MX2007001138A - Comprimido farmaceutico multicapa para la liberacion controlada de ingredientes activos con solubilidad muy dependiente del ph. - Google Patents

Abstract

La presente invencion se refiere a un comprimido farmaceutico multicapa de liberacion controlada que contiene al menos dos capas, al menos un ingrediente activo con solubilidad altamente dependiente del pH, al menos un excipiente aceptable para uso farmaceutico para mantener el pH, y al menos un excipiente formador de matriz aceptable para uso farmaceutico, caracterizado porque dicho al menos un ingrediente activo con solubilidad muy dependiente del pH y dicho al menos un excipiente aceptable para uso farmaceutico para mantener el pH, estan contenidos respectivamente en al menos una capa distinta.

Description

COMPRIMIDO FARMACÉUTICO MULTICAPA PARA LA LIBERACIÓN CONTROLADA DE INGREDIENTES ACTIVOS CON SOLUBILIDAD MUY DEPENDIENTE DEL PH La presente invención se refiere a un nuevo comprimido farmacéutico multicapa de liberación controlada, para la liberación controlada de ing redientes activos con solubilidad muy dependiente del pH . Muchos ingredientes activos cuando se formulan como formas farmacéuticas de liberación inmediata, comprimidos, cápsulas, granulos no recubiertos convencionales, requieren la administración varias veces cada d ía. En tales casos presenta a menudo ventajas formular I ingrediente activo como una formulación de liberación controlada, de modo que el ingrediente activo se libere gradualmente a medida que desciende por el tubo digestivo, y por consiguiente es absorbido lentamente en el sistema vascular. El número de administraciones diarias puede así reducirse a menudo, de tres o cuatro a dos, y de dos administraciones a una. Dicha forma presenta la posible utilidad adicional de que las concentraciones de ingrediente activo en el plasma son a menudo más constantes que para las formas de liberación inmediata, y así pocos efectos secundarios pueden observarse a partir de concentraciones pico excesivamente altas precisamente después de la dosificación, y se obtiene una mejor cobertura terapéutica. Para conseguir esta lenta y regular liberación de la forma farmacéutica están disponibles numerosos métodos para el experto en la materia. La liberación del fármaco puede ralentizarse mediante (i) difusión lenta a través del recubrimiento de la membrana de la forma farmacéutica , o mediante (ii) difusión lenta a través de una matriz, formada normalmente bien por un polímero, o por una sustancia cérea o por una combinación de ambos. La velocidad de liberación en el caso (ii) puede también modularse por erosión de la forma farmacéutica, habitualmente un comprimido con matriz, durante su paso a lo largo del tubo digestivo. Así la liberación del ingrediente activo de dicha formulación de la matriz puede ser por difusión o erosión de la superficie, o una combinación de ambas. Un inconveniente observado a menudo en el comprimido con matriz, si la matriz está formada por un polímero hidrófilo o un excipiente lipídico, es que la velocidad disolución se vuelve más lenta con el tiempo. La liberación continúa ya sea un perfil de primer orden, y la velocidad disminuye exponencialmente, o continúa la relación propuesta en primer lugar por T. Higuchi, cuando la cantidad liberada es proporcional a la raíz cuadrada del tiempo desde que empieza la liberación (Mechanism of Sustained-Action Medication: Theoretical Analysis of Rate of Reléase of Solid Drugs Dispersed in Solid Matrixes, J. Pharm. Sci. 12., 1 145-9, 1963). En ambos casos la velocidad disminuye rápidamente con el tiempo, mientras que sería ventajoso que la velocidad fuese constante. De los métodos utilizados para hacer más constante la velocidad de liberación con el tiempo, se ha perfeccionado un método logrado que consiste en preparar comprimidos en varias capas. Una de las formas más sencillas es cuando un comprimido consta de tres capas. La capa interna está una matriz hidrófila que comprende un derivado de celulosa, y el ingrediente activo. Las capas externas comprenden polímeros hidrófilos. Las capas externas se hinchan en contacto con los fluidos gástricos e intestinales y luego se erosionan. Esta erosión aumenta la superficie de la capa interna expuesta, facilitando la liberación, y compensando la ralentización de la liberación con el tiempo normalmente observado para un comprimido con matriz. Se han descrito numerosas variaciones de este método en las patentes US n° 4.839.177, US n° 5.422.123 y WO 98/08515. En otro método dado a conocer en la patente EP 0 598 309, puede formularse un comprimido como dos discos con matriz hidrófila que comprenden el ingrediente activo, separados por un disco desgastable, que no comprende el ingrediente activo. Las capas externas se hinchan para formar matrices a través de las cuales se difunde lentamente el ingrediente activo. La erosión del disco central aumenta la superficie expuesta de las capas externas, hasta que por último el comprimido se separa en dos partes, con un aumento de superficie y de la velocidad de liberación, compensando esto de nuevo la ralentización normal de la liberación de un comprimido con matriz. Los problemas relacionados con la formulación de ingredientes activos con solubilidad muy dependiente del pH dentro de los comprimidos con matriz son constantes y permanecen en los comprimidos multicapa por las razones explicadas a continuación. En particular, los ingredientes básicos activos, o sus sales (es decir, sales de las bases) tienen solubilidades dependientes del pH, es decir una solubilidad que es baja a pH 7 (neutro) pero mucho mayor en las condiciones acidas del estómago humano. Aunque pueden ser muy solubles a pH ácido, muchos son ligeramente solubles o prácticamente insolubles a pH neutro. Una fórmula clásica relacionada con la solubilidad aparente de ingredientes activos muy dependientes del pH, con un solo grupo básico dentro de la molécula, en relación con las lecturas de pH de la manera siguiente: S=S0(1 + 10pKa) 1 0PH donde S es la solubilidad aparente y S0 es la solubilidad de la base desprotonada. Las solubilidades a pH 7 y pH 2 pueden diferenciarse por un factor de 105. Además, la solubilidad en los medios con pH 5,5 puede ser mayor hasta en 2 órdenes de magnitud que la solubilidad a pH 7,5, encontrándose frecuentemente ambos valores en el intestino delgado y en el colon. Los ingredientes activos ácidos pueden presentar también solubilidad muy dependiente del pH. La solubilidad del ácido sin carga es a menudo baja a pH bajo, inferior al pKa del ácido, pero aumenta considerablemente a medida que aumenta el pH por encima del pKa. Una fórmula correspondiente a la dada anteriormente para los ingredientes activos básicos relaciona la solubilidad aparente de los ingredientes activos ácidos, con un solo grupo ácido dentro de la molécula, en relación con el pH de la manera siguiente: S=S0(1 + 10pH) 10pKa donde S es la solubilidad aparente y S0 es la solubilidad del ácido desprotonado. En estas condiciones, la velocidad de liberación procedente de la forma farmacéutica depende de la solubilidad del ingrediente activo al pH local en la forma farmacéutica. Dado que la matriz del comprimido debe ser permeable al ingrediente activo que va a liberarse, su pH local en la forma farmacéutica (que se denominará "micro-pH") estará influido por la naturaleza del fluido biológico que la rodea. Además, una forma farmacéutica libera ingrediente activo en los fluidos biológicos en el tubo digestivo humano. Una forma de liberación lenta controlada puede liberar ingrediente activo en una mayor parte de la toda la longitud del tubo digestivo. Las condiciones para la liberación son muy diferentes según que la forma farmacéutica esté en el estómago, el intestino delgado o el colon y el pH del medio que rodea la forma farmacéutica (que denominaremos "condiciones externas de pH") variará de ácido a neutro. Así, una vez la forma farmacéutica ha sido evacuada del estómago, puede ralentizarse o casi interrumpirse la liberación de un ingrediente activo básico, y así este método sencillo de obtener una forma farmacéutica de liberación controlada incorporando un ingrediente activo con solubilidad dependiente del pH dentro de una matriz fracasa en tales casos. Por la misma razón los comprimidos multicapa, del tipo descrito por U . Conté, L. Maggi, P. Colombo, y A. La Manna, (Multi-layered hydrophilic matrixes as constant reléase devices (Geomatrix systems); J. Controlled Reléase 26:39-47 (1993)) no pueden suministrar una velocidad de liberación constante independiente del pH. Por esta razón es frecuente, cuando se formula el ingrediente activo en una forma farmacéutica de liberación lenta, incorporar el ingrediente activo en forma de sal, permaneciendo así constante la velocidad de disolución a cualquier pH. Sin embargo, en el caso de un ingrediente activo básico, los iones básicos pueden difundirse en la forma farmacéutica del ingrediente activo en el fluido intestinal con el resultado de que aumenta el micro-pH en la forma farmacéutica del ingrediente activo, y precipita la base libre. Una manera de superar este problema, y mantener así una velocidad de liberación constante, consiste en añadir uno o más ácidos, habitualmente ácidos orgánicos, o sales de ácido de ácidos orgánicos polibásicos al ingrediente activo en la forma farmacéutica, en exceso estequiométrico con respecto al ingrediente activo, para mantener un pH bajo dentro de la forma farmacéutica. Así el micro-pH dentro de la forma farmacéutica del ingrediente activo permanece constante y bajo. Este método sirve si el ingrediente activo básico se incorpora en la forma farmacéutica como base libre o como sal. Éste se ha realizado con comprimidos de una sola matriz, matrices hidrófilas (K. Ventouras y P. Buri, Role of the actification of hydrophilic matrices on the reléase of poorly soluble active substances in intestinal fluid, Pharm. Acta Helv. , 52, 314-320 (1978)), matrices de cera (documento WO 97/32584) y pildoras recubiertas (documento US 5616345). Se observan efectos similares en el caso de un ingrediente activo ácido formulado para la liberación lenta. El ingrediente activo ácido puede ser liberado muy lentamente en las condiciones acidas del estómago, y a continuación más deprisa tras el evacuado gástrico. Si el activo ácido ingrediente se incorpora en forma de sal, los iones hidronio H3O+ pueden difundirse en la forma farmacéutica en el fluido gástrico, y dar lugar a que el ácido libre precipite dentro de la forma farmacéutica. Puede añadirse una base a la forma farmacéutica para mantener un micro-pH mayor que el pKa del ingrediente activo. Un método alternativo para asegurar un micro-pH en el interior de la forma farmacéutica independiente de las condiciones externas de pH consiste en formular un ingrediente activo ácido como ácido libre, e incluir un ácido en la formulación. Asimismo, un ingrediente activo básico puede formularse como base libre y añadir un excipiente básico a la formulación. En este método, la velocidad de disolución puede ser mucho lenta. En vista de lo anterior, un conocido método de asegurar la velocidad de liberación independiente del pH, o de reducir el efecto inhibidor del aumento del pH sobre la velocidad de liberación, en los comprimidos multicapa, consiste en añadir un ácido o base farmacéuticamente aceptables, a la capa que comprende un ingrediente activo básico o ácido. Sin embargo, un primer inconveniente de todos estos métodos consiste en que frecuentemente debe añadirse una gran cantidad de ácido o base, para mantener el micro-pH. Un segundo inconveniente consiste en que los ingredientes farmacéuticamente activos son a menudo químicamente incompatibles con el ácido o la base en las formas farmacéuticas sólidas. Más específicamente, las situaciones en las que puede ser difícil utilizar la técnica anterior para formular un ingrediente activo básico o ácido con solubilidad muy dependiente del pH para la liberación controlada son cuando se cumplen una o más de las características siguientes: (i) la solubilidad de la molécula inalterada del ingrediente activo con solubilidad muy dependiente del pH es menor de 10 mg/l, (ii) la masa total de ingrediente activo con solubilidad muy dependiente del pH , dentro del comprimido multicapa, es menor de 20 mg, (iii) la liberación del ingrediente activo con solubilidad muy dependiente del pH se requiere que sea durante un periodo mayor de 8 horas, (iv) el ingrediente activo con solubilidad muy dependiente del pH es incompatible con los ácidos fuertes, es decir, por ejemplo, la presencia de un ácido fuerte provoca la degradación del ingrediente activo o de un excipiente que controla la liberación del fármaco. Existe un considerable número de dichos ingredientes activos, y una gran proporción de ingredientes activos recién sintetizados son muy lipóf Nos y por lo tanto de baja solubilidad a pH neutro. Además, conviene que la dosis en el ingrediente activo sea baja, y que la administración oral del ingrediente activo se administre una vez o como máximo dos veces al día. Se ha descubierto ahora sorprendentemente que una nueva forma farmacéutica puede superar los problemas anteriores a fin de conseguir una liberación controlada de los ingredientes activos básicos o ácidos con solubilidad muy dependiente del pH. En particular, la nueva forma farmacéutica según la invención permite obtener ventajosamente un micro-pH constante, y una velocidad de liberación cuya dependencia del pH del medio externo está claramente reducida. Por consiguiente, la presente invención se refiere a un comprimido farmacéutico multicapa de liberación controlada que comprende al menos dos capas, al menos un ingrediente activo con solubilidad muy dependiente del pH, al menos un excipiente que mantiene el pH farmacéuticamente aceptable y al menos un excipiente que forma una matriz farmacéuticamente aceptable, caracterizado porque al menos dicho ingrediente activo con solubilidad muy dependiente del pH y al menos dicho excipiente que mantiene el pH farmacéuticamente aceptable están comprendidos respectivamente al menos en una capa distinta. Según la presente invención, "ingrediente activo con solubilidad muy dependiente del pH" significa cualquier ingrediente activo farmacéutico (básico o ácido) que tenga las solubilidades respectivas, en un medio de disolución a pH 7 y en el mismo medio de disolución pero a pH 2, que se diferencia por un factor de al menos 10, más específicamente por un factor de al menos 100. Por "capa distinta", debe entenderse que, según un realización preferida de la presente invención, no existe esencialmente ningún pH farmacéuticamente aceptable que mantenga el excipiente en la(s) capa(s) que comprende al menos dicho ingrediente activo con solubilidad muy dependiente del pH (entendiéndose así que cualquier excipiente que mantenga el pH farmacéuticamente aceptable como se define a continuación no debería estar presente en una proporción que supere el 0, 1 % en peso, referido al peso total del comprimido multicapa, en la(s) capa(s) que comprende(n) al menos dicho ingrediente activo con solubilidad muy dependiente del pH) y, respectivamente, que no existe esencialmente ningún ingrediente activo con solubilidad muy dependiente del pH en la(s) capa(s) que comprende(n) al menos un excipiente que mantiene el pH farmacéuticamente aceptable (entendiéndose así que cualquier ingrediente activo con solubilidad muy dependiente del pH no debería estar presente en una proporción que supere el 0, 1 % en peso, referido al peso total de ingrediente activo con solubilidad muy dependiente del pH en el comprimido multicapa, en la(s) capa(s) que comprende(n) al menos dicho excipiente que mantiene el pH farmacéuticamente aceptable). Además, según la presente invención, "excipiente que mantiene el pH" significa cualquier ácido o su sal del ácido, y cualquier base o su sal, básica conocida por el experto en la materia, o una de sus mezclas, adaptada para obtener un micro-pH constante y una velocidad de liberación cuya dependencia del pH del medio externo se reduce. Dependiendo de la velocidad de liberación deseada, el excipiente que mantiene el pH será ácido o básico, como se explicó anteriormente. Las composiciones farmacéuticas según la invención comprenden un compartimento independiente del excipiente que mantiene el pH. La realización según la presente invención consiste en incluir el excipiente que mantiene el pH en una capa o capas independientes en un comprimido multicapa. La presente invención proporciona comprimidos multicapa de liberación controlada caracterizados porque: - al menos una primera capa comprende ingrediente activo con solubilidad muy dependiente del pH con uno o más excipientes capaces de formar una matriz hinchable y/o erosionable, que no se disgrega, y excipientes adicionales cuando sea necesario, que actúan como diluyentes, aglutinantes, lubricantes y otros auxiliares de compresión tales como fluidificantes; - al menos una segunda capa se coloca junto a la primera, que comprende uno o más excipientes que mantienen el pH con excipientes que pueden formar una matriz hinchable y/o erosionable que no se disgrega. Los excipientes de la segunda capa con la excepción del excipiente que mantiene el pH) pueden ser iguales o diferentes de los de la primer capa. Así, en particular, la presente invención se refiere a un comprimido farmacéutico multicapa de liberación controlada, caracterizado porque comprende: - al menos una capa del primer tipo, que comprende al menos dicho ingrediente activo con solubilidad muy dependiente del pH y al menos un excipiente que forma una matriz farmacéuticamente aceptable, y - al menos una capa del segundo tipo, colocada junto a al menos dicha capa del primer tipo, que comprende al menos dicho excipiente que mantiene el pH farmacéuticamente aceptable y al menos un excipiente que forma una matriz farmacéuticamente aceptable. Así, según lo anterior, la presente invención se refiere más específicamente a un comprimido farmacéutico multicapa de liberación controlada que comprende al menos dos capas, al menos un ingrediente activo con solubilidad muy dependiente del pH, al menos un excipiente que mantiene el pH farmacéuticamente aceptable y al menos un excipiente que forma una matriz farmacéuticamente aceptable, caracterizado porque al menos dicho ingrediente activo con solubilidad muy dependiente del pH y al menos dicho excipiente que mantiene el pH farmacéuticamente aceptable están comprendidos respectivamente al menos en una capa distinta, comprendiendo dicho comprimido farmacéutico multicapa de liberación controlada: - al menos una capa del primer tipo, que comprende al menos dicho ingrediente activo con solubilidad muy dependiente del pH y al menos un excipiente que forma una matriz farmacéuticamente aceptable, y - al menos una capa del segundo tipo, colocada junto a al menos dicha capa del primer tipo, que comprende al menos un excipiente que mantiene el pH farmacéuticamente aceptable y al menos un excipiente que forma una matriz farmacéuticamente aceptable. Como ya se indicó anteriormente, debe entenderse que, según un realización preferida de la presente invención , no existe esencialmente ningún excipiente que mantenga el pH farmacéuticamente aceptable al menos en dicha capa del primer tipo que comprende al menos dicho ingrediente activo con solubilidad muy dependiente del pH (entendiéndose así que cualquier excipiente que mantenga el pH farmacéuticamente aceptable no debería estar presente en una proporción que supere el 0, 1 % en peso, referido al peso total del comprimido multicapa, en al menos dicha capa del primer tipo que comprende al menos dicho ingrediente activo con solubilidad muy dependiente del pH) y, respectivamente, que no existe esencialmente ningún ingrediente activo con solubilidad muy dependiente del pH al menos en dicha capa del segundo tipo que comprende al menos un excipiente que mantiene el pH farmacéuticamente aceptable (entendiéndose así que cualquier ingrediente activo con solubilidad muy dependiente del pH no debería estar presente en una proporción que supere el 0, 1 % en peso, referido al peso total de ingrediente activo con solubilidad muy dependiente del pH en el comprimido multicapa, al menos en dicha capa del segundo tipo que comprende al menos dicho excipiente que mantiene el pH farmacéuticamente aceptable). Así, según lo anterior, la presente invención se refiere más específicamente a un comprimido farmacéutico multicapa de liberación controlada que comprende al menos dos capas, al menos un ingrediente activo con solubilidad muy dependiente del pH, al menos un excipiente que mantiene el pH farmacéuticamente aceptable y al menos un excipiente que forma una matriz farmacéuticamente aceptable, caracterizado porq ue al menos dicho ingrediente activo con solubilidad muy dependiente del pH y al menos dicho excipiente que mantiene el pH farmacéuticamente aceptable están comprendidos respectivamente al menos en una capa distinta, comprendiendo dicho comprimido farmacéutico multicapa de liberación controlada: - al menos una capa del primer tipo, que comprende al menos dicho ingrediente activo con solubilidad muy dependiente del pH y al menos un excipiente que forma una matriz farmacéuticamente aceptable, y - al menos una capa del seg undo tipo, colocada junto a al menos dicha capa del primer tipo, que comprende al menos un excipiente que mantiene el pH farmacéuticamente aceptable y al menos un excipiente que forma una matriz farmacéuticamente aceptable, entendiéndose que no existe esencialmente ningún excipiente que mantenga el pH farmacéuticamente aceptable al menos en dicha capa del primer tipo que comprende al menos dicho ingrediente activo con solubilidad muy dependiente del pH y que no existe esencialmente ningún ingrediente activo con solubilidad muy dependiente del pH al menos en dicha capa del segundo tipo que comprende al menos un excipiente que mantiene el pH farmacéuticamente aceptable. Se prefieren comprimidos multicapa con dos capas: una de cada tipo descrito anteriormente y con tres capas: uno en el medio del primer tipo y dos del segundo tipo colocado hasta el primero. En los comprimidos multicapa de tres capas, las dos capas externas del segundo tipo pueden ser idénticas en composición (cualitativa y/o cuantitativa), o pueden diferenciarse entre si. Así, en particular, la presente invención se refiere a un comprimido farmacéutico multicapa de liberación controlada caracterizado porque consiste en un comprimido de dos capas que comprende: - una capa del primer tipo, que comprende al menos dicho ingrediente activo con solubilidad muy dependiente del pH y al menos un excipiente que forma una matriz farmacéuticamente aceptable, y - una capa del segundo tipo, colocada junto a al menos dicha capa del primer tipo, que comprende al menos un excipiente que mantiene el pH farmacéuticamente aceptable y al menos un excipiente que forma una matriz farmacéuticamente aceptable. La presente invención también se refiere en particular a un comprimido farmacéutico multicapa de liberación controlada caracterizado porque consiste en un comprimido de tres capas que comprende: - una capa del primer tipo, que comprende al menos dicho ingrediente activo con solubilidad muy dependiente del pH y al menos un excipiente que forma una matriz farmacéuticamente aceptable, y - dos capas del seg undo tipo, colocadas junto a dicha capa del primer tipo, comprendiendo cada una al menos dicho excipiente que mantiene el pH farmacéuticamente aceptable y al menos un excipiente que forma una matriz farmacéuticamente aceptable, siendo estas dos capas del segundo tipo idénticas o no en composición (es decir, en composición cualitativa y cuantitativa), estando colocada dicha capa del primer tipo entre dichas dos capas del segundo tipo. La presente invención también se refiere en particular a un comprimido farmacéutico multicapa de liberación controlada caracterizado porque consiste en un comprimido de tres capas que comprende: - dos capas del primer tipo, que comprende cada una al menos dicho ingrediente activo con solubilidad muy dependiente del pH y al menos un excipiente que forma la matriz farmacéuticamente aceptable, siendo estas dos capas del primer tipo iguales o no en composición (es decir, en composición cualitativa y cuantitativa), y - una capa del segundo tipo, colocada junto a dichas dos capas del primer tipo, que comprenden al menos dicho excipiente que mantiene el pH farmacéuticamente aceptable y al menos un excipiente que forma la matriz farmacéuticamente aceptable, estando colocada dicha capa de segundo tipo entre dichas dos capas del primer tipo. Dicho excipiente que mantiene el pH farmacéuticamente aceptable puede seleccionarse entre todos los ácidos farmacéuticamente aceptables , las sales de sus ácidos y sus mezclas, así como entre todas las bases farmacéuticamente aceptables, sus sales básicas y sus mezclas, conocidas por el experto en la materia. En otras palabras, al menos dicho excipiente que mantiene el pH farmacéuticamente aceptable se selecciona entre el grupo consistente en ácidos farmacéuticamente aceptables, las sales de sus ácidos y sus mezclas o en el grupo consistente en bases farmacéuticamente aceptables, sus sales básicas y sus mezclas. En particular, cuando dicho excipiente que mantiene el pH es al menos un ácido farmacéuticamente aceptable, la sal de su ácido o una de sus mezclas, se selecciona entre el grupo consistente en ácidos orgánicos, ácidos orgánicos polibásicos, ácidos inorgánicos, sus sales de ácido y sus mezclas, y, cuando dicho excipiente que mantiene el pH es al menos una base farmacéuticamente aceptable, su sal básica, o una de sus mezclas, se selecciona entre el grupo consistente en bases orgánicas, bases inorgánicas, sus sales básicas, sales básicas de ácidos orgánicos polibásicos, sales básicas de ácidos orgánicos polibásicos y sus mezclas. Más específicamente, cuando al menos dicho excipiente que mantiene el pH farmacéuticamente aceptable es un ácido farmacéuticamente aceptable, su sal acida o una de sus mezclas, tiene un pKa inferior a 6,5 y, cuando al menos dicho excipiente que mantiene el pH farmacéuticamente aceptable es una base farmacéuticamente aceptable, su sal básica o una de sus mezclas, su ácido conjugado tiene un pKa mayor de 7,5. Más específicamente, cuando dicho excipiente que mantiene el pH es al menos un ácido farmacéuticamente aceptable o una de sus sales acidas, se selecciona entre el grupo consistente en ácido tartárico, ácido cítrico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido málico, ácido malónico, ácido adípico, ácido glucónico, sus sales acidas, las sales acidas de ácido fosfórico, y sus mezclas, y, cuando dicho excipiente que mantiene el pH es al menos dicha base farmacéuticamente aceptable o su sal básica, se selecciona entre el grupo consistente en fosfato trisódico, fosfato tripotásico, carbonato de calcio, sales básicas del ácido pirofosfórico, carbonato sódico, carbonato de magnesio, óxido de magnesio, aluminosilicato de magnesio y sus mezclas.

La nueva forma farmacéutica según la presente invención permite un exceso de excipiente que mantiene el pH que va a utilizarse, siendo al menos el 1 0% en peso, referido al peso total del comprimido, y una separación física del excipiente que mantiene el pH y del ingrediente activo durante la preparación y el almacenaje, apropiado hasta el momento de la ingestión. En particular, la proporción de al menos dicho excipiente que mantiene el pH está comprendida entre 5 y 50% en peso, y más específicamente entre 8 y 25 % en peso, referida al peso total de comprimido multicapa. Según la presente invención, "excipiente que forma la matriz farmacéuticamente aceptable" significa cualquier excipiente farmacéuticamente aceptable capaz de formar una matriz hinchable y/o erosionable que no se disgrega en un comprimido con matriz, también conocido por el experto en la materia . En particular, al menos dicho excipiente que forma la matriz farmacéuticamente aceptable se selecciona entre el grupo consistente en polímeros hidrófilos, polímeros anfífilos, excipientes lipidíeos y sus mezclas. Más específicamente, al menos dicho excipiente que forma la matriz farmacéuticamente aceptable se selecciona entre el grupo consistente en hidroxipropilmetilcelulosa (o "hipromelosa") , hidroxipropilcelulosa, hidroxietilcelulosa, metilcelulosa, etilcelulosa, polimetacrilatos (incluyendo los copolímeros de metacrilato) , polioxietileno, ácido poliacrílico, acetato de polivinilo, copolímero de polioxietileno-polioxipropileno, aceite de ricino hidrogenado, cera de carnauba y sus mezclas. Según la presente invención, al menos dicho excipiente que forma la matriz farmacéuticamente aceptable puede ser igual o diferente en cada capa del primer tipo y del segundo tipo del comprimido multicapa. Como una ventaja técnica específica de la presente invención , es posible utilizar un excipiente que forma la matriz farmacéuticamente aceptable que es inestable y/o incompatible con los ácidos en la(s) capa(s) que comprende(n) el ingrediente activo con solubilidad muy dependiente del pH . De hecho, determinados excipientes que forman la matriz utilizados para controlar la liberación del ingrediente activo son inestables con los ácidos, y de este modo el perfil de liberación puede cambiar a lo largo de un periodo de tiempo cuando un comprimido que comprende dicha sustancia que forma la matriz está en contacto con el ácido. En particular debido a la hidrólisis catalizada por ácido del excipiente polimérico que forma la matriz en los fragmentos de peso molecular inferior el perfil de liberación del fármaco puede llegar a ser más rápido, y la forma de dosificación del fármaco no controla ya la liberación del fármaco. Ejemplos de sustancias que forman la matriz inestables a los ácidos son los derivados de la celulosa, en particular hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa , hidroxietilcelulosa metilcelulosa y etilcelulosa. Así, como realización específica de la presente invención, al menos dicho excipiente que forma la matriz farmacéuticamente aceptable de dicha capa del primer tipo se selecciona entre el grupo consistente en hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, hidroxietilcelulosa, metilcelulosa, etilcelulosa, polimetacrilatos, polioxietileno, acetato de polivinilo, ácido poliacrílico, copolímero de polioxietileno-polioxipropileno, aceite de ricino hidrogenado, cera de carnauba, y sus mezclas, y al menos dicho excipiente que forma la matriz farmacéuticamente aceptable de dicha capa del segundo tipo se selecciona entre el grupo consistente en polimetacrilatos (incluyendo los copolímeros de metacrilato), polioxietileno, acetato de polivinilo, ácido poliacrílico, copolímero de polioxietilenopolioxipropileno, aceite de ricino hidrogenado, cera de carnauba, y sus mezclas. Desde luego, también conocido por los expertos en la materia, el comprimido multicapa de la presente invención puede comprender además al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable seleccionado entre el grupo consistente en diluyentes, aglutinantes, agentes canalizadores de agua, lubricantes, fluidificantes, y sus mezclas. En la tabla siguiente se resumen ejemplos de tales posibles excipientes adicionales. Tabla 1 Como entenderá un experto en la materia , cada capa del comprimido multicapa según la presente invención puede comprender uno o más de dichos excipientes adicionales citados anteriormente. Estos excipientes y otros con las mismas o funciones adicionales se combinaran como conoce un experto en la materia para dar el perfil de liberación deseado en un ensayo de disolución . Según la presente invención al menos dicho ingrediente activo con solubilidad muy dependiente del pH es uno básico o uno ácido. En particular, al menos dicho ingrediente activo con solubilidad muy dependiente del pH presenta al menos una de las características siguientes: (i) la solubilidad de la molécula inalterada del ingrediente activo con solubilidad muy dependiente del pH es menor de 10 mg/l, (ii) la masa total de ing rediente activo con solubilidad muy dependiente del pH , dentro del comprimido multicapa, es menor de 20 mg, (iii) la liberación del ingrediente activo con solubilidad muy dependiente del pH se requiere que sea durante un periodo mayor de 8 horas, (iv) el ingrediente activo con solubilidad muy dependiente del pH es incompatible con los ácidos fuertes, es decir, por ejemplo, la presencia de un ácido fuerte provoca la degradación del ingrediente activo o de un excipiente que controla la liberación del fármaco. Más específicamente, al menos dicho ingrediente activo con solubilidad muy dependiente del pH se selecciona entre el grupo consistente en ?/-[2-[[4-aminocarbonil)pirimidin-2-il]amino]etil]-2-[[3-[4-(5-cloro-2-metoxifenil)piperazin-1 -il]propilo]-amino]pirimidina-4-carboximida, clorhidrato de 5-(8-amino-7-cloro-2,3-dihidro-1 ,4-benzodioxin-5-il)3-[1 -(2-feniletil)piperidin-4-il]-1 ,3,4-oxodiazol-2(3H)-ona, 7-fluoro-2-oxo-4-[2-[4(tieno[3,2-c]piridin-4-il)piperazin-1 -il]etil]-1 ,2-dihidroquinolina-1 -acetamida, clopidogrel, mizolastin, pravastatina, naproxeno, ácido acetilsalicílico, diclofenac, zolpidem y sus sales. Según la presente invención, la proporción de dicho ingrediente activo con solubilidad muy dependiente del pH está comprendida entre 0, 1 y 30% en peso, más específicamente entre 0,5 y 15% en peso, referida al peso total del comprimido multicapa. El comprimido multicapa según la presente invención puede comprender así, por ejemplo, desde 0,1 hasta 100 mg de ingrediente activo con solubilidad muy dependiente del pH. El comprimido multicapa según la presente invención puede prepararse siguiendo métodos bien conocidos por un experto en la materia. Por ejemplo, puede prepararse en dos etapas: se preparan en primer lugar diferentes polvos correspondientes a la composición de la capa del primer tipo o del segundo tipo, tal como se describió anteriormente, y se comprimen para formar el comprimido multicapa. Los polvos pueden ser mezclas simples y el comprimido formarse por compresión directa. Alternativamente, la mezcla de excipientes para la capa del primer tipo o segundo tipo puede ser granulada, según uno u otro de los métodos de granulación generalmente conocidos por los expertos en materia de farmacéutica formulación: granulación con agua u otro líquido, granulación en seco, granulación por fusión en caliente. Estos granulados pueden recubrirse eventualmente con un polímero protector o un recubrimiento lipídico seleccionado entre etilcelulosa, polimetacrilatos, ácido poliacrílico, aceite de ricino hidrogenado, cera de carnauba a fin de controlar la velocidad de liberación. Después de la preparación de los dos tipos de polvos por granulación o por mezcla simple, se comprimen para dar comprimidos estratificados consistentes en dos o más capas en una máquina de preparación de comprimidos multicapa. En las figuras 1 -7, la línea llena (cuadrados negros o círculos negros) se presenta la disolución en ácido clorhídrico 0,01 M (pH 2), y la línea de puntos (cuadrados blancos o círculos blancos) se presenta la disolución en un tampón de fosfato de potasio 0,006 M (pH 6,8).

La Figura 1 presenta el porcentaje de ingrediente activo disuelto con solubilidad muy dependiente del pH del comprimido descrito en el ejemplo 2 , en función del tiempo. La Figu ra 2 presenta el porcentaje de ingrediente activo disuelto con solubilidad muy dependiente del pH del comprimido descrito en el ejemplo 3, en función del tiempo. La Figura 3 presenta el porcentaje de ingrediente activo disuelto con solubilidad muy dependiente del pH del comprimido descrito en el ejemplo 4, en función del tiempo. La Figura 4 presenta el porcentaje de ingrediente activo disuelto con solubilidad muy dependiente del pH del comprimido descrito en el ejemplo comparativo 1 , en función del tiempo. La Figura 5 presenta el porcentaje de ingrediente activo disuelto con solubilidad muy dependiente del pH del comprimido descrito en el ejemplo 5, en función del tiempo. La Figura 6 presenta el porcentaje de ingrediente activo disuelto con solubilidad muy dependiente del pH del comprimido descrito en el ejemplo comparativo 2, en función del tiempo. La Figura 7 presenta el porcentaje de ingrediente activo disuelto con solubilidad muy dependiente del pH del comprimido descrito en el ejemplo 6, en función del tiempo. Se pretende que los siguientes ejemplos ilustren la presente invención y así no deberían considerarse limitativos del alcance de la presente invención . En los siguientes ejemplos, algunos fueron realizados con un ingrediente activo descrito en el ejemplo 1 de la patente EP 577 470 denominado químicamente ?/-[2-[[4-aminocarbonil)pirimidin-2- ilja mino]etil]-2-[[3-[4-(5-cloro-2-metoxifenil) piperazin- 1 - il]propil]amino] pirimidina-4-carboximida, en forma de su sal 5 metansulfonato útil en el tratamiento de la hiperplasia prostática benigna, denominado en lo sucesivo "Fármaco 1 ". Eiemplo 1 : Granulado que comprende Fármaco 1 e hidroxipropilmetilcelulosa Se preparó un granulado A de la siguiente mezcla (excepto 0 estearato de magnesio y Aerosil), por granulación acuosa utilizando. un mezclador-granulador Hobart. Se secó el granulado a continuación en una estufa a 50°C, se calibró a 0,8 mm, a continuación se lubricó por mezclado en los constituyentes restantes.

Fármaco 1 1 1 ,6% 5 Hidroxipropilmetilcelulosa (Methocel® K100M) 1 0,0% Manitol 60 20.0% Celulosa microcristalina (Avicel® PH101 ) 54,0% Povidona K29/32 3,2% Dióxido de silicio coloidal (Aerosil® 200) 0,2% f) Estearato de magnesio 1 ,0% 100,0% Eiemplo 2: Comprimido de tres capas con ácido succínico en las capas externas Se preparó un granulado B que comprende ácido succínico, de 5 la manera siguiente. El método fue el mismo que en el ejemplo 1 .

Hidroxipropilmetilcelulosa (Methocel K1 00M) 35,0% Lactosa 1 50 M 24,5% Celulosa microcristalina (Avicel® PH 1 01 ) 1 3,9% Ácido succínico 20,0% Povidona K29/32 5,0% Óxido de hierro (amarillo) 0.4% Dióxido de silicio coloidal (Aerosil® 200) 0,2% Estearato de magnesio 1 ,0% 100,0% Se prepararon comprimidos de tres capas con el granulado A del ejemplo 1 como en la capa interna, se dosificaron en 1 1 ,6 mg de Fármaco 1 y el granulado B anterior que comprende ácido para las dos capas externas. Cada capa contenía 100 mg de granulado. La compresión se realizó utilizando una máquina de fabricación de comprimidos alternativa Frogerais A0, que utiliza troqueles de tamaño 8R16. Cada capa (100 mg para cada capa) se rellenó manualmente. La disolución in vitro se probó a continuación a pH 2 y a pH 6,8, utilizando el método siguiente. Se utilizó el aparato descrito en la Farmacopea Europea. La ag itación se llevó a cabo por el método de las paletas (1 00 rpm). Se tomaron muestras continuamente del medio de disolución mediante una bomba peristáltica, y se midió la absorbancia UV con un espectrofotómetro UV de doble rayo. El porcentaje de Fármaco 1 disuelto se determinó en cada punto de tiempo medido por comparación con la absorbancia de una solución patrón de 1 1 ,6 µg.ml"1 de Fármaco 1 en el medio de disolución. El medio de disolución fue 500 ml de ácido clorhídrico 0,01 M o 500 ml de tampón fosfato de potasio, pH 6,8, 0,006 M . Los resultados se presentan en la figura 1 . Eiemplo 3: Comprimido de tres capas con ácido tartárico en las capas externas Se preparó un granulado C exactamente de la misma manera que el granulado B del ejemplo 2, y con la misma composición excepto que se utilizó ácido tartárico en lugar de ácido succínico. Se prepararon comprimidos de tres capas utilizando granulado A que comprende Fármaco 1 para la capa interna y granulado C (con ácido tartárico) para las capas externas, como en el ejemplo 2. Se probó a continuación su disolución in vitro a pH 2 y pH 6,8, utilizando el mismo método de disolución que en el ejemplo 2. Los resultados se muestran en la figura 2. Eiemplo 4 : Comprimido de tres capas con ácido fumárico en las capas externas Se preparó un granulado D exactamente de la misma manera que el granulado B del ejemplo 2, y con la misma composición excepto que se utilizó ácido fumárico en lugar de ácido succínico. Se prepararon comprimidos de tres capas utilizando granulado A que comprende Fármaco 1 en la capa interna y granulado D (que comprende ácido fumárico) para las capas externas, como en el ejemplo 2. Se probó a continuación su disolución in vitro a pH 2 y a pH 6,8 , utilizando el mismo método de disolución que en el ejemplo 2 , excepto que se corrigieron los resu ltados por la absorbancia UV del ácido fumárico substrayendo el perfil obtenido por disolución de un comprimido placebo. Los resultados se muestran en la figura 3. Eiemplo comparativo 1 :Comprimido de tres capas sin ácido Se preparó u n granulado E exactamente de la misma manera que el granulado B del ejemplo 2, con la composición siguiente: Hidroxipropilmetilcelulosa (Methocel® K100M) 35,0% Lactosa 1 50 M 34,5% Celulosa microcristalina (Avicel® PH101 ) 23,9% Povidona K29/32 5,0% Óxido de hierro (amarillo) 0,4% Dióxido de silicio coloidal (Aerosil® 200) 0,2% Estearato de magnesio 1 ,0% 1 00,0% Se prepararon comprimidos de tres capas utilizando granulado A que comprende Fármaco 1 para la capa interna y granulado E (sin ácido) para las capas externas, como en el ejemplo 2. Se probó a continuación su disolución in vitro a pH 2 y pH 6,8, utilizando el mismo método de disolución que en el ejemplo 2. Los resultados se muestran en la figura 4: puede observarse que la disolución es muy similar que la del comprimido que comprende ácido a pH 2 (ejemplo 2, figura 1 ) , pero mucho más lenta a pH neutro. Estos ejemplos demuestran que varios ácidos se adaptan a los comprimidos multicapa, como excipiente que mantiene el pH, para obtener perfiles de disolución en los que las velocidades tienden a ser constantes cualquiera que sea el pH del medio de disolución. Un estudio de estabilidad presentaba mejores resultados con el comprimido del ejemplo 2 anterior en comparación con un comprimido de una sola capa, es decir un comprimido que comprende dicho Fármaco 1 y ácido succínico en la misma capa única. En particular, el comprimido del ejemplo 2 no presentaba ninguna coloración amarilla no aceptable tras 13 semanas de almacenaje, mientras que este fue el caso con el comprimido de una sola capa, se considera que a consecuencia de un problema de compatibilidad entre dicho Fármaco 1 y el ácido succínico. Eiemplo 5: Comprimido de tres capas con dos capas externas que contienen ácido tartárico y una capa interna que contiene tartrato de Zolpidem Se preparó un granulado G que no contiene ingrediente activo pero que contiene hipromelosa y ácido tartárico utilizando el mismo procedimiento que para el granulado B del ejemplo 2, según la composición: Ácido tartárico 12,0% Hyd roxi propil metilcelulosa 28,0% (o "Hipromelosa"; Metholose®90SH4000SR) Lactosa 150 mallas 38,8% Celulosa microcristalina (Avicel PH 101 ) 20,0% Dióxido de silicio coloidal (Aerosil® 200) 0,2% Estearato de magnesio 1 ,0% 100,0% Se preparó un granulado H que contiene tartrato de zolpidem por el mismo procedimiento según la composición: Tartrato de zolpidem 5,0% Hyd roxi propil metilcelulosa 12,0% (o "Hipromelosa"; Metholose®90SH4000SR) Lactosa 150 mallas 61 ,8% Celulosa microcristali?a (Avicel® PH101 ) 20,0% Dióxido de silicio coloidal (Aerosil® 200) 0,2% Estearato de magnesio 1 ,0% 100,0% Se prepararon comprimidos de tres capas utilizando granulado H para la capa interna y granulado G para las capas externas como en el ejemplo 2. Se probó a continuación su disolución in vitro a pH 2 y a pH 6,8, utilizando el método siguiente. Se utilizó el aparato descrito en la Farmacopea Europea. La agitación se llevó a cabo por el método de las paletas (100 rpm). Se tomaron muestras continuamente del medio de disolución mediante una bomba peristáltica, y se midió la absorbancia UV con un espectrofotómetro UV. Se determinó el porcentaje de tartrato de zolpidem disuelto en cada punto de tiempo medido por comparación con la absorbancia de una solución patrón de 10,0 µg.ml'1 de tartrato de zolpidem en el medio de disolución. El medio de disolución fue 500 ml de ácido clorhídrico 0,01 M o 500 ml de tampón fosfato de potasio, pH 6,8, 0,015 M . Los resultados se presentan en la figura 5. Eiemplo comparativo 2:Comprimido de tres capas con dos capas externas sin ácido y una capa interna que contiene tartrato de Zolpidem Un granulado I que contiene hipromelosa, pero no se preparó sustancia activa ni ácido de la misma manera que el granulado B del ejemplo 2, según la composición: Hydroxipropilmetilcelulosa 28,0% (o "Hipromelosa"; Metholose®90SH4000SR) Lactosa 150 mallas 50,8% Celulosa microcristalina (Avicel® PH 101 ) 20,0% Dióxido de silicio coloidal (Aerosil® 200) 0,2% Estearato de magnesio 1 ,0% 100,0% Se prepararon comprimidos de tres capas utilizando granulado H que comprende el tartrato de zolpidem para la capa interna y granulado I (sin ácido) para las capas externas, como en el ejemplo II . Se probó a continuación su disolución in vitro a pH 2 y pH 6,8, utilizando el mismo método de disolución que en el ejemplo IV. Los resultados se muestran en la figura 6. Ejemplo 6: Comprimido de dos capas con una capa que contiene ácido tartárico y copolímero de metacrilato y una segunda capa que contiene tartrato de zolpidem Se preparó un granulado J sin ingrediente activo pero que contiene ácido tartárico y copolímero de metacrilato de la misma manera que para el granulado B del ejemplo 2, según la composición: Ácido tartárico 12,0% Copolímero de metacrilato (Eudragit NE40D) 12,0% Lactosa 150 mallas 54,8% Celulosa microcristalina (Avicel® PH 101 ) 20,0% Dióxido de silicio coloidal (Aerosil® 200) 0,2% Estearato de magnesio 1 ,0% 100,0% Se preparó un granulado K que contiene tartrato de zolpidem e hipromelosa, de la misma manera que el granulado A, según la composición: Tartrato de zolpidem 5,0% Hydroxipropilmetilcelulosa 28,0% (o "Hípromelosa"; Metholose®90SH4000SR) Lactosa 150 mallas 45,8% Celulosa microcristalina (Avicel® PH 101 ) 20,0% Dióxido de silicio coloidal (Aerosil® 200) 0,2% Estearato de magnesio ; 1 ,0% 100,0% Se prepararon comprimidos de dos capas utilizando el granulado K que contiene el producto para la primera capa y granulado J para la segunda capa como en el ejemplo 2. Se probó a continuación su disolución in vitro a pH 2 y pH 6,8, utilizando el mismo método de disolución que en el ejemplo 5. Los resultados se muestran en la figura 7.

Claims (20)

REIVINDICACIONES

1. Comprimido farmacéutico multicapa de liberación controlada que comprende al menos dos capas, al menos un ingrediente activo con solubilidad muy dependiente del pH , al menos un excipiente que mantiene el pH farmacéuticamente aceptable y al menos un excipiente que forma una matriz farmacéuticamente aceptable, caracterizado porque al menos dicho ingrediente activo con solubilidad muy dependiente del pH y al menos dicho excipiente que mantiene el pH farmacéuticamente aceptable están comprendidos respectivamente al menos en una capa distinta.

2. Comprimido farmacéutico multicapa de liberación controlada según la reivindicación 1 , caracterizado porque comprende: - al menos una capa del primer tipo, que comprende al menos dicho ingrediente activo con solubilidad muy dependiente del pH y al menos un excipiente que forma una matriz farmacéuticamente aceptable, y al menos una capa del segundo tipo, colocada junto a al menos dicha capa del primer tipo, que comprende al menos dicho excipiente que mantiene el pH farmacéuticamente aceptable y al menos un excipiente que forma una matriz farmacéuticamente aceptable.

3. Comprimido farmacéutico multicapa de liberación controlada según la reivindicación 1 o 2, caracterizado porque consiste en un comprimido de dos capas que comprende: una capa del primer tipo, que comprende al menos dicho ingrediente activo con solubilidad muy dependiente del pH y al menos un excipiente que forma una matriz farmacéuticamente aceptable, y una capa del segundo tipo, colocada junto a al menos dicha capa del primer tipo, que comprende al menos un excipiente que mantiene el pH farmacéuticamente aceptable y al menos un excipiente que forma una matriz farmacéuticamente aceptable.

4. Comprimido farmacéutico multicapa de liberación controlada según la reivindicación 1 o 2, caracterizado porque consiste en un comprimido de tres capas que comprende: - una capa del primer tipo, que comprende al menos dicho ingrediente activo con solubilidad muy dependiente del pH y al menos un excipiente que forma una matriz farmacéuticamente aceptable, y dos capas del segundo tipo, colocadas junto a dicha capa del primer tipo, comprendiendo cada una al menos dicho excipiente que mantiene el pH farmacéuticamente aceptable y al menos un excipiente que forma una matriz farmacéuticamente aceptable, siendo estas dos capas del segundo tipo idénticas o no en composición, estando colocada dicha capa del primer tipo entre dichas dos capas del segundo tipo.

5. Comprimido farmacéutico multicapa de liberación controlada según la reivindicación 1 o 2, caracterizado porque consiste en un comprimido de tres capas que comprende: - dos capas del primer tipo, que comprende cada una al menos dicho ingrediente activo con solubilidad muy dependiente del pH y al menos un excipiente que forma la matriz farmacéuticamente aceptable, siendo estas dos capas del primer tipo iguales o no en composición, y - una capa del segundo tipo, colocada junto a dichas dos capas del primer tipo, que comprende al menos dicho excipiente que mantiene el pH farmacéuticamente aceptable y al menos un excipiente que forma una matriz farmacéuticamente aceptable, estando colocada dicha capa del segundo tipo entre dichas dos capas del primer tipo.

6. Comprimido farmacéutico multicapa de liberación controlada según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado porque al menos dicho excipiente que mantiene el pH farmacéuticamente aceptable se selecciona entre el grupo consistente en ácidos farmacéuticamente aceptables, sus sales acidas, y sus mezclas, o entre el grupo consistente en bases farmacéuticamente aceptables, sus sales básicas y sus mezclas.

7. Comprimido farmacéutico multicapa de liberación controlada según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizado porque al menos dicho excipiente que mantiene el pH farmacéuticamente aceptable se selecciona entre el grupo consistente en ácidos orgánicos, ácidos orgánicos polibásicos, ácidos inorgánicos, sus sales acidas, y sus mezclas, o entre el grupo consistente en bases orgánicas, bases inorgánicas, sus sales básicas, sales básicas de ácidos orgánicos polibásicos, sales básicas de ácidos orgánicos polibásicos y sus mezclas.

8. Comprimido farmacéutico multicapa de liberación controlada según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizado porque cuando al menos dicho excipiente que mantiene el pH farmacéuticamente aceptable es un ácido farmacéuticamente aceptable, una de sus sales acidas, o una de sus mezclas, tiene un pKa menor de 6,5 y, cuando al menos dicho excipiente que mantiene el pH farmacéuticamente aceptable es una base farmacéuticamente aceptable, una de sus sales básicas, o una de sus mezclas, su ácido conjugado tiene un pKa mayor de 7,5.

9. Comprimido farmacéutico multicapa de liberación controlada según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, caracterizado porque al menos dicho excipiente que mantiene el pH farmacéuticamente aceptable se selecciona entre el grupo consistente en ácido tartárico, cítrico ácido, ácido succínico, ácido fumárico, ácido adípico, ácido málico, ácido malónico, ácido glucónico, sus sales acidas, las sales acidas de ácido fosfórico, y sus mezclas, o entre el grupo consistente en fosfato trisódico, fosfato tripotásico, carbonato de calcio, sales básicas del ácido pirofosfórico, carbonato sódico, carbonato de magnesio, óxido de magnesio, aluminosilicato de magnesio y sus mezclas.

10. Comprimido farmacéutico multicapa de liberación controlada según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, caracterizado porque al menos dicho excipiente que mantiene el pH farmacéuticamente aceptable está comprendido entre 5 y 50 % en peso, referido al peso total del comprimido multicapa.

11 . Comprimido farmacéutico multicapa de liberación controlada según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, caracterizado porque al menos dicho excipiente que forma la matriz farmacéuticamente aceptable se selecciona entre el grupo consistente en polímeros hidrófilos, polímeros anfífilos, excipientes lipidíeos y sus mezclas.

12. Comprimido farmacéutico multicapa de liberación controlada según la reivindicación 1 1 , caracterizado porque al menos dicho excipiente que forma la matriz farmacéuticamente aceptable se selecciona entre el grupo consistente en hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, hidroxietilcelulosa, metilcelulosa, etilcelulosa, polimetacrilatos, polioxietileno, ácido poliacrílico, acetato de polivinilo, copolímero de polioxietileno-polioxipropileno, aceite de ricino hidrogenado, cera de carnauba y sus mezclas.

13. Comprimido farmacéutico multícapa de liberación controlada según una cualquiera de las reivindicaciones 2 a 12, caracterizado porque al menos dicho excipiente que forma la matriz farmacéuticamente aceptable puede ser igual o diferente en cada capa del primer tipo y del segundo tipo.

14. Comprimido farmacéutico multicapa de liberación controlada según una cualquiera de las reivindicaciones 2 a 1 3, caracterizado porq ue al menos dicho excipiente que forma la matriz farmacéuticamente aceptable de dicha capa del primer tipo se selecciona entre el grupo consistente en hid roxipropilmetilcelulosa , hidroxipropilcelulosa, hidroxietilcelulosa , metilcelulosa, etilcelulosa , polimetacrilatos, polioxietileno, acetato de polivinilo, ácido poliacrílico, copolímero de polioxietileno-polioxipropileno, aceite de ricino hidrogenado, cera de carnauba, y sus mezclas, y al menos dicho excipiente que forma la matriz farmacéuticamente aceptable de dicha capa del segundo tipo se selecciona entre el grupo consistente en polimetacrilatos, polioxietileno, acetato de polivinilo, ácido poliacrílico, copolímero de polioxietileno-polioxipropileno, aceite de ricino hidrogenado, cera de carnauba, y sus mezclas.

15. Comprimido farmacéutico multicapa de liberación controlada según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, caracterizado porque comprende además al menos dicho excipiente farmacéuticamente aceptable seleccionado entre el grupo consistente en diluyentes, aglutinantes, agentes canalizadores de agua , lubricantes, fluidificantes y sus mezclas.

16. Comprimido farmacéutico multicapa de liberación controlada según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 1 5, caracterizado porque al menos dicho ingrediente activo con solubilidad muy dependiente del pH es uno básico.

17. Comprimido farmacéutico multicapa de liberación controlada según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15, caracterizado porque al menos dicho ingrediente activo con solubilidad muy dependiente del pH es uno ácido.

18. Comprimido farmacéutico multicapa de liberación controlada según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17, caracterizado porque al menos dicho ingrediente activo con solubilidad muy dependiente del pH presenta al menos una de las características siguientes: (i) la solubilidad de la molécula sin carga del ingrediente activo con solubilidad muy dependiente del pH es menor de 10 mg/l, (ii) la masa total de ingrediente activo con solubilidad muy dependiente del pH , dentro del comprimido multicapa, es menor de 20 mg, (iii) la liberación del ingrediente activo con solubilidad muy dependiente del pH se requiere que sea durante un periodo mayor de 8 horas, (iv) el ingrediente activo con solubilidad muy dependiente del pH es incompatible con ácidos fuertes.

19. Comprimido farmacéutico multicapa de liberación controlada según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18, caracterizado porque al menos dicho ingrediente activo con solubilidad muy dependiente del pH se selecciona entre el grupo consistente en N-[2-[[4-aminocarbonil)pirimidin-2-il]amino]etil]-2-[[3-[4-(5-cloro-2-metoxifenil)piperazin-1 -il]propilo]-amino] pirimidina-4-carboximida, clorhidrato de 5-(8-amino-7-cloro-2,3-dihidro-1 ,4- benzodioxin-5-il)3-[1 -(2-feniletil)piperidin-4-il]-1 ,3,4-oxodiazol-2(3H)-ona, 7-fluoro-2-oxo-4-[2-[4(tieno[3,2-c]piridin-4-il)piperazin-1 -il]etil]-1 ,2-dihidroquinolina-1 -acetamida, clopidogrel, mizolastin, pravastatina, naproxeno, ácido acetilsalicílico, diclofenac, zolpidem y sus sales.

20. Comprimido farmacéutico multicapa de liberación controlada según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19, caracterizado porque al menos dicho ingrediente activo con solubilidad muy dependiente del pH está comprendido entre 0, 1 y 30 % en peso, referido al peso total del comprimido multicapa.