IT202000011053A1 - Composizioni orali solide comprendenti matrici monolitiche composite per la somministrazione cronotropica nel tratto gastroenterico di alimenti, integratori alimentari, nutraceutici, dispositivi medici - Google Patents
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Description
Descrizione del brevetto per invenzione industriale avente per titolo:
?COMPOSIZIONI ORALI SOLIDE COMPRENDENTI MATRICI MONOLITICHE COMPOSITE PER LA SOMMINISTRAZIONE CRONOTROPICA NEL TRATTO GASTROENTERICO DI ALIMENTI, INTEGRATORI ALIMENTARI, NUTRACEUTICI, DISPOSITIVI MEDICI?
La presente invenzione ha per oggetto composizioni orali solide a rilascio controllato comprendenti un core costituito da una matrice monolitica che comprende una idrossipropilmetilcellulosa a bassa, media o alta viscosit? o una loro miscela, fosfato dicalcico anidro o monoidrato, una metilcellulosa, uno o pi? polimeri superdisgreganti e un rivestimento esterno di detto core costituito da uno strato comprendente etilcellulosa oppure da uno strato gastro-resistente oppure da uno strato comprendente etilcellulosa a sua volta rivestito con polimeri gastro-resistenti.
Stato della tecnica
L?utilizzo di integratori alimentari, nutraceutici, prodotti botanici, nell?ambito dei ritmi circadiani dell?organismo, richiede una concentrazione di principi attivi prestabilita, disponibile ai tempi previsti e nel sito specifico di assorbimento. Le malattie con uno specifico ciclo circadiano mostrano un marcato cambiamento dei sintomi nel corso della giornata con picchi e diminuzioni durante il giorno.
Il progetto di composizioni capaci di rilasciare un nutraceutico secondo una tempistica opportuna ai fini del trattamento ottimale di sintomi che presentano variazioni circadiane presuppone la piena comprensione dei fenomeni di assorbimento, distribuzione, metabolizzazione ed eliminazione dello stesso. Il rilascio tempo-specifico, sito-specifico ? ottenuto sfruttando le variazioni di pH e/o i diversi tempi di transito dei medicamenti (nutraceutici) nell?apparato gastrointestinale.
E? noto che lo svuotamento gastrico pu? essere molto variabile a seconda della tipologia e della quantit? di cibo ingerito e che il pH a digiuno rimane mediamente compreso tra 1.2 - 3.0. I tempi di transito variano da pochi minuti a qualche ora.
Nel piccolo intestino il pH tende ad avvicinarsi alla neutralit? e il tempo di transito ? pi? costante (circa 3 ? 1 ora) mentre nel colon i valori di pH possono variare da 5,5 alla neutralit? (pH 7.0-7.5) e i tempi di transito sono molto variabili da individuo a individuo, da poche ore a 24-48 ore.
Sono state descritte diverse formulazioni a rilascio controllato basate su sistemi monolitici, multi-particolati o multi unit? di tipo matriciale o reservoir. Le tecnologie utilizzate comprendono sistemi ritardo gastroresistenti; sistemi a rilascio lento (matrici semplici); sistemi a rilascio esclusivamente pH-dipendente; sistemi a rilascio esclusivamente pH-indipendente; sistemi a rilascio pulsatile (una quota a rilascio immediato associata ad una quota a rilascio controllato, lento, graduale a matrice semplice); a rilascio esteso (matrici semplici extended release); sistemi a reservoir che prevedono l?utilizzo di polimeri a contenimento, funzionanti come membrane semipermeabili.
Le formulazioni note, descritte ad esempio in WO200610640, WO2003101421, WO2009125981, WO2011106416, sono per lo pi? caratterizzate da sistemi mono-componente in cui l?effetto di controllo del rilascio ? determinato da una sola tipologia di eccipienti. Ne pu? derivare una scarsa precisione nelle modalit? di rilascio dell?attivo nel luogo e nel tempo ed una elevata variabilit? di rilascio sia in vitro che in vivo.
Le comuni forme ritardo (gastroresistenti e/o a lag-time) possono inoltre avere un rilascio erratico nel tratto gastrointestinale nella parte distale dell?ileo e/o iniziale del colon, liberando rapidamente il principio attivo senza una sua distribuzione omogena nei tratti gastroenterico, ileo colonico e colonico.
WO200400280, WO2010100657, WO200658059 e WO200658059 riportano esempi di matrici in cui sono presenti sia una idrossipropilmetilcellulosa che un polimero acrilico. US20100285125 indica genericamente la possibilit? di ottenere una matrice complessa contenente diversi tipi di idrossipropilmetilcellulosa in miscela con uno o pi? polimeri enterici. Le formulazioni effettivamente esemplificate sono tuttavia caratterizzate da matrici di idrossipropilmetilcellulosa acetato, succinato e ftalato non in miscela con polimeri/copolimeri acrilici e/o shellac.
Descrizione dell'invenzione
Si ? ora trovato che ? possibile modulare efficientemente l?attivit? dei prodotti nutraceutici, riducendone la frequenza di somministrazione e controllandone il rilascio in particolari siti del tratto gastrointestinale, utilizzando matrici composite costituite cio? da una combinazione di pi? polimeri / materiali aventi diverse caratteristiche.
In particolare, si ? trovato che l?utilizzo di una idrossipropilmetilcellulosa a bassa, media, o alta viscosit? e in particolare l?associazione di almeno due idrossipropilmetilcellulose aventi diverse viscosit?, metilcellulose, fosfato dicalcico (fosfato di calcio dibasico o monoidrogeno fosfato di calcio) con copolimeri superdisgreganti (quali croscarmellose sodica, sodio amido glicolato, polivinilpirrolidone crossslincato) consente la preparazione di formulazioni che superano i limiti delle formulazioni precedentemente note.
Le composizioni nutraceutiche orali solide a rilascio controllato dell?invenzione comprendono uno o pi? ingredienti attivi in un core e un rivestimento esterno di detto core, in cui:
a) il core ? costituito da:
(i) una matrice monolitica contenente uno o pi? principi attivi, una idrossipropilmetilcellulosa a bassa, media o alta viscosit? o una loro miscela, metilcellulosa (MC), fosfato dicalcico e almeno uno o pi? polimeri/copolimeri superdisgreganti;
oppure
(ii) una matrice monolitica composita, come definita al punto i), adiacente ad uno strato a rilascio immediato comprendente lo stesso principio attivo contenuto nella matrice monolitica;
b) il rivestimento ? costituito da uno strato comprendente idrossipropilmetilcellulosa e/o etilcellulosa oppure da uno strato gastro-resistente oppure da uno strato comprendente etilcellulosa a sua volta rivestito con polimeri gastro-resistenti.
Il core pu? essere costituito da una matrice monolitica composita (i) oppure da un sistema bi-strato costituito da una matrice monolitica composita (i) adiacente ad uno strato a rilascio immediato comprendente lo(gli) stesso(i) principio(i) attivo(i) contenuto(i) nella matrice monolitica.
Il rivestimento gastroresistente pu? essere di tipo convenzionale e comprende tipicamente copolimeri di acidi metacrilici solubili a pH? 5.5, pH? 6.0, pH? 7.0. Esempi di tali copolimeri sono disponibili in commercio (Eudragit, Eudraguard). Preferibilmente l?associazione di polimetacrilato L100 con polimetacrilato S100 in rapporto 1:10 - 10:1 (preferibilmente 1:1) solubili a pH ? 6.0 , pH? 7.0; oppure L 100/55 solubili a pH ? 5.5; oppure, Eudraguard, shellac; oppure acetoftalati/succinati di cellulosa.
Nelle composizioni dell?invenzione, le idrossipropilmetilcellulose costituiscono da 1 al 40% del peso del core, le metilcellulose costituiscono dal 0,1 al 10% del peso del core, il fosfato dicalcico da 1 al 40% del peso del core, il polimero/copolimero e/o la miscela di superdisgreganti da 0,1 al 20% del peso del core.
Le idrossipropilmetilcellulose aventi viscosit? comprese tra 3.0 e 280.000 mPa.s 2% in H2O a 20?C sono disponibili in commercio con diverse denominazioni commerciali (quali ad esempio Methocel oppure Hypromellose) K3LV, K100 LV, K250, K750, K1500, K4M, K15M, K35M, K100M, K200M.
Il core contiene preferibilmente due idrossipropilmetilcellulose aventi diversa viscosit?, pi? preferibilmente una idrossipropilmetilcellulosa avente una viscosit? compresa tra 3 e 5000 mPa.s 2% in H2O a 20?C e una idrossipropilmetilcellulosa avente viscosit? compresa tra 13500 e 280000 mPa.s 2% in H2O a 20?C.
L?idrossipropilmetil cellulosa e/o l?etilcellulosa sono presenti nello strato di rivestimento del core in percentuali da 1% a 20% sul peso del core; preferibilmente del 5%.
Il core matriciale pu? comprendere eccipienti convenzionali quali diluenti (cellulose microcristalline, amidi, zuccheri), leganti (PVP, amidi, cellulose, destrine, maltodestrine, cellulose a bassa viscosit?), glidanti (silici colloidali), scivolanti (talco), lubrificanti (Mg stearato, fumaril stearato, acido stearico, gliceril behenato e altri eccipienti funzionali (cere, policarbofil, carbomer, gliceridi).
La matrice viene preparata attraverso processi di ripartizione e compressione diretta, granulazione a secco, compattazione, granulazione ad umido, fusione ed estrusione.
La matrice/mini-matrice ottenuta pu? essere quindi rivestita con una filmatura gastroresistente con polimeri pH-dipendenti che evitino il rilascio per almeno 2 ore in condizioni di pH < 1,2-5,5. Allo scopo, si possono impiegare copolimeri di acidi metacrilici pH-dipendenti solubili a pH ? 5.5 (L 100-55/L 30 D-55); copolimeri di acidi metacrilici pH-dipendenti solubili a pH 6.0-7.0 (L 100/L 12,5); copolimeri di acidi metacrilici pH-dipendenti solubili a pH ? 7.0 (S 100/S 12,5/FS 30D); Gomma Lacca (shellac); acetoftalato di cellulosa; succinato di cellulosa, copolimeri di acidi metacrilici e amidi (Eudraguard Control-Protect-Natural-GRS-Biotic).
In una terza fase si pu? procedere a un rivestimento del core alternativo e/o in aggiunta e sottostante a quello gastroresistente con polimeri pH-indipendenti (etilcellulosa oppure idrossipropilmetilcellulosa a diversa viscosit?) che fungono da membrane ritardanti il passaggio del principio caricato nel core matriciale/minimatriciale in seguito al contatto con i liquidi biologici (Nutrateric-Surelease-NS Enteric).
La matrice ? rivestita con una quantit? di polimero sufficiente a garantire la tenuta in succo gastrico e in succo enterico per almeno 2-4 ore prima del rilascio dell?attivo dal core (Lag time; tempo di latenza). Per ridurre l?impatto della variabilit? dei tempi di svuotamento gastrico, si pu? applicare un ulteriore rivestimento gastroresistente (pH-dipendente) esterno al core matriciale (pH-indipendente) e alla filmatura cellulosica (pH-indipendente) cos? da ritardare ulteriormente il contatto tra i fluidi biologici ed il core a rilascio modificato (extended release).
In questo modo il sistema evita il rilascio precoce durante il tempo di transito stomaco-digiuno, avviando quindi il programma di rilascio modulato fino a 24 ore e garantendo l?omogenea distribuzione del principio attivo nel duodeno, ileo, ileo distale e nei tratti ascendente, trasversale e discendente dell?intestino crasso.
L?utilizzo di idrossipropilmetilcellulose, metilcellulose, fosfato dicalcico e polimeri superdisgreganti con diverse caratteristiche reologiche/funzionali (viscosit?/propriet? rigonfianti) in associazione, permette di modulare il rilascio tra le 4 e 24 ore. Se desiderato, un core a rilascio modificato e programmato pu? essere associato ad uno strato a rilascio immediato (matrice /mini-matrice bistrato e/o tri-strato); un sistema cos? concepito permette ottenere risultati di ?equivalenza terapeutica? oppure di diversa efficacia terapeutica.
Esempi di principi attivi che possono essere vantaggiosamente formulati secondo l?invenzione comprendono riso rosso fermentato, curcumina, probiotici, lattoferrina, acido lipoico, sali minerali, mentolo.
Le formulazioni dell?invenzione risultano particolarmente adatte per ottimizzare l?assorbimento, il sito di rilascio e l?effetto di nutraceutici con un profilo sfavorevole in termini di ?compliance?, a causa di un elevato numero di somministrazioni giornaliere, e di effetti collaterali.
L?invenzione ? descritta in dettaglio nei seguenti esempi.
ESEMPIO 1
16,65 kg di Riso Rosso sono caricati in granulatore con 7 Kg di fosfato dicalcico, 500 g di metilcellulosa, 3 Kg di cellulosa microcristallina.
Si granula la miscela con una soluzione di PVP (200g) al 5%. Si essicca, quindi si aggiungono nell?ordine 8,3 Kg di idrossipropilmetilcellulosa (HPMC K100lv), 8,3 Kg di idrossipropilmetilcellulosa (HPMC K4M), 1,1 Kg di idrossipropilmetilcellulosa (HPMC K100M).
Si miscelano i componenti sino a dispersione omogenea del principio attivo nelle matrici, quindi si aggiungono nell?ordine 100 g di magnesio stearato, 100 g di talco, 100 g di Crospovidone, 100g di croscarmellose. Si procede alla omogeneizzazione della miscela per almeno 15 minuti.
Questa miscela far? parte del primo strato della compressa a rilascio controllato. In un secondo granulatore si caricano 16,65 g di riso rosso a cui si aggiungono 2,5 Kg di fosfato dicalcico , 1 Kg di cellulosa microcristallina, 1,16 Kg di crospovidone, 1,16 di croscarmellose, 100 g di magnesio stearato, 100 g di talco. Si procede alla omogeneizzazione della miscela per almeno 15 minuti.
Questa miscela far? parte del secondo strato della compressa a rilascio immediato. Si procede quindi alla compressione delle due miscele separate per ottenere una compressa a doppio strato del peso di 681,2 mg.
Le compresse ottenute vengono poi filmate con soluzione/sospensione a base di 1,7 Kg HPMC 5 premium, 800 g di talco, 230 g di titanio biossido, 150 g di trietilcitrato fino ad ottenere una compressa dal peso medio di 710 mg.
Le compresse sottoposte a test di disgregazione e dissoluzione; sottoposte al test di dissoluzione a pH ? 6.4 hanno evidenziato il seguente profilo di rilascio: dopo 60 minuti non pi? del 60%, a pH 7.2 dopo 240 minuti non pi? del 70%, dopo 480 minuti non pi? dell?80%; dopo 24 ore il valore deve essere > 80%.
ESEMPIO 2
20 Kg di lattoferrina sono caricati in granulatore con 4 Kg di fosfato dicalcico, 1 Kg di metilcellulosa, 5 Kg di cellulosa microcristallina, 100 g di crospovidone, 100 g di croscarmellose.
Si granula la miscela con una soluzione di PVP (200 g) al 5%. Si essicca, quindi si aggiungono nell?ordine 8 Kg di idrossipropilmetilcellulosa (HPMC K4M).
Si miscelano i componenti sino a dispersione omogenea del principio attivo nelle matrici, quindi si aggiungono nell?ordine 150 g di magnesio stearato, 200 g di talco. Si procede quindi alla compressione della miscela fino ad ottenere una compressa del peso di 386,5 mg. Le compresse ottenute vengono poi filmate con soluzione/sospensione gastroresistente contenente 3,2 Kg di shellac (pari a 800 g di una soluzione al 25%), 650 g di talco, 300 g di titanio biossido, 150 g di trietilcitrato, 1,45 Kg di HPMC E 5 premium, fino ad ottenere una compressa dal peso medio di 420 mg.
Le compresse sottoposte a test di disgregazione e dissoluzione a pH 1 rimangono intatte per almeno 2 ore con rilascio inferiore all?1%; sottoposte al test di dissoluzione a pH ? 6.4 hanno evidenziato un rilascio inferiore al 10%; sottoposte al test di dissoluzione a pH ? 7.2 hanno evidenziato il seguente profilo di rilascio: dopo 60 minuti non pi? del 20%, dopo 240 minuti non pi? del 60%, dopo 480 minuti non pi? dell?80%; dopo 24 ore il valore deve essere ? 90%.
ESEMPIO 3
20 Kg di Bifidobacterium longum sono caricati in granulatore con 20 Kg di fosfato dicalcico, 2 Kg di metilcellulosa, 6,65 Kg di cellulosa microcristallina, 150 g di Crospovidone, 150 g di croscarmellose.
Si aggiungono quindi nell?ordine 10 Kg di idrossipropilmetilcellulosa (HPMC K4M), 1 Kg di idrossipropilmetilcellulosa (HPMC K100M).
Si miscelano i componenti sino a dispersione omogenea del principio attivo nella matrice, quindi si aggiungono nell?ordine 150 g di magnesio stearato, 250 g di talco.
Dopo omogeneizzazione della miscela per almeno 20 minuti, si procede alla compressione fino ad ottenere una compressa del peso di 603,5 mg.
Le compresse ottenute vengono poi filmate con soluzione/sospensione gastroresistente a base di 750 g di polimetacrilato (Eudraguard Biotic), 500 g di talco, 200 g di titanio biossido, 200 g di trietilcitrato fino ad ottenere una compressa dal peso medio di 620 mg.
Le compresse sottoposte a test di disgregazione e dissoluzione a pH 1.2 rimangono intatte per almeno 2 ore con rilascio inferiore all? 1%; sottoposte al test di dissoluzione a pH ? 6.4 hanno evidenziato un rilascio ? 1%; sottoposte al test di dissoluzione a pH ? 7.2 hanno evidenziato il seguente profilo di rilascio: dopo 60 minuti non pi? del 60%, dopo 240 minuti non pi? del 75%, dopo 480 minuti non pi? dell?85%; dopo 24 ore il valore deve essere > 90%.
ESEMPIO 4
20 Kg di Bifidobacterium longum sono caricati in granulatore con 20 Kg di fosfato dicalcico, 2 Kg di metilcellulosa, 6,65 Kg di cellulosa microcristallina, 150 g di Crospovidone, 150g di croscarmellose.
Allo stesso sistema si aggiungono nell?ordine 4 Kg di idrossipropilmetilcellulosa (HPMC K15M), 4Kg di idrossipropilmetilcellulosa (HPMC K100M).
Si miscelano i componenti sino a dispersione omogenea del principio attivo nella matrice, quindi si aggiungono nell?ordine 150 g di magnesio stearato, 250 g di talco.
Dopo omogeneizzazione della miscela per almeno 20 minuti, si procede alla compressione fino ad ottenere una compressa del peso di 573,5 mg.
Le compresse ottenute vengono poi filmate con soluzione/sospensione gastroresistente a base di 750g di polimetacrilato (Eudraguard Biotic), 500 g di talco, 200 g di titanio biossido, 200 g di trietilcitrato fino ad ottenere una compressa dal peso medio di 590 mg.
Le compresse sottoposte a test di disgregazione e dissoluzione a pH 1.2 rimangono intatte per almeno 2 ore con rilascio inferiore all? 1%; sottoposte al test di dissoluzione a pH ? 6.4 hanno evidenziato un rilascio ? 1%; sottoposte al test di dissoluzione a pH ? 7.2 hanno evidenziato il seguente profilo di rilascio: dopo 60 minuti non pi? del 60%, dopo 240 minuti non pi? del 75%, dopo 480 minuti non pi? dell?85%; dopo 24 ore il valore deve essere > 90%.
ESEMPIO 5
13,75 Kg di Mg-K sali sono caricati in granulatore con 10 Kg di fosfato dicalcico, 2 kg di metilcellulosa, 2,3 Kg di cellulosa microcristallina.
Quindi si aggiungono nell?ordine 10 Kg di idrossipropilmetilcellulosa (HPMC K 4M), 2,5 Kg di idrossipropilmetilcellulosa (HPMC K100M).
Si miscelano i componenti sino a dispersione omogenea del principio attivo nella matrice, quindi si aggiungono nell?ordine 150 g di magnesio stearato, 250 g di talco, 125 g di crospovidone, 125 g di croscarmellose.
Si procede alla omogeneizzazione della miscela per almeno 25 minuti. Questa miscela far? parte del primo strato della compressa a rilascio controllato del peso di 412 mg.
In un secondo granulatore si caricano 13,75 Kg di Mg-K sali a cui si aggiungono 4 Kg di calcio fosfato, 750 g di cellulosa microcristallina, 1,25 Kg di crospovidone, 1,25 di croscarmellose, 150 g di magnesio stearato, 250 g di talco. Si procede alla omogeneizzazione della miscela per almeno 15 minuti. Questa miscela far? parte del secondo strato della compressa a rilascio immediato del peso di 214 mg. Si procede quindi alla compressione delle due miscele separate per ottenere una compressa a doppio strato del peso di 650 mg.
Le compresse ottenute vengono poi filmate con soluzione/sospensione a base di 1,5 Kg polimetacrilato (Eudraguard Control), 500 g di talco, 200 g di titanio biossido, 200 g di trietilcitrato fino ad ottenere una compressa dal peso medio di 649,5 mg.
Le compresse sottoposte a test di disgregazione e dissoluzione; sottoposte al test di dissoluzione a pH ? 6.4 hanno evidenziato il seguente profilo di rilascio: dopo 60 minuti non pi? del 60%, a pH 7.2 dopo 240 minuti non pi? del 70%, dopo 480 minuti non pi? dell?80%; dopo 24 ore il valore deve essere > 80%.
ESEMPIO 6
3,75 Kg di acido lipoico sono caricati in granulatore con 125 g di cellulosa microcristallina, 100 g di fosfato dicalcico, 100 g di metilcellulosa.
Si aggiungono quindi nell?ordine 250 g di idrossipropilmetilcellulosa (HPMC K4M), 125 g di idrossipropilmetilcellulosa (HPMC K15M), 30 g di crospovidone, 30 g di croscarmellose.
Si miscelano i componenti sino a dispersione omogenea del principio attivo nella matrice, quindi si granula la miscela con una soluzione acquosa contenente 150 g polivinilpirrolidone (5%).
Dopo essiccamento si aggiungono nell?ordine, 10 g di Silice colloidale, 30 g di magnesio stearato, 15 g di talco. Si procede alla omogeneizzazione della miscela per almeno 15 minuti.
Questa miscela far? parte del primo strato della mini-compressa a rilascio controllato.
In un secondo granulatore si caricano 3,75 Kg di acido lipoico che vengono granulati con una soluzione acquosa contenente 10 g di polivinilpirrolidone. Dopo essiccamento si aggiungono e si miscelano omogeneamente 335 g di crospovidone, 335 g di croscarmellose, 30 g di magnesio stearato, 75 g di talco.
Si procede alla omogeneizzazione della miscela per almeno 20 minuti. Questa miscela far? parte del secondo strato della mini-compressa a rilascio immediato.
Si procede quindi alla compressione delle due miscele separate per ottenere una mini-compressa da 5 mm a doppio strato del peso di 94,5 mg.
Le mini-compresse ottenute vengono poi filmate con soluzione/sospensione di 750 g di HPMC E5 Premium, 200 g di talco, 100 g di trietilcitrato fino ad ottenere una mini-compressa dal peso medio di 105 mg.
Le compresse sottoposte a test di disgregazione e dissoluzione a pH 1 rimangono intatte per almeno 2 ore con un rilascio ? 1%; sottoposte al test di dissoluzione a pH ? 6.4 hanno evidenziato un rilascio non superiore al 50% dopo 60 minuti; sottoposte al test di dissoluzione a pH ? 7.2 hanno evidenziato il seguente profilo di rilascio: dopo 60 minuti non pi? del 70%; dopo 240 minuti non pi? del 80%, dopo 480 minuti non pi? dell?90%; dopo 24 ore il valore deve essere > 90%.
ESEMPIO 7
1,56 Kg di curcumina sono caricati in granulatore con 500 g di cellulosa microcristallina, 1 Kg di fosfato dicalcico, 225 g di metilcellulosa.
Si aggiungono quindi nell?ordine 225 g di idrossipropilmetilcellulosa (HPMC K4M), 225 g di idrossipropilmetilcellulosa (HPMC K15M), 20 g di crospovidone, 20 g di sodio amidoglicolato. Si miscelano i componenti sino a dispersione omogenea del principio attivo nella matrice. Quindi si aggiungono nell?ordine 13 g di magnesio stearato, 22,5 g di talco. Si procede alla omogeneizzazione della miscela per almeno 15 minuti.
Questa miscela far? parte del primo strato della mini-compressa a rilascio controllato.
In un secondo granulatore si caricano 1,56 Kg di curcumina.
Si aggiungono e si miscelano omogeneamente 500 g di cellulosa microcristallina, 225 g di lattosio monoidrato, 225 g di crospovidone, 225 g di croscarmellose, 13 g di magnesio stearato, 27 g di talco.
Si procede alla omogeneizzazione della miscela per almeno 20 minuti. Questa miscela far? parte del secondo strato della mini-compressa a rilascio immediato.
Si procede quindi alla compressione delle due miscele separate per ottenere una mini-compressa da 4 mm a doppio strato del peso di 65,9 mg.
Le mini-compresse ottenute vengono poi filmate con soluzione di 14,9 g HPMC 5 premium, 165,6 g di talco, 29 g di trietilcitrato, 200 g di shellac (25%, fino ad ottenere una mini-compressa dal peso medio di 70 mg.
Le compresse sottoposte dissoluzione a pH 1 che al test di dissoluzione a pH ? 6.0 hanno evidenziato il seguente profilo di rilascio: dopo 60 minuti non pi? del 60%, dopo 240 minuti non pi? del 75%, dopo 480 minuti non pi? dell?85%; dopo 24 ore il valore deve essere ? 90%.
ESEMPIO 8
3,125 Kg di curcumina sono caricati in granulatore con 500 g di cellulosa microcristallina, 1 Kg di fosfato dicalcico, 225 g di metilcellulosa.
Si aggiungono quindi nell?ordine 225 g di idrossipropilmetilcellulosa (HPMC K4M), 225 g di idrossipropilmetilcellulosa (HPMC K 200M), 20 g di crospovidone, 20 g di croscarmellose. Si miscelano i componenti sino a dispersione omogenea del principio attivo nella matrice. Quindi si aggiungono nell?ordine 13 g di magnesio stearato, 22,5 g di talco. Si procede alla omogeneizzazione della miscela per almeno 15 minuti.
Questa miscela far? parte del primo strato della mini-compressa a rilascio controllato.
In un secondo granulatore si caricano 3,125 Kg di curcumina.
Si aggiungono e si miscelano omogeneamente 500 g di cellulosa microcristallina, 225 g di lattosio monoidrato, 225 g di crospovidone, 225 g di croscarmellose, 13 g di magnesio stearato, 27 g di talco.
Si procede alla omogeneizzazione della miscela per almeno 20 minuti. Questa miscela far? parte del secondo strato della mini-compressa a rilascio immediato.
Si procede quindi alla compressione delle due miscele separate per ottenere una mini-compressa da 4 mm a doppio strato del peso di 97,155 mg.
Le mini-compresse ottenute vengono poi filmate con soluzione di 15,5 g HPMC 5 premium, 40 g di talco, 29 g di trietilcitrato, 200 g di polimetacrilato (Eudraguard Biotic) shellac (25%, fino ad ottenere una mini-compressa dal peso medio di 100 mg.
Le compresse sottoposte dissoluzione a pH 1 che al test di dissoluzione a pH ? 6.0 hanno evidenziato il seguente profilo di rilascio: dopo 60 minuti non pi? del 60%, dopo 240 minuti non pi? del 75%, dopo 480 minuti non pi? dell?85%; dopo 24 ore il valore deve essere ? 90%.
ESEMPIO 9
16,65 Kg di Riso Rosso (1,5%) sono caricati in granulatore con 6,5 Kg di fosfato dicalcico, 1 Kg di metilcellulosa, 3 Kg di cellulosa microcristallina.
Si aggiungono quindi nell?ordine 1,1 Kg di idrossipropilmetilcellulosa (HPMC K 100lv, 1,1 Kg di idrossipropilmetilcellulosa (HPMC K 200M), 10 g di crospovidone, 10 g di croscarmellose.
Si miscelano i componenti sino a dispersione omogenea del principio attivo nella matrice, quindi si aggiungono nell?ordine 100 g di magnesio stearato, 100 g di talco.
Si procede alla omogeneizzazione della miscela per almeno 20 minuti. Questa miscela far? parte del primo strato della compressa a rilascio controllato.
In un secondo granulatore si caricano 16,65 Kg di Riso Rosso (1,5%) a cui si aggiungono 2,5 Kg di Lattosio monoidrato, 1 Kg di cellulosa microcristallina, 1,16 Kg di crospovidone, 1,16 di croscarmellose, 100 g di magnesio stearato, 100 g di talco.
Si procede alla omogeneizzazione della miscela per almeno 15 minuti. Questa miscela far? parte del secondo strato della compressa a rilascio immediato.
Si procede quindi alla compressione delle due miscele separate per ottenere una compressa a doppio strato del peso di 522,4 mg.
Le compresse ottenute vengono poi filmate con soluzione/sospensione contenente 1,66 Kg di HPMC E5 Premium, 800 g di talco, 200 g di titanio biossido, 100 g di trietilcitrato fino ad ottenere una compressa dal peso medio di 550 mg.
Le compresse sottoposte a test di disgregazione e dissoluzione a pH 1 rimangono intatte per almeno 2 ore con rilascio inferiore all? 1%; a pH ? 6.4 hanno evidenziato un rilascio dopo 60 minuti ? 10%; a pH 7.2 dopo 60 minuti un rilascio ? 50%; dopo 240 minuti un rilascio ? 60%, dopo 480 minuti non pi? dell?80%; dopo 18 ore il valore deve essere > 90%.
ESEMPIO 10
20 Kg di lattoferrina sono caricati in granulatore con 900 g Kg di fosfato dicalcico,100 g di metilcellulosa, 4 Kg di cellulosa microcristallina.
Si aggiungono quindi nell?ordine 1,1 Kg di idrossipropilmetilcellulosa (HPMC K 100 lv, 1,1 Kg di idrossipropilmetilcellulosa (HPMC K 200M), 10 g di croscarmellose, 10 di crospovidone .
Si miscelano i componenti sino a dispersione omogenea del principio attivo nella matrice, quindi si aggiungono nell?ordine 150 g di magnesio stearato, 200 g di talco. Si procede alla omogeneizzazione della miscela per almeno 15 minuti. Si procede quindi alla compressione della miscela fino ad ottenere una compressa del peso di 379 mg.
Le compresse ottenute vengono poi filmate con soluzione/sospensione contenente 700 g di Nutrateric, 280 g di talco, 300 g di titanio biossido, 150 g di trietilcitrato fino ad ottenere una compressa dal peso medio di 380 mg.
Le compresse sottoposte a test di disgregazione e dissoluzione a pH 1 rimangono intatte per almeno 2 ore con rilascio inferiore all?1%; a pH ? 6.4 hanno evidenziato un rilascio inferiore al 10%; sottoposte al test di dissoluzione a pH ? 7.2 hanno evidenziato il seguente profilo di rilascio: dopo 60 minuti non pi? del 20%, dopo 240 minuti non pi? del 60%, dopo 480 minuti non pi? dell?80%; dopo 18 ore il valore deve essere ? 90%.
ESEMPIO 11
20 Kg di Bifidobacterium longum sono caricati in granulatore con 2 Kg di fosfato dicalcico, 250 g di metilcellulosa, 7,425 Kg di cellulosa microcristallina.
Allo stesso sistema si aggiungono nell?ordine 4,5 Kg di idrossipropilmetilcellulosa (HPMC K 100 lv), 4,5 Kg di idrossipropilmetilcellulosa (HPMC K200M), 10 g di crospovidone, 10 g di croscarmellose.
Si miscelano i componenti sino a dispersione omogenea del principio attivo nella matrice, quindi si aggiungono nell?ordine 150 g di magnesio stearato, 250 g di talco.
Dopo omogeneizzazione della miscela per almeno 20 minuti, si procede alla compressione della miscela per ottenere una compressa del peso di 390,95 mg.
Le compresse ottenute vengono poi filmate con soluzione/sospensione contenente 700 g di Nutrateric, 305 g di talco, 200 g di titanio biossido, 200 g di trietilcitrato fino ad ottenere una compressa dal peso medio di 405 mg.
Le compresse sottoposte a test di disgregazione e dissoluzione a pH 1 rimangono intatte per almeno 2 ore con rilascio inferiore all?1%; pH ? 6.4 hanno evidenziato un rilascio dopo 60 minuti ? 10%; a pH 7.2 dopo 60 minuti un rilascio ? 60%; dopo 240 minuti un rilascio ? 60%, dopo 480 minuti non pi? dell?80%; dopo 18 ore il valore deve essere > 90%.
ESEMPIO 12
20 Kg di Bifidobacterium longum sono caricati in granulatore con 2 Kg di fosfato dicalcico, 215 g di metilcellulosa, 7,425 Kg di cellulosa microcristallina. Allo stesso sistema si aggiungono nell?ordine 5,5 Kg di idrossipropilmetilcellulosa (HPMC K 100 lv), 3,5 Kg di idrossipropilmetilcellulosa (HPMC K200M), 10 g di crospovidone, 10 g di croscarmellose.
Si miscelano i componenti sino a dispersione omogenea del principio attivo nella matrice, quindi si aggiungono nell?ordine 150 g di magnesio stearato, 250 g di talco.
Dopo omogeneizzazione della miscela per almeno 20 minuti, si procede alla compressione per ottenere una compressa del peso di 390,95 mg. Le compresse ottenute vengono poi filmate con soluzione/sospensione contenente 840 g di Nutrateric, 200 g di talco, 200 g di titanio biossido, 200 g di trietilcitrato fino ad ottenere una compressa dal peso medio di 405 mg.
Le compresse sottoposte a test di disgregazione e dissoluzione a pH 1 rimangono intatte per almeno 2 ore con rilascio inferiore all?1%; pH ? 6.4 hanno evidenziato un rilascio dopo 60 minuti ? 10%; a pH 7.2 dopo 60 minuti un rilascio ? 60%; dopo 240 minuti un rilascio ? 60%, dopo 480 minuti non pi? dell?80%; dopo 18 ore il valore deve essere > 90%.
ESEMPIO 13
13,75 Kg di Mg-K Sali sono caricati in granulatore con 10 Kg di fosfato dicalcico, 2 Kg di metilcellulosa, 2,25 Kg di cellulosa microcristallina.
Si aggiungono quindi nell?ordine 5 Kg di idrossipropilmetilcellulosa (HPMC K 100lv), 5 Kg di idrossipropilmetilcellulosa (HPMC K 200M), 10 g di Croscarmellose, 10 g di sodio amido glicolato.
Si miscelano i componenti sino a dispersione omogenea del principio attivo nella matrice, quindi si aggiungono nell?ordine 150 g di magnesio stearato e 250 g di talco.
Si procede alla omogeneizzazione della miscela per almeno 15 minuti. Questa miscela far? parte del primo strato della compressa a rilascio controllato.
In un secondo granulatore si caricano 13,75 Kg di Mg-K Sali a cui si aggiungono 4 Kg di lattosio monoidrato, 750 g di cellulosa microcristallina, 1,25 Kg di crospovidone, 1,25 di croscarmellose, 150 g di magnesio stearato, 250 g di talco.
Si procede alla omogeneizzazione della miscela per almeno 20 minuti. Questa miscela far? parte del secondo strato della compressa a rilascio immediato.
Si procede quindi alla compressione delle due miscele separate per ottenere una compressa a doppio strato del peso di 598,2 mg.
Le compresse ottenute vengono poi filmate con soluzione/sospensione contenente 2,4 Kg di Polimetacrilato (Eudraguard Control), 350 g di talco, 200 g di titanio biossido, 200 g di trietilcitrato fino ad ottenere una compressa dal peso medio di 630 mg.
Le compresse sottoposte a test di disgregazione e dissoluzione a pH 1 rimangono intatte per almeno 2 ore con rilascio inferiore all?1%; a pH ? 6.4 hanno evidenziato un rilascio dopo 60 minuti ? 5%; a pH 7.2 dopo 60 minuti un rilascio ? 45%; dopo 240 minuti un rilascio ? 60%, dopo 480 minuti non pi? dell?85%; dopo 18 ore il valore deve essere > 90%.
ESEMPIO 14
7,5 Kg di acido lipoico sono caricati in granulatore con 325 g di cellulosa microcristallina.
Si aggiungono quindi nell?ordine 1 Kg di fosfato dicalcico, 225 g di metilcellulosa, 250 g di idrossipropilmetilcellulosa (HPMC K 100 lv), 125 g di idrossipropilmetilcellulosa (HPMC K15M), 30 g di crospovidone, 30 g di croscarmellose.
Si miscelano i componenti sino a dispersione omogenea del principio attivo nella matrice, quindi si granula la miscela con una soluzione acquosa contenente 150 g di polivinilpirrolidone (5%).
Dopo essiccamento si aggiungono nell?ordine 30 g di magnesio stearato, 10 g di talco, 10 g di silice colloidale. Dopo omogeneizzazione della miscela per almeno 15 minuti, si procede alla compressione per ottenere una mini-compressa da 5 mm del peso di 96,9 mg.
Le mini-compresse ottenute vengono poi filmate con soluzione/sospensione contenente 630 g di HPMC E 5 Premium, 20 g di talco, 100 g di titanio biossido, 60 g di trietilcitrato fino ad ottenere una mini-compressa dal peso medio di 105 mg.
Le mini-compresse sottoposte a test di disgregazione e dissoluzione a pH 1 rimangono intatte per almeno 2 ore con rilascio inferiore all?1%; a pH ? 6.4 hanno evidenziato un rilascio dopo 60 minuti ? 10%; a pH 7.2 dopo 60 minuti un rilascio ? 60%; dopo 240 minuti un rilascio ? 70%, dopo 480 minuti non pi? dell?85%; dopo 18 ore il valore deve essere > 90%.
ESEMPIO 15
3,125 Kg di curcumina sono caricati in granulatore con 325 Kg di cellulosa microcristallina.
Alla stessa miscela si aggiungono nell?ordine 1 Kg di fosfato dicalcico, 225 g di metilcellulosa, 225 g di idrossipropilmetilcellulosa (HPMC K 100 lv), 225 g di idrossipropilmetilcellulosa (HPMC K15M), 20 g di crospovidone, 20 g di sodio amido glicolato.
Si miscelano i componenti sino a dispersione omogenea del principio attivo nella matrice.
Si aggiungono poi nell?ordine 13 g di magnesio stearato, 47 g di talco. Si procede alla omogeneizzazione della miscela per almeno 15 minuti.
Si procede quindi alla compressione della miscela per ottenere una minicompressa dal diametro di 4 mm e del peso di 91 mg.
Le mini-compresse ottenute vengono poi filmate con soluzione/sospensione contenente 710 mg di polimetacrilato (Eudraguard control), 10 g di talco, 75 g di titanio biossido, 15 g di trietilcitrato fino ad ottenere una mini-compressa dal peso medio di 100 mg.
Le mini-compresse sottoposte a test di disgregazione e dissoluzione a pH 1 rimangono intatte per almeno 2 ore con rilascio inferiore all?1%; a pH ? 6.4 hanno evidenziato un rilascio dopo 60 minuti ? 10%; a pH 7.2 dopo 60 minuti un rilascio ? 60%; dopo 240 minuti un rilascio ? 70%, dopo 480 minuti non pi? dell?85%; dopo 18 ore il valore deve essere > 90%.
ESEMPIO 16
6,250 Kg di curcumina sono caricati in granulatore con 500 g di cellulosa microcristallina.
Alla stessa miscela si aggiungono nell?ordine 1 Kg di fosfato dicalcico, 225 g di metilcellulosa, 225 g di idrossipropilmetilcellulosa (HPMC K 100 lv), 225 g di idrossipropilmetilcellulosa (HPMC K15M), 20 g crospovidone, 20 g di croscarmellose.
Si miscelano i componenti sino a dispersione omogenea del principio attivo nella matrice.
Si aggiungono poi nell?ordine 13 g di magnesio stearato, 47 g di talco. Si procede alla omogeneizzazione della miscela per almeno 15 minuti.
Si procede quindi alla compressione della miscela per ottenere una mini-compressa dal diametro di 4 mm e del peso di 91 mg.
Le mini-compresse ottenute vengono poi filmate con soluzione/sospensione contenente 834 mg di polimetacrilato (Eudraguard control), 90 g di talco, 75 g di titanio biossido, 15 g di trietilcitrato fino ad ottenere una mini-compressa dal peso medio di 90 mg.
Le mini-compresse sottoposte a test di disgregazione e dissoluzione a pH 1 rimangono intatte per almeno 2 ore con rilascio inferiore all?1%; a pH ? 6.4 hanno evidenziato un rilascio dopo 60 minuti ? 10%; a pH 7.2 dopo 60 minuti un rilascio ? 60%; dopo 240 minuti un rilascio ? 70%, dopo 480 minuti non pi? dell?85%; dopo 18 ore il valore deve essere > 90%.
Le Tabelle seguenti riassumono le composizioni quali-quantitative degli esempi 1-16.
TABELLA 1: Compresse- Esempi 1-5
TABELLA 2 - Mini-compresse Esempi 6-8
Ac. Lipoico 8 minitabs 5 mm= 500 mg Curcumina 10 minitabs 4 mm =100 TABELLA 3 ? Compresse Esempi 9-13
TABELLA 4 - Mini-compresse Esempi 14-16
Ac. Lipoico 8 minitabs 5 mm= 500 mg Curcumina 10 minitabs 4 mmm= 100 mg
Claims (14)
1. Una composizione orale solida a rilascio controllato comprendente uno o pi? ingredienti attivi in un core e un rivestimento esterno di detto core, in cui:
a) il core ? costituito da:
(i) una matrice monolitica contenente uno o pi? principi attivi, una idrossipropilmetilcellulosa a bassa, media o alta viscosit? o una loro miscela, metilcellulosa (MC), fosfato dicalcico e almeno uno o pi? polimeri/copolimeri superdisgreganti;
oppure
(ii) una matrice monolitica composita, come definita al punto i), adiacente ad uno strato a rilascio immediato comprendente lo stesso principio attivo contenuto nella matrice monolitica;
b) il rivestimento ? costituito da uno strato comprendente idrossipropilmetilcellulosa e/o etilcellulosa oppure da uno strato gastro-resistente oppure da uno strato comprendente etilcellulosa a sua volta rivestito con polimeri gastro-resistenti.
2. Una composizione secondo la rivendicazione 1 in cui il core ? costituito da una matrice monolitica come definita nella rivendicazione 1, punto (i).
3. Una composizione secondo la rivendicazione 1 in cui il core ? costituito da una matrice monolitica come definita nella rivendicazione 1, adiacente ad uno strato a rilascio immediato comprendente lo stesso principio attivo contenuto nella matrice monolitica.
4. Una composizione secondo una delle rivendicazioni da 1 a 3 in cui il rivestimento ? costituito da uno strato comprendente etilcellulosa.
5. Una composizione secondo una delle rivendicazioni da 1 a 3 in cui il rivestimento ? costituito da uno strato comprendente idrossipropilmetilcellulosa e/o etilcellulosa rivestite con polimeri gastro-resistenti.
6. Una composizione secondo una delle rivendicazioni da 1 a 3 in cui il rivestimento ? costituito da uno strato gastro-resistente.
7. Una composizione secondo una o pi? delle rivendicazioni da 1 a 6 in cui il polimero o copolimero acrilico/metacrilico ? scelto fra copolimeri amino alchil metacrilati solubili fino a pH 5.0, copolimeri di acidi metacrilici solubili a pH ? 5.5, copolimeri di acidi metacrilici solubili a pH 6.0-7.0; copolimeri di acidi metacrilici pH-dipendenti solubili a pH ? 7.0.
8. Una composizione secondo una o pi? delle rivendicazioni da 1 a 7 in cui il rivestimento gastroresistente comprende copolimeri di acidi metacrilici pH-dipendenti solubili a pH ? 5.5; copolimeri di acidi metacrilici pH-dipendenti solubili a pH 6.0-7.0; copolimeri di acidi metacrilici pH-dipendenti solubili a pH ? 7.0; polimeri dell?acido metacrilico ed amidi, shellac gomma lacca; acetoftalato di cellulosa; succinato di cellulosa.
9. Una composizione secondo una o pi? delle rivendicazioni da 1 a 8 in cui le idrossipropilmetilcellulose aventi una viscosit? compresa tra 3 e 280.000 mPa.s 2% in H2O a 20?C costituiscono da 1 al 40% del peso del core.
10. Una composizione secondo una o pi? delle rivendicazioni da 1 a 9 in cui il fosfato dicalcico costituisce da 0,1 al 2% del peso del core.
11. Una composizione secondo una o pi? delle rivendicazioni da 1 a 10 in cui la metilcellulosa costituisce da 0,1 al 20% del peso del core.
12. Una composizione secondo una o pi? delle rivendicazioni da 1 a 8 in cui i polimeri superdisgreganti sono scelti fra crospovidone, croscarmellose, sodio amido glicolato in percentuale da 0,1 a 20% del peso del core.
13. Una composizione secondo una o pi? delle rivendicazioni da 1 a 10 in cui l?idrossipropilmetilcellulosa e/o l?etilcellulosa sono presenti in percentuali da 1 a 20% sul peso del core.
14. Una composizione secondo una o pi? delle rivendicazioni da 1 a 11 in cui il principio attivo ? scelto fra riso rosso fermentato, curcumina, probiotici, lattoferrina, acido lipoico, sali minerali, mentolo.
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