JP2023525129A - 胃腸管における有効成分の変時性投与のための複合モノリシックマトリックスを含む固体経口組成物 - Google Patents

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Abstract

本発明は、少なくとも１種の低粘度、中粘度又は高粘度ヒドロキシプロピルメチルセルロース又はこれらの混合物、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、及び１種以上の超崩壊性ポリマーを含む、モノリシックマトリックスからなるコアと、ヒドロキシプロピルメチルセルロース及び／若しくはエチルセルロースを含む層から、又は胃抵抗性層から、又は胃抵抗性ポリマーで順に被覆されたエチルセルロースを含む層から、なる前記コアの外側被覆と、を含む、有効成分の制御放出を伴う固体経口組成物に関する。

Description

本発明は、低粘度、中粘度又は高粘度ヒドロキシプロピルメチルセルロース又はこれらの混合物、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、及び１種以上の超崩壊性ポリマーを含む、モノリシックマトリックスからなるコアと、ヒドロキシプロピルメチルセルロース及び／若しくはエチルセルロースを含む層から、又は胃抵抗性層から、又は胃抵抗性ポリマーで順に被覆されたエチルセルロースを含む層から、なる前記コアの外側被覆と、を含む、有効成分の制御放出を伴う固体経口組成物に関する。
先行技術
実際の医薬品であるかダイエットサプリメントであるか、栄養補助食品であるかボタニカル製品であるかに関わらず、薬理学的に活性な有効成分の使用には、有効成分の事前に確立された濃度にｉｎ ｖｉｖｏで達することが必要であり、これは、身体の概日リズムも考慮して、必要なタイミングで、吸収又は機能性の特定の部位において利用可能でなければならない。特定の概日周期を伴う障害は、１日の間に、ピークとトラフとを伴う症状の著しい変化を示す。
概日変動を伴う症状の最適な処置を確実にするのに適したタイミングで医薬品又は栄養補助食品を放出可能な組成物の設計には、その吸収、分布、代謝及び排出の完全な理解が必要である。時間特異的及び部位特異的放出は、ｐＨの変動及び／又は胃腸器官における医薬品／栄養補助食品の異なる通過時間を利用することにより達成される。
胃の排出時間は、摂取される食物の種類及び量に応じて非常に変動する場合があり、空腹時のｐＨは、平均１．２～３．０に保持される。通過時間は、数分から数時間の範囲である。
小腸では、ｐＨは、中性に近づく傾向があり、通過時間は、より一定（約３±１時間）である。一方、結腸では、ｐＨ値は、５．５～中性（ｐＨ７．０～７．５）の範囲であり得、通過時間は、個体ごとに、数時間から２４～４８時間でかなり変化する。
モノリシックでマルチ微粒子又はマルチユニットマトリックス若しくはリザーバ系をベースにする種々の制御放出製剤が記載されている。使用される技術は、胃抵抗性遅延系；徐放系（単純マトリクス）；単純なｐＨ依存性放出系；単純なｐＨ非依存性放出系；脈動放出系（単純マトリクスを有する徐放性で段階的な制御放出部分と組み合わせられた即時放出部分）；持続放出系（単純持続放出マトリクス）；及び半透膜として作用する、封じ込めポリマーの使用を伴うリザーバ系を含む。
例えば、国際公開第２００６／１０６４０号、国際公開第２００３／１０１４２１号、国際公開第２００９／１２５９８１号及び国際公開第２０１１／１０６４１６号に記載されている公知の製剤は、主に、放出制御効果が単一タイプの賦形剤により決定される単一成分系により特徴付けられる。これは、部位におけるかつ経時的な有効成分の低い放出精度並びにｉｎ ｖｉｔｒｏ及びｉｎ ｖｉｖｏの両方での放出の高い変動性をもたらすおそれがある。
また、一般的な遅延形態（胃抵抗性及び／又は遅延時間）も、回腸の遠位部分及び／又は結腸の初期部分において、胃腸管での不規則な放出を示すおそれがあり、胃腸管、回腸結腸及び結腸管においてその均一に分布することなく、有効成分を急速に放出してしまう。
国際公開第２００４／００２８０号、国際公開第２０１０／１００６５７号、国際公開第２００６／５８０５９号及び国際公開第２００６／５８０５９号に、ヒドロキシプロピルメチルセルロース及びアクリルポリマーの両方を含有するマトリックスの例が報告されている。米国特許出願公開第２０１０／０２８５１２５号明細書には、一般的には、１種以上の腸溶性ポリマーとの混合物中に異なるタイプのヒドロキシプロピルメチルセルロースを含有する複合マトリックスを得る可能性が示されている。しかしながら、実際に例示されている製剤は、アクリルポリマー／コポリマー及び／又はセラックと混合されていないヒドロキシプロピルメチルセルロースアセタート、スクシナート及びフタラートマトリックスにより特徴付けられる。
国際公開第２０１１０６９０７６号には、２種類のヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、超崩壊性ポリマーを含むコアと、メタクリルポリマーの胃抵抗性被覆とを含む、持続放出錠剤が開示されている。
欧州特許出願公開第２４６８２６４号明細書には、ｐＨ依存性被覆と、２種類のヒドロキシプロピルメチルセルロースを含有する親水性マトリックスからなるコアとを含む、制御放出錠剤が開示されている。
発明の説明
ここで、栄養補助食品を含む有効成分の活性を、異なる特性を有するポリマー／材料の組み合わせからなる複合マトリックスを使用して、投与頻度を減らし、胃腸管の特定の部位におけるそれらの放出を制御することにより、効率的にモデュレーションすることができることが見出された。
特に、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）及び超崩壊性コポリマー（例えば、クロスカルメロースナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム及び架橋ポリビニルピロリドン）と組み合わせた、低粘度、中粘度又は高粘度、好ましくは、異なる粘度を有する少なくとも２種のヒドロキシプロピルメチルセルロースの使用は、以前から公知の製剤の限界を克服する製剤を調製することを可能にすることが見出された。
本発明の固体経口制御放出栄養補助食品組成物（nutraceutical composition）は、コア中の１種以上の有効成分と、前記コアの外側被覆とを含み、ここで、
ａ）コアは、
（ｉ）１種以上の有効成分、２０℃でＨ２Ｏ中３～５０００mPa・s２％の範囲の粘度を有するヒドロキシプロピルメチルセルロース及び２０℃でＨ２Ｏ中１３５００～２８００００mPa・s２％の範囲の粘度を有するヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、並びに少なくとも１種以上の超崩壊性ポリマー／コポリマーを含有する、モノリシックマトリックス、又は、
（ｉｉ）（ｉ）で定義されたモノリシックマトリックスであって、該モノリシックマトリックス中に含有されるのと同じ有効成分を含む即時放出層に隣接するモノリシックマトリックス
からなり、
ｂ）被覆は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース及び／若しくはエチルセルロースを含む層から、又は胃抵抗性層から、又は胃抵抗性ポリマーで順に被覆されたヒドロキシプロピルメチルセルロース及び／若しくはエチルセルロースを含む層から、なる。
コアは、複合モノリシックマトリックス（ｉ）又は該モノリシックマトリックスと同じ有効成分を含む即時放出層に隣接する複合モノリシックマトリックス（ｉ）からなる二層系からなることができる。
本発明の更に別の実施態様では、被覆ｂ）は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース及び／若しくはエチルセルロースを含む層からなるか又は胃抵抗性ポリマーで被覆されたヒドロキシプロピルメチルセルロース及び／若しくはエチルセルロースを含む層からなる。
マトリックス中の超崩壊性ポリマーは、好ましくは、クロスカルメロースナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム及びクロスポビドンから選択される。２種類の超崩壊剤が好ましく使用される。胃抵抗性被覆は、従来型であることができ、典型的には、市販のｐＨ５．５以上、ｐＨ６．０以上又はｐＨ７．０以上で可溶性のメタクリル酸コポリマーを含む（Eudragit、Eudraguard）。好ましい組み合わせは、１：１０～１０：１（好ましくは、１：１）の比率で、ｐＨ６．０以上及びｐＨ７．０以上で可溶性のポリメタクリラートＬ１００とポリメタクリラートＳ１００又はｐＨ５．５以上で可溶性のポリメタクリラートＬ１００／５５又はEudraguard若しくはセラック又はセルロースアセトフタラート／スクシナートである。
本発明の組成物において、ヒドロキシプロピルメチルセルロースは、コアの重量の１～４０％を構成し、ヒドロキシプロピルセルロースは、コアの重量の１～３０％を構成し、ポリマー／コポリマー及び／又は超崩壊剤の混合物は、コアの重量の０．１～２０％を構成する。超崩壊性ポリマーは、好ましくは、クロスポビドン、クロスカルメロース及びデンプングリコール酸ナトリウムから選択される。
低粘度、中粘度及び高粘度を有するヒドロキシプロピルメチルセルロースは、種々の商品名（例えば、Methocel又はHypromellose）Ｋ３ＬＶ、Ｋ１００ ＬＶ、Ｋ２５０、Ｋ７５０、Ｋ１５００、Ｋ４Ｍ、Ｋ１５Ｍ、Ｋ３５Ｍ、Ｋ１００Ｍ、Ｋ２００Ｍで市販されている。
コアは、種々の粘度を有する２つのヒドロキシプロピルメチルセルロース、より好ましくは、２０℃でＨ２Ｏ中３～５０００mPa・s２％の範囲の粘度を有するヒドロキシプロピルメチルセルロース及び２０°でＨ２Ｏ中１３５００～２８００００mPa・s２％の範囲の粘度を有するヒドロキシプロピルメチルセルロースを、コアの重量の１～３０％、好ましくは、５％の範囲の割合で含有する。
エチルセルロースは、コア被覆層中に、コアの重量の１％～２０％、好ましくは、３～１０％の範囲の割合で存在する。
マトリックスコアは、従来の賦形剤、例えば、希釈剤（微結晶性セルロース、デンプン、糖）、バインダー（ＰＶＰ、デンプン、セルロース、デキストリン、マルトデキストリン、低粘度セルロース）、滑剤（コロイド状二酸化ケイ素、タルク）、滑沢剤（ステアリン酸Ｍｇ、ステアリン酸フマリル、ステアリン酸）及び他の機能性賦形剤（ワックス、ポリカルボフィル、カルボマー、グリセリド）を含むことができる。
マトリックスは、分配及び直接圧縮、乾式造粒、圧縮、湿式造粒、溶融及び押し出しのプロセスにより調製される。
次いで、得られたマトリックス／ミニマトリックスをｐＨ１．２～５．５未満の条件下で少なくとも２時間放出を防止するｐＨ依存性ポリマーを含有する胃抵抗性フィルムで被覆することができる。この目的で、以下：ｐＨ５．５以上で可溶性のｐＨ依存性メタクリル酸コポリマー（Ｌ１００－５５／Ｌ３０ Ｄ－５５）、ｐＨ６．０～７．０で可溶性のｐＨ依存性メタクリル酸コポリマー（Ｌ１００／Ｌ１２．５）、ｐＨ７．０以上で可溶性のｐＨ依存性メタクリル酸コポリマー（Ｓ１００／Ｓ１２．５／ＦＳ３０Ｄ）、セラック、セルロースアセタートフタラート、セルローススクシナート、メタクリル酸コポリマー及びデンプン（Eudraguard Control, Protect, Natural, GRS, Biotic）を使用することができる。
第３の段階において、ｐＨ非依存性ポリマー（異なる粘度を有するエチルセルロース又はヒドロキシプロピルメチルセルロース）で胃抵抗性被覆の代替及び／又は追加かつ胃抵抗性被覆の下にコア被覆を適用することができる。これは、生体液との接触後にマトリックス／ミニマトリックスコアに充填された成分の通過を遅延させる膜として作用する（Nutrateric, Surelease, NS Enteric）。
マトリックスは、コアからの有効成分の放出前に少なくとも２～４時間、胃液及び腸液中でインタクトなままである（遅延時間）ことを保証するのに十分な量のポリマーで被覆される。可変胃排出時間の影響を低減するために、更なる（ｐＨ依存性）胃抵抗性被覆を（ｐＨ非依存性）マトリックスコアの外側及び（ｐＨ非依存性）セルロースフィルム被覆の外側に適用して、生体液と調節放出コアとの間の接触を更に遅延させることができる（持続放出）。
このようにして、この系は、胃－空腸通過時間中の早期放出を防止し、最大２４時間持続するモデュレーションされた放出プログラムを開始し、十二指腸、回腸及び遠位回腸並びに大腸の上行、横行及び下行路における有効成分の均質な分布を確実にする。
ヒドロキシプロピルメチルセルロースと組み合わせた、異なるレオロジー／機能特性（粘度／膨潤特性）を有するヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）及び／又は超崩壊性ポリマーの使用により、放出を４～２４時間の間でモデュレーションすることが可能となる。必要に応じて、調節放出コアを即時放出層と組み合わせることができ（二層及び／又は三層マトリックス／ミニマトリックス）、このように設計された系により、「治療的同等性」又は異なるレベルの治療有効性の結果が得られる。
本発明に従って有利に配合することができる栄養補助食品（nutraceuticals）と通常考えられる有効成分の例は、コンドロイチンスルファート、ラクトフェリン、ユビキノール、ケルセチン、レスベラトロール、α－リポ酸、Ｓ－アデノシルメチオニン（ＳＡＭｅ）、グルコサミン、緑茶、コエンザイムＱ１０、フィトステロール、フラボノイド、クレアチン、Ｎ－アセチルシステイン、グルタチオン、タウリン、リコピン、ルテイン、ゼアキサンチン、アスタキサンチン、ビタミンＤ、ビタミンＥ、ビタミンＡ、ビタミンＫ、ガンマオリザノール、イソフラボン及びメラトニンを含む。一般的に使用されている医薬品、例えば、抗炎症剤、鎮痛剤、抗生物質、中枢神経系に活性のある医薬品、抗ウイルス剤、抗糖尿病剤、低血糖剤、免疫学的、胃腸科学的、腫瘍学的及び循環器学的医薬品、抗ヒスタミン剤、抗うつ剤、モノクローナル抗体、気管支拡張剤、抗真菌剤及び抗リウマチ剤も使用することができる。
本発明の製剤は、多数の毎日の投与及び副作用のためにコンプライアンスの点で好ましくないプロファイルを有する栄養補助食品の吸収、放出部位及び効果を最適化するのに特に適している。
図１及び図２に、国際公開第２０１１０６９０７６号の実施例７～１６、１９～２１、２３、２５及び２７のドネゼピルの製剤と、２種類の超崩壊剤：クロスカルメロースナトリウム及びクロスポビドンがそれぞれ錠剤当たりに０．５又は１mgの量で存在することを特徴とする本発明の製剤とを表わす溶解プロファイルを示す。 図１及び図２に、国際公開第２０１１０６９０７６号の実施例７～１６、１９～２１、２３、２５及び２７のドネゼピルの製剤と、２種類の超崩壊剤：クロスカルメロースナトリウム及びクロスポビドンがそれぞれ錠剤当たりに０．５又は１mgの量で存在することを特徴とする本発明の製剤とを表わす溶解プロファイルを示す。 図３及び図４に、欧州特許出願公開第２４６８２６４号明細書の実施例１～３のメサラジンの製剤と、２種類の超崩壊剤：クロスカルメロースナトリウム及びクロスポビドンがそれぞれ錠剤当たりに６、８又は１０mgの量で存在することを特徴とする本発明の製剤とを表わす溶解プロファイルを示す。 図３及び図４に、欧州特許出願公開第２４６８２６４号明細書の実施例１～３のメサラジンの製剤と、２種類の超崩壊剤：クロスカルメロースナトリウム及びクロスポビドンがそれぞれ錠剤当たりに６、８又は１０mgの量で存在することを特徴とする本発明の製剤とを表わす溶解プロファイルを示す。
本発明を、以下の実施例において詳細に記載する。
実施例１
１６．６５kg コンドロイチンスルファートを３Kg ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）及び７．５Kg 微結晶性セルロースと共に造粒機に充填する。
この混合物を５％ ＰＶＰ溶液（２００ｇ）で造粒する。顆粒を乾燥させ、次いで、８．３Kg ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ Ｋ１００ｌｖ）、８．３Kg ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ Ｋ４Ｍ）及び１．１Kg ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ Ｋ１００Ｍ）を順に加える。
マトリックス中の有効成分の均質な分散液が得られるまで、成分を混合し、次いで、１００ｇ ステアリン酸マグネシウム、１００ｇ タルク、１００ｇ 架橋ＰＶＰ及び１００ｇ クロスカルメロースを順に加える。
次いで、この混合物を少なくとも１５分間均質化する。この混合物は、錠剤の第１の制御放出層の一部を形成する。
１６．６５ｇ コンドロイチンスルファートを第２の造粒機に充填し、２．５Kg リン酸カルシウム、１Kg 微結晶性セルロース、１．１６Kg クロスポビドン、１００ｇ ステアリン酸マグネシウム及び１００ｇ タルクを加える。
次いで、この混合物を少なくとも１５分間均質化する。この混合物は、錠剤の第２の即時放出層の一部を形成する。次いで、２つの別々の混合物を圧縮して、重量６８１．２mgの二重層錠剤を得る。
次いで、得られた錠剤を１．７Kg ＨＰＭＣ ５プレミアム、８００ｇ タルク、２３０ｇ 二酸化チタン及び１５０ｇ クエン酸トリエチルをベースにする溶液／懸濁液でフィルム被覆して、平均重量７１０mgの錠剤を得る。
ｐＨ６．４以上で崩壊試験及び溶解試験に供した場合、錠剤は、下記放出プロファイルを示した：ｐＨ７．２において、６０分後に６０％以下、２４０分後に７０％以下、４８０分後に８０％以下。値は、２４時間後に８０％超でなければならない。
実施例２
２０Kg ラクトフェリンを５Kg ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、５Kg 微結晶性セルロース、１００ｇ 架橋ＰＶＰ及び１００ｇ クロスカルメロースと共に造粒機に充填する。
この混合物を５％ ＰＶＰ溶液（２００ｇ）で造粒する。顆粒を乾燥させ、次いで、８Kg ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ Ｋ４Ｍ）を順に加える。
マトリックス中の有効成分の均質な分散液が得られるまで、成分を混合し、次いで、１５０ｇ ステアリン酸マグネシウム及び２００ｇ タルクを順に加える。次いで、この混合物を圧縮して、重量３８６．５mgの錠剤を得る。次いで、得られた錠剤を３．２Kg セラック（２５％溶液のうちの８００ｇの量）、６５０ｇ タルク、３００ｇ 二酸化チタン、１５０ｇ クエン酸トリエチル及び１．４５Kg ＨＰＭＣ Ｅ５プレミアムを含有する胃抵抗性溶液／懸濁液でフィルム被覆して、平均重量４２０mgの錠剤を得る。
ｐＨ１で崩壊試験及び溶解試験に供した場合、錠剤は、少なくとも２時間はインタクトなままであり、放出は、１％未満である。ｐＨ６．４以上で溶解試験に供した場合、錠剤は、１０％未満の放出を示した。ｐＨ７．２以上で溶解試験に供した場合、錠剤は、下記放出プロファイルを示した：６０分後に２０％以下、２４０分後に６０％以下、４８０分後に８０％以下。値は、２４時間後に９０％以上でなければならない。
実施例３
２０Kg ユビキノールを６．６５Kg ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、２２Kg 微結晶性セルロース、１５０ｇ 架橋ＰＶＰ及び１５０ｇ クロスカルメロースと共に造粒機に充填する。次いで、１０Kg ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ Ｋ４Ｍ）及び１Kg ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ Ｋ１００Ｍ）を順に加える。
マトリックス中の有効成分の均質な分散液が得られるまで、成分を混合し、次いで、１５０ｇ ステアリン酸マグネシウム及び２５０ｇ タルクを順に加える。次いで、この混合物を少なくとも１５分間均質化する。
この混合物を少なくとも２０分間均質化し、続けて、圧縮して、重量６０３．５mgの錠剤を得る。
次いで、得られた錠剤を７５０ｇ ポリメタクリラート（Eudraguard Biotec）、５００ｇ タルク、２００ｇ 二酸化チタン及び２００ｇ クエン酸トリエチルをベースにする胃抵抗性溶液／懸濁液でフィルム被覆して、平均重量６２０mgの錠剤を得る。
ｐＨ１．２で崩壊試験及び溶解試験に供した場合、錠剤は、少なくとも２時間はインタクトなままであり、放出は、１％未満である。ｐＨ６．４以上で溶解試験に供した場合、錠剤は、１％未満の放出を示した。ｐＨ７．２以上で溶解試験に供した場合、錠剤は、下記放出プロファイルを示した：６０分後に６０％以下、２４０分後に７５％以下、４８０分後に８５％以下。値は、２４時間後に９０％超でなければならない。
実施例４
２０Kg ケルセチンを６．６５Kg ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、２２Kg 微結晶性セルロース、１５０ｇ 架橋ＰＶＰ及び１５０ｇ クロスカルメロースと共に造粒機に充填する。
次いで、４Kg ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ Ｋ１５Ｍ）及び４Kg ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ Ｋ１００Ｍ）を順に加える。
マトリックス中の有効成分の均質な分散液が得られるまで、成分を混合し、次いで、１５０ｇ ステアリン酸マグネシウム及び２５０ｇ タルクを順に加える。
この混合物を少なくとも２０分間均質化し、続けて、圧縮して、重量５７３．５mgの錠剤を得る。
次いで、得られた錠剤を７５０ｇ ポリメタクリラート（Eudraguard Biotec）、５００ｇ タルク、２００ｇ 二酸化チタン及び２００ｇ クエン酸トリエチルをベースにする胃抵抗性溶液／懸濁液でフィルム被覆して、平均重量５９０mgの錠剤を得る。
ｐＨ１．２で崩壊試験及び溶解試験に供した場合、錠剤は、少なくとも２時間はインタクトなままであり、放出は、１％未満である。ｐＨ６．４以上で溶解試験に供した場合、錠剤は、１％以下の放出を示した。ｐＨ７．２以上で溶解試験に供した場合、錠剤は、下記放出プロファイルを示した：６０分後に６０％以下、２４０分後に７５％以下、４８０分後に８５％以下。値は、２４時間後に９０％超でなければならない。
実施例５
１２．５Kg レスベラトロールを３．５５Kg ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）及び１２Kg 微結晶性セルロースと共に造粒機に充填する。
次いで、１０Kg ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ Ｋ４Ｍ）及び２．５Kg ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ Ｋ１００Ｍ）を順に加える。
マトリックス中の有効成分の均質な分散液が得られるまで、成分を混合し、次いで、１５０ｇ ステアリン酸マグネシウム、２５０ｇ タルク、１２５ｇ クロスポビドン（架橋？？）ＰＶＰ及び１２５ｇ クロスカルメロースを順に加える。
次いで、この混合物を少なくとも２５分間均質化する。この混合物は、重量４１２mgの錠剤の第１の制御放出層の一部を形成する。
１２．５Kg レスベラトロールを第２の造粒機に充填し、５．２５Kg リン酸カルシウム、７５０ｇ 微結晶性セルロース、１．２５Kg クロスポビドン、１．２５Kg クロスカルメロース、１５０ｇ ステアリン酸マグネシウム及び２５０ｇ タルクを加える。次いで、この混合物を少なくとも１５分間均質化する。この混合物は、錠剤の第２の即時放出層の一部を形成する。重量２１４mg。次いで、２つの別々の混合物を圧縮して、重量６５０mgの二重層錠剤を得る。
次いで、得られた錠剤を１．５Kg ポリメタクリラート（Eudraguard Biotec）、５００ｇ タルク、２００ｇ 二酸化チタン及び２００ｇ クエン酸トリエチルをベースにする溶液／懸濁液でフィルム被覆して、平均重量６４９．５mgの錠剤を得る。
この錠剤を崩壊試験及び溶解試験に供した。ｐＨ６．４以上で溶解試験に供した場合、錠剤は、下記放出プロファイルを示した：６０分後に６０％以下、ｐＨ７．２において、２４０分後に７０％以下、４８０分後に８０％以下。値は、２４時間後に８０％超でなければならない。
実施例６
３．７５Kg α－リポ酸を２００ｇ 微結晶性セルロース及び１２５ｇ ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）と共に造粒機に充填する。
次いで、２５０ｇ ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ Ｋ４Ｍ）、１２５ｇ ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ Ｋ１５Ｍ）、３０ｇ クロスポビドン及び３０ｇ クロスカルメロースを順に加える。
マトリックス中の有効成分の均質な分散液が得られるまで、成分を混合し、次いで、この混合物を１５０ｇ ポリビニルピロリドン（５％）を含有する水溶液と共に造粒する。
乾燥後、１０ｇ コロイド状二酸化ケイ素、３０ｇ ステアリン酸マグネシウム及び１５ｇ タルクを順に加える。次いで、この混合物を少なくとも１５分間均質化する。
この混合物は、ミニ錠剤の第１の制御放出層の一部を形成する。
３．７５Kg α－リポ酸を２００ｇ 微結晶性セルロース、３３５ｇ クロスポビドン、３３５ｇ クロスカルメロース、３０ｇ ステアリン酸マグネシウム及び７５ｇ タルクと共に第２の造粒機に充填し、均質に混合する。
次いで、この混合物を少なくとも２０分間均質化する。この混合物は、ミニ錠剤の第２の即時放出層の一部を形成する。
次いで、２つの別々の混合物を圧縮して、重量９４．５mgの５mmの二重層ミニ錠剤を得る。
次いで、得られたミニ錠剤を７５０ｇ ＨＰＭＣ Ｅ５プレミアム、２００ｇ タルク及び１００ｇ クエン酸トリエチルを含有する溶液／懸濁液でフィルム被覆して、平均重量１０５mgのミニ錠剤を得る。
ｐＨ１で崩壊試験及び溶解試験に供した場合、錠剤は、少なくとも２時間はインタクトなままであり、放出は、１％以下である。ｐＨ６．４以上で溶解試験に供した場合、錠剤は、６０分後に５０％を超えない放出を示した。ｐＨ７．２以上で溶解試験に供した場合、錠剤は、下記放出プロファイルを示した：６０分後に７０％以下、２４０分後に８０％以下、４８０分後に９０％以下。値は、２４時間後に９０％超でなければならない。
実施例７
１．５６Kg Ｓ－アデノシル－メチオニン（ＳＡＭｅ）を１．２２５Kg 微結晶性セルロース及び５００ｇ ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）と共に造粒機に充填する。
次いで、２２５ｇ ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ Ｋ４Ｍ）、２２５ｇ ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ Ｋ１５Ｍ）、２０ｇ クロスポビドン及び２０ｇ ナトリウムアミドグリコラートを順に加える。マトリックス中の有効成分の均質な分散液が得られるまで、成分を混合する。次いで、１３ｇ ステアリン酸マグネシウム及び２２．５ｇ タルクを順に加える。次いで、この混合物を少なくとも１５分間均質化する。
この混合物は、ミニ錠剤の第１の制御放出層の一部を形成する。
１．５６Kg ＳＡＭｅを第２の造粒機に充填する。
５００ｇ 微結晶性セルロース、２２５ｇ リン酸カルシウム、２２５ｇ クロスポビドン、２２５ｇ クロスカルメロース、１３ｇ ステアリン酸マグネシウム及び２７ｇ タルクを加え、均質に混合する。
次いで、この混合物を少なくとも２０分間均質化する。この混合物は、ミニ錠剤の第２の即時放出層の一部を形成する。
次いで、２つの別々の混合物を圧縮して、重量６５．９mgの４mmの二重層ミニ錠剤を得る。
次いで、得られたミニ錠剤を１４．９ｇ ＨＰＭＣ ５プレミアム、１６５．６ｇ タルク、２９ｇ クエン酸トリエチル及び２００ｇ セラック（２５％）の溶液でフィルム被覆して、平均重量７０mgのミニ錠剤を得る。
ｐＨ１で溶解試験及びｐＨ６．０以上で溶解試験に供した場合、錠剤は、下記放出プロファイルを示した：６０分後に６０％以下、２４０分後に７５％以下、４８０分後に８５％以下。値は、２４時間後に９０％以上でなければならない。
実施例８
３．１２５Kg グルコサミンを１．２２５Kg 微結晶性セルロース及び５００ｇ ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）と共に造粒機に充填する。
次いで、２２５ｇ ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ Ｋ４Ｍ）、２２５ｇ ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ Ｋ２００Ｍ）、２０ｇ クロスポビドン及び２０ｇ クロスカルメロースを順に加える。マトリックス中の有効成分の均質な分散液が得られるまで、成分を混合する。次いで、１３ｇ ステアリン酸マグネシウム及び２２．５ｇ タルクを順に加える。次いで、この混合物を少なくとも１５分間均質化する。
この混合物は、ミニ錠剤の第１の制御放出層の一部を形成する。
３．１２５Kg グルコサミンを第２の造粒機に充填する。
５００ｇ 微結晶性セルロース、２２５ｇ リン酸二カルシウム、２２５ｇ クロスポビドン、２２５ｇ クロスカルメロース、１３ｇ ステアリン酸マグネシウム及び２７ｇ タルクを加え、均質に混合する。次いで、この混合物を少なくとも２０分間均質化する。
この混合物は、ミニ錠剤の第２の即時放出層の一部を形成する。
次いで、２つの別々の混合物を圧縮して、重量９７．１５５mgの４mmの二重層ミニ錠剤を得る。
次いで、得られたミニ錠剤を１５．５ｇ ＨＰＭＣ ５プレミアム、４０ｇ タルク、２９ｇ クエン酸トリエチル、２００ｇ ポリメタクリラート（Eudraguard Biotec）及びセラック（２５％）の溶液でフィルム被覆して、平均重量１００mgのミニ錠剤を得る。
ｐＨ１で溶解試験及びｐＨ６．０以上で溶解試験に供した場合、錠剤は、下記放出プロファイルを示した：６０分後に６０％以下、２４０分後に７５％以下、４８０分後に８５％以下。値は、２４時間後に９０％以上でなければならない。
実施例９
１５Kg 緑茶を４．６５Kg ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）及び７．５Kg 微結晶性セルロースと共に造粒機に充填する。
次いで、１．１Kg ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ Ｋ１００１ｖ）、１．１Kg ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ Ｋ２００Ｍ）、１０ｇ クロスポビドン及び１０ｇ クロスカルメロースを順に加える。
マトリックス中の有効成分の均質な分散液が得られるまで、成分を混合する。次いで、１００ｇ ステアリン酸マグネシウム及び１００ｇ タルクを順に加える。次いで、この混合物を少なくとも２０分間均質化する。この混合物は、錠剤の第１の制御放出層の一部を形成する。
１５Kg 緑茶を第２の造粒機に充填する。２．５Kg リン酸二カルシウム、１Kg 微結晶性セルロース、１．１６Kg クロスポビドン、１．１６Kg クロスカルメロース、１００ｇ ステアリン酸マグネシウム及び１００ｇ タルクを加える。
次いで、この混合物を少なくとも１５分間均質化する。この混合物は、錠剤の第２の即時放出層の一部を形成する。
次いで、２つの別々の混合物を圧縮して、重量５２２．４mgの二重層錠剤を得る。
次いで、得られた錠剤を１．６６Kg ＨＰＭＣ Ｅ５プレミアム、８００ｇ タルク、２００ｇ 二酸化チタン及び１００ｇ クエン酸トリエチルを含有する溶液／懸濁液でフィルム被覆して、平均重量５５０mgの錠剤を得る。
ｐＨ１で崩壊試験及び溶解試験に供した場合、錠剤は、少なくとも２時間はインタクトなままであり、放出は、１％未満である。ｐＨ６．４以上で、錠剤は、６０分後に１０％以下の放出を示し、ｐＨ７．２で、６０分後に５０％以下の放出を示し、２４０分後に６０％以下の放出を示し、４８０分後に８０％以下の放出を示す。値は、１８時間後に９０％超でなければならない。
実施例１０
２０Kg コエンザイムＱ１０を４Kg ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）及び１０Kg 微結晶性セルロースと共に造粒機に充填する。
次いで、１．１Kg ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ Ｋ１００ｌｖ）、１．１Kg ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ Ｋ２００Ｍ）、１０ｇ クロスカルメロース及び１０ｇ クロスポビドンを順に加える。
マトリックス中の有効成分の均質な分散液が得られるまで、成分を混合する。次いで、１５０ｇ ステアリン酸マグネシウム及び２００ｇ タルクを順に加える。次いで、この混合物を少なくとも１５分間均質化する。次いで、この混合物を圧縮して、重量３７９mgの錠剤を得る。
次いで、得られた錠剤を７００ｇ Nutrateric、２８０ｇ タルク、３００ｇ 二酸化チタン及び１５０ｇ クエン酸トリエチルを含有する溶液／懸濁液でフィルム被覆して、平均重量３８０mgの錠剤を得る。
ｐＨ１で崩壊試験及び溶解試験に供した場合、錠剤は、少なくとも２時間はインタクトなままであり、放出は、１％未満である。ｐＨ６．４以上で、錠剤は、１０％未満の放出を示し、ｐＨ７．２以上で溶解試験に供した場合、錠剤は、下記放出プロファイルを示した：６０分後に２０％以下、２４０分後に６０％以下、４８０分後に８０％以下。値は、１８時間後に９０％以上でなければならない。
実施例１１
２０Kg フィトステロールを２．２５Kg ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）及び７．４２５Kg 微結晶性セルロースと共に造粒機に充填する。
次いで、４．５Kg ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ Ｋ１００ｌｖ）、４．５Kg ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ Ｋ２００Ｍ）、１０ｇ クロスポビドン及び１０ｇ クロスカルメロースを順に加える。
マトリックス中の有効成分の均質な分散液が得られるまで、成分を混合する。次いで、１５０ｇ ステアリン酸マグネシウム及び２５０ｇ タルクを順に加える。
この混合物を少なくとも２０分間均質化し、続けて、この混合物を圧縮して、重量３９０．９５mgの錠剤を得る。
次いで、得られた錠剤を７００ｇ Nutrateric、３０５ｇ タルク、２００ｇ 二酸化チタン及び２００ｇ クエン酸トリエチルを含有する溶液／懸濁液でフィルム被覆して、平均重量４０５mgの錠剤を得る。
ｐＨ１で崩壊試験及び溶解試験に供した場合、錠剤は、少なくとも２時間はインタクトなままであり、放出は、１％未満である。ｐＨ６．４以上で、錠剤は、６０分後に１０％以下の放出を示し、ｐＨ７．２で、６０分後に６０％以下の放出を示し、２４０分後に６０％以下の放出を示し、４８０分後に８０％以下の放出を示す。値は、１８時間後に９０％超でなければならない。
実施例１２
２０kg フラボノイドを２．２５Kg ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）及び７．４２５Kg 微結晶性セルロースと共に造粒機に充填する。５．５Kg ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ Ｋ１００ｌｖ）、３．５Kg ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ Ｋ２００Ｍ）、１０ｇ クロスポビドン及び１０ｇ クロスカルメロースを同じ系に順に加える。
マトリックス中の有効成分の均質な分散液が得られるまで、成分を混合する。次いで、１５０ｇ ステアリン酸マグネシウム及び２５０ｇ タルクを順に加える。
この混合物を少なくとも２０分間均質化し、続けて、この混合物を圧縮して、重量３９０．９５mgの錠剤を得る。次いで、得られた錠剤を８４０ｇ Nutrateric、２００ｇ タルク、２００ｇ 二酸化チタン及び２００ｇ クエン酸トリエチルを含有する溶液／懸濁液でフィルム被覆して、平均重量４０５mgの錠剤を得る。
ｐＨ１で崩壊試験及び溶解試験に供した場合、錠剤は、少なくとも２時間はインタクトなままであり、放出は、１％未満である。ｐＨ６．４以上で、錠剤は、６０分後に１０％以下の放出を示し、ｐＨ７．２で、６０分後に６０％以下の放出を示し、２４０分後に６０％以下の放出を示し、４８０分後に８０％以下の放出を示す。値は、１８時間後に９０％超でなければならない。
実施例１３
１３．７５kg クレアチンを２．２５Kg ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）及び１２Kg 微結晶性セルロースと共に造粒機に充填する。
次いで、５Kg ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ Ｋ１００ｌｖ）、５Kg ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ Ｋ２００Ｍ）、１０ｇ クロスカルメロース及び１０ｇ デンプングリコール酸ナトリウムを順に加える。
マトリックス中の有効成分の均質な分散液が得られるまで、成分を混合する。次いで、１５０ｇ ステアリン酸マグネシウム及び２５０ｇ タルクを順に加える。次いで、この混合物を少なくとも１５分間均質化する。
この混合物は、錠剤の第１の制御放出層の一部を形成する。
１３．７５Kg クレアチンを第２の造粒機に充填し、４Kg リン酸二カルシウム、７５０ｇ 微結晶性セルロース、１．２５Kg クロスポビドン、１．２５Kg クロスカルメロース、１５０ｇ ステアリン酸マグネシウム及び２５０ｇ タルクを加える。
次いで、この混合物を少なくとも２０分間均質化する。この混合物は、錠剤の第２の即時放出層の一部を形成する。
次いで、２つの別々の混合物を圧縮して、重量５９８．２mgの二重層錠剤を得る。
次いで、得られた錠剤を２．４Kg ポリメタクリラート（Eudraguard Control）、３５０ｇ タルク、２００ｇ 二酸化チタン及び２００ｇ クエン酸トリエチルを含有する溶液／懸濁液でフィルム被覆して、平均重量６３０mgの錠剤を得る。
ｐＨ１で崩壊試験及び溶解試験に供した場合、錠剤は、少なくとも２時間はインタクトなままであり、放出は、１％未満である。ｐＨ６．４以上で、錠剤は、６０分後に５％以下の放出を示し、ｐＨ７．２で、６０分後に４５％以下の放出を示し、２４０分後に６０％以下の放出を示し、４８０分後に８５％以下の放出を示す。値は、１８時間後に９０％超でなければならない。
実施例１４
７．５Kg Ｎ－アセチルシステインを１．２２５Kg 微結晶性セルロースと共に造粒機に充填する。
次いで、３２５ｇ ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、２５０ｇ ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ Ｋ１００ｌｖ）、１２５ｇ ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ Ｋ１５Ｍ）、３０ｇ クロスポビドン及び３０ｇ クロスカルメロースを順に加える。
マトリックス中の有効成分の均質な分散液が得られるまで、成分を混合する。次いで、この混合物を１５０ｇ ポリビニルピロリドン（５％）を含有する水溶液と共に造粒する。
乾燥後、３０ｇ ステアリン酸マグネシウム、１０ｇ タルク及び１０ｇ コロイド状二酸化ケイ素を順に加える。この混合物を少なくとも１５分間均質化し、続けて、この混合物を圧縮して、重量９６．９mgの５mmのミニ錠剤を得る。
次いで、得られたミニ錠剤を６３０ｇ ＨＰＭＣ Ｅ５プレミアム、２０ｇ タルク、１００ｇ 二酸化チタン及び６０ｇ クエン酸トリエチルを含有する溶液／懸濁液でフィルム被覆して、平均重量１０５mgのミニ錠剤を得る。
ｐＨ１で崩壊試験及び溶解試験に供した場合、ミニ錠剤は、少なくとも２時間はインタクトなままであり、放出は、１％未満である。ｐＨ６．４以上で、ミニ錠剤は、６０分後に１０％以下の放出を示し、ｐＨ７．２で、６０分後に６０％以下の放出を示し、２４０分後に７０％以下の放出を示し、４８０分後に８５％以下の放出を示す。値は、１８時間後に９０％超でなければならない。
実施例１５
３．１２５Kg グルタチオンを１．３Kg 微結晶性セルロースと共に造粒機に充填する。
次いで、３２５ｇ ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、２５５ｇ ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ Ｋ１００ｌｖ）、２２５ｇ ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ Ｋ１５Ｍ）、２０ｇ クロスポビドン及び２０ｇ デンプングリコール酸ナトリウムを順に加える。
マトリックス中の有効成分の均質な分散液が得られるまで、成分を混合する。
次いで、１３ｇ ステアリン酸マグネシウム及び４７ｇ タルクを順に加える。この混合物を少なくとも１５分間均質化し、続けて、この混合物を圧縮して、重量９１mg、直径４mmのミニ錠剤を得る。
次いで、得られた錠剤を７１０mg ポリメタクリラート（Eudraguard Control）、１０ｇ タルク、７５ｇ 二酸化チタン及び１５ｇ クエン酸トリエチルを含有する溶液／懸濁液でフィルム被覆して、平均重量１００mgのミニ錠剤を得る。
ｐＨ１で崩壊試験及び溶解試験に供した場合、ミニ錠剤は、少なくとも２時間はインタクトなままであり、放出は、１％未満である。ｐＨ６．４以上で、錠剤は、６０分後に１０％以下の放出を示し、ｐＨ７．２で、６０分後に６０％以下の放出を示し、２４０分後に７０％以下の放出を示し、４８０分後に８５％以下の放出を示す。値は、１８時間後に９０％超でなければならない。
実施例１６
６．２５０Kg タウリンを１．２２５Kg 微結晶性セルロースと共に造粒機に充填する。
次いで、５００ｇ ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、２５５ｇ ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ Ｋ１００ｌｖ）、２２５ｇ ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ Ｋ１５Ｍ）、２０ｇ クロスポビドン及び２０ｇ クロスカルメロースを順に加える。
マトリックス中の有効成分の均質な分散液が得られるまで、成分を混合する。
次いで、１３ｇ ステアリン酸マグネシウム及び４７ｇ タルクを順に加える。この混合物を少なくとも１５分間均質化し、続けて、この混合物を圧縮して、重量９１mg、直径４mmのミニ錠剤を得る。
次いで、得られたミニ錠剤を８３４mg ポリメタクリラート（Eudraguard Control）、９０ｇ タルク、７５ｇ 二酸化チタン及び１５ｇ クエン酸トリエチルを含有する溶液／懸濁液でフィルム被覆して、平均重量９０mgのミニ錠剤を得る。
ｐＨ１で崩壊試験及び溶解試験に供した場合、ミニ錠剤は、少なくとも２時間はインタクトなままであり、放出は、１％未満である。ｐＨ６．４以上で、ミニ錠剤は、６０分後に１０％以下の放出を示し、ｐＨ７．２で、６０分後に６０％以下の放出を示し、２４０分後に７０％以下の放出を示し、４８０分後に８５％以下の放出を示す。値は、１８時間後に９０％超でなければならない。
下記表に、実施例１～１６の定性的及び定量的組成をまとめる。
Figure 2023525129000001
Figure 2023525129000002
Figure 2023525129000003
Figure 2023525129000004
Figure 2023525129000005
Figure 2023525129000006
比較例１－国際公開第２０１１０６９０７６号の製剤との比較
図１及び図２に、国際公開第２０１１０６９０７６号の実施例７～１６、１９～２１、２３、２５及び２７のドネゼピルの製剤と、２種類の超崩壊剤：クロスカルメロースナトリウム及びクロスポビドンがそれぞれ錠剤当たりに０．５又は１mgの量で存在することを特徴とする本発明の製剤とを表わす溶解プロファイルを示す。図１及び図２から導くことができる結果から、２つの超崩壊剤の存在により、バースト効果のない放出及び国際公開第２０１１０６９０７６号の製剤より溶解プロファイルにおける挙動の大きな類似性が生じることが実証される。
比較例２－欧州特許出願公開第２４６８２６４号明細書の製剤との比較
図３及び図４に、欧州特許出願公開第２４６８２６４号明細書の実施例１～３のメサラジンの製剤と、２種類の超崩壊剤：クロスカルメロースナトリウム及びクロスポビドンがそれぞれ錠剤当たりに６、８又は１０mgの量で存在することを特徴とする本発明の製剤とを表わす溶解プロファイルを示す。図３及び図４から導くことができる結果から、２つの超崩壊剤の存在により、顕著に少ない変動性（ＲＳＤ値）及び欧州特許出願公開第２４６８２６４号明細書の製剤より挙動の直線性が生じることが実証される。

Claims (14)

  1. コア中の１種以上の有効成分と、該コアの外側被覆とを含む、制御放出固体経口医薬組成物であって、
    ａ）該コアは、
    （ｉ）１種以上の有効成分、２０℃でＨ２Ｏ中３～５０００mPa・s２％の範囲の粘度を有するヒドロキシプロピルメチルセルロース及び２０℃でＨ２Ｏ中１３５００～２８００００mPa・s２％の範囲の粘度を有するヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、並びに少なくとも２種の超崩壊性ポリマー／コポリマーを含有する、モノリシックマトリックス、又は、
    （ｉ）の点で定義されたモノリシックマトリックスであって、該モノリシックマトリックス中に含有されるのと同じ有効成分を含む即時放出層に隣接するモノリシックマトリックス
    からなり、
    （ｉｉ）該被覆は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース及び／若しくはエチルセルロースを含む層、又は胃抵抗性層、又は胃抵抗性ポリマーで順に被覆されたヒドロキシプロピルメチルセルロース及び／若しくはエチルセルロースを含む層、からなる
    ことを特徴とする、組成物。
  2. 前記コアが、請求項１の（ｉ）の点で定義されたモノリシックマトリックスからなる、請求項１記載の組成物。
  3. 前記コアが、前記モノリシックマトリックス中に含有されるのと同じ有効成分を含む即時放出層に隣接する請求項１で定義されたモノリシックマトリックスからなる、請求項１記載の組成物。
  4. 前記被覆が、エチルセルロースを含む層からなる、請求項１～３のいずれか一項記載の組成物。
  5. 前記被覆が、胃抵抗性ポリマーで被覆されたヒドロキシプロピルメチルセルロース及び／又はエチルセルロースを含む層からなる、請求項１～３のいずれか一項記載の組成物。
  6. 前記被覆が、胃抵抗性層からなる、請求項１～３のいずれか一項記載の組成物。
  7. アクリル／メタクリルポリマー又はコポリマーが、ｐＨ非依存性メタクリル酸エステルコポリマー、ｐＨ非依存性アンモニウムアルキルメタクリラートコポリマー；ｐＨ５．０まで可溶性のアミノアルキルメタクリラートコポリマー、ｐＨ５．５以上で可溶性のメタクリル酸コポリマー、ｐＨ６．０～７．０で可溶性のメタクリル酸コポリマー；ｐＨ７．０以上で可溶性のｐＨ依存性メタクリル酸コポリマーから選択される、請求項１～６の一項以上に記載の組成物。
  8. 胃抵抗性被覆が、ｐＨ５．５以上で可溶性のｐＨ依存性メタクリル酸コポリマー；ｐＨ６．０～７．０で可溶性のｐＨ依存性メタクリル酸コポリマー；ｐＨ７．０以上で可溶性のｐＨ依存性メタクリル酸コポリマー；メタクリル酸ポリマー及びデンプン、セラック；セルロースアセトフタラート；セルローススクシナートを含む、請求項１～７の一項以上に記載の組成物。
  9. ヒドロキシプロピルメチルセルロースが、前記コアの重量の１～４０％を構成する、請求項１～８の一項以上に記載の組成物。
  10. ヒドロキシプロピルセルロースが、前記コアの重量の０．１～３０％を構成する、一項以上の請求項１～９に記載の組成物。
  11. クロスポビドン、クロスカルメロース及びデンプングリコール酸ナトリウムから選択される２つの超崩壊性ポリマーを含有する、一項以上の請求項１～１０に記載の組成物。
  12. 前記超崩壊性ポリマーが、前記コアの重量の０．１～２０％の範囲の割合で存在する、請求項１１記載の組成物。
  13. ヒドロキシプロピルメチルセルロース及び／又はエチルセルロースが、前記コアの重量の１～２０％の範囲の割合で存在する、先行する請求項の一項以上に記載の組成物。
  14. 前記有効成分が、コンドロイチンスルファート、ラクトフェリン、ユビキノール、ケルセチン、レスベラトロール、α－リポ酸、Ｓ－アデノシルメチオニン（ＳＡＭｅ）、グルコサミン、緑茶、コエンザイムＱ１０、フィトステロール、フラボノイド、クレアチン、Ｎ－アセチルシステイン、グルタチオン、タウリン、リコピン、ルテイン、ゼアキサンチン、アスタキサンチン、ビタミンＤ、ビタミンＥ、ビタミンＡ、ビタミンＫ、ガンマオリザノール、イソフラボン及びメラトニンから選択される、請求項１～１３の一項以上に記載の組成物。
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