IT202000011050A1 - Composizioni orali solide comprendenti matrici monolitiche composite per la somministrazione cronotropica nel tratto gastroenterico di ingredienti attivi - Google Patents

Composizioni orali solide comprendenti matrici monolitiche composite per la somministrazione cronotropica nel tratto gastroenterico di ingredienti attivi Download PDF

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Description

Descrizione del brevetto per invenzione industriale avente per titolo:
?COMPOSIZIONI ORALI SOLIDE COMPRENDENTI MATRICI MONOLITICHE COMPOSITE PER LA SOMMINISTRAZIONE CRONOTROPICA NEL TRATTO GASTROENTERICO DI INGREDIENTI ATTIVI?
La presente invenzione ha per oggetto composizioni orali solide a rilascio controllato di ingredienti attivi comprendenti un core costituito da una matrice monolitica che comprende una idrossipropilmetilcellulosa a bassa, media o alta viscosit?, oppure una loro miscela, idrossipropilcellulosa (HPC), uno o pi? polimeri superdisgreganti e un rivestimento esterno di detto core costituito da uno strato comprendente idrossipropilmetilcellulosa e/o etilcellulosa oppure da uno strato gastro-resistente oppure da uno strato comprendente etilcellulosa a sua volta rivestito con polimeri gastroresistenti.
Stato della tecnica
L?utilizzo di principi attivi farmacologicamente attivi, sia farmaci veri e propri sia integratori alimentari, nutraceutici, prodotti botanici richiede il raggiungimento in vivo una concentrazione di principi attivi prestabilita, disponibile ai tempi previsti e nel sito specifico di assorbimento o funzionalit?, anche in funzione dei ritmi circadiani dell?organismo. Le malattie con uno specifico ciclo circadiano mostrano infatti un marcato cambiamento dei sintomi nel corso della giornata con picchi e diminuzioni durante il giorno.
Il progetto di composizioni capaci di rilasciare un farmaco o un nutraceutico secondo una tempistica opportuna ai fini del trattamento ottimale di sintomi che presentano variazioni circadiane presuppone la piena comprensione dei fenomeni di assorbimento, distribuzione, metabolizzazione ed eliminazione dello stesso. Il rilascio tempo-specifico, sito-specifico ? ottenuto sfruttando le variazioni di pH e/o i diversi tempi di transito medicamenti/nutraceutici nell?apparato gastrointestinale.
E? noto che lo svuotamento gastrico pu? essere molto variabile a seconda della tipologia e della quantit? di cibo ingerito e che il pH a digiuno rimane mediamente compreso tra 1.2 - 3.0. I tempi di transito variano da pochi minuti a qualche ora.
Nel piccolo intestino il pH tende ad avvicinarsi alla neutralit? e il tempo di transito ? pi? costante (circa 3 ? 1 ora) mentre nel colon i valori di pH possono variare da 5,5 alla neutralit? (pH 7.0-7.5) e i tempi di transito sono molto variabili da individuo a individuo, da poche ore a 24-48 ore.
Sono state descritte diverse formulazioni a rilascio controllato basate su sistemi monolitici, multi-particolati o multi unit? di tipo matriciale o reservoir. Le tecnologie utilizzate comprendono sistemi ritardo gastroresistenti; sistemi a rilascio lento (matrici semplici); sistemi a rilascio esclusivamente pH-dipendente; sistemi a rilascio esclusivamente pH indipendente; sistemi a rilascio pulsatile (una quota a rilascio immediato associata ad una quota a rilascio controllato, lento, graduale a matrice semplice); a rilascio esteso (matrici semplici extended release); sistemi a reservoir che prevedono l?utilizzo di polimeri a contenimento, funzionanti come membrane semipermeabili.
Le formulazioni note, descritte ad esempio in WO200610640, WO2003101421, WO2009125981, WO2011106416, sono per lo pi? caratterizzate da sistemi monocomponente in cui l?effetto di controllo del rilascio ? determinato da una sola tipologia di eccipienti. Ne pu? derivare una scarsa precisione nelle modalit? di rilascio dell?attivo nel luogo e nel tempo ed una elevata variabilit? di rilascio sia in vitro che in vivo.
Le comuni forme ritardo (gastroresistenti e/o a lag-time) possono inoltre avere un rilascio erratico nel tratto gastrointestinale nella parte distale dell?ileo e/o iniziale del colon, liberando rapidamente il principio attivo senza una sua distribuzione omogena nei tratti gastroenterico, ileo colonico e colonico.
WO200400280, WO2010100657, WO200658059 e WO200658059 riportano esempi di matrici in cui sono presenti sia una idrossipropilmetilcellulosa che un polimero acrilico. US20100285125 indica genericamente la possibilit? di ottenere una matrice complessa contenente diversi tipi di idrossipropilmetilcellulosa in miscela con uno o pi? polimeri enterici. Le formulazioni effettivamente esemplificate sono tuttavia caratterizzate da matrici di idrossipropilmetilcellulosa acetato, succinato e ftalato non in miscela con polimeri/copolimeri acrilici e/o shellac.
Descrizione dell'invenzione
Si ? ora trovato che ? possibile modulare efficientemente l?attivit? di principi attivi, inclusi i prodotti nutraceutici, riducendone la frequenza di somministrazione e controllandone il rilascio in particolari siti del tratto gastrointestinale, utilizzando matrici composite costituite cio? da una combinazione di pi? polimeri / materiali aventi diverse caratteristiche.
In particolare, si ? trovato che l?utilizzo di una idrossipropilmetilcellulosa a bassa, media o alta viscosit?, preferibilmente di almeno due idrossipropilmetilcellulose aventi diverse viscosit?, in associazione con idrossipropilcellulosa (HPC) e copolimeri superdisgreganti (quali croscarmellose sodica, sodio amido glicolato, polivinilpirrolidone crosslincato) consente la preparazione di formulazioni che superano i limiti delle formulazioni precedentemente note.
Le composizioni nutraceutiche orali solide a rilascio controllato dell?invenzione comprendono uno o pi? ingredienti attivi in un core e un rivestimento esterno di detto core, in cui:
a) il core ? costituito da:
(i) una matrice monolitica contenente uno o pi? principi attivi, una idrossipropilmetilcellulosa a bassa, media o alta viscosit? o una loro miscela, idrossipropilcellulosa (HPC) e almeno uno o pi? polimeri/copolimeri superdisgreganti,
oppure
(ii) una matrice monolitica come definita in (i) adiacente ad uno strato a rilascio immediato comprendente lo stesso principio attivo contenuto nella matrice monolitica;
b) il rivestimento ? costituito da uno strato comprendente idrossipropilmetilcellulosa e/o etilcellulosa oppure da uno strato gastro-resistente oppure ancora da uno strato comprendente idrossipropilmetilcellulosa e/o etilcellulosa a sua volta rivestito con polimeri gastro-resistenti.
Il core pu? essere costituito da una matrice monolitica composita (i) oppure da un sistema bi-strato costituito da una matrice monolitica composita (i) adiacente ad uno strato a rilascio immediato comprendente lo(gli) stesso(i) principio(i) attivo(i) contenuto(i) nella matrice monolitica.
Ancora in un?altra realizzazione dell?invenzione il rivestimento b) ? costituito da uno strato comprendente idrossipropilmetilcellulosa e/o etilcellulosa oppure, ? costituito da uno strato comprendente idrossipropilmetilcellulosa e/o etilcellulosa rivestito con polimeri gastro-resistenti.
I polimeri superdisgreganti nella matrice sono preferibilmente scelti fra croscarmellose sodica, sodio amido glicolato, crospovidone. Il rivestimento gastroresistente pu? essere di tipo convenzionale e comprende tipicamente copolimeri di acidi metacrilici solubili a pH ? 5.5, pH ? 6.0, pH ? 7.0 disponibili in commercio (Eudragit, Eudraguard). E? preferita l?associazione di polimetacrilato L100 con polimetacrilato S100 in rapporto 1:10 - 10:1 (preferibilmente 1:1) solubili a pH ? 6.0 e a pH ? 7.0; oppure polimetacrilati L 100/55 solubili a pH ? 5.5; oppure Eudraguard, oppure shellac; oppure acetoftalati/succinati di cellulosa.
Nelle composizioni dell?invenzione, le idrossipropilmetilcellulose costituiscono da 1 al 40% del peso del core, la idrossipropilcellulosa da 1 al 30% del peso del core, il polimero/copolimero e/o la miscela di superdisgreganti da 0,1 al 20% del peso del core. Il polimero superdisgregante ? preferibilmente scelto fra crospovidone, croscarmellose, sodio amido glicolato.
Le idrossipropilmetilcellulose a bassa, media e alta viscosit? sono disponibili in commercio con diverse denominazioni commerciali (quali ad esempio Methocel oppure Hypromellose) K3LV, K100 LV, K250, K750, K1500, K4M, K15M, K35M, K100M, K200M.
Il core contiene preferibilmente due idrossipropilmetilcellulose aventi diversa viscosit?, pi? preferibilmente una idrossipropilmetilcellulosa avente una viscosit? compresa tra 3 e 5000 mPa.s 2% in H2O a 20?C e una idrossipropilmetilcellulosa avente viscosit? compresa tra 13500 e 280000 mPa.s 2% in H2O a 20?C; la idrossipropilcellulosa da 1 al 30% del peso del core, preferibilmente 5%.
L?etilcellulosa ? presente nello strato di rivestimento in percentuali da 1% a 20% sul peso del core; preferibilmente di 3-10%.
Il core matriciale pu? comprendere eccipienti convenzionali quali diluenti (cellulose microcristalline, amidi, zuccheri), leganti (PVP, amidi, cellulose, destrine, maltodestrine, cellulose a bassa viscosit?), glidanti (silici colloidali), scivolanti (talco), lubrificanti (Mg stearato, fumaril stearato, acido stearico) e altri eccipienti funzionali (cere, policarbofil, carbomer, gliceridi).
La matrice viene preparata attraverso processi di ripartizione e compressione diretta, granulazione a secco, compattazione, granulazione ad umido, fusione ed estrusione.
La matrice/mini-matrice ottenuta pu? essere quindi rivestita con una filmatura gastroresistente con polimeri pH dipendenti che evitino il rilascio per almeno 2 ore in condizioni di pH < 1,2-5,5. Allo scopo, si possono impiegare copolimeri di acidi metacrilici pH dipendenti solubili a pH ? 5.5 (L 100-55/L 30 D-55); copolimeri di acidi metacrilici pH dipendenti solubili a pH 6.0-7.0 (L 100/L 12,5); copolimeri di acidi metacrilici pH dipendenti solubili a pH ? 7.0 (S 100/S 12,5/FS 30D); gomma lacca (shellac); acetoftalato di cellulosa; succinato di cellulosa, copolimeri di acidi metacrilici e amidi (Eudraguard Control-Protect-Natural-GRS-Biotic).
In una terza fase si pu? procedere a un rivestimento del core alternativo e/o in aggiunta e sottostante a quello gastroresistente con polimeri pH indipendenti (etilcellulosa oppure idrossipropilmetilcellulosa a diversa viscosit?) che fungono da membrane ritardanti il passaggio del principio caricato nel core matriciale/minimatriciale in seguito al contatto con i liquidi biologici (Nutrateric-Surelease-NS Enteric).
La matrice ? rivestita con una quantit? di polimero sufficiente a garantire la tenuta in succo gastrico e in succo enterico per almeno 2-4 ore prima del rilascio dell?attivo dal core (Lag time; tempo di latenza). Per ridurre l?impatto della variabilit? dei tempi di svuotamento gastrico, si pu? applicare un ulteriore rivestimento gastroresistente (pH dipendente) esterno al core matriciale (pH indipendente) e alla filmatura cellulosica (pH indipendente) cos? da ritardare ulteriormente il contatto tra i fluidi biologici ed il core a rilascio modificato (extended release).
In questo modo il sistema evita il rilascio precoce durante il tempo di transito stomaco-digiuno, avviando quindi il programma di rilascio modulato fino a 24 ore e garantendo l?omogenea distribuzione del principio attivo nel duodeno, ileo, ileo distale e nei tratti ascendente, trasversale e discendente dell?intestino crasso.
L?utilizzo di idrossipropilcellulosa (HPC) e/o polimeri superdisgreganti con diverse caratteristiche reologiche / funzionali (viscosit?/propriet? rigonfianti) in associazione con le idrossipropilmetilcellulose permette di modulare il rilascio tra le 4 e 24 ore. Se desiderato, un core a rilascio modificato e programmato pu? essere associato ad uno strato a rilascio immediato (matrice /mini-matrice bistrato e/o tri-strato); un sistema cos? concepito permette ottenere risultati di ?equivalenza terapeutica? oppure di diversa efficacia terapeutica.
Esempi di principi attivi usualmente considerati nutraceutici che possono essere vantaggiosamente formulati secondo l?invenzione comprendono: condroitin solfato, lattoferrina, ubichinolo, quercetina, resveratrolo, acido ? lipoico, S-adenosil metionina (Same), glucosamina, t? verde, coenzima Q10, fitosteroli, flavonoidi, creatina, N-acetil cisteina, glutatione, taurina, licopene, luteina, zeaxanthina, astaxantina, Vitamina D, Vitamina E, Vitamina A, Vitamina K, gamma orizanolo, isoflavoni, melatonina. Possono altres? essere usati farmaci di comune impiego quali anti Infiammatori, analgesici, antibiotici, farmaci attivi sul Sistema Nervoso Centrale, antivirali, antidiabetici, ipoglicemizzanti, immunologici, gastroenterologici, oncologici, cardiovascolari, antiistaminici, antidepressivi, anticorpi monoclonali, broncodilatatori, antimicotici, antireumatici.
Le formulazioni dell?invenzione risultano particolarmente adatte per ottimizzare l?assorbimento, il sito di rilascio e l?effetto di nutraceutici con un profilo sfavorevole in termini di ?compliance?, a causa di un elevato numero di somministrazioni giornaliere, e di effetti collaterali.
L?invenzione ? descritta in dettaglio nei seguenti esempi.
ESEMPIO 1
16,65 kg di condroitin solfato sono caricati in granulatore con 3 Kg di idrossipropilcellulosa (HPC) e 7,5 Kg di cellulosa microcristallina.
Si granula la miscela con una soluzione di PVP (200 g) al 5%. Si essicca, quindi si aggiungono nell?ordine 8,3 Kg di idrossipropilmetilcellulosa (HPMC K100lv), 8,3 Kg di idrossipropilmetilcellulosa (HPMC K4M), 1,1 Kg di idrossipropilmetilcellulosa (HPMC K100M).
Si miscelano i componenti sino a dispersione omogenea del principio attivo nelle matrici, quindi si aggiungono nell?ordine 100 g di magnesio stearato, 100 g di talco, 100 g di PVP crosslincato, 100 g di croscarmellose.
Si procede alla omogeneizzazione della miscela per almeno 15 minuti. Questa miscela far? parte del primo strato della compressa a rilascio controllato.
In un secondo granulatore si caricano 16,65 g di condroitin solfato a cui si aggiungono 2,5 Kg di calcio fosfato, 1 Kg di cellulosa microcristallina, 1,16 Kg di crospovidone, 100 g di magnesio stearato, 100 g di talco.
Si procede alla omogeneizzazione della miscela per almeno 15 minuti. Questa miscela far? parte del secondo strato della compressa a rilascio immediato. Si procede quindi alla compressione delle due miscele separate per ottenere una compressa a doppio strato del peso di 681,2 mg.
Le compresse ottenute vengono poi filmate con soluzione/sospensione di 1,7 Kg HPMC 5 premium, 800 g di talco, 230 g di titanio biossido, 150 g di trietilcitrato fino ad ottenere una compressa dal peso medio di 710 mg.
Le compresse sottoposte a test di disgregazione dissoluzione a pH ? 6.4 hanno evidenziato il seguente profilo di rilascio: dopo 60 minuti non pi? del 60%, a pH 7.2 dopo 240 minuti non pi? del 70%, dopo 480 minuti non pi? dell?80%; dopo 24 ore il valore deve essere > 80%.
ESEMPIO 2
20 Kg di lattoferrina sono caricati in granulatore con 5 Kg di idrossipropilcellulosa (HPC), 5 Kg di cellulosa microcristallina, 100 g di PVP crosslincato, 100 g di croscarmellose.
Si granula la miscela con una soluzione di PVP (200g) al 5%. Si essicca, quindi si aggiungono nell?ordine 8 Kg di idrossipropilmetilcellulosa (HPMC K4M).
Si miscelano i componenti sino a dispersione omogenea del principio attivo nelle matrici, quindi si aggiungono nell?ordine 150 g di magnesio stearato, 200 g di talco. Si procede quindi alla compressione della miscela fino ad ottenere una compressa del peso di 386,5 mg. Le compresse ottenute vengono poi filmate con soluzione/sospensione gastroresistente contenente 3,2 Kg di shellac (pari a 800 g di una soluzione al 25%), 650 g di talco, 300 g di titanio biossido, 150 g di trietilcitrato, 1,45 Kg di HPMC E 5 premium, fino ad ottenere una compressa dal peso medio di 420 mg.
Le compresse sottoposte a test di disgregazione e dissoluzione a pH 1 rimangono intatte per almeno 2 ore con rilascio inferiore all?1%; sottoposte al test di dissoluzione a pH ? 6.4 hanno evidenziato un rilascio inferiore al 10%; sottoposte al test di dissoluzione a pH ? 7.2 hanno evidenziato il seguente profilo di rilascio: dopo 60 minuti non pi? del 20%, dopo 240 minuti non pi? del 60%, dopo 480 minuti non pi? dell?80%; dopo 24 ore il valore deve essere ? 90%.
ESEMPIO 3
20 Kg di ubichinolo sono caricati in granulatore con 6,65 Kg di idrossipropilcellulosa (HPC), 22 Kg di cellulosa microcristallina, 150 g di PVP crosslincato, 150 g di croscarmellose. Si aggiungono quindi nell?ordine 10 Kg di idrossipropilmetilcellulosa (HPMC K4M) e 1 Kg di idrossipropilmetilcellulosa (HPMC K100M).
Si miscelano i componenti sino a dispersione omogenea del principio attivo nella matrice, quindi si aggiungono nell?ordine 150 g di magnesio stearato, 250 g di talco e si procede alla omogeneizzazione della miscela per almeno 15 minuti.
Dopo omogeneizzazione della miscela per almeno 20 minuti, si procede alla compressione fino ad ottenere una compressa del peso di 603,5 mg.
Le compresse ottenute vengono poi filmate con soluzione/sospensione gastroresistente a base di 750 g di polimetacrilato (Eudraguard Biotic), 500 g di talco, 200 g di titanio biossido, 200 g di trietilcitrato fino ad ottenere una compressa dal peso medio di 620 mg.
Le compresse sottoposte a test di disgregazione e dissoluzione a pH 1.2 rimangono intatte per almeno 2 ore con rilascio inferiore all?1%; sottoposte al test di dissoluzione a pH ? 6.4 hanno evidenziato un rilascio ? 1%; sottoposte al test di dissoluzione a pH ? 7.2 hanno evidenziato il seguente profilo di rilascio: dopo 60 minuti non pi? del 60%, dopo 240 minuti non pi? del 75%, dopo 480 minuti non pi? dell?85%; dopo 24 ore il valore deve essere > 90%.
ESEMPIO 4
20 Kg di quercetina sono caricati in granulatore con 6,65 Kg di idrossipropilcellulosa (HPC), 22 Kg di cellulosa microcristallina, 150 g di PVP crosslincato, 150 g di croscarmellose.
Si aggiungono quindi nell?ordine 4 Kg di idrossipropilmetilcellulosa (HPMC K15M) e 4 Kg di idrossipropilmetilcellulosa (HPMC K100M).
Si miscelano i componenti sino a dispersione omogenea del principio attivo nella matrice, quindi si aggiungono nell?ordine 150 g di magnesio stearato e 250 g di talco. Dopo omogeneizzazione della miscela per almeno 20 minuti, si procede alla compressione fino ad ottenere una compressa del peso di 573,5 mg.
Le compresse ottenute vengono poi filmate con soluzione/sospensione gastroresistente a base di 750 g di polimetacrilato (Eudraguard Biotic), 500 g di talco, 200 g di titanio biossido, 200 g di trietilcitrato fino ad ottenere una compressa dal peso medio di 590 mg.
Le compresse sottoposte a test di disgregazione e dissoluzione a pH 1.2 rimangono intatte per almeno 2 ore con rilascio inferiore all?1%; sottoposte al test di dissoluzione a pH ? 6.4 hanno evidenziato un rilascio ? 1%; sottoposte al test di dissoluzione a pH ? 7.2 hanno evidenziato il seguente profilo di rilascio: dopo 60 minuti non pi? del 60%, dopo 240 minuti non pi? del 75%, dopo 480 minuti non pi? dell?85%; dopo 24 ore il valore deve essere > 90%.
ESEMPIO 5
12,5 Kg di resveratrolo sono caricati in granulatore con 3,55 Kg di idrossipropilcellulosa (HPC) e 12 Kg di cellulosa microcristallina.
Si aggiungono quindi nell?ordine 10 Kg di idrossipropilmetilcellulosa (HPMC K 4M) e 2,5 Kg di idrossipropilmetilcellulosa (HPMC K100M).
Si miscelano i componenti sino a dispersione omogenea del principio attivo nella matrice, quindi si aggiungono nell?ordine 150 g di magnesio stearato, 250 g di talco, 125 g di PVP crospovidone, 125 g di croscarmellose.
Si procede alla omogeneizzazione della miscela per almeno 25 minuti. Questa miscela far? parte del primo strato della compressa a rilascio controllato del peso di 412 mg.
In un secondo granulatore si caricano 12,5 Kg di resveratrolo a cui si aggiungono 5,25 Kg di calcio fosfato, 750g di cellulosa microcristallina, 1,25 Kg di crospovidone, 1,25 di croscarmellose, 150 g di magnesio stearato, 250 g di Talco. Si procede alla omogeneizzazione della miscela per almeno 15 minuti. Questa miscela far? parte del secondo strato della compressa a rilascio immediato del peso di 214 mg. Si procede quindi alla compressione delle due miscele separate per ottenere una compressa a doppio strato del peso di 650 mg.
Le compresse ottenute vengono poi filmate con soluzione/sospensione a base di 1,5 Kg polimetacrilato (Eudraguard Control), 500 g di talco, 200 g di titanio biossido, 200 g di trietilcitrato fino ad ottenere una compressa dal peso medio di 649,5 mg.
Le compresse sottoposte a test di disgregazione e dissoluzione; sottoposte al test di dissoluzione a pH ? 6.4 hanno evidenziato il seguente profilo di rilascio: dopo 60 minuti non pi? del 60%, a pH 7.2 dopo 240 minuti non pi? del 70%, dopo 480 minuti non pi? dell?80%; dopo 24 ore il valore deve essere > 80%.
ESEMPIO 6
3,75 Kg di acido ? lipoico sono caricati in granulatore con 200 g di cellulosa microcristallina e 125 g di idrossipropilcellulosa (HPC).
Si aggiungono quindi nell?ordine 250 g di idrossipropilmetilcellulosa (HPMC K4M), 125 g di idrossipropilmetilcellulosa (HPMC K15M), 30 g di crospovidone, 30 g di croscarmellose.
Si miscelano i componenti sino a dispersione omogenea del principio attivo nella matrice, quindi si granula la miscela con una soluzione acquosa contenente 150 g polivinilpirrolidone (5%).
Dopo essiccamento si aggiungono nell?ordine 10 g di silice colloidale, 30 g di magnesio stearato, 15 g di talco. Si procede alla omogeneizzazione della miscela per almeno 15 minuti.
Questa miscela far? parte del primo strato della mini-compressa a rilascio controllato.
In un secondo granulatore si caricano 3,75 Kg di acido ? lipoico con 200 g di cellulosa microcristallina, 335 g di crospovidone, 335 g di croscarmellose, 30 g di magnesio stearato, 75 g di talco che si miscelano omogeneamente.
Si procede alla omogeneizzazione della miscela per almeno 20 minuti. Questa miscela far? parte del secondo strato della mini-compressa a rilascio immediato.
Si procede quindi alla compressione delle due miscele separate per ottenere una mini-compressa da 5 mm a doppio strato del peso di 94,5 mg.
Le mini-compresse ottenute vengono poi filmate con soluzione/sospensione di 750 g di HPMC E5 Premium, 200 g di talco, 100 g di trietilcitrato fino ad ottenere una mini-compressa dal peso medio di 105 mg.
Le compresse sottoposte a test di disgregazione e dissoluzione a pH 1 rimangono intatte per almeno 2 ore con un rilascio ? 1%; sottoposte al test di dissoluzione a pH ? 6.4 hanno evidenziato un rilascio non superiore al 50% dopo 60 minuti; sottoposte al test di dissoluzione a pH ? 7.2 hanno evidenziato il seguente profilo di rilascio: dopo 60 minuti non pi? del 70%; dopo 240 minuti non pi? del 80%, dopo 480 minuti non pi? dell?90%; dopo 24 ore il valore deve essere > 90%.
ESEMPIO 7
1,56 Kg di Same sono caricati in granulatore con 1,225 Kg di cellulosa microcristallina e 500 g di idrossipropilcellulosa (HPC).
Si aggiungono quindi nell?ordine 225 g di idrossipropilmetilcellulosa (HPMC K4M), 225 g di idrossipropilmetilcellulosa (HPMC K15M), 20 g di crospovidone, 20 g di sodio amidoglicolato. Si miscelano i componenti sino a dispersione omogenea del principio attivo nella matrice. Quindi si aggiungono nell?ordine 13 g di magnesio stearato e 22,5 g di talco. Si procede alla omogeneizzazione della miscela per almeno 15 minuti. Questa miscela far? parte del primo strato della mini-compressa a rilascio controllato.
In un secondo granulatore si caricano 1,56 Kg di Same.
Si aggiungono e si miscelano omogeneamente 500 g di cellulosa microcristallina, 225 g di calcio fosfato, 225 g di crospovidone, 225 g di croscarmellose, 13 g di magnesio stearato, 27 g di talco.
Si procede alla omogeneizzazione della miscela per almeno 20 minuti. Questa miscela far? parte del secondo strato della mini-compressa a rilascio immediato.
Si procede quindi alla compressione delle due miscele separate per ottenere una mini-compressa da 4 mm a doppio strato del peso di 65,9 mg.
Le mini-compresse ottenute vengono poi filmate con soluzione di 14,9 g HPMC 5 premium, 165,6 g di talco, 29 g di trietilcitrato, 200 g di shellac (25%), fino ad ottenere una mini-compressa dal peso medio di 70 mg.
Le compresse sottoposte dissoluzione a pH 1 che al test di dissoluzione a pH ? 6.0 hanno evidenziato il seguente profilo di rilascio: dopo 60 minuti non pi? del 60%, dopo 240 minuti non pi? del 75%, dopo 480 minuti non pi? dell?85%; dopo 24 ore il valore deve essere ? 90%.
ESEMPIO 8
3,125 Kg di glucosamina sono caricati in granulatore con 1,225 Kg di cellulosa microcristallina e 500 g di idrossipropilcellulosa (HPC).
Si aggiungono quindi nell?ordine 225 g di idrossipropilmetilcellulosa (HPMC K4M), 225 g di idrossipropilmetilcellulosa (HPMC K 200M), 20g di crospovidone, 20 g di croscarmellose. Si miscelano i componenti sino a dispersione omogenea del principio attivo nella matrice. Quindi si aggiungono nell?ordine 13 g di magnesio stearato, 22,5 g di talco. Si procede alla omogeneizzazione della miscela per almeno 15 minuti.
Questa miscela far? parte del primo strato della mini-compressa a rilascio controllato.
In un secondo granulatore si caricano 3,125 Kg di glucosamina.
Si aggiungono e si miscelano omogeneamente 500 g di cellulosa microcristallina, 225 g di fosfato dicalcico, 225 g di crospovidone, 225 g di croscarmellose, 13 g di magnesio stearato, 27 g di talco. Si procede alla omogeneizzazione della miscela per almeno 20 minuti.
Questa miscela far? parte del secondo strato della mini-compressa a rilascio immediato.
Si procede quindi alla compressione delle due miscele separate per ottenere una mini-compressa da 4 mm a doppio strato del peso di 97,155 mg.
Le mini-compresse ottenute vengono poi filmate con soluzione di 15,5 g HPMC 5 premium, 40 g di talco, 29 g di trietilcitrato, 200 g di polimetacrilato (Eudraguard Biotic) shellac (25%, fino ad ottenere una mini-compressa dal peso medio di 100 mg.
Le compresse sottoposte dissoluzione a pH 1 che al test di dissoluzione a pH ? 6.0 hanno evidenziato il seguente profilo di rilascio: dopo 60 minuti non pi? del 60%, dopo 240 minuti non pi? del 75%, dopo 480 minuti non pi? dell?85%; dopo 24 ore il valore deve essere ? 90%.
ESEMPIO 9
15 Kg di t? verde sono caricati in granulatore con 4,65 Kg di idrossipropilcellulosa (HPC) e 7,5 Kg di cellulosa microcristallina.
Si aggiungono quindi nell?ordine 1,1 Kg di idrossipropilmetilcellulosa (HPMC K 100lv, 1,1 Kg di idrossipropilmetilcellulosa (HPMC K 200M), 10 g di crospovidone, 10 g di croscarmellose.
Si miscelano i componenti sino a dispersione omogenea del principio attivo nella matrice, quindi si aggiungono nell?ordine 100 g di magnesio stearato e 100 g di talco. Si procede alla omogeneizzazione della miscela per almeno 20 minuti. Questa miscela far? parte del primo strato della compressa a rilascio controllato.
In un secondo granulatore si caricano 15 Kg di t? verde a cui si aggiungono 2,5 Kg di fosfato dicalcico, 1 Kg di cellulosa microcristallina, 1,16 Kg di crospovidone, 1,16 Kg di croscarmellose, 100 g di magnesio stearato, 100 g di talco.
Si procede alla omogeneizzazione della miscela per almeno 15 minuti. Questa miscela far? parte del secondo strato della compressa a rilascio immediato.
Si procede quindi alla compressione delle due miscele separate per ottenere una compressa a doppio strato del peso di 522,4 mg.
Le compresse ottenute vengono poi filmate con soluzione/sospensione contenente 1,66 Kg di HPMC E5 Premium, 800 g di talco, 200 g di titanio biossido, 100 g di trietilcitrato fino ad ottenere una compressa dal peso medio di 550 mg.
Le compresse sottoposte a test di disgregazione e dissoluzione a pH 1 rimangono intatte per almeno 2 ore con rilascio inferiore all?1%; a pH ? 6.4 hanno evidenziato un rilascio dopo 60 minuti ? 10%; a pH 7.2 dopo 60 minuti un rilascio ? 50%; dopo 240 minuti un rilascio ? 60%, dopo 480 minuti non pi? dell?80%; dopo 18 ore il valore deve essere > 90%.
ESEMPIO 10
20 Kg di coenzima Q10 sono caricati in granulatore con 4 Kg di idrossipropilcellulosa (HPC) e 10 Kg di cellulosa microcristallina.
Si aggiungono quindi nell?ordine 1,1 Kg di idrossipropilmetilcellulosa (HPMC K 100 lv, 1,1 Kg di idrossipropilmetilcellulosa (HPMC K 200M), 10 g di croscarmellose, 10 di crospovidone.
Si miscelano i componenti sino a dispersione omogenea del principio attivo nella matrice, quindi si aggiungono nell?ordine 150 g di magnesio stearato e 200 g di talco. Si procede alla omogeneizzazione della miscela per almeno 15 minuti. Si procede quindi alla compressione della miscela fino ad ottenere una compressa del peso di 379 mg.
Le compresse ottenute vengono poi filmate con soluzione/sospensione contenente 700 g di Nutrateric, 280 g di talco, 300 g di titanio biossido, 150 g di trietilcitrato fino ad ottenere una compressa dal peso medio di 380 mg.
Le compresse sottoposte a test di disgregazione e dissoluzione a pH 1 rimangono intatte per almeno 2 ore con rilascio inferiore all?1%; a pH ? 6.4 hanno evidenziato un rilascio inferiore al 10%; sottoposte al test di dissoluzione a pH ? 7.2 hanno evidenziato il seguente profilo di rilascio: dopo 60 minuti non pi? del 20%, dopo 240 minuti non pi? del 60%, dopo 480 minuti non pi? dell?80%; dopo 18 ore il valore deve essere ? 90%.
ESEMPIO 11
20 Kg di fitosteroli sono caricati in granulatore con 2,25 Kg di idrossipropilcellulosa (HPC) e 7,425 Kg di cellulosa microcristallina.
Si aggiungono quindi nell?ordine 4,5 Kg di idrossipropilmetilcellulosa (HPMC K 100 lv), 4,5 Kg di idrossipropilmetilcellulosa (HPMC K200M), 10 g di crospovidone, 10 g di croscarmellose.
Si miscelano i componenti sino a dispersione omogenea del principio attivo nella matrice, quindi si aggiungono nell?ordine 150 g di magnesio stearato e 250 g di talco.
Dopo omogeneizzazione della miscela per almeno 20 minuti, si procede alla compressione della miscela per ottenere una compressa del peso di 390,95 mg.
Le compresse ottenute vengono poi filmate con soluzione/sospensione contenente 700 g di Nutrateric, 305 g di talco, 200 g di titanio biossido, 200 g di trietilcitrato fino ad ottenere una compressa dal peso medio di 405 mg.
Le compresse sottoposte a test di disgregazione e dissoluzione a pH 1 rimangono intatte per almeno 2 ore con rilascio inferiore all?1%; pH ? 6.4 hanno evidenziato un rilascio dopo 60 minuti ? 10%; a pH 7.2 dopo 60 minuti un rilascio ? 60%; dopo 240 minuti un rilascio ? 60%, dopo 480 minuti non pi? dell?80%; dopo 18 ore il valore deve essere > 90%.
ESEMPIO 12
20 Kg di flavonoidi sono caricati in granulatore con 2,25 Kg di idrossipropilcellulosa (HPC) e 7,425 Kg di cellulosa microcristallina. Allo stesso sistema si aggiungono nell?ordine 5,5 Kg di idrossipropilmetilcellulosa (HPMC K 100 lv), 3,5 Kg di idrossipropilmetilcellulosa (HPMC K200M), 10 g di crospovidone, 10 g di croscarmellose.
Si miscelano i componenti sino a dispersione omogenea del principio attivo nella matrice, quindi si aggiungono nell?ordine 150 g di magnesio stearato e 250 g di talco.
Dopo omogeneizzazione della miscela per almeno 20 minuti, si procede alla compressione della miscela per ottenere una compressa del peso di 390,95 mg. Le compresse ottenute vengono poi filmate con soluzione/sospensione contenente 840 g di Nutrateric, 200 g di talco, 200 g di titanio biossido, 200 g di trietilcitrato fino ad ottenere una compressa dal peso medio di 405 mg.
Le compresse sottoposte a test di disgregazione e dissoluzione a pH 1 rimangono intatte per almeno 2 ore con rilascio inferiore all?1%; pH ? 6.4 hanno evidenziato un rilascio dopo 60 minuti ? 10%; a pH 7.2 dopo 60 minuti un rilascio ? 60%; dopo 240 minuti un rilascio ? 60%, dopo 480 minuti non pi? dell?80%; dopo 18 ore il valore deve essere > 90%.
ESEMPIO 13
13,75 Kg di creatina sono caricati in granulatore con 2,25 Kg di idrossipropilcellulosa (HPC) e 12 Kg di cellulosa microcristallina.
Si aggiungono nell?ordine 5 Kg di idrossipropilmetilcellulosa (HPMC K 100lv), 5 Kg di idrossipropilmetilcellulosa (HPMC K 200M), 10 g di croscarmellose, 10 g di sodio amido glicolato.
Si miscelano i componenti sino a dispersione omogenea del principio attivo nella matrice, quindi si aggiungono nell?ordine 150 g di magnesio stearato e 250 g di talco. Si procede alla omogeneizzazione della miscela per almeno 15 minuti.
Questa miscela far? parte del primo strato della compressa a rilascio controllato. In un secondo granulatore si caricano 13,75 Kg di creatina a cui si aggiungono 4 Kg di dicalcio fosfato, 750 g di cellulosa microcristallina, 1,25 Kg di crospovidone, 1,25 di croscarmellose, 150 g di magnesio stearato, 250 g di talco.
Si procede alla omogeneizzazione della miscela per almeno 20 minuti. Questa miscela far? parte del secondo strato della compressa a rilascio immediato.
Si procede quindi alla compressione delle due miscele separate per ottenere una compressa a doppio strato del peso di 598,2 mg.
Le compresse ottenute vengono poi filmate con soluzione/sospensione contenente 2,4 Kg di polimetacrilato (Eudraguard Control), 350 g di talco, 200 g di titanio biossido, 200 g di trietilcitrato fino ad ottenere una compressa dal peso medio di 630 mg.
Le compresse sottoposte a test di disgregazione e dissoluzione a pH 1 rimangono intatte per almeno 2 ore con rilascio inferiore all?1%; a pH ? 6.4 hanno evidenziato un rilascio dopo 60 minuti ? 5%; a pH 7.2 dopo 60 minuti un rilascio ? 45%; dopo 240 minuti un rilascio ? 60%, dopo 480 minuti non pi? dell?85%; dopo 18 ore il valore deve essere > 90%.
ESEMPIO 14
7,5 Kg di N-acetil cisteina sono caricati in granulatore con 1,225 Kg di cellulosa microcristallina.
Si aggiungono quindi nell?ordine 325 g di idrossipropilcellulosa (HPC), 250 g di idrossipropilmetilcellulosa (HPMC K 100 lv), 125 g di idrossipropilmetilcellulosa (HPMC K15M), 30 g crospovidone, 30 g di croscarmellose.
Si miscelano i componenti sino a dispersione omogenea del principio attivo nella matrice, quindi si granula la miscela con una soluzione acquosa contenente 150 g di polivinilpirrolidone (5%).
Dopo essiccamento si aggiungono nell?ordine 30 g di magnesio stearato, 10 g di talco, 10 g di silice colloidale. Dopo omogeneizzazione della miscela per almeno 15 minuti, si procede alla compressione della miscela per ottenere una mini-compressa da 5 mm del peso di 96,9 mg.
Le mini-compresse ottenute vengono poi filmate con soluzione/sospensione contenente 630 g di HPMC E 5 Premium, 20 g di talco, 100 g di titanio biossido, 60 g di trietilcitrato fino ad ottenere una mini-compressa dal peso medio di 105 mg.
Le mini-compresse sottoposte a test di disgregazione e dissoluzione a pH 1 rimangono intatte per almeno 2 ore con rilascio inferiore all?1%; a pH ? 6.4 hanno evidenziato un rilascio dopo 60 minuti ? 10%; a pH 7.2 dopo 60 minuti un rilascio ? 60%; dopo 240 minuti un rilascio ? 70%, dopo 480 minuti non pi? dell?85%; dopo 18 ore il valore deve essere > 90%.
ESEMPIO 15
3,125 Kg di glutatione sono caricati in granulatore con 1,3 Kg di cellulosa microcristallina.
Si aggiungono quindi nell?ordine 325g di idrossipropilcellulosa (HPC), 225 g di idrossipropilmetilcellulosa (HPMC K 100 lv), 225 g di idrossipropilmetilcellulosa (HPMC K15M), 20 g crospovidone, 20 g di sodio amido glicolato.
Si miscelano i componenti sino a dispersione omogenea del principio attivo nella matrice.
Si aggiungono poi nell?ordine 13 g di magnesio stearato e 47 g di talco. Dopo omogeneizzazione della miscela per almeno 15 minuti, si procede alla compressione della miscela per ottenere una mini-compressa dal diametro di 4 mm e del peso di 91 mg.
Le mini-compresse ottenute vengono poi filmate con soluzione/sospensione contenente 710 mg di polimetacrilato (Eudraguard control), 10 g di talco, 75 g di titanio biossido, 15 g di trietilcitrato fino ad ottenere una mini-compressa dal peso medio di 100 mg.
Le mini-compresse sottoposte a test di disgregazione e dissoluzione a pH 1 rimangono intatte per almeno 2 ore con rilascio inferiore all?1%; a pH ? 6.4 hanno evidenziato un rilascio dopo 60 minuti ? 10%; a pH 7.2 dopo 60 minuti un rilascio ? 60%; dopo 240 minuti un rilascio ? 70%, dopo 480 minuti non pi? dell?85%; dopo 18 ore il valore deve essere > 90%.
ESEMPIO 16
6,250 Kg di taurina sono caricati in granulatore con 1,225 Kg di cellulosa microcristallina.
Si aggiungono quindi nell?ordine 500 g di idrossipropilcellulosa (HPC), 225 g di idrossipropilmetilcellulosa (HPMC K 100 lv), 225 g di idrossipropilmetilcellulosa (HPMC K15M), 20 g crospovidone, 20 g di croscarmellose.
Si miscelano i componenti sino a dispersione omogenea del principio attivo nella matrice.
Si aggiungono poi nell?ordine 13 g di magnesio stearato, 47 g di talco. Dopo omogeneizzazione della miscela per almeno 15 minuti, si procede alla compressione della miscela per ottenere una mini-compressa dal diametro di 4 mm e del peso di 91 mg.
Le mini-compresse ottenute vengono poi filmate con soluzione/sospensione contenente 834 mg di polimetacrilato (Eudraguard control), 90 g di talco, 75 g di titanio biossido, 15 g di trietilcitrato fino ad ottenere una mini-compressa dal peso medio di 90 mg.
Le mini-compresse sottoposte a test di disgregazione e dissoluzione a pH 1 rimangono intatte per almeno 2 ore con rilascio inferiore all?1%; a pH ? 6.4 hanno evidenziato un rilascio dopo 60 minuti ? 10%; a pH 7.2 dopo 60 minuti un rilascio ? 60%; dopo 240 minuti un rilascio ? 70%, dopo 480 minuti non pi? dell?85%; dopo 18 ore il valore deve essere > 90%.
Le Tabelle seguenti riassumono le composizioni quali-quantitative degli esempi 1-16.
TABELLA 1: Compresse Esempi 1-5
TABELLA 2 - Mini-compresse Esempi 6- 8
Ac.? Lipoico 8 minitabs 5 mm= 600 mg
Same 8 minitabs 4 mm = 250 mg
Glucosamina 8 minitabs 5 mm= 500 m
TABELLA 3 ? Compresse Esempi 9-13
TABELLA 4 - Mini-compresse Esempi 14-16
N- acetilcisteina 8 minitabs 5 mm= 600 mg
Glutatione 8 minitabs 4 mm= 250 mg
Taurina 8 minitabs 5 mm= 500 mg

Claims (15)

RIVENDICAZIONI
1. Una composizione farmaceutica orale solida a rilascio controllato comprendente uno o pi? ingredienti attivi in un core e un rivestimento esterno di detto core, caratterizzata dal fatto che:
a) il core ? costituito da:
(i) una matrice monolitica contenente uno o pi? principi attivi, una idrossipropilmetilcellulosa a bassa, media o alta viscosit? o una loro miscela, idrossipropilcellulosa (HPC) e almeno uno o pi? polimeri/copolimeri superdisgreganti,
oppure
(ii) una matrice monolitica come definita in (i) adiacente ad uno strato a rilascio immediato comprendente lo stesso principio attivo contenuto nella matrice monolitica;
b) il rivestimento ? costituito da uno strato comprendente idrossipropilmetilcellulosa e/o etilcellulosa oppure da uno strato gastro-resistente oppure ancora da uno strato comprendente idrossipropilmetilcellulosa e/o etilcellulosa a sua volta rivestito con polimeri gastro-resistenti.
2. Una composizione secondo la rivendicazione 1 in cui il core ? costituito da una matrice monolitica come definita nella rivendicazione 1, punto (i).
3. Una composizione secondo la rivendicazione 1 in cui il core ? costituito da una matrice monolitica come definita nella rivendicazione 1, adiacente ad uno strato a rilascio immediato comprendente lo stesso principio attivo contenuto nella matrice monolitica.
4. Una composizione secondo una delle rivendicazioni da 1 a 3 in cui il rivestimento ? costituito da uno strato comprendente etilcellulosa.
5. Una composizione secondo una delle rivendicazioni da 1 a 3 in cui il rivestimento ? costituito da uno strato comprendente idrossipropilmetilcellulosa e/o etilcellulosa rivestite con polimeri gastro-resistenti.
6. Una composizione secondo una delle rivendicazioni da 1 a 3 in cui il rivestimento ? costituito da uno strato gastro-resistente.
7. Una composizione secondo una o pi? delle rivendicazioni da 1 a 6 in cui il polimero o copolimero acrilico /metacrilico ? scelto fra copolimeri degli esteri metacrilici pH indipendenti, copolimeri ammonio alchil metacrilati pH indipendenti; copolimeri amino alchil metacrilati solubili fino a pH 5.0, copolimeri di acidi metacrilici solubili a pH ? 5.5, copolimeri di acidi metacrilici solubili a pH 6.0-7.0; copolimeri di acidi metacrilici pH dipendenti solubili a pH ? 7.0.
8. Una composizione secondo una o pi? delle rivendicazioni da 1 a 7 in cui il rivestimento gastroresistente comprende copolimeri di acidi metacrilici pH dipendenti solubili a pH ? 5.5; copolimeri di acidi metacrilici pH dipendenti solubili a pH 6.0-7.0; copolimeri di acidi metacrilici pH dipendenti solubili a pH ? 7.0; polimeri dell?acido metacrilico ed amidi, shellac gomma lacca; acetoftalato di cellulosa; succinato di cellulosa.
9. Una composizione secondo una o pi? delle rivendicazioni da 1 a 8 in cui le idrossipropilmetilcellulose costituiscono da 1 al 40% del peso del core.
10. Una composizione secondo una o pi? delle rivendicazioni da 1 a 9 in cui il core contiene preferibilmente due idrossipropilmetilcellulose aventi diversa viscosit?, pi? preferibilmente una idrossipropilmetilcellulosa avente una viscosit? compresa tra 3 e 5000 mPa.s 2% in H2O a 20?C e una idrossipropilmetilcellulosa avente viscosit? compresa tra 13500 e 280000 mPa.s 2% in H2O a 20?C.
11. Una composizione secondo una o pi? rivendicazioni da 1 a 10 in cui l?idrossipropilcellulosa costituisce da 0,1 al 30% del peso del core.
12. Una composizione secondo una o pi? rivendicazioni da 1 a 10 in cui il polimero superdisgregante ? scelto fra crospovidone, croscarmellose, sodio amido glicolato.
13. Una composizione secondo la rivendicazione 12 in cui il polimero superdisgregante ? presente in percentuale da 0,1 al 20% del peso del core.
14. Una composizione secondo una o pi? delle rivendicazioni precedenti in cui l?idrossipropilmetilcellulosa e/o l?etilcellulosa sono presente in percentuali da 1 a 20% sul peso del core.
15. Una composizione secondo una o pi? delle rivendicazioni da 1 a 14 in cui il principio attivo ? scelto fra condroitin solfato, lattoferrina, ubichinolo, quercetina, resveratrolo, acido ? lipoico, S-adenosil metionina (Same), glucosamina, t? verde, coenzima Q10, fitosteroli, flavonoidi, creatina, N-acetil cisteina, glutatione, taurina, licopene, luteina, zeaxanthina, astaxantina, Vitamina D, Vitamina E, Vitamina A, Vitamina K, gamma orizanolo, isoflavoni, melatonina.
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CN202180034397.4A CN115697306A (zh) 2020-05-14 2021-05-11 用于在胃肠道中变时性给药活性成分的包含复合整体式骨架的固体口服组合物
US17/998,524 US20230225979A1 (en) 2020-05-14 2021-05-11 Solid oral compositions comprising composite monolithic matrices for chronotropic administration of active ingredients in the gastrointestinal tract
EP21730649.7A EP4149438A1 (en) 2020-05-14 2021-05-11 Solid oral compositions comprising composite monolithic matrices for chronotropic administration of active ingredients in the gastrointestinal tract
JP2022568857A JP2023525129A (ja) 2020-05-14 2021-05-11 胃腸管における有効成分の変時性投与のための複合モノリシックマトリックスを含む固体経口組成物

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Citations (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2003101421A1 (de) 2002-06-04 2003-12-11 Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag Wirkstoffhaltige filmförmige zubereitungen mit verbesserter chemischer stabilität, und verfahren zu deren herstellung
WO2004000280A1 (en) 2002-04-29 2003-12-31 Shire Laboraties, Inc. Pharmaceutical formulations with improved bioavailability
WO2006010640A1 (en) 2004-07-29 2006-02-02 Sanofi-Aventis Pharmaceutical multilayer tablet for controlled release of active ingredients with highly ph-dependent solubility
WO2006058059A2 (en) 2004-11-23 2006-06-01 Neuromolecular Pharmaceuticals, Inc. Composition comprising a sustained release coating or matrix and an nmda receptor antagonist, method for administration such nmda antagonist to a subject
WO2009125981A2 (ko) 2008-04-10 2009-10-15 한올제약주식회사 약제학적 제제
WO2010100657A2 (en) 2009-03-04 2010-09-10 Fdc Limited A novel oral controlled release dosage forms for water soluble drugs
US20100285125A1 (en) 2009-05-07 2010-11-11 Padma Venkitachalam Devarajan Delivery system for poorly soluble drugs
WO2011069076A2 (en) * 2009-12-04 2011-06-09 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Sustained release donepezil formulations
WO2011106416A2 (en) 2010-02-24 2011-09-01 Cima Labs Inc. Abuse-resistant formulations
EP2468264A1 (en) * 2010-12-27 2012-06-27 Laboratorios Liconsa, S.A. Oral pharmaceutical tablet for controled release of mesalazine and process for obtaining it

Patent Citations (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2004000280A1 (en) 2002-04-29 2003-12-31 Shire Laboraties, Inc. Pharmaceutical formulations with improved bioavailability
WO2003101421A1 (de) 2002-06-04 2003-12-11 Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag Wirkstoffhaltige filmförmige zubereitungen mit verbesserter chemischer stabilität, und verfahren zu deren herstellung
WO2006010640A1 (en) 2004-07-29 2006-02-02 Sanofi-Aventis Pharmaceutical multilayer tablet for controlled release of active ingredients with highly ph-dependent solubility
WO2006058059A2 (en) 2004-11-23 2006-06-01 Neuromolecular Pharmaceuticals, Inc. Composition comprising a sustained release coating or matrix and an nmda receptor antagonist, method for administration such nmda antagonist to a subject
WO2009125981A2 (ko) 2008-04-10 2009-10-15 한올제약주식회사 약제학적 제제
WO2010100657A2 (en) 2009-03-04 2010-09-10 Fdc Limited A novel oral controlled release dosage forms for water soluble drugs
US20100285125A1 (en) 2009-05-07 2010-11-11 Padma Venkitachalam Devarajan Delivery system for poorly soluble drugs
WO2011069076A2 (en) * 2009-12-04 2011-06-09 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Sustained release donepezil formulations
WO2011106416A2 (en) 2010-02-24 2011-09-01 Cima Labs Inc. Abuse-resistant formulations
EP2468264A1 (en) * 2010-12-27 2012-06-27 Laboratorios Liconsa, S.A. Oral pharmaceutical tablet for controled release of mesalazine and process for obtaining it

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