 방출 장치
일부 실시태양에서, 약학적 조성물은 약 1mg 내지 약 80mg의 스타틴 및 약 50mg 내지 약 900mg의 젬카빈을 포함하며, 여기서 젬카빈, 스타틴 또는 모두는 삼투-제어 방출 제형을 포함한다.
일부 실시예에서, 삼투-제어 방출 장치는 한 챔버 시스템, 두 챔버 시스템, 비대칭 막 기술(AMT), 압출 코어 시스템(ECS) 또는 이의 임의의 조합을 포함한다. 일반적으로, 이런 장치는 적어도 2개의 구성 요소를 갖는다: (a) API(s)를 함유하는 코어; 및 (b) 코어를 캡슐화하는 적어도 하나의 운반 포트를 갖는 반투막. 반투막은 운반 포트(들)를 통한 압출에 의한 약물 방출을 유발할 수 있도록 수성 환경에서 코어로 물의 유입을 제어한다.
일부 실시태양에서, 삼투 장치의 코어는 선택적으로 삼투제를 포함하며, 삼투제는 사용 환경으로부터 물의 장치의 코어 속으로의 물의 운반을 위한 구동력을 생성한다. 본 발명에서 유용한 한 부류의 삼투제는 알긴산 칼슘, 폴리에틸렌 옥사이드(PEO), 폴리에틸렌 글리콜(PEG), 폴리 프로필렌 글리콜(PPG), 폴리(2-하이드록시에틸 메타크릴레이트), 폴리(아크릴산)산, 폴리(메타크릴)산, 폴리바이닐피롤리돈(PVP), 가교 PVP, 폴리바이닐 알코올(PVA), PVA/PVP 코폴리머, 메틸 메타크릴레이트 및 바이닐 아세테이트와 같은 소수성 모노머를 갖는 PVA/PVP 코폴리머, 대형 PEO 블록을 함유하는 친수성 폴리우레탄, 소듐 크로스카멜로오스, 카라기난, 하이드록시에틸 셀룰로오스(HEC), 하이드록시프로필 셀룰로오스(HPC), 하이드록시프로필 메틸 셀룰로오스(HPMC), 카복시메틸 셀룰로오스(CMC) 및 카복시에틸 셀룰로오스(CEC), 알긴산 나트륨, 폴리카보필, 젤라틴, 잔탄검 및 글리콜산 나트륨 전분과 같은 친수성 바이닐 및 아크릴 폴리머, 폴리사카라이드를 포함하나 이에 제한되지 않는 "삼투폴리머" 또는 "하이드로겔"로도 불리는 수-팽창성 친수성 폴리머를 포함한다.
삼투제의 또 다른 부류는 주위 코팅의 장벽을 가로 질러 삼투압 구배에 영향을 주기 위해 물을 흡수할 수 있는 오스모겐(osmogen)을 포함한다. 적합한 오스모 겐은 황산 마그네슘, 염화 마그네슘, 염화 칼슘, 염화 나트륨, 염화 리튬, 황산 칼륨, 인산 칼륨, 탄산 나트륨, 아황산 나트륨, 황산 리튬, 염화 칼륨 및 황산 나트륨과 같은 무기 염; 덱스트로스, 프룩토오스, 글루코오스, 이노시톨, 락토오스, 말 토오스, 만니톨, 라피노오스, 소르비톨, 수크로오스, 트레할로스 및 자일리톨과 같은 당; 아스코르브산, 벤조산, 푸마르산, 시트르산, 말레산, 세박산, 소르브산, 아 디프산, 에데티산, 글루탐산, p-톨루엔설폰산, 숙신산 및 타르타르산과 같은 유기산; 요소; 및 이의 혼합물을 포함하나 이에 제한되지 않는다.
상이한 용해 속도의 삼투제가 API가 제형으로부터 얼마나 빨리 운반되는지에 영향을 미치기 위해 사용될 수 있다. 예를 들어, 만노지미 EZ(SPI Pharma, Lewes, DE)와 같은 무정형 당은 원하는 치료 효과를 신속하게 생성하기 위해 처음 수 시간(예를 들어, 약 1 내지 약 5시간) 동안보다 빠른 운반을 제공하기 위해 사용될 수 있고, 장기간에 걸쳐 원하는 수준의 치료 또는 예방 효과를 유지하기 위해 잔여량을 점차적으로 및 지속적으로 방출한다. 이 경우, API(s)는 환자가 대사하고 배출하는 활성 성분의 양을 대체할 수 있는 속도로 방출된다.
코어는 또한 제형의 성능을 향상시키거나 안정성 또는 가공을 촉진시키기 위해 본 발명에 기술된 바와 같은 매우 다양한 다른 부형제 및 담체를 포함할 수 있다.
반투막을 형성하는데 유용한 재료는 생리학적으로 관련이 있는 pH에서 수분 투과성 및 수 불용성이거나 가교와 같은 화학적 변형에 의해 수 불용성이 될 수 있는 다양한 등급의 아크릴, 바이닐, 에터, 폴리아마이드, 폴리에스터 및 셀룰로오스 유도체를 포함한다. 코팅제를 형성하는데 유용한 적합한 폴리머의 예는 가소화, 비가소화 및 강화 셀룰로오스 아세테이트(CA), 셀룰로스 다이아세테이트, 셀룰로오스 트라이아세테이트, CA 프로피오네이트, 셀룰로오스 나이트레이트, 셀룰로오스 아세테이트 부티레이트(CAB), CA 에틸 카바메이트, CAP, CA 메틸 카바메이트, CA 숙시네이트, 셀룰로오스 아세테이트 트라이멜리테이트(CAT), CA 다이메틸아미노아세테이트, CA 에틸 카보네이트, CA 클로로아세테이트, CA 에틸 옥살레이트, CA 메틸 설포네이트, CA 부틸 설포네이트, CA p-톨루엔 설포네이트, 아가 아세테이트, 아밀로오스 트라이아세테이트, 베타 글루칸 아세테이트, 베타 글루칸 트라이아세테이트, 아세트알데하이드 다이메틸 아세테이트, 로커스트 빈 검의 트라이아세테이트, 하이드록실레이트 에틸렌-바이닐아세테이트, EC, PEG, PPG, PEG/PPG 코폴리머, PVP, HEC, HPC, CMC, CMEC, HPMC, HPMCP, HPMCAS, HPMCAT, 폴리(아크릴)산 및 에스터 및 폴리-(메타크릴)산 및 에스터 및 이의 코폴리머, 전분, 덱스트란, 덱스트린, 키토산, 콜라겐, 젤라틴, 폴리알켄, 폴리에터, 폴리설폰, 폴리에터설폰, 폴리스티렌, 폴리바이닐 헬라이드, 폴리바이닐 에스터 및 에터, 천연 왁스 및 합성 왁스를 포함한다.
반투막은 또한 소수성 미세다공성 막일 수 있으며, 여기서 세공은 미국 특허 제5,798,119호에 기술된 바와 같이 실질적으로 가스로 채워지며 수성 매질에 의해 습윤되지 않지만 수증기를 투과할 수 있다. 이러한 소수성이지만 수증기 투과성인 막은 전형적으로 폴리알켄, 폴리에틸렌, 폴리프로필렌, 폴리테트라플루오르에틸렌, 폴리 아크릴산 유도체, 폴리에터, 폴리설폰, 폴리에터설폰, 폴리스티렌, 폴리바이닐 헬라이드, 폴리바이닐리덴 플루오라이드, 폴리바이닐 에스터 및 에터, 천연 왁스, 및 합성 왁스와 같은 소수성 폴리머로 구성된다.
반투막 상의 운반 포트(들)는 기계적 또는 레이저 드릴링에 의해 사후 코팅으로 형성될 수 있다. 운반 포트(들)는 또한 수용성 재료의 마개의 부식에 의해 또는 코어의 함몰부 위의 막의 더 얇은 부분의 파열에 의해 원 위치에서 형성될 수 있다. 또한, 미국 특허 제5,612,059호 및 제5,698,220호에 개시된 유형의 비대칭 막 코팅의 경우에서와 같이, 코팅 공정 중에 운반 포트가 형성될 수 있다.
방출된 API(s)의 총량 및 방출 속도는 실질적으로 반투막의 두께 및 다공성, 코어의 조성물, 및 운반 포트의 수, 크기 및 위치를 통해 조절될 수 있다.
일부 실시태양에서, 삼투 제어 방출 제형의 약학적 조성물은 제제의 성능 또는 가공성을 향상시키기 위해 본 발명에 기술된 바와 같은 추가의 통상적인 부형제를 추가로 포함할 수 있다.
삼투 제어 방출 제형은 당업자에게 공지된 통상적인 방법 및 기술에 따라 제조될 수 있다(Remington: The Science and Practice of Pharmacy, supra; Santus and Baker, J. Controlled Release 1995, 35, 1-21; Verma et al., Drug Development and Industrial Pharmacy 2000, 26, 695-708; Verma et al., J. Controlled Release 2002, 79, 7-27 참조).
일부 실시태양에서, 본 발명에 제공된 약학적 조성물은 활성 성분(들) 및 다른 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 코어를 코팅하는 비대칭 삼투막을 포함하는 AMT 제어 방출 제형으로 제제화된다. 미국 특허 제5,612,059호 및 WO 2002/17918에 개시되어있다. AMT 제어 방출 제형은 직접 압축, 건식 과립화, 습식 과립화 및 딥-코팅 방법을 포함하는 당업자에게 공지된 통상적인 방법 및 기술에 따라 제조될 수 있다.
일부 실시태양에서, 본 발명에 제공되는 약학적 조성물은 API(s), 하이드록시에틸 셀룰로오스 및 다른 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 코어를 코팅하는 삼투막을 포함하는 ESC 제어 방출 제형으로 제제화된다.
4. 다중미립자-제어 방출 장치
일부 실시태양에서, 약학적 조성물은 직경이 약 10㎛ 내지 약 3mm, 약 50㎛ 내지 약 2.5mm, 또는 약 100㎛ 내지 1mm의 범위인 약제, 과립제 또는 펠렛, 미립자, 비드, 미세캡슐 및 미세정제를 포함하는 다중미립자 제어 방출 제형으로서 제조되는 변형 방출 제형을 포함한다.
다중미립자 제어 방출 제형은 향상된 생체 이용률을 갖는 지연 방출 제형을 제공할 수 있다. API(s)의 방출 속도를 유지하기에 적합한 담체는 에틸 셀룰로오스, HPMC, HPMC-프탈레이트, 콜로이드 이산화규소 및 유드라지트-RSPM을 포함하나 이에 한정되지 않는다.
제공된 조성물 및 방법에 사용하기에 적합한 펠렛은 약 50 내지 80%(w/w)의 약물 및 20 내지 50%(w/w)의 미정질 셀룰로오스 또는 다른 폴리머를 함유한다. 적합한 폴리머는 미세 결정질 왁스, 선겔화 전분 및 말토오스 덱스트린을 포함하나 이에 한정되지 않는다.
비드는 캡슐 및 정제 제형으로 제조될 수있다. 정제 제형의 비드는 캡슐 형태의 미립자보다 느린 용해 프로파일을 나타낼 수 있다. 본 발명의 조성물 및 방법에 적합한 미립자 충전제는 소르비탄 모노올레에이트(Span 80), HPMC 또는 이의 임의의 조합을 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 제어 방출 라텍스에 적합한 분산액은 예를 들어, 에틸-아크릴레이트 및 메틸-아크릴레이트를 포함한다.
일부 실시태양에서, 약학적 조성물은 미세캡슐 및/또는 미세정제를 포함한다. 한 실시태양에서, 미세캡슐은 다양한 용해도 특성을 갖는 스타틴 및 젬카빈을 함유하는 연장된 방출 폴리머 미세캡슐을 포함한다. 연장된 방출 폴리머 미세캡슐은 수성 환경에서 콜로이드성 폴리머 분산액으로 제조될 수 있다. 다른 실시태양에서, 본 발명에서 제공된 조성물 및 방법에 적합한 미세캡슐은 통상적인 마이크로 캡슐화 기술을 사용하여 제조될 수 있다(Bodmeier & Wang, 1993).
이런 다중미립자는 습식 및 건식-과립 화, 압출/구형화, 롤러 압축, 용융 응고 및 시드 코어의 분무 코팅제를 포함하는 당업자에게 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다. 예를 들어, Multiparticulate Oral Drug Delivery; Marcel Dekker: 1994; and Pharmaceutical Pelletization Technology; Marcel Dekker: 1989 참조. 미립자를 형성하기 위해 사용되는 이러한 물질은 구입가능하며, 예를 들어, 젬카빈은 론자 젬카빈 과립으로 구입가능하다.
본 발명에 기술된 다른 부형제는 다중미립자의 가공 및 형성을 돕기 위해 약학적 조성물과 혼합될 수 있다. 생성된 입자는 그 자체로 다중미립자 제형을 구성할 수 있거나 장용성 폴리머, 수 팽윤성 또는 수용성 폴리머와 같은 다양한 필름 형성 재료에 의해 코팅될 수 있다. 다중미립자는 캡슐 또는 정제로서 추가로 가공될 수 있다.
다른 실시태양에서, 약학적 조성물은 순간 방출 성분 및 하나 이상의 지연 방출 성분을 함유하는 제형을 포함하고, 0.1시간 내지 24시간의 시간으로 분리된 적어도 2개의 연속 펄스의 형태로 화합물의 불연속 방출을 제공할 수 있다.
B. 경구 투여
본 발명에 제공된 약학적 조성물은 경구 투여용 고체, 반고체, 겔매트릭스 또는 액체 제형을 포함할 수 있다. 본 발명에 사용된 바와 같이, 경구 투여는 또한 협측, 혀 및 설하 투여를 포함한다. 적합한 경구 제형은 정제, 캡슐, 환제, 트로 키제, 마름모꼴, 토필, 카세트, 펠렛, 약용 츄잉껌, 과립제, 벌크 분말, 발포성 또는 비 발포성 분말 또는 과립제, 용액, 유제, 현탁액, 용액, 웨이퍼, 스프링클, 엘릭서, 시럽 또는 이의 임의의 조합을 포함하나 이에 한정되지 않는다. API 이외에, 약학적 조성물은 결합제, 충전제, 희석제, 붕해제, 습윤제, 윤활제, 활택제, 착색제, 염료 이동 억제제, 감미제 및 향미제를 포함하나 이에 한정되지 않는 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 담체 또는 부형제를 포함할 수 있다.
결합제 또는 과립화제는 압축 후 정제가 손상되지 않도록 정제에 응집력을 부여한다. 적합한 결합제 또는 과립화제는 전분, 예를 들어 옥수수 전분, 감자 전분 및 선젤라틴화 전분(예를 들어, STARCH 1500); 젤라틴; 수크로오스, 글루코오스, 덱스트로스, 당밀 및 락토오스와 같은 당; 아카시아, 알긴산, 아일랜드 선류의 추출물, 판워 검, 가티 검, 이삽골 껍질의 점액, 카복시메틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 폴리바이닐피롤리돈(PVP), 비검, 낙엽송 아라비노갈락탄, 분말형 트라가칸트 및 구아검과 같은 천연 및 합성 검; 에틸 셀룰오로스, 셀룰로오스 아세테이트, 카복시메틸 셀룰로오스 칼슘, 나트륨 카복시메틸 셀룰로오스, 메틸 셀룰로오스, 하이드록시에틸셀룰로오스(HEC), 하이드록시프로필셀룰로오스(HPC), 하이드록시프로필메틸 셀룰로오스(HPMC)와 같은 셀룰로오스; AVICEL-PH-101, AVICEL-PH-103, AVICEL RC-581, AVICEL-PH-105(FMC Corp., Marcus Hook, PA)와 같은 미정질 셀룰로오스; 및 이의 혼합물을 포함하나 이에 한정되지 않는다.
적합한 충전제는 탈크, 탄산 칼슘, 미정질 셀룰로오스, 분말 셀룰로오스, 덱 스트레이트, 카올린, 만니톨, 규산, 소르비톨, 전분, 선젤라틴화 전분 및 이의 혼합물을 포함하나 이에 한정되지 않는다. 결합제 또는 충전제는 본 발명에서 제공되는 약학적 조성물에 약 5 내지 약 49중량%로 존재할 수 있다.
적합한 희석제는 인산 이칼슘, 황산 칼슘, 락토오스, 소르비톨, 수크로오스, 이노시톨, 셀룰로오스, 카올린, 만니톨, 염화나트륨, 건조 전분 및 분말형 당을 포함하나 이에 한정되지 않는다. 만니톨, 락토오스, 소르비톨, 수크로오스 및 이노시톨과 같은 특정 희석제는 충분한 양으로 존재할 때 씹는 것으로 인해 입안에서 붕해되는 일부 압축된 정제에 특성을 부여할 수 있다. 이러한 압축된 정제는 씹을 수있는 정제로 사용될 수 있다.
적합한 붕해제는 한천; 벤토나이트; 메틸셀룰로오스 및 카복시메틸셀룰로오스와 같은 셀룰로오스; 목재 제품; 천연 스펀지; 양이온 교환 수지; 알긴산; 구아검 및 비검 HV와 같은 검; 감귤류 펄프; 크로스카멜로오스와 같은 가교 셀룰로오스; 크로스포비돈과 같은 가교 폴리머; 가교 전분; 탄산 칼슘; 전분 글리콜산 나트륨; 폴라크릴린 칼륨과 같은 미정질 셀룰로오스; 옥수수 전분, 감자 전분, 타피오카 전분 및 선젤라틴화 전분과 같은 전분; 점토; 얼라인스(aligns); 및 이의 혼합물을 포함하나 이에 한정되는 것은 아니다. 본 발명에서 제공되는 약학적 조성물에서 붕해제의 양은 제제의 유형에 따라 달라지며, 당업자는 용이하게 인식할 수 있다. 본 발명에 제공된 약학적 조성물은 약 0.5 내지 약 15중량% 또는 약 1 내지 약 5 중량%의 붕해제를 함유할 수 있다.
적합한 윤활제는 스테아르산 칼슘; 스테아르산 마그네슘; 미네랄 오일; 경질 미네랄 오일; 글리세린; 소르비톨; 만니톨; 베헨산 글리세롤 및 폴리에틸린 글리콜(PEG)과 같은 글리세롤; 스테아르산; 황산 라우릴 나트륨; 활석; 땅콩 기름, 면실유, 해바라기 기름, 참기름, 올리브 기름, 옥수수 기름 및 콩기름을 포함하는 수호화 식물성 기름; 스테아르산 아연; 올레산 에틸; 라우르산 에틸; 한천; 전분; 석송화석; AEROSIL® 200(W.R. Grace Co., Baltimore, MD) 및 CAB-O-SIL®(Cabot Co., Boston, MA)과 같은 실리카 또는 실리카겔; 및 이의 혼합물을 포함하나 이에 한정되지 않는다. 본 발명에 제공된 약학적 조성물은 약 0.1 내지 약 5중량%의 윤활제를 함유할 수 있다.
적합한 활택제는 콜로이드 성 이산화 규소, CAB-O-SIL®(Cabot Co., Boston, MA) 및 석면을 함유하지 않은 활석을 포함한다.
착색제는 승인되고, 인증된 수용성 FD & C 염료 및 알루미나 수화물 상에 현탁된 수 불용성 FD & C 염료 및 칼라 레이크 및 이의 혼합물 중 임의의 것을 포함한다. 컬러 레이크는 수용성 염료를 중금속의 함수 산화물에 흡착시켜 불용성 형태의 염료를 얻는 조합이다.
향미제는 과일과 같은 식물에서 추출한 천연 향료 및 페퍼민트 및 메틸 살리 실 레이트와 같은 즐거운 맛 감각을 생성하는 화합물의 합성 배합물을 포함한다.
감미제는 수크로오스, 락토오스, 만니톨, 시럽, 글리세린, 수크랄로스 및 인공 감미료, 예컨대 사카린 및 아스파탐을 포함한다.
적합한 유화제는 젤라틴, 아카시아, 트라가캔트, 벤토나이트, 및 폴리옥시 에틸렌 소르비탄 모노올레에이트(TWEEN® 20), 폴리옥시에틸렌소르비탄 모노올레에이트 80(TWEEN® 80) 및 트리에탄올아민 올레에이트와 같은 계면 활성제를 포함한다. 현탁 및 분산제는 카복시메틸셀룰로오스 나트륨, 펙틴, 트라가캔트, 비검, 아카시아, 카보메틸셀룰로오스 나트륨, 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스 및 폴리바이닐피롤리돈을 포함한다. 방부제에는 글리세린, 메틸 및 프로필 파라벤, 벤조산, 벤조산 나트륨 및 알코올을 포함한다. 습윤제는 프로필렌 글리콜 모노스테아레이트, 소르비탄 모노올레에이트, 다이에틸렌 글리콜 모노라우레이트 및 폴리옥시에틸렌 라우릴 에터를 포함한다.
용매는 글리세린, 소르비톨, 에틸 알코올 및 시럽을 포함한다.
에멀젼에 사용되는 비 수성 액체의 예는 광유 및 면실유를 포함한다. 유기산은 시트르산과 타르타르산을 포함한다. 이산화탄소의 공급원은 중탄산 나트륨과 탄산나트륨을 포함한다.
여러 담체 및 부형제가 동일한 제제 내에서도 여러 기능을 수행할 수 있음을 이해해야 한다.
본 발명에 제공되는 약학적 조성물은 압축된 정제, 정제 분쇄물, 씹을 수 있는 로젠지, 신속하게 용해되는 정제, 다중 압축된 정제 또는 장용성 코팅 정제, 당-코팅 또는 필름-코팅된 정제로서 제공될 수 있다. 장용성 코팅된 정제는 위산의 작용에 저항하지만 장에서 용해되거나 분해되어 위의 산성 환경으로부터 활성 성분을 보호하는 물질로 코팅된 압축된 정제이다. 장용성 코팅은 지방산, 지방, 페닐살리실레이트, 왁스, 쉘락, 암모니아 처리 쉘락 및 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트를 포함하나 이에 한정되지 않는다. 당 코팅된 정제는 불쾌한 맛이나 냄새를 은폐하고 산화로부터 정제를 보호하는데 유용할 수 있는 당 코팅제로 둘러싸인 압축된 정제이다. 필름 코팅제는 수용성 재료의 얇은 층 또는 필름으로 덮인 압축된 정제이다. 필름 코팅제는 하이드록시에틸셀룰로오스, 카복시메틸셀룰로오스 나트륨, 폴리에틸렌 글리콜 4000 및 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트를 포함되나 이에 한정되지 않는다. 필름 코팅제는 설탕 코팅제와 동일한 일반 특성을 부여한다. 다중 압축된 정제는 층화된 정제 및 압축 코팅 또는 건식 코팅 정제를 포함하는 하나 이상의 압축 사이클에 의해 제조된 압축된 정제이다.
본 발명에 제공된 약학적 조성물은 연질 또는 경질 캡슐일 수 있으며, 이는 젤라틴, 메틸셀룰로오스, 전분 또는 알긴산 칼슘으로 제조될 수 있다. 건식 충전 캡슐(DFC)로도 알려진 경질 젤라틴 캡슐은 하나가 다른 섹션 위로 미끄러져서 활성 성분을 완전히 둘러싸는 2개의 섹션으로 구성된다. 연질 탄성 캡슐(SEC)은 글리세린, 소르비톨 또는 유사한 폴리올의 첨가에 의해 가소화되는 젤라틴 껍질과 같은 부드럽고 구형인 껍질이다. 연질 젤라틴 껍질은 미생물의 성장을 막기 위해 방부제를 함유할 수 있다. 적합한 방부제는 메틸- 및 프로필-파라벤 및 소르브산을 포함하여 본 발명에 기재된 것들이다. 본 발명에 제공된 액체, 반고체 및 고형 제형은 캡슐 내에 캡슐화될 수 있다. 적합한 액체 및 반고체 제형은 프로필렌 카보네이트, 식물성 오일 또는 트라이글리세라이드 속 용액 및 현탁액을 포함한다. 이러한 용액을 함유하는 캡슐은 미국 특허 제4,328,245호; 제4,409,239호; 및 제4,410,545호에 기술된 바와 같이 제조될 수 있다. 캡슐은 또한 활성 성분의 용해를 변형시키거나 유지하기 위해 당업자에게 공지된 바와 같이 코팅될 수 있다.
본 발명에 제공된 약학적 조성물은 에멀젼, 용액, 현탁액, 엘릭서 및 시럽을 포함하는 액체 및 반고체 제형으로 제공될 수 있다. 에멀션은 2상 시스템으로, 하나의 액체가 수중유 또는 유중수일 수 있는 다른 액체를 통해 작은 구체 형태로 분산된다. 에멀젼은 약학적으로 허용 가능한 비 수성 액체 또는 용매, 유화제 및 방부제를 포함할 수 있다. 현탁액은 약학적으로 허용 가능한 현탁제 및 방부제를 포함할 수 있다. 수성 알코올 용액은 약학적으로 허용 가능한 아세탈, 예를 들어, 저급 알킬 알데하이드의 다이(저급 알킬)아세탈 (용어 "저급"은 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 알킬을 의미함), 예를 들어, 아세트알데하이드 다이에틸 아세탈; 및 프로필렌 글리콜 및 에탄올과 같은 하나 이상의 하이드록실기를 갖는 수 혼화성 용매를 포함한다. 엘릭서는 맑고, 달고, 수 알콜성 용액이다. 시럽은 당, 예를 들어, 수크오로스의 농축 수용액이며, 또한 방부제를 함유할 수 있다. 액체 제형의 경우, 예를 들어, 폴리에틸렌 글리콜 속의 용액은 투여하기에 편리하게 측정될 충분한 양의 약학적으로 허용 가능한 액체 담체, 예를 들어, 물로 희석될 수 있다.
경구 투여를 위해 본 발명에 제공되는 약학적 조성물은 또한 리포좀, 미셀, 미세구 또는 나노시스템의 형태로 제공될 수 있다. 미셀러(Miccellar) 제형은 미국 특허 제6,350,458호에 기술된 바와 같이 제조될 수 있다.
본 발명에 제공된 약학적 조성물은 액체 제형으로 재구성될 비 발포성 또는 발포성, 과립 및 분말로서 제공될 수 있다. 비-발포성 과립 또는 분말에 사용되는 약학적으로 허용 가능한 담체 및 부형제는 희석제, 감미제 및 습윤제를 포함할 수있다. 발포성 과립 또는 분말에 사용되는 약학적으로 허용 가능한 담체 및 부형제는 유기산 및 이산화 탄소 공급원을 포함할 수 있다.
착색제 및 향미제는 상기 모든 제형에서 사용될 수 있다. 그리고, 향미제 및 감미료는 씹을 수 있는 정제 및 로젠지의 형성에 특히 유용하다.
본 발명에 제공되는 약학적 조성물은 지연, 확장, 펄스, 조절, 표적화 및 프로그램 방출 형태를 포함하는 즉시 또는 변형된 방출 제형으로서 제제화될 수 있다.
본 발명에 제공된 약학적 조성물은 목적하는 치료 작용을 손상시키지 않는 다른 활성 성분 또는 목적하는 작용을 보충하는 물질과 함께 제제화될 수 있다.
정제 제형은 분말, 결정 또는 과립 형태의 활성 성분으로부터 단독으로 또는 결합제, 붕해제, 제어 방출 폴리머, 윤활제, 희석제 및/또는 착색제를 포함하는 본발명에 기술된 하나 이상의 담체 또는 부형제와 조합하여 제조될 수 있다.
일부 양태에서, 본 발명은 정제 형태의 약학적 조성물을 제공하며, 정제는 약 1mg 내지 약 80mg의 스타틴 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염; 약 50mg 내지 약 900mg의 젬카빈 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염; 및 하나 이상의 부형제를 포함한다.
일부 실시태양에서, 약학적 조성물은 정제의 형태이며, 정제는 약 1mg 내지 약 80mg의 스타틴 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염; 약 50mg 내지 약 900mg의 젬카빈 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염; 및 희석제, 붕해제, 습윤제, 결합제, 활택제, 윤활제, 또는 이의 임의의 조합으로부터 선택되는 하나 이상의 부형제를 포함한다. 예를 들어, 정제는 결합제를 포함한다. 그리고 경우에 따라, 결합제는 미정질 셀룰로오스, 이염기성 인산 칼슘, 수크로오스, 옥수수 전분, 폴리바이닐 피롤리돈, 하이드록시프로필 셀룰로오스, 하이드록시메틸 셀룰로오스 또는 이의 임의의 조합을 포함한다. 또 다른 예에서, 정제는 붕해제를 포함한다. 일부 경우에, 붕해제는 크로스카멜로오스 나트륨, 글리콜산 전분 나트륨, 또는 이의 임의의 조합을 포함한다. 다른 예에서, 정제는 윤활제를 포함한다. 그리고, 일부 경우, 윤활제는 스테아르산 마그네슘, 스테아르산, 수소화된 오일, 푸마르산 스테아릴 나트륨 또는 이의 임의의 조합을 포함한다.
한 실시태양에서, 정제는 약 10mg 내지 약 40mg의 스타틴 및 약 150mg 내지 약 600mg의 젬카빈을 포함한다. 또 다른 실시태양에서, 정제는 약10mg 내지 약 40mg의 스타틴 및 약 150mg 내지 약 300mg의 젬카빈을 포함한다. 이들 실시예 중 일부에서, 스타틴은 아토르바스타틴의 칼슘 염이다. 다른 예에서, 젬카빈은 젬카빈의 칼슘 염이다. 그리고, 일부 예에서, 정제는 탄산 칼슘, 탄산 칼륨 또는 이의 조합을 추가로 포함한다.
일부 실시태양에서, 정제는 약 10 내지 약 60mg의 스타틴을 포함한다.
일부 실시태양에서, 스타틴은 아토르바스타틴, 심바스타틴, 프라바스타틴, 리바스타틴, 메바스타틴, 플루도스타틴, 벨로스타틴, 플루바스타틴, 달바스타틴, 다이하이드로 컴팩틴, 컴팩틴, 세리바스타틴 또는 로바스타틴 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염으로부터 선택된다. 예를 들어, 스타틴은 아토르바스타틴, 심바스타틴, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이다. 다른 예에서, 스타틴은 아토르바스타틴의 칼슘 염이다.
일부 실시태양에서, 정제는 본 발명에 기술된 임의의 결합제와 같은 결합제를 포함한다.
일부 실시태양에서, 정제는 본 발명에 기술된 임의의 붕해제와 같은 붕해제를 포함한다.
일부 실시태양에서, 정제는 본 발명에 기술된 임의의 윤활제와 같은 윤활제를 포함한다.
일부 실시태양에서, 젬카빈은 젬카빈의 칼슘 염이다.
일부 실시태양에서, 약학적 조성물은 탄산 칼슘, 탄산 칼륨 또는 이의 조합을 추가로 포함한다.
C. 키트
본 발명의 다른 양태는 약 50mg 내지 약 60mg의 스타틴을 포함하는 제 1 단일 투여 제제 및 약 50mg 내지 약 900mg의 젬카빈을 포함하는 제 2 단일 투여 제제 및 이의 사용을 위한 지침을 포함하는 키트를 제공한다.
일부 실시태양에서, 제 1 단일 투여 제제 및 제 2 단일 투여 제제는 별개의 용기에 저장된다.
일부 실시태양에서, 제 1 단일 투여 제제 및 제 2 단일 투여 제제는 동일한 용기에 저장된다.
일부 실시태양에서, 용기는 병, 바이알, 블리스터 팩 또는 이의 임의의 조합이다.
본 발명의 다른 양태는 약 10mg 내지 약 40mg의 스타틴 및 약 300mg 내지 약 600mg의 젬카빈을 포함하는 단일 투여 제제; 및 이의 사용을 위한 지침을 포함하는 키트를 제공한다.
일부 실시태양에서, 스타틴은 아토르바스타틴, 심바스타틴, 프라바스타틴, 로수바스타틴, 플루바스타틴, 로바스타틴, 피타바스타틴 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이다. 일부 실시태양에서, 스타틴은 아토르바스타틴 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이다.
일부 실시태양에서, 단일 투여 제제는 정제를 추가로 포함한다.
일부 실시태양에서, 정제는 희석제, 붕해제, 습윤제, 결합제, 활택제, 윤활제 또는 이의 임의의 조합으로부터 선택된 하나 이상의 부형제를 포함한다.
실시예
실시예 1: 아토르바스타틴-젬카빈 정제 제제
표 2 및 표 3은 각각 폴리바이닐피롤리돈(PVP) 및 하이드록시프로필 셀룰로오스(HPC)를 함유하는 제제의 조성물을 나타낸다.
결합제로서 PVP를 함유하는 제제의 조성물
성분 실시예 1A 실시예 1B 실시예 1C
기본 과립 wt%
젬카빈 칼슘 염 58.1 58.1 19.3
아토르바스타틴 칼슘 0.588 2.4 4.7
CaCO3 0-1.77 0-7.1 0-14.1
미정질 셀룰로오스 (PH 101) 15-13.8 13.7-6.7 50.1-36.0
PVP K-30a 6.7 6.7 6.7
크로스카멜로오스 나트륨 3.0 3.0 3.0
최종 혼합물 wt%
미정질 셀룰로오스 (PH 102) 12.3 12.3 12.3
크로스카멜로오스 나트륨 3.0 3.0 3.0
스테아르산 마그네슘 (비-소과) 0.8 0.8 0.8
젬카빈/아토르바스타틴 (mg/mg) 225/2.5 225/10 75/20
a결합제는 분말(3%)로서 부분적으로 첨가되고 용액(3.7%)으로서 부분적으로 첨가된다
결합제로서 하이드록시프로필 셀룰로오스를 함유하는 제제의 조성물
성분 실시예 1D 실시예 1E 실시예 1F
기본 과립 wt%
젬카빈 칼슘 염 58.1 58.1 19.3
아토르바스타틴 칼슘 0.588 2.4 4.7
CaCO3 0-1.76 0-7.1 0-14.1
미정질 셀룰로오스 (PH 101) 4.2-2.5 2.5-0 38.9-24.8
전분, 선겔화, 1500 옥수수 10.0 10.0 10.0
하이드록시프로필 셀룰로오스-EXFa 8.0 8.0 8.0
크로스카멜로오스 나트륨 3.0 3.0 3.0
최종 혼합물 wt%
미정질 셀룰로오스 (PH 102) 12.2 12.2-7.7 12.2
크로스카멜로오스 나트륨 3.0 3.0 3.0
스테아르산 마그네슘 (비-소과) 0.8 0.8 0.8
젬카빈/아토르바스타틴 (mg/mg) 225/2.5 225/10 75/20
a결합제는 분말(4%)로서 부분적으로 첨가되고 용액(4%)으로서 부분적으로 첨가된다
본 연구를 위한 정제의 제조에 다음 주요 장비를 사용하였다:
Tekmar RW20 DZM 믹서;
Masterflex 펌프, 모델 7523-10;
4L 보울이 장착된 Bohle 소형-과립화기;
핫팩 벤치 톱 오븐(모델 213023-25);
Computrac Max 2000 수분 분석기;
Quadro Comil 193AS(0.045 인치 스크린, 임펠러 1601 및 스페이서 175 장착);
패터슨-켈리 블렌드마스터 트윈 셀 블렌더(4qt); 및
14/32인치 원형 오목면(평평한 면) 공작기계가 장착된 Korsch EKO(SN K0000060).
Tekmar 믹서를 사용하여 혼합하면서 필요한 중량의 물에 HPC 또는 PVP를 서서히 첨가함으로써 결합제 용액(15% w/w)을 제조하였다. 모든 결합제가 용액에 들어갈 때까지 적어도 2시간 동안 혼합을 계속하였다. 그런 후에, 기포가 없도록 용액을 사용 전에 몇 시간 동안(전형적으로 밤새) 방치하였다.
기본 과립을 4L 보울이 장착된 보일(Bohle) 고전단력(High-Shear) 소형 과립기를 사용하여 300g 규모로 제조하였다. 분말로서 첨가된 결합제의 일부(표 2 및 표 3)를 포함하는 기본 과립의 모든 성분을 비닐 백에 넣고 혼합하였다. 혼합물을 4L 보울에 채우고 300rpm에서 임펠러를 사용하여 전형적으로 1 내지 2분 동안 추가로 혼합하였다. 그런 후에 300rpm의 임펠러 속도 및 1500rpm의 초퍼 속도를 사용하여 혼합하면서 일정한 유속(PVP의 경우 9.3g/min 및 HPC의 경우 20g/min)으로 결합제 용액을 첨가하였다. 결합제 용액을 완전히 첨가한 후, 펌프 설정 또는 임펠러 및 초퍼 속도를 변경하지 않고 물을 첨가하였다. 과립화를 위해 첨가되는 총 물의 양은 각 제제마다 달라지며, 미정질 셀룰로오스(PH 101) 함량이 증가함에 따라 과립의 형성을 돕기 위해 필요한 물의 비율이 더 높았다. 과립화 종점에 도달할 때까지(시각적인 외관에 기초하여), 동일한 임펠러/초퍼 속도에서 추가로 과립을 혼합 하였다. 전형적인 전체 과립화 시간은 HPC 및 PVP를 각각 함유하는 제제의 경우 약 9-11 또는 16-19분이었다. 과립을 50℃의 Hotpack 벤치탑 오븐에서 약 2% LOD(건조에 의한 손실)에 도달할 때까지 트레이 건조시켰다.
기본 과립을 2220rpm(세팅 6) 또는 2920rpm(세팅 8)에서 0.045인치 스크린, 임펠러 1601 및 스페이서 175가 장착된 Quadro Comil 모델 193AS를 사용하여 밀링 하였다. 분쇄된 기본 과립을 4 qt 트윈-쉘 블렌더를 사용하여 5분 동안 미정질 셀룰로스(PH 102) 및 크로스카멜로오스 나트륨과 혼합하였다. 이 혼합물의 적은 부분에 스테아린산 마그네슘을 첨가하고 혼합물을 30-메쉬 스크린에 통과시켰다. 이 선별된 재료를 블렌더의 나머지 배치에 첨가한 후, 추가 3분 동안 혼합을 지속하여 최종 혼합물을 수득하였다.
최종 혼합물을 14/32 \인치 원형 오목면(평평한 면) 공작기계가 장착된 단일 스테이션 고정 프레스 Korsch EKO를 사용하여 압축물로 압축시켰다. 정제의 목표 중량 및 경도는 각각 465mg 및 15-25kP이었다.
실시예 1A 내지 1F의 정제를 가속 안정성 테스트에 적용하였고, 각 예시적 정제의 15개 정제를 60 cc 고밀도 폴리에틸렌 병에 저장 하였다. 정제의 테스트 병은 밀봉되지 않은 병("개방형")과 호일 유도로 밀봉된 병("밀폐형")을 포함하였다. 개방된 병의 첫 번째 테스트 그룹을 40℃ 및 75% 상대 습도에 노출하였고; 밀폐된 병의 두 번째 테스트 그룹을 동일한 조건에 노출시켰고; 밀폐된 병의 세 번째 테스트 그룹을 60℃ 및 주변 습도에 노출시켰다. HPLC 및 UV 분광학 분석법을 사용하여 산화된 아토르바스타틴 및 락톤 형성에 대해 정제를 분석하였다. 제 2 테스트 그룹의 정제를 초기 안정성에 대해 테스트하였다. 테스트 그룹의 각 병으로부터 선택된 정제를 1개월 간격으로 분석하였다. PVP로 제제화된 실시예 1A 내지 1C의 정제는 1개월 시점에서 수용할 수 없는 수준의 산화를 나타내었으며, 따라서 이들 정제의 테스트는 중단하였다. 실시예 1D 내지 1F의 나머지 정제는 7개월 초과의 기간 동안 계속 테스트하였다.
실시예 1D 내지 1F의 정제 각각에 대한 저장 수명을 40℃ 및 60℃ 모두에서 의사 0차 속도 상수를 평가하기 위해 이 테스트의 안정성 데이터를 사용하여 결정 하였다. 25℃에서의 실시예 1E 및 1F의 정제의 저장 수명은 약 4년으로 추정되었지만, 실시예 1D의 정제의 저장 수명은 2년 미만으로 추정되었다.
또한, 정제 제제에 CaCO3의 첨가가 락톤 형성을 억제한다는 것이 관찰되었다. 소정의 시간, 저장 조건, 및 아토르바스타틴 질량당 젬카빈의 질량에 대해, 락톤 형성은 0 x CaCO3 대 3 x CaCO3에서 더 높았다. 그리고 놀랍게도, 아토르바스타틴 락톤 형성 속도는 실시예 1D의 정제에서 최고이었고 실시예 1F의 정제에서 최저이었고, 이는 정제 형성에서 락톤 형성 속도와 젬카빈의 로딩 속도 사이에 거의 또는 전혀 상관 관계가 없음을 나타낸다.
실시예 2: 조합 아토르바스타틴 및 젬카빈 정제에 대한 제제 적합성 연구
이 연구는 건강한 지원자에서 실시된 공개 라벨, 단일 투여, 무작위, 6-연속, 6-기간, 6-치료 교차 연구이었다. 18명의 피험자가 연구에 참가하여 다음과 같은 치료제의 각각을 투여 받았다:
참고: 아토르바스타틴 40mg 정제 단독(Lipitor®)
테스트: 실험 2A 내지 2D에서 450mg 젬카빈 및 40mg 아토르바스타틴을 함유하고 표 4 및 5에 기술된 실험 2E에서 300mg 젬카빈 및 10mg 아토르바스타틴을 함유하는 젬카빈 + 아토르바스타틴 정제 제제.
젬카빈/아토르바스타틴(G/A) 제제 2A-2C(% w/w = 총 정제 중량의 %)

내부 성분 		실시예 2A
(450/40 mg G/A) 		실시예 2B
(450/40 mg G/A) 		실시예 2C
(450/40 mg G/A)
% w/w mg/정제 % w/w mg/정제 % w/w mg/정제
젬카빈 칼슘 염 56.91 540.61 50.18 540.61 54.06 540.61
아토르바스타틴 칼슘 4.61 43.78 4.06 43.78 4.38 43.78
탄산 칼슘 0.00 0.00 12.19 131.32 0.00 0.00
미정질 셀룰로오스, NF (PH 101) 4.00 38.00 3.50 37.71 3.80 38.01
전분 1500 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00
크로스카멜로오스 나트륨 3.00 28.50 3.00 32.32 2.85 28.50
하이드록시프로필 셀룰로오스 EXF 5.00 47.50 5.30 57.10 4.75 47.50
외부 성분 실시예 2A
(450/40 mg G/A) 		실시예 2B
(450/40 mg G/A) 		실시예 2C
(450/40 mg G/A)
% w/w mg/정제 % w/w mg/정제 % w/w mg/정제
미정질 셀룰로오스, NF (PH 102) 22.49 213.62 17.77 191.49 20.01 200.11
만니톨 0.00 0.00 0.00 0.00 6.00 60.00
크로스카멜로오스 나트륨 3.00 28.50 3.00 32.32 3.15 31.50
스테아르산 마그네슘 (비 소과) 1.00 9.50 1.00 10.77 1.00 10.00
코어 정제를 제조하기 위해 100.00 950.00 100.00 1077.42 100.00 1000.01
CaCO3 없음 CaCO3 있음 빠름, CaCO3 없음
10분에 % 아토르바스타틴 용해 22 22 43
10분에 % 아토르바스타틴 용해 49 59 66
경도 (kP) 30 kP 30 kP 31 kP
붕해 시간(분) 17.2 13.8 10.4
젬카빈/아토르바스타틴(G/A) 제제 4D 및 4E(% w/w = 총 정제 중량의 %)
내부 성분 실시예 2D
(450/40 mg G/A) 		실시예 2E
(300/10 mg G/A)
% w/w mg/정제 % w/w mg/정제
젬카빈 칼슘 염 50.18 540.61 56.91 360.40
아토르바스타틴 칼슘 4.06 43.78 1.73 10.94
탄산 칼슘 12.19 131.32 0.00 0.00
미정질 셀룰로오스, NF (PH 101) 3.50 37.71 4.00 25.33
전분 1500 6.50 70.03 0.00 0.00
크로스카멜로오스 나트륨 3.00 32.32 3.00 19.00
하이드록시프로필 셀룰로오스 EXF 5.30 57.10 5.00 31.67
외부 성분 실시예 2D
(450/40 mg G/A) 		실시예 2E
(300/10 mg G/A)
% w/w mg/정제 % w/w mg/정제
미정질 셀룰로오스, NF (PH 102) 11.27 121.46 25.37 160.65
만니톨 0.00 0.00 0.00 0.00
크로스카멜로오스 나트륨 3.00 32.32 3.00 19.00
스테아르산 마그네슘 (비 소과) 1.00 10.77 1.00 6.33
코어 정제를 제조하기 위해 100.00 950.00 100.00 1077.42
느림, CaCO3 있음 (300/10) CaCO3 없음
10분에 % 아토르바스타틴 용해 18 450/40 보다 빠른 붕해
20분에 % 아토르바스타틴 용해 41
경도 (kP) 29 kP 17 kP
붕해 시간(분) 29.8 12.3
진단 및 포함에 대한 주요 기준:
모든 인종과 성별의 건강한 피험자; 체중 45kg 이상 및 체질량 지수(BMI) ≤35kg/m2(체중[kg]/신장[미터]2)인 18세 내지 65세(포함); 암컷은 생식 가능성이 없는 것을 필요로 한다(폐경기가 1년 이상, 자궁 적출술 또는 난관 결찰).
제외 기준:
연구 시작(1일) 전 14일 동안 임상 연구자가 허용하지 않는 의약의 사용. 호르몬 대체 요법은 허용 가능하다.
연구 시작(1일) 전 30일 동안 혈액 단위의 기부 또는 시험 또는 판매 약품 연구 참여;
암컷, 잠재 임신 또는 수유중인 경우;
연구 시작(1일) 전 7일 동안 세인트 존스 워트(St. John 's wort) 사용;
연구 시작(1일) 전 7일 동안 자몽 주스 또는 자몽을 함유한 식품 섭취;
임의의 지질 강하제에 대한 중대한 부작용의 내력; 또는
연구를 방해할 수 있는 임의의 약물의 현저한 소변 농도.
치료 기간:
치료 사이의 최소 2주간의 세척 기간을 갖는 단일 투여 젬카빈 + 아토르바스타틴 정제 제제 1-5.
1일, 15일, 29일, 50일, 64일 및 78일에 피험자는 5개의 젬카빈 + 아토르바스타틴 제제 또는 아토르바스타틴 정제 중 하나의 경구 단일 투여량을 무작위로 투여 받았다. 각 단일 투여량은 40mL(8oz.)의 물과 함께 투여된다.
결과:
18명의 피험자(12명의 남성, 6명의 여성)가 연구에 참가하였고, 연구의 조기 종료로 인해 64일에 연구에서 철수되었다. 피험자는 52.6(28-64)세의 평균(범위)연령, 88.7(55.4-111)kg의 평균(범위)체중 및 29.0(21.6-34.1) kg/m2의 평균(범위) BMI를 가졌다.
제제 2A: 12명의 피험자 중 8명은 부작용을 보고하였다. 심각한 부작용은 없었다. 가장 빈번하게 발생하는 부작용은 감염(3명)이었다. 다른 모든 부작용은 단일 발생이었다. 3명의 피험자는 치료가 거식증, 현기증, 구강 건조증(각 1명 피험자)과 관련된 것으로 간주되는 부작용을 보고하였다. 10가지 부작용은 강도가 경미한 것으로 간주되었고, 1가지 부작용은 강도가 보통으로 간주되었다.
제제 2B: 12명의 피험자 중 7명은 부작용을 보고하였다. 가장 빈번하게 발생하는 부작용은 두통과 수면 장애(2명)이었다. 다른 모든 이상 반응은 단일 발생이었다. 5명의 피험자는 졸음(2명 피험자)과 설사, 무력증 및 소화 불량(각각 1명 피험자)과 관련된 치료가 고려된 부작용을 보고하였다. 8가지 부작용은 강도가 경미한 것으로 간주되었고, 1가지 부작용은 강도가 중간인 것으로 간주되었고 1가지 부작용(두통)은 강도가 심각한 것으로 간주되었다. 심각한 부작용은 치료와 관련이 없는 것으로 간주되었다.
제제 2C: 12명의 피험자 중 9명은 부작용을 보고하였다. 심각한 부작용은 없었다. 가장 빈번하게 발생하는 부작용은 감염(3명 피험자)과 두통과 졸음(2명 피험자)이었다. 다른 모든 부작용은 단일 발생이었다. 4명의 피험자는 두통, 무력증, 수면 장애 및 빈맥(각 1명 피험자)과 관련된 치료가 고려된 부작용을 보고하였다. 8가지 부작용은 강도가 경미한 것으로 간주되었고 4가지 부작용은 강도가 중간인 것으로 간주되었다.
제제 2D: 12명의 피험자 중 8명은 부작용을 보고하였다. 심각한 부작용은 없었다. 가장 빈번하게 발생하는 부작용은 두통(3명 피험자)과 수면(2명 피험자)이었다. 다른 모든 부작용은 단일 발생이었다. 4명의 피험자는 졸음(2명 피험자)과 두통 및 소화 불량(각 1명 피험자)과 관련된 치료가 고려된 부작용을 보고하였다. 7가지 부작용은 강도가 경미한 것으로 간주되었고 5가지 부작용은 강도가 중간인 것으로 간주되었다.
제제 2E: 12명의 피험자 중 6명은 부작용을 보고하였다. 심각한 부작용은 없었다. 가장 빈번하게 발생하는 부작용은 두통(2명 피험자)이었다. 다른 모든 부작용은 단일 발생이었다. 3명의 피험자는 두통(2명 피험자)과 설사(1명 피험자)와 관련된 치료가 고려된 부작용을 보고하였다. 8가지 부작용은 강도가 경미한 것으로 간주되었고 3가지의 부작용은 강도가 중간인 것으로 간주되었다.
아토르바스타틴 40mg: 11명의 피험자 중 8명은 부작용을 보고하였다. 심각한 부작용은 없었다. 가장 빈번하게 발생하는 부작용은 두통(3명 피험자) 및 현기증과 통증(2명 피험자)이었다. 다른 모든 부작용은 단일 발생이었다. 2명 피험자는 두통과 설사(각 1명 피험자)와 연관된 치료가 고려된 부작용을 보고하였다. 9가지 부작용은 강도가 경미한 것으로 간주되었고 3가지 부작용은 강도가 보통인 것으로 간주되었다.
결론:
조합 젬카빈/아토르바스타틴 제제 4A 내지 4E의 단일 투여량은 건강한 지원자에 의해 안전하고 잘 용납된다.
실시예 3: 즉시 방출 아토르바스타틴 캡슐
즉시 방출 아토르바스타틴 캡슐 20mg을 배치 121-16001과 같은 캡슐 내의 순수한 약물 물질로서 제조하였다. 아토르바스타틴 칼슘 삼수화물 약물을 크기 0의 백색 불투명한 젤라틴 캡슐 껍질에 수동으로 충전하여 20mg 아토르바스타틴의 투여 강도를 얻었다(하기 표 6 참조).
아토르바스타틴 캡슐의 제제 조성물 및 배치 크기
Item No. 성분 농도
% w/w 		양/캡슐(mg) 양/배치(g)
1 아토르바스타틴 칼슘 염, 삼수화물 18.85 21.791 1.30743
2 크기 0 백색 투명한 젤라틴 캡슐 81.15 93.82 5.6283
전체 100.0 115.29 6.9354
용해 프로파일:
용해 테스팅은 10분, 20분, 30분, 45분 및 60분에 수집된 샘플을 갖는 900mL의 탈이온수에서 75 RPM으로 USP 장치 2(패들)를 사용하여 수행된다(도 1).
실시예 4: 즉시 방출 젬카빈 캡슐
즉시 방출 젬카빈 캡슐, 150mg을 배치 121-16002로서 제조하였다. 캡슐 충전물은 실험실 규모의 고전단 과립화기(Vector/Freund GMX-LabMini)를 사용하여 고 전단 습식 과립으로서 제조하였다. 성분, 항목 1-5를 과립기 보울에 첨가하고 20% w/w (과립기 충전에 비해)의 정제수를 첨가하여 과립화하였다. 생성된 과립을 #10 메쉬 체를 통해 체과한 후 이어서 수분 밸런스에 의해 결정된 바와 같이 <3%의 최종 손실 건조(LOD) 값으로 실험실 규모의 유동층 건조기(Vector/Freund MFL-01)에서 건조하였다. 건조된 과립을 #20 메쉬 체에 통과시키고 스테아르산 마그네슘(성분 항목 6)과 함께 확산 블렌더(PK V-블렌더)에서 혼합하였다. 최종 혼합된 재료를 프로필(Profil)(Torpac) 핸드 캡슐화 트레이를 사용하여 캡슐 당 360mg으로 크기 00의 백색 불투명한 캡슐 껍질에 캡슐화하여 150mg의 최종 젬카빈(유리 이산) 효능을 얻었다. 젬카빈 즉시 방출 캡슐, 150mg 및 배치 크기의 정량적 조성물은 하기 표 7에 제공된다.
젬카빈 캡슐의 제제 조성물 및 배치 크기
Item No. 성분 농도
% w/w 		Mg/정제
양/배치(g)
1 젬카빈* 49.02 176.47 114.706
2 락토오스 일수화물, NF (Granulac 70) 25.48 91.73 59.624
3 하이드록시프로필셀룰로오스, NF (Klucel EXF) 2.0 7.2 4.68
4 미정질 셀룰로오스, NF (Avicel PH102) 20.0 72.0 46.8
5 크로스카멜로오스 나트륨, NF 3.0 10.8 7.02
6 정제수2 - - 47.32
7 스테아르산 마그네슘 0.5 1.8 1.17
전체 100.0 360.0 234.0
* 젬카빈(칼슘 염)은 캡슐 당 150mg의 최종 이산 강도를 제공하는 효과를 위해 조절된다
용해 프로파일:
용해 테스트는 10분, 20분, 30분, 45분 및 60분에서 수집된 샘플을 갖는 900mL의 탈이온수에서 75 RPM으로 USP 장치 2(패들)를 사용하여 수행된다(도 2).
실시예 5: 변형 방출 아토르바스타틴 시제품 1
다양한 자극 pH 값을 갖는 변형 방출 아토르바스타틴을 위한 다양한 시제품의 조성물이 도 3에 제시되어 있다.
7.0의 pH에서 약물 물질의 방출을 표적으로 하는 장용성 코팅 아토르바스타틴 정제를 배치 121-16005로서 제조하였다.
이들 정제는 젬카빈 및 선택적으로 추가의 성분과의 조합 투여를 위해 표준 크기 0 캡슐 껍질에 삽입될 수 있도록 설계되었으며, 여기서 젬카빈 및 선택적으로 추가의 성분은 개별적으로 이어서 캡슐에 충전된다. 정제 코어는 실험실 규모의 고전단 과립기(Vector/Freund GMX-LabMini)를 사용하여 고전단 습식 과립으로서 제조하였다. 과립을 #10 메쉬 체에 통과시킨 후, 수분 밸런스에 의해 결정된 바와 같이 <2%의 최종 손실 건조(LOD) 값까지 실험실 규모 유동층 건조기(Vector/Freund MFL-01)에서 건조시켰다. 건조된 과립을 #16 메쉬 체로 체질하고 확산 블렌더(PK V-블렌더)에서 크로스카멜로오스 나트륨과 스테아르산 마그네슘과 혼합하였다. 최종 혼합물을 실험실 규모의 회전식 정제 프레스(Dynamic Exim 10 스테이션 타블렛 프레스)에서 ¼"(6.35mm) 정제 공작기계를 사용하여 정제로 압축하였다. 그런 다음, 정제를 실험실 규모의 완전히 천공된 코팅 팬(Vector/Freund LDCS 팬 코팅기)에 충전하고, 하이프로멜로오스 서브 코팅제(Opadry Clear, Colorcon)를 정제 코어 중량 대비 3% 중량 증가에서 도포하여, 약간 알칼리성 정제 코어와 pH 민감성 장용성 코팅 사이에 장벽을 제공한다. 표 8은 배치 조성물을 기술한다.
아토르바스타틴 정제 코어의 제제 조성물 및 배치 크기
Item No. 성분 농도
% w/w 		Mg/정제
양/배치 (g)
내부-과립 성분
1 아토르바스타틴 칼슘 (삼수화물)1 13.67 21.87 272.375
2 탄산 칼슘 22.5 36.0 450.0
3 락토오스 일수화물 (Tabletose 70) 40.08 64.13 801.625
4 미정질 셀룰로오스 (PH102) 18.75 30.0 375.0
5 폴리바이닐피롤리돈 (Plasdone K29/32) 1.88 3.0 37.5
6 폴리소르베이트 80 0.25 0.4 5.0
7 정제수* - - 357.5
외부-과립 성분
8 크로스카멜로오스 나트륨 2.5 4.0 50.0
9 스테아르산 마그네슘 0.38 0.6 7.5
전체 100.0 160.0 2000.0
이어서, 메타크릴산, 메틸 아크릴레이트, 메타크릴레이트 폴리머 및 메타크릴산 코폴리머 형태 C의 조합으로 이루어진 장용성 코팅제를 실험실 규모의 완전히 천공된 코팅 팬(Vector/Freund LDCS 팬 코팅기)을 사용하여 비 코팅된 정제 코어에 대해 목표 10% 중량 증가로 서브 코팅된 정제 코어에 도포한다. 장용성 코팅제 조성물은 아래 표 9에 기술된다.
아토르바스타틴 소형정제 시제품 1의 장용성 코팅제
Item No. 성분 % (W/W) 1 Mg/정제 양/배치(g)
1 아토르바스타틴 정제, 20mg 88.5 160.0 1000.0
서브-코트 포뮬러 4
2 정제수, USP3 n/a n/a 405.0
3 오파드리 (투명) 2.65 4.8 45.0
장용성-코트 포뮬러 4
4 Eudragit FS30D 3.77 6.82 333.3
5 Eudragit L30D55 1.89 3.42 166.7
6 트라이에틸 시트레이트, NF 0.39 0.7 10.0
7 활석 USP/EP (Luzenac Pharma M) 2.82 5.1 75.0
8 정제수, USP3 n/a n/a 590.0
전체 100.0 180.8
용해 프로파일:
용해 테스트는 100RPM에서 장치 2(패들)를 사용하는 USP <711> 지연 방출 투약 형태 방법 A에 따라 수행된다(도 4). 1 단계 용해 매질은 0.1N HCl이었고, 2시간 후 250mL의 인산 나트륨 완충 용액을 첨가하여 매질의 pH를 7.2로 조정하였다. 산 단계에서 2시간 후에 분석을 위해 샘플을 수집한 다음 매질 교환 후 30, 45, 60, 75, 90, 105 및 120분에 분석하였다.
실시예 6: 변형 방출 아토르바스타틴 조합 시제품 2
시제품 2의 조성물은 도 3의 포뮬러 3에 기술된다.
시제품 2는 시제품 1과 동일한 과립화 혼합물을 사용하여 시제품 1에 대해 상기한 바와 같이 제조하였다.
메타크릴산, 메틸 아크릴레이트, 메타크릴레이트 폴리머 및 메타크릴산 코폴리머 형태 C의 조합으로 이루어진 장용성 코팅제를 실험실 규모의 완전히 천공된 코팅 팬(Vector/Freund LDCS 팬 코팅기)을 사용하여 비 코팅된 정제 코어에 대해 목표 10% 중량 증가로 서브 코팅된 정제 코어에 도포한다. 장용성 코팅제 조성물은 아래 표 10에 기술된다.
아토르바스타틴 소형정제 시제품 2의 장용성 코팅제
Item No. 성분 % (W/W) 1 Mg/정제 양/배치(g)
1 아토르바스타틴 정제, 20mg 88.5 160.0 1000.0
서브-코트 포뮬러 4
2 정제수, USP3 n/a n/a 405.0
3 오파드리(투명) 2.65 4.8 45.0
장용성-코트 포뮬러 4
4 Eudragit FS30D 2.45 6.82 333.3
5 Eudragit L30D55 3.20 3.42 166.7
6 트라이에틸 시트레이트, NF 0.39 0.7 10.0
7 활석 USP/EP (Luzenac Pharma M) 2.82 5.1 75.0
8 정제수, USP3 n/a n/a 590.0
전체 100.0 180.8
용해 프로파일: 용해 테스트는 100RPM에서 장치 2(패들)를 사용하는 USP <711> 지연 방출 투약 양식 방법 A에 따라 수행된다. 1 단계 용해 매질은 0.1N HCl이었고, 2시간 후 250mL의 인산 나트륨 완충 용액을 첨가하여 매질의 pH를 6.8로 조정하였다. 산성 단계에서 2시간 후에 분석을 위해 샘플을 수집한 다음 매질 교환 후 30, 45, 60, 75, 90, 105 및 120분에 분석하였다(도 5).
실시예 7: 수컷 개에 대한 단일 경구 투여 후 아토르바스타틴 및 젬카빈의 시제품 조합의 약물 동태학 측정
수컷 개에게 단일 경구 투여 후 조합 시제품 제제로 투여된 아토르바스타틴 및 젬카빈의 약물 동태학(PK)을 측정하기 위해 혈장 샘플을 수집하였다. 이 연구는 non-glp(Good Laboratory Practice Regulations) 방식으로 적용 가능한 Covance Laboratories Inc., Greenfield, Indiana(USA) 표준 작동 절차(SOP)에 따라 수행되었다. 프로토콜의 모든 절차는 동물 복지법 규정(9 CFR 3)을 준수한다.
연구는 6개월 내지 3년, 체중 7 내지 15kg의 코반스 스톡 콜로니(Covance stock colony)로부터의 약물을 투여 받지 않은 수컷, 순종 비글 개에서 수행하였다. 동물은 적절한 경우, 개 케이지 카드, 귀 태그, 문신 및 이식 가능한 마이크로 칩 식별 장치(IMID)를 통해 확인되었다. 동물은 스테인레스 스틸 케이지에 담겨 있었으며 테스트 제품 투여 후 24시간 이상 뒤섞이지 않을 것이어서, 임의의 테스트 제품 관련 영향의 모니터링을 가능하게 한다. 또한, 동물은 치료 투여 1일 전에 연구실에서 순응하였다. 동물들은 무작위 배정되지 않았으며, 투여량 투여에 대해 달리 명시하지 않는 한, 하루당 대략 500g의 2021, 21% 단백질 도그 다이어트(Envigo RMS, Inc.) 및/또는 Purina Labdiet 5006을 먹였다. 그린필드 시티(Greenfield city) 물은 자유롭게 제공되었다. 동물은 동물 복지법, 실험 동물의 관리 및 사용 안내서, 실험 동물 복지 사무소에 따라 처리되었다.
테스트 제품은 하기 표 10에 제공된다. 모든 동물을 투여 후 약 6시간 동안 밤새도록 단식시켰다. 캡슐 투여량은 목구멍 뒤쪽에 캡슐을 놓고 개가 삼키는 것을 권장하기 위해 약 10 mL 물을 투여하여 구강 투여되었다.
구체적으로, 투여량을 다음과 같이 투여하였다: (ⅰ) 제 1 단계의 경우, 개별 투여량은 20mg 아토르바스타틴 IR 캡슐/동물이었고; (ii) 제 2 단계의 경우, 개별 투여량은 150mg 젬카빈 IR 캡슐/동물이었고; (iii) 제 3 단계의 경우, 개별 투여량은 시제품 조합 20mg 아토르바스트틴 MR과 150mg 젬카빈 IR 캡슐/동물이었고; (iv) 제 4 단계의 경우, 개별 투여량은 제 2 시제품 조합 20mg 아토르바스트틴 MR과 150mg 젬카빈 IR 캡슐/동물이었다. 테스트 제품은 표 11에 제공되고 실험 디자인은 표 12에 제공된다.
테스트 제품
테스트 제품 저장 제제
아토르바스타틴 IR 15-30℃ 캡슐 20 mg 활성
젬카빈 IR 15-30℃ 캡슐 150 mg 활성
시제품 1
(아토르바스타틴 MR + 젬카빈 IR)		 15-30℃ 캡슐 20 mg 아토르바 및 150 mg 젬카빈
시제품 2
(아토르바스타틴 MR + 젬카빈 IR)		 15-30℃ 캡슐 20 mg 아토르바 및 150 mg 젬카빈
실험 디자인: 단계 및 그룹 지정 및 투여량 수준
단계/ 그룹 수컷 동물의 수 테스트 제품 투여 경로 목표 투여량 수준 (mg/개) 목표 투여량(mg/ 캡슐) 목표 투여량(캡슐/ 동물)
1/1 4 아토르바스타틴 IR PO 20 20 1
2/1 4 젬카빈 IR PO 150 150 1
3/1 4 시제품 1 (아토르바스타틴 MR + 젬카빈 IR) PO 20 + 150 20 + 150 1 + 1
4/1 4 시제품 2 (아토르바스타틴 MR + 젬카빈 IR) PO 20 + 150 20 + 150 1 + 1
PO 경구.
IR 즉시 방출
Notes: 적절한 경우, 오용 또는 기타 예상치 못한 사건이 발생했을 때 대체물로 사용하기 위해 여분의 동물이 투약될 수 있다. 제 1 단계 후에 약 7일의 세척 기간이 있을 것이고 제 2, 3 및 4 단계 사이에 대략 12일의 세척 기간이 있을 것이다.
동물들은 사망률 및 통증과 고통의 징후에 대해 적어도 하루에 한 번 관찰되었고, 일반 건강과 외모에 대한 케이지 관찰은 매일 한 번씩 수행되었다. 체중은 투여량 투여 당일에, 동물 선택시 기록하였다. 각 단계에 대해 투여 전 및 투여 후 0.5, 2, 24 및 48시간에 사용 가능한 모든 동물에 대해 상세한 관찰이 수행되었다. 연구의 일생 중 일부가 끝나면 동물은 코반스 스톡 콜로니로 되돌아갈 것이다.
샘플 수집.
각 단계에 대해, 투여 전 및 투여 후 약 0.5, 1, 2, 4, 6, 12, 24, 36, 48, 60, 72, 96, 120, 144 및 168시간에 각 동물로부터 K2EDTA를 함유하는 튜브 내로 경정맥을 통해 혈액(약 3 mL)을 수집하였다. 혈장을 얻기 위해 원심 분리 전에 젖은 얼음 또는 약 5℃에서 혈액을 유지시켰다. 수집 1시간 이내에 원심 분리를 시작하였다. 생성된 시료를 원심 분리 시작 후 40분 이내에 채취하였다. 혈장 시료는 코반스 연구 번호, 테스트 제품 로트 번호, 그룹, 동물 동정, 단계, 기질 및 수집 시점 또는 간격으로 확인하고, 바코드가 있는 개별적으로 표지화된 96-웰 튜브에 넣고 ≤-60℃에서 저장 전에 드라이 아이스에 유지시켰다. 샘플은 Medpace Bioanalytical Laboratories, Ohio(USA)에서 아토르바스타틴 및 젬카빈의 농도에 대해 분석하였다. 결과는 약물 동태학적 분석을 위해 Covance Laboratories Inc에 제공되었다.
약물 동태학적 분석.
약물 동태학적 매개 변수는 Phoenix® WinNonlin® 버전 6.4 이상(Certara USA, Inc., Princeton, NJ)을 사용하여 추정하였다. 경구 투여 경로와 일치하는 비 구획적 접근법이 매개 변수 추정에 사용될 것이다. 개별적인 혈장 농도 시간 데이터는 약물 동태학적 계산에 사용되었다. 개별 동물에 대한 매개 변수 산정에 추가하여 설명적 통계(예를 들어, 평균, 표준 편차, 변동 계수)가 적절하게 보고되었다. 모든 매개 변수는 혈장 내의 개별 테스트 제품 및 대사 물질 농도로부터 생성되었다. 정량의 하한값 미만인 시료는 기술 통계 및 약물 동태학적 분석의 결정을 위해 0으로 취급되었다. 정량의 하한선 아래에 삽입된 값은 약물 동태학적 분석에서 제외하였다. 매개 변수는 공칭 투여량 수준을 사용하여 추정되었다. 매개 변수는 공칭 샘플링 시간을 사용하여 추정되었다; 생분석 시료 채취 편차가 문서화되면, 실제 샘플링 시간은 영향을 받은 시점에서 사용될 것이다. 약물 동태학적 파라미터는 분석 실험실이 제공한 단위로 계산되고 제시되었다. 생분석 데이터는 약물 동태학적 분석에서 제공된 대로 사용되었으며 제공된 단위로 표와 도면으로 제시되었다. 기술 통계 및 약물 동태학적 매개 변수는 3개의 유효 숫자로 보고되었다. 추정된 약물 동태학적 매개 변수는 표 13에 제시된다.
측정된 약물 동태학적 매개 변수
매개 변수 설명
Cmax 최대 관찰 농도
Tmax 최대 관찰 농도의 시간
AUC0-t 선형 사다리꼴 규칙을 사용하여 계산된 시간 0에서 마지막으로 측정 가능한 농도까지의 곡선 아래 면적.
AUC0-inf AUC0-inf = AUC0-t + Ct / λz,로 계산된 시간 0에서 무한대까지의 곡선 아래 면적
여기서 Ct 는 마지막으로 관찰할 수있는 정량 가능 농도이고 λz는 제거 속도 상수이다.
AUC0- % extrap 외삽에 의해 결정된 시간 0에서 무한대까지의 농도 - 시간 곡선 하의 면적 백분율:
t1/2 ln(2) /λz로 계산된 제거 반감기
Frel [AUC0-inf or AUC0-t 시제품 1 또는 2] / [AUC0- inf 또는 AUC0-t 참조][투여량 참조] / [투여량 시제품 1 또는 2]로 계산된 상대적 생체이용가능성
M:P [AUC0-t 대사산물] / [AUC0-t 부모]로 계산된 대사산물 대 부모 비
이들 파라미터에 기초하여, 아토르바스타틴의 질량 및 2개의 하이드록실 - 아토르바스타틴 활성 대사산물의 합을 3개의 락톤 비활성 대사산물의 질량 중량과 비교하였다. 표 14 및 15는 24시간에 아토르바스타틴 락톤의 %질량(이는 분자량이 본질적으로 유사 할 때 % mol/mol과 동일함)을 나타낸다.
4마리 테스트 개에서 투여 단계 1, 3 및 4를 위한 퍼센트 아토르바스타틴 락톤 제제
단계 아토르바스타틴 비-락톤 락톤 투여 후 혈액 속으로 방출 시간
(Hr)
예시적 개 A
1 100.0% 80.3% 19.7% 0.5
3 100.0% 100.0% 0.0% 6
4 100.0% 100.0% 0.0% 4
예시적 개 B
1 100.0% 75.3% 24.7% 1
3 100.0% 76.0% 24.0% 4
4 100.0% 72.1% 27.9% 4
예시적 개 C
1 100.0% 85.2% 23.0% 0.5
3 100.0% 84.8% 15.2% 2
4 100.0% 100.0% 0.0% 4
예시적 개 D
1 100.0% 86.8% 13.2% 0.5
3 100.0% 91.4% 8.6% 2
4 100.0% 78.1% 21.9% 4
4마리 테스트 개에서 아토르바스타틴 락톤 및 아토르바스타틴 비-락톤 혈액 수치의 AUC 판독(모든 시점에서 아토르바스타틴의 모든 대사산물, 아토르바스타틴 비-락톤 및 아토르바스타틴 락톤의 질량(ng)의 합)
개 A 개 B 개 C 개 D
단계 1
아토르바스타틴 40.158 20.844 22.566 22.531
비-락톤 32.239 15.694 17.763 19.547
락톤 7.919 5.15 4.803 2.984
단계 3
아토르바스타틴 0.91 4.31 3.242 2.874
비-락톤 0.91 3.274 2.749 2.627
락톤 0 1.036 0.493 0.247
단계 4
아토르바스타틴 0.503 2.713 0.183 1.268
비-락톤 0.503 1.957 0.183 0.99
락톤 0 0.756 0 0.278
도 6a-6c 및 도 7a-7c에 제공된 예시적 개 A 및 C의 프로파일.
표 11은 각 테스트 단계 동안 각 개에 투여된 테스트 제품에 대한 저장 온도 및 정보를 기술하고, 제 1 단계에서, 개는 즉시 방출 20mg 아토르바스타틴만을 투여 받았고, 제 2 단계에서, 개는 즉시 방출 150mg 젬카빈만 투여 받았고, 제 3 단계에서, 개는 본 발명이 pH 7.2에서 아토르바스타틴 방출을 위해 설계된 즉시 방출 150mg 젬카빈 및 변형 방출 20mg 아토르바스타틴으로 구성된 제제인 시제품 1을 투여 받았고, 제 4 단계에서, 개는 본 발명이 pH 6.5에서 아토르바스타틴 방출을 위해 설계된 즉시 방출 150mg 젬카빈 및 변형 방출 20mg 아토르바스타틴으로 구성된 제제인 시제품 2를 투여 받았다.
표 12는 연구의 각 단계를 기술하고, 4 마리의 수컷 개 중 1 그룹이 전체 테스트에 사용되었고, 각 개는 연구의 각 단계에 대해 나타낸 바와 같이 각 단계 동안 1회 각 테스트 약제(표 11)로 투여되었고, 경구 경로(PO)가 각 테스트 약제를 투여하는데 사용되었고, 각 테스트 약제의 조성물과 양은 각 테스트 단계 동안 각 개에 투여되었다는 것을 나타낸다.
표 13은 각 테스트 단계 동안 아토르바스타틴을 함유하는 테스트 제품의 투여 후, 각 개의 혈장에서 아토르바스타틴 및 각각의 아토르바스타틴 대사산물(아토르바스타틴 락톤, 2-하이드록시 아토르바스타틴, 2-하이드록시 아토르바스타틴 락톤, 4-하이드록시 아토르바스타틴 및 4-하이드록시 아토르바스타틴 락톤)의 시간 경과 측정치로부터 계산된 약물 동태학적 매개 변수를 나타낸다.
표 14는 아토르바스타틴 비-락톤(아토르바스타틴 부모, 2-하이드록시 아토르바스타틴, 4-하이드록시 아토르바스타틴)과 아토르바스타틴 락톤(아토르바스타틴 락톤, 2-하이드록시 아토르바스타틴 락톤, 4-하이드록시 아토르바스타틴 락톤) 사이의 퍼센트 분포를 요약하고, 각 연구 단계에 대한 아토르바스타틴을 함유하는 제제를 투여 받은 각 개에 대한 임의의 아토르바스타틴 분석물의 혈액에서 출현 시간을 요약한다.
표 15는 각 개에 대한 연구의 각 단계에 대해 수집한 모든 시점에 대한 모든 아토르바스타틴 분석물(아토르바스타틴 비-락톤 + 아토르바스타틴 락톤), 아토르바스타틴 비-락톤(아토르바스타틴 부모, 2-하이드록시 아토르바스타틴, 4-하이드록시 아토르바스타틴) 및 아토르바스타틴 락톤(아토르바스타틴 락톤, 아토르바스타틴 락톤, 4-하이드록시 아토르바스타틴 락톤)의 합이다. 각 시점은 ng/mL로 보고되었으며 표의 각 값은 각 개에 대한 연구의 각 단계별로 수집된 모든 시간 지점의 합계를 나타낸다. 표 14의 데이터는 표 15의 데이터에서 유래된다).
젬카빈 프로파일은 흡수 동안 약물-약물 상호 작용의 결여를 지지하여, 단독으로 투여된 아토르바스타틴 시제품과의 조합과 본질적으로 동일하다(도 9).
실시예 8: 고유 캡슐화된 아토르바스타틴 및 젬카빈의 미세비드
젬카빈 미세비드
젬카빈 결정은 하부 분무 유동층 장치에서 분무 코팅 기술을 사용하여 코팅된다. 코팅 현탁액은 교반 장치가 구비된 스테인리스 강 용기에서 아세톤/아이소프로필 알코올 혼합물에 코팅 부형제를 혼합함으로써 제조된다. 현탁액을 실온에서 질소하에 작동하는 유동층 장치 내에서 젬카빈 결정 상에 분무한다. 공정 동안, 용매는 유동화 스트림에 의해 증발되어, 조성물이 연속 코팅막으로서 결정 주위에 침착되도록 하여, 젬카빈 미세입자를 형성한다.
젬카빈 미세입자는 자유 유동 혼합물을 얻기 위해 캡슐 충전 부형제와 혼합된다. 이 혼합물은 적절한 용량의 드럼 타입 블렌더로 얻어진다. 최종 혼합물은 고정 투여량 조합에서 구성요소로 사용된다.
젬카빈 미세비드의 조성물의 예는 표 16 내지 표 18에 표시되어 있다. 이들 조성물은 지연 방출 부형제를 포함하지 않고 단지 연장 방출 부형제를 포함한다.
젬카빈 투여량의 예시적 조성물
성분 기능 조성물 A1
조성물 (mg/캡슐) 백분 조성물(%)
젬카빈 활성 성분 151.00 94.70
에틸셀룰로오스 필름 코팅제 4.36 2.73
피마자 유 가소제 0.36 0.23
PVP 필름 코팅제 0.24 0.15
타르타르산 안정화제 0.60 0.38
스테아르산 마그네슘* 윤활제 0.32 0.20
무수 콜로이드성 실리카 활택제 0.86 0.53
활석 윤활제 1.70 1.08
전체 159.44 100.00
젬카빈 투여량의 예시적 조성물
성분 기능 조성물 A2
조성물 (mg/캡슐) 백분 조성물 (%)
젬카빈 활성 성분 151.00 93.70
에틸셀룰로오스 필름 코팅제 5.78 3.60
피마자 유 가소제 0.24 0.15
PVP 필름 코팅제 0.32 0.20
타르타르산 안정화제 0.80 0.50
스테아르산 마그네슘* 윤활제 0.42 0.25
무수 콜로이드성 실리카 활택제 0.86 0.53
활석 윤활제 1.72 1.07
전체 161.14 100.00
젬카빈 투여량의 예시적 조성물
성분 기능 조성물 A3
조성물 (mg/캡슐) 백분 조성물 (%)
젬카빈 활성 성분 151.00 92.20
에틸셀룰로오스 필름 코팅제 7.52 4.59
피마자 유 가소제 0.64 0.39
PVP 필름 코팅제 0.42 0.26
타르타르산 안정화제 1.04 0.63
스테아르산 마그네슘* 윤활제 0.54 0.33
무수 콜로이드성 실리카 활택제 0.88 0.54
활석 윤활제 1.74 1.06
전체 163.78 100.00
아토르바스타틴 미세비드
아토르바스타틴 결정은 하부-분무 유동층 장치에서 분무 코팅 기술을 사용하여 코팅된다. 코팅 용액은 교반 장치가 장착된 덮개가 덮인 적절한 용기를 사용하여 고온의 아이소프로필 알코올에 코팅 부형제를 용해시켜 제조한다. 용액을 유동층 장치에서 약 75℃에서 아토르바스타틴 과립 상에 분무한다. 공정 동안, 용매는 유동화 스트림에 의해 증발되어, 조성물이 연속 코팅막으로서 과립 주위에 침착되도록 하여, 미세입자를 형성한다.
아토르바스타틴 미립자는 적절한 용량의 드럼형 블렌더에서 캡슐 충전 부형제와 혼합된다.
삼키기와 방출 시작점 사이의 상이한 지연 시간을 갖는 변형 방출 아토르바스타틴 배치는 표적 방출 부위의 선택을 허용 하였다. 상기 제품은 아토르바스타틴 입자를 삼키기 후 위장을 안전하게 통과하기에 적합한 조성물로 코팅한 다음 다른 위장관 부분에서 방출을 허용함으로써 얻어진다. 제품의 거동(GIT의 특정 위치에서의 방출과 결합된 위장 내성)은 코팅 조성물에 포함된 세 가지 구성요소: pH 의존성이 다른 두 개의 친수성 메타크릴 폴리머와 하나의 소수성 재료의 결합을 기초로 한다. 3개의 포뮬러 사이의 생체 내 지연 시간의 차이는 코팅 조성물 내의 상이한 폴리머 비에 의해 결정된다고 추측된다. 아토르바스타틴 미세비드 시제품을 위한 조성물의 예는 표 19 내지 표 21에 표시되어 있다. 필름 코팅제 조합의 다른 비는 6.5에서 7.5로의 pH 조절을 보장한다. 두 코팅제 사이의 w/w 비의 예가 표 22에 기술된다.
아토르바스타틴 미세비드 시제품의 조성물의 예
성분 기능 조성물 B1
(유발 pH 6) 		조성물 B2
(유발 pH 6.5)
mg/
캡슐 		% mg/
캡슐 		%
아토르바스타틴 활성 물질 20.50 82.07 20.50 82.80
메타크릴산 코폴리머 C 형 (Eudragit® L100-55) 필름 코팅제 2.12 8.49 2.00 8.08
메타크릴산 코폴리머 B 형 (Eudragit® S100) 필름 코팅제 0.42 1.68 1.00 4.04
수소화 면실 유 (Lubritab®) 코팅제 1.70 6.80 1.00 4.04
스테아르산 마그네슘* 윤활제 0.12 0.48 0.13 0.52
콜로이드성 이산화 실리콘 활택제 0.12 0.48 0.13 0.52
전체 24.98 100.00 24.76 100.00
아토르바스타틴 미세비드 시제품의 조성물의 예
성분 기능 조성물 B3
(유발 pH 7) 		조성물 B4
(유발 pH 7)
mg/
캡슐 		% mg/
캡슐 		%
아토르바스타틴 활성 물질 20.50 79.58 20.50 78.97
메타크릴산 코폴리머 C 형 (Eudragit® L100-55) 필름 코팅제 1.00 3.88 0.80 3.08
메타크릴산 코폴리머 B 형 (Eudragit® S100) 필름 코팅제 2.00 7.77 2.40 9.24
수소화 면실 유 (Lubritab®) 코팅제 2.00 7.77 2.00 7.71
스테아르산 마그네슘* 윤활제 0.13 0.50 0.13 0.50
콜로이드성 이산화 실리콘 활택제 0.13 0.50 0.13 0.50
전체 25.76 100.00 25.96 100.00
아토르바스타틴 미세비드 시제품의 조성물의 예
성분 기능 조성물 B5
(유발 pH 7)
mg/
캡슐 		%
아토르바스타틴 활성 물질 20.50 79.58
메타크릴산 코폴리머 C 형 (Eudragit® L100-55) 필름 코팅제 0.25 0.97
메타크릴산 코폴리머 B 형 (Eudragit® S100) 필름 코팅제 2.75 10.68
수소화 면실 유 (Lubritab®) 코팅제 2.00 7.77
스테아르산 마그네슘* 윤활제 0.13 0.50
콜로이드성 이산화 실리콘 활택제 0.13 0.50
전체 25.76 100.00
아토르바스타틴 미세비드 시제품을 위한 장용성 코팅 성분의 질량비의 예
장용성 코팅제 용해 pH B1 B2 B3 B4 B5
메타크릴산 코폴리머 C 형 (Eudragit® L100-55) 6 5 2 1 1 1
메타크릴산 코폴리머 B 형 (Eudragit® S100) 7 1 1 2 4 10
캡슐화:
상기한 바와 같이 제조된 젬카빈 및 아토르바스타틴 혼합물을 고정 투여량 조합으로 조합하고, 혼합물을 경질 젤라틴 캡슐에 충전한다.
다른 실시태양
본 발명에 언급된 모든 간행물 및 특허는 각각의 개별 간행물 또는 특허 출원이 구체적으로 및 개별적으로 참조로 포함된 것처럼 동일한 범위에서 본 발명에 참고로 인용된다. 본 발명에 포함된 임의의 특허 또는 간행물의 용어의 의미가 본 발명에서 사용된 용어의 의미와 상충하는 경우, 본 발명의 용어의 의미가 지배적 인 것으로 의도된다. 또한, 전술한 설명은 단지 본 발명의 예시적인 실시태양을 개시하고 설명한다. 당업자는 다음의 청구 범위에서 정의된 바와 같은 본 발명의 사상 및 범위를 벗어나지 않고 다양한 변경, 수정 및 변형이 이루어질 수 있음을 이러한 논의 및 첨부된 도면 및 청구 범위로부터 용이하게 인식할 것이다.

Claims (93)

  1. 약 1mg 내지 약 80mg의 스타틴 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염;
    약 50mg 내지 약 900mg의 젬카빈 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염; 및 선택적으로
    약 5mg 내지 약 100mg의 제 3 API 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염; 및
    희석제, 붕해제, 습윤제, 안정제, 가소제, 코팅제, 필름 코팅제, 결합제, 활택제, 윤활제 또는 이의 임의의 조합으로부터 선택된 하나 이상의 부형제를 포함하는 캡슐 내 정제(tablet-in-capsule) 형태의 약학적 조성물.
  2. 제 1 항에 있어서,
    조성물은
    a. 약 1mg 내지 약 80mg의 스타틴 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 정제; 및
    b. 약 50mg 내지 약 900mg의 젬카빈 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 캡슐을 포함하며,
    여기서 스타틴을 포함하는 정제 및 젬카빈은 모두 캡슐 내에 포함되는 약학적 조성물.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    스타틴은 HMG-CoA 환원 효소 억제제인 약학적 조성물.
  4. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서,
    스타틴은 아토르바스타틴, 심바스타틴, 프라바스타틴, 로수바스타틴, 플루바스타틴, 로바스타틴, 피타바스타틴으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 약학적 조성물.
  5. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서,
    스타틴은 아토르바스타틴인 약학적 조성물.
  6. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서,
    스타틴은 아토르바스타틴 칼슘인 약학적 조성물.
  7. 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서,
    젬카빈은 젬카빈 칼슘인 약학적 조성물.
  8. 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서,
    젬카빈은 즉시 방출 제제로서 제제화되는 약학적 조성물.
  9. 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서,
    아토르바스타틴은 지연 방출 제제로서 제제화되는 약학적 조성물.
  10. 제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서,
    아토르바스타틴 제제는 약제가 위를 통과할 때까지 아토르바스타틴의 방출을 허용하지 않는 약학적 조성물.
  11. 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 있어서,
    캡슐은 아토르바스타틴 칼슘 정제를 내포하는 젬카빈 미세입자로 충전되고, 상기 정제는
    (i) 약 10 내지 약 80%의 아토르바스타틴 칼슘, 약 15 내지 약 12%의 락토오스 일수화물, 약 10 내지 약 25%의 미정질 셀룰로오스, 0 내지 약 10%의 폴리바이닐피롤리돈, 0 내지 약 10%의 크로스카멜로오스 나트륨, 0 내지 약 10%의 스테아르산 마그네슘;
    (ii) 오파드리 또는 적합한 부형제의 혼합물과 같은 적합한 부형제를 포함하는 코어 8에 대하여 약 1 내지 약 5% 중량 증가의 서브코트 장벽; 및
    (iii) 약 0% 내지 약 10%의 메타크릴산, 메틸 아크릴레이트, 메틸 메타크릴레이트 코폴리머, 약 10% 내지 약 0%의 메타크릴산 코폴리머 C형 및 약 0% 내지 약 2%의 트라이에틸 시트레이트로 이루어진 코어 중량에 대해 약 2 내지 약 15중량%로 사용된 장용성 코팅 조성물로 이루어지는 약학적 조성물.
  12. 제 11 항에 있어서,
    젬카빈 미세입자는
    a. 약 48 내지 약 50중량%의 젬카빈;
    b. 약 24 내지 약 26중량%의 락토오스 일수화물;
    c. 약 1.5 내지 약 2.5중량% 하이드록시프로필셀룰로오스;
    d. 약 19 내지 약 21중량%의 미정질 셀룰로오스;
    e. 약 2 내지 약 4중량%의 크로스카멜로오스 나트륨; 및
    f. 약 0.4 내지 약 0.6중량%의 스테아르산 마그네슘을 포함하는 약학적 조성물.
  13. 제 11 항에 있어서,
    아토르바스타틴 칼슘 정제 코어는
    a. 약 13 내지 약 14중량%의 아토르바스타틴 칼슘;
    b. 약 39 내지 약 41중량%의 락토오스 일수화물;
    c. 약 22 내지 약 23중량%의 탄산 칼슘;
    d. 약 18 내지 약 20중량%의 미정질 셀룰로오스;
    e. 약 1.5 내지 약 2.5중량% 폴리바이닐피롤리돈;
    f. 약 0.2 내지 약 0.3중량%의 폴리소르베이트 80;
    g. 약 2 내지 약 3중량% 크로스카멜로오스 나트륨; 및
    h. 약 0.3 내지 약 0.5중량%의 스테아르산 마그네슘을 포함하는 약학적 조성물.
  14. a) 스타틴 및 젬카빈으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 2개의 API의 조합; 및
    b) 선택적으로 하나 이상의 추가 API를 포함하며,
    여기서 두 API의 조합은
    조합의 중량으로 약 0.1중량% 내지 약 61.5중량%의 스타틴 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염; 및
    조합의 중량으로 약 38.5중량% 내지 약 99.9중량%의 젬카빈 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 약학적 조성물.
  15. a) 스타틴 및 젬카빈으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 2개의 API의 조합; 및
    b) 선택적으로 하나 이상의 추가 API를 포함하며,
    여기서 두 API의 조합은
    조합의 중량으로 약 2중량% 내지 약 35중량%의 스타틴 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염; 및
    조합의 중량으로 약 65중량% 내지 약 98중량%의 젬카빈 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 약학적 조성물.
  16. a) 스타틴 및 젬카빈으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 2개의 API의 조합; 및
    b) 선택적으로 하나 이상의 추가 API를 포함하며,
    여기서 두 API의 조합은
    조합의 중량으로 약 2중량% 내지 약 21중량%의 스타틴 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염; 및
    조합의 중량으로 약 79중량% 내지 약 98중량%의 젬카빈 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 약학적 조성물.
  17. 제 14 항 내지 제 16 항 중 어느 한 항에 있어서,
    스타틴은 아토르바스타틴, 심바스타틴, 프라바스타틴, 로수바스타틴, 플루바스타틴, 로바스타틴, 피타바스타틴 또는 이의 임의의 약학적으로 허용 가능한 염으로부터 선택되는 약학적 조성물.
  18. 제 14 항 내지 제 17 항 중 어느 한 항에 있어서,
    스타틴은 아토르바스타틴 칼슘인 약학적 조성물.
  19. 제 14 항 내지 제 18 항 중 어느 한 항에 있어서,
    젬카빈은 젬카빈 칼슘인 약학적 조성물.
  20. 제 19 항에 있어서,
    스타틴 및 젬카빈은 독립적으로 제제화되고, 스타틴 및 젬카빈의 독립적으로 제제화된 약학적 조성물은 용기에 포함되는 약학적 조성물.
  21. 제 20 항에 있어서,
    스타틴 및 젬카빈은 독립적으로 제제화되며, 스타틴 및 젬카빈의 독립적으로 제제화된 약학적 조성물은 캡슐에 포함되는 약학적 조성물.
  22. 제 19 항 내지 제 21 항 중 어느 한 항에 있어서,
    약학적 조성물은 제 3 API를 포함하고, 스타틴, 젬카빈 및 제 3 API는 용기 또는 키트에 포함되는 약학적 조성물.
  23. 제 22 항에 있어서,
    용기는 캡슐인 약학적 조성물.
  24. 제 22 항에 있어서,
    약학적 조성물은 정제의 형태인 약학적 조성물.
  25. 제 22 항에 있어서,
    약학적 조성물은 제 3 API를 포함하는 약학적 조성물.
  26. 제 25 항에 있어서,
    약학적 조성물에서 제 3 API는 즉시 방출형 에제티미브인 약학적 조성물.
  27. 제 26 항에 있어서,
    약학적 조성물에서 제 3 API는 변형 방출형 에제티미브인 약학적 조성물.
  28. 제 27 항에 있어서,
    약학적 조성물에서 제 3 API는 느린 연장 방출형 에제티미브인 약학적 조성물.
  29. 제 24 항 또는 제 25 항에 있어서,
    제제는 희석제, 붕해제, 필름 코팅제, 가소제, 습윤제, 결합제, 활택제, 윤활제, 안정화제 또는 이의 임의의 조합으로부터 선택된 하나 이상의 부형제를 포함하는 약학적 조성물.
  30. 제 29 항에 있어서,
    약학적 조성물은 결합제를 포함하며, 여기서 결합제는 미정질 셀룰로오스, 이염기성 인산 칼슘, 수크로오스, 옥수수 전분, 폴리바이닐피롤리돈, 하이드록시프로필 셀룰로오스, 하이드록시메틸 셀룰로오스 또는 이의 임의의 조합을 포함하는 약학적 조성물.
  31. 제 29 항 또는 제 30 항에 있어서,
    정제는 붕해제를 포함하고 붕해제는 크로스카멜로오스 나트륨, 글리콜산 나트륨 전분 또는 이의 임의의 조합을 포함하는 약학적 조성물.
  32. 제 29 항 내지 제 31 항 중 어느 한 항에 있어서,
    정제는 윤활제를 포함하고 윤활제는 스테아르산 마그네슘, 스테아르산, 수소화 오일, 푸마르산 스테아릴 나트륨 또는 이의 임의의 조합을 포함하는 약학적 조성물.
  33. 제 14 항 내지 제 32 항 중 어느 한 항에 있어서,
    약학적 조성물은 약 1mg 내지 약 80mg의 스타틴 및 약 50mg 내지 약 900mg의 젬카빈을 포함하는 약학적 조성물.
  34. 제 33 항에 있어서,
    약학적 조성물은 약 10mg 내지 약 80mg의 스타틴 및 약 50mg 내지 약 600mg의 젬카빈을 포함하는 약학적 조성물.
  35. 제 34 항에 있어서,
    약학적 조성물은 약 10mg 내지 약 40mg의 스타틴 및 약 150mg 내지 약 450mg의 젬카빈을 포함하는 약학적 조성물.
  36. 제 35 항에 있어서,
    약학적 조성물은 약 10mg 내지 약 40mg의 스타틴 및 약 150mg 내지 약 300mg의 젬카빈을 포함하는 약학적 조성물.
  37. 제 19 항 내지 제 36 항 중 어느 한 항에 있어서,
    스타틴은 아토르바스타틴 칼슘인 약학적 조성물.
  38. 제 19 항 내지 제 37 항 중 어느 한 항에 있어서,
    젬카빈은 젬카빈 칼슘인 약학적 조성물.
  39. 제 19 항 내지 제 38 항 중 어느 한 항에 있어서,
    조합의 각 성분은 소화관의 동일한 구획에서 전달되는 약학적 조성물.
  40. 제 14 항 내지 제 39 항 중 어느 한 항에 있어서,
    조합의 각 성분은 소화관의 상이한 구획에서 전달되는 약학적 조성물.
  41. 약 1mg 내지 약 80mg의 스타틴 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염;
    약 50mg 내지 약 900mg의 젬카빈 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염; 및 선택적으로
    약 0.25mg 내지 약 500mg의 제 3 API 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염; 및
    희석제, 붕해제, 습윤제, 결합제, 활택제, 윤활제, 필름 코팅제, 코팅제, 가소제 또는 이의 임의의 조합으로부터 선택된 하나 이상의 부형제를 포함하는 약학적 조성물.
  42. 캡슐 형태의 약학적 조성물로서, 여기서 약학적 조성물은
    약 1mg 내지 약 80mg의 스타틴 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염;
    약 50mg 내지 약 900mg의 젬카빈 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염; 및 선택적으로
    약 0.25mg 내지 약 500mg의 제 3 API 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염; 및
    희석제, 붕해제, 습윤제, 안정화제, 가소제, 코팅제, 필름 코팅제, 결합제, 활택제, 윤활제, 또는 이의 임의의 조합으로부터 선택된 하나 이상의 부형제를 포함하는 약학적 조성물.
  43. 제 42 항에 있어서,
    스타틴은 희석제, 붕해제, 습윤제, 안정화제, 가소제, 코팅제, 필름 코팅제, 결합제, 활택제, 윤활제 또는 이의 임의의 조합으로부터 선택된 하나 이상의 부형제를 포함하는 제제에서 복수의 제 1 입자 형태이며, 젬카빈은 희석제, 붕해제, 습윤제, 안정화제, 가소제, 코팅제, 필름 코팅제, 결합제, 활택제, 윤활제 또는 이의 임의의 조합으로부터 선택된 하나 이상의 부형제를 포함하는 제제에서 복수의 제 2 입자 형태이며 및 선택적인 API는 희석제, 붕해제, 습윤제, 안정화제, 가소제, 코팅제, 필름 코팅제, 결합제, 활택제, 윤활제 또는 이의 임의의 조합으로부터 선택된 하나 이상의 부형제를 포함하는 제제에서 복수의 제 3 입자 형태인 약학적 조성물.
  44. 정제 형태의 약학적 조성물로서, 여기서 약학적 조성물은
    약 1mg 내지 약 80mg의 스타틴 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염;
    약 50mg 내지 약 900mg의 젬카빈 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염; 및
    약 0.25mg 내지 약 500mg의 제 3 API 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염; 및
    희석제, 붕해제, 습윤제, 결합제, 활택제, 윤활제, 안정화제, 가소제, 코팅제, 필름 코팅제 또는 이의 임의의 조합으로부터 선택된 하나 이상의 부형제를 포함하는 약학적 조성물.
  45. 제 41 항 내지 제 44 항 중 어느 한 항에 있어서,
    스타틴, 젬카빈 및 제 3 API는 소화관의 상이한 구획에서 방출되는 약학적 조성물.
  46. 제 41 항 내지 제 44 항 중 어느 한 항에 있어서,
    제 3 API는 에제티미브인 약학적 조성물.
  47. 제 41 항 내지 제 46 항 중 어느 한 항에 있어서,
    약학적 조성물은 약 10mg 내지 약 80mg의 스타틴 및 약 50mg 내지 약 900mg의 젬카빈을 포함하는 약학적 조성물.
  48. 제 47 항에 있어서,
    약학적 조성물은 약 10mg 내지 약 40mg의 스타틴 및 약 50 내지 약 600mg의 젬카빈을 포함하는 약학적 조성물.
  49. 제 47 항에 있어서,
    약학적 조성물은 약 10mg 내지 약 40mg의 스타틴 및 약 50 내지 약 450mg의 젬카빈을 포함하는 약학적 조성물.
  50. 제 47 항에 있어서,
    약학적 조성물은 약 10mg 내지 약 40mg의 스타틴 및 약 50 내지 약 300mg의 젬카빈을 포함하는 약학적 조성물.
  51. 제 41 항 내지 제 50 항 중 어느 한 항에 있어서,
    스타틴은 아토르바스타틴, 심바스타틴, 프라바스타틴, 로수바스타틴, 플루바스타틴, 로바스타틴, 피타바스타틴 또는 임의의 약학적으로 허용 가능한 염인 약학적 조성물.
  52. 제 41 항 내지 제 51 항 중 어느 한 항에 있어서,
    붕해제는 크로스카멜로오스 나트륨, 글리콜산 나트륨 전분, 또는 이의 임의의 조합을 포함하는 약학적 조성물.
  53. 제 41 항 내지 제 52 항 중 어느 한 항에 있어서,
    윤활제는 스테아르산 마그네슘, 스테아르산, 수소화 오일, 푸마르산 스테아릴 나트륨 또는 이의 임의의 조합을 포함하는 약학적 조성물.
  54. 제 53 항에 있어서,
    스타틴은 아토르바스타틴의 칼슘 염인 약학적 조성물.
  55. 제 53 항 또는 제 54 항에 있어서,
    젬카빈은 젬카빈의 칼슘 염인 약학적 조성물.
  56. 제 55 항에 있어서,
    약학적 조성물은 탄산 칼슘, 탄산 칼륨 또는 이의 조합을 추가로 포함하는 약학적 조성물.
  57. 제 19 항 내지 제 21 항 중 어느 한 항에 있어서,
    스타틴의 독립적으로 제제화된 약학적 조성물은 단일 정제를 포함하고, 젬카빈의 독립적으로 제제화된 약학적 조성물은 분말 제제를 포함하는 약학적 조성물.
  58. 제 57 항에 있어서,
    젬카빈의 분말 제제는 즉시 방출 제제인 약학적 조성물.
  59. 제 57 항 또는 제 58 항에 있어서,
    스타틴의 정제 제제는 지연 방출 제제인 약학적 조성물.
  60. 제 57 항 내지 제 59 항 중 어느 한 항에 있어서,
    스타틴의 정제 제제는 정제 상의 장용성 코팅제를 추가로 포함하는 약학적 조성물.
  61. 제 57 항 내지 제 60 항 중 어느 한 항에 있어서,
    약학적 조성물은 캡슐 내에 함유되는 약학적 조성물.
  62. 제 57 항 내지 제 61 항 중 어느 한 항에 있어서,
    약학적 조성물은 약 1mg 내지 약 80mg의 스타틴 및 약 50mg 내지 약 900mg의 젬카빈을 포함하는 약학적 조성물.
  63. 제 57 항 내지 제 62 항 중 어느 한 항에 있어서,
    약학적 조성물은 약 10mg 내지 약 60mg의 스타틴 및 약 150mg 내지 약 600mg의 젬카빈을 포함하는 약학적 조성물.
  64. 제 57 항 내지 제 63 항 중 어느 한 항에 있어서,
    약학적 조성물은 약 10mg 내지 약 40mg의 스타틴 및 약 150mg 내지 약 450mg의 젬카빈을 포함하는 약학적 조성물.
  65. 제 57 항 내지 제 64 항 중 어느 한 항에 있어서,
    약학적 조성물은 약 10mg 내지 약 40mg의 스타틴 및 약 150mg 내지 약 300mg의 젬카빈을 포함하는 약학적 조성물.
  66. 제 57 항 내지 제 65 항 중 어느 한 항에 있어서,
    스타틴은 아토르바스타틴 칼슘인 약학적 조성물.
  67. 제 57 항 내지 제 66 항 중 어느 한 항에 있어서,
    젬카빈은 젬카빈 칼슘인 약학적 조성물.
  68. 제 57 항 내지 제 67 항 중 어느 한 항에 있어서,
    조합의 각 성분은 소화관의 동일한 구획에서 전달되는 약학적 조성물.
  69. 제 57 항 내지 제 68 항 중 어느 한 항에 있어서,
    조합의 각 성분은 소화관의 상이한 구획에서 전달되는 약학적 조성물.
  70. 약 10mg 내지 약 40mg의 스타틴 및 약 50mg 내지 약 600mg의 젬카빈을 포함하는 단일 투여 제제; 및
    이의 사용을 위한 지침을 포함하는 키트.
  71. 제 70 항에 있어서,
    스타틴은 아토르바스타틴, 심바스타틴, 프라바스타틴, 로수바스타틴, 플루바스타틴, 로바스타틴, 피타바스타틴 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염인 키트.
  72. 제 71 항에 있어서,
    스타틴은 아토르바스타틴 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염인 키트.
  73. 제 70 항 내지 제 72 항 중 어느 한 항에 있어서,
    단일 투여 제제는 정제 또는 캡슐의 형태인 키트.
  74. 제 73 항에 있어서,
    정제는 희석제, 붕해제, 습윤제, 결합제, 활택제, 윤활제 또는 이의 임의의 조합으로부터 선택된 하나 이상의 부형제를 포함하는 키트.
  75. 제 74 항에 있어서,
    결합제는 미정질 셀룰로오스, 이염기성 인산 칼슘, 수크로오스, 옥수수 전분, 폴리바이닐피롤리돈, 하이드록시프로필 셀룰로오스, 하이드록시메틸 셀룰로오스 또는 이의 임의의 조합을 포함하는 키트.
  76. 제 74 항 또는 제 75 항에 있어서,
    붕해제는 크로스카멜로오스 나트륨, 글리콜산 나트륨 전분, 또는 이의 임의의 조합을 포함하는 키트.
  77. 제 74 항 내지 제 76 항 중 어느 한 항에 있어서,
    윤활제는 스테아르산 마그네슘, 스테아르산, 수소화 오일, 푸마르산 스테아릴 나트륨 또는 이의 임의의 조합을 포함하는 키트.
  78. 제 74 항 내지 제 77 항 중 어느 한 항에 있어서,
    스타틴은 아토르바스타틴의 칼슘 염인 키트.
  79. 제 74 항 내지 제 78 항 중 어느 한 항에 있어서,
    젬카빈은 젬카빈의 칼슘 염인 키트.
  80. 제 79 항에 있어서,
    정제는 탄산 칼슘, 탄산 칼륨 또는 이의 조합을 추가로 포함하는 키트.
  81. 스타틴의 보다 신속한 방출 조성물을 포함하는 대신에 제 1 항 내지 제 69 항 중 어느 한 항의 약학적 조성물을 환자에게 투여하는 단계를 포함하여, 스타틴-젬카빈 조합 제제를 투여 받은 환자에서 근골격계 불쾌감을 감소시키는 방법.
  82. 제 81 항에 있어서,
    스타틴을 투여 받은 환자에서 근골격계 불쾌감은 근육통에 기인하는 방법.
  83. 제 81 항에 있어서,
    스타틴을 투여 받은 환자에서 근골격계 불쾌감은 근염에 기인하는 방법.
  84. 제 81 항 내지 제 83 항 중 어느 한 항에 있어서,
    스타틴을 투여 받은 환자에서 근골격계 불쾌감은 스타틴의 산 형태의 스타틴의 락톤 형태로의 전환으로부터 발생하는 부작용인 방법.
  85. 제 81 항 내지 제 84 항 중 어느 한 항에 있어서,
    제 1 항 내지 제 63 항 중 어느 한 항의 약학적 조성물은 스타틴의 보다 신속한 방출 조성물을 포함하는 제제와 비교된 스타틴의 락톤 형태의 양을 감소시키는 방법.
  86. 약물-유도 간독성 및 근골격계 장애를 일으키지 않고 지질 장애를 치료하기 위한 하루 1회 경구 투여에 적합한 아토르바스타틴 전달 전의 지연 기간을 갖는 이들 염의 임의의 형태의 변형 방출 아토르바스타틴 및 젬카빈 고정 투여량 제제.
  87. 지질 장애를 치료하기 위한 하루 1회 경구 투여에 적합한 아토르바스타틴 전달 전의 지연 기간을 갖는 변형 방출 아토르바스타틴 및 젬카빈 고정 투여량 조합 제제 또는 이의 염의 임의의 것으로서, 아토르바스타틴 성분은 지연 단계 및 연장된 방출 단계의 두 단계를 특징으로 하는 방출 패턴을 나타내며;
    여기서 지연 단계는 투여된 흡수 가능한 아토르바스타틴 투여량의 10% 미만이 섭취 후 약 0.5 내지 약 1.5시간 사이에 흡수되는 것을 특징으로 하며;
    여기서 연장된 방출 단계는 투여된 흡수 가능한 아토르바스타틴의 약 20% 초과이나 78% 미만이 섭취 후 약 1.5 내지 4시간 사이에 흡수되는 것을 특징으로 하며;
    여기서 투여된 흡수 가능한 아토르바스타틴의 90% 미만이 섭취 후 9시간까지 흡수되는 변형 방출 아토르바스타틴 및 젬카빈 고정 투여량 조합 제제 또는 이의 염의 임의의 것.
  88. 약 2.5% 내지 약 15%의 코팅제 비율을 갖는 젬카빈 미세입자로서, 여기서 젬카빈의 양은 약 80% 내지 약 98%이고, 에틸셀룰로오스의 양은 약 1% 내지 약 10%이며, 피마자 유의 양은 약 0.01% 내지 약 1.5%이며, 포비돈의 양은 약 0.05% 내지 약 1%이며, 타르타르산의 양은 약 0% 내지 약 1%이며, 스테아르산 마그네슘의 양은 약 0% 내지 약 2%인 젬카빈 미세입자.
  89. 약 10% 내지 약 30%의 코팅제 비율을 갖는 아토르바스타틴 미세입자로서, 여기서 아토르바스타틴의 양은 약 60% 내지 약 95%이고, 메타크릴산 코폴리머 C형(L100-55)의 양은 약 0% 내지 약 15%이고, 메타크릴산 코폴리머 B형(S100)의 양은 약 0% 내지 약 15%이고, 면실 유의 양은 약 0% 내지 약 15%인 아토르바스타틴 미세입자.
  90. 젬카빈 미세입자로 충전된 캡슐 및 아토르바스타틴 칼슘 미세정제로 이루어진 약학적 제제로서, 상기 미세정제는
    (i) 약 10 내지 약 80%의 아토르바스타틴 칼슘, 약 15 내지 약 12%의 락토오스 일수화물, 약 10 내지 약 25%의 미정질 셀룰로오스, 0 내지 약 10%의 폴리바이닐피롤리돈, 0 내지 약 10%의 크로스카멜로오스 나트륨, 0 내지 약 10%의 스테아르산 마그네슘으로 이루어진 코어; (ii) 오파드리 또는 적합한 부형제의 혼합물과 같은 적합한 부형제를 포함하는 코어 8에 대하여 약 1 내지 약 5% 중량 증가의 서브코트 장벽; (iii) 약 0% 내지 약 10%의 메타크릴산, 메틸 아크릴레이트, 메틸 메타크릴레이트 코폴리머, 약 10% 내지 약 0%의 메타크릴산 코폴리머 C형 및 약 0% 내지 약 2%의 트라이에틸 시트레이트로 이루어진 코어 중량에 대해 약 2 내지 약 15중량%로 사용된 장용성 코팅 조성물로 이루어지는 약학적 제제.
  91. 약 50mg 내지 약 900mg의 젬카빈 칼슘 및 약 5mg 내지 약 80mg의 아토르바스타틴 칼슘 및 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약학적 조성물로서, 상기 젬카빈은 약 1시간 내지 약 2시간에서 Tmax를 가지며 약 4 내지 약 6시간에 약 50% 방출되며, 상기 아토르바스타틴은 약 1.5 내지 약 4시간의 지연 시간을 가지며 조성물로부터 방출되는 약학적 조성물.
  92. pH 의존성 방출 프로파일을 갖는 아토르바스타틴 미세입자 및 pH 비의존성 방출 프로파일을 갖는 젬카빈 미세입자를 포함하는 약학적 조성물로서, 여기서 아토르바스타틴 미세입자는 피험자에서 근골격계 반응을 유발하는데 감소된 능력을 가지며, 여기서 젬카빈은 아토르바스타틴 단독의 효과 이외에 적어도 10%의 트라이글리세라이드 및 LDL-콜레스테롤을 감소시키는데 효과적인 양으로 존재하며, 조성물의 투여 후에 아토르바스타틴 또는 젬카빈의 방출 사이에 지체 시간이 존재하는 약학적 조성물.
  93. 다음으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 질환 또는 장애를 치료 또는 예방하기 위한 의약의 제조를 위한 제 1 항 내지 제 85 항 중 어느 한 항의 약학적 조성물의 용도:
    a) 지단백질 대사 장애, 여기서 장애는 이상지질혈증, 이상지단백질혈증, 지단백질 과다생성 또는 결핍, 총 콜레스테롤 상승, 저밀도 지단백질 농도 상승, 트라이글리세라이드 농도 상승, 담즙 내 지질 제거, 대사 장애, 담즙 내 인지질 제거, 담즙 내 옥시스테롤 제거, 비정상 담즙 생성 또는 과산화소체 증식자 활성화 수용체-관련 장애이다;
    (b) 글루코오스 대사 장애, 여기서 장애는 인슐린 내성, 손상된 글루코오스 내성, 손상된 혈중 공복 글루코오스 수준, 당뇨병, 지방 이상증, 중심성 비만, 말초 지방증, 당뇨병성 신증, 당뇨병성 망막증, 신장병 또는 패혈증이다;
    (c) 심혈관 장애 및 관련 혈관 장애, 여기서 장애는 심장 동맥 경화증, 고혈압, 관상 동맥 질환, 심근 경색, 부정맥, 심방 세동, 심장 판막 질환, 심부전, 심근병증, 근육병증, 심낭염, 발기 부전 또는 혈전 장애이다;
    d) NAFLD, NASH, 알코올성 지방 간염, 간경화, 염증 섬유증, 원발성 담즙성 간경변증을 포함하는 간 질환;
    (e) 변형 염증 표지 및/또는 C-반응성 단백질 및 관련 장애, 여기서 장애는 염증, 허혈성 괴사 또는 혈전 장애이다; 및
    (f) 노화, 알츠하이머 병, 파킨슨 병, 췌장염, 폐 질환 및 췌장염.
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