CN102770127B - 抗滥用制剂 - Google Patents

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Abstract

本公开涉及适合于每日施用两次的持续释放口服剂型，所述剂型包括含有粘度调节剂的基质和含有氢可酮的包衣颗粒。所述剂型可以具有在施用后6小时释放出少于约80%的氢可酮的释放曲线。此外，所述剂型可以具有醇和/或压碎抗性。

Description

抗滥用制剂
相关申请的交叉参考
本申请要求2010年2月24日提交的美国临时专利申请No.61/307,588的提交日期权益，所述临时专利申请的公开内容在此以其全文引为参考。
技术领域
本发明涉及适用于每日给药两次的氢可酮的持续释放口服剂型。
背景技术
氢可酮被施用于患者以降低疼痛。在许多这些患者中，成功的疼痛管控需要整日维持一定的氢可酮血液水平。在制药工业中常用的获得可接受的血液水平的一种方式是提供一定剂量，所述剂量含有的药物远多于获得所需血液水平所必需的量。在片剂摄入后不久，血液水平在相对短时间内、通常在摄入数小时内（Tmax）达到最大值或Cmax，而后随着身体对药物的利用、加工和从血液系统的排泄，血液水平下降。如果获得的Cmax足够高，并且身体对药物的清除足够慢，则在4-12小时或甚至更长时间内血液水平可能不会降低至低于治疗水平。然而，对于药物例如氢可酮来说，这是不实用并且效率低的给药系统。此外，由于这种高的初始API水平可以引起严重副作用，因此对患者来说存在风险。
施用氢可酮的另一种方法涉及使用延长释放机制。可以以许多不同方式来实现延长释放，并且存在许多可以获得的不同释放曲线。该策略不仅能够减少每日需要服用的剂量数，而且可以防止人们遭受由不必要的高初始血液水平带来的副作用。
通过这种延长释放策略、甚至其他受控释放策略，可以挫败那些试图滥用氢可酮以“爽一下”的人。这些策略主动防止人们获得能够引起欣快感或其他生理效应的高血液药物水平，所述效应是这些人实际追求的，但是被正常患者认为是不想要的或甚至危险的副作用。这样的处方药滥用者已经学会了通过各种施用的滥用手段来规避受控释放机制，所述滥用手段包括简单地咀嚼延迟释放片剂或使用研钵和研杵将它们研碎用于注射等。规避受控释放包衣的另一种方式是试图将剂型溶解在溶剂例如水或乙醇中。后者可能是特别危险的，因为氢可酮不应与醇一起服用。取决于延迟释放制剂，乙醇或水可以充当溶剂，溶解或侵蚀剂型并规避所预期的受控释放。然后，所得到的材料可以被药物滥用者一般性地、口服或通过注射器施用。
这样的滥用可以具有相当大范围的后果。例如，癌症患者、具有术后或术前疼痛的患者以及具有来自于关节炎或背伤的慢性疼痛的患者，需要有可用于他们的有用药物（例如氢可酮）。然而，滥用的可能性一直为管理者和执法者所关注，因为这些处方药与真正非法的违禁物质相比可以更自由地获得。此外还存在与药物使用相关的社会问题，这包括他们的健康护理费用、他们的康复费用、可能由维持他们的药瘾而产生的犯罪增加、等等。
发明内容
本发明提供了适合于每日两次施用氢可酮的持续释放口服剂型。剂型可以包括具有粘度调节剂的基质和包含氢可酮或其盐形式（例如氢可酮酒石酸氢盐）的包衣颗粒。在某些情况下，本文所述剂型所具有的释放曲线使得在500mL 0.1N盐酸中6小时后，释放出少于约80%的氢可酮。此外，剂型可以具有醇抗性、压碎抗性和/或对食物效应的抗性。对食物效应有抗性的剂型被进一步描述在下文中。对食物效应有抗性的剂型也可以被描述为当将进食测定的Tmax与禁食测定的Tmax进行比较时，Tmax的变化小于2、1.5或1小时。本技术领域的普通专业人员将会认识到，具有醇抗性、压碎抗性和/或对食物效应的抗性的制剂一般更加安全，因为它们的安全性不依赖于患者的依从性。
本文提供了适合于每日施用两次的持续释放口服剂型，所述剂型包含：基质，其中基质包含剂型的约1至约10重量%的量的粘度调节剂；以及包衣颗粒，其包含氢可酮或其盐形式例如氢可酮酒石酸氢盐。在某些实施方案中，在6小时后从剂型释放的氢可酮低于约80%。在某些实施方案中，在10小时后从剂型释放的氢可酮低于约85%。
在某些实施方案中，在0.1N盐酸和40%醇的溶液中2小时后释放的氢可酮的百分数比在不含醇的0.1N盐酸溶液中释放的氢可酮的百分数高出不超过10个百分点。在某些实施方案中，在模拟口腔捣碎后30分钟时从剂型释放的氢可酮低于约50%。
粘度调节剂可以选自：藻酸钠、羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯烷酮、交联聚丙烯酸、明胶、果胶、树胶、聚氧化乙烯、魔芋粉、卡拉胶、黄原胶或其混合物。例如，粘度调节剂可以是胶凝聚合物，例如天然和合成淀粉、天然和合成纤维素、丙烯酸酯、和聚氧化烯烃。在某些实施方案中，胶凝聚合物选自：羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、甲基纤维素、羟乙基纤维素和羧甲基纤维素。例如，在某些情况下，胶凝聚合物可以是羟丙基甲基纤维素。
在某些实施方案中，粘度调节剂以剂型的约5至约10重量%的量存在。在某些实施方案中，粘度调节剂以剂型的约6重量%的量存在。在某些实施方案中，粘度调节剂以剂型的约10重量%的量存在。
本文所述的包衣颗粒可以包含颗粒，所述颗粒包含颗粒的约0.1至约90重量%的量的氢可酮或其盐形式、颗粒的约1至约90重量%的量的第一种强成膜剂、颗粒的约1至约90重量%的量的第二种粘度调节剂、和颗粒的约0至约40重量%的第一种脂肪/蜡；以及在颗粒上的包衣，其中包衣以包衣颗粒的约20至约80重量%的量存在，并且其中包衣包含包衣颗粒的约10至约50重量%的量的第二种强成膜剂和包衣颗粒的约10至约30重量%的量的第二种脂肪/蜡。
所述第一种和第二种强成膜剂可以独立地选自：天然和合成淀粉、天然和合成纤维素、丙烯酸类、乙烯基类、树脂、甲基丙烯酸酯或虫胶。例如，第一种和第二种强成膜剂可以独立地选自：乙基纤维素、季胺基甲基丙烯酸酯共聚物B型、季胺基甲基丙烯酸酯共聚物A型、氨基甲基丙烯酸酯共聚物、丙烯酸乙酯与甲基丙烯酸甲酯共聚物的分散体、甲基丙烯酸共聚物A型、甲基丙烯酸共聚物B型和虫胶。在某些实施方案中，第一种和第二种强成膜剂是乙基纤维素。在某些实施方案中，第一种强成膜剂与第二种强成膜剂相同。
在某些实施方案中，第一种强成膜剂以颗粒的约30至约80重量%的量存在。例如，第一种强成膜剂可以以颗粒的约40至约70重量%的量存在。
第二种粘度调节剂可以选自如上面对第一种粘度调节剂所定义的相同的组。例如，第二种粘度调节剂可以选自：藻酸钠、羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯烷酮、交联聚丙烯酸、明胶、果胶、树胶、聚氧化乙烯、魔芋粉、卡拉胶、黄原胶或其混合物。在某些实施方案中，第二种粘度调节剂选自：羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、甲基纤维素、羟乙基纤维素和羧甲基纤维素。例如，第二种粘度调节剂可以是羟丙基甲基纤维素。
在某些实施方案中，第二种粘度调节剂以颗粒的约10至约70重量%的量存在。例如，第二种粘度调节剂可以以颗粒的约15至约40重量%的量存在。
第一种和第二种脂肪/蜡可以独立地选自：脂肪酸甘油脂、脂肪酸甘油酯衍生物、蜡或脂肪醇。例如，第一种和第二种脂肪/蜡可以独立地选自：山嵛酸甘油酯、榈酸酸硬脂酸甘油酯、硬脂酸巨甘油酯（stearoylmacroglycerides）、巴西棕榈蜡、蜂蜡、微晶蜡和鲸蜡醇。在某些实施方案中，第一种和第二种脂肪/蜡是山嵛酸甘油酯。在某些实施方案中，第一种脂肪/蜡与第二种脂肪/蜡相同。
在某些实施方案中，第二种脂肪/蜡以包衣颗粒的约10至约25重量%的量存在。在某些实施方案中，颗粒不含第一种脂肪/蜡，并且第二种脂肪/蜡以包衣颗粒的约10至约25重量%的量存在。
在某些实施方案中，氢可酮盐是氢可酮酒石酸氢盐。在某些实施方案中，氢可酮或其盐形式以颗粒的约1至约60重量%的量存在。例如，氢可酮或其盐形式以颗粒的约5至约35重量%的量存在。
将颗粒包衣，并且在某些实施方案中，包衣以包衣颗粒的约30至约70重量%的量存在。例如，包衣可以以包衣颗粒的约30至约55重量%的量存在。
在某些实施方案中，包衣颗粒包含小于包衣颗粒的约10重量%的水。例如，包衣颗粒包含小于包衣颗粒的约6重量%的水。
本文中还提供了适合于每日施用两次的持续释放口服剂型，所述剂型包含：基质，其中基质包含剂型的约1至约10重量%的量的粘度调节剂；以及包衣颗粒，其中包衣颗粒包含：颗粒，其包含颗粒的约0.1至约90重量%的量的氢可酮或其盐形式、颗粒的约1至约90重量%的量的第一种强成膜剂、颗粒的约1至约90重量%的量的第二种粘度调节剂、和颗粒的约0至约40重量%的量的第一种脂肪/蜡；以及在颗粒上的包衣，其中包衣以包衣颗粒的约20至约80重量%的量存在，并且其中包衣包含包衣颗粒的约10至约50重量%的量的第二种强成膜剂和包衣颗粒的约10至约25重量%的量的第二种脂肪/蜡。
在某些情况下，剂型可以包含基质，其中基质包含剂型的约1至约10、20或30重量%的量的粘度调节剂；以及包衣颗粒，其中包衣颗粒包含：颗粒，其包含颗粒的约1至约60重量%的量的氢可酮或其盐形式、颗粒的约30至约80重量%的量的第一种强成膜剂、和当存在时为颗粒的约10至约70重量%的量的第二种粘度调节剂；以及在颗粒上的包衣，其中包衣以包衣颗粒的约30至约70重量%的量存在，并且其中包衣包含包衣颗粒的约10至约50重量%的量的第二种强成膜剂和包衣颗粒的约10至约25重量%的量的第二种脂肪/蜡。
在某些情况下，剂型可以包含基质，其中基质包含剂型的约1至约10重量%的量的羟丙基甲基纤维素；以及包衣颗粒，其中包衣颗粒包含：颗粒，其包含颗粒的约5至约35重量%的量的氢可酮、颗粒的约40至约70重量%的量的乙基纤维素、颗粒的约15至约40重量%的量的羟丙基甲基纤维素；以及在颗粒上的包衣，其中包衣以包衣颗粒的约30至约55重量%的量存在，并且其中包衣包含包衣颗粒的约10至约50重量%的量的乙基纤维素和包衣颗粒的约10至约25重量%的量的山嵛酸甘油酯。
剂型可以对食物效应具有抗性。使用本文提供的实施例4所描述的方法来测定对食物效应的抗性。总的来说，通过将来自于禁食对象的药物动力学参数与在施用前进食、例如消费标准饮食的对象的药物动力学参数进行比较，来鉴定对食物效应的抗性。在某些情形中，标准饮食可以是高脂肪（即约50%的卡路里来自于脂肪）、高糖或任何其他标准饮食。对食物效应有抗性的剂型与对食物效应抗性较低的另一种制剂相比，在给定的药物动力学参数方面将显示出较小的变化百分数（进食和禁食药物动力学参数之间的差除以禁食药物动力学参数）。可用于比较的药物动力学参数包括Cmax和Tmax。可以在各个时间点处比较一种或多种这些药物动力学参数。例如，在下面实施例4中描述和测试的制剂显示出25%的Tmax变化百分数。Tmax的这一变化可以与实施例5进行比较。实施例5中的数据显示出38%的Tmax变化百分数。因此，实施例5中的制剂对食物效应的抗性不如实施例4中的制剂高。值得注意的是，实施例5中的基质包含脂肪/蜡。在某些实施例中，食物效应抗性制剂将具有低于35%、30%、25%、20%、15%、10%或5%的Tmax变化百分数。食物效应抗性制剂也可以提供低于60%、55%、50%、45%、40%、35%、30%、25%、20%、15%、10%或5%的Cmax变化百分数。
本文中还提供了这样的剂型，其包含：基质，其中基质包含剂型的约1至约10重量%的量的羟丙基甲基纤维素；以及包衣颗粒，其中包衣颗粒包含：颗粒，其包含颗粒的约27重量%的量的氢可酮、颗粒的约40至约70重量%的量的乙基纤维素、和颗粒的约15至约40重量%的量的羟丙基甲基纤维素；以及在颗粒上的包衣，其中包衣以包衣颗粒的约30至约55重量%的量存在，并且其中包衣基本上由包衣颗粒的约10至约50重量%的量的乙基纤维素和包衣颗粒的约10至约25重量%的量的山嵛酸甘油酯构成。
本文中还提供了这样的剂型，其包含：基质，其中基质包含剂型的约1至约10重量%的量的羟丙基甲基纤维素；以及包衣颗粒，其中包衣颗粒包含：颗粒，其包含颗粒的约9重量%的量的氢可酮、颗粒的约40至约70重量%的量的乙基纤维素、和颗粒的约15至约40重量%的量的羟丙基甲基纤维素；以及在颗粒上的包衣，其中包衣以包衣颗粒的约30至约55重量%的量存在，并且其中包衣基本上由包衣颗粒的约10至约50重量%的量的乙基纤维素和包衣颗粒的约10至约25重量%的量的山嵛酸甘油酯构成。
本文中还提供了这样的剂型，其包含：基质，其中基质包含剂型的约5至约10重量%的量的羟丙基甲基纤维素；以及包衣颗粒，其中包衣颗粒包含：颗粒，其包含颗粒的约5至约35重量%的量的氢可酮、颗粒的约40至约70重量%的量的乙基纤维素、和颗粒的约30重量%的量的羟丙基甲基纤维素；以及在颗粒上的包衣，其中包衣以包衣颗粒的约30至约55重量%的量存在，并且其中包衣包含包衣颗粒的约10至约40重量%的量的乙基纤维素和包衣颗粒的约10至约25重量%的量的山嵛酸甘油酯。
本文中还提供了这样的剂型，其包含：基质，其中基质包含剂型的约5至约10重量%的量的羟丙基甲基纤维素；以及包衣颗粒，其中包衣颗粒包含：颗粒，其包含颗粒的约5至约35重量%的量的氢可酮、颗粒的约40至约70重量%的量的乙基纤维素、和颗粒的约30重量%的量的羟丙基甲基纤维素；以及在颗粒上的包衣，其中包衣以包衣颗粒的约30至约55重量%的量存在，并且其中包衣基本上由包衣颗粒的约10至约40重量%的量的乙基纤维素和包衣颗粒的约10至约25重量%的量的山嵛酸甘油酯构成。
在某些实施方案中，当使用USP溶解装置在500ml 0.1N盐酸中测试时，在6小时后从剂型释放的氢可酮低于约80%。在某些实施方案中，在0.1N盐酸和40%醇的溶液中2小时后释放的氢可酮的百分数比在不含醇的0.1N盐酸溶液中释放的氢可酮的百分数高出不超过10个百分点。在某些实施方案中，在模拟口腔捣碎后30分钟时从剂型释放的氢可酮低于约50%。
在下面的附图和描述中阐述了本发明的一个或多个实施方案的详细情况。根据所述描述和附图以及权利要求书，本发明的其他特点、目的和优点将是显而易见的。
附图说明
图1显示了在施用单剂45mg氢可酮ER片剂或4x 10mg氢可酮IR片剂的健康志愿者中，氢可酮的平均（+SD）血浆浓度与时间的曲线的图。
图2显示了在禁食或进食条件下或使用乙醇时，氢可酮在施用单剂15mg氢可酮ER片剂（参见实施例中的表3）的健康志愿者中的平均（+SD）血浆浓度与时间的曲线的图。
详细描述
本发明提供了适合于每日两次施用氢可酮的持续释放口服剂型。剂型可以包括具有粘度调节剂的基质和包含氢可酮或其盐形式（例如氢可酮酒石酸氢盐）的包衣颗粒。在某些情况下，本文中所述剂型所具有的释放曲线使得在500mL 0.1N盐酸中6小时后，释放出少于约80%的氢可酮。此外，剂型可以具有醇和/或压碎抗性。
术语“基质”是指包含被分散并捕集在连续的赋形剂、即“形成基质的”物质中的含活性物质的粒子（例如包衣颗粒）的整体式系统；参见例如Colombo,P.,Santi,P.,Siepmann,J.,Colombo,G.,Sonvico,F.,Rossi,A.,Luca Strusi,O.,2008.“溶胀性和刚性基质：具有纤维素醚的受控释放基质”（Swellable and Rigid Matrices:Controlled RelelaseMatrices with Cellulose Ethers.），在《药物剂型：片剂》第二卷：合理的设计和制剂（Pharmaceutical Dosage Forms:Tablets,Volume 2:Rational Design and Formulation.）中，第三版，Augsburger,L.和Hoag,S.（编辑），Informa Healthcare,New York,London。正如在本文中进一步阐述的，包含氢可酮的包衣颗粒被分散在所述基质中。
本文提供了持续释放口服剂型，所述剂型包括基质和包含氢可酮或其盐形式的包衣颗粒，所述基质包含剂型的约1至约10重量%（例如约5至约10重量%，包括约6重量%，也包括约10重量%）的量的粘度调节剂。
本文描述的剂型可以具有使得在6小时后从剂型释放的氢可酮低于约80%的释放曲线。在某些实施方案中，在10小时后从剂型释放的氢可酮低于约85%。使用USP 2号溶解装置和500mL 0.1N盐酸溶液作为溶解介质来测定氢可酮的释放。
剂型可以是醇抗性的。使用USP 2号溶解装置，并使用500mL 0.1N盐酸溶液（正常溶解）或0.1N盐酸和40%乙醇溶液（醇浓度为40%v/v；剂量倾卸（dose dumping）溶解）作为溶解介质，来测定对醇的抗性。对于本文中所述的醇抗性制剂来说，在0.1N盐酸和40%乙醇的溶液中2小时后，氢可酮的释放百分数与在不含醇的0.1N盐酸溶液中释放的氢可酮的百分数相比高出不超过10个百分点。例如，如果剂型在不含醇的0.1N盐酸溶液中2小时后释放20%的氢可酮，那么本文所述的醇抗性剂型在含有0.1N盐酸和40%乙醇的溶液中不释放任何超过30%的氢可酮。
在某些实施方案中，本文所述的剂型可以耐压碎。使用被设计用于模拟口腔捣碎的技术来测定压碎抗性。这样的方法包括将剂型的片剂置于陶瓷研钵（外径13cm）中。然后使用研杵竖直向下在片剂上施力直到它碎裂。使用360°圆周运动将碎裂的片剂进一步压碎，在整个过程中施加向下的力。将圆周压碎运动重复11次（总共12次冲击）。将得到的粉末转移至溶解容器中，以测定体外药物释放。在500mL0.1N盐酸溶解介质中获得压碎的片剂样品的体外释放曲线。使用USP 2号装置（桨叶）在37℃下以50rpm搅拌样品。在溶解介质中30分钟后，压碎抗性剂型表现出从剂型释放的氢可酮低于约50%。
本文描述的剂型表现出上述延迟释放和捣碎抗性特性中的一种或多种。
本文所述的粘度调节剂，是在以2%w/w（以干物质计）的浓度溶解或分散在水溶液或分散体（例如水）中之后，产生粘度为约100至约200,000mPa·s（例如4,000至175,000mPa·s以及75,000至140,000mPa·s）的溶液/分散体的材料，所述粘度是使用USP 33单行本中描述的用于羟丙甲纤维素的分析方法（在此引为参考）在20℃（±0.2℃）下测得的。粘度调节剂的实例包括藻酸钠、羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、交联聚丙烯酸（例如卡波姆）、明胶、果胶、树胶（例如阿拉伯胶、黄耆树胶、黄原胶和瓜尓胶）、聚氧化乙烯、魔芋粉、卡拉胶、或其混合物。在某些实施方案中，粘度调节剂是天然或合成的纤维素例如羟丙基甲基纤维素。在某些实施方案中，粘度调节剂是胶凝聚合物。胶凝聚合物可以包括天然和合成淀粉、天然和合成纤维素、丙烯酸酯、和聚氧化烯烃。实例包括羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、甲基纤维素、羟乙基纤维素和羧甲基纤维素。在某些实施方案中，胶凝聚合物是羟丙基甲基纤维素（HPMC）。
当在剂型中使用HPMC时，HPMC可以具有不同的甲基与羟丙基取代百分比，其范围包括A型中的30：0、E型中的29：8.5、F型中的28：5、K型中的22：8，所有这些类型都可以从DOW ChemicalCompany,Midland,Mich.获得，或者使用可以从其他供应商例如Aqualon获得的任何其他HPMC聚合物。
本文所述剂型的包衣颗粒包括包含氢可酮或其盐形式的颗粒和在所述颗粒上的包衣。在某些实施方案中，包衣颗粒可以包含颗粒和在所述颗粒上的包衣，其中所述颗粒包含颗粒的约0.1至约90重量%的量的氢可酮或其盐形式、颗粒的约1至约90重量%的量的第一种强成膜剂、颗粒的约1至约90重量%的量的第二种粘度调节剂和颗粒的约0至约40重量%的量的第一种脂肪/蜡，其中所述包衣以包衣颗粒的约20至约80重量%的量存在，并且其中所述包衣包含包衣颗粒的约10至约50重量%的量的第二种强成膜剂和包衣颗粒的约0至约30重量%的量的第二种脂肪/蜡。
氢可酮可以作为中性化合物或作为盐形式（例如氢可酮酒石酸氢盐）存在于剂型中。当在本文中使用时，对氢可酮的指称包括氢可酮及其盐、特别是氢可酮酒石酸氢盐。本领域的技术人员将了解如何制备和选择适合的盐形式，例如在P.H.Stahl和C.G.Wermuth的《药用盐手册：性质、选择和使用》（Handbook of Pharmaceutical Salts:Properties,Selection,and Use）（Wiley-VCH 2002）中所述。在某些实施方案中，氢可酮或其盐形式以颗粒的约1至约60重量%的量存在。在某些实施方案中，氢可酮或其盐形式以颗粒的约1至约50重量%的量存在。在某些实施方案中，氢可酮或其盐形式以颗粒的约5至约35重量%的量存在。
强成膜剂是一类聚合物，其至少微溶、优选可溶于醇并至多微溶于水，可形成干燥的3-mil膜，其抗张强度当通过适合的抗张强度测量设备例如由Texture Technologies,Brookfield,Lloyd Instruments制造的质构分析仪（texture analyzer）等测量时不低于1000lb/in2。例如，强成膜剂可以选自天然和合成淀粉、天然和合成纤维素、丙烯酸类、乙烯基类和树脂。在某些实施方案中，强成膜剂选自乙基纤维素；聚乙酸乙烯酯；（甲基）丙烯酸酯共聚物例如季胺基甲基丙烯酸酯共聚物B型（Eudragit RS）；季胺基甲基丙烯酸酯共聚物A型（Eudragit RL）；氨基甲基丙烯酸酯共聚物（Eudragit E）；丙烯酸乙酯和甲基丙烯酸甲酯共聚物的分散体（Eudragit NE）；甲基丙烯酸共聚物A型（Eudragit L）；甲基丙烯酸共聚物B型（Eudragit S）；以及虫胶。在某些情况下，第一种与第二种强成膜剂相同。
在某些实施方案中，强成膜剂是天然或合成的纤维素例如乙基纤维素（EC）。乙基纤维素是惰性疏水聚合物，并基本上无味、无臭、无色、无卡路里，并且是生理惰性的。有许多类型的乙基纤维素可以使用，只要它们满足本文中讨论的其他要求例如醇溶性即可。所使用的乙基纤维素可以具有不同的乙氧基含量，例如被描述为N型的为48.0-49.5%，被描述为T型的为49.6-51.5%，被描述为X型的为50.5-52.5%，所有这些类型都可以从Aqualon,Hercules Research Center,Wilmington,Del获得。
所使用的乙基纤维素可以具有不同分子量，例如包括N型的EC聚合物，N型的EC聚合物在甲苯：乙醇（80：20）中形成的5%w/w溶液具有的粘度范围为：被称为N7的为5.6-8.0厘泊（cps），被称为N10的为8.0-11cps，被称为N14的为12-16cps，被称为N22的为18-24cps，被称为N50的为40-52cps，被称为N100的为80-105cps。所使用的乙基纤维素还可以包括每个葡萄糖酐单元不同的乙氧基基团取代度，例如X型的为2.65-2.81。N型的该值为2.46-2.58。
在某些实施方案中，第一种强成膜剂以颗粒的约30至约80重量%的量存在。例如，第一种强成膜剂可以以颗粒的约40至约70重量%的量存在。在某些情况下，第二种强成膜剂以包衣颗粒的约10至约50重量%的量存在。在某些情况下，第二种强成膜剂可以以包衣颗粒的约10至约40重量%的量存在。
在某些实施方案中，第二种粘度调节剂与在剂型的基质中使用的粘度调节剂相同。在某些情况下，第二种粘度调节剂是羟丙基甲基纤维素。在某些实施方案中，第二种粘度调节剂以颗粒的约10至约70重量%的量存在。在某些实施方案中，第二种粘度调节剂以颗粒的约15至约40重量%、例如以颗粒的约30重量%的量存在。
在本文中使用的脂肪/蜡一般是疏水的，并在室温（25℃）下为固体。脂肪是基于脂肪酸的化合物，通常具有约6或更小（例如4或更小、2或更小）的亲水/亲脂平衡值（HLB），并且还具有至少30℃（例如至少40℃、至少50℃）的熔点。在一个实施方案中，脂肪具有约6或更小的HLB以及至少约30℃的熔点。在另一个实施方案中，它具有约4或更小的HLB和至少约40℃的熔点。在另一个实施方案中，脂肪具有约2或更小的HLB和至少50℃的熔点。脂肪、包括脂肪酸和脂肪酸酯，可以是取代或未取代的、饱和或不饱和的。在某些情况下，它们具有至少约14的链长。脂肪酸酯可以包含与醇类、二醇类或甘油结合的脂肪酸基团。对于甘油类来说，甘油类可以是单、二和三脂肪酸取代的甘油类或其混合物。也可以使用触变性脂肪/蜡。
适合的脂肪成分包括但不限于脂肪酸甘油脂、脂肪酸甘油酯衍生物、蜡和脂肪醇，例如山嵛酸甘油酯榈酸酸硬脂酸甘油硬脂酸巨甘油酯（50/13）。在某些实施方案中，脂肪/蜡是山嵛酸甘油酯。
蜡是非常复杂并难以分类的。参见Kirk-Othmer《化学技术百科全书》（Encyclopedia of Chemical Technology）（第四版，1998）Vol.25pp.614-26，其文本在此引为参考。它们通常满足前面对脂肪所描述的标准（例如HLB为约6或更小并且熔点为至少约30℃，HLB为约4或更小并且熔点为至少约40℃，HLB为约2或更小并且熔点为至少50℃），但是也可以使用不满足这些标准的蜡。蜡包括但不限于昆虫和动物蜡、植物蜡、矿物蜡、石油蜡和合成蜡。例如蜂蜡、巴西棕榈蜡、小烛树蜡、蒙旦蜡、小冠巴西棕榈蜡、米糠蜡、霍霍巴蜡、微晶蜡、鲸蜡基酯蜡、阴离子型乳化蜡、非离子型乳化蜡和石蜡。在一个实施方案中，脂肪/蜡是甘油的脂肪酸酯。例如，甘油的脂肪酸酯可以是山嵛酸甘油酯。
本发明中使用的脂肪/蜡可以以熔融形式使用。然而，已发现，即使作为在室温下通常为固体、非熔融形式例如相对小的粒子使用，它们也能提供熔融材料的一些优点，即使不是全部的话。可以使用允许颗粒或包衣正确形成并提供所需性质的任何可用的粒径。在某些实施方案中，第一种与第二种脂肪/蜡相同。在某些情况下，第一种脂肪/蜡可以以颗粒的约0至约20重量%的量存在。在某些实施方案中，第二种脂肪/蜡以包衣颗粒的约10至约30重量%的量存在。例如，第二种脂肪/蜡可以以包衣颗粒的约10至约25重量%的量存在。在某些实施方案中，脂肪/蜡可以存在于颗粒的包衣中，但不存在于颗粒的核心中。
在某些实施方案中，包衣颗粒包含小于包衣颗粒的约10重量%的水。例如，包衣颗粒可以具有小于包衣颗粒的约6重量%的水。在某些情况下，在颗粒加工中可以用有机溶剂代替水。例如可以使用醇例如乙醇或丙酮。
术语“包衣”意欲涵盖基本上包围着颗粒并提供一些附加功能的材料，所述功能例如但不限于掩味、储存稳定性、降低反应性、受控释放、和/或抗滥用性。在某些实施方案中，包衣以包衣颗粒的约30至约70重量%的量存在。例如，包衣可以以包衣颗粒的约30至约55重量%、包括约35至约50重量%、例如约40重量%的量存在。
在某些实施方案中，本文所述的持续释放口服剂型包含基质和包衣颗粒，其中所述基质包含剂型的约1至约10重量%、例如剂型的约5至约10重量%、包括约6重量%并包括约10重量%的量的羟丙基甲基纤维素，其中所述包衣颗粒包含颗粒和在颗粒上的包衣，其中所述颗粒包含颗粒的约1至约60重量%、例如颗粒的约5至约35重量%的量的量的氢可酮或其盐形式，颗粒的约30至约80重量%、例如颗粒的约40至约70重量%的量的乙基纤维素，颗粒的约10至约70重量%、例如颗粒的约15至约40重量%、包括颗粒的约30重量%的量的羟丙基甲基纤维素，和颗粒的约0至约20重量%的量的山嵛酸甘油酯，其中所述包衣以包衣颗粒的约30至约70重量%的量、例如以包衣颗粒的约30至约55重量%、包括约35至约50重量%、例如约40重量%的量存在，并且其中包衣包含包衣颗粒的约10至约50重量%或包衣颗粒的约10至约40重量%的量的乙基纤维素，和包衣颗粒的约10至约25重量%的量的山嵛酸甘油酯。
本文中描述的包衣颗粒和剂型可以使用本技术领域已知的方法来制备，参见例如美国公布No.2008/0311205，所述美国公布在此引为参考。一般来说，将氢可酮或其盐形式配制在富含聚合物的颗粒中，在所述颗粒上施加有聚合物包衣。随后将包衣颗粒与粘度调节剂混合。
在某些实施方案中，除了包衣粒子和基质中的粘度调节剂之外，剂型还可以包括至少一种其他成分或赋形剂。所述其他成分或赋形剂可以包括但不限于掩味剂、粘合剂、填充剂、糖类、人造甜味剂、聚合物、调味剂、着色剂、润滑剂、助流剂、生物或粘膜附着剂、表面活性剂、缓冲剂和崩解剂。这些成分中的任一种或多种的量将随着包衣的量、颗粒的尺寸、剂型的形状、剂型的形式、所用成分的数量、所用成分的具体混合物、用于配制剂量的剂型的数量、每剂的氢可酮的量等而变。设想了任何组合或量都足以产生具有所述释放曲线和/或所提供的捣碎抗性的剂型。
“掩味剂”包括本技术领域中已知被用作掩味剂的任何物质。实例包括Eudragit E-100、乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、甲基纤维素、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素、虫胶、玉米蛋白、卡波姆、脂肪、蜡、甘油单酯、甘油二酯、甘油三酯、Compritol、precirol、gelucires、泊洛沙姆、改性壳聚糖、卡拉胶、乙酸纤维素偏苯三酸酯、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、乙酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯、甲基丙烯酸共聚物包括Eudragit L 100、S 100、L30D-55、邻苯二甲酸聚乙酸乙烯酯（PVAP）。掩味剂可以以常规量，例如以总剂型的约0至约50重量%（例如总剂型的约5至约40重量%，总剂型的约10至约30重量%）的量使用。
粘合剂可用于为粉末增加内聚性，并提供必需的粘合以形成可被压制成硬质片剂的颗粒，所述硬质片剂具有可接受的机械强度以抵抗随后的加工或运输和操作。粘合剂的实例包括阿拉伯胶，黄耆树胶，明胶，淀粉（改性或未改性两种），纤维素材料例如甲基纤维素、乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素和羧甲基纤维素钠，藻酸及其盐，硅酸镁铝，聚乙二醇，瓜尔胶，多糖酸，膨润土，糖类，转化糖等，脂肪，蜡，聚乙烯吡咯烷酮，聚甲基丙烯酸酯和其他基于丙烯酸和乙烯基的聚合物。粘合剂可以以常规量、例如以总剂型的约0至约50重量%（例如总剂型的约2至约10重量%）的量使用。
填充剂可以包括甘露糖醇、右旋糖、山梨糖醇、乳糖、蔗糖和碳酸钙。填充剂可以以常规量、例如以总剂型的约0至约90重量%（例如总剂型的约10至约50重量%）的量使用。在某些实施方案中，填充剂可以是糖。例如糖、糖醇、酮糖、糖、多糖、寡糖等，以及纤维素和改性纤维素。
糖也可以包括直接压缩和/或非直接压缩糖。非直接压缩糖包括但不限于右旋糖、甘露糖醇、山梨糖醇、海藻糖、乳糖和蔗糖。这些糖类一般作为直接压缩糖——即已被改性以增加其可压缩性和/或流动性的糖，或非直接压缩糖存在，所述非直接压缩糖不具有足够的可流动性和/或可压缩性来使得它不需某些种类的添加物、例如但不限于增加流动的助流剂、增加流动和/或可压缩性的成粒剂等即可用于高速加工和多片剂压制。尽管没有限定，但有时非直接压缩糖的至少约90%的粒子小于约200微米，更优选80%的粒子小于约150微米。
糖的总量可以在总剂型的约0至约90重量%（例如约5至约75重量%，约10和50重量%）的范围内。其他可以使用的非糖类稀释剂和填充剂包括例如二水合或无水磷酸氢二钙、磷酸三钙、碳酸钙、无水或水合硫酸钙和三水乳酸钙。非糖类稀释剂和填充剂可以以总剂型的约0至约90重量%（例如约5至约75重量%，约10至约50重量%）的量使用。
人造甜味剂可以包括糖精、阿斯巴甜、三氯蔗糖、纽甜和丁磺氨钾。人造甜味剂可以以常规量，例如以总剂型的约0.1至约2重量%范围内的量使用。
调味剂可以包括合成调味油和调味芳香剂和/或天然油类，来自植物、叶、花、果实等的提取物，及其组合。例如桂皮油、冬青油、胡椒薄荷油、丁香油、月桂油、茴香油、桉油、百里香油、雪松叶油、肉豆寇油、鼠尾草油、苦杏仁油和肉桂油。可用作调味剂的还有香草精，柑橘属油，包括柠檬、橘子、香蕉、葡萄、酸橙和葡萄柚，以及水果香精，包括苹果、梨、桃、草莓、覆盆子、樱桃、李子、菠萝、杏等。
调味剂可以以常规量，例如以剂型的约0.01至约3重量%（例如剂型的约0.1至约2.5重量%、剂型的约0.25至约2重量%）范围内的量使用。
着色剂可以包括二氧化钛、氧化铁例如红色或黄色的氧化铁、和适用于食品的染料例如被称为FD&C染料的染料，以及天然着色剂例如葡萄皮提取物、甜菜红粉末、β-胡萝卜素、胭脂树橙、胭脂红、姜黄和辣椒粉。着色剂可以以常规量，例如以总剂型的约0.001至约1重量%范围内的量使用。
润滑剂可以包括固有或外来润滑剂。固有润滑剂可以包括硬脂酸的镁、钙、锌盐、加氢和部分加氢的植物油、动物脂肪、聚乙二醇、聚氧化乙烯单硬脂酸酯、滑石、轻矿物油、苯甲酸钠、月桂基硫酸钠、氧化镁等。润滑剂可以以常规量，例如以剂型的约0.1至约5重量%（例如约0.25至约2.5重量%、约0.5至约2重量%）的量使用。一些被称为润滑剂的化合物也可以被称为脂肪/蜡，但是润滑剂一般以比脂肪/蜡更低的浓度使用在制剂中，并且润滑剂一般被用于使加工便利而不是提供功能性。
表面活性剂可以包括但不限于各种级别的下述可商购产品： 以及任何无毒性短链和中链醇类。表面活性剂可以以常规量，例如以剂型的约0.01至约5重量%的量（例如约0.1至约2重量%的量）使用。
缓冲剂可以包括任何弱酸或弱碱，或优选任何对胃肠粘膜无害的缓冲系统。它们包括但不限于碳酸钠、碳酸钾、碳酸钾、磷酸氢二钠、磷酸二氢钠以及等效的钾盐。缓冲剂可以以常规量、例如以剂型的约0.1至约10重量%（例如约1至约5重量%）的量使用。
剂型还可以含有少量无毒物质，例如润湿剂或乳化剂、pH缓冲剂等，例如乙酸钠、失水山梨糖醇单月桂酸酯、三乙醇胺、乙酸钠、油酸三乙醇胺、月桂基硫酸钠、二辛基磺基琥珀酸钠、聚氧化乙烯失水山梨糖醇脂肪酸酯。
当在本文中使用时，“剂型”是片剂、胶囊、囊片、香粉、粉剂或已知供口服施用药物用的其他固体。它一般从本文所述的混合物制成，并通常被造型（例如在片剂中）成供医生或患者为施用所使用的形式。
剂型可以被提供成各种形状和尺寸。在某些实施方案中，剂型采取能够口服施用的尺寸并提供治疗量的氢可酮。一般来说，这样的剂型在任一方向上小于1.5英寸，更优选小于1英寸，最优选小于0.75英寸。形状包括但不限于具有两个平坦或凸起面的圆形、胶囊形（囊片）、菱形、三角形、矩形、六角形、五角形、心形、动物形状的片剂例如兔子、大象等。剂型可以具有任何尺寸和形状，但优选为避免压碎或滥用的尺寸和形状。
剂型、特别是片剂，还可以被包衣以改善剂型的外观并且还避免压碎或滥用。
剂型被配制成适合于每日施用两次。剂型中存在的氢可酮的量可以在约10mg至约90mg之间变化（例如15mg、30mg和45mg）。剂型可用于在需要长期连续全天缓解疼痛的患者中管控持续性中度至重度疼痛。
在某些实施方案中，片剂可以具有约20至200牛顿的硬度。
可以通过直接压制、湿法成粒、干法成粒然后包衣和压片或任何其他片剂制造技术来制造片剂。参见例如美国专利Nos.5,178,878、5,223,264和6,024,981，所述专利在此引为参考。
在下文的实施例中，氢可酮酒石酸氢盐包括9.1%的结晶水。
实施例
实施例1在核心、包衣以及核心与包衣中包括脂肪/蜡的剂量
表1.
在高剪切成粒机中制造颗粒，在所述成粒机中将氢可酮酒石酸氢盐、羟丙基甲基纤维素、Compritol和一部分乙基纤维素干混2分钟。然后缓慢加入其余乙基纤维素的10%水-乙醇（30：70）溶液，同时将成粒机叶轮和切碎器速度维持在预先选定的值，为颗粒的形成和生长提供足够的剪切。继续加入溶液，直到实现上述的乙基纤维素百分率。然后将颗粒在冲击式碾磨机中磨碎，最后干燥。
然后将未包衣颗粒在底部喷雾式流化床中，使用2：1的乙基纤维素/Compritol混合物的15%醇性悬液进行包衣，以提供包衣颗粒的20重量%的包衣。将包衣颗粒在扩散混合机中与乳糖一水合物、氢可酮酒石酸氢盐和羟丙基甲基纤维素混合。加入硬脂酸镁，并将混合物进一步掺混。装入片剂中的包衣颗粒的量以氢可酮包衣颗粒的实际含量计，而不以理论含量计。然后将掺混的混合物在旋转压片机中压制形成片剂。3/8英寸的圆形片剂重400mg，并具有95N的平均硬度。
该片剂制剂也被描述在表2中。表2还含有大量其他制剂（在表2中用批号指称）的描述和为检测压碎抗性和醇抗性而执行的测试的相应结果。
如下所述通过在压制前向基质加入着色剂来配制表2中提供的含有着色剂的制剂。将包衣颗粒在扩散混合机中与着色剂、乳糖一水合物和羟丙基甲基纤维素混合。加入硬脂酸镁，并将混合物进一步掺混。装入片剂中的包衣颗粒的量以氢可酮包衣颗粒的实际含量计，而不以理论含量计。然后将掺混的混合物在旋转压片机中压制形成片剂。在某些实施例中，在压制前将着色剂与乳糖预掺混，去除团块，筛分，然后与其余成分混合。
表2.
%R0.5N=正常条件下（例如未压碎或暴露于乙醇）在0.5小时内释放的百分数；%R6N=正常条件下（例如未压碎或暴露于乙醇）在6小时内释放的百分数；%R10N=正常条件下（例如未压碎或暴露于乙醇）在10小时内释放的百分数；%R12N=正常条件下（例如未压碎或暴露于乙醇）在12小时内释放的百分数；
%R0.5C=压碎条件下在0.5小时内释放的百分数；%R2E=乙醇暴露2小时内释放的百分数；%R2N=正常条件下（例如未压碎或暴露于乙醇）在2小时内释放的百分数；
*对于这些剂型来说，掺混过程如下进行：
将着色剂与乳糖一水合物在扩散混合机中掺混，使用具有旋转叶轮的筛分碾磨机去除团块，并在扩散混合机中重新掺混。然后将预掺混物与包衣颗粒和羟丙基甲基纤维素在扩散掺混机中混合。加入硬脂酸镁并将混合物进一步掺混。
实施例2–溶解速率和捣碎抗性
测试了本文公开的各种制剂在0.1N盐酸、0.1N盐酸和40%v/v醇中的溶解以及模拟的口腔捣碎。片剂的测试使用了USP 2号溶解装置，使用了500mL 0.1N盐酸（正常溶解）或40%乙醇溶液（剂量倾卸溶解）作为溶解介质。除非另有指明，否则在正常溶解试验中在搅拌60、120、240、480、720、960、1200和1440分钟后取出等分试样，在剂量倾卸溶解试验中在搅拌15、30、45、60、120、180、240和360分钟后取出等分试样。使用HPLC分析样品的氢可酮。
通过使用陶瓷研钵和研杵压碎片剂来执行模拟口腔捣碎试验。将片剂置于陶瓷研钵（外径13cm）中。使用研杵竖直向下在片剂上施力直到它碎裂。使用360°圆周运动将碎裂的片剂进一步压碎，在整个过程中施加向下的力。将圆周压碎运动重复11次（总共12次冲击）。将得到的粉末转移至溶解容器中，以测定体外药物释放。在500mL0.1N盐酸溶解介质中获得压碎的片剂样品的体外释放曲线。使用USP 2号装置（桨叶）在37℃下以50rpm搅拌样品。这些体外条件与在上述体外溶解试验中所使用的条件相同。除非另有指明，否则在搅拌15、30、45、60和120分钟后取出等分试样，并使用HPLC分析氢可酮。
上述实验的结果被详述在表2中。本领域的普通技术人员将会认识到，由特定制剂所表现出的压碎抗性程度取决于制剂的组成。为了比较两种制剂之间的相对压碎抗性，可以比较第一种制剂与第二种制剂在给定时间点所表现出的释放百分数上的差异，例如参考表2，制剂（1）在压碎后0.5小时时具有81%的释放率，制剂（2）在压碎后0.5小时时具有55%的释放率。当比较这两种制剂时，人们可以将制剂（2）表征为具有高出26%的压碎抗性（例如，在压碎后0.5小时内从制剂1释放的百分数与在压碎制剂2后0.5小时内释放的百分数之差）。人们也可以将制剂（2）表征为具有高出20%或25%的压碎抗性。
实施例3.药物动力学研究（PK研究）
这是在健康男性和女性志愿者中进行的1期、单中心、随机、开放式的4周期交叉研究，用于表征3种原型、即45mg氢可酮酒石酸氢盐延长释放（ER）片剂（治疗A、B和C）以及可商购的氢可酮酒石酸氢盐/对乙酰氨基酚立即释放（IR）片剂（治疗D）的药物动力学。
将对象（n=40）随机分到以下4种治疗顺序中的1种：ABCD、BCDA、CDAB或DABC，其中A是按照实施例35制备的45-mg氢可酮酒石酸氢盐ER片剂（包衣颗粒和35%的包衣水平），B是按照上面表2中用粗体显示的批号200905制备的45-mg氢可酮酒石酸氢盐ER片剂（包衣颗粒和42.5%的包衣水平），C是按照实施例33制备的45-mg氢可酮酒石酸氢盐ER片剂（包衣颗粒具有50%的包衣水平），D是一种10-mg/325-mg氢可酮酒石酸氢盐/对乙酰氨基酚IR片剂（可以从NORCO商购），每6小时给药1次直至施用了4颗片剂。
将氢可酮施用于禁食条件下的对象。对象在研究期间接受每种治疗，在用药期之间具有最少5天的清洗期。在每个治疗周期中，在施用研究药物之前约15小时和3小时以及在施用研究药物之后约9小时和21小时，对象还接受一片50-mg的纳曲酮片剂，以阻断阿片效应。在即将施用氢可酮前并直到给药后72小时，通过静脉穿刺或留置导管收集静脉血样，用于对氢可酮和氢吗啡酮（活性代谢物）的药物动力学进行表征。在即将施用治疗A、B和C之前和施用后15、30和45分钟以及1、1.25、1.5、1.75、2、2.25、2.5、3、3.5、4、5、6、8、10、12、18、24、30、36、48、60和72小时收集样品。对于治疗D来说，在即将首次施用药物之前和施用后15、30和45分钟以及1、1.25、1.5、1.75、2、2.25、2.5、3、3.5、4、5、6、7、7.25、7.5、12、13、13.25、13.5、18、18.25、18.5、18.75、19、19.25、19.5、19.75、20、20.25、20.5、21、21.5、22、23、24、30、36、48、60和72小时收集样品。
使用已验证的带有串联质谱检测的高效液相色谱法（LC-MS/MS）来测定人血浆样品中的氢可酮和氢吗啡酮浓度。
研究结果显示在图1和下面的表3中。
表3.在施用单剂量的45mg氢可酮ER或4x 10mg氢可酮IR的健康志愿者中的氢可酮药物动力学参数的平均值（SD）
实施例4.食物和醇对PK参数的影响
这是1期、单中心、随机、开放性的5周期交叉研究，用于表征在禁食状态下与水、在进食状态下与水、以及在禁食状态下与不同量的醇（4、20和40%v/v）一起施用在上面表2中所示的按照批号200923制成的15mg氢可酮酒石酸氢盐延长释放片剂（包衣颗粒和42.5%的包衣水平）后，氢可酮酒石酸氢盐的药物动力学。
对象被随机分到下列5种治疗顺序中的一种：ABCDE、BCDEA、CDEAB、DEABC或EABCD。治疗被描述在下面的表4中。
表4.进食和禁食治疗
  治疗   如何施用
  A   在禁食状态下与240mL水一起
  B   在进食状态下与240mL水一起
  C   在禁食状态下与240mL 4%（v/v）乙醇一起
  D   在禁食状态下与240mL 20%（v/v）乙醇一起
  E   在禁食状态下与240mL 40%（v/v）乙醇一起
所有对象在施用研究药物前一晚约22:00开始禁食。接受A、C、D和E治疗的对象在每个施用周期中在施用后保持禁食4小时。接受B治疗的对象禁食直到施用研究药物前约30分钟，此时向他们提供标准的高脂肪早餐，然后保持禁食直至施用研究药物后最少4小时。
在相继施用研究药物之间具有最少5天的清洗期。对象接受5种治疗各一次。在每次施用研究药物前约15小时和3小时以及在每次施用研究药物后约9小时和21小时，对象接受1片50-mg纳曲酮盐酸盐片剂和240mL水，以阻断阿片受体并将与阿片样物质相关的不良事件降至最低。
对于5个治疗周期中的每个周期来说，在每次即将施用研究药物之前（在约5分钟内）和在每次施用研究药物后15、30和45分钟以及1、1.25、1.5、1.75、2、2.25、2.5、3、3.5、4、5、6、8、10、12、18、24、30、36、48、60和72小时，收集静脉血样用于药物动力学分析。使用已验证的带有串联质谱检测的高效液相色谱法（LC-MS/MS）来测定人血浆样品中的氢可酮和氢吗啡酮浓度。
表5.在禁食或进食条件下或与乙醇一起施用单剂量的15mg氢可酮ER片剂的健康志愿者中的氢可酮药物动力学参数的平均值（+/-SD）。图2提供了该表中数据的图。
如上述表5中所示，被测试的剂型对食物效应有抗性（仅具有25%的Tmax变化和48%的Cmax变化），并且对乙醇剂量倾卸有抗性（例如，将40%乙醇样品与禁食无乙醇样品相比，Cmax变化为6%）。
实施例5-食物对含/不含粘度调节剂的制剂的影响
使用与公布US2008/0069891的实施例1和14中描述的方法相似的方法，形成了具有下列配方的颗粒，所述公布在此以其全文引为参考：
表6.颗粒配方
  成分   量（%w/w）
  氧可酮盐酸盐   46.1
  羟丙基甲基纤维素（HPMC）   36.9
  乙基纤维素   17.0
  合计   100.00
表7.包衣配方
  成分   量（%w/w）
  氧可酮颗粒（氧可酮盐酸盐，HPMC，乙基纤维素）   52.5
  乙基纤维素   31.7
  硬脂酸镁   15.8
  合计   100.00
然后将颗粒与表8中提供的基质材料合并，并压制成片剂。
表8.基质配方
  组分   量（%w/w）   量（mg）
  氧可酮包衣颗粒   38.89*   330.6
  乳糖一水合物（快速流动）   51.11   434.4
  COMPRITOL（山嵛酸甘油酯）   10.00   85.0
  合计   100.00   850.0mg
*该百分数假设包衣颗粒效价为100%
尽管COMPRITOL总是保持为剂型（片剂）总重量的10%，但是，改变乳糖和包衣颗粒的量以将氧可酮盐酸盐的量维持在每片80mg，可引起实际测定量与理论值的任何变化。片剂平均重量为850mg，平均硬度在140和155N之间。片剂尺寸为.3125"x.5625"。
然后将上述片剂用于1期、单中心、随机、开放性的3周期研究中，以评估食物对80-mg氧可酮盐酸盐延长释放片剂的单剂量药物动力学的影响，并在健康对象中表征80-mg氧可酮盐酸盐延长释放片剂的单剂量和多剂量药物动力学。
将对象随机分到以下两种治疗顺序中的一种：ABC或BAC，其中A是将单剂量的80-mg氧可酮盐酸盐延长释放片剂施用于禁食状态的对象，B是将单剂量的80-mg氧可酮盐酸盐延长释放片剂施用于进食状态的对象，C是每日两次（bid）施用1片80-mg氧可酮盐酸盐延长释放片剂，共4.5天（来自于治疗组C的数据未显示）。
该研究由下述过程构成：在研究药物第一个剂量之前21天内进行筛选访问（访问1），然后进行2个开放性单剂量施用周期（周期1和2，访问2和3）；1个开放性、4.5天的多剂量施用周期（周期3，包括在访问3中）；以及追踪访问（访问4）。在第1和第2周期施用研究药物之间有最少5天的清洗期。在施用周期2中收集48小时的药物动力学样品后立即开始施用周期3。
对象在研究期间接受所有3种治疗。在周期1和2中，对象在施用前约15和3小时以及在施用后约9和21小时接受50mg纳曲酮和240mL水，以阻断阿片受体并将与阿片样物质相关的不良事件降至最低。此外，在施用周期2期间，对象在施用研究药物后约33和45小时接受纳曲酮（为周期3中施用研究药物做准备）。
在施用周期3期间，对象每12小时接受纳曲酮，直到第5日最后一次施用研究药物后21小时。
在周期1和2中，对象被要求在施用研究药物前一夜的约21:00点时开始禁食（不摄入食物或饮料）过夜。被随机分到治疗A的对象在施用研究药物后继续禁食最少4小时。被随机分到治疗B的对象禁食到施用研究药物前约30分钟，此时向他们提供标准的高脂肪早餐，所述早餐必须在给药前全部吃完。接受治疗B的对象然后被要求保持禁食直至施用研究药物后最少4小时。在每次施用研究药物前1小时之前和施用研究药物后1小时之后，允许所有对象（不论采用何种随机治疗）饮用无矿物质水。
在治疗A和B的施用周期期间，通过静脉穿刺或留置导管收集血样（3mL）。在每次施用研究药物即将开始之前（约5分钟之内）和每次研究药物给药后15、30和45分钟以及1、1.5、2、2.5、3、3.5、4、5、6、7、8、10、12、16、24、36和48小时时收集样品。
在本研究中，接收了30位对象并为他们随机指派治疗顺序；所有30位对象都接受至少1剂研究药物；25位（83%）对象可用于药物动力学分析的评估；并且23位（77%）对象完成了研究。
表9.
正如在表9中看到的，来自于被给予受试制剂的患者的样品显示，制剂对食物效应没有非常高的抗性（例如禁食与进食状态之间的变化百分数为65%）。
已经描述了本发明的许多实施方案。然而，应该理解，可以作出各种修改而不背离本发明的精神和范围。因此，其他实施方案在权利要求书的范围内。

Claims (20)

1.持续释放口服剂型，其包含：
基质，其中基质包含剂型的1重量％至10重量％的量的粘度调节剂，其中粘度调节剂选自藻酸钠、羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯烷酮、交联聚丙烯酸、明胶、果胶、树胶、聚氧化乙烯、魔芋粉、卡拉胶、黄原胶或其混合物；以及
包衣颗粒，其包含颗粒的0.1重量％至90重量％的量的氢可酮或其盐形式、颗粒的1重量％至90重量％的量的第一种强成膜剂、颗粒的1重量％至90重量％的量的第二种粘度调节剂；以及
在颗粒上的包衣，其中包衣以包衣颗粒的20重量％至80重量％的量存在，并且其中包衣包含包衣颗粒的10重量％至50重量％的量的第二种强成膜剂和包衣颗粒的10重量％至30重量％的量的脂肪/蜡；其中第一种强成膜剂和第二种强成膜剂独立地选自天然和合成淀粉、天然和合成纤维素；
其中包衣颗粒的核心含有低于5％的脂肪/蜡；
其中在模拟口腔捣碎后30分钟从剂型释放的氢可酮低于50％。
2.持续释放口服剂型，其包含：
基质，其中基质包含剂型的1重量％至10重量％的量的粘度调节剂，其中粘度调节剂选自藻酸钠、羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯烷酮、交联聚丙烯酸、明胶、果胶、树胶、聚氧化乙烯、魔芋粉、卡拉胶、黄原胶或其混合物；以及
包衣颗粒，其包含颗粒的0.1重量％至90重量％的量的氢可酮或其盐形式、颗粒的1重量％至90重量％的量的第一种强成膜剂、颗粒的1重量％至90重量％的量的第二种粘度调节剂；以及
在颗粒上的包衣，其中包衣以包衣颗粒的20重量％至80重量％的量存在，并且其中包衣包含包衣颗粒的10重量％至50重量％的量的第二种强成膜剂和包衣颗粒的10重量％至30重量％的量的脂肪/蜡；其中第一种强成膜剂和第二种强成膜剂独立地选自天然和合成淀粉、天然和合成纤维素；
其中包衣颗粒的核心含有低于5％的脂肪/蜡；
其中在0.1N盐酸和40％醇的溶液中2小时后释放的氢可酮的百分数比在不含醇的0.1N盐酸溶液中释放的氢可酮的百分数高出不超过10个百分点。
3.持续释放口服剂型，其包含：
基质，其中基质包含剂型的1重量％至10重量％的量的粘度调节剂，其中粘度调节剂选自藻酸钠、羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯烷酮、交联聚丙烯酸、明胶、果胶、树胶、聚氧化乙烯、魔芋粉、卡拉胶、黄原胶或其混合物；以及
包衣颗粒，其包含颗粒的0.1重量％至90重量％的量的氢可酮或其盐形式、颗粒的1重量％至90重量％的量的第一种强成膜剂、颗粒的1重量％至90重量％的量的第二种粘度调节剂；以及
在颗粒上的包衣，其中包衣以包衣颗粒的20重量％至80重量％的量存在，并且其中包衣包含包衣颗粒的10重量％至50重量％的量的第二种强成膜剂和包衣颗粒的10重量％至30重量％的量的脂肪/蜡；其中第一种强成膜剂和第二种强成膜剂独立地选自天然和合成淀粉、天然和合成纤维素；
其中包衣颗粒的核心含有低于5％的脂肪/蜡；
其中当使用USP溶解装置在500ml 0.1N盐酸溶液中测试时，在测试后6小时从剂型释放的氢可酮低于80％。
4.权利要求1或2或3的剂型，其中氢可酮是氢可酮酒石酸氢盐。
5.权利要求1或2或3的剂型，其中粘度调节剂是胶凝聚合物，所述胶凝聚合物选自天然和合成淀粉、天然和合成纤维素、丙烯酸酯、和聚氧化烯烃。
6.权利要求5的剂型，其中胶凝聚合物选自羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、甲基纤维素、羟乙基纤维素和羧甲基纤维素。
7.权利要求6的剂型，其中胶凝聚合物是羟丙基甲基纤维素。
8.权利要求1或2或3的剂型，其中粘度调节剂以剂型的5重量％至10重量％的量存在。
9.权利要求1或2或3的剂型，其中剂型的基质包含低于3％的脂肪/蜡。
10.权利要求9的剂型，其中Cmax在禁食与进食状态之间的变化百分数低于50％。
11.权利要求10的剂型，其中Tmax在禁食与进食状态之间的变化百分数低于35％。
12.权利要求1、2或3的剂型，其中剂型耐压碎。
13.权利要求12的剂型，其中剂型对醇类剂量倾卸具有抗性。
14.权利要求12的剂型，其中第一种强成膜剂与第二种强成膜剂相同。
15.权利要求14的剂型，其中第一种和第二种强成膜剂是乙基纤维素。
16.权利要求12的剂型，其中脂肪/蜡选自脂肪酸甘油酯、脂肪酸甘油酯衍生物、蜡、脂肪醇或其组合。
17.权利要求1或2或3的剂型，其中在0.1N HCl和40％醇的溶液中2小时后释放的氢可酮的百分数比在不含醇的0.1N HCl溶液中释放的氢可酮的百分数高出不超过10个百分点。
18.权利要求1或2或3的剂型，其中当剂型被施用于一组有和没有共摄入醇的至少5个禁食健康人时，共摄入醇后的Cmax平均值与没有共摄入醇后的Cmax平均值的比率为0.5至1.8。
19.权利要求1或2或3的剂型，其中当剂型作为单剂量被施用于一组至少5个禁食健康人时，在施用剂型后2小时，Cmax平均值与平均血浆氢可酮水平的比率为1.5至4.5，并且在12小时，Cmax平均值与平均血浆氢可酮水平的比率为0.5至2.5。
20.权利要求1或2或3的剂型，其中当剂型作为单剂量被施用于一组至少5个禁食健康人时，在施用剂型后2小时，Cmax平均值与平均血浆氢可酮水平的比率为2.0至4.0，并且在12小时，Cmax平均值与平均血浆氢可酮水平的比率为1.0至2.0。
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