BR112020006995A2 - formas de dosagem de dissuasão de abuso de liberação modificada - Google Patents

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Abstract

A invenção refere-se a uma forma de dosagem farmacêutica para administração oral compreendendo um composto farmacologicamente ativo; em que uma porção do referido composto farmacologicamente ativo está contida em uma infinidade de partículas de liberação imediata, proporcionando liberação imediata do composto farmacologicamente ativo; em que outra porção do referido composto farmacologicamente ativo está contida em pelo menos uma partícula de liberação controlada, proporcionando liberação controlada do composto farmacologicamente ativo; e em que a resistência à ruptura de cada uma das partículas de liberação imediata e/ou de pelo menos uma partícula de liberação controlada é de pelo menos 300 N.

Description

FORMAS DE DOSAGEM DE DISSUASÃO DE ABUSO DE LIBERAÇÃO MODIFICADA CAMPO DA INVENÇÃO
[0001] A invenção refere-se a uma forma de dosagem farmacêutica para administração oral compreendendo um composto farmacologicamente ativo; em que uma porção do referido composto farmacologicamente ativo está contida em uma infinidade de partículas de liberação imediata, fornecendo liberação imediata do composto farmacologicamente ativo; em que outra porção do referido composto farmacologicamente ativo está contida em pelo menos uma partícula de liberação controlada, fornecendo liberação controlada do composto farmacologicamente ativo; e em que a resistência à ruptura de cada uma das partículas de liberação imediata e/ou da pelo menos uma partícula de liberação controlada é de pelo menos 300 N.
FUNDAMENTOS DA TÉCNICA
[0002] Os sistemas convencionais de distribuição de droga têm se concentrado na liberação constante e sustentada de drogas, com o objetivo de minimizar os picos e vales das concentrações de drogas no organismo, para otimizar a eficácia da droga e reduzir os efeitos adversos. Também pode ser esperada uma frequência de dosagem reduzida e melhor conformidade do paciente para esses sistemas de distribuição de droga em comparação com preparações de liberação imediata. No entanto, para certas drogas, a distribuição sustentada de drogas pode ser prejudicial e afetada por vários fatores.
[0003] Algumas drogas sofrem metabolismo extenso de primeira passagem e requerem rápida entrada de droga para saturar as enzimas metabolizadoras, a fim de minimizar o metabolismo pré-sistêmico. Assim, uma distribuição constante e sustentada de drogas orais resultaria em biodisponibilidade oral reduzida. Às vezes, os perfis plasmáticos de drogas de liberação contínua são acompanhados por um declínio no efeito terapêutico da droga, de modo que a tolerância biológica possa ser reduzida. Os ritmos circadianos em certas funções fisiológicas estão bem estabelecidos. Foi reconhecido que muitos sintomas e início da doença ocorrem durante períodos específicos do dia de 24 horas, por exemplo, os ataques de asma e angina pectoris são mais frequentes nas primeiras horas da manhã. Para o tratamento de distúrbios locais, a distribuição de compostos ao sítio do distúrbio sem perda devido à absorção no intestino delgado é altamente desejável para alcançar o efeito terapêutico e minimizar os efeitos colaterais. Para compostos com irritação gástrica ou instabilidade química no fluido gástrico, o uso de uma preparação de liberação sustentada pode exacerbar a irritação gástrica e a instabilidade química no fluido gástrico. Em geral, a absorção da droga é moderadamente lenta no estômago, rápida no intestino delgado e diminui acentuadamente no intestino grosso. A compensação pela alteração das características de absorção no trato gastrointestinal pode ser importante para algumas drogas. Por exemplo, é racional que um sistema de distribuição bombeie a droga muito mais rapidamente quando o sistema atinge o segmento distal do intestino, para evitar o enterro da droga nas fezes.
[0004] Os sistemas de distribuição de doses pulsadas, preparados como formulações unitárias ou múltiplas, e que são capazes de liberar a droga após um tempo predeterminado, foram estudados para abordar as áreas problemáticas acima mencionadas para preparações de liberação sustentada. As formas de dosagem oral multiparticuladas de liberação modificada transformaram o cenário de distribuição do ingrediente farmacêutico ativo (API). Eles oferecem vantagens como liberação direcionada, proteção entérica, frequência de dose reduzida, eficácia aprimorada e menos efeitos colaterais. No entanto, eles também podem ser prejudiciais quando ocorre o despejo da dose - a liberação rápida e não intencional de toda a quantidade ou de uma fração significativa da droga. Embora existam outros fatores que podem resultar no despejo de doses, as agências reguladoras têm se concentrado particularmente na dissolução de polímeros na presença de etanol. Essas diretrizes requerem novas estratégias tecnológicas, particularmente para formas de dosagem multiparticuladas revestidas. Devido à grande área de superfície, elas são mais suscetíveis à liberação prematura de drogas quando tomadas com bebidas alcoólicas.
[0005] Muitas substâncias farmacologicamente ativas tem potencial para serem abusadas ou mal utilizadas, ou seja, elas podem ser usadas para produzir efeitos que não são consistentes com o uso pretendido. Em particular, substâncias ativas com efeito psicotrópico são abusadas em conformidade. Para permitir o uso de maneira abusiva, as formas de dosagem correspondentes tais como comprimidos ou cápsulas são trituradas, por exemplo, moídas pelo usuário, a substância ativa é extraída do pó assim obtido usando um líquido preferencialmente aquoso e depois de ser opcionalmente filtrada através de algodão ou trama de celulose, a solução resultante é administrada parentericamente, em particular por via intravenosa. Este tipo de dosagem resulta em uma difusão mais rápida da substância ativa em comparação com o abusivo oral, com o resultado desejado pelo usuário, ou seja, a onda. Essa onda ou esses estados eufóricos do tipo intoxicação também são atingidos se a forma de dosagem em pó for administrada por via nasal, ou seja, cheirada.
[0006] Vários conceitos para evitar o abuso de drogas foram desenvolvidos.
[0007] Foi proposto incorporar nas formas de dosagem agentes aversivos e/ou antagonistas de uma maneira que produzam apenas seus efeitos aversivos e/ou antagonistas quando as formas de dosagem são adulteradas. No entanto, a presença de tais agentes aversivos não é principalmente desejável e é necessário fornecer resistência suficiente à alteração, sem depender de agentes aversivos e/ou antagonistas.
[0008] Outro conceito para evitar usos abusivos depende das propriedades mecânicas das formas de dosagem farmacêuticas, particularmente um aumento da resistência à ruptura (resistência à trituração). A principal vantagem de tais formas de dosagem farmacêuticas é que a trituração, particularmente a pulverização, por meios convencionais, como moagem com um pilão ou fratura por meio de martelo, é impossível ou pelo menos substancialmente impedida. Assim, a pulverização, necessária para o uso abusivo das formas de dosagem, pelos meios geralmente disponíveis para um potencial usuário de maneira abusiva é impedida ou, pelo menos, complicada.
[0009] Tais formas de dosagem farmacêuticas são úteis para evitar o uso abusivo da droga do composto farmacologicamente ativo contido na mesma, uma vez que não podem ser pulverizados por meios convencionais e assim, não podem ser administrados sob a forma de pó, por exemplo, nasalmente. As propriedades mecânicas, particularmente a alta resistência à ruptura dessas formas farmacêuticas, os tornam resistentes a alterações. No contexto de tais formas de dosagem farmacêuticas resistentes a alterações, pode ser referido, por exemplo, WO 2005/016313, WO 2005/016314, WO 2005/063214, WO 2005/102286, WO 2006/002883, WO 2006/002884, WO 2006/002886, WO 2006/082097, WO 2006/082099 e WO 2009/092601.
[0010] A US 6.322.819 B1 divulga um sistema de distribuição de drogas de dose múltipla por pulsos para sais de anfetamina farmaceuticamente ativos, compreendendo um componente de liberação imediata e um componente entérico de liberação atrasada, em que o revestimento de liberação entérica tem uma espessura mínima definida e/ou existe uma camada protetora entre o sal de anfetamina farmaceuticamente ativo e o revestimento de liberação entérica e/ou existe uma camada protetora sobre o revestimento de liberação entérica. O produto pode ser composto de um ou vários grânulos em uma forma de dosagem, incluindo o método de cápsula, comprimido ou saquinho para administrar os grânulos.
[0011] A US 6.344.215 refere-se à forma de dosagem farmacêutica multiparticulada de MR (liberação modificada), como uma cápsula (cápsula de MR uma vez ao dia) de metilfenidato, indicada para o tratamento de crianças com transtorno de déficit de atenção com hiperatividade (TDAH), capaz de distribuir uma porção da dose para início rápido da ação e o restante da dose de maneira controlada por cerca de 12 horas, e que é composto por uma infinidade de partículas multirrevestidas feitas de duas populações de grânulos em camadas de drogas, grânulos IR (liberação imediata) e ER (liberação prolongada). Os grânulos IR são preferencialmente feitos por camadas de uma solução aquosa compreendendo uma droga e um aglutinante em esferas de açúcar não-pareil e depois aplicando uma camada de revestimento aos núcleos revestidos por droga. Os grânulos ER são produzidos aplicando um revestimento de liberação prolongada de um polímero de controle da taxa de dissolução insolúvel em água, tal como etilcelulose, nos grânulos IR. As cápsulas MR são fabricadas preenchendo os grânulos IR e ER em uma razão adequada.
[0012] A US 2006/0240105 refere-se a uma composição de liberação modificada multiparticulada que, após administração a um paciente, distribui pelo menos um ingrediente ativo de maneira bimodal ou multimodal. A composição de liberação modificada multiparticulada compreende um primeiro componente e pelo menos um componente subsequente; o primeiro componente compreendendo uma primeira população de partículas contendo ingrediente ativo e o pelo menos um componente subsequente compreendendo uma segunda população de partículas contendo ingrediente ativo em que a combinação dos componentes exibe um perfil de liberação bimodal ou multimodal.
[0013] A US 2013/028972? refere-se a um comprimido resistente a alteração compreendendo (i) um material de matriz em uma quantidade de mais de um terço do peso total do comprimido; e (ii) uma pluralidade de particulados em uma quantidade inferior a dois terços do peso total do comprimido; em que os referidos particulados compreendem um composto farmacologicamente ativo e um óxido de polialquileno; e formar uma fase descontínua dentro do material da matriz; e método de utilização do referido comprimido para tratar a dor e outras condições.
[0014] A US 2014/356428 se refere a uma forma de dosagem farmacêutica compreendendo (i) pelo menos um segmento formado (S1:), que contém um primeiro componente farmacologicamente ativo (A1) e fornece uma liberação prolongada deste, e (ii) pelo menos um segmento adicional (S2), que contém um segundo componente farmacologicamente ativo (Az) e fornece a liberação imediata deste, em que o pelo menos um segmento formado (S1:) exibe uma maior resistência à ruptura do que o pelo menos um segmento adicional (S2) e pelo menos um segmento formado (S1) exibe uma força de ruptura de mais de 500 N.
[0015] A US 2015/190348 refere-se a uma composição farmacêutica ou nutracêutica com um núcleo, uma camada de revestimento interno e uma camada de revestimento externo, em que um ingrediente ativo farmacêutico ou nutracêutico está contido no núcleo, um ou mais sais de ácido algínico estão contidos na camada de revestimento interno e um ou mais polímeros ou copolímeros insolúveis em água estão contidos na camada de revestimento externo. Na composição, a razão entre a quantidade de um ou mais sais de ácido algínico na camada de revestimento interna é de pelo menos 2,5:1 em peso e a quantidade de um ou mais polímeros ou copolímeros insolúveis em água na camada de revestimento externo.
[0016] O documento WO 2005/079760 refere-se a um copolímero de poli (acrilato de etila, metacrilato de metil) neutro que é empregado como carreador na fabricação de formulações farmacêuticas contendo um ingrediente ativo. As formulações são preferencialmente feitas por extrusão por fusão, e podem ter características emborrachadas e podem exibir resistência à alteração.
[0017] O documento WO 2017/178658 refere-se a uma forma de dosagem farmacêutica para administração oral compreendendo um composto farmacologicamente ativo; em que uma porção do referido composto farmacologicamente ativo está contida em uma infinidade de partículas liberação imediata, fornecendo liberação imediata do composto farmacologicamente ativo; em que outra porção do referido composto farmacologicamente ativo está contida em pelo menos uma partícula de liberação controlada, fornecendo liberação controlada do composto farmacologicamente ativo; e em que a resistência à ruptura de cada uma das partículas de liberação imediata e/ou de pelo menos uma partícula de liberação controlada é de pelo menos 300 N.
[0018] A US. 6344215 refere-se à forma de dosagem farmacêutica multiparticulada de MR (liberação modificada), como uma cápsula (cápsula de MR uma vez ao dia) de metilfenidato, indicada para o tratamento de crianças com transtorno de déficit de atenção com hiperatividade (TDAH), capaz de distribuir uma porção da dose para início rápido da ação e o restante da dose de maneira controlada por cerca de 12 horas, e que é composta por uma infinidade de partículas multirrevestidas feitas de duas populações de grânulos em camadas de drogas, grânulos IR (liberação imediata) e ER (liberação prolongada). Os grânulos IR são preferencialmente feitos por camadas de uma solução aquosa compreendendo uma droga e um aglutinante em esferas de açúcar não-pareil e depois aplicando uma camada de revestimento aos núcleos revestidos por droga. Os grânulos ER são produzidos aplicando um revestimento de liberação prolongada de um polímero de controle da taxa de dissolução insolúvel em água, tal como etilcelulose, nos grânulos IR. As cápsulas MR são fabricadas preenchendo os grânulos IR e ER em uma razão adequada; a dose e a razão necessárias para um tratamento eficaz, econômico e compatível com o paciente de crianças com TDAH foram determinadas a partir de extensas investigações clínicas e correlações in vitro-in vivo, realizadas de acordo com FDA Guidelines, Guidance for Industry: Extended Release Oral Dosage Forms.
[0019] Schilling/McGinity (International Journal of Pharmaceutics 400
(2010) 24-31; e US 9.192.578 B2) divulga composições e métodos para a sua preparação incorporando multipartículas de liberação modificada em uma matriz sob preservação das características de dissolução da liberação original modificada de multi-particulados.
[0020] As propriedades dessas formas de dosagem resistentes a alteração, no entanto, não são satisfatórias em todos os aspectos. Existe uma necessidade de formas de dosagem resistentes a alterações que possuam resistência a esmagamento e liberem o composto farmacologicamente ativo de acordo com uma liberação modificada ou liberação pulsada. Ao tentar alterar a forma de dosagem para preparar uma formulação adequada para uso abusivo por administração intravenosa, a parte líquida da formulação que pode ser separada do restante por meio de uma seringa deve ser a menor possível, por exemplo, não deve conter mais de 10% em peso, do composto farmacologicamente ativo originalmente contido na forma de dosagem.
[0021] É um objetivo de acordo com a invenção fornecer formas de dosagem farmacêuticas resistentes a alterações que forneçam liberação rápida do composto farmacologicamente ativo e que tenham vantagens em comparação com as formas de dosagem farmacêuticas resistentes a alterações da técnica anterior.
[0022] Este objeto foi alcançado pelo objeto das reivindicações da patente.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
[0023] A invenção refere-se a uma forma de dosagem farmacêutica para administração oral compreendendo um composto farmacologicamente ativo; em que uma porção do referido composto farmacologicamente ativo está contida em uma infinidade de partículas de liberação imediata, fornecendo liberação imediata do composto farmacologicamente ativo; em que outra porção do referido composto farmacologicamente ativo está contida em pelo menos uma partícula de liberação controlada, fornecendo liberação controlada do composto farmacologicamente ativo; e em que a resistência à ruptura de cada uma das partículas de liberação imediata e/ou da pelo menos uma partícula de liberação controlada é de pelo menos 300 N.
[0024] Foi inesperadamente descoberto que podem ser fornecidas formas de dosagem resistentes a alterações que liberam o composto farmacologicamente ativo de uma maneira modificada, ou seja, que combinam liberação imediata e liberação controlada entre si. Inesperadamente, foi verificado que a resistência à alteração dessas formas de dosagem fornece resistência contra rupturas mecânicas, contra extração por solvente, bem como contra despejo de dose em etanol aquoso.
[0025] A resistência à alteração em relação ao despejo de dose em etanol aquoso é tipicamente considerada uma propriedade, em que o perfil de liberação in vitro do composto farmacologicamente ativo da forma de dosagem farmacêutica em meio etanólico se assemelha ao perfil de liberação in vitro em meio não etanólico, de tal modo que a liberação in vitro no meio etanólico não é substancialmente acelerada em comparação com a do meio não etanólico. Foi agora inesperadamente descoberto que podem ser fornecidas formas de dosagem resistentes a alterações que liberam o composto farmacologicamente ativo em meio etanólico, não apenas com um perfil de liberação in vitro que se assemelha ao perfil de liberação in vitro em meio não etanólico, mas que fornecem um liberação in vitro em meio etanólico que é ainda substancialmente mais lento que no meio não etanólico.
[0026] Além disso, foi verificado inesperadamente que dois compartimentos (infinidade de partículas de liberação imediata, por um lado, e partículas de liberação controlada, por outro) podem ser fornecidos em uma e na mesma forma de dosagem, que fornecem independentemente umas das outras propriedades resistentes a alterações que por sua vez, no entanto, podem diferir uma da outra.
[0027] Além disso, foi inesperadamente descoberto que o ácido cítrico pode estabilizar o sulfato de anfetaminan Em particular, foi verificado surpreendentemente que quando as partículas de uma formulação contendo ácido cítrico são revestidas, a conversão de sulfato de anfetamina na base livre de anfetamina é significativamente reduzida em comparação com uma formulação que não contém ácido cítrico. Além disso, foi verificado surpreendentemente que a formação de impurezas também é reduzida quando o ácido cítrico está presente.
[0028] Além disso, foi verificado inesperadamente que o ácido cítrico pode estabilizar as formulações extrudidas por fusão a quente. Em particular, foi verificado surpreendentemente que ao extrudir por fusão a quente uma formulação contendo sulfato de anfetamina e ácido cítrico, a formação de impurezas é significativamente reduzida em comparação com a extrusão por fusão a quente uma formulação que não contém ácido cítrico.
BREVE DESCRIÇÃO DAS FIGURAS
[0029] A Figura 1 ilustra o comportamento das partículas contidas na forma de dosagem farmacêutica de acordo com a invenção quando submetidas a um teste de resistência à ruptura, em particular sua deformabilidade.
[0030] A Figura 2 ilustra o comportamento das partículas convencionais quando submetidas a um teste de resistência à ruptura.
[0031] A Figura 3 mostra o perfil de liberação in vitro das partículas de liberação imediata do Exemplo 1.
[0032] A Figura 4 mostra o perfil de liberação in vitro das partículas de liberação controlada entericamente revestidas do Exemplo 2 com uma chave de pH do meio de liberação de ácido para neutro após 2 horas.
[0033] A Figura 5 mostra o perfil de liberação in vitro das partículas de liberação controlada entericamente revestidas do Exemplo 3 com uma chave de pH do meio de liberação de ácido para neutro após 2 horas.
[0034] A Figura 6 mostra o perfil de liberação in vitro da partícula de liberação controlada do Exemplo 4-1 em comparação com o Exemplo 4-2.
[0035] A Figura 7 mostra o perfil de liberação in vitro da forma de dosagem do Exemplo 5 em etanol aquoso a 40% com uma chave de pH do meio de liberação de ácido para neutro após 2 horas.
[0036] A Figura 8 mostra o perfil de liberação in vitro da forma de dosagem do Exemplo 6 em etanol aquoso a 40%.
[0037] A Figura 9 mostra uma análise por peneira do teor das cápsulas de acordo com o Exemplo 15 após moagem por 2 minutos em um moedor de café.
[0038] A Figura 10 mostra o perfil de liberação in vitro das cápsulas de acordo com o Exemplo 15 em meio de liberação sem etanol e com etanol.
[0039] A Figura 11 mostra uma análise por peneira do teor das cápsulas de acordo com o Exemplo 16 após moagem por 2 minutos em um moedor de café.
[0040] A Figura 12 mostra o perfil de liberação in vitro das cápsulas de acordo com o Exemplo 16 no meio de liberação sem etanol e com etanol.
[0041] A Figura 13 mostra o perfil médio de liberação in vitro dos comprimidos de acordo com o Exemplo 17.
[0042] A Figura 14 mostra o meio de perfil de liberação in vitro das partículas de liberação imediata do Exemplo 18.
[0043] A Figura 15 mostra o perfil de liberação in vitro das partículas de liberação controlada entericamente revestidas do Exemplo 19-1 com uma mudança de pH do meio de liberação de ácido para neutro após 2 horas.
[0044] A Figura 16 mostra o perfil de liberação in vitro das partículas de liberação controlada entericamente revestidas do Exemplo 19-2 com uma mudança de pH do meio de liberação de ácido para neutro após 2 horas.
[0045] A Figura 17 mostra o perfil de liberação in vitro das partículas de liberação controlada entericamente revestidas do Exemplo 19-3 com uma mudança de pH do meio de liberação de ácido para neutro após 2 horas.
[0046] A Figura 18 mostra o perfil de liberação in vitro da cápsula 20-20 do Exemplo 20 em diferentes meios de liberação.
[0047] As Figuras 19 a 22 mostram o perfil de liberação in vitro da cápsula de acordo com o Exemplo 26 sob diferentes condições.
[0048] A Figura 23 mostra o perfil de liberação in vitro da cápsula de acordo com o Exemplo 27 com uma mudança de pH do meio de liberação de ácido para neutro após 2 horas.
[0049] A Figura 24 mostra o perfil de liberação in vitro da cápsula de acordo com o Exemplo 28 com uma mudança de pH do meio de liberação de ácido para neutro após 2 horas
[0050] A Figura 25 mostra o perfil de liberação in vitro da cápsula de acordo com o Exemplo 29 com uma mudança de pH do meio de liberação de ácido para neutro após 2 horas.
[0051] A Figura 26 mostra o perfil de liberação in vitro da cápsula de acordo com o Exemplo 30 com uma mudança de pH do meio de liberação de ácido para neutro após 2 horas.
[0052] A Figura 27 é um gráfico de sobreposição das Figuras 20 e 23 a 26
[0053] A Figura 28 mostra uma sobreposição dos perfis de dissolução in vitro em meio não etanólico a pH 1 das partículas de liberação imediata, de acordo com o Exemplo 31.
[0054] As Figuras 29 e 30 mostram a dissolução in vitro das partículas de acordo com o Exemplo 32 com uma mudança de pH de pH 1 para pH 6,8 após 120 minutos em meio etanólico e meio não etanólico, respectivamente.
[0055] A Figura 31 mostra a dissolução in vitro das partículas de acordo com o Exemplo 36 com uma mudança de pH de pH 1 para pH 6,8 após 120 minutos em meio não etanólico,
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
[0056] A invenção refere-se a uma forma de dosagem farmacêutica para administração oral. Conforme usado neste documento, o termo "forma de dosagem farmacêutica" refere-se a uma entidade farmacêutica compreendendo um composto farmacologicamente ativo que após administração prescrita deve ser tomado por via oral.
[0057] De preferência, a dosagem farmacêutica de acordo com a invenção é uma cápsula ou um comprimido. As partículas que estão contidas na forma de dosagem farmacêutica e/ou na forma de dosagem farmacêutica, como tal, podem ser revestidas com película.
[0058] A forma de dosagem farmacêutica pode ser comprimida ou moldada em sua fabricação e pode ter quase qualquer tamanho, forma, peso e cor. A maioria das formas de dosagem farmacêutica deve ser engolida como um todo. No entanto, formas de dosagem farmacêuticas alternativas podem ser dissolvidas na boca, mastigadas ou dissolvidas ou dispersas em líquido ou refeição antes de engolir. Assim, a forma de dosagem farmacêutica de acordo com a invenção pode alternativamente ser adaptada para administração bucal ou lingual.
[0059] Numa modalidade preferida, a forma de dosagem farmacêutica de acordo com a invenção pode preferencialmente ser considerada como uma formulação MUPS (sistema de pastilhas de múltiplas unidades). Numa modalidade preferida, a forma de dosagem farmacêutica de acordo com a invenção é monolítica. Noutra modalidade preferida, a forma de dosagem farmacêutica de acordo com a invenção não é monolítica. A este respeito, monolítico significa preferencialmente que a forma de dosagem farmacêutica é formada ou composta de material sem juntas ou costuras ou consiste em ou constitui uma única unidade.
[0060] Numa modalidade preferida, a forma de dosagem farmacêutica de acordo com a invenção contém todos os ingredientes numa unidade compacta densa que, em comparação com as cápsulas, tem uma densidade comparativamente alta. Noutra modalidade preferida, a forma de dosagem farmacêutica de acordo com a invenção contém todos os ingredientes numa cápsula que, em comparação com a unidade compacta densa, tem uma densidade comparativamente baixa.
[0061] Uma vantagem das formas de dosagem farmacêuticas de acordo com a invenção é que as mesmas partículas podem ser misturadas com excipientes em quantidades diferentes para assim produzir formas de dosagem farmacêuticas de diferentes potências. Outra vantagem das formas de dosagem farmacêuticas de acordo com a invenção é que as diferentes partículas podem ser misturadas umas com as outras para assim produzir formas de dosagem farmacêuticas de diferentes propriedades, por exemplo, diferentes taxas de liberação, diferentes compostos farmacologicamente ativos e similares.
[0062] A forma de dosagem farmacêutica de acordo com a invenção compreende um composto farmacologicamente ativo; em que uma porção do referido composto farmacologicamente ativo está contida em uma infinidade de partículas de liberação imediata, fornecendo liberação imediata do composto farmacologicamente ativo; e em que outra porção do referido composto farmacologicamente ativo está contida em pelo menos uma partícula de liberação controlada, fornecendo liberação controlada do composto farmacologicamente ativo.
[0063] De acordo com uma modalidade preferida da invenção, a referida outra porção do referido composto farmacologicamente ativo está contida em uma única partícula de liberação controlada ou em algumas partículas de liberação controlada (2, 3, 4 ou mais partículas de liberação controlada), em que uma partícula individual de liberação controlada é preferencialmente substancialmente maior e/ou mais pesada que uma partícula de liberação imediata individual. De preferência, a referida partícula de liberação controlada única ou cada partícula de liberação controlada individual dentro do grupo das referidas poucas partículas de liberação controlada tem um peso total de pelo menos 20 mg, mais preferencialmente de pelo menos 50 mg, ainda mais preferencialmente de pelo menos 75 mg, ainda mais preferencialmente pelo menos 100 mg, mais preferencialmente pelo menos 125 mg e, em particular, pelo menos 150 mg. De acordo com esta modalidade, as partículas de liberação controlada preferencialmente não compreendem um revestimento entérico.
[0064] De acordo com outra modalidade preferida da invenção, a referida outra porção do referido composto farmacologicamente ativo está contida em uma infinidade de partículas de liberação controlada, em que uma partícula de liberação controlada individual é preferencialmente de tamanho e peso semelhante em comparação com uma partícula de liberação imediata individual.
[0065] Numa modalidade preferida da invenção, as partículas individuais de liberação controlada e as partículas individuais de liberação imediata não são apenas de tamanho e peso semelhantes, mas não são visualmente distinguíveis uma da outra a olho nu. Assim, a aparência externa (cor, forma, tamanho, superfície e similares) das partículas de liberação controlada e das partículas de liberação imediata é substancialmente idêntica, de modo que um potencial usuário teria pelo menos dificuldades substanciais para separar manualmente as partículas de liberação imediata das partículas de liberação controlada. Isto melhora ainda mais a resistência à alteração da forma de dosagem farmacêutica de acordo com a invenção.
[0066] No entanto, devido à diferente composição e morfologia das partículas de liberação imediata e das partículas de liberação controlada, um versado na técnica pode distinguir os tipos de partículas entre si por meio de técnicas analíticas sofisticadas que, no entanto, geralmente não estão disponíveis para um usuário, tais como espectroscopia de infravermelho, espectroscopia Raman e similares. Assim, ao separar as partículas de liberação imediata das partículas de liberação controlada com base na distinção por meio de técnicas analíticas sofisticadas, o perfil de liberação in vitro pode ser medido para a infinidade separada de partículas de liberação imediata na ausência da infinidade de partículas de liberação controlada e vice versa. Alternativamente, mesmo na ausência de tais técnicas analíticas sofisticadas, o perfil de liberação in vitro pode até ser medido para uma única partícula sob condições in vitro adaptadas (ver, por exemplo, M. Xu et al., Int. J. Pharm. 478 (2015) 318—327).
[0067] A menos que expressamente indicado de outra forma, qualquer modalidade preferida que de acordo com a invenção que esteja relacionada a "partículas" independentemente pode ser aplicada a ambas, às partículas de liberação imediata, bem como às partículas de liberação controlada.
[0068] A resistência à ruptura de cada uma das partículas de liberação imediata e/ou de pelo menos uma partícula de liberação controlada é de pelo menos 300 N. Para os fins do relatório descritivo, A "e/ou" B significa (i) A, mas não B, (ii) B, mas não A, ou (iii) A, bem como B.
[0069] A forma de dosagem farmacêutica de acordo com a invenção contém uma pluralidade de partículas, nomeadamente uma infinidade de partículas de liberação imediata e pelo menos uma partícula de liberação controlada. As partículas — compreendem um composto farmacologicamente ativo e preferencialmente um óxido de polialguileno. Numa modalidade preferida, as partículas de liberação imediata, mas de preferência não a pelo menos uma partícula de liberação controlada, compreendem adicionalmente um desintegrante. Noutra modalidade preferida, as partículas de liberação imediata e de preferência também a pelo menos uma partícula de liberação controlada compreendem adicionalmente um desintegrante.
[0070] Preferencialmente, dentro das partículas, o composto farmacologicamente ativo é disperso no óxido de polialquileno presente de preferência e no desintegrante opcionalmente presente adicionalmente.
[0071] Para os fins do relatório descritivo, o termo "partícula" refere-se a uma massa discreta de material que é sólido, por exemplo, a 20ºC ou à temperatura ambiente ou à temperatura ambiente. Preferencialmente, uma partícula é sólida a 20ºC. De preferência, as partículas são monólitos. De preferência, o composto farmacologicamente ativo e o óxido de polialquileno são distribuídos intimamente homogeneamente nas partículas, de modo que as partículas não contenham segmentos onde um composto farmacologicamente ativo esteja presente na ausência de óxido de polialquileno ou onde o óxido de polialquileno esteja presente na ausência de composto farmacologicamente ativo.
[0072] Quando as partículas são revestidas por película, o óxido de polialquileno — preferencialmente — presente é preferencialmente distribuído homogeneamente no núcleo da forma de dosagem farmacêutica, ou seja, o revestimento com película não contém, de preferência, óxido de polialquileno, mas opcionalmente polialquileno glicol que difere do óxido de polialquileno em seu peso molecular mais baixo. No entanto, o revestimento com película, como tal, pode, evidentemente, pode conter um ou mais polímeros, que, no entanto, diferem preferencialmente do óxido de polialquileno contido no núcleo.
[0073] Uma porção do composto farmacologicamente ativo está contida em uma infinidade de partículas de liberação imediata (partículas IR) e outra porção do composto farmacologicamente ativo está contida em pelo menos uma partícula de liberação controlada (partícula CR).
[0074] As partículas de liberação controlada (partículas CR) diferem das partículas de liberação imediata (partículas IR) em sua cinética de dissolução in vitro. Enquanto as partículas de liberação imediata fornecem liberação comparativamente rápida do composto farmacologicamente ativo, as partículas de liberação controlada fornecem liberação comparativamente lenta do composto farmacologicamente ativo.
[0075] Para os fins do relatório descritivo, partículas preferidas de liberação imediata são referidas como "partículas de liberação rápida" (partículas FR), ou seja, partículas de liberação rápida (partículas FR) podem ser consideradas como um subgrupo preferido de partículas de liberação imediata (partículas IR). As partículas de liberação rápida (partículas FR) diferem das partículas de liberação imediata (partículas IR), na medida em que são fornecidas com um revestimento retardando levemente a dissolução in vitro do composto farmacologicamente ativo das partículas de liberação rápida. No entanto, a dissolução in vitro do composto farmacologicamente ativo das partículas de liberação rápida (partículas FR) ainda ocorre comparativamente de forma rápida, de modo que elas podem ser consideradas como um subgrupo de partículas de liberação imediata (partículas IR). A terminologia diferente é usada em todo o relatório descritivo para facilitar a definição. No entanto, salvo indicação expressa em contrário, qualquer definição em relação a partículas de liberação imediata (partículas IR) também se refere analogamente ao seu subgrupo de partículas de liberação rápida (partículas FR).
[0076] Para os fins do relatório descritivo, partículas preferidas de liberação controlada são chamadas de "partícula (s) de liberação prolongada" (partícula (s) PR) ou "partículas de liberação atrasada" (partículas DR) ou "partículas de liberação adiada" (partículas OR), ou seja, partícula (s) de liberação prolongada (partícula PR), partículas de liberação atrasada (partículas DR) e partículas de liberação adiada (partículas OR) podem ser consideradas como um subgrupo preferido de partículas de liberação controlada (partículas CR). As partículas de liberação atrasada (partículas DR), bem como as partículas de liberação adiada (partículas OR) diferem das partículas de liberação prolongada (partículas PR), pois são fornecidas com um revestimento entérico. A dissolução in vitro do composto farmacologicamente ativo das partículas de liberação atrasada (partículas DR) e das partículas de liberação adiada (partículas OR) em ambos os casos começa após um certo tempo de atraso, especialmente após a troca do valor de pH do meio de liberação ácido a neutro. Partículas de liberação adiada (partículas OR) são partículas preferidas de liberação atrasada (partículas DR), ou seja, podem ser consideradas como um subgrupo preferido de partículas de liberação atrasada (partículas DR). As partículas de liberação adiada (partículas OR) diferem das partículas de liberação atrasada (partículas DR) na composição do revestimento entérico. A terminologia diferente é usada em todo o relatório descritivo para facilitar a definição. No entanto, a menos que expressamente indicado de outra forma, qualquer definição em relação às partículas de liberação controlada (partículas CR) também se refere analogamente ao seu subgrupo de partículas de liberação prolongada (partículas PR), seu subgrupo de partículas de liberação atrasada (partículas DR), e seu subgrupo de partículas de liberação adiada (partículas OR). Da mesma forma, a menos que expressamente indicado de outra forma, qualquer definição em relação a partículas de liberação atrasada (partículas DR) também se refere analogamente ao seu subgrupo de partículas de liberação adiada (partículas OR).
[0077] Para os fins do relatório descritivo, a menos que expressamente indicado de outra forma, qualquer definição referente a partículas em geral também se refere analogamente a partículas de liberação imediata, incluindo partículas de liberação rápida e partículas de liberação controlada, incluindo partículas de liberação prolongada, partículas de liberação atrasada e partículas de liberação adiada.
[0078] As várias partículas de acordo com a invenção são preferencialmente diferenciadas umas das outras pelas seguintes características preferidas (tamanho/peso das partículas, presença/natureza/quantidade de revestimento e perfil de dissolução in vitro ): - a infinidade de partículas IR tem preferencialmente um peso individual de partícula inferior a 20 mg, mais preferencialmente não superior a 10 mg, mais preferencialmente não superior a 5 mg, ainda mais preferencialmente não superior a 2 mg; preferencialmente não são revestidos com um revestimento entérico; e como tal (ou seja, na ausência de partículas de outro tipo e natureza) fornecem liberação imediata do composto farmacologicamente ativo sob condições in vitro tais que preferencialmente de acordo com Ph. Eur. após 30 minutos em suco gástrico artificial a pH 1,2 pelo menos 70%, ainda mais preferencialmente pelo menos 75% em peso, ainda mais preferencialmente pelo menos 80% em peso, ainda mais preferencialmente pelo menos 85% em peso, preferencialmente pelo menos 90% em peso, do composto farmacologicamente ativo que estava originalmente contido na referida infinidade de partículas IR tenham sido liberados; - a infinidade de partículas FR tem preferencialmente tem um peso individual de partícula inferior a 20 mg, mais preferencialmente não superior a 10 mg, mais preferencialmente não superior a 5 mg, ainda mais preferencialmente não superior a 2 mg; são preferencialmente revestidos com um revestimento entérico, em que o teor do revestimento entérico seco das partículas FR é no máximo 15% em peso, mais preferencialmente no máximo 12% em peso, com base no peso total das partículas FR; e como tal (ou seja, na ausência de partículas de outro tipo e natureza) fornecem liberação rápida do composto farmacologicamente ativo sob condições in vitro tais que preferencialmente de acordo com Ph. Eur. após 30 minutos em suco gástrico artificial a pH 1,2, menos de 70% do composto farmacologicamente ativo que estava originalmente contido na referida infinidade de partículas FR foram liberados; e tal que após 60 minutos em suco gástrico artificial a pH 1,2 pelo menos 70%, ainda mais preferencialmente pelo menos 75% em peso, ainda mais preferencialmente pelo menos 80% em peso, ainda mais preferencialmente pelo menos 85% em peso, mais preferencialmente pelo menos 90% em peso, do composto farmacologicamente ativo que estava originalmente contido na referida infinidade de partículas IR tenham sido liberados;
- a pelo menos uma partícula PR tem preferencialmente um peso individual de partícula de pelo menos 20 mg, mais preferencialmente de pelo menos 50 mg; e como tal (ou seja, na ausência de partículas de outro tipo e natureza) fornece liberação prolongada do composto farmacologicamente ativo sob condições in vitro tais que de preferência de acordo com Ph.
Eur. após 30 minutos em suco gástrico artificial a pH 1,2 menor que 50%, mais preferencialmente no máximo 40% em peso, ainda mais preferencialmente no máximo 30% em peso, mais preferencialmente no máximo 10% em peso, do composto farmacologicamente ativo que estava originalmente contido na referida pelo menos uma partícula PR foi liberado;
- a infinidade de partículas DR tem, preferencialmente, um peso individual de partícula inferior a 20 mg, mais preferencialmente não superior a 10 mg, mais preferencialmente não superior a 5 mg, ainda mais preferencialmente não superior a 2 mg; são preferencialmente revestidos com um revestimento entérico; e, como tal (ou seja, na ausência de partículas de outro tipo e natureza), fornecem liberação atrasada do composto farmacologicamente ativo sob condições in vitro , de modo que preferencialmente sob condições in vitro , de acordo com Ph.
Eur,, ao alterar o meio de liberação após 120 minutos desde o suco gástrico inicialmente artificial com pH 1,2 até o fluido intestinal artificial subsequente com pH 6,8, após 180 minutos, de preferência pelo menos 20% em peso, mais preferencialmente pelo menos 22,5% em peso, ainda mais preferencialmente pelo menos 25% em peso, ainda mais preferencialmente pelo menos 27,5% em peso, mais preferencialmente pelo menos 30% em peso, do composto farmacologicamente ativo que estava originalmente contido na referida infinidade de partículas DR tenham sido liberados;
- a infinidade de partículas OR tem, preferencialmente, um peso individual de partícula inferior a 20 mg, mais preferencialmente não superior a 10 mg, mais preferencialmente não superior a 5 mg, ainda mais preferencialmente não superior a 2 mg; são preferencialmente revestidos com um revestimento entérico compreendendo uma combinação do primeiro polímero de acrilato e um segundo polímero de acrilato; e, como tal (ou seja, na ausência de partículas de outro tipo e natureza), fornecem liberação adiada do composto farmacologicamente ativo sob condições in vitro , de modo que preferencialmente sob condições in vitro , de acordo com Ph. Eur., ao alterar o meio de liberação após 120 minutos desde o suco gástrico inicialmente artificial com pH 1,2 até o fluido intestinal artificial subsequente com pH 6,8, após 180 minutos, preferencialmente menos de 20%, mais preferencialmente no máximo 17,5% em peso, mais preferencialmente no máximo 15% em peso, mais preferencialmente no máximo 10% em peso, do composto farmacologicamente ativo que estava originalmente contido na referida infinidade partículas OR tenham sido liberados.
[0079] Preferencialmente, a referida infinidade de partículas de liberação imediata (partículas IR ou partículas FR) e/ou a referida pelo menos uma partícula de liberação controlada (partícula (s) PR ou partículas DR ou partículas OR) independentemente uma da outra podem compreender um óxido de polialquileno.
[0080] Preferencialmente, o óxido de polialquileno é selecionado de óxido de polimetileno, óxido de polietileno e óxido de polipropileno, ou copolímeros destes. O óxido de polietileno é preferido.
[0081] Preferencialmente, o óxido de polialquileno tem um peso molecular médio em peso de pelo menos 200.000 g/mol, mais preferencialmente de pelo menos 500.000 g/mol. Numa modalidade preferida, o óxido de polialquileno tem um peso molecular médio (Mw) ou peso molecular médio (Mn) de pelo menos 750.000 g/mol, preferencialmente pelo menos 1.000.000 g/mol ou pelo menos 2.500.000 g/mol, mais preferivelmente na faixa de cerca de 1.000.000 g/mol a cerca de
15.000.000 g/mol, e mais preferencialmente na faixa de cerca de 5.000.000 g/mol a cerca de 10.000.000 g/mol. Métodos adequados para determinar Mw e M, são conhecidos do versado na técnica. M, é preferencialmente determinado por medições reológicas, enquanto Mw pode ser determinado por cromatografia de permeação em gel (GPC).
[0082] O óxido de polialquileno pode compreender um único óxido de polialquileno com um peso molecular médio particular ou uma mistura (mistura) de diferentes polímeros, tais como dois, três, quatro ou cinco polímeros, por exemplo, polímeros da mesma natureza química mas com diferentes pesos moleculares médios, polímeros de natureza química diferente, mas com o mesmo peso molecular médio, ou polímeros de natureza química diferente, bem como pesos moleculares diferentes.
[0083] Para a finalidade do relatório descritivo, um polialquilenoglico! tem um peso molecular de até 20.000 g/mol enquanto um óxido de polialquileno tem um peso molecular de mais de 20.000 g/mol. Numa modalidade preferencial, a média ponderada de todos os pesos moleculares de todos os óxidos de polialquileno que estão contidos na forma de dosagem farmacêutica é de pelo menos 200.000 g/mol. Assim, os polialquilenoglicois, se existirem, não são de preferência considerados quando se determina o peso molecular médio do óxido de polialquileno.
[0084] O óxido de polialquileno tem preferivelmente uma viscosidade a 25ºC de 30 a 17.600 cP, mais preferencialmente 55 a 17.600 cP, ainda mais preferivelmente 600 a 17.600 cP e mais preferencialmente 4.500 a 17.600 cP, medida em uma solução aquosa de 5% em peso, utilizando um viscosímetro modelo Brookfield RVF (fuso nº 2/velocidade de rotação 2 rpm); de 400 a 4000 cP, mais preferencialmente de 400 a 800 cP ou de 2000 a 4000 cP, medidos em uma solução aquosa de 2% em peso, utilizando o viscosímetro indicado (fuso nº 1 ou 3/velocidade de rotação 10 rpm); ou de 1.650 a 10.000 cP, mais preferivelmente
1.650 a 5.500 cP, 5.500 a 7.500 cP ou 7.500 a 10.000 cP, medidos em uma solução aquosa de 1% em peso, utilizando o viscosímetro indicado (fuso nº 2/velocidade de rotação 2 rpm).
[0085] O óxido de polietileno que é adequado para uso nas formas de dosagem farmacêuticas de acordo com a invenção está disponível comercialmente na Dow. Por exemplo, o Polyox WSR N-12K, o Polyox N-60K, o Polyox WSR 301 NF ou o Polyox WSR 303NF podem ser utilizados nas formas de dosagem farmacêuticas de acordo com a invenção. Para detalhes sobre as propriedades desses produtos, pode ser consultado, por exemplo, o relatório descritivo do produto.
[0086] De um modo preferido, a dispersão do peso molecular MwMn do óxido de polialquileno está na faixa de 2,5 + 2,0, mais preferencialmente 2,5 + 1,5, ainda mais preferencialmente 2,5 + 1,0, ainda mais preferencialmente 2,5 + 0,8, mais preferencialmente 2,5 + 0,6 e em particular 2,5 + 0,4.
[0087] De preferência, o teor do óxido de polialquileno é de pelo menos 25% em peso, ainda mais preferencialmente pelo menos 40% em peso, com base no peso total da forma de dosagem farmacêutica ou com base no peso total das partículas ou com base no peso total das partículas que contêm o óxido de polialquileno.
[0088] De preferência, o teor do óxido de polialquileno está dentro da faixa de 25 a 80% em peso, mais preferencialmente 25 a 75% em peso, ainda mais preferencialmente de 25 a 70% em peso, ainda mais preferencialmente de 25 a 65% em peso, mais preferencialmente 30 a 65% em peso, e, em particular, de 35 a 65% em peso, com base no peso total da forma de dosagem farmacêutica ou com base no peso total das partículas ou com base no peso total das partículas que contêm o óxido de polialquileno. Numa modalidade preferida, o teor do óxido de polialquileno é pelo menos 30% em peso, mais preferencialmente pelo menos 35% em peso, ainda mais preferencialmente pelo menos 40% em peso, ainda mais preferencialmente pelo menos 45% em peso, e, em particular, pelo menos 50% em peso, com base no peso total da forma de dosagem farmacêutica ou com base no peso total das partículas ou com base no peso total das partículas que contêm o óxido de polialquileno.
[0089] Numa modalidade preferida, o teor geral de óxido de polialquileno está dentro da faixa de 35+8% em peso, mais preferencialmente 35+6% em peso, mais preferencialmente 35+4% em peso, e em particular 35+2% em peso, com base no peso total da forma de dosagem farmacêutica ou com base no peso total das partículas ou com base no peso total das partículas que contêm o óxido de polialquileno. Noutra modalidade preferida, o teor geral de óxido de polialquileno está dentro da faixa de 40+12% em peso, mais preferencialmente 40+10% em peso, mais preferencialmente 40+7% em peso, e em particular 40+3% em peso, com base no peso total da forma de dosagem farmacêutica ou com base no peso total das partículas ou com base no peso total das partículas que contêm o óxido de polialquileno. Ainda noutra modalidade preferida, o teor geral de óxido de polialquileno está dentro da faixa de 45+16% em peso, mais preferencialmente 45+12% em peso, mais preferencialmente 45+8% em peso, e em particular 45+4% em peso, com base no peso total da forma de dosagem farmacêutica ou com base no peso total das partículas ou com base no peso total das partículas que contêm o óxido de polialquileno. Ainda noutra modalidade preferida, o teor geral de óxido de polialquileno está dentro da faixa de 50+20% em peso, mais preferencialmente 50+15% em peso, mais preferencialmente 50+10% em peso, e em particular 50+5% em peso, com base no peso total da forma de dosagem farmacêutica ou com base no peso total das partículas ou com base no peso total das partículas que contêm o óxido de polialquileno. Ainda numa modalidade preferida, o teor geral de óxido de polialquileno está dentro da faixa de 55+20% em peso, ainda mais preferencialmente 55+15% em peso, mais preferencialmente 55+10% em peso, e em particular 555% em peso, com base no peso total da forma de dosagem farmacêutica ou com base no peso total das partículas ou com base no peso total das partículas que contêm o óxido de polialquileno. Ainda numa modalidade preferida, o teor geral de óxido de polialquileno está dentro da faixa de 60+20% em peso, mais preferencialmente 60+15% em peso, mais preferencialmente 60+10% em peso, e em particular 60+5% em peso, com base no peso total da forma de dosagem farmacêutica ou com base no peso total das partículas ou com base no peso total das partículas que contêm o óxido de polialquileno. Ainda numa modalidade preferida, o teor geral de óxido de polialquileno está dentro da faixa de 65+20% em peso, mais preferencialmente 65+15% em peso, e mais preferencialmente 65+10% em peso, e em particular 65+5% em peso, com base no peso total da forma de dosagem farmacêutica ou com base no peso total das partículas ou com base no peso total das partículas que contêm o óxido de polialquileno.
[0090] Preferencialmente, a razão em peso relativo do óxido de polialquileno para o composto farmacologicamente ativo está dentro da faixa de 30:1 a 1:10, mais preferencialmente 20:1 a 1:1, ainda mais preferencialmente 15:1 a 5:1, ainda mais preferencialmente 14:1 a 6:1, mais preferencialmente 13:1 a 7:1 e, em particular, 12:1 a 8:1.
[0091] De preferência, o composto farmacologicamente ativo é disperso em uma matriz compreendendo o óxido de polialquileno.
[0092] Numa modalidade preferida, o óxido de polialquileno é distribuído homogeneamente nas partículas. Preferencialmente, o composto farmacologicamente ativo e o óxido de polialquileno são distribuídos intimamente homogeneamente nas partículas, de modo que as partículas não contenham segmentos onde um composto farmacologicamente ativo esteja presente na ausência de óxido de polialquileno ou onde o óxido de polialquileno esteja presente na ausência de composto farmacologicamente ativo.
[0093] Quando as partículas são revestidas por película, o óxido de polialquileno é preferencialmente distribuído homogeneamente no núcleo das partículas, ou seja, o revestimento com película preferencialmente não contém óxido de polialquileno. No entanto, o revestimento com película, como tal, pode, evidentemente, conter um ou mais polímeros, que, no entanto, diferem preferencialmente do óxido de polialquileno contido no núcleo.
[0094] Preferencialmente, a forma de dosagem farmacêutica de acordo com a invenção compreende adicionalmente um desintegrante. O desintegrante pode estar contido na infinidade de partículas de liberação imediata (partículas IR ou partículas FR) e/ou em pelo menos uma partícula de liberação controlada (partícula(s) PR ou partículas DR ou partículas OR) e/ou fora das partículas.
[0095] Preferencialmente, cada uma das partículas de liberação imediata (partículas IR ou partículas FR) e/ou cada uma das partículas de liberação controlada (partícula(s) PR ou partículas DR ou partículas OR) compreende um desintegrante. Preferencialmente, o teor do desintegrante é superior a 5,0% em peso, ainda mais preferencialmente pelo menos 10% em peso, com base no peso total da forma de dosagem farmacêutica ou com base no peso total das partículas ou com base no peso total das partículas que contêm o desintegrante.
[0096] Preferencialmente, o composto farmacologicamente ativo é disperso em uma matriz compreendendo o desintegrante e opcionalmente o óxido de polialquileno.
[0097] Numa modalidade preferida, particularmente quando a forma de dosagem farmacêutica é uma cápsula, a forma de dosagem farmacêutica contém toda a quantidade de desintegrante dentro das partículas, preferencialmente dentro das partículas de liberação imediata (partículas IR ou partículas FR) e/ou dentro de pelo menos uma partícula de liberação controlada (partícula(s) PR ou partículas DR ou partículas OR), ou seja, fora das partículas, preferencialmente fora das partículas de liberação imediata (partículas IR ou partículas FR) e/ou fora da pelo menos uma partícula de liberação controlada (partícula(s) PR ou partículas DR ou partículas OR), preferencialmente não há desintegrante. Além disso, o desintegrante é preferencialmente distribuído homogeneamente nas partículas. Preferencialmente, quando as partículas são revestidas, o revestimento não contém desintegrante.
[0098] Noutra modalidade preferida, particularmente quando a forma de dosagem farmacêutica é um comprimido, a forma de dosagem farmacêutica contém o desintegrante dentro das partículas, bem como fora das partículas. Numa modalidade preferida, a natureza do desintegrante dentro da partícula é idêntica à natureza do desintegrante fora das partículas. No entanto, diferentes desintegrantes dentro das partículas e fora das partículas também são possíveis de acordo com a invenção. Além disso, o desintegrante é preferencialmente distribuído homogeneamente nas partículas. Preferencialmente, quando as partículas são revestidas, o revestimento não contém desintegrante.
[0099] Os desintegrantes adequados são conhecidos do versado na técnica e são preferencialmente selecionados do grupo que consiste em polissacarídeos, amidos, derivados de amido, derivados de celulose, polivinilpirrolidonas, acrilatos, substâncias liberadoras de gás e as misturas de qualquer dos anteriores.
[0100] Os amidos preferidos incluem, mas não estão limitados ao "amido padrão" (por exemplo, amido de milho nativo) e amido pré-gelatinizado (por exemplo, amido 1500).
[0101] Os derivados de amido preferidos incluem, mas não estão limitados ao glicolato de amido sódico (carboximetil amido sódico, por exemplo, Vivastarº).
[0102] Os derivados de celulose preferidos incluem, mas não estão limitados a croscarmelose sódica (= carboximetilcelulose de sódio reticulada, por exemplo, Vivasolº), carmelose cálcica (carboximetilcelulose de cálcio), carmelose sódica (carboximetilcelulose de sódio), carmelose sódica de baixa substituição (carboximetilcelulose sódica com baixo conteúdo de sódio, grau médio de substituição (DS) 0,20 a 0,40, Mr 80.000 a 600.000 g/mol, CAS 9004-32-44, E 466), hidroxipropilcelulose de baixa substituição (com um teor de grupos propil na faixa de 5 a 16%, CAS 9004-64-2).
[0103] Os acrilatos preferidos incluem, mas não estão limitados a carbopol.
[0104] As polivinilpirrolidonas preferidas incluem, mas não estão limitadas a crospovidona (PVP Cl).
[0105] As substâncias de liberação de gases preferidas incluem, mas não estão limitadas ao bicarbonato de sódio.
[0106] Os desintegrantes preferidos incluem, mas não estão limitados a carboximetilcelulose de sódio reticulado (Na-CMC) (por exemplo, Crosscarmellose, Vivasolº ,Ac-Di-Solº); caseína reticulada (por exemplo, Esma-Sprengº); misturas de polissacarídeos obtidas a partir de soja (por exemplo, Emcosoyº); amido de milho ou amido de milho pré-tratado (por exemplo, Amijelº); ácido algínico, alginato de sódio, alginato de cálcio; polivinilpirrolidona (PVP) (por exemplo, Kollidoneº, Polyplasdoneº, Polydoneº); polivinilpirrolidona reticulada (PVP CI) (por exemplo, Polyplasdoneº XL); amido e amido pré-tratado tal como carboximetil amido sódico (= glicolato de amido sódico, por exemplo, Explotabº, Prejelº, Primotabº ET, Starchº 1500, Ulmatrylº), e misturas destes. Os polímeros reticulados são desintegrantes particularmente preferidos, especialmente carboximetilcelulose de sódio reticulada (Na-CMC) ou polivinilpirrolidona reticulada (PVP CI).
[0107] Os desintegrantes particularmente preferidos são selecionados do grupo que consiste em - carboximetilcelulose de sódio reticulada (Na-CMC) (por exemplo, Crosscarmellose, VivasolO, Ac-Di-Solº); - caseína reticulada (por exemplo, Esma-Sprengº); - ácido algínico, alginato de sódio, alginato de cálcio; - misturas de polissacarídeos obtidas a partir de soja (por exemplo, Emcosoyº); - amido e amido pré-tratado, tais como carboximetil amido sódico (= glicolato de amido e sódio, por exemplo, Explotabº, Prejelº, Primotabº ET, Starchº 1500, Ulmatrylº); - amido de milho ou amido de milho pré-tratado (por exemplo, Amijelº); - e misturas de qualquer dos anteriores.
[0108] Preferencialmente, o teor do desintegrante é de pelo menos 6,0% em peso, pelo menos 7,0% em peso, ou pelo menos 8,0 % em peso, pelo menos,
9,0% em peso, ou pelo menos 10% em peso, mais preferencialmente pelo menos 12% em peso, ainda mais preferencialmente pelo menos 14% em peso, ainda mais preferencialmente pelo menos 15% em peso, ainda mais preferencialmente pelo menos 16% em peso, mais preferencialmente pelo menos 18% em peso, e particularmente pelo menos 19% em peso, com base no peso total da forma de dosagem farmacêutica ou com base no peso total das partículas ou com base no peso total das partículas que contêm o desintegrante.
[0109] Surpreendentemente, foi verificado que o teor de desintegrante geralmente possui uma ótima forma de fornecer o melhor equilíbrio entre as propriedades de liberação imediata, por um lado, e a resistência contra a extração por solvente, por outro. O referido ideal pode variar, mas preferencialmente está dentro da faixa de cerca de 10% em peso, a cerca de 20% em peso, com base no peso total da forma de dosagem farmacêutica ou com base no peso total das partículas que contêm o desintegrante.
[0110] Numa modalidade preferida, o teor do desintegrante está dentro da faixa de 15+9,0% em peso, mais preferencialmente 15+8,5% em peso, ainda mais preferencialmente 15+8,0% em peso, ainda mais preferencialmente 15+7,5% em peso, mais preferencialmente 15+7,0% em peso, e em particular 15+6,5% em peso, com base no peso total da forma de dosagem farmacêutica ou com base no peso total das partículas ou com base no peso total das partículas que contêm o desintegrante. Numa modalidade preferida ainda, o teor do desintegrante está dentro da faixa de 15+6,0% em peso, mais preferencialmente 15 +5,5% em peso, ainda mais preferencialmente 15+5,0% em peso, ainda mais preferencialmente 15+4,5% em peso, mais preferencialmente 15+4,0 % em peso, e em particular 15+3,5% em peso, com base no peso total da forma de dosagem farmacêutica ou com base no peso total das partículas ou com base no peso total das partículas que contêm o desintegrante. Noutra modalidade preferida, o teor do desintegrante está dentro da faixa de 15+3,0% em peso, mais preferencialmente 15+2,5% em peso, ainda mais preferencialmente 15+2,0% em peso, ainda mais preferencialmente 15+1,5% em peso, mais preferencialmente 15+1,0% em peso, e em particular 15+0,5% em peso, com base no peso total da forma de dosagem farmacêutica ou com base no peso total das partículas ou com base no peso total das partículas que contêm o desintegrante.
[0111] Noutra modalidade preferida, o teor do desintegrante está dentro da faixa de 20+15% em peso, ou 20+14% em peso, mais preferencialmente 20+13% em peso, ainda mais preferencialmente 20+12 em peso, ainda mais preferencialmente 20+11% em peso, mais preferencialmente 20+10% em peso, e em particular 20+9,5% em peso, com base no peso total da forma de dosagem farmacêutica ou com base no peso total das partículas ou com base no peso total das partículas que contêm o desintegrante. Numa modalidade preferida, o teor do desintegrante está dentro da faixa de 20+9,0% em peso, mais preferencialmente 20+8,5% em peso, ainda mais preferencialmente 20+8,0% em peso, ainda mais preferencialmente 20+7,5% em peso, mais preferencialmente 20+7,0% em peso, e em particular 20+6,5% em peso, com base no peso total da forma de dosagem farmacêutica ou com base no peso total das partículas ou com base no peso total das partículas que contêm o desintegrante. Numa modalidade preferida ainda, o teor do desintegrante está dentro da faixa de 20+6,0% em peso, mais preferencialmente 20+5,5% em peso, ainda mais preferencialmente 20+5,0% em peso, ainda mais preferencialmente 20+4,5% em peso, mais preferencialmente 20+4,0% em peso, e em particular 20+3,5% em peso, com base no peso total da forma de dosagem farmacêutica ou com base no peso total das partículas ou com base no peso total das partículas que contêm o desintegrante. Numa modalidade preferida, o teor do desintegrante está dentro da faixa de 20+3,0% em peso, mais preferencialmente 20+2,5% em peso, ainda mais preferencialmente 20+2,0% em peso, ainda mais preferencialmente 20+1,5% em peso, mais preferencialmente 20+1,0% em peso, e em particular 20+0,5% em peso, com base no peso total da forma de dosagem farmacêutica ou com base no peso total das partículas ou com base no peso total das partículas que contêm o desintegrante.
[0112] Ainda noutra modalidade preferida, o teor do desintegrante está dentro da faixa de 25+9,0% em peso, mais preferencialmente 25+8,5% em peso, ainda mais preferencialmente 25+8,0% em peso, ainda mais preferencialmente 25+7,5% em peso, mais preferencialmente 25+7,0% em peso, e em particular 25+6,5% em peso, com base no peso total da forma de dosagem farmacêutica ou com base no peso total das partículas ou com base no peso total das partículas que contêm o desintegrante. Numa modalidade preferida ainda, o teor do desintegrante está dentro da faixa de 25+6,0% em peso, mais preferencialmente 25+5,5% em peso, ainda mais preferencialmente 25+5,0% em peso, ainda mais preferencialmente 25+4,5% em peso, mais preferencialmente 25:+4,0% em peso, e em particular 25+3,5% em peso, com base no peso total da forma de dosagem farmacêutica ou com base no peso total das partículas ou com base no peso total das partículas que contêm o desintegrante. Numa modalidade preferida, o teor do desintegrante está dentro da faixa de 25+3,0% em peso, mais preferencialmente 25+2,5% em peso, ainda mais preferencialmente 25+2,0% em peso, ainda mais preferencialmente 25+1,5% em peso, mais preferencialmente 25+1,0% em peso, e em particular 25+0,5% em peso, com base no peso total da forma de dosagem farmacêutica ou com base no peso total das partículas ou com base no peso total das partículas que contêm o desintegrante.
[0113] Quando a forma de dosagem farmacêutica de acordo com a invenção contém mais do que um único desintegrante, por exemplo, uma mistura de dois desintegrantes diferentes, as porcentagens acima referidas de preferência referem-se ao teor total de desintegrantes.
[0114] Preferencialmente, a razão de peso relativo do óxido de polialquileno preferencialmente contido ao o desintegrante está dentro da faixa de 8:1 a 1:5, mais preferencialmente de 7:1 a 1:4, ainda mais preferencialmente de 6:1 a 1:3, ainda mais preferencialmente 5:1 a 1:2, mais preferencialmente 4:1 a 1:1, e em particular 3:1a 21.
[0115] Preferencialmente, a razão de peso relativro do composto farmacologicamente ativo ao desintegrante está dentro da faixa de 4:1 a 1:10, mais preferencialmente de 3:1 a 1:9, ainda mais preferencialmente de 2:1 a 1:8, ainda mais preferencialmente de 1:1 a 1:7, mais preferencialmente 1:2 a 1:6, e em particular 1:3 a 1:5.
[0116] A forma de dosagem farmacêutica pode conter um único desintegrante ou uma mistura de diferentes desintegrantes. Preferencialmente, a forma de dosagem farmacêutica contém um único desintegrante.
[0117] Preferencialmente, a forma de dosagem farmacêutica de acordo com a invenção compreende adicionalmente um agente gelificante. O agente gelificante pode estar contido na infinidade de partículas de liberação imediata (partículas IR ou partículas FR) e/ou em pelo menos uma partícula de liberação controlada (partícula(s) PR ou partículas DR ou partículas OR) e/ou fora das partículas.
[0118] Embora o agente gelificante possa contribuir principalmente para a resistência global contra a extração com solvente da forma de dosagem farmacêutica de acordo com a invenção, foi verificado inesperadamente que um ou mais desintegrantes em quantidades comparativamente elevadas em combinação com um ou mais agentes gelificantes são particularmente vantajosos a este respeito. Foi verificado surpreendentemente que a combinação de um ou mais desintegrantes em quantidades comparativamente altas com um ou mais agentes gelificantes é robusta contra a variação do composto farmacologicamente ativo. Assim, de acordo com a presente invenção, a troca de um determinado composto farmacologicamente ativo por outro composto farmacologicamente ativo preferencialmente não altera substancialmente a resistência global contra a extração com solvente da forma de dosagem farmacêutica de acordo com a invenção
[0119] Tal conforme usado neste documento, o termo "agente gelificante" é usado para se referir a um composto que, ao entrar em contato com um solvente (por exemplo, água), absorve o solvente e incha, formando assim uma substância viscosa ou semi-viscosa. Os agentes gelificantes preferidos não são reticulados. Esta substância pode moderar a liberação do composto farmacologicamente ativo das partículas nos meios alcoólicos aquosos e aquosos. Após a hidratação total, normalmente é produzida uma solução ou dispersão viscosa grossa que reduz significativamente e/ou minimiza a quantidade de solvente livre que pode conter uma quantidade de composto farmacologicamente ativo solubilizado e que pode ser extraído para dentro de uma seringa. O gel que é formado também pode reduzir a quantidade global de composto farmacologicamente ativo extraível com o solvente por aprisionamento do composto farmacologicamente ativo dentro de uma estrutura de gel. Assim, o agente gelificante pode desempenhar um papel importante ao conferir resistência à alteração às formas de dosagem farmacêuticas de acordo com a invenção.
[0120] Os agentes gelificantes incluem polímeros farmaceuticamente aceitáveis, tipicamente polímeros hidrofílicos, tais como hidrogeis. Exemplos representativos de agentes gelificantes incluem gomas como goma xantana, carragenina, goma de alfarroba, guar, tragacanto, acaica (goma arábica), karaya, tara e goma gelanay óxido de polietileno, álcool polivinílico, hidroxipropilmetilcelulose, carbômeros, ácidos poli(urônicos) e misturas destes.
[0121] Preferencialmente, o teor do agente gelificante, de preferência a goma xantana, é pelo menos 1,0% em peso, mais preferencialmente pelo menos 2,0% em peso, ainda mais preferencialmente pelo menos 3,0% em peso, de preferência pelo menos 4,0% em peso, com base no peso total da forma de dosagem farmacêutica ou com base no peso total das partículas ou com base no peso total das partículas que contêm o agente gelificante.
[0122] Preferencialmente, o teor do agente gelificante, de preferência goma xantana, está dentro da faixa de 5,0+4,5% em peso, mais preferencialmente 5,0+4,0% em peso, ainda mais preferencialmente 5,0+3,5% em peso, ainda mais preferencialmente 5,0+3,0% em peso, ainda mais preferencialmente 5,0+2,5% em peso, mais preferencialmente 5,0+2,0% em peso, e em particular 5,0+1,5% em peso, com base no peso total da forma de dosagem farmacêutica ou com base no peso total das partículas ou com base no peso total das partículas que contêm o agente gelificante.
[0123] Preferencialmente, a razão de peso relativo do agente desintegrante: gelificante está dentro da faixa de 11:1 a 1:5, mais preferencialmente de 10:1 a 1:4, ainda mais preferencialmente 9:1 a 1:3, ainda mais preferencialmente 8:1 a 1:2, ainda mais preferencialmente 7:1 a 1:1, mais preferencialmente 6:1 a 2:1,e em particular 5:1 a 3:1.
[0124] A forma de dosagem farmacêutica e/ou as partículas de acordo com a invenção, independentemente uma da outra, podem ainda conter excipientes farmacêuticos adicionais convencionalmente contidos em formas de dosagem farmacêuticas em quantidades convencionais, tais como antioxidantes, conservantes, lubrificantes, plastificante, preenchedores, aglutinantes e similares.
[0125] O versado na técnica será prontamente capaz de determinar ainda excipientes apropriados, bem como as quantidades de cada um desses excipientes. Exemplos específicos de veículos e excipientes farmaceuticamente aceitáveis que podem ser utilizados para formular as formas de dosagem farmacêuticas de acordo com a invenção estão descritos no Handbook of Pharmaceutical Excipients, American Pharmaceutical Association (1986).
[0126] Preferencialmente, a forma de dosagem farmacêutica e/ou as partículas de acordo com a invenção independentemente uma da outra podem ainda compreender um antioxidante. Antioxidantes adequados incluem ácido ascórbico, hidroxianisol butilado (BHA), hidroxitolueno butilado (BHT), sais de ácido ascórbico, monotioglicerol, ácido fosforoso, vitamina C, vitamina E derivados destes, benzoato de coniferil, ácido nordiidroguajarético, ésteres de ácido galos, bissulfito de sódio, particularmente preferencialmente butil-hidroxitolueno ou butil- hidroxianisol e [-tocoferol. O antioxidante está preferencialmente presente em quantidades de 0,01% em peso, a 10% em peso, mais preferencialmente de 0,03% em peso, a 5% em peso, mais preferencialmente de 0,05% em peso, a 2,5% em peso, com base no peso total da forma de dosagem farmacêutica ou com base no peso total das partículas ou com base no peso total das partículas que contêm o antioxidante.
[0127] Numa modalidade preferida, a forma de dosagem farmacêutica e/ou as partículas de acordo com a invenção independentemente uma da outra podem ainda compreender um ácido, preferencialmente ácido cítrico. O ácido pode estar contido na infinidade de partículas de liberação imediata (partículas IR ou partículas FR) e/ou em pelo menos uma partícula de liberação controlada (partícula(s) PR ou partículas DR ou partículas OR) e/ou fora das partículas.
[0128] A quantidade de ácido está de preferência na faixa de 0,01% em peso, a 20% em peso, mais preferencialmente na faixa de 0,02% em peso, a 10% em peso, e ainda mais preferencialmente na faixa de 0,05% em peso, a 5% em peso, e mais preferencialmente na faixa de 0,1% em peso, a 1,0% em peso, com base no peso total da forma de dosagem farmacêutica ou com base no peso total das partículas ou com base no peso total das partículas que contêm o ácido.
[0129] Numa modalidade preferida, a forma de dosagem farmacêutica e/ou as partículas de acordo com a invenção independentemente uma da outra podem ainda compreender outro polímero.
[0130] O referido outro polímero é selecionado preferencialmente do grupo que consiste em polietileno, polipropileno, cloreto de polivinil, policarbonato, poliestireno, polivinilpirrolidona, poli(alquil)acrilato, poli(hidroxi ácidos graxos), tais como por exemplo poli(3-hidroxibutirato-co-3-hidroxivalerato) (Biopolº), ácido poli(hidroxivalérico); policaprolactona, álcool polivinílico, poliesteramida, succinato de polietileno, polilactona, poliglicólido, poliuretano, poliamida, polilactida, poliacetal (por exemplo polissacarídeos opcionalmente com cadeias laterais modificadas), polilactido/glicólido, polilactona, poliglicólido, poliortoéster, polianidrido, polímeros em bloco de polietilenoglico! e tereftalato de polibutileno (Polyactive*), polianidrido (Polifeprosan), copolímeros destes, copolímeros em bloco destes (por exemplo, Poloxamerº) e misturas de pelo menos dois dos polímeros apresentados, ou outros polímeros com as características acima. De preferência, o referido outro polímero é selecionado a partir de ésteres de celulose e éteres de celulose, em particular hidroxipropilmetilcelulose (HPMC).
[0131] A quantidade do referido outro polímero, preferencialmente hidroxipropilmetilcelulose, preferencialmente varia de 0,1% em peso, a 30% em peso, mais preferencialmente na faixa de 1,0% em peso, a 20% em peso, e mais preferencialmente na faixa de 2,0% em peso, a 15% em peso, e em particular na faixa de 3,5% em peso, a 10,5% em peso, com base no peso total da forma de dosagem farmacêutica ou com base no peso total das partículas ou com base no peso total das partículas que contêm o referido outro polímero.
[0132] Numa modalidade preferida, a razão de peso relativo do óxido de polialquileno para o referido outro polímero está dentro da faixa de 4,5+2:1, mais preferencialmente 4,5+1,5:1, ainda mais preferencialmente 4,5+1:1, ainda mais preferencialmente 4,5+0,5:1, mais preferencialmente 4,5+0,2:1, e em particular 4,5+0,1:1. Noutra modalidade preferida, a razão de peso relativa do óxido de polialquileno para o polímero adicional está dentro da faixa de 8+7:1, mais preferencialmente 8+6:1, ainda mais preferencialmente 8+5:1, ainda mais preferencialmente 8+4:1, mais preferencialmente 8+3:1, e em particular 8+2:1. Ainda noutra modalidade preferida, a razão de peso relativo do óxido de polialquileno para o polímero adicional está dentro da faixa de 11+8:1, mais preferencialmente 11+7:1, ainda mais preferencialmente 11+6:1, ainda mais preferencialmente 11+5:1, mais preferencialmente 11+4:1, e em particular 11+3:1.
[0133] Noutra modalidade preferida, a forma de dosagem farmacêutica e/ou as partículas de acordo com a invenção não contêm nenhum outro polímero além do óxido de polialquileno e, opcionalmente, polietilenoglicol.
[0134] Numa modalidade preferida, a forma de dosagem farmacêutica contém pelo menos um lubrificante. Preferencialmente, o lubrificante está contido na forma de dosagem farmacêutica fora das partículas, ou seja, as partículas como tais preferencialmente não contêm lubrificante. Noutra modalidade preferida, a forma de dosagem farmacêutica não contém lubrificante. Os lubrificantes especialmente preferidos são selecionados a partir de - estearato de magnésio e ácido esteárico; - gliceríideos de ácidos graxos, incluindo monoglicerídeos, diglicerídeos, triglicerídeos e misturas destes; preferencialmente de ácidos graxos Ce a C22; especialmente preferidos são glicerídeos parciais de ácidos graxos C16 a C22 tais como glicerol behenat, palmitoestearato de glicerol e monoestearato de glicerol; - ésteres de ácidos graxos de polioxietilenoglicerol|, tais como misturas de mono-, di- e triésteres de glicerol e di- e monoésteres de macrogols com pesos moleculares na faixa de 200 a 4000 gímol por exemplo, macrogolglicerolcaprilocaprato, macrogolglicerolaurato, macrogolglicerolococoato, macrogolglicerolinoleato, monoestearato de macrogol-20-glicerol, macrogol-6- glicerolcaprilocaprato, macrogolglicerololeato; esterato de macrogolglicerois, hidroxiestearato de macrogolglicerol e macrogolglicerolrizinoleato; - glicerídeos poliglicolizados, como o conhecido e comercialmente disponível sob o nome comercial "Labraso!"; - álcoois graxos que podem ser lineares ou ramíficados, tais como álcool cetílico, álcool estearílico, álcool cetilestearílico, 2-octildodecano-1-0| e 2- hexilecano-1-ol; - polietilenoglicois com um peso molecular entre 10.000 e 60.000 g/mol; e - ceras semissintéticas ou sintéticas naturais, preferencialmente ceras com um ponto de amolecimento de pelo menos 50ºC, mais preferencialmente 60 ºC, e em particular cera de carnauba e cera de abelhas.
[0135] Preferencialmente, a quantidade do lubrificante varia de 0,01% em peso a 10% em peso, mais preferencialmente na faixa de 0,05 % em peso, a 7,5% em peso, e mais preferencialmente na faixa de 0,1% em peso, a 5% em peso, e em particular na faixa de 0,1 % em peso, a 1% em peso, com base no peso total da forma de dosagem farmacêutica ou com base no peso total das partículas ou com base no peso total das partículas que contêm o lubrificante.
[0136] Preferencialmente, a forma de dosagem farmacêutica e/ou as partículas de acordo com a invenção independentemente uma da outra podem ainda compreender um plastificante. O plastificante melhora a processabilidade do óxido de polialquileno. Um plastificante preferido é polialqguileno glicol, como polietilenoglicol, triacetina, ácidos graxos, ésteres de ácidos graxos, ceras e/ou ceras microcristalinas. Os plastificantes particularmente preferidos são polietilenoglicois, tais como PEG 6000 (Macrogol! 6000).
[0137] Preferencialmente, o teor do plastificante está na faixa de 0,5 a 30% em peso, mais preferencialmente de 1,0 a 25% em peso, ainda mais preferencialmente 2,5% em peso, a 22,5% em peso, ainda mais preferencialmente 5,0% em peso, a 20% em peso, mais preferencialmente de 6 a 20% em peso, e em particular 7% em peso, a 17,5% em peso, com base no peso total da forma de dosagem farmacêutica ou com base no peso total das partículas ou com base no peso total das partículas que contêm o plastificante.
[0138] Numa modalidade preferida, o plastificante é um polialquilenoglicol com um teor na faixa de 7+6% em peso, mais preferencialmente 7+5% em peso, ainda mais preferencialmente 7+4% em peso, ainda mais preferencialmente 7+3% em peso, mais preferencialmente 7+2% em peso, e em particular 7+1% em peso, com base no peso total da forma de dosagem farmacêutica ou com base no peso total das partículas ou com base no peso total das partículas que contêm o plastificante. Numa modalidade preferida, o plastificante é um polialquilenoglico! com um teor na faixa de 10+8% em peso, mais preferencialmente 10+6% em peso, ainda mais preferencialmente 10+5% em peso, ainda mais preferencialmente 10+4% em peso, mais preferencialmente 10+3% em peso, e em particular 10+2% em peso, com base no peso total da forma de dosagem farmacêutica ou com base no peso total das partículas ou com base no peso total das partículas que contêm o plastificante.
[0139] Numa modalidade preferida, a razão de peso relativo do óxido de polialquileno para o polialquileno glicol está dentro da faixa de 5,4+2:1, mais preferencialmente 5,4+1,5:1, ainda mais preferencialmente 5,4+1:1, ainda mais preferencialmente 5,4+0,5:1, mais preferencialmente 5,4+0,2:1, e em particular 5,4+0,1:1. Esta razão satisfaz os requisitos de alto teor de óxido de polialquileno e boa extrusão.
[0140] Os plastificantes às vezes podem agir como um lubrificante, e os lubrificantes às vezes podem atuar como plastificantes.
[0141] A forma das partículas não é particularmente limitada. Como as partículas IR e/ou as partículas FR e/ou as partículas CR e/ou as partículas PR e/ou as partículas DR e/ou as partículas OR independentemente uma da outra, são de preferência fabricadas a extrusão por fusão a quente, as partículas preferidas presentes nas formas de dosagem farmacêuticas de acordo com a invenção são geralmente de forma cilíndrica. O diâmetro de tais partículas é, portanto, o diâmetro de sua seção transversal circular. A forma cilíndrica é causada pelo processo de extrusão, segundo o qual o diâmetro da seção transversal circular é uma função da matriz de extrusão e o comprimento dos cilindros é uma função do comprimento de corte segundo o qual o fio extrudado de material é cortado em pedaços de preferência com comprimento mais ou menos predeterminado.
[0142] A adequação de partículas cilíndricas, ou seja, esféricas para a fabricação das formas de dosagem farmacêuticas de acordo com a invenção, é inesperada. Normalmente, a razão é considerada uma medida importante da forma esférica. A razão é definida como a relação do diâmetro máximo (dmax) e seu diâmetro ortogonal de Feret. Para partículas esféricas, a razão tem valores acima de 1. Quanto menor o valor, mais esférica é a partícula. As razões abaixo de 1,1 são tipicamente consideradas satisfatórias, as razões acima de 1,2, no entanto, são tipicamente consideradas não adequadas para a fabricação de formas de dosagem farmacêuticas convencionais. Os inventores descobriram surpreendentemente que ao fabricar as formas de dosagem farmacêuticas de acordo com a invenção, mesmo partículas com razões acima de 1,2 podem ser processadas sem dificuldades e que não é necessário fornecer partículas esféricas. Numa modalidade preferida, a razão das partículas é no máximo 1,40, mais preferencialmente no máximo 1,35, ainda mais preferencialmente no máximo 1,30, ainda mais preferencialmente no máximo 1,25, ainda mais preferencialmente no máximo 1,20, mais preferencialmente no máximo 1,15 e em particularmente no máximo 1,10. Em outra modalidade preferencial, a razão das partículas é de pelo menos 1,10, mais preferencialmente pelo menos 1,15, ainda mais preferencialmente pelo menos 1,20, ainda mais preferencialmente pelo menos 1,25, ainda mais preferencialmente pelo menos 1,30, mais preferencialmente pelo menos 1,35 e em especialmente pelo menos 1,40.
Partículas IR:
[0143] A forma de dosagem farmacêutica de acordo com a invenção compreende uma infinidade de partículas IR. Preferencialmente, cada uma das referidas partículas de IR tem um peso individual inferior a 20 mg, mais preferencialmente não superior a 10 mg.
[0144] As partículas IR fornecem liberação imediata do composto farmacologicamente ativo sob condições in vitro. Para os fins do relatório descritivo, "liberação imediata" preferencialmente significa liberação não retardada. As partículas IR são projetadas para se dissolver no estômago em minutos.
[0145] O termo "liberação imediata" como aplicado às formas de dosagem farmacêuticas é entendido por versados na técnica que tem implicações estruturais nas respectivas formas de dosagem farmacêuticas. O termo é definido, por exemplo, na edição atual da Farmacopeia dos EUA (USP), Capítulo Geral 1092, "THE DISSOLUTION PROCEDURE: DEVELOPMENT AND VALIDATION", título "STUDY DESIGN", "Time Points". Para formas de dosagem de liberação imediata, a duração do procedimento é tipicamente de 30 a 60 minutos; na maioria dos casos, uma única especificação de ponto no tempo é adequada para fins de farmacopeia. Os conceitos industriais e regulatórios de comparabilidade e desempenho do produto podem exigir pontos de tempo adicionais, que também podem ser necessários para o registro ou aprovação do produto. Um número suficiente de pontos no tempo deve ser selecionado para caracterizar adequadamente as fases ascendente e platô da curva de dissolução. De acordo com o Sistema de Classificação Biofarmacêutica referido em várias Diretrizes da FDA, medicamentos altamente solúveis e altamente permeáveis, formulados com produtos de rápida dissolução, não precisam ser submetidos a uma comparação de perfis, caso se mostre que liberam 85% ou mais da substância da droga ativa dentro de 15 minutos. Para esses tipos de produtos, um teste de um ponto será suficiente. No entanto, a maioria dos produtos não se enquadra nessa categoria. Os perfis de dissolução de produtos de liberação imediata geralmente mostram um aumento gradual, atingindo 85% a 100% em 30 a 45 minutos. Assim, pontos de tempo de dissolução na faixa de 15, 20, 30, 45 e 60 minutos são comuns para a maioria dos produtos de liberação imediata.
[0146] Preferencialmente, quando testado sozinho (ou seja, na ausência de partículas de outro tipo e natureza), a referida infinidade de partículas IR fornece liberação imediata do composto farmacologicamente ativo, de modo que, em condições in vitro de acordo com Ph. Eur. após 30 minutos em suco gástrico artificial a pH 1,2 pelo menos 70%, ainda mais preferencialmente pelo menos 75% em peso, ainda mais preferencialmente pelo menos 80% em peso, ainda mais preferencialmente pelo menos 85% em peso, mais preferencialmente pelo menos 90% em peso, do composto farmacologicamente ativo que estava originalmente contido na referida infinidade de partículas IR tenham sido liberados.
[0147] Numa modalidade preferida, as partículas IR não são revestidas. As partículas IR não revestidas preferidas são extrudidas por fusão a quente. As partículas de IR não revestidas preferidas contêm como composto farmacologicamente ativo um estimulante, preferencialmente anfetamina ou um sal fisiologicamente aceitável deste, mais preferencialmente sulfato de anfetamina. De preferência, essas partículas IR não revestidas compreendem - um óxido de polialquileno que é um óxido de polietileno com um peso molecular ponderal médio dentro da faixa de 0,5 a 15 milhões de g/mol, - um desintegrante, preferencialmente amido ou amido pré-tratado, de preferência amido pré-gelatinizado, - opcionalmente, um plastificante, de preferência um polietilenoglicol, - opcionalmente, um antioxidante, de preferência alfa-tocoferol, e - opcionalmente um ácido, preferencialmente ácido cítrico.
[0148] Para os fins do relatório descritivo, "opcionalmente" no contexto dos excipientes significa que esses excipientes podem, independentemente um do outro, estar contidos nas partículas ou não, e desde que estejam contidos nas partículas, seu teor de % em peso % conforme especificado.
[0149] As modalidades particularmente preferidas A' a Aº dessas partículas IR não revestidas estão resumidas na tabela abaixo (todas as porcentagens relativas ao peso total das partículas IR): estimulante 2,8+ /2,8+2,2 | 2,8+2,0 | 2,8+1,8 | 2,8+1,6 2,8+2,6 e Janes 22 12 SS PASS óxido de polietileno 56,8+3 | 56,8+3 | 56,8+2 | 56,8+2 | 56,81 | 56,8+1 ii vi us So o So o desintegrante 16,11 | 16,11 | 16,11 | 16,11 | 16,11 | 16,11 so do o So a ão opcionalmente, 23,62 | 23,61 | 23,6+1 | 23,61 | 23,61 | 23,6+1 opcionalmente, 1,00+0, | 1,00+0, | 1,00+0, | 1,00+0, | 1,00+0, | 1,00+0, opcionalmente, ácido | 1,00+0, | 1,00+0, | 1,00+0, | 1,00+0, | 1,00+0, | 1,00+0, uv o o AS 9
[0150] As modalidades particularmente preferidas B' a Bº dessas partículas IR não revestidas estão resumidas na tabela abaixo (todas as porcentagens relativas ao peso total das partículas IR): Gem TST TrFIFITFIFI) óxido de polietileno 53,53 | 53,543 | 53,542 | 53,52 | 53,51 | 53,541 e vç oo so 00 | o | 00 desintegrante 15,2+1 | 15,2+1 | 15,2+1 | 15,2+1 | 15,2+1 | 15,2+1 o o So ao a oo opcionalmente, 22,32 | 22,31 | 22,31 | 22,31 | 22,31 | 22,3+1 opcionalmente, 1,00+0, | 1,00+0, | 1,00+0, | 1,00+0, | 1,00+0, | 1,00+0,
opcionalmente, ácido | 1,00+0, | 1,00+0, | 1,00+0, | 1,00+0, | 1,00+0, | 1,00+0, us o ss 8
[0151] As modalidades ainda particularmente preferidas C? a Cº dessas partículas IR não revestidas estão resumidas na tabela abaixo (todas as porcentagens relativas ao peso total das partículas IR): Erpeso estimulante 15,014, | 15,0+12, | 15,010, | 15,0+8,0 | 15,0+6,0 | 15,0+4,0 ms 1 SS Ç SS SS SS SEO óxido de | 49,6+35, | 49,630, | 49,625, | 49,6+20, | 49,6+15, | 49,6+10, desintegrante | 14,1+12, | 14,1+11, | 14,110, | 14,1+9,0 | 14,1+8,0 | 14,1+7,0 ese l ÕES QU SS PS SS SPSS opcionalment | 20,6+20, | 20,6+18, | 20,6+16, | 20,6+14, | 20,6+12, | 20,6+10, e, o o o o o o plastificante opcionalment 1,00+0,9 | 1,00+0,9 | 1,00+0,9 | 1,00+0,9 | 1,00+0,9 1,00+0,9 antioxidante opcionalment | 1,00+0,9 | 1,00+0,9 | 1,00+0,9 | 1,00+0,9 | 1,00+0,9 | 1,00+0,9
[0152] Noutra modalidade preferida, as partículas IR são revestidas, mas de preferência com um revestimento não entérico que não atrasa a dissolução in vitro.
[0153] Quando as partículas IR são revestidas com película com um material de revestimento não entérico que não atrasa a dissolução in vitro o teor do revestimento não entérico seco que não atrasa a dissolução in vitro é preferencialmente no máximo 15% em peso, mais preferencialmente no máximo 14% em peso, mais preferencialmente no máximo 13,5% em peso, mais preferencialmente no máximo 13% em peso, mais preferencialmente no máximo 12,5% em peso, e em particular no máximo 12% em peso, com base no peso total das partículas IR.
[0154] Materials de revestimento não entéricos adequados estão disponíveis comercialmente. Os materiais de revestimento por película não entérico preferidos são baseados em hidroxipropilmetilcelulose (por exemplo, Opadryº) ou em álcool polivinil (por exemplo, Opadryº 11). As partículas IR revestidas preferidas são extrudidas por fusão a quente. As partículas IR revestidas preferidas contêm como composto farmacologicamente ativo um estimulante, preferencialmente anfetamina ou um sal fisiologicamente aceitável deste, mais preferencialmente sulfato de anfetamina. Preferencialmente, essas partículas IR revestidas compreendem - um óxido de polialquileno que é um óxido de polietileno com um peso molecular ponderal médio dentro da faixa de 0,5 a 15 milhões de g/mol, - um desintegrante, preferencialmente amido ou amido pré-tratado, de preferência amido pré-gelatinizado, - opcionalmente, um plastificante, de preferência um polietilenoglico|, - opcionalmente, um antioxidante, de preferência alfa-tocoferol, - opcionalmente um ácido, preferencialmente ácido cítrico, e - um revestimento, preferencialmente um revestimento não entérico que não retarda a dissolução in vitro , preferencialmente um revestimento com película não entérico à base de hidroxipropilmetilcelulose (por exemplo, Opadryº) ou à base de álcool polivinílico (por exemplo, Opadryº Il).
[0155] As modalidades particularmente preferidas D' a Dº dessas partículas IR revestidas estão resumidas na tabela abaixo (todas as porcentagens relativas ao peso total das partículas IR): gem TN TFIFINICI) óxido de polietileno 52,83 | 52,843 | 52,8+2 | 52,82 | 52,81 | 52,8+1 desintegrante 15,01 | 15,01 | 15,01 | 15,01 | 15,0+1 | 15,0+9, opcionalmente, 20,8+2 | 20,8+1 | 20,8+1 | 20,81 | 20,8+1 | 20,8+1 opcionalmente, 1,00+0, | 1,00+0, | 1,00+0, | 1,00+0, | 1,00+0, | 1,00+0,
opcionalmente, ácido | 1,00+0, | 1,00+0, | 1,00+0, | 1,00+0, | 1,00+0, | 1,00+0, rar revestimento não 7,0+6,0 | 7,0+5,5 | 7,0+5,0 | 7,0+4,5 | 7,0+4,0 fouáno O Lreçs 7 PS SS CESUSSO
[0156] As modalidades ainda particularmente preferidas E! a E dessas partículas IR revestidas estão resumidas na tabela abaixo (todas as porcentagens relativas ao peso total das partículas IR): óxido de polietileno 49,8+3 | 49,8+3 | 49,8+2 | 49,8+2 | 49,8+1 | 49,8+1 is vd us So oo So oo desintegrante 14,2+1 | 14,2+1 | 14,2+1 | 14,2+1 | 14,2+9, | 14,2+8, SS o SO opcionalmente, 19,61 | 19,61 | 19,641 | 19,61 | 19,61 | 19,6+1 opcionalmente, 1,00+0, | 1,00+0, | 1,00+0, | 1,00+0, | 1,00+0, | 1,000, opcionalmente, ácido | 1,00+0, | 1,000, | 1,00+0, | 1,00+0, | 1,00+0, | 1,00+0, arara: revestimento não 7,0+6,0 | 7,0+5,5 | 7,0+5,0 | 7,0+4,5 | 7,0+4,0 fquéno O Lroiçs 7 MS SS SSIS
[0157] As modalidades ainda particularmente preferidas F! a Fê dessas partículas IR revestidas estão resumidas na tabela abaixo (todas as porcentagens relativas ao peso total das partículas IR): Er peso] estimulante 14,0+13, | 14,0+12, | 14,0+10, | 14,0+8,0 | 14,0+6,0 | 14,0+4,0 ms 12 SS SS SS SE óxido de | 46,1+35, | 46,1+30, | 46,1+25, | 46,1+20, | 46,1+15, | 46,1+10, o o o opcionalment | 18,1+18, | 18,1+17, | 18,116, | 18,114, | 18,1+12, | 18,110, e, o o o o o o plastificante opcionalment 1,00+0,9 | 1,00+0,9 | 1,00+0,9 | 1,00+0,9 | 1,00+0,9 1,00+0,9 e, 5 5 5 5 5
SE RANA RIAA opcionalment | 1,00+0,9 | 1,00+0,9 | 1,00+0,9 | 1,00+0,9 | 1,00+0,9 | 1,00+0,9 revestimento | 7,0+6,5 | 7,0+6,0 | 7,0+5,5 | 7,0+5,0 | 7,0+4,5 | 7,0+4,0 [nasais O RS SSD Partículas FR:
[0158] Numa modalidade preferida, as partículas IR são revestidas com um revestimento que retarda ligeiramente a dissolução in vitro , transformando assim as partículas em partículas de liberação rápida (partículas FR). O referido revestimento pode ter uma única camada ou mais do que uma única camada, por exemplo, duas camadas. Materiais de revestimento adequados para partículas FR estão disponíveis comercialmente. Os materiais de revestimento preferidos são entéricos e/ou baseados em um polímero de acrilato.
[0159] Preferencialmente, cada uma das referidas partículas FR tem um peso individual inferior a 20 mg, mais preferencialmente não superior a 10 mg.
[0160] Os polímeros de acrilato preferidos são definidos mais adiante em relação ao revestimento entérico das partículas DR de acordo com a invenção. Estas definições também se aplicam analogamente ao polímero de acrilato que pode estar contido no revestimento entérico das partículas FR de acordo com a invenção.
[0161] As partículas FR fornecem liberação rápida do composto farmacologicamente ativo sob condições in vitro. Para os fins do relatório descritivo, "liberação rápida" preferencialmente significa liberação ligeiramente retardada. As partículas FR são projetadas para se dissolver no estômago em questão de minutos, mas não tão rápidas quanto as partículas IR.
[0162] Preferencialmente, quando testado sozinho (ou seja, na ausência de partículas de outro tipo e natureza), a referida infinidade de partículas FR fornece liberação imediata do composto farmacologicamente ativo, de modo que, em condições in vitro, de acordo com Ph. Eur. após 30 minutos em suco gástrico artificial a pH 1,2, menos de 70% do composto farmacologicamente ativo que estava originalmente contido na referida infinidade de partículas FR foram liberados; e tal que após 60 minutos em suco gástrico artificial a pH 1,2 pelo menos 70%, ainda mais preferenciamente pelo menos 75% em peso, ainda mais preferencialmente pelo menos 80% em peso, ainda mais preferencialmente pelo menos 85% em peso, mais preferencialmente pelo menos 90% em peso, do composto farmacologicamente ativo que estava originalmente contido na referida infinidade de partículas FR tenham sido liberados.
[0163] Preferencialmente, quando testado sozinho (ou seja, na ausência de partículas de outro tipo e natureza), a referida infinidade de partículas FR fornece liberação imediata do composto farmacologicamente ativo, de modo que, em condições in vitro, de acordo com Ph. Eur. após 30 minutos em suco gástrico artificial a pH 1,2, menos de 70% do composto farmacologicamente ativo que estava originalmente contido na referida infinidade de partículas FR foram liberados; e tal que após 45 minutos em suco gástrico artificial a pH 1,2 pelo menos 70%, ainda mais preferencialmente pelo menos 75% em peso, ainda mais preferencialmente pelo menos 80% em peso, ainda mais preferencialmente pelo menos 85% em peso, mais preferencialmente pelo menos 90% em peso, do composto farmacologicamente ativo que estava originalmente contido na referida infinidade de partículas FR tenham sido liberados.
[0164] Preferencialmente, o teor do revestimento entérico seco das partículas FR de acordo com a invenção é no máximo 15% em peso, mais preferencialmente no máximo 14% em peso, mais preferencialmente no máximo 13,5% em peso, mais preferenciamente no máximo 13% em peso, mais preferencialmente no máximo 12,5% em peso, e em particular no máximo 12% em peso, com base no peso total das partículas FR. Essa é uma diferença significativa das partículas FR comparadas às partículas DR e comparadas às partículas OR, respectivamente, as quais, por sua vez, têm tipicamente um teor mais alto de material de revestimento entérico.
[0165] Numa modalidade preferida, o polímero de acrilato no revestimento das partículas FR é derivado de uma mistura de monômeros compreendendo ácido metacrílico em combinação com um ou dois comonômeros selecionados a partir de acrilato de metil, metacrilato de metil e acrilato de etila. Preferencialmente, o copolímero de ácido metacrílico - acrilato de etila tem uma razão de grupos carboxil livres para grupos éster dentro da faixa de 3:1 a 1:3, mais preferencialmente 2:1 a 1:2.
[0166] Noutra modalidade preferida, o polímero de acrilato no revestimento das partículas FR é derivado de uma mistura de monômeros compreendendo ácido metacrílico em combinação com acrilato de metil e metacrilato de metil. Preferencialmente, o copolímero aniônico tem uma razão de grupos carboxil livres para grupos éster dentro da faixa de 1:8 a 1:12, mais preferencialmente 1:9 a 1:11.
[0167] Preferencialmente, o polímero de acrilato tem um peso molecular ponderal médio de pelo menos 50.000 g/mol, ou pelo menos 100.000 g/mol, ou pelo menos 150.000 g/mol, ou pelo menos 200.000 g/mol ou pelo menos 250.000 g/mol. Preferencialmente, o polímero de acrilato tem um peso molecular ponderal médio de no máximo 500.000 g/mol, ou no máximo 450.000 g/mol, ou no máximo 400.000 g/mol, ou no máximo 350.000 g/mol, ou no máximo 300.000 g/mol. Preferencialmente, o polímero de acrilato tem um peso molecular ponderal médio na faixa de 200.000 a 400.000 g/mol, mais preferencialmente na faixa de 250.000 a 350.000 g/mol.
[0168] Um polímero de acrilato particularmente preferido no revestimento das partículas FR é um copolímero de ácido metacrílico -acrilato de etila (1:1) (por exemplo, Eudragitº L 30 D-55).
[0169] O revestimento pode adicionalmente conter excipientes típicos, como lubrificantes (por exemplo, talco) e/ou plastificantes (por exemplo, citrato de trietil).
[0170] Numa modalidade preferida, as partículas FR contêm uma única camada de revestimento. As partículas FR preferidas são extrudidas por fusão a quente. As partículas FR preferidas contêm como composto farmacologicamente ativo um estimulante, preferencialmente anfetamina ou um sal fisiologicamente aceitável deste, mais preferencialmente sulfato de anfetamina. Preferencialmente, essas partículas de FR compreendem
- um óxido de polialquileno que é um óxido de polietileno com um peso molecular ponderal médio dentro da faixa de 0,5 a 15 milhões de g/mol, - um desintegrante, preferencialmente amido ou amido pré-tratado, de preferência amido pré-gelatinizado, - opcionalmente, um plastificante, de preferência um polietilenoglicol, - opcionalmente, um antioxidante, de preferência alfa-tocoferol, - opcionalmente um ácido, preferencialmente ácido cítrico, e - um revestimento, preferencialmente um revestimento que retarde levemente a dissolução in vitro , preferencialmente com base em um polímero de acrilato, mais preferencialmente um copolímero de ácido metacrílico - acrilato de etila (por exemplo, Eudragitº L30-D55).
[0171] As modalidades particularmente preferidas G'? a Gº dessas partículas FR estão resumidas na tabela abaixo (todas as porcentagens relativas ao peso total das partículas FR): óxido de 52,835 | 52,8+30 | 52,8+2 | 52,82 | 52,8+15 | 52,8+10 polietileno 0 0 5,0 0,0 0 desintegrante 15,014 | 15,013 / 15,01 | 15,01 | 15,0+10 | 15,0+9, em SO 2 E SS SS SS SO opcionalmente, 20,820 | 20,8+18 | 20,81 | 20,81 | 20,8+12 | 20,8+10 plastificante 0 0 6,0 4,0 0 opcionalmente, 1,00+0, | 1,00+0, | 1,00+0, | 1,00+0, | 1,00+0, | 1,00+0, opcionalmente, 1,00+0, | 1,00+0, | 1,00+0, | 1,00+0, | 1,00+0, | 1,00+0, revestimento de 9,0+8,5 | 9,0+8,0 | 9,0+7,5 | 9,0+7,0 | 9,0+6,5 | 9,0+6,0 polímero de acrilato
[0172] As modalidades ainda particularmente preferidas H' a H6 dessas partículas FR estão resumidas na tabela abaixo (todas as porcentagens relativas ao peso total das partículas FR):
óxido de 49,8+35 | 49,8+30 | 49,8+25 | 49,8+20 | 49,8+15 | 49,8+10 desintegrante 14,2+13 | 14,2+12 | 14,2+11 | 14,2+10 | 14,2+9, | 14,2+8, opcionalmente, 19,619 | 19,6+18 | 19,6+16 | 19,614 | 19,6+12 | 19,6+10 opcionalmente, 1,000, | 1,00+0, | 1,00+0, | 1,00+0, | 1,00+0, | 1,00+0, opcionalmente, 1,00+0, | 1,00+0, | 1,00+0, | 1,00+0, | 1,00+0, | 1,00+0, revestimento de 9,0+8,5 | 9,0+8,0 | 9,0+7,5 | 9,0+7,0 | 9,0+6,5 | 9,0+6,0 polímero de acrilato
[0173] As modalidades ainda particularmente preferidas 1º a 1º dessas partículas FR estão resumidas na tabela abaixo (todas as porcentagens relativas ao peso total das partículas FR): [gps o E RR estimulante 14,0+13, | 14,0+12, | 14,0+10, | 14,0+8,0 | 14,0+6,0 | 14,0+4,0 ms SANÇÕES QT SS CSSSSASSS óxido de | 46,135, | 46,1+30, | 46,1+25, | 46,1+20, | 46,1+15, | 46,110, desintegrante | 13,112, | 13,111, | 13,110, [| 13,1+9,0 | 13,1+8,0 | 13,1+7,0 CEL ÇÕES Quo SS SSSSTSÕE) opcionalment | 18,118, | 18,117, | 18,1+16, | 18,114, | 18,112, | 18,110, e, o o o o o o plastificante opcionalment 1,00+0,9 | 1,00+0,9 | 1,00+0,9 | 1,00+0,9 | 1,00+0,9 1,00+0,9 e, 5 5 5 5 5
AAA AA revestimento | 9,0+8,5 | 9,0+8,0 | 9,0+7,5 | 9,0+7,0 | 9,0+6,5 | 9,0+6,0 de polímero de acrilato
[0174] Noutra modalidade preferida, as partículas FR contêm duas camadas de revestimento, isto é, uma camada de revestimento interno e uma camada de revestimento externo. Preferencialmente, a referida camada de revestimento interno e a referida camada de revestimento externo estão em contato íntimo uma com a outra, ou seja, camadas adjacentes.
[0175] Preferencialmente, a camada interna do revestimento das partículas FR é um revestimento não entérico que, de preferência, não atrasa a dissolução in vitro. Preferencialmente, a camada interna do revestimento das partículas FR é um revestimento com película não entérico à base de hidroxipropilmetilcelulose (por exemplo, Opadryº) ou à base de álcool polivinílico (por exemplo, Opadryº 11).
[0176] Preferencialmente, a camada externa do revestimento das partículas FR é entérica e/ou baseada em um polímero de acrilato conforme definido acima (por exemplo, Eudragitº L30-D55).
[0177] As partículas FR preferidas são extrudidas por fusão a quente. As partículas FR preferidas contêm como composto farmacologicamente ativo um estimulante, preferencialmente anfetamina ou um sal fisiologicamente aceitável deste, mais preferencialmente sulfato de anfetamina. Preferencialmente, essas partículas de FR compreendem - um óxido de polialquileno que é um óxido de polietileno com um peso molecular ponderal médio dentro da faixa de 0,5 a 15 milhões de g/mol, - um desintegrante, preferencialmente amido ou amido pré-tratado, de preferência amido pré-gelatinizado, - opcionalmente, um plastificante, de preferência um polietilenoglicol, - opcionalmente, um antioxidante, de preferência alfa-tocoferol, - opcionalmente um ácido, preferencialmente ácido cítrico, - um revestimento interno, preferencialmente um revestimento com película não entérico à base de hidroxipropilmetilcelulose ou à base de álcool polivinílico, e - um revestimento externo, preferencialmente um revestimento externo que retarde levemente a dissolução in vitro, preferencialmente com base em um polímero de acrilato, mais preferencialmente um copolímero de ácido metacrílico - acrilato de etila (por exemplo, Eudragitº L30-D55).
[0178] As modalidades particularmente preferidas J' a Jº dessas partículas FR estão resumidas na tabela abaixo (todas as porcentagens relativas ao peso total das partículas FR): estimulante 2,6+2, | 2,6+2, | 2,6+2, | 2,6+2, | 2,61, | 2,61, a SS PS SS SS óxido de polietileno 52,8+3 | 52,83 | 52,82 | 52,8+2 | 52,8+1 | 52,8+1
MN desintegrante 15,0+1 | 15,0+1 | 15,0+1 | 15,0+1 | 15,0+1 | 15,0+9 o o aa e 00 o opcionalmente, 20,8+2 | 20,81 | 20,81 | 20,8+1 | 20,8+1 | 20,8+1 opcionalmente, 1,00+0 | 1,00+0 | 1,00+0 | 1,00+0 | 1,00+0 | 1,00+0 opcionalmente, ácido 1,00+0 | 1,00+0 | 1,00+0 | 1,00+0 | 1,00+0 | 1,00+0 Marin camada interna revestimento não 5,04, | 5,04, | 5,03, | 5,03, | 5,0+2, | 5,0+2, entérico ; º 5 º ; º camada externa revestimento de polímero 9,0+8, | 9,0+8, | 9,07, | 9,0+7, | 9,0+6, | 9,0+6, de acrilato : º 9 º : º
[0179] As modalidades ainda particularmente preferidas K' a Kº dessas partículas FR estão resumidas na tabela abaixo (todas as porcentagens relativas ao peso total das partículas FR): ea TR TR estimulante 7,847, | 7,847, | 7,847, | 7,86, | 7,8+6, | 7,8+5,
NE po se joao | so | oo | so | oo) desintegrante 14,2+1 | 14,2+1 | 14,2+1 | 14,2+1 | 14,2+9 | 14,2+8 3,0 2,0 1,0 0,0 o O opcionalmente, 19,6+1 | 19,61 | 19,61 | 19,6+1 | 19,61 | 19,61 plastificante 9,0 8,0 6,0 4,0 2,0 0,0 opcionalmente, 1,000 | 1,00+0 | 1,00+0 | 1,00+0 | 1,00+0 | 1,00+0 antioxidante 95 95 95 95 95 95 opcionalmente, ácido 1,00+0 | 1,00+0 | 1,00+0 | 1,00+0 | 1,00+0 | 1,00+0 95 95 ,95 95 ,95 ,95 camada interna . 5,0+4, | 5,0+4, | 5,03, | 5,03, | 5,0+2, | 5,0+2, revestimento não o 5 o 5 o entérico camada externa 9,0+8, | 9,0+8, | 9,07, | 9,0+7, | 9,0+6, | 9,0+6, revestimento de polímero 5 o 5 o 5 o de acrilato
[0180] As modalidades ainda particularmente preferidas L' a Lô dessas partículas FR estão resumidas na tabela abaixo (todas as porcentagens relativas ao peso total das partículas FR): Em peso estimulante 14,0+13, | 14,0+12, | 14,0+10, | 14,0+8,0 | 14,0+6,0 | 14,0+4,0 5 o o óxido de | 46,1+35, | 46,130, | 46,1+25, | 46,1+20, | 46,1+15, | 46,110, polietileno [) o o o o o desintegrante | 13,112, | 13,111, | 13,110, [| 13,1+9,0 | 13,1+8,0 | 13,1+7,0 o o o opcionalment | 18,1+18, | 18,1+17, | 18,1+16, | 18,114, | 18,1+12, | 18,1+10, e, o o o o o o plastificante opcionalment 1,00+0,9 | 1,00+0,9 | 1,00+0,9 | 1,00+0,9 | 1,00+0,9 1,00+0,9 e, 5 5 5 5 5 5 antioxidante | opcionalment | 1,00%0,9 1,00+0,9 | 1,00:+0,9 | 1,00+0,9 [| 1,00+0,9 | 1,00+0,9 camada interna revestimento 5,0+4,5 | 5,0+4,0 | 5,0+3,5 | 5,0+3,0 | 5,0+2,5 | 5,0+2,0 não entérico camada externa revestimento | 9,0+8,5 | 9,0+8,0 | 9,0+7,5 | 9,0+7,0 | 9,0+6,5 | 9,0+6,0 de polímero de acrilato Partícula (s) PR:
[0181] A forma de dosagem farmacêutica de acordo com a invenção compreende pelo menos uma partícula CR, fornecendo liberação controlada do composto farmacologicamente ativo.
[0182] Para os fins do relatório descritivo, "liberação controlada" significa liberação não imediata e liberação não rápida, respectivamente. Liberação controlada refere-se à liberação dependente do tempo, ou seja, liberação temporizada, com várias variantes distintas, como liberação prolongada (liberação sustentada, liberação prolongada) e liberação atrasada e liberação adiada. Uma distinção de liberação controlada é que ela não apenas prolonga a ação, mas tenta manter os níveis de droga dentro da janela terapêutica para evitar picos potencialmente perigosos na concentração da droga após ingestão ou injeção e maximizar a eficiência terapêutica. Assim, a liberação controlada pode ser dividida em liberação atrasada/liberação adiada e liberação prolongada (liberação sustentada, prolongada). Para os fins do relatório descritivo, "liberação prolongada" é um mecanismo para dissolver uma droga ao longo do tempo, a fim de ser liberado mais lentamente e com mais firmeza na corrente sanguínea.
[0183] De preferência, quando testados sozinhos (ou seja, na ausência de partículas de outro tipo e natureza), a referida pelo menos uma partícula de liberação controlada e a referida infinidade de partículas de liberação controlada, respectivamente, fornecem liberação controlada do composto farmacologicamente ativo, tal como em condições in vitro de acordo com Ph. Eur. após 30 minutos em suco gástrico artificial a pH 1,2 menor que 50%, mais preferencialmente no máximo 40% em peso, ainda mais preferencialmente no máximo 30% em peso, mais preferencialmente no máximo 10% em peso, do composto farmacologicamente ativo que estava originalmente contido na referida pelo menos uma partícula de liberação controlada e na referida infinidade de partículas de liberação controlada, respectivamente, foram liberados.
[0184] De acordo com uma modalidade preferida da invenção, a forma de dosagem farmacêutica compreende uma única partícula CR ou algumas partículas CR (2, 3 ou 4 partículas de liberação controlada), em que uma partícula individual CR é preferencialmente substancialmente maior e/ou mais pesada que uma partícula individual IR. Preferencialmente, a referida partícula CR única ou cada partícula CR individual dentro do grupo das referidas poucas partículas CR tem um peso total de pelo menos 20 mg, mais preferencialmente de pelo menos 50 mg, ainda mais preferencialmente de pelo menos 75 mg, ainda mais preferencialmente pelo menos 100 mg, mais preferencialmente pelo menos 125 mg e, em particular, pelo menos 150 mg.
[0185] A partícula (s) de acordo com esta modalidade da invenção forma um subgrupo de partícula (s) CR, ou seja, partícula (s) de liberação prolongada (partícula (s) PR)). As partícula(s) PR de acordo com a invenção diferem dos outros subgrupos de partículas CR, ou seja, partículas de liberação atrasada (partículas DR) e partículas de liberação adiada (partículas OR), em seu maior tamanho e/ou peso e/ou na medida em que não são fornecidos com revestimento entérico.
[0186] Preferencialmente, quando testadas sozinhas (ou seja, na ausência de partículas de outro tipo e natureza), as partículas PR fornecem liberação prolongada do composto farmacologicamente ativo de modo que condições in vitro de acordo com Ph. Eur. após 30 minutos em suco gástrico artificial a pH 1,2 menor que 50%, mais preferencialmente no máximo 40% em peso, ainda mais preferencialmente no máximo 30% em peso, mais preferencialmente no máximo 10% em peso, do composto farmacologicamente ativo que estava originalmente contido nas referidas partículas PR tenham sido liberados.
[0187] Preferencialmente, a partícula PR ou cada partícula individual PR dentro do grupo das poucas partículas PR tem um peso total de pelo menos 20 mg,
mais preferencialmente de pelo menos 50 mg, ainda mais preferencialmente de pelo menos 100 mg, ainda mais preferencialmente de pelo menos 150 mg, mais preferencialmente de pelo menos 200 mg. Em modalidades preferidas, cada partícula de PR individual dentro do grupo das poucas partículas PR tem um peso total na faixa de 150+100 mg, preferencialmente 150+50 mg; ou 200+100 mg, preferencialmente 200+50 mg; ou 250+100 mg, preferencialmente 250+50 mg; ou 300+100 mg, preferencialmente 300+50 mg; ou 350+100 mg, preferencialmente 350+50 mg.
[0188] Numa modalidade preferida, as partículas PR não são revestidas por película.
[0189] Noutra modalidade preferida, as partículas PR são revestidas com película, mas não compreendem um revestimento entérico, ou seja, o revestimento não é entérico. Assim, a(s) partícula(s) PR de acordo com a invenção pode opcionalmente ser fornecida, parcial ou completamente, com um revestimento convencional que não atrasa a dissolução in vitro. As partículas PR de acordo com a invenção são de preferência revestidas com película com composições convencionais de revestimento com película que não atrasam a dissolução in vitro. Estes revestimentos com película que não atrasam a dissolução in vitro são preferencialmente não funcionais, ou seja, não entéricos. Materiais de revestimento adequados estão disponíveis comercialmente e são baseados, por exemplo, em álcool polivinílico (PVA, por exemplo, Opadryº rosa).
[0190] Quando as partículas PR são revestidas com película com um material de revestimento não entérico que não atrasa a dissolução in vitro o teor do revestimento não entérico seco que não atrasa a dissolução in vitro é preferencialmente no máximo 15% em peso, mais preferencialmente no máximo 14% em peso, mais preferencialmente no máximo 13,5% em peso, mais preferencialmente no máximo 13% em peso, mais preferencialmente no máximo 12,5% em peso, e em particular no máximo 12% em peso, com base no peso total das partículas PR.
[0191] A liberação da droga do composto farmacologicamente ativo a partir de partícula(s) PR depende essencialmente da erosão e difusão de uma matriz na qual o composto farmacologicamente ativo está incorporado. De preferência, a referida matriz compreende um óxido de polialquileno. Assim, a liberação prolongada do composto farmacologicamente ativo a partir da(s) partícula(s) PR depende, preferencialmente, do tamanho deste e das correspondentes vias de difusão prolongadas do núcleo para o meio de liberação. Preferencialmente, a liberação prolongada baseia-se no retardo da matriz, em que a matriz retardada, na qual o composto farmacologicamente ativo é incorporado, compreende preferencialmente um óxido de polialquileno, opcionalmente em combinação com polímeros adicionais, especialmente éteres de celulose, como hidroxipropilmetilcelulose.
[0192] As partículas PR preferidas são extrudidas por fusão a quente. As partículas PR preferidas contêm como composto farmacologicamente ativo um estimulante, preferencialmente anfetamina ou um sal fisiologicamente aceitável deste, mais preferencialmente sulfato de anfetamina. De preferência, essas partículas PR compreendem o (s) - um óxido de polialquileno que é um óxido de polietileno com um peso molecular ponderal médio dentro da faixa de 0,5 a 15 milhões de g/mol, - opcionalmente, um plastificante, de preferência um polietilenoglicol, - opcionalmente, um antioxidante, de preferência alfa-tocoferol, - opcionalmente um ácido, preferencialmente ácido cítrico, - opcionalmente outro polímero, preferencialmente um éter de celulose, preferencialmente hidroxipropilmetilcelulose.
[0193] As modalidades particularmente preferidas M? a Mº dessas partículas PR estão resumidas na tabela abaixo (todas as porcentagens relativas ao peso total da(s) partícula(s) PR): ss E E e Fo) óxido de | 66+40 66+35 66+30 66+25 66+20 66+15 opcionalment | 16+13 16+12 16+11 16+10 16+9 16+8 e, plastificante e, 5 5 5 5 5 5 [fm o opcionalment | 1,00+0,9 | 1,00+0,9 | 1,00+0,9 | 1,00+0,9 | 1,00+0,9 | 1,00+0,9 opcionalment 10+8 10+7 10+6 10+5 10+4 10+3 e, éter de celulose
[0194] As partículas PR preferidas são extrudidas por fusão a quente. As partículas PR preferidas contêm como composto farmacologicamente ativo um estimulante, preferencialmente anfetamina ou um sal fisiologicamente aceitável deste, mais preferencialmente sulfato de anfetamina. De preferência, essas partículas PR compreendem o(s) - um óxido de polialquileno que é um óxido de polietileno com um peso molecular ponderal médio dentro da faixa de 0,5 a 15 milhões de g/mol, - um desintegrante, preferencialmente amido ou amido pré-tratado, de preferência amido pré-gelatinizado, - opcionalmente, um plastificante, de preferência um polietilenoglicol, - opcionalmente, um antioxidante, de preferência alfa-tocoferol, - opcionalmente um ácido, preferencialmente ácido cítrico, - opcionalmente outro polímero, preferencialmente um éter de celulose, preferencialmente hidroxipropilmetilcelulose.
[0195] As modalidades particularmente preferidas N' a Nº dessas partículas PR estão resumidas na tabela abaixo (todas as porcentagens relativas ao peso total da(s) partícula(s) PR): Em pes] óxido de | 66+40 66+35 66+30 66+25 66+20 66+15 opcionalment | 16+13 16+12 1611 16+10 16+9 16+8 e, plastificante opcionalment 1,00+0,9 | 1,00+0,9 | 1,00+0,9 | 1,00+0,9 | 1,00+0,9 1,00+0,9 e, 5 5 5 5 5
A RANA RIAA opcionalment | 1,00+0,9 | 1,00+0,9 | 1,00+0,9 | 1,00+0,9 | 1,00+0,9 | 1,00+0,9 opcionalment 10+8 10+7 10+6 10+5 10+4 10+3 e, éter de celulose Partículas DR:
[0196] De acordo com outra modalidade preferida da invenção, a forma de dosagem farmacêutica compreende uma infinidade de partículas CR que são revestidas com um revestimento entérico, transformando assim as partículas em partículas DR.
[0197] Preferencialmente, cada uma das referidas partículas DR tem um peso individual inferior a 20 mg, mais preferencialmente não superior a 10 mg.
[0198] A infinidade de partículas DR fornece liberação atrasada do composto farmacologicamente ativo.
[0199] Para os fins do relatório descritivo, "liberação atrasada" refere-se a medicamentos orais que não se desintegram e liberam imediatamente o(s) ingrediente(s) ativo(s) no corpo. As partículas DR de acordo com a invenção são de preferência revestidas entericamente, de modo que se dissolvam no intestino e não no estômago.
[0200] Quando testadas sozinhas (ou seja, na ausência de partículas de outro tipo e natureza), a referida infinidade de partículas DR fornecem liberação atrasada do composto farmacologicamente ativo de modo que condições in vitro de acordo com Ph. Eur. após 30 minutos em suco gástrico artificial a pH 1,2 menor que 50%, mais preferencialmente no máximo 40% em peso, ainda mais preferencialmente no máximo 30% em peso, mais preferencialmente no máximo 10% em peso, do composto farmacologicamente ativo que estava originalmente contido na referida infinidade de partículas DR tenham sido liberados.
[0201] Quando testado sozinho (ou seja, na ausência de partículas de outro tipo e natureza), a referida infinidade de partículas DR fornece liberação atrasada do composto farmacologicamente ativo, de modo que em condições in vitro de acordo com Ph. Eur., ao alterar o meio de liberação após 120 minutos desde o suco gástrico inicialmente artificial com pH 1,2 até o fluido intestinal artificial subsequente com pH 6,8, após 180 minutos, de preferência pelo menos 20% em peso, mais preferencialmente pelo menos 22,5% em peso, ainda mais preferencialmente pelo menos 25% em peso, ainda mais preferencialmente pelo menos 27,5% em peso, mais —preferencialmente pelo menos 30% em peso, do composto farmacologicamente ativo que estava originalmente contido na referida infinidade de partículas DR tenham sido liberados.
[0202] As partículas DR de acordo com a invenção são preferencialmente fornecidas, parcial ou completamente, com um revestimento entérico. As partículas DR de acordo com a invenção são de preferência revestidas com película com composições entéricas convencionais de revestimento. Materiais de revestimento entérico adequados estão comercialmente disponíveis, por exemplo, sob a marca registrada Eudragitº. As composições de revestimento entérico compreendem tipicamente polímeros, plastificantes, corantes e similares. Polímeros adequados incluem, mas não estão limitados a ftalato de acetato de celulose, ftalato de hidroxipropilmetilcelulose, copolímeros de metacrilato de metilmetacrilato e ftalato de polivinilacetato.
[0203] De preferência, o teor do revestimento entérico seco das partículas de DR de acordo com a invenção é de pelo menos 12% em peso, mais preferencialmente pelo menos 13% em peso, ainda mais preferencialmente pelo menos 14% em peso, ainda mais preferencialmente pelo menos 15% em peso, mais preferencialmente pelo menos 16% em peso, e, em particular, pelo menos 17% em peso, com base no peso total das partículas DR. Essa é uma diferença significativa das partículas DR em comparação com as partículas FR, que por sua vez normalmente apresentam um menor teor de material de revestimento entérico.
[0204] Preferencialmente, o revestimento entérico também fornece resistência contra o despejo da dose em etanol aquoso. Isto pode preferencialmente ser conseguido por duas camadas, ou seja, uma camada interna e uma camada externa, que são baseadas em diferentes materiais de revestimento. Assim, o revestimento entérico compreende preferencialmente uma camada interna e uma camada externa. Preferencialmente, o revestimento entérico consiste na camada interna e na camada externa.
[0205] Numa modalidade preferida, as partículas DR são primeiro fornecidas com uma camada de material não entérico, por exemplo, à base de álcool polivinílico ou à base de hidroxipropilmetilcelulose (por exemplo, Opadryº rosa) e o revestimento entérico compreendendo a camada interna e a camada externa é aplicado à camada do material não entérico. Para os fins do relatório descritivo, essa camada opcional de um material não entérico não pertence ao revestimento entérico (por exemplo, não contribui para o peso total do revestimento entérico), mas é um revestimento separado.
[0206] Preferencialmente, a referida infinidade de partículas DR, quando testada sozinha, fornece um perfil de liberação in vitro medido por meio de um aparelho de pás equipado sem sinker a 50 rpm, 37+5ºC, em 900 mL de meio de liberação, durante as primeiras 2 horas a pH 1,2 e depois a pH 6,8; em que uma liberação in vitro de 80% em peso, do composto farmacologicamente ativo que estava originalmente contido nas partículas DR é alcançado em meio de liberação etanólico a uma concentração de etanol de 40% em volume, depois do que no meio de liberação não etanólico. Preferencialmente, uma liberação in vitro de 80% em peso, do composto farmacologicamente ativo que estava originalmente contido nas partículas DR é alcançado em meio de liberação etanólico a uma concentração de etanol de 40% em volume, pelo menos 15 minutos depois, mais preferencialmente pelo menos 30 minutos depois, ainda mais preferencialmente pelo menos 45 minutos depois, ainda mais preferencialmente pelo menos 60 minutos depois, ainda mais preferencialmente pelo menos 75 minutos depois, mais preferencialmente pelo menos 90 minutos depois do que no meio de liberação não etanólico. Por exemplo, quando nas condições dadas uma liberação in vitro de 80% em peso, do composto farmacologicamente ativo que estava originalmente contido nas partículas DR é alcançado após, por exemplo, 157 minutos em meio de liberação não etanólico, uma liberação in vitro de 80% em peso, do composto farmacologicamente ativo que estava originalmente contido nas partículas DR é alcançado em meio de liberação etanólico a uma concentração de etanol de 40% em volume, pelo menos 15 minutos depois, ou seja, não é alcançado antes de 157
+ 15 minutos = 172 minutos.
[0207] Preferencialmente, esse revestimento compreende uma camada interna compreendendo um hidrocoloide.
[0208] Os hidrocoloides são um grupo heterogêneo de polímeros de cadeia longa (polissacarídeos e proteínas) caracterizados por sua propriedade de formar dispersões viscosas e/ou géis quando dispersos em água. Para os fins do relatório descritivo, um hidrocoloide é preferencialmente selecionado do grupo que consiste em ácido algínico, sais fisiologicamente aceitáveis de ácido algínico, ágar, arabinoxilano, carragenina (por exemplo, Kkappa-carragenina), curdlan, gelatina, gelana, R&-glucana, guar, goma arábica, goma de alfarroba, pectina, wellan e xantana; mais preferencialmente ácido algínico, sais fisiologicamente aceitáveis de ácido algínico, carragenina e xantana; mais preferencialmente um sal fisiologicamente aceitável de ácido algínico (por exemplo, alginato de sódio ou outro sal de ácido algínico).
[0209] Outros sais fisiologicamente aceitáveis de ácido algínico incluem o sal de potássio, sal de amônio, sal de magnésio e sal de cálcio. De preferência, o sal do ácido algínico é o alginato de sódio. Para os fins do relatório descritivo, essa camada interna pertence ao revestimento entérico.
[0210] Além do alginato, preferencialmente o alginato de sódio, a camada interna pode compreender um ou mais excipientes. Preferencialmente, a camada interna compreende talco. Preferencialmente, a razão de peso relativa do alginato, preferencialmente alginato de sódio, para o talco está dentro da faixa de 3:1 a 1:1, mais preferencialmente 2,5:1 a 1,5:1, ainda mais preferencialmente cerca de 2:1.
[0211] Preferencialmente, o teor em peso da camada interna é de pelo menos 7,0% em peso, ou pelo menos 8,0% em peso, ou pelo menos, 9,0% em peso, ou pelo menos 10% em peso, ou pelo menos 11% em peso, ou pelo menos 12% em peso, ou pelo menos 13% em peso, ou pelo menos 14% em peso, ou pelo menos 15% em peso, ou pelo menos 16% em peso, ou pelo menos 17% em peso, ou pelo menos 18% em peso, ou pelo menos 19% em peso, com base no peso total das partículas DR. Preferencialmente, o teor em peso da camada interna é de pelo menos 27% em peso, ou no máximo 26% em peso, ou no máximo 25% em peso, ou no máximo 24% em peso, ou no máximo 23% em peso, ou no máximo 22% em peso, no máximo 21% em peso, ou no máximo 20% em peso, ou no máximo 19% em peso, ou no máximo 18% em peso, ou no máximo 17% em peso, ou no máximo 16% em peso, com base no peso total das partículas DR. Preferencialmente, o teor em peso da camada interna está dentro da faixa de 10 a 25% em peso, mais preferencialmente na faixa de 15 a 20% em peso, com base no peso total das partículas DR.
[0212] Em modalidades preferidas, o teor em peso da camada interna está dentro da faixa de 10+3% em peso, ou 11+3% em peso, ou 12+3% em peso, ou 13+3% em peso, ou 14+3% em peso, ou 15+3% em peso, ou 16+3% em peso, ou 17+3% em peso, ou 18+3% em peso, ou 19+3% em peso, ou 20+3% em peso, ou 21+3% em peso, ou 22+3% em peso, ou 23+3% em peso, ou 24+3% em peso, 10+2% em peso, ou 11+2% em peso, ou 12+2% em peso, ou 13+2% em peso, ou 14+2% em peso, ou 15+2% em peso, ou 16+2% em peso, ou 17+2% em peso, ou 18+2% em peso, ou 19+2% em peso, ou 20+2% em peso, ou 21+2% em peso, ou 22+2% em peso, ou 23+2% em peso, ou 24+2% em peso, 10+1% em peso, ou 111% em peso, ou 12+1% em peso, ou 13t+1% em peso, ou 14+1% em peso, ou 15+1% em peso, ou 16+1% em peso, ou 17+1% em peso, ou 18+1% em peso, ou 19+1% em peso, ou 20+1% em peso, ou 21+1% em peso, ou 22+1% em peso, ou 23+1% em peso, ou 24+1% em peso, com base no peso total das partículas DR.
[0213] Preferencialmente, esse revestimento compreende uma camada externa compreendendo um polímero de acrilato. Preferencialmente, o polímero de acrilato é um copolímero aleatório. Para os fins do relatório descritivo, essa camada externa pertence ao revestimento entérico.
[0214] Preferencialmente, o polímero de acrilato é derivado de uma mistura de monômeros compreendendo ácido metacrílico em combinação com um ou dois comonômeros selecionados a partir de acrilato de metil, metacrilato de metil e acrilato de etila.
[0215] Numa modalidade preferida, o polímero de acrilato é derivado de uma mistura de monômeros compreendendo ácido metacrílico em combinação com acrilato de etila. Preferencialmente, o revestimento entérico compreende uma camada interna compreendendo alginato de sódio ou outro sal de ácido algínico seguido por uma camada externa compreendendo um copolímero de ácido metacrílico - acrilato de etila. Preferencialmente, o copolímero de ácido metacrílico - acrilato de etila tem uma razão de grupos carboxil livres para grupos éster dentro da faixa de 3:1 a 1:3, mais preferencialmente 2:1 a 1:2.
[0216] Noutra modalidade preferida, o polímero de acrilato é derivado de uma mistura de monômeros compreendendo ácido metacrílico em combinação com acrilato de metil e metacrilato de metil. Preferencialmente, o revestimento entérico compreende uma camada interna compreendendo alginato de sódio ou outro sal de ácido algínico seguido por uma camada externa compreendendo um copolímero aniônico à base de acrilato de metil, metacrilato de metil e ácido metacrílico. Preferencialmente, o copolímero aniônico tem uma razão de grupos carboxil livres para grupos éster dentro da faixa de 1:8 a 1:12, mais preferencialmente 1:9 a 1:11.
[0217] Preferencialmente, o polímero de acrilato tem um peso molecular ponderal médio de pelo menos 50.000 g/mol, ou pelo menos 100.000 g/mol, ou pelo menos 150.000 g/mol, ou pelo menos 200.000 g/mol ou pelo menos 250.000 g/mol. Preferencialmente, o polímero de acrilato tem um peso molecular ponderal médio de no máximo 500.000 g/mol, ou no máximo 450.000 g/mol, ou no máximo 400.000 g/mol, ou no máximo 350.000 g/mol, ou no máximo 300.000 g/mol. Preferencialmente, o polímero de acrilato tem um peso molecular ponderal médio na faixa de 200.000 a 400.000 g/mol, mais preferencialmente na faixa de 250.000 a 350.000 g/mol.
[0218] Preferencialmente, o teor em peso da camada externa é de pelo menos 12% em peso, ou pelo menos 13% em peso, ou pelo menos 14 em peso, ou pelo menos 15% em peso, ou pelo menos 16% em peso, ou pelo menos 17% em peso, ou pelo menos 18% em peso, ou pelo menos 19% em peso, ou pelo menos 20% em peso, ou pelo menos 21% em peso, ou pelo menos 22% em peso, pelo menos 23% em peso, ou pelo menos 24% em peso, ou pelo menos 25% em peso, ou pelo menos 26% em peso, com base no peso total das partículas DR. Preferencialmente, o teor em peso da camada externa é no máximo de 35% em peso, ou no máximo 34% em peso, ou no máximo 33% em peso, ou no máximo 32% em peso, ou no máximo 31% em peso, ou no máximo 30% em peso, ou no máximo 29% em peso, ou no máximo 28% em peso, ou no máximo 27% em peso,
ou no máximo 26% em peso, ou no máximo 25% em peso, ou no máximo 24% em peso, ou no máximo 19% em peso, ou no máximo 18% em peso, com base no peso total das partículas DR. Preferencialmente, o teor em peso da camada externa está dentro da faixa de 15 a 35% em peso, mais preferencialmente na faixa de 20 a 30% em peso, com base no peso total das partículas DR.
[0219] Em modalidades preferidas, o teor em peso da camada externa está dentro da faixa de 15+10% em peso, ou 16+10% em peso, ou 17+10% em peso, ou 18+10% em peso, ou 19+10% em peso, ou 20+10% em peso, ou 21+10% em peso, ou 22+10% em peso, ou 23+10% em peso, ou 24+10% em peso, ou 25+10% em peso, ou 26+10% em peso, ou 27+10% em peso, ou 28+10% em peso, ou 29+10% em peso, ou 30+10% em peso, ou 31+10% em peso, ou 32+10% em peso,15+8% em peso, ou 16+8% em peso, ou 17+8% em peso, ou 18+8% em peso, ou 19+8% em peso, ou 20+8% em peso, ou 21+8% em peso, ou 22+8% em peso, ou 23+8% em peso, ou 24+8% em peso, ou 25+8% em peso, ou 26+8% em peso, ou 27+8% em peso, ou 28+8% em peso, ou 29+8% em peso, ou 30+8% em peso, ou 31+8% em peso, ou 32+8% em peso,15+5% em peso, ou 16+5% em peso, ou 17+5% em peso, ou 18+5% em peso, ou 19+5% em peso, ou 20+5% em peso, ou 21+5% em peso, ou 22+5% em peso, ou 23+5% em peso, ou 24+5% em peso, ou 25+5% em peso, ou 26+5% em peso, ou 27+5% em peso, ou 28+5% em peso, ou 29+5% em peso, ou 30+5% em peso, ou 31+5% em peso, ou 32+5% em peso, com base no peso total das partículas DR.
[0220] Em modalidades preferidas, o teor em peso da camada externa está dentro da faixa de 15+3% em peso, ou 16+3% em peso, ou 17+3% em peso, ou 18+3% em peso, ou 19+3% em peso, ou 20+3% em peso, ou 21+3% em peso, ou 22+3% em peso, ou 23+3% em peso, ou 24+3% em peso, ou 25+3% em peso, ou 26+3% em peso, ou 27+3% em peso, ou 28+3% em peso, ou 29+3% em peso, ou 30+3% em peso, ou 31+3% em peso, ou 32+3% em peso, ou 15+2% em peso, ou 16+2% em peso, ou 17+2% em peso, ou 18+2% em peso, ou 19+2% em peso, ou 20+2% em peso, ou 21+2% em peso, ou 22+2% em peso, ou 23+2% em peso, ou 24+2% em peso, ou 25+2% em peso, ou 26+2% em peso, ou 27+2% em peso, ou 28+2% em peso, ou 29+2% em peso, ou 30+2% em peso, ou 31+2% em peso, ou 32+2% em peso, ou 15+1% em peso, ou 16+1% em peso, ou 17+1% em peso, ou
18+1% em peso, ou 19+1% em peso, ou 20+1% em peso, ou 21+1% em peso, ou 22+1% em peso, ou 23+1% em peso, ou 24+1% em peso, ou 25+1% em peso, ou 26+1% em peso, ou 27+1% em peso, ou 28+1% em peso, ou 29+1% em peso, ou 30+1% em peso, ou 31+1% em peso, ou 32+1% em peso, com base no peso total das partículas DR.
[0221] Preferencialmente, esse revestimento entérico compreende uma camada externa de um polímero ou copolímero de acrilato, que é preferencialmente um copolímero aleatório. Preferencialmente, o polímero ou copolímero de acrilato é baseado em ácido metacrílico em combinação com um ou dois comonômeros selecionados a partir de acrilato de metil, metacrilato de metil e acrilato de etila. Preferencialmente, o polímero ou copolímero de acrilato tem um peso molecular médio ponderal na faixa de 200.000 a 400.000 g/mol, mais preferencialmente de
250.000 a 350.000 g/mol, determinado de preferência por cromatografia de exclusão por tamanho.
[0222] Numa modalidade particularmente preferida, esse revestimento entérico compreende uma camada interna de alginato de sódio (ou de outro sal de ácido algínico) seguida por uma camada externa de um polímero ou copolímero de acrilato, por exemplo, um copolímero de ácido metacrílico - acrilato de etila (bipolímero), de preferencialmente copolímero aleatório, como um copolímero de ácido metacrílico - acrilato de etila, preferencialmente com uma razão de grupos carboxil livres para grupos éster na faixa de 3:1 a 1:3, mais preferencialmente de 2:1 a 1:2, em particular cerca de 1:1; e/ou preferencialmente com um peso molecular médio ponderado na faixa de 250.000 a 400.000 g/mol, mais preferencialmente de 300.000 a 350.000 g/mol, preferencialmente determinado por cromatografia de exclusão por tamanho (por exemplo, Eudragitº L 100-55, Acryl- EZEº, Eudragitº L 30 D-55, ou PlasACRYL'YHTP20).
[0223] Em outra modalidade particularmente preferida, esse revestimento entérico compreende uma camada interna de alginato de sódio (ou de outro sal de ácido algínico) seguida por uma camada externa de um polímero ou copolímero de acrilato, por exemplo, um copolímero aniônico à base de acrilato de metil, metacrilato de metil e ácido metacrílico, ou seja, um copolímero de metil acrilato de metil - metacrilato de metil - ácido metacrílico (terpolímero), preferencialmente copolímero aleatório, preferencialmente com uma razão de grupos carboxil livres para grupos éster na faixa de 1:8 a 1:12, mais preferencialmente de 1:9 a 1:11,em particular cerca de 1:10; e/ou preferencialmente com um peso molecular médio ponderado dentro da faixa de 200.000 a 400.000 g/mol, mais preferencialmente de
250.000 a 300.000 g/mol, preferencialmente determinado por cromatografia de exclusão por tamanho (por exemplo, Eudragitº FS 30 D ou PlasACRYL'Y T20).
[0224] Em ainda outra modalidade particularmente preferida, esse revestimento entérico compreende uma camada interna de alginato de sódio (ou de outro sal de ácido algínico) seguida por uma camada externa de um polímero ou copolímero de acrilato, por exemplo, um copolímero aniônico com base em metacrilato de metil e ácido metacrílico, ou seja, um copolímero de metacrilato de metil - ácido metacrílico (bipolímero), preferencialmente copolímero aleatório, preferencialmente com uma razão de grupos carboxil livres para grupos éster na faixa de (1) 3:1 a 1:3, mais preferencialmente de 2:1 a 1:2, em particular cerca de 1:1 (por exemplo, Eudragitº L 100 ou Eudragitº L 12,5); ou (ii) 2:1 a 1:4, mais preferencialmente de 1:1 a 1:3, em particular cerca de 1:2 (por exemplo, Eudragitº S 100 ou Eudragitº S 12,5); e/ou em ambos os casos, preferencialmente com um peso molecular médio ponderal dentro da faixa de 50.000 a 200.000 g/mol, mais preferencialmente de
100.000 a 150.000 g/mol, determinado preferencialmente por cromatografia de exclusão por tamanho.
[0225] Em modalidades preferidas, esse revestimento entérico compreende uma camada interna de alginato de sódio (ou de outro sal de ácido algínico) seguida por uma camada externa de uma mistura de dois ou mais polímeros ou copolímeros de acrilato diferentes, em que a referida mistura compreende preferencialmente um primeiro copolímero de acrilato e um segundo copolímero de acrilato, que é selecionado independentemente do grupo que consiste em copolímeros de ácido metacrílico - acrilato de etila, conforme definido acima, copolímeros de acrilato de metil - metacrilato de metil - ácido metacrílico, conforme definido acima, e copolímeros de metacrilato de metil - ácido metacrílico, conforme definido acima; preferencialmente em que a razão de peso relativa do primeiro copolímero de acrilato para o segundo copolímero de acrilato está dentro da faixa de 10:1 a 1:10, ou 10:1 a 1,1:1 ou 1:10 a 1:1,1; mais preferencialmente 5:1 a 1:5 ou 5:1 a 1,1:1 ou 1:5 a 1:1,1; ainda mais preferencialmente 2:1 a 1:2 ou 2:1 a 1,1:1 ou 1:2 a 1:1,1. Em modalidades preferidas, - o primeiro copolímero de acrilato é um copolímero de ácido metacrílico - acrilato de etila conforme definido acima e o segundo copolímero de acrilato é um copolímero de acrilato de metil - metacrilato de metil - ácido metacrílico, conforme definido acima; ou - o primeiro copolímero de acrilato é um copolímero de ácido metacrílico - acrilato de etila conforme definido acima e o segundo copolímero de acrilato é um copolímero de metacrilato de metil - ácido metacrílico, conforme definido acima; ou -o primeiro copolímero de acrilato é um copolímero de acrilato de metil - metacrilato de metil - ácido metacrílico, conforme definido acima, e o segundo copolímero de acrilato é um copolímero de metacrilato de metil - ácido metacrílico, conforme definido acima.
[0226] Polímeros ou copolímeros de acrilato alternativos que podem ser usados para revestir a camada interna de alginato de sódio incluem, mas não estão limitados a, copolímeros de aminoalquil metacrilato (por exemplo, Eudragitº K) e copolímeros de etilacrilato de metilmetacrilato (por exemplo, Eudragitº N, como Eudragitº N 30 D).
[0227] Além do polímero de acrilato, a camada externa pode compreender um ou mais excipientes. Preferencialmente, a camada externa compreende talco. Preferencialmente, a razão em peso relativa do polímero acrílico para o talco está dentro da faixa de 9:1 a 4:1, mais preferencialmente 8:1 a 5:1, ainda mais preferencialmente cerca de 7:1 a 6:1. Preferencialmente, a camada externa compreende um plastificante, preferencialmente citrato de trietil. Preferencialmente, a razão em peso relativa do polímero acrílico para o plastificante está dentro da faixa de 25:1 a 15:1, mais preferencialmente 22:1 a 18:1, ainda mais preferencialmente cerca de 21:1 a 19:1.
[0228] Uma composição de revestimento entérico particularmente preferida que fornece resistência contra o despejo da dose em etanol aquoso é comercializada pela Evonik como Eudratecº ADD. Preferencialmente, as partículas
DR de acordo com a invenção são revestidas com película com um revestimento entérico compreendendo - uma camada interna de alginato de sódio (ou outro sal de ácido algínico) seguida por uma camada externa de um polímero de acrilato (por exemplo, Eudragitº), por exemplo, um copolímero de ácido metacrílico - acrilato de etila (1:1) (por exemplo, Eudragitº L 30 D -55); ou - uma camada interna de alginato de sódio (ou outro sal de ácido algínico) seguida por uma camada externa de um polímero de acrilato (por exemplo, Eudragitº), por exemplo, um copolímero de ácido metacrílico - acrilato de metila - metacrilato de metil (1:10) (por exemplo, Eudragitº FS 30 D); ou - uma camada interna de alginato de sódio (ou outro sal de ácido algínico) seguida por uma camada externa de um polímero de acrilato (por exemplo, Eudragitº), por exemplo, um copolímero de metacrilato de metil - ácido metacrílico (1:1) (por exemplo, Eudragitº L 100 ou Eudragitº L 12,5); ou - uma camada interna de alginato de sódio (ou outro sal de ácido algínico) seguida por uma camada externa de um polímero de acrilato (por exemplo, Eudragitº), por exemplo, um copolímero de metacrilato de metil - ácido metacrílico (1:2) (por exemplo, Eudragitº S 100 ou Eudragitº S 12,5); ou - uma camada interna de alginato de sódio (ou outro sal de ácido algínico) seguida por uma camada externa de uma mistura de um primeiro polímero de acrilato (por exemplo, Eudragitº) com um segundo polímero de acrilato (por exemplo, Eudragitº), que são selecionados independentemente a partir do grupo que consiste em copolímeros de ácido metacrílico - acrilato de etila (1:1), copolímeros de ácido metacrílico - acrilato de metil - metacrilato de metil (1:10), copolímeros de metacrilato de metila - ácido metacrílico e copolímeros de metacrilato de metil - ácido metacrílico (1:1) e copolímeros de metacrilato de metil - ácido metacrílico (1:2).
[0229] Quando as partículas são revestidas com película com um material de revestimento entérico (partículas DR), o teor do revestimento entérico seco é preferencialmente no máximo 30% em peso, mais preferencialmente no máximo 29% em peso, ainda mais preferencialmente no máximo 28% em peso, ainda mais preferencialmente no máximo 27% em peso, mais preferencialmente no máximo
26% em peso, e em particular no máximo 25% em peso, com base no peso total das partículas DR.
[0230] Surpreendentemente, foi verificado que as propriedades de liberação in vitro, especialmente também as propriedades de liberação in vitro no meio etanólico, em comparação com o meio não etanólico, podem ser adaptadas por (i) a natureza química do material que forma a camada interna do revestimento entérico; (ii) a quantidade absoluta do material que forma a camada interna do revestimento entérico; (iii) a natureza química do material que forma a camada interna do revestimento entérico; (iv) a quantidade absoluta do material que forma a camada externa do revestimento entérico; e/ou (v) a razão de peso relativo da quantidade absoluta do material que forma a camada interna do revestimento entérico com a quantidade absoluta do material que forma a camada externa do revestimento entérico.
[0231] Preferencialmente, o teor em peso do revestimento entérico é de pelo menos 30% em peso, ou pelo menos 31% em peso, ou pelo menos 32% em peso, ou pelo menos 33% em peso, ou pelo menos 34% em peso, ou pelo menos em peso, ou pelo menos 36% em peso, pelo menos 37% em peso, ou pelo menos 38% em peso, ou pelo menos 39% em peso, ou pelo menos 40% em peso, com base no peso total do revestimento entérico e com base no peso total das partículas DR. Preferencialmente, o teor em peso do revestimento entérico é de pelo menos 50% em peso, ou no máximo 49% em peso, ou no máximo 48% em peso, ou no máximo 47% em peso, ou no máximo 46% em peso, no máximo 45 % em peso, no máximo 44% em peso, ou no máximo 43% em peso, ou no máximo 42% em peso, ou no máximo 41% em peso, com base no peso total do revestimento entérico e com base no peso total das partículas DR.
[0232] Em modalidades preferidas, o teor em peso do revestimento entérico está dentro da faixa de 33+3% em peso, ou 34+3% em peso, ou 35+3% em peso, ou 36+3% em peso, ou 37+3% em peso, ou 38+3% em peso, ou 39+3% em peso, ou 40+3% em peso, ou 41+3% em peso, ou 42+3% em peso, ou 43+3% em peso,
ou 44+3% em peso, ou 45+3% em peso, ou 46+3% em peso, ou 47+3% em peso,33+2% em peso, ou 34+2% em peso, ou 35+2% em peso, ou 36+2% em peso, ou 37+2% em peso, ou 38+2% em peso, ou 39+2% em peso, ou 40+2% em peso, ou 41+2% em peso, ou 42+2% em peso, ou 43+2% em peso, ou 44+2% em peso, ou 45+2% em peso, ou 46+2% em peso, ou 47+2% em peso,33+1% em peso, ou 34+1% em peso, ou 35+1% em peso, ou 36+1% em peso, ou 37+1% em peso, ou 38+1% em peso, ou 39+1% em peso, ou 40+1% em peso, ou 41+1% em peso, ou 42+1% em peso, ou 43+1% em peso, ou 44+1% em peso, ou 45+1% em peso, ou 46+1% em peso, ou 47+1% em peso, com base no peso total do revestimento entérico e com base no peso total das partículas DR.
[0233] Preferencialmente, o peso da camada externa excede o peso da camada interna.
[0234] Preferencialmente, a razão de peso relativa da camada externa para a camada interna está dentro da faixa de 0,8:1,0 a 1,8:1,0, mais preferencialmente 0,9:1,0 a 1,7:1,0, ainda mais preferencialmente 1,0:1,0 a 1,6:1,0, ainda mais preferencialmente 1,1:1,0 a 1,5:1,0, ainda mais preferencialmente, 1,2:1,0 a 1,4:1,0, mais preferencialmente cerca de 1,3:1,0, com base no peso total da camada externa e com base no peso total da camada interna.
[0235] Preferencialmente, o peso total da camada externa é pelo menos 1,5 vezes maior, mais preferencialmente pelo menos 1,7 vezes maior, ainda mais preferencialmente pelo menos 1,9 vezes maior que o peso total da camada interna.
[0236] As partículas DR preferidas são extrudidas por fusão a quente. As partículas DR preferidas contêm como composto farmacologicamente ativo um estimulante, preferencialmente anfetamina ou um sal fisiologicamente aceitável deste, mais preferencialmente sulfato de anfetamina. Preferencialmente, essas partículas DR compreendem - um óxido de polialquileno que é um óxido de polietileno com um peso molecular ponderal médio dentro da faixa de 0,5 a 15 milhões de g/mol, - um desintegrante, preferencialmente amido ou amido pré-tratado, de preferência amido pré-gelatinizado, - opcionalmente, um plastificante, de preferência um polietilenoglicol, - opcionalmente, um antioxidante, de preferência alfa-tocoferol,
- opcionalmente um ácido, preferencialmente ácido cítrico, - —opcionalmente, um revestimento não entério à base de hidroxipropilmetilcelulose ou à base de álcool! polivinílico, e - um revestimento entérico, preferencialmente à base de um polímero de acrilato ou uma mistura de polímeros de acrilato.
[0237] As modalidades particularmente preferidas O? a Oº dessas partículas DR estão resumidas na tabela abaixo (todas as porcentagens relativas ao peso total das partículas DR): [Em | o TE TF o o) óxido de | 45+40 45+35 45+30 45+25 45+20 45+15 opcionalment | 15+14 15+13 15+12 1511 1510 15+9 e, plastificante opcionalment 1,00+0,9 | 1,00+0,9 | 1,00+0,9 | 1,00+0,9 | 1,00+0,9 1,00+0,9 e, 5 5 5 5 5 Ea ada opcionalment | 1,00+0,9 | 1,00+0,9 | 1,00+0,9 | 1,00+0,9 | 1,00+0,9 | 1,00+0,9 opcionalment e, revestimento não entérico, — | 5,0+4,5 | 5,0+4,0 | 5,0+3,5 | 5,0+3,0 | 5,0+2,5 | 5,0+2,0 que não retarda a dissolução in vitro revestimento 24+20 24+18 24+16 24+14 24+12 24+10 ouço LE A SS SS) Ss SS
[0238] As partículas DR preferidas são extrudidas por fusão a quente. As partículas DR preferidas contêm como composto farmacologicamente ativo um estimulante, preferencialmente anfetamina ou um sal fisiologicamente aceitável deste, mais preferencialmente sulfato de anfetamina. Preferencialmente, essas partículas de DR compreendem - um óxido de polialquileno que é um óxido de polietileno com um peso molecular ponderal médio dentro da faixa de 0,5 a 15 milhões de g/mol, - um desintegrante, preferencialmente amido ou amido pré-tratado, de preferência amido pré-gelatinizado, - opcionalmente, um plastificante, de preferência um polietilenoglicol, - opcionalmente, um antioxidante, de preferência alfa-tocoferol, - opcionalmente um ácido, preferencialmente ácido cítrico, - —opcionalmente, um revestimento não entério à base de hidroxipropilmetilcelulose ou à base de álcool! polivinílico, - uma camada de revestimento entérico interno, preferencialmente à base de um alginato, preferencialmente à base de alginato de sódio; e - uma de revestimento entérico externa, preferencialmente à base de um polímero de acrilato ou uma mistura de polímeros de acrilato.
[0239] Quando as partículas DR compreendem um revestimento não entérico, bem como um revestimento entérico compreendendo a camada interna e a camada externa, o revestimento não entérico é preferencialmente aplicado primeiro, seguido pela camada interna do revestimento entérico e seguida pela segunda camada do revestimento entérico, de tal modo que a referida segunda camada do revestimento entérico forma preferencialmente a camada mais externa das partículas DR revestidas.
[0240] As modalidades particularmente preferidas P'? a Pº dessas partículas DR estão resumidas na tabela abaixo (todas as porcentagens relativas ao peso total das partículas DR): [ese | PT E ww óxido de 45+40 45+35 45+30 45+25 45+20 45+15 faca — 1 SA A) SS opcionalment 15+14 15+13 15+12 1511 15+10 15+9 sta uv
SS e, 5 5 5 5 5 5 antioxidante opcionalment | 1,00+0,9 | 1,00+0,9 | 1,00+0,9 | 1,00+0,9 | 1,00+0,9 | 1,00+0,9 opcionalment e vestimento 5,0+4,5 | 5,0+4,0 | 5,0+3,5 | 5,0+3,0 | 5,0+2,5 | 5,0+2,0 não entérico camada de revestimento entérico interno 16,9+4,0 | 16,9+3,5 | 16,9+3,0 | 16,9+2,5 | 16,9+2,0 | 16,91,5 compreenden do alginato camada de revestimento entérico externo que 26,9+4,0 | 26,9+3,5 | 26,9+3,0 | 26,9+2,5 | 26,9+2,0 | 26,9+1,5 compreende polímero acrílico
[0241] As modalidades particularmente preferidas Q' a Qº dessas partículas DR estão resumidas na tabela abaixo (todas as porcentagens relativas ao peso total das partículas DR): er a TE TT E e) óxido de 45+40 45+35 45+30 45+25 45+20 45+15 qpacaão — SA Sê SS opcionalment 15+14 15+13 15+12 1511 15+10 15+9 sta uv
SS e, 5 5 5 5 5 5 antioxidante opcionalment | 1,00+0,9 | 1,00+0,9 | 1,00+0,9 | 1,00+0,9 | 1,00+0,9 | 1,00+0,9 opcionalment e vestimento 5,0+4,5 | 5,0+4,0 | 5,0+3,5 | 5,0+3,0 | 5,0+2,5 | 5,0+2,0 não entérico camada de revestimento entérico interno 17,8+4,0 | 17,8+3,5 | 17,8+3,0 | 17,8+2,5 | 17,8+2,0 | 17,8+1,5 compreenden do alginato camada de revestimento entérico externo que 23,1+4,0 | 23,1+3,5 | 23,1+3,0 | 23,1+2,5 | 23,1+2,0 | 23,1+1,5 compreende polímero acrílico
[0242] As modalidades particularmente preferidas R' a Rº dessas partículas DR estão resumidas na tabela abaixo (todas as porcentagens relativas ao peso total das partículas DR): Be TT www) estimulante 9,0+ | 9,0+ | 9,0+ | 9,0+ | 9,0+ | 9,0+ | 8,5 | 8,0 | 7,5 | 7,0 | 6,5 | 6,0 óxido de polietileno 45+4 | 45+3 | 45+3 | 45+2 | 45+2 | 45+1 e TR STS desintegrante 15+1 | 151 | 151 | 151 | 151 | 15+9
ANNA opcionalmente, plastificante 151 | 151 | 1541 | 1541 | 151 | 15+9 ls USOS SS SO opcionalmente, antioxidante 1,00 | 1,00 | 1,00 | 1,00 | 1,00 | 1,00 +0,9 | +0,9 | +0,9 | +0,9 | +0,9 | +09 5 5 5 5 5 opcionalmente, ácido 1,00 | 1,00 | 1,00 | 1,00 | 1,00 | 1,00 +0,9 | +0,9 | +O0,9 | +0,9 | +0,9 | +O0,9 5 5 5 5 5 5 opcionalmente, revestimento não 3,2 29 | 26 2,3 2,0 17 que não atrasa a dissolução in vitro camada de revestimento entérico 18,0 | 18,0 interno compreendendo alginato +13, | +11, 18,0 | 18,0 | 18,0 | 18.0 6 o +8,4 | +5,8 | +3,2 | +1,8 camada externa compreendendo 34,9 | 34,9 | 34,9 | 34,9 | 34,9 34,9 polímero acrílico +26, | +22, | +19, | +16, | +12, +9,7 1 8 5 2 9
[0243] As modalidades particularmente preferidas S? a Sº dessas partículas DR estão resumidas na tabela abaixo (todas as porcentagens relativas ao peso total das partículas DR): estimulante 9,0+ | 9,0+ | 9,0+ | 9,0+ | 9,0+ | 9,0+ e As so 75 70 [66 60 óxido de polietileno 45+4 | 453 | 45+3 | 45+2 | 45+2 | 45+1 us A os desintegrante 15+1 | 151 | 15+1 | 15+1 | 15+1 | 15+9 e NS SO opcionalmente, plastificante 151 | 151 | 1541 | 15+1 | 15+1 | 15+9 ui [opconamente-anfoxdate — | 100 [100 [100 | 100 | too | oo]
+0,9 | +0,9 | +0,9 | +0,9 | +0,9 | +O,9 5 5 5 5 5 opcionalmente, ácido 1,00 | 1,00 | 1,00 | 1,00 | 1,00 | 1,00 +0,9 | +0,9 | +0,9 | +0,9 | +0,9 | +O,9 5 5 5 5 5 5 opcionalmente, revestimento não 4,0+ | 4,0+ | 4,0+ | 4,0+ | 4,0+ | 4,0+ entérico 3,2 | 29 | 26 | 23 | 20 | 17 que não atrasa a dissolução in vitro alginato na camada de revestimento | 12,0 12,0 | 12,0 | 12,0 | 12,0 // 12,0 entérico interno +10, o +8,0 | +6,0 | +4,0 | +2,0 | +1,2 opcionalmente, talco na camada de 6,0+ | 6,0+ | 6,0+ | 6,0+ | 6,0+ | 6,0 revestimento entérico interno 3,6 3,0 2,4 1,8 1,2 0,6 polímero acrílico na camada de 29,1 | 29,1 | 29,1 [| 29,1 | 29,1 291 revestimento entérico externo +23, | +20, | +17, | +14, | +11, 81 +8, o o o o o opcionalmente, plastificante na 1,4 | 1,4 | 1,4% | 1,4 | 1,44 | 1,4 camada de revestimento entérico 0,9 | 0,8 | 0,7 | 0,6 | 0,5) 04 externo opcionalmente, talco na camada de 4,4+ | 4,4+ | 4,4+ | 4,4+ | 4,4+ | 4,4+ revestimento entérico externo 2,2 2,0 1,8 1,6 14 1,2
[0244] Preferencialmente, cada uma das referidas partículas DR tem um peso individual inferior a 20 mg, mais preferencialmente não superior a 15 mg, ainda mais preferencialmente não superior a 10 mg, ainda mais preferencialmente não superior a 7,5 mg, mais preferencialmente não superior a 5,0 mg e, em particular, não mais de 2,5 mg. De acordo com esta modalidade, a forma de dosagem farmacêutica preferencialmente não compreende partícula (s) PR (ver acima). Portanto, de acordo com esta modalidade preferida, a forma de dosagem farmacêutica compreende uma infinidade de partículas IR em combinação com uma infinidade de partículas DR, mas preferencialmente nem uma ou poucas partículas PR. Partículas OR:
[0245] Numa modalidade preferida, as partículas CR são revestidas com um revestimento entérico que retarda ainda mais a dissolução in vitro e que contém uma mistura de dois polímeros de acrilato diferentes, tornando as partículas adiadas por partículas de liberação adiada (partículas OR). O referido revestimento pode ter uma única camada ou mais do que uma única camada, por exemplo, duas camadas. Materiais de revestimento adequados para partículas OR estão disponíveis comercialmente,
[0246] Preferencialmente, cada uma das referidas partículas OR tem um peso individual inferior a 20 mg, mais preferencialmente não superior a 10 mg.
[0247] A infinidade de partículas OR fornece liberação adiada do composto farmacologicamente ativo.
[0248] Para os fins do relatório descritivo, "liberação adiada" refere-se a medicamentos orais que não se desintegram e liberam imediatamente o (s) ingrediente (s) ativo (s) no corpo. Para os fins do relatório descritivo, a liberação adiada é preferencialmente ainda mais atrasada do que a liberação retardada. As partículas OR de acordo com a invenção são de preferência revestidas entericamente, de modo que se dissolvam no intestino e não no estômago.
[0249] Quando testadas sozinhas (ou seja, na ausência de partículas de outro tipo e natureza), a referida infinidade de partículas OR proporcionam liberação adiada do composto farmacologicamente ativo de modo que condições in vitro de acordo com Ph. Eur. após 30 minutos em suco gástrico artificial a pH 1,2 preferencialmente menor que 50%, mais preferencialmente no máximo 40% em peso, ainda mais preferencialmente no máximo 30% em peso, mais preferencialmente no máximo 10% em peso, do composto farmacologicamente ativo que estava originalmente contido na referida infinidade partículas OR tenham sido liberados.
[0250] Quando testado sozinho (ou seja, na ausência de partículas de outro tipo e natureza), a referida infinidade de partículas OR fornece liberação adiada do composto farmacologicamente ativo, de modo que em condições in vitro de acordo com Ph. Eur., ao alterar o meio de liberação após 120 minutos desde o suco gástrico inicialmente artificial com pH 1,2 até o fluido intestinal artificial subsequente com pH 6,8, após 180 minutos, de preferência pelo menos 20% em peso, mais preferencialmente no máximo 17,5% em peso, mais preferencialmente no máximo 15% em peso, mais preferencialmente no máximo 10% em peso, do composto farmacologicamente ativo que estava originalmente contido na referida infinidade partículas OR tenham sido liberados.
[0251] Preferencialmente, o teor do revestimento entérico seco das partículas de OR de acordo com a invenção é de pelo menos 12% em peso, mais preferencialmente pelo menos 13% em peso, ainda mais preferencialmente pelo menos 14% em peso, ainda mais preferencialmente pelo menos 15% em peso, mais preferencialmente pelo menos 16% em peso, e, em particular, pelo menos 17% em peso, com base no peso total das partículas OR. Essa é uma diferença significativa das partículas OR em comparação com as partículas FR, que por sua vez normalmente apresentam um menor teor de material de revestimento entérico.
[0252] Preferencialmente, todas as modalidades preferidas que foram definidas acima para as partículas DR de acordo com a invenção aplicam-se analogamente às partículas OR de acordo com a invenção.
[0253] Em modalidades preferidas, esse revestimento entérico das partículas OR compreende uma camada interna de alginato de sódio (ou de outro sal de ácido algínico) seguido por uma camada externa de uma mistura de dois ou mais polímeros ou copolímeros de acrilato diferentes, em que a referida mistura compreende preferencialmente um primeiro polímero de acrilato e um segundo polímero de acrilato, que são selecionados independentemente do grupo que consiste em - copolímeros de acrilato de metil - metacrilato de metil - ácido metacrílico, tal como definidos acima, - copolímeros de ácido metacrílico - acrilato de etila, conforme definido acima, - copolímeros de metacrilato de metil - ácido metacrílico, como definido acima.
[0254] Em modalidades preferidas, - o primeiro polímero de acrilato é um copolímero de acrilato de metil - metacrilato de metil - ácido metacrílico conforme definido acima, e o segundo copolímero de acrilato é um copolímero de ácido metacrílico - acrilato de etila, como definido acima; ou -o primeiro copolímero de acrilato é um copolímero de acrilato de metil - metacrilato de metil - ácido metacrílico, conforme definido acima, e o segundo copolímero de acrilato é um copolímero de metacrilato de metil - ácido metacrílico, conforme definido acima.
[0255] De acordo com uma modalidade particularmente preferida das partículas OR de acordo com a invenção, (i) o primeiro polímero de acrilato é um copolímero aniônico à base de acrilato de metil, metacrilato de metil e ácido metacrílico, ou seja, um copolímero de acrilato de metil- metacrilato de metil - ácido metacrílico (terpolímero), preferencialmente copolímero aleatório, preferencialmente com uma razão de grupos carboxil livres para grupos éster dentro da faixa de 1:8 a 1:12, mais preferencialmente de 1:9 a 1:11, em particular cerca de 1:10; e/ou preferencialmente tendo um peso molecular médio ponderal dentro da faixa de
200.000 a 400.000 g/mol, mais preferencialmente de 250.000 a 300.000 g/mol, preferencialmente determinado por cromatografia de exclusão por tamanho (por exemplo, Eudragitº FS 30 D ou PlasACRYL'Y T20); e/ou (ii) o segundo polímero de acrilato é um copolímero de ácido metacrílico - acrilato de etila (bipolímero), preferencialmente copolímero aleatório, como um copolímero de ácido metacrílico - acrilato de etila, tendo, preferencialmente, uma razão de grupos carboxil livres para grupos éster na faixa de 3:1 a 1:3, mais preferencialmente de 2:1 a 1:2, em particular cerca de 1:1, e/ou preferencialmente com um peso molecular médio ponderal na faixa de 250.000 a 400.000 g/mol, mais preferencialmente de 300.000 a 350.000 g/mol, preferencialmente determinado por cromatografia de exclusão por tamanho (por exemplo, Eudragitº L 100-55, Acryl- EZES, Eudragitº L 30 D-55, ou PlasACRYL'YHTP20).
[0256] A razão de peso relativa do primeiro polímero de acrilato para o segundo polímero de acrilato está dentro da faixa de 81:19 a 99:1 ou de 82:18 a 98:2, ou de 83:17 a 97:3 ou de 84:16 a 96:4, ou de 85:15 a 95:5 ou de 86:14 a 94:6 ou de 87:13 a 93:7, ou 88:12 a 92:8, ou 89:11 a 91:9 ou cerca de 90:10.
[0257] As partículas OR preferidas são extrudidas por fusão a quente. As partículas OR preferidas contêm como composto farmacologicamente ativo um estimulante, preferencialmente anfetamina ou um sal fisiologicamente aceitável deste, mais preferencialmente sulfato de anfetamina. Preferencialmente, essas partículas de OR compreendem - um óxido de polialquileno que é um óxido de polietileno com um peso molecular ponderal médio dentro da faixa de 0,5 a 15 milhões de g/mol, - um desintegrante, preferencialmente amido ou amido pré-tratado, de preferência amido pré-gelatinizado, - opcionalmente, um plastificante, de preferência um polietilenoglico|, - opcionalmente, um antioxidante, de preferência alfa-tocoferol, - opcionalmente um ácido, preferencialmente ácido cítrico, - “opcionalmente, um revestimento não entério à base de hidroxipropilmetilcelulose ou à base de álcool polivinílico, - uma camada de revestimento entérico interno, preferencialmente à base de um alginato, preferencialmente à base de alginato de sódio; e - uma camada de revestimento entérico externo, preferencialmente à base de uma mistura de um primeiro polímero de acrilato e um segundo polímero de acrilato, preferencialmente em que o primeiro polímero de acrilato é um copolímero de acrilato de metil - metacrilato de metil - ácido metacrílico e o segundo polímero de acrilato é um ácido metacrílico - copolímero de acrilato de etila, preferencialmente em que a razão em peso relativo do primeiro polímero de acrilato para o segundo polímero de acrilato está preferencialmente na faixa de 85:15 a 95:5, ou de 87:13 a 93:7 ou de 89:11 a 91:9 ou cerca de 90:10.
[0258] As modalidades particularmente preferidas T' a Tê dessas partículas OR estão resumidas na tabela abaixo (todas as porcentagens relativas ao peso total das partículas OR): [erp óxido de 35+33 35+30 35+27 35+24 35+21 35+18 qpacaão — “A 1 SA 1 SA 1 SE 1 SS opcionalment | 10,0+9,5 | 10,0+9,0 | 10,0+8,5 | 10,0+8,0 | 10,0+7,5 | 10,0+7,0 (eau o ET IS opcionalment 1,00+0,9 | 1,00+0,9 | 1,00+0,9 | 1,00+0,9 | 1,00+0,9 1,00+0,9 e, 5 5 5 5 5 Ea E opcionalment | 1,00+0,9 | 1,00+0,9 | 1,00+0,9 | 1,00+0,9 | 1,00+0,9 | 1,00+0,9 opcionalment vestimento 5,0+4,5 | 5,0+4,0 | 5,0+3,5 | 5,0+3,0 | 5,0+2,5 | 5,0+2,0 não entérico camada de revestimento entérico 19,0+18, | 19,0+17, | 19,0+16, | 19,0+15, | 19,0+14, | 19,0+13, interno o o o o o o compreenden do alginato camada de revestimento entérico externo que compreende o primeiro 37+35 37+33 37+30 37+27 37+24 37+21 polímero acrílico e o segundo polímero acrílico
[0259] As modalidades particularmente preferidas U' a Uº dessas partículas OR estão resumidas na tabela abaixo (todas as porcentagens relativas ao peso total das partículas OR): estimulante 9,0+ | 9,0+ | 9,0+ | 9,0+ | 9,0+ | 9,0+ mr as ss sis óxido de polietileno 35+3 | 35+3 | 35+2 | 35+2 | 35+2 | 351 ii OS desintegrante 10,0 | 10,0 | 10,0 | 10,0 | 10,0 | 10,0 CS so es so ms ro opcionalmente, plastificante 10,0 | 10,0 | 10,0 | 10,0 | 10,0 | 10,0 opcionalmente, antioxidante 1,00 | 1,00 | 1,00 | 1,00 | 1,00 | 1,00 +0,9 | +0,9 | +0,9 | +0,9 | +0,9 | +0,9 5 5 5 5 5 opcionalmente, ácido 1,00 | 1,00 | 1,00 | 1,00 | 1,00 | 1,00 +0,9 | +0,9 | +0,9 | +0,9 | +0,9 | +0,9 5 5 5 5 5 5 opcionalmente, revestimento não entérico 5,0+ | 5,0+ | 5,0+ | 5,0+ | 5,0+ | 5,0+ que não atrasa a dissolução in vitro 4. 40 3 3º 25 20 camada de revestimento entérico 19,0 | 19,0 | 19,0 | 19,0 | 19,0 | 19,0 interno compreendendo alginato +18, | +17, | +16, | +15, | +14, | +13, o o o o o o primeiro polímero acrílico na 19,8 | 19,8 | 19,8 | 19,8 | 19,8 19,8 camada de revestimento entérico +19, | +17, | +15, | +13, | +11, externo o o o o o +90 segundo polímero acrílico na camada de revestimento entérico 2,2% | 2,24 | 2,24 | 2,24 | 2,24 | 224 externo 21 2,0 | 1,9 | 1,8 | 1,7 | 1,6
[0260] Preferencialmente, cada uma das referidas partículas OR tem um peso individual inferior a 20 mg, mais preferencialmente não superior a 15 mg, ainda mais preferencialmente não superior a 10 mg, ainda mais preferencialmente não superior a 7,5 mg, mais preferencialmente não superior a 5,0 mg e, em particular, não mais de 2,5 mg. De acordo com esta modalidade, a forma de dosagem farmacêutica preferencialmente não compreende partícula (s) OR (ver acima). Portanto, de acordo com esta modalidade preferida, a forma de dosagem farmacêutica compreende uma infinidade de partículas IR em combinação com uma infinidade de partículas OR, mas preferencialmente nem uma ou poucas partículas PR.
Combinações de diferentes partículas entre si
[0261] Como será explicado em mais detalhes a seguir, nas modalidades preferidas, a presente invenção refere-se a combinações de (i) uma infinidade de partículas de liberação imediata com pelo menos uma partícula de liberação prolongada (partículas IR + partícula PR); (ii) uma infinidade de partículas de liberação imediata com uma infinidade de partículas de liberação atrasada (partículas IR + partículas DR); (iii) uma infinidade de partículas de liberação imediata com uma infinidade de partículas de liberação adiada (partículas IR + partículas OR); (iv) uma infinidade de partículas de liberação rápida com pelo menos uma partícula de liberação prolongada (partículas IR + partícula PR); (v) uma infinidade de partículas de liberação rápida com uma infinidade de partículas de liberação atrasada (partículas IR + partículas DR); e (vi) uma infinidade de partículas de liberação rápida com uma infinidade de partículas de liberação adiada (partículas FR + partículas OR).
[0262] De acordo com uma modalidade preferida, a forma de dosagem farmacêutica de acordo com a invenção compreende uma infinidade de partículas IR em combinação com uma ou poucas partícula(s) PR, mas preferencialmente nem partículas FR nem partículas DR ou partículas OR.
[0263] Preferencialmente, as partículas IR estão de acordo com qualquer uma das modalidades A' a Aº, ou B'? a B8, ou C'? a C6, ou D? a Dº, ou E! a ES, ou F! a Fô, enquanto as partículas PR são de acordo com qualquer uma das modalidades acima M' a Mô, ou Nº a Nº. Combinações individualizadas preferidas de modalidades são: A'+M'!, AT+M?, AT+MS, AT+M9º, AT+MS, AT+MS; A2+M, A2+M?, A?+M3, A24+M9, A24+M5, A24+M86; A2+M1, A2+M?, A2+M3, AG+Mº, A2+M5, A32+MS; AM, A+M?, A*4+M3, AF4+M9, AF4+M5, A4+M68; AS+MI, AS+M?, AS+M3, AS+Mº, AS+MS, AS+MS; AS+MI, AS+M?, AS+M3, AS+Mº, AS+MS, AS+MS; AT+NI, AT+N2, AT+N3, AT+Nº, AT+Nº, A! +Nº; A?+Nº, A?+Nº, A?4+Nº, A?+Nº, A?+NS5, A?+N6; AN, AS+Nº, A+Nº, AN, AS+N5, AS+N6; AN, AG+N2, AN3, AN, ANS, ANS; ASH+NI, ASHN2, AS+NS, AS+N, ASFNS, AS+NS; ASINI, ASIN2, ASHNS, ASTNI, ASINS, ASINS; BI+M, B!+M?,
B1+M3, B!+M, BI+MS, B!+MS; B2+M1, B2+M?, B2+M3, B2+Mº, B2+M5, B2+M86; B3+M, B?+M?, BI+M?, BI+Mº, B2+MS, BI+MS; BI4+M1, BA4+M?, BA+M?, BA4+M9, B44+MS, BA+M6; BS+M, B5+M?, BS+M3, BS+M, BS5+MS5, BS+MS8; BS+MI, BE+M?, BS+M3, BE+Mº, BS+MS, BS+MS; B!+N1, BI+N2?, B!+N3, B!+Nº, B!+N5, BI+N6; B24+N1, B2+N2?, B2+N3, B2+Nº, B2+N5, B2+N6; B3+N1, B3+N2, BI4+N3, BI+Nº, B34+N5, BI+N6; BA+N1, BI4+N2, BANS, B+Nº, BA4+N5, BA4+N6; BS+N1, BS+N2, BS+N3, BS+Nº, BS+N5, BS+N6; BS+N1, BS+Nº2, BS+N3, BS+Nº, BS+NS5, BE+N6; C!+M1, C!+M2, CH+M3, C1HH+MI, C1++M5, C1++M8; C2+M, C2+M2?, C2+M3, C2+M%, C24M5, C2+M6; C3+M1, CHM?2, C+M3, CM, C+MS, CMS; CHM, CH4M?, CH4M3, C4M, CH4MS, C4MS; CS+M', C5+M2, C5+M3, CE+MI, C5+MS, CS+MS; CE+M, C+M2, C6+M3, CS+Mº, CE+MS, CS+MS; C1+N1, C1+Nº, CI+N3, C1+Nº%, C1+N5, C!+N6; C24N1, C2+N2?, C2+N3, C2+N%, C24+N5, C2+N6; C3+N, CI+N2, CHHN3, CN, CHN5, CNS; CH+4N1, C4+4+N2, C4+4+N3, C+4+Nº%, C++N5, C*++N8; CS+N1, CS+N2?, C5+N3, CS+Nº%, CS+N5, CS+N6; CE+N', C6+N2, C6+N3, CE+N%, C6+NS, C+Nô; DI+M', DI+M?, D'+M3, D'+Mº, D1+M5, D1+M6; D?2+M', D?2+M?, D?2+M3, D2+M, D2+M5, D2+MS; D3+M', D3+M2, D3+M3, D3+M, D3+M5, D3+MS; DH4+M!, DI4+M?, DI4+M3, DI4+Mº, D4H4+M5, DI4+MS; DS+M?, D5+M2, DS+M3, D5+M, D5+MS, DS+MS; DS+M, D6+M?2, D6+M3, DS+M9, DS+M5, DS+MS; D!+N, D1+N2, D+N3, D!+Nº, D'+N5, D1+N6; D2+N1, D2+N2, D2+N3, D2+Nº, D2+N5, D2+N6; D3+N'!, D3+N2, D3+N3, D3+Nº, D3+N5, D3+N6; DIH4+N!, DH4+N2, DH4N3, DINA, DH4+N5, DH4N6; D5+N, D5+Nº, D5+N3, D5+N, D5+N5, D5+N6; DS+N', D6+N2, Dê+N3, DE+NI, DE+N5, DNS; E+M!, E+M?, E!+M3, E +Mº, E!+MS5, E! +MS; E?2+M!, E2+M?, E?+M3, E?2+Mº, E?2+M5, E?2+M$8; E?+M!, E+M?, E+M3, E3+Mº, ES+MS, E3+MS; Et+M!, E+M?, Et+M:3, Et+MÍ, Et+MS, E+M6; ES+M1, ES+M?, ES+M3, ES+M9, ES+M5, ES+MS6; ES+M1, ES+M?, ES+M3, ES+Mº, ES+M5, ES+MS; EN, EMtN2, ENS, EN, ENS, ENS; E2+N1, E2+N2?, E2+N3, E2+N%, E24+N5, E2+N6; E34+N1, E2N2?, E34+N3, E2N, ES+N5, ENS; E4N1, EM4N?, E+N3, E+Nº, EM4N5, E4+N6; ES+N', ES+N2, ES+N3, ES+N4, ES+N5, ES+N6; ES+N, ES+N2, ES+N3, ES+N9, ES+N5, ES+NS; FI+M1, FI+M2, EFI+M3, EFI+M9, EI+MS5, EI+M68; F24+M, F2+M?2?, F2+M3, F24+M9, F2+M5, F2+M86; F3+M, F3+M2, F3+M3, F3+M9, E3+MS5, F3+MS; FI+M!, FI4+M?2, FI4+M3, FIM, F44+MS, PMS; F5+M1, PS+M2, FS+M3, FS+Mº, F5+MS, FS+MS; FS+M, FS+M2, FS+M3, FS+M9, FS+MS, FS+MS; FI+N1, FI+N2, FI+NS, FI+Nº%, FI+N5, FI+N6; F24+N1, F24N2?, F24N3, F24N%, F24N5, F24+N6; F3+N1, F3+N2, FS+N3, FS3+Nº, F3+N5, FINS; F44N1, FA4N2, FH4N3, FIN, F4N5, F44N6; FS+Nº,
FS+N2?, FS+N3, FS+N9, FS+N5, FSH+N6; FSH+NI, FS+N2?, FS+N3, FS+Nº, FSH+NS e FSHNS,
[0264] Preferencialmente, em qualquer uma das combinações acima, a razão de peso relativa da referida infinidade de partículas IR para a referida pelo menos uma partícula PR está dentro da faixa de 5:95 a 95:5, mais preferencialmente de 10:90 a 90:10, ainda mais preferencialmente de 15:85 a 85:15, ainda mais preferencialmente de 20:80 a 80:20, mais preferencialmente de 25:75 a 75:25.
[0265] De acordo com uma modalidade preferida, a forma de dosagem farmacêutica de acordo com a invenção compreende uma infinidade de partículas IR em combinação com uma infinidade de partículas DR, mas de preferência nem partículas FR nem partículas PR ou partículas OR.
[0266] Preferencialmente, as partículas PR estão de acordo com qualquer uma das modalidades A' a Aº, ou B' a B8ô, ou C'? a C6, ou D? a D8, ou E' a ES, ou F! a Fº, enquanto as partículas DR estão de acordo com qualquer uma das modalidades acima O' a OS, ou P? a Pº, ou Q' a Q8, ou R' a R$, ou S' a Sº. Combinações individualizadas preferidas de modalidades são: A'+O%, A'+O?, A1+O3, ATHOS, AT+OS5, AT+OS; A2+01, A2+02, A2+03, A2+09, A2+O5, A2+086; A3+O!, AO?, AOS, AO, AOS, AOS; AHO!, A1HO?, AOS, AOS, AOS, AOS; AS+O!, A5O?, AS+OS, ASOS, ASOS, AS+OS; AS+O!, AS+O?, AOS, AOS, AS+OS, AS+OS; AT+P1, AT+P2, AT+P3, AT+P4, AT+P5, AT+P8; A2+P1, A24+P2, A2+P3, A24+PÓ, A2+P5, A2+P6; A3+P1, AG4+P2, A3+P3, AS+P4, A3+P5, ASG+P6; A44+P1, A+P2, A4+P3, AP, APS, APS; AS+P1, AS+P2, AS+P3, AS+P4, AS+PS, AS+P6; AS+P1, A6S+P2, AS+P3, AS+P4, AS+P5, AS+P6; A1+Q, A+Q?, AT+Q3, AT+Q9, A+QS, A+QS; A?+Q!, A2+Q?, A?+Q3, AOS, A?+OS, AQ; AO, ASQ?, AOS, AOS, AOS, AOS; AO! AQ? A*OS, AOS, AOS, AOS; AS+O!, AS+Q?, AOS, AOS, AOS, A5+QS6; AS+Q!, AS+Q?, AOS, AS+Q, AS+QS, AS+Q8; A+RI, A+Rº?, AT+R3, A!+Rº, AT+RS, ATH+RS; A2H+R1, A2H+R2, A2H+R3, A2+R4, A2H+R5, A2+R6; ASHRI, AGH+R2, ASHR3, AHRI, ASH+RS5, ASH+R6; AJRI, A%4R2, A4R3, AHHRI, ARS, AJ4R6; AS+RI, AS+R2, ASR, AS+RI, AS+R5, ASH+R6; AS+RI, AS+R2, ASR, ASH+RI, AS+RS, AS+RS; A+S!, A+S?, A'+S3, A+Sº, A!+Sº, A!+S; A?48S, A?+S?, A?+S3, A?4+Sº, A?24+S5, A?24+S8; ASH+S1, AGH+S2, A3H+S3, ASG4+S1, AS+S5, ASH+S6; ASI, AIH+S2, ASS, AIH+S1I, ASS, ASS; ASHS1, ASHS2, ASHS3, ASHS, ASHS5, AS+S6; ASHS1, ASHS2, ASHS3, ASH+SA,
AS+S5, AS+S8; B1+O1, B1+O2, B1+03, B1+O, B1+O5, B1+O86; B2+O1, B2+0?, B2+0, B2+O, B2+O5, B2+O06; B3+O, B3+O02, B3+03, B3+O, B3+O5, B3+O8; B4+O1, B4+0?, B1+O3, B1+O, B1+OS, B1+06; B5+O7, B5+0?, B5+03, B3+O, B5$+O5, B5+086; B6+O!, B9+O?, BE+O3, BE+O, BE+O5, B$+OS; B1+P1, B1+P2, B1+P3, B1+P4, B1+P5, B1+PS; B2+P1, B2+p2, B24P3, B2+P4, B2+P5, B2+p6; B3+P1, B3+P2, B3+p3, B3+P4, B3+P5, B3+PS; B41+P1, B4+P2, B44+P3, B4+P4, B44+P5, B4+P8; B5+P1, B5+P2, B5+P3, BS+P4, B5+P5, B5+P8; BS+P1, B$+P2, BS+P3, BS+P4, BS+P5, BS+P8; B1+Q1, B1+Q2, B1+OB, B1+Qº, B1+QS5, B1+Q6; B2+Q1, B2+Q2, B2+Q03, B2+Q9, B2+O5, B2+Q8; B3+Q1, B3+O?, B2+O?, B3+Q, B3+Q5, B3+Q8; B1+Q!, B1+Q?, B1+Q3, BA4+Q, BA+QS5, B$+Q6; B5+Q!, B5+Q2, B5+Q3, B5+Q, B5+QS, B5+QS6; BEHQI, BE+Q2, BE+Q3, BE+QA, BS+QS5, BE+QS; B!+R1, BI+R2, B1+R3, B1+R4, B1+R5, B1+R6; B24+R1, B2+R2, B2+R3, B2+R1, B2+RS5, B2+R6; B3+R1, BI4+R2, BI+R3, B34+R4, BI4+R5, BI4R6; BA4R1, BA4+R2, BA4+R3, BAR, BI+R5, B44+R6; BS+R1, BS+R2, B5+R3, BS+R4, BS+R5, BS+R6; BS+R1, BE+R2, BS+R:, BS+R1, BE+R5, BE+RS; B1+S1, BI+S?, B1+S3, B1+S1, B1+S5, B1+S6; B?2+S1, B2+S?, B2+S3, B2+S4, B2+S5, B2+S5; B3+S1, B34+82, B3+S3, B2+S4, BI4+S5, B3+S6; BA4S!, B4+S?, B4+S3, B44+S4, BA4+S5, B4+S6; B5+S1, B5+S?, B5+S3, B5+S4, B5+S5, B5+SS; B6+S1, BS+S2, B86+S3, BS+S4, BS+S5, BS; C1+O1, C1+O2, C1+03, C1+O, C1+OS, C1+08; C2+01, C2+02, C2+03, C2+01, C2+05, C2+08; C3+O01, C9+02, C3+03, C3+O, C3+O5, C3+08; C1+O1, C1++02, C1+03, C1++0, C4H4-05, C1+08; C5+01, C5+02, C5+08, C5+O, C5+O5, C5+08; CO, C6+02, CO, CEO, CE+OS5, C6+O8: C14+P1, C1+P?2, C1+P3, C1+Pº, C1+PS, C!+PS; C2+P, C2+P?, C2+Pº, C2+P, C2+P5, C?2+P8; C+PI, C+P2, C4+P3, C34+P1, CHP5, C34+P8; CHP1, CH4P2, CH4P3, CH+4+P4, C4+4P5, CH+4+PS8; C5+P1, C5+P2, C5+P3, C5+P4, C5+P5, C5+P6; C6+P1, C6+P2, C6+P3, C6+P4, C6+P5, CS+PS; C1+Q1, C1+Q02, +03, C1+QI, C1+Q5, C1+Q8; C2+Q!, C2+02, C2+03, C2+0, C2+Q5, C2+08; C3+Q1, C3+02, C3+08, C++, C3H+Q5, C3+Q8; C1H4+Q!, CH+Q2, C++, CIO, CH4+Q5, C+4+Q6; C5+Q1, C5+Q2, C5+Q3, C5+Q, C5+Q5, C5+Q6; C6+Q, CO, CS+Q3, CE+Q, CE+QS, C+Q8; C+R1, CHH+R2, C1+R3, CH+R4, CH+R5, C1+R6; C2+RI, C2+R2, C2+R3, C2+R4, C24R5, C2+R6; C3H+R1, C3+R2, CHH+R3, CHRI, CHH+R5, CRE; CHRI, CH+R2, CHR3, CHRI, CHR5, CHR6; C5+R1, CS+R2, C5+R3, CS+R$, CS+R5, C5+R$: C6+RI, CS+R2, CS+R3, CE+R4, CS+R5, CS+R6; C1+S1, C1+S2, C1+S3, C1+Sº, C1+S5, C1+S6; C24+S1, C2+S2, C2+S3, C2+S4, C2+S5, C2+S6; C3+S1, C3+S2, C?+S3, C+S1, CHS5, C34+S86; CHS1, C1+4+S2, CHS3, CHS, CH4S5, CH+4+S6; C5+S1, C5+S2,
CS+S3, C54+S4, C5+S5, C5+S6; C6+S1, C64+S82, C6+S3, C6+S1, C6+S5, C6+S6; D1+O!, D1+0?, D1+03, D1+O, D1+OS5, D1+O8; D2+01, D2+02, D2+03, D2+0, D2+0O5, D2+08; D3+O1, D3+O?, D3+O03, D3+O, D3+O5, D3+OS6; DIO, D1H+02?, D14+03, D1H4+-0, D4H++OS, D1+OS; D5+O7, D5+0?, D5+03, D5+O, D5+O5, D5+06; D6+O1, D6+0?, D6+03, D6+OS, D$+O5, D86+056; D1+P1, D'+P2, D1+P3, D1+P4, D'1+P5, D1+P$6; D2+P1, D2+P2, D2+P, D2+P4, D2+P5, D2+P6; D3+P1, D3+P2, D3+P3, D3+P4, D3+P5, D3+P6; D44+P1, DHP?, D*+P3, DH4+P4, D4H4+P5, D4+4+P8; DS5+P1, D5+P2, D5+P3, D5+P4, D5+P5, D5+P6; D6+P', D6+P?2, D6+P3, D6+P4, D6+P5, D8+P8; D1+Q!, D1+Q2, D1+Q3, D1+Q, D1+O5, D1+OS8; D?+Q!, D?2+Q?, D?2+03, D2+Q, D?2+Q5, D2+QS6; D?+Q!, D3+Q?, D3+Q3, D?+O, D3+QOS, D3+QS; D14+Q!, D1H4+Q2, D44+03, DO, DH4+Q5, DIHH+-Q6; D5+Q1, D5+Q2, D5+Q3, D5+OS, D5+QS5, D5+Q8; D6+Q!, D6+Q2, D6+Q3, D6+Q, D6+QS5, D6+QS; D1+R1, D'+R2, D1+R3, D'+R4, D1+R5, D1+R6; D24+R1, D2+R2, D2+R3, D2+R4, D2+R5, D2+R6; D3+R1, D3+R2, D3+R3, D3+R4, D3+R5, D3+R6; DH4+R1, DHR2, DHR3, DIHH+R4, DHR5, DH+R6; DS+R!, D+R2, D5+R3, D5+Rº, D5+R5, D5+R6; D6+R1, DE+R2, D6+R3, DE+R, D6+R5, D6+R$6; D'+S', D1+S2, D1+S3, D1+S4, D1+S5, D1+S6; D2+S1, D2+S2, D2+S3, D?2+S4, D24+S5, D?+S6; D3+S', D3+S2?, D3+S3, D3+S, D3+S5, D3+S6; D4S1, Di4+S2, DH4+S3, D4H4Sº, D*+S5, D1+S6; D5+S1, D5+S2, D5+S3, D5+S4, D5+S5, D5+S5; Dê+S1, D6+S2, D6+S?, D6+S4, D86+S5, D6+S56; E1+O1, Et+02, E1+03, Et+O, EI+OS, Et+08; E2+01, E2+0?, E2+03, E2+0, E2+05, E2+08; E3+O1, E3+02, E3+03, E3+O0, E3+05, E3+08; E+O!, E1+0?, E4+03, Et+O1, E1+05, E+06; E5+01, ES+02, E5+03, E5+O, E5+O5, E5+08; E$+O!, ES+O?, E$S+O?, ES+O, E$S+OS, ES+O; E!+P', E!+P?, E!+P3, E!+P, E!+P5, E!+PS; E?2+P1, E2+P?, E?+Pº, E?2+Pº, E2+P5, E?+P6; E?+P1, E+P?, ES+P3, E+P, E3+P5, ES+P6; E44+P1, Et4P2, E4+4+P3, E4P4, Et+4+P5, Et4P6; ES+P1, ES+P2, E5+P3, ES+P4, ES+P5, ES+P6; ES+P1, ES+P2, ES+P3, ES+P4, ES+P5, ES+P6; EQ, E!+Q?, E1+03, EQ, EMOS, E+Q8; E2+Q!, E2+02, E2+03, E2+Q, E2+Q5, E2+Q6; E3+QO!, E34O02?, E3H03, ESQ, E3Q5, E3+Q6; Et4+Q!, Et4+Q?, Et4+QS, Et+Q, Et4+Q5, Et+QS6; ES+Q, ES+Q2, ES+Q3, ES+Q, ES+QS5, ES+Q8; ES+Q1, ES+Q2, ES+Q3, ES+Q, ES+QS, ES+Q8; EtRI, EtR2, ENR3, ERA, ERS5, ER6; E2+RI, E24+R2?, E24+R3, E2+R$, E2+R5, E2+R6; ES+R1, ESHR2, ES+R3, ERA, ESH+R5, ER; EM4-RI, EM4R2?, E4RS, E+RI, E4R5, E4RS; ES+R1, ES+R2, ES+R3, ES+R4, ES+R5, ES+R6; ES+R1, ES+R2, ES+R3, ES+RI, ES+R5, ES+R6; E!+S1, EM+S2, EI+S3, ET+S4, EM+S5, E+S6; E24S, E2+S2, E2+S3, E2+S1, E24+S5, E2+S6; E4S1, ES3+S2, ES, E34S1, ESS5, E3+S8;
ES, EM4+S?, ES, E4+4+S1, E4S5, E44+S6; ES+S1, ES+S2, ES, ES+S4, ES+S5, ES+S6; ES+S1, ES+S2, ES+S3, ES+SI, ES+S5, ES+S6; FIO, FI+O0?, FI+O03, FI+OS, FI+O5, FI+O8; F2+01, F2+02, F2+03, F2+0%, F2+05, F2+06; F3+01, F3+02?, F3+O3, F3+O, F3+O5, F3+O6; FI+O1, FI+0?, FI+03, F44+0, FI+O5, F+06; F5+01, F5+O?, F5+03, FS5+09, F5+O5, F5+08; F6+O, F6+02, FS+03, FS+O04, FS+O05, FS+O06; F1+P1, FI1+P2, FI+P3, FI+P4, FI+P5, FI+P6; F24P1, F24P2, F24P3, F2+P4, F2+P5, F2+P6; F3+P1, F3+P2, F3+P3, F34P4, F3+P5, F34P6; F44P1, F44p2, FI4+p3, FI+P4, F44+PS, FI+P6; F5+P1, ES+P2, ES+P3, ES+P4, ES+P5, ES+P6; F6+P1, F6+P2, F6+P3, FSP, F6+P5, F6+P6; FI+Q1, FI+Q?, FI+QS, FI+Q, FI+Q5, FI+Q6; F2+Q1, F2+02?, F2+03, F2+Q4, F24+Q5, F2+06; F3+Q1, F3+02, F3+03, F3+0, F3+Q5, F3+Q6; F4+Q1, F4+O?, FAQS, FI4+Q9, FI+Q5, FI+Q6; FS5+Q!, FS5+Q0?, FS+Q3, FS+Q9, FS+Q5, FS+Q86; F6+Q!, FS+Q?, F6+Q3, F6+Q, F6+Q5, F6+QS; FI+R1, FI+R2, FI+R3, FI+R4, FI+R5, FI+R6; F24+R1, F24R2?, F24R3, F24R4, F24R5, F24R6; F34+R1, F34+R2, F34+R3, F3+R4, F3+R5, F+R6; FAR, FAH4R2, FH4R3, FAR, FA4R5, FH4R6; FS+R1, FS+R2, FS+R3, FS+R$, F5+R5, FS+R6; F6HRI, FOHR2, FS+R3, FS+RA4, FS+R5, FORO; FI+S1, FI+S2, FI+S3, FI+S4, F14+85, F1+S6; F24S1, F2+82, F2483, F2484, F24S5, F24+S6; F34S1, F34S2, F3+S3, F3+S4, F3+S5, F3+S6; FI+S1, FI+S2, FI4+S3, FI4+S4, FI4+S5, FI+S6; FS+SI, F5+S?, F3+Sº, FS+S1, FS+8S5, FS+86; FS+S1, FS+S?, FSS?, FS4+S, FS+S5 e FÔS+SS,
[0267] Preferencialmente, em qualquer uma das combinações acima, a razão de peso relativa da referida infinidade de partículas IR para a referida infinidade de partículas DR está dentro da faixa de 5:95 a 95:5, mais preferencialmente de 10:90 a 90:10, ainda mais preferencialmente de 15:85 a 85:15, ainda mais preferencialmente de 20:80 a 80:20, mais preferencialmente de 25:75 a 75:25.
[0268] De acordo com uma modalidade preferida, a forma de dosagem farmacêutica de acordo com a invenção compreende uma infinidade de partículas IR em combinação com uma infinidade de partículas OR, mas de preferência nem partículas FR nem partículas PR ou partículas DR.
[0269] Preferencialmente, as partículas IR estão de acordo com qualquer uma das modalidades A' a Aº, ou B! a B6, ou C? a C6, ou D'? a Dº, ou E' a ES, ou F! a F6, enquanto as partículas OR são de acordo com qualquer uma das modalidades acima T' a Tê, ou U? a US. Combinações individualizadas preferidas de modalidades são: A+TI, AN+T2, A'+T3, AT+T9, ATH+TS, AT+T6; A?4+TI, AP+T2, A?4+T3, A24+T9, A24TS, A4+T6; AGHTI, ASHT2, ASH+T3, ASH+TI, AGHTS, ASH+TS; ATI, A44T2, A4TS, A4TS, AHTS, AfH+TS; AS+TI, AS+T2, ASH+T3, AS+TI, AS+TS, AS+T6; AS+TI, AS+T2, A6S+T3, AS+T4, AS+T5, AS+TS; AT+UI, AT+U?, AT+US, ATH+US, ATH+US, AT+US; A2+UI, A2+U?, AUS, A2HU4, A2H+U5, A2HU8; AGHUI, ASHU?, ASUS, ASUS, ASHUS, ASUS; AU, AHU?, AHUS, AUS, AIH+US, ASUS; ASHTUI, ASTU?, ASUS, ASUS, ASUS, ASUS; AS+UI, AS+U?, ASUS, ASHUI, ASUS, ASHUS; B1+T1, BI+T2, B1+T3, B1+T4, B!+TS, B'+T6; B24T1, B24T2, B24T3, B24T4, B24T5, B24T6; B3+T1, B3+T2, B3+T3, B3+Tº, B3+T5, B3+T6; BA4+TI, BI+T2, BA4T3, BA4+T4, BA44+T5, BA+TS; B5+T1, BS5+T2, BS+T3, B5+T4, BS+T5, BS+T6; BS+T!, BS+T2, BS4+T3, BS+T4, BS+T5, BS+T6; BI+UI, BI+U?, B1+U3, BI+Uº, B!+U5, B!+U86; B24+U, B2+U?, B2+U3, B2+U, B2+U5, B2+U86; B3+U', B3+U2, BI+U3, BI+UI, BI+U5, BI+US; B4+U, BI+U2, B44+U3, BA+U, BI+U5, BA+US; B5+UI, B5+U2, BS+U3, BS+U, BS+U5, BS+U6; BE+UI, BE+U2, B+U3, BE+UI, BS+US, BS+US; C1+TI, C+T2, C1+T3, C1+T4, C+T5, CH+T8; C24TI, C24T2, C24T3, C24T9, C24T5, C24TS; C4TI, CHT2, CT, CHTI, CHT5, CHTE; CHTI, CHT2, CHT, CHTI, CHTS, CT; CT, C5+T2, CS+T3, CS+T4, C5+T5, C5+T6; CE4+T1, CS+T?, C+T3, C+TI, CE4+T5, CT; CU, CH+U2, C+U8, C+UI, C+U5, C1+US; C2+U, C2+U2?, C2+U3, C24+UI, C2+U5, C24+U8; CHUI, CH+U?, CHU, CHH+UI, CU, C+US; CU, CH4HU2, CH+4U3, CIHH+UI, CH4+U5, CH4+US; C5+UI, C5+U2, C5+U8, C5+U, CS+US, CS+US; CU, CE+U?, CEU, CEU, CE+US5, C+U8; D1+T!, D1+T2, D1+T3, D1+TS, D!+T5, D!+TS; D?2+T, D?2+T?, D?+T3, D2+T, D2+T5, D?+T$8; D?+TI, D?+T?, D?+T3, D?+TS, D3+T5, D?+T$8; D*+T!, D+T?, DHT, DH+TS, D+TS, D*+T8; D*+T, D*+T?, D5+T3, D5+T4, D5+T5, D5+T86; D6+T1, D6+T2, DS+T3, D6+T4, D6+T5, D6+T8; D+UI, D'1+U2?, D1+U3, D1+U9, DI+U5, D!+US; D2+UI, D2+U2?, D2+U3, D2+U, D2+U5, D2+U6; D3+U, D3+U2, D3+U3, D3+U, D3+U5, D3+US; DIH4U, DH+U2, DHU3, DHU, DIH+US, D+US; D5+U, D5+U2, D5+U3, D5+U, D5+U5, D5+U8; D6+UI, DE+U2, DE+U3, DE+UI, DS+U5, D6+US; El+T1, El+T2, El+T3, EMT, El+T5, El+T8; E24+TI, E2+T2?, E2+T3, E?2+T4, E24+T5, E24T6; E3+TI, ES4T2, ES+T3, EST, E&T5, EST; EMT, EX4T?, ET, EMT, EM4TS, EMT; ES+TI, ES+T2, ES+T3, ES+T4, ES+T5, ES+T6; ES+TI, ES+T2?, ES+T3, ES+T9, ES+T5, ES+TS; EIH+UI, EU? EI+US, EU, EMUS5, EM+US; E2+UI, E2+U?, E2+U3, E2+U, E24U5, E2+U6; E3HU, E3+U2, EXU, ESHUI, EU, ES+US; EU, E4U?, E44+US, EU, E44+US5, EU; ES+UI, ES+U?, ES+US, ES+US,
ES+US, ES+US; ES+UI, ES+U?, ES+US, EU, ES+US, ES+US; FI+TI, FI+T2, FI+T3, FI+T4, FI+TS, FI+T8; F24+TI, F24+T?, F24+T3, F24+T4, F24T5, F24T86; F3+T1, F34+T2, F34+T3, F3+T9, FS+T5, FS4+T6; FA+TI1, FI4+T2, FA4T3, FA4+TA, FI4TS, FA4+T86; FS+T1, FS+T2, EST, FS+T9, FS+TS, FS+T86; F64+TI, FS+T2, FO+TS, FO+TA, FS+TS, FS+TS; FI+UI, FI+U?2, FI+US, FI+U4, FI+U5, FI+US; F24+U1, F24+U2, F2+U3, F24+U4, F2+U5, F2+U6; F34+U1, F3+U?, F3+U3, FUI, FI+US, FI+US; FA+UI, FA+U?2, FA+US, FA+U4, FA4+U5, FA+U86; FS+UI, FS+U?, FS+U3, FS+US, FS+U5, FS+U6; F6+UT, F6+U?, FÓ+U?, FS+UI, FSHUS e FS+US,
[0270] Preferencialmente, em qualquer uma das combinações acima, a razão de peso relativa da referida infinidade de partículas IR para a referida pelo menos uma partícula OR está dentro da faixa de 5:95 a 95:5, mais preferencialmente de 10:90 a 90:10, ainda mais preferencialmente de 15:85 a 85:15, ainda mais preferencialmente de 20:80 a 80:20, mais preferencialmente de 25:75 a 75:25.
[0271] De acordo com uma modalidade preferida, a forma de dosagem farmacêutica de acordo com a invenção compreende uma infinidade de partículas FR em combinação com uma ou poucas partícula(s) PR, mas preferencialmente nem partículas IR nem partículas DR ou partículas OR.
[0272] Preferencialmente, as partículas FR estão de acordo com qualquer uma das modalidades G* a G86, ou H'! a H6, ou 1? a 15, ou J' a Jó, ou Ka Kº, ouL' a L$, enquanto as partículas PR são de acordo com qualquer uma das modalidades acima M' a Mô, ou Nº a Nº. Combinações individualizadas preferidas de modalidades são: G!+M', G!+M?, G!+Mº, G!+Mº, G!+M5, G!+M6; G2+M1, G2+M?, G2+M:, G24+MI, G24+M”, G24+M$; G3+M1, G+M2?, G+M3, GM, GM”, G?+MS; GM, G4+M?, GM, GM, GM, G4+MS; G+M', GS+M?, G+M:, G+M, GS+MS, GS+MS; G+M!, GS+M?, GM, GS+M, GS+MS, GS+MS; G!+Nº, G!+Nº, G'+N3, G!+Nº, G1+Nº, G!+Nº; G?+N', G?+Nº, G?2+Nº, G?+Nº, G?2+N5, G?2+Nº; G?+NI, G+N?, G?+N3, G34+N, G3+N5, GN; GA4+N1, G+N2?, G+N3, G44+Nº, GA+N5, G+N6; G+N1, G+N2?, GS+N3, GS+N, G+Nº, G+N6; GS+N', GS+Nº, GN, GS+Nº, GS+NS, GS+Nº; H+M!, H+M?, H'+M3, H+Mº, H+MS, HI+M6; H2+M', H2+M?, H2+M3, H2+Mº, H2+M5, H2+M8; H3+M', H3+M?, H3+M3, H3+Mº, H3+MS5, H3+MS; HI+M', HI4+M2, HI4+M3, HAM, HI4M5, HI4+MS; HS+M1, HS+M2, HS+M3, H5+M%, HS+MS, H5+M6; HS+M?, HS+M2, HS+M3, HS+M, HS+MS, HS+MS; H1+N1, H1+N2, H1+N3, H1+Nº,
HI+N5, H1+N6; H?+N, H?+Nº, H2+N3, H2+N%, H2+N5, H2+N6; H3+Nº, H?+Nº, H3+Nº, H+Nº, H3+N5, H3+N6; H+N1, HH4+N2, HH+4+N3, HH+4+Nº, HH4+N5, H+Nº; H+N', H+Nº, H5+N3, HS+N4, HS+N5, HS+N6; HS+N1, HS+N2, HS+N3, HS+Nº, HS+N5, HS+N6: [1 4+M!, V+M?, 14+M3, 14+M9, 14+MS, V14+M6; 124M, 124M?, 124M3, 124M9, 124M5, 124+M6; 13+M, 134+M?2, 134M3, 12+M9, 134M5, [34M6; 124M, 124M2, 124M3, 124M9, 124MS5, 124MS6; 15+M, I15+M2, 15+M3, I15+M9, I1S5+M5, 15+MS; 16+M, I165+M2, 16+M3, I16+M9, 15+MS, 16+M8; VN4+Nº, V+N2, 14+N3, VN 4+Nº, 14+N5, V4+N6; 124+Nº, 12+Nº, 12+Nº, |12+Nº, I24N5, 124N6; [3+N1, 12+N?, 13+N3, I2+Nº, [34+N5, 13+N$; 194+Nº, I194+Nº, I1*+N3, I1+Nº, I194+N5, I194+N6; IS+NI, I5+N?, I5+Nº, I5+Nº, 15+N5, 15+N6; [6+N1, [6+N2, 16+N3, I16+N9, 16+N5, [6S+N6; JI+MI, JI+M2, J+MB, JAM, JIHMS, JIH+MS; J2AMI, JPAM?, J2+M3, J2+M9, J2A+MS, J2+M6; JAM, J94+M?, J+M:, JM, JAM, JI+MS; JI4+MI, JI+M?, JIHA+M3, JH4+Mº, JH+MS, J4+MS; JM, J+M?, JM, JS+MI, JS+M5, JS+MS; JS+MI, J+M?, J+M3, J+Mº, J+MS, J+MS; J'+N1, J4+Nº, J1+N3, JN4+Nº, J+N5, J+N6; J2+N1, J2+Nº, J2+Nº, J2+Nº, J2+N5, J?+N6; JIN, JS4+Nº2, JIH+N3, JAN, JSH+NS5, JA+NS; JIN, JI+N2, JHN3, JIN, JIH4NS, JHNS; JS+N1, JS+N2, JS+N3, JS+N9, JSHNS5, JS+NS; JEAN, JEAN, JEANS, JEANA, JEANS, JEANS; KI+MI, KI+M2, KI4+M3, KI +M9, KI+MS, KI+M6; K24+M, K2+M2, K2+M3, K24+M9, K2+M5, K2+MS; K+M1, K3+M2, K3+M3, K+M9, K3+MS5, K3+MS; KI+M1, KI4+M2, KA4+M3, KI+Mº, K4+MS, K+M$8; K+M!, KS+M?, K+M:3, KS+Mº, K5+MS, K5+MS; KS+M!, KS+M?, KS+M3, KS+M, KS+M5, KS+MS; KI+N1, KI+N2, KI+N3, KI+N%, KI+N5, KI+N6; K2+N1, K2+Nº2, K24+N3, K2+N4, K2+N5, K2+N6; K3+N1, K2+N2, K2+N3, K3+N%, K3+N5, K3+N6; K4N', K*+Nº, K*+Nº3, K*+Nº, K*+Nº, K*+Nº; KS+N', K+Nº, K”+Nº, K5+Nº, K+N5, K5+N8; KS+N', K$S+Nº?, K$+N3, K$S+Nº, KS+Nº, KS+Nº6; L+M!, LI+M?, LI+M3, L+Mº, L1+MS, L1+M$8; L2+M!, L2+M?, L2+M3, L2+Mº, L2+MS5, L2+M8; L3+M!, L3+M?, L3+M?, L3+Mº, L3+M", L3+M$8; L++M!, L4++M?, L++M3, LIH4+Mº, LAH4+M", L4+M8; L5+M!, L5+M?, L5+M3, L5+M9, L5+M5, L5+MS; LS+M, LS+M2, L6+M3, LE+M9, LS+MS, L6+MS; LI+N1, LI+N2, LI+N3, LI+N4, LI+N5, LI+N6; L24N1, L24N2, L2+N3, L24N9, L2+N5, L24+N6; L3+N1, L+N2, LN, L3+Nº, L3H+N5, LH+NS; LI+NI, LI+N2, LIH+N3, LIH+Nº, LI4+N5, LI+N686; LS+NI, LS+N2, LS+N3, LS+Nº, LS+N5, LS+N6; LS+NI, LSH+N?, LE+Nº, LS+Nº, LSHNº e LS+Nº.
[0273] Preferencialmente, em qualquer uma das combinações acima, a razão de peso relativa da referida infinidade de partículas FR para a referida pelo menos uma partícula PR está dentro da faixa de 5:95 a 95:5, mais preferencialmente de 10:90 a 90:10, ainda mais preferencialmente de 15:85 a 85:15, ainda mais preferencialmente de 20:80 a 80:20, mais preferencialmente de 25:75 a 75:25.
[0274] De acordo com uma modalidade preferida, a forma de dosagem farmacêutica de acordo com a invenção compreende uma infinidade de partículas FR em combinação com uma infinidade de partículas DR, mas de preferência nem partículas IR nem partículas PR ou partículas OR.
[0275] Preferencialmente, as partículas FR estão de acordo com qualquer uma das modalidades G* a G6, ou H? a H6, ou 1? a 15, ou J' a Je, ou K' aKº, ouL' a L8, enquanto as partículas DR são de acordo com qualquer uma das modalidades acima O? a OS, ou P? a Pº, ou Q' a Qº, ou R' a Rô, ou S? a Sº. Combinações individualizadas preferidas de modalidades são: G1+O1, G1+0?, G1+03, G1+O, G1+O, G1+O08; G24+01, G?2+02, G?2+0%, G?2+0%, G2+05, G2+08; G+O01, G3+O?, G+O, G+O, G+OS, G+O; GHO!, GHO?, GO, GO, GHOS, GO; GOI, G5+02, G5+0%, GOI, GO, GO; GHOI, GAH+0?, GS+O03, GS+O, GS+O5, GS+O0S; G1+P1, G1+P2, G1+P3, G1+P4, G1+P5, G1+P6; G24+P1, G2+P2, G2+P3, G2+P1, G2+P5, G24+P8; G34+P1, G3+P2, G3+P3, G3+P4, G34+P5, G34+P6; G4+P1, G4+4P?2, G+4+P3, G44+P1, GPS, G44+P6; G5+P1, GS5+P2, G5+P3, G5+P1, G5+P5, G5+P8S; G6+PI, GS+P2, G8+P3, GS+P, G6+P5, G+PS; G1+Q1, G1+Q2?, G1+Q3, G1+Q%, G1+Q5, G!+Q6; G2+Q1, G2+Q02?, G2+03%, G2+Q1, G2+Q5, G2+Q8; GHQI, GQ? 6403, G?+O, G4+Q5, GHQS; GOI, GQ? GQ, GHOI, GHHQ5, GAH4+Q8; GQ, G5+O?, GQ, GQ, GQ, GQ; GHQI, GQ, GQ, GQ, G+Q5, GS+Q6; G1+R1, G+R2, G1+R3, G!+R1, G1+R5, G!+R6; G24+R1, G2+R2, G2+R3, G2+R1, G2+R5, G2+R$; GRI, GH+R2, GHR3, GH+RI, GH+R5, HRS; GRI, G4+R2?, G4R3, G+Rº, GH+4+R5, G4+R$; GS+R1, GS+R2, GS+R3, GS+R1, GS+R5, GS+R6; G+R1, G+R2, GS+R3, GS+RI, GS+R5, GSH+RS; G1+S1, G1+82, G1+S3, G1+S1, G1+S5, G1+S6; G24S1, G2+S?, G2+S?, G24S1, G24+S5, G?2+S%; G3+S1, G4S2, G4S3, GH4S, G34+S5, 486; GS, G1+S2?, G14+S3, GSI, G44+S5, GS; G4+S1, G5+S2, GS, G54+S1, GS, G54+S8; GS4+S1, G64+S2, 8483, GS4+S1, G4+S5, GS; H1+O1, H1+O02, H1+08, H1+0%, H1+OS, H1+OS; H2+01, H2+02, H2+03, H2+0%, H2+05, H2+O6; H3+O1, H3+02, H3+03, H3+O, H3+O5, H3+08; H1+O1, H1+O02, H1+03, H14+09, H4+O05, H1+06; H5+01, H5+02, H5+08, H5+O, H5+O5, HS5+OS; HS+O1, HS+O?, HS+O03, HS+O%, HS+O5, HS+O8; H1+P1, H1+P?,
H1+P3, H1+P4, H1+P5, H1+P6; H24+P1, H2+P2, H2+P3, H2+P4, H2+P5, H2+P6; H3+PI, H3+P2, H3+P3, H3+P4, H3+P5, H3+P86; H44+P1, H44+P2, HA4+P3, H44+P4, H44+P5, H4+4+P8; H+P1, HS+P2, H5+P3, HS+P4, HS+P5, H5+P6; H6+P1, H6+P2, HS+P3, H6+P4, HS+PS, HS+P6; H1+QI, H1+Q?, H1+Q3, H1+Q, H1+Q5, H1+Q6; H2+Q1, H2+Q2, H2+03, H2+O, H2+Q5, H2+Q6; H3+Q1, H3+Q2, H3+Q3, H3+Q%, H3+Q5, H3+Q56; H4+Q1, H14+Q2, H14+08, HQ, H1+Q5, H14+Q6; H5+Q1, H5+02, H5+Q038, H5+Q9, H5+Q5, H5+Q6; H6+Q1, H6+Q?2, HS+Q3, HE+Q%, HE+Q5, HE+Q6; H1+R1, HH+R2, HH4+R3, HH+4+R4, H1+R5, H14+R86; H2+R1, H2+R2, H2+R3, H2+R4, H2+R5, H24+R6; H3+R1, H34+R2, H3+R3, H34+R4, H3+R5, H3+R86; HHRI, HH4+R2, HH4R3, HH4+R4, HH4+R5, HH4+R6; HS+R1, H+R2, HS+R3, HS+R$, HS+R5, HS+R6; HS+R1, H$+R2, HS+R3, HS+R4, HS+R5, HS+R$6; H1+S1, H1+S2, H1+S3, H1+Sº, H1+S5, H1+S6; H24+S1, H2+S2, H2+S3, H2+S4, H2+S5, H2+S6; H3+S1, H3+S2, H3+Sº, H3+S4, H3+S5, H3+S6; H44S1, H1+4+S2, HH4S3, HH4+S4, H4S5, HH4+S6; H5+S1, HS+S?, H5+S3, H5+S4, HS+S5, HS+S6; HS+S1, HS+S2, HS+S3, HS+S4, HS+S5, HS+S6; 114+O!, 11+O0?, 11408, 114+O0, 11+OS5, 11+O08; 12401, [2+02?, 12+03, 12+0, [2+05, 12+08; [3+O!, 13402, [3+03, [3+04, [3+05, [3+06; [940], 11402, 11403, [1+04, [11+05, 11+086; |5+0!, 16402, 1503, 150, 1505, 15+08; 16+O1, 16+02, 16403, [6+0, [6+O5, 16+056; |[1+P1, [1+P?2, [1+P3, [14+P4, [1+P5, [1 4+P8; [24P1, [2+P2, [24P3, [2+P4, [24P5, [2+P6; [3+P1, [3+P?, [13+P3, 134+P4, [3+P5, 134+P86; [94+P1, [94+P2, [4+P3, [44P4, [44+P5, [94P86; [5+P1, |15+P2, [5+P3, [5+P4, 154P5, 15+P6; 164P1, [6+P2, [6+P3, [6+P4, [6+P5, [6+P6; [14Q1, [14+Q2, 11+Q3, 114+QS, 114+Q5, 14+Q6; [2+Q1, [2+02, [2+Q8, [2+Q9, [2+Q5, 12+Q6; [3+Q, [3+Q2, [2+Q3, [3+QS, 1+O5, 13+Q6; 1+Q1, 11402, 1+Q3, 1409, 19+Q5, 11406; 15+Q, 1902, 15+Q8, 15+O, 15+QS, 15+Q8; 16+Q1, 16+Q?, 16+Q8, 16+Q, 16+Q5, 16+Q6; I1H+RI, V4+R2, V14+R3, INR, HRS, 14+R86; 124R1, [24R2, 124R3, [2+R9, 124R5, [2+R86; [34R1, [3+R2, [34+R3, [3+R9, 134+R5, [34+R6; [94+R1, 194+R2, 114+R3, [94R9, [24+R5, 194R86; [15+R1, 15+R2, IS+R3, I5+R9, I5+R5, I15+R8; I64+R, I16+R2, I5+R3, I64R4, [16+R5, I15+R5; [1+S1, [1+S2, [1+S3, [1+S4, [14+S5, 1485; (2481, [2+S2, [2+S3, [24S4, [24S5, [2+S6; [34S1, [34S2, [34S3, [34S4, [34S5, [34S6; [44S1, [9482 [9+S3, [9+S4, [14+S5, [94+S6; [5+S1, 15+S2, [5+S3, [5+S4, [5+S5, |15+S6; [6+S1, [6+S2, [6+S3, |6+S4, [6+S5, [64+S6; JI+O!, JIH+O?, JOS, JI+O9, JI+OS, JI+OS; J2+01, J2+02, J2+03, J2+O0, J2+OS, J2+OS; JO, JIHO?, JOS, JO, JHOS, JOS; JO, JHO?, JIHOS, JO, JI+OS, JI+OS; JS+O01, JS+O02, J5+03, JS+O, JS+OS5, JS+08; J6+O!, J+O0?2, JOS, JHO, JHOS, JHOS; JI+P1, JI+P2, JI+P3, JI+P4, JI+PS5, J1+PS; J24P1, J2+P2, J24+P3, J24+P4, J24+P5, J24+PS; J3+P1, JI4+P2, JHP3, JP, J34+P5, JI4+PS8; JAP,
JIH+P2, JIHP3, JH4P4, JI4+P5, JI4+P8; JS+P1, JS+P2, JS5+P3, JS+P4, JS+P5, J5+P6; J6+P1, JS+P?2, J6+P3, JS+P4, J6+PS5, JSE+PS; JI+Q!, J1+Q2, J+QS, JI+Q9, JT+QS, JT+QS; J2+Q!, J2+Q?, J2HQS, J2H+QS, J2H+QS, J2HQS; JIHQI, JIHQ2, JOS, JIHQI, JHQS, SIH+QS; JO, JHQ2, JHQS, JIHOI, JHQS, JHOS; JEHQI, JH+Q2, JEHQS, JEHQ, JE+QS, JSH+QS6; J6Q!, JE+Q2, JE+-Q3, JEHQI, JEHQS, JEHQS; JTH+RI, JIHR2, JR, JH+RA, JIH+RS, JIH+RS; J2+R1, J24R2, J24R3, J2+R9, J24+R5, J24+R6; JHHRI, JIHR2, JIH+R3, JIHRI, JIHRS, JHRE; JIHRI1, JIH+R2, JIHR3, JHRI, JHRS, JIH+RS; JS+RI, JS+R2, JSH+R3, JS+RI, JS+RS, JS+R8; JE+RI, JS+R2, J+R3, JE+RI, JEH+R5, JEHRS; JI+S1, JI+S2, J1+S3, JI+S4, JI+SS, JI4+S6; J24S1, J24S8?, J24+S3, J24+S4, J24+S5, J24+S6; JS, J34+S2, J34S3, JS, J34S5, JIH+S6; JI4S1, JI4+S?, JI4S3, JI+S4, JI4+S5, JIS6; JS4S1, JS4+S2, JE4+S3, JS, JS4+S5, JS+S6; JS, JS4+S2, JOSS, JOS, JO4S5, JOSS; KIHOI, KI+O2, KI+08, KI+OS, K1+OS, KI+OS; K2+0, K2+02, K2+03, K2+0%, K2+05, K2+06; K3+01, K3+02, K3+0O, K3+O, K3+O5, K3+O06; KI+O1, K4+02, KI+03, KI+0, K4+05, KI+08; K5+O1, K5+O?, K5+O03, K5+O0%, K5+O5, K5+06; K6+O1, K6+02, K+03, K6+O0, K6+05, K+06; K+P1, K+P2, KI+P3, KI+P4, KI+P5, KI+PS; K24P1, K2+P2, K2+P3, K24+P4, K2+P5, K2+P8; K3+P1, K3+P2, K3+P3, K34+P4, K3+P5, K3+P6; K4P1, K4+P2, K4P3, KI4+P4, K4PS, KI+P8; K5+P1, K5+P2, K5+P3, KS+P4, K5+P5, K5+P6; K6+P1, K6+P2, K6+P3, K6+P, KS+P5, K6+P8; KI+Q1, KI+02, KI +03, KI +Q%, KI+QS5, KI+Q8; K2+O01, K2+02, K2+0, K2+Q4, K2+QS5, K2+06; K3+Q1, K2+02, K3+03, K3+O, K3+Q5, Ki+O8; K4+Q1, K+OQ?, K14+Q3, KI+O, K4+Q5, K+Q6; K5+Q1, K5+02, K5+03, K5+Q, K5+Q5, K5+Q6; K6+Q!, K6+Q?, K6+Q:, K$+Q, K$+QS, K$+Q; K+RI, KI+R?, K+R3, K!+RI, K+Rº, K+R$; K2+RI, K2+R?, K2?2+R3, K2+R1, K2+R5, K2+R$; K$+RI, K3+R?, K3+R3, K?+Rº, K?3+Rº, K3+R5; K4+R1, KH4+R2, K4+R3, K4+R4, K4+R5, KH4R8; KS+R1, K5+R2, K5+R3, K5+R1, K5+R5, K5+R6; K6+R1, K64+R2, KS+R3, K6+R4, K6+R5, KS+R6: K1+S1, K1+S2, K+S3, K+S4, KI+S5, KI+S6; K2+S1, K2+S2, K2+S3, K2+S1, K2+S5, K2+S6; K3+S1, K3+S?2, K3+S3, K3+S1, K3+S5, K3+S6; K4S1, K14+S2, KAS, K4+S4, K4+S5, K4+S6; K5+S!, K5+S2, K5+S3, K5+S1, K5+S5, K5+S6:; K64+S1, K6S+S2, K6+S3, K6+S1, K64+S5, K6+SS8; LI+OI, LI+O2, L1+O3, LI+O, LI+OS, LI+OS; L2+0, 12+02, L2+08, L2+0, L2+0OS5, L2+086; L3+O1, L3+02, L3+03, L3+O4, L3+O5, L3+O6; L1+O1, L1+02, L1+03, LOS, LI+OS, LI+06; L5+01, L5+02, L5+03, L5+O, L5+O05, L5+O6; L6+O1, L6+O02, L6+OB, LE+O, L6+OS, L6E+O8; L1+P1, L1+P2, L1+P3, L14+P4, L14+P5, L1+P8; | 24P1, [2+P2, | 2+P3, L2+P4, L2+P5, L2+P86; [| 3+P1, | 3+P2, | 3+P3, L3+P4, L3+P5, L3+P8; | 4+P1, [44+P2, LH4+P3,
L44+P4, LA4+P5, L44+P8; L54+P1, L5+P2, L5+P3, L5+P4, L5+P5, L5+P86; L6+P1, L6+P2, | 6+P3, L6+P4, L6+P5, L6+P8; LI+Q!, LI+Q?, LI+Q3, LI+QO4, LI+Q5, LI+Q8; L2+0!, L2+Q?, L2+Q3, L2+QO9, L2+Q5, L2+Q8; L3+Q, L3+Q2, L3+Q3, L3+Q9, L3+Q5, L3+Q8; LO], LI+O?, LOS, LOS, LOS, LHQS; L5+QI, L5+Q?, L5+Q8, L5+Q, L5+QS5, L5+Q8; L6+QI, L6+Q2, L6HQS, L6+O, LOS, L6HQ8; LIH+RI, LI+R2, LI+R3, LI+R4, LI+R5, LI+R8; L24RI, L24R2, L24R3, L24R94, L2+R5, L24R6; L3HRI, LI+R2, L34+R3, L3HRI, L3+R5, L3H+R6; LI4RI, LI4R2, LAHR3, LAR, LI4+RS, LI4+R$6; LS+RI, L5+R2, LS+R3, LS+R4, L5+R5, LS+R$; L6+RI, L6+R?, L6+R3, LE+Rº, L6+R5, LS+R$; LI+S, LI+S?, L1+S3, L1+S4, L+S5, L1+S86; 12481, 12+S?, 12+S3, L2+S4, 12485, 12+S86; 1348, Lô+S?, L3+S3, L3+S4, [3+S5, | 3488; | 4481, | 4482, | 4483, | 14+S4, | 4485, | 4486; | 5481, | 5482, L5+Sº, LS+SI, L+S5, LS+S6; Lô+S!, L6+S2?, L6+S?, L6+SA, L6+SS e Lô+S,
[0276] Preferencialmente, em qualquer uma das combinações acima, a razão de peso relativa da referida infinidade de partículas FR para a referida infinidade de partículas DR está dentro da faixa de 5:95 a 95:5, mais preferencialmente de 10:90 a 90:10, ainda mais preferencialmente de 15:85 a 85:15, ainda mais preferencialmente de 20:80 a 80:20, mais preferencialmente de 25:75 a 75:25.
[0277] De acordo com uma modalidade preferida, a forma de dosagem farmacêutica de acordo com a invenção compreende uma infinidade de partículas FR em combinação com uma infinidade de partículas OR, mas preferencialmente nem partículas IR nem partículas PR ou partículas DR.
[0278] Preferencialmente, as partículas FR estão de acordo com qualquer uma das modalidades G* a G8, ou H* a H6, ou 1? a 16, ou J' a Je, ou K aKô, oul' a L6, enquanto as partículas OR são de acordo com qualquer uma das modalidades acima T' a Tô, ou T? a Tê. Combinações individualizadas preferidas de modalidades são: G!+TI, G+T?, G!4+T%, G!+Ti, G14+T5, G!+T6; G?24+TI, G24+T?, G?2+T%, G2+T, G24T, G24T8; G4TI, GT? G4T3, G4TI, G4+TS, GTS; G4TI, G4T2?, G4T3, GIHHTI, GTS, GTS; G5+TI, G5+T2, G5+T3, G5+TI, G4+T5, G+T6; G+TI, GS+T2, GT, ST, GTS, GTS; G+UI, GI+U2, G1+U, G!+U, GI+US, G!+US; G2+UI, G2+U?, G2+U3, G2+U, G2+U5, G2+US; GUI, G+UV?, GU, GU, G+US, G+US; GUI, G4H+U2, G44+U3, GIH+UI, G4HH+U5, G44+U8; GE+UI, GS+U2, G5+U3, GS+U, GS+US, GU; GUI, GH+U2, GUS, GUI, GÉ+US, GE+US; H1+TI, H1+T2, HH+T3, H+T9,
HI+T5, H+T6; H24+T1, H24+T2, H24+T3, H24+T4, H2+T5, H24+T6; H34+T1, H3+T2, H3+TS, H3+T4, H3+T5, H3+T6; H4T1, H4+T2, HA4T3, HH4T4, HU4T5, HH4T6; H5+TI, HS+T2, H5+T3, HS+T4, HS+T5, HS+T6; HST, HS4+T2, HS+T3, HS+T4, HS+T5, HS+T6; HI+UI, H1+U2?, HH+U3, H1+U9, H1+U5, HI+US; H2+U1, H2+U2, H2+U3, H2+U4, H2+U5, H2+U8; H3+U1, H3+U2, H3+U3, H3+UI, H3+U5, H3+US; HI4+UI, HH+U2, H44+U3, HI4+U4, HAUS, H+US; H5+U?, H5+U2, H5+U3, H5+U4, HS+U5, H5+U6; HS+UI, HS+U2, HS+U3, HS+U, HS+US5, HS+U8; [14+TI, [14+T2, 114+T3, 114+T9, [14+T5, 1 4+T86; [24T1, [24 T2, [24+T3, [24T9, 12475, |24+T8; [34+T1, 134T2, [34T3, 134T4, |134+T5, [34+T8; 124T1, 124 T2, 194+T3, 194+T4, 124T5, 124T8; |5+T1, 154T2, 154T3, |15+T4, 15+T5, 15+T86; 164+T1, [6+T2, [6+T3, [64+T4, |[6+T5, [6+T8; [1+UI, 14+U2, (14+U3, 1+U4, 1 4+U5, 14+U6; [24U7, [24U2, P4+U3, [2+U4, [24+U5, [24U6; [B4U1, [34+U?2, 13+U3, [8+U9, [34+U5, [3+U8; [94+U, [94+U2, [94U3, [94+U9, [94+U5, [94+U6; [5+U, I5+U2, I5+U8, I5+U4, I15+U5, I5+U8; I6+U, 16412, [6+U3, I6+U4, [6+U5, I6+U8; JI+TI, JI+T2, JI+TS, JIH+T4, JATO, J1+T8; J24+TI, J24T2, J24TS, J2ATA, J24TS5, J2ATS; JE4TI, JH+T2, JT, JT, JS4T5, JI4TS; JAHTI, JI4+T2, JI4TS, SIT, JHATS, JATO; JE4+TI, JE+T2, JET, JT, JS4+TS, JET; J4HTI, JOHT2, JEAT3, SATA, JATS, J4+TS; JI+UI, JIU, JI+US, JIU, JIH+US, JUS; J24U1, J2+U?, J2+U3, J2+U, J2+U5, J2+U8; JU, JIH+U?, JIU, JU, JUS, JIHUS; JIU, JI+U?, JI+US, JIU, JUS, JUS; JS+UI, JS+U2, JE+US, JS+UAI, JS+U5, JS+US; JSHUI, JS+U2, JHUS, JUS, JUS, JUS; KI+TI, KI+T2, KI+T3, KI+T4, KI+T5, KI+T6; K24+TI, K24+T2, K2+T3, K24+T4, K24T5, K24+T6; K3+T1, K3+T2, K34+T3, K3+T4, K3+T5, K34T6; K4+T1, K4T2, K4+T3, K4T4, K4+T5, K4T6; K5+T], K+T?, K5+T3, K+T, K+TS, K5+T8; Ks+TI, K$+T?, KS+T3, KS+Tº, K$+T5, K$S+T8; K'+U', K+U?, K+U., K'+UI, KI +US, K1+US; K2+U, K2+U?, K2+U3, K2+U, K2+U", K2+U8; K3+UI, K3+U2, K3+U3, K3+UI, K3+U5, K3+U6; KI+UI, KI4+U2, KI+U3, KI+UI, KI4+U5, K+U8; KS+UI, KS+U2, KS+U3, KS+UI, K5+U5, KS+U6; KU, K6+U2, K6+U, KS+U, K6+U5, K6+US; L1+TI, LI+T2, LI+T3, LI+T4, LIH+T5, LI+T6; L24TI, L24T2, L24T3, L24+T4, L24T5, L24T8; L34+T1, L34+T2, L34+T3, L34+T4, L34+T5, L3+T8; LAT, LI4+T2, LA+T3, L44+T4, LA+T5, LA+T6; L5+TI, L5+T2, L5+T3, L5+TA4, L54+T5, L5+T8; L6+TI, L6+T2, LE4+TS, L6+T4, L6+T5, L6+T8; LI+UI, LI+U2, LI+US, LI+U9, LI+US, LI+US; L2+U, L2+U2, L2+U, L24+U4, L24U5, L24U86; LUI, L3HU2, LIH+U3, LSH+UI, L3H+U5, LSHUS; LUI, LI+U?, LH4+U3, LI+U4, LI4+U5, LI+U6; L5+U, L5+U2, LS+U3, LE+U9, LS+U5, L5+U8; LE+UI, L6+U?, L6+US, L6+UI, L6+US e LEHUS,
[0279] Preferencialmente, em qualquer uma das combinações acima, a razão de peso relativa da referida infinidade de partículas FR para a referida pelo menos uma partícula OR está dentro da faixa de 5:95 a 95:5, mais preferencialmente de 10:90 a 90:10, ainda mais preferencialmente de 15:85 a 85:15, ainda mais preferencialmente de 20:80 a 80:20, mais preferencialmente de 25:75 a 75:25.
[0280] As partículas IR e/ou partículas FR e/ou partículas DR e/ou partículas OR independentemente uma da outra são de tamanho macroscópico, ou seja, tipicamente têm um tamanho médio de partícula de pelo menos 50 um, mais preferencialmente pelo menos 100 um, ainda mais preferencialmente pelo menos 150 um ou pelo menos 200 um, ainda mais preferencialmente pelo menos 250 um ou pelo menos 300 um, mais preferencialmente pelo menos 400 um ou pelo menos 500 um e, em particular, pelo menos 550 um ou pelo menos 600 um.
[0281] As partículas IR e/ou partículas FR e/ou partículas DR e/ou partículas OR, independentemente uma da outra, têm um diâmetro médio na faixa de 100 um a 1500 um, preferencialmente 200 um a 1500 um, mais preferencialmente 300 um a 1500 um, ainda mais preferencialmente 400 um a 1500 um, mais preferencialmente 500 um a 1500 um e, em particular, 600 um a 1500 um.
[0282] As partículas IR preferidas e/ou partículas FR e/ou partículas DR e/ou partículas OR independentemente uma da outra têm um comprimento médio e diâmetro médio de 1000 uM ou menos. Quando as partículas são fabricadas pela tecnologia de extrusão, o "comprimento" das partículas é a dimensão das partículas paralela à direção da extrusão. O "diâmetro" das partículas é a maior dimensão que é perpendicular à direção da extrusão.
[0283] Partículas IR particularmente preferidas e/ou partículas FR e/ou partículas DR e/ou partículas OR independentemente uma da outra têm um diâmetro médio inferior a 1000 uM, mais preferencialmente inferior a 800 uM, ainda mais preferencialmente inferior a 650 uM. As partículas IR especialmente preferidas e/ou as partículas FR e/ou as partículas DR e/ou as partículas OR independentemente uma da outra têm um diâmetro médio inferior a 700 UM, particularmente inferior a 600 UM, ainda mais particularmente inferior a 500 uM, por exemplo, inferior a 400 uM. Partículas IR particularmente preferidas e/ou partículas FR e/ou partículas DR e/ou partículas OR independentemente uma da outra têm um diâmetro médio na faixa de 200 a 1000 UM, mais preferencialmente 400 a 800 UM, ainda mais preferencialmente 450 a 700 UM, ainda mais preferencialmente 500 a 650 UM, por exemplo, 500 a 600 UM. Outras partículas IR preferidas e/ou partículas FR e/ou partículas DR e/ou partículas OR independentemente uma da outra têm um diâmetro médio entre 300 uM e 400 UM, entre 400 uM e 500 uM ou entre 500 uM e 600 UM ou entre 600 um e 700 um ou entre 700 um e 800 um.
[0284] As partículas IR preferidas e/ou as partículas FR e/ou as partículas DR e/ou as partículas OR, independentemente uma da outra, têm um comprimento médio inferior a 1000 uM, preferencialmente um comprimento médio inferior a 800 UM, ainda mais preferencialmente um comprimento médio inferior a de 650 uM, por exemplo, um comprimento de 800 uM, 700 uM 600 UM, 500 UM, 400 uM ou 300 UM. As partículas IR especialmente preferidas e/ou as partículas FR e/ou as partículas DR e/ou as partículas OR independentemente uma da outra têm um diâmetro médio inferior a 700 UM, particularmente inferior a 650 uM, ainda mais particularmente inferior a 550 UM, por exemplo, inferior a 450 uM. Partículas IR particularmente preferidas e/ou partículas FR e/ou partículas DR e/ou partículas OR independentemente uma da outra têm, portanto, um comprimento médio na faixa de 200-1000 UM, mais preferencialmente 400-800 UM, ainda mais preferencialmente 450-700 UM, ainda mais preferencialmente 500-650 uM, por exemplo, 500-600 UM. O comprimento médio mínimo das partículas IR e/ou partículas FR e/ou partículas DR e/ou partículas OR independentemente uma da outra é determinado pela etapa de corte e pode ser, por exemplo, 500 uM, 400 UM, 300 uM ou 200 UM.
[0285] Numa modalidade preferida, as partículas IR e/ou partículas FR e/ou partículas DR e/ou partículas OR independentemente uma da outra têm (i) um diâmetro médio de 1000+300 UM, mais preferencialmente 1000+250 UM, ainda mais preferencialmente 1000+200 UM, ainda mais preferencialmente 1000+150 uM, mais preferencialmente 1000+100 UM, e em particular 1000+50 UM; e/ou (ii) um comprimento médio de 1000+300 UM, mais preferencialmente 1000+250 uM, ainda mais preferencialmente 1000+200 UM, ainda mais preferencialmente 1000+150 uM, mais preferencialmente 1000+100 uM e, em particular, 1000+50 UM.
[0286] O tamanho das partículas IR e/ou partículas FR e/ou partículas DR e/ou partículas OR independentemente uma da outra pode ser determinado por qualquer procedimento convencional conhecido na técnica, por exemplo, espalhamento de luz a laser, análise por peneira, microscopia de luz ou análise de imagem.
[0287] Preferencialmente, a infinidade de partículas IR e/ou a infinidade de partículas FR e/ou a infinidade de partículas DR e/ou a infinidade de partículas OR independentemente uma da outra tem um peso médio aritmético, a seguir referido como "aaw", em que pelo menos 70%, mais preferencialmente pelo menos 75%, ainda mais preferencialmente pelo menos 80%, ainda mais preferencialmente pelo menos 85%, mais preferencialmente pelo menos 90% e, em particular, pelo menos 95% das partículas individuais contidas no referido a pluralidade de partículas tem um peso individual dentro da faixa de aaw+30%, mais preferencialmente aaw+25%, ainda mais preferencialmente aaw+20%, ainda mais preferencialmente aawt+15%, mais preferencialmente aaw+10% e, em particular, aawt5%. Por exemplo, se a forma de dosagem farmacêutica de acordo com a invenção contiver uma pluralidade de 100 partículas IR e aaw da referida pluralidade de partículas IR for de 1,00 mg, pelo menos 75 partículas IR individuais (ou seja, 75%) terão um peso individual dentro da faixa de 0,70 a 1,30 mg (1,00 mg+30%).
[0288] Preferencialmente, o teor das partículas independentemente uma da outra é no máximo 95% em peso, ou no máximo 90% em peso, ainda mais preferencialmente no máximo 85 % em peso, ou no máximo 80% em peso, mais preferencialmente no máximo 75% em peso, ou no máximo 70% em peso, mais preferencialmente no máximo 65% em peso, ou no máximo 60% em peso, mais preferencialmente no máximo 55% em peso, ou no máximo 50% em peso, e em particular no máximo 45% em peso, ou no máximo 40% em peso, com base no peso total da forma de dosagem farmacêutica.
[0289] Preferencialmente, o teor das partículas independentemente uma da outra é no máximo 2,5% em peso, pelo menos 3,0% em peso, pelo menos 3,5% em peso, ou pelo menos 4,0% em peso, mais preferencialmente pelo menos 4,5% em peso, pelo menos 5,0% em peso, pelo menos 5,5% em peso, ou pelo menos 6,0% em peso, mais preferencialmente pelo menos 6,5% em peso, pelo menos 7,0% em peso, pelo menos 7,5% em peso, ou pelo menos 8,0% em peso; em particular, pelo menos 8,5% em peso, pelo menos, 9,0% em peso, pelo menos 9,5% em peso ou pelo menos 10% em peso; com base no peso total da forma de dosagem farmacêutica.
[0290] Numa — modalidade — preferencial, o teor das partículas independentemente uma da outra está dentro da faixa de 10+7,5% em peso, mais preferencialmente 10+5,0% em peso, ainda mais preferencialmente 10+4,0% em peso, ainda mais preferencialmente 10+3,0% em peso, mais preferencialmente 10+2,0% em peso, e em particular 10+1,0% em peso, com base no peso total da forma de dosagem farmacêutica. Numa modalidade preferencial, o teor das partículas independentemente uma da outra está dentro da faixa de 15+12,5% em peso, mais preferencialmente 15+10% em peso, ainda mais preferencialmente 15+8,0% em peso, ainda mais preferencialmente 15+6,0% em peso, mais preferencialmente 15+4,0% em peso, e em particular 15 + 2,0% em peso, com base no peso total da forma de dosagem farmacêutica. Numa modalidade preferencial, o teor das partículas independentemente uma da outra está dentro da faixa de 20+17,5% em peso, mais preferencialmente 20+15% em peso, ainda mais preferencialmente 20+12,5% em peso, ainda mais preferencialmente 20+10% em peso, mais preferencialmente 20+7,5% em peso, e em particular 20+5% em peso, com base no peso total da forma de dosagem farmacêutica. Numa modalidade preferencial, o teor das partículas independentemente uma da outra está dentro da faixa de 25+17,5% em peso, mais preferencialmente 25+15% em peso, ainda mais preferencialmente 25+12,5% em peso, ainda mais preferencialmente 25+10% em peso, mais preferencialmente 25+7,5% em peso, e em particular 25+5% em peso, com base no peso total da forma de dosagem farmacêutica. Em outra modalidade preferencial, o teor das partículas independentemente uma da outra está dentro da faixa de 30+17,5% em peso, mais preferencialmente 30+15% em peso, ainda mais preferencialmente 30+ 12,5% em peso, ainda mais preferencialmente 30+10% em peso, mais preferencialmente 30+7,5% em peso, e em particular 30+5% em peso, com base no peso total da forma de dosagem farmacêutica. Ainda em uma modalidade preferencial, o teor das partículas independentemente uma da outra está dentro da faixa de 35+17,5% em peso, mais preferencialmente 35+15% em peso, ainda mais preferencialmente 35+12,5% em peso, ainda mais preferencialmente 35+10% em peso, mais preferencialmente 35+7,5% em peso, e em particular 35+5% em peso, com base no peso total da forma de dosagem farmacêutica. Ainda em outra modalidade preferencial, o teor das partículas independentemente uma da outra está dentro da faixa de 40+17,5% em peso, mais preferencialmente 40+15% em peso, ainda mais preferencialmente 40+12,5% em peso, ainda mais preferencialmente 40+10% em peso, mais preferencialmente 40+7,5% em peso, e em particular 40+5% em peso, com base no peso total da forma de dosagem farmacêutica,
[0291] O composto farmacologicamente ativo não é particularmente limitado. Numa modalidade preferida, as partículas e a forma de dosagem farmacêutica contêm apenas um único composto farmacologicamente ativo. Noutra modalidade preferida, as partículas e a forma de dosagem farmacêutica contêm uma combinação de dois ou mais compostos farmacologicamente ativos.
[0292] Preferencialmente, o composto farmacologicamente ativo é um ingrediente ativo com potencial para ser abusado. Os ingredientes ativos com potencial para ser abusado são conhecidos da pessoa versada na técnica e compreendem, por exemplo, tranquilizantes, estimulantes, barbitúricos, narcóticos, opioides ou derivados de opioides.
[0293] Preferencialmente, o composto farmacologicamente ativo exibe ação psicotrópica.
[0294] Numa modalidade preferida, o composto farmacologicamente ativo é um opioide. De acordo com o índice ATC, os opioides são divididos em alcaloides naturais do ópio, derivados da fenilpiperidina, derivados da difenilpropilamina, derivados do benzomorfano, derivados da oripavina, derivados da morfina e outros. Os opioides preferidos incluem, mas não estão limitados a, oxicodona, oximorfona, hidrocodona, hidromorfona, morfina, tapentadol, tramadol e seus sais fisiologicamente aceitáveis.
[0295] Noutra modalidade preferida, o composto farmacologicamente ativo é um estimulante. Estimulantes são fármacos psicoativos que induzem melhorias temporárias nas funções mentais, físicas ou em ambas. Exemplos desses tipos de efeitos podem incluir vigília, locomoção e estado de alerta aprimorados. Estimulantes preferidos são derivados de feniletilamina. De acordo com o índice
ATC, os estimulantes estão contidos em diferentes classes e grupos, por exemplo, psicoanalépticos, especialmente psicoestimulantes, agentes usados para o TDAH e nootrópicos, principalmente simpatomiméticos de ação central; e, por exemplo, preparações nasais, especialmente descongestionantes nasais para uso sistêmico, particularmente simpatomiméticos.
[0296] Preferencialmente, o composto farmacologicamente ativo pertence ao grupo de psicoanaléticos [ATC NO6]. Preferencialmente, o composto farmacologicamente ativo pertence ao grupo de psicoestimulantes, agentes utilizados para o TDAH e nootrópicos [ATC NO6B]. Preferencialmente, o composto farmacologicamente ativo pertence ao grupo de simpatomiméticos de ação central [ATC NOGBA]. Preferencialmente, o composto farmacologicamente ativo é selecionado a partir do grupo que consiste em anfetamina, dexanfetamina, metanfetamina, metilfenidato, pemolina, fencamfamina, modafinil, fenozolona, atomoxetina, fenetilina, dexmetilfenidato, lisdexanfetamina, armodafinil e os sais fisiologicamente aceitáveis de qualquer um dos anteriores.
[0297] Em uma modalidade preferida, o composto farmacologicamente ativo é um estimulante selecionado do grupo que consiste em anfetamina, dex- anfetamina (dextroanfetamina), dex-metilfenidato, atomoxetina, cafeína, efedrina, fenilpropanolamina, fenilefrina, fencanfamina, fenozolona, fenetilina, metilenodioximetanfetamina — (MDMA), — metilenodioxipirovalerona — (MDPV), prolintano, lisdexamfetamina, mefedrona, metanfetamina, metilfenidato, modafinil, nicotina, = pemolina, fenilpropanolamina, propil-hexedrina, dimetilamida e pseudoefedrina.
[0298] Numa — modalidade — particularmente — preferida, o composto farmacologicamente ativo é anfetamina ou um sal fisiologicamente aceitável do mesmo, preferencialmente sulfato de anfetamina e/ou aspartato de anfetamina, tal como aspartato de anfetamina monoidratado.
[0299] Noutra forma de modalidade particularmente preferida, o composto farmacologicamente ativo é a dextroanfetamina ou um sal fisiologicamente aceitável do mesmo, de preferência sacarato de dextroanfetamina ou sulfato de dextroanfetamina.
[0300] Ainda noutra forma de modalidade particularmente preferida, o composto farmacologicamente ativo é a lisdexamfetamina ou um sal fisiologicamente aceitável do mesmo.
[0301] Noutra modalidade preferida, o composto farmacologicamente ativo é o sulfato de anfetamina e a forma de dosagem farmacêutica não contém nenhum outro sal de anfetamina.
[0302] Em ainda outra modalidade particularmente preferida, o composto farmacologicamente ativo é metilfenidato ou um sal fisiologicamente aceitável do mesmo.
[0303] Ainda noutra modalidade particularmente preferida, o composto farmacologicamente ativo é dexmetilfenidato ou um sal fisiologicamente aceitável do mesmo.
[0304] Preferencialmente, o referido composto farmacologicamente ativo é o único composto farmacologicamente ativo contido na forma de dosagem farmacêutica.
[0305] No entanto, também é possível que a forma de dosagem farmacêutica compreenda uma combinação de mais do que um único composto farmacologicamente ativo.
[0306] Uma combinação preferida compreende - anfetamina ou um sal fisiologicamente aceitável de anfetamina ou uma combinação de mais de um sal fisiologicamente aceitável de anfetamina com - dextroanfetamina ou um sal fisiologicamente aceitável de dextroanfetamina ou uma combinação de mais de um sal fisiologicamente aceitável de dextroanfetamina.
[0307] Outra combinação preferida compreende - metilfenidato ou um sal fisiologicamente aceitável de metilfenidato ou uma combinação de mais de um sal fisiologicamente aceitável de metilfenidato com - dexmetilfenidato ou um sal fisiologicamente aceitável de dexmetilfenidato ou uma combinação de mais de um sal fisiologicamente aceitável de dexmetilfenidato.
[0308] A forma de dosagem farmacêutica de acordo com a invenção preferencialmente não contém antagonistas para o composto farmacologicamente ativo, preferencialmente nenhum antagonista contra substâncias psicotrópicas.
[0309] Adicionalmente, a forma de dosagem de acordo com a invenção preferencialmente também não contém substância amarga. As substâncias amargas e as quantidades eficazes para utilização podem ser encontradas na US- 2003/0064099 A1, cuja divulgação correspondente deve ser considerada a divulgação do presente pedido e é apresentada neste documento como referência. Exemplos de substâncias amargas são os óleos aromáticos, como óleo de hortelã- pimenta, óleo de eucalipto, óleo de amêndoa amarga, mentol, substâncias de aroma de frutas, substâncias aromáticas de limões, laranjas, limas, toranja ou suas misturas e/ou benzoato de denatônio.
[0310] A forma de dosagem de acordo com a invenção, de preferência, não contém nem antagonistas para o composto farmacologicamente ativo nem substâncias amargas.
[0311] Preferencialmente, = a quantidade total do composto farmacologicamente ativo contido na forma de dosagem farmacêutica está contida na multidão de partículas de liberação imediata (isto é, partículas de IR ou partículas de FR) e pelo menos uma partícula de liberação controlada (ou seja, partícula(s) PR, partículas DR ou partículas OR).
[0312] Preferencialmente, 15% em peso para 85% em peso, mais preferencialmente 20% em peso para 80% em peso ainda mais preferencialmente 25% em peso para 75% em peso, ainda mais preferencialmente 30% em peso para 70% em peso, ainda mais preferencialmente 35% em peso a 65% em peso, mais preferencialmente 40% em peso para 60% em peso, e em particular 45% em peso para 55% em peso da quantidade total do composto farmacologicamente ativo, que está contido na forma de dosagem farmacêutica, está contida na referida multidão de partículas de liberação imediata (por exemplo, partículas IR ou partículas FR).
[0313] Preferencialmente, 15% em peso para 85% em peso, mais preferencialmente 20% em peso para 80% em peso ainda mais preferencialmente 25% em peso para 75% em peso, ainda mais preferencialmente 30% em peso para 70% em peso, ainda mais preferencialmente 35% em peso a 65% em peso, mais preferencialmente 40% em peso para 60% em peso, e em particular 45% em peso para 55% em peso da quantidade total do composto farmacologicamente ativo, que está contida na forma de dosagem farmacêutica, está contida no referido pelo menos uma partícula de liberação controlada (isto é, partícula(s) PR, partículas DR ou partículas OR).
[0314] O teor do composto farmacologicamente ativo nas partículas e na forma de dosagem farmacêutica, respectivamente, equivale preferencialmente de 3 a 75% em peso, mais preferencialmente 5 a 70% em peso, ainda mais preferencialmente 7,5 a 65% em peso, com base no peso total da forma de dosagem farmacêutica ou com base no peso total das partículas,
[0315] Preferencialmente, o teor do composto farmacologicamente ativo é de pelo menos 25% em peso mais preferencialmente pelo menos 30% em peso, ainda mais preferencialmente pelo menos 35% em peso-%, ainda mais preferencialmente pelo menos 40% em peso, mais preferencialmente pelo menos 45% em peso, com base no peso total da forma de dosagem farmacêutica ou com base no peso total das partículas.
[0316] Preferencialmente, o teor do composto farmacologicamente ativo é de pelo menos 70% em peso, mais preferencialmente no máximo 65% em peso, ainda mais preferencialmente no máximo 60% em peso, ainda mais preferencialmente no máximo 55% em peso, mais preferencialmente no máximo 50% em peso, com base no peso total da forma de dosagem farmacêutica ou com base no peso total das partículas.
[0317] Numa — modalidade — preferida, o teor do composto farmacologicamente está dentro da faixa de 35 + 30% em peso, mais preferivelmente 35+25% em peso, ainda mais preferencialmente 35+20% em peso, ainda mais preferencialmente 35+15% em peso, mais preferencialmente 35+10% em peso, e em particular 35+5% em peso, com base no peso total da forma de dosagem farmacêutica ou com base no peso total das partículas. Em outra modalidade preferida, o teor do composto farmacologicamente está dentro da faixa de 45+30% em peso, mais preferencialmente 45+25% em peso, ainda mais preferencialmente 45+20% em peso, ainda mais preferencialmente 45+15% em peso, mais preferencialmente 45+10% em peso, e em particular 455% em peso, com base no peso total da forma de dosagem farmacêutica ou com base no peso total das partículas. Ainda em outra modalidade preferida, o teor do composto farmacologicamente ativo está dentro da faixa de 55+30% em peso, mais preferencialmente 55+25% em peso, ainda mais preferencialmente 55+20% em peso, ainda mais preferencialmente 55+15% em peso, mais preferencialmente 55+10% em peso, e em particular 55+5% em peso, com base no peso total da forma de dosagem farmacêutica ou com base no peso total das partículas.
[0318] O teor do composto farmacologicamente ativo na forma de dosagem farmacêutica não é particularmente limitado. O composto farmacologicamente ativo está presente na forma de dosagem farmacêutica em uma quantidade terapeuticamente “eficaz” A quantidade que constitii uma quantidade terapeuticamente eficaz varia de acordo com os ingredientes ativos em uso, a condição a ser tratada, a gravidade da referida condição, o paciente em tratamento e a frequência da administração. A pessoa versada na técnica pode determinar prontamente uma quantidade apropriada de composto farmacologicamente ativo para incluir em uma forma de dosagem farmacêutica.
[0319] A dose do composto farmacologicamente ativo, a qual é adaptada para administração está preferencialmente na faixa de 0,1 mg a 500 mg, mais preferencialmente na faixa de 1,0 mg a 400 mg, ainda mais preferencialmente na faixa de 5,0 mg a 300 mg, e mais preferencialmente na faixa de 10 mg a 250 mg. Numa modalidade preferida, a quantidade total do composto farmacologicamente ativo que está contido na forma de dosagem farmacêutica está dentro da faixa de 0,01 a 200 mg, mais preferencialmente 0,1 a 190 mg, ainda mais preferencialmente 1,0 a 180 mg, ainda mais preferencialmente 1,5 a 160 mg, mais preferencialmente 2,0 a 100 mg e, em particular, 2,5 a 80 mg.
[0320] Preferencialmente, o teor do composto farmacologicamente ativo é de pelo menos 0,5% em peso, com base no peso total da forma de dosagem farmacêutica ou com base no peso total das partículas.
[0321] De preferência, o teor do ingrediente farmacologicamente ativo está dentro da faixa de 0,01 a 80% em peso, mais preferencialmente 0,1 a 50% em peso, ainda mais preferencialmente de 1 a 25% em peso, com base no peso total da forma de dosagem farmacêutica ou com base no peso total das partículas.
[0322] Numa — modalidade — preferida, o teor do composto farmacologicamente ativo está dentro da faixa de 0,50+0,45% em peso, ou 0,75+0,70% em peso, ou 1,00+0,90% em peso, ou 1, 25+1, 20% em peso, ou
1,501, 40% em peso, ou 1, 75+1, 70% em peso, ou 2,00+1, 90% em peso, ou 2, 25+2, 20% em peso, ou 2,50+2, 40% em peso; mais preferencialmente 0,50+0,40% em peso, ou 0,75+0,60% em peso, ou 1,00+0,80% em peso, ou 1, 25+1, 10% em peso, ou 1,50+1, 25% em peso, ou 1, 75+1,50% em peso, ou 2,00+1, 75% em peso, ou 2, 25+2,00% em peso, ou 2,50+2, 25% em peso; ainda mais preferencialmente 0,50+0,35% em peso, ou 0,75+0,50% em peso, ou 1,00+0,70% em peso, ou 1, 25+1,00% em peso, ou 1,50+1, 15% em peso, ou 1, 75+1, 30% em peso, ou 2,00+1,50% em peso, ou 2, 25+1, 90% em peso, ou 2,50+2, 10% em peso; ainda mais preferencialmente 0,50+0,30% em peso, ou 0,/75+0,40% em peso, ou 1,00+0,60% em peso, ou 1, 25+0,80% em peso, ou 1,50+1,00% em peso, ou 1, 75+1, 10% em peso, ou 2,00+1, 40% em peso, ou 2, 25+1, 60% em peso, ou 2,50+1, 80% em peso; ainda mais preferencialmente 0,50+0,25% em peso, ou 0,75+0,30% em peso, ou 1,00+0,50% em peso, ou 1, 25+0,60% em peso, ou 1,50+0,80% em peso, ou 1, 75+0,90 em peso, ou 2,00+1, 30% em peso, ou 2, 25+1, 40% em peso, ou 2,50+1,50% em peso; mais preferencialmente 0,50+0,20% em peso, ou 0,75+0,25% em peso, ou 1,00+0,40% em peso, ou 1, 25+0,50% em peso, ou 1,50+0,60% em peso, ou 1, 75+0,70% em peso, ou 2,00+1, 10% em peso, ou 2, 25+1, 20% em peso, ou 2,50+1, 30% em peso; e em particular 0,50+0,15% em peso, ou 0,75+0,20% em peso, ou 1,00+0,30% em peso, ou 1, 25+0,40% em peso, ou 1,50+0,50% em peso, ou 1, 75+0,60% em peso, ou 2,00+0,70% em peso, ou 2, 25+0,80% em peso, ou 2,50+0,90% em peso; em cada caso com base no peso total da forma de dosagem farmacêutica.
[0323] Numa — modalidade — preferida, o teor do composto farmacologicamente está dentro da faixa de 2,0+1, 9% em peso, ou 2,5+2, 4% em peso, ou 3,0+2, 9% em peso, ou 3,5+3, 4% em peso, ou 4,0+3, 9% em peso, ou 4,54, 4% em peso, ou 5,0+4, 9% em peso, ou 5,5+5, 4% em peso, ou 6,0+5, 9% em peso; mais preferencialmente 2,0+1, 7% em peso, ou 2,5+2, 2% em peso, ou 3,0+2, 6 em peso, ou 3,5+3, 1 em peso, ou 4,0+3,5 em peso, ou 4,5+4,0% em peso, ou 5,0+4, 4% em peso, ou 5,5+4, 9% em peso, ou 6,0+5, 3% em peso, ainda mais preferencialmente 2,0+1,5% em peso, ou 2,5+2,0% em peso, ou 3,0+2, 3% em peso, ou 3,5+2, 8% em peso, ou 4,0 + 3, 1% em peso, ou 4,5+3, 6% em peso, ou 5,0+3, 9% em peso, ou 5,5+4, 4% em peso, ou 6,0+4, 7% em peso; ainda mais preferencialmente 2,0+1, 3% em peso, ou 2,5+1, 8% em peso, ou 3,0+2,0% em peso, ou 3,5+2,5% em peso, ou 4,0+2, 7% em peso, ou 4,5+3, 2% em peso, ou 5,0+3, 4% em peso, ou 5,5+3, 9% em peso, ou 6,0+4, 1% em peso, ainda mais preferencialmente 2,0+1, 1% em peso, ou 2,5+1, 6% em peso, ou 3,0+1, 7% em peso, ou 3,5+2, 2% em peso, ou 4,0+2, 4% em peso, ou 4,5+2, 8% em peso, ou 5,0+2, 9% em peso, ou 5,5+3, 4% em peso, ou 6,0+3,5% em peso; mais preferencialmente 2,0+0,9% em peso, ou 2,5+1, 4% em peso, ou 3,0+1, 4% em peso, ou 3,5+1, 9% em peso, ou 4,0+2, 1% em peso, ou 4,5+2, 4% em peso, ou 5,0+2, 4% em peso, ou 5,5+2, 9% em peso, ou 6,0+2, 9% em peso, e em particular 2,0+0,7% em peso, ou 2,5+1, 2% em peso, ou 3,0+1, 1% em peso, ou 3,5+1, 6% em peso, ou 4,0+1, 8% em peso, ou 4,5+2,0% em peso, ou 5,0+1, 9% em peso, ou 5,5+2, 4% em peso, ou 6,0+2, 3% em peso, em cada caso com base no peso total das partículas.
[0324] Numa — modalidade preferida, o teor do composto farmacologicamente ativo está dentro da faixa de 10+6% em peso, mais preferencialmente 10+5% em peso, ainda mais preferencialmente 10+4% em peso, mais preferencialmente 10+3% em peso, e em particular 10+2% em peso, com base no peso total da forma de dosagem farmacêutica ou com base no peso total das partículas. Em outra modalidade preferida, o teor do composto farmacologicamente ativo está dentro da faixa de 15+6% em peso, mais preferencialmente 15+5% em peso, ainda mais preferencialmente 15+4% em peso, mais preferencialmente 15+3% em peso, e em particular 15+2% em peso, com base no peso total da forma de dosagem farmacêutica ou com base no peso total das partículas. Numa modalidade preferida adicional, o teor do composto farmacologicamente ativo está dentro da faixa de 20+6% em peso, mais preferencialmente 20+5% em peso, ainda mais preferencialmente 20+4% em peso, mais preferencialmente 20+3% em peso, e em particular 20+2% em peso, com base no peso total da forma de dosagem farmacêutica ou com base no peso total das partículas. Em outra modalidade preferida, o teor do composto farmacologicamente ativo está dentro da faixa de 25+6% em peso, mais preferencialmente 25+5% em peso, ainda mais preferencialmente 25+4% em peso, mais preferencialmente 25+3% em peso, e em particular 25+2% em peso, com base no peso total da forma de dosagem farmacêutica ou com base no peso total das partículas.
[0325] Numa modalidade preferencial, o componente farmacologicamente ativo está contido na forma de dosagem farmacêutica numa quantidade de 2,5+1 mg,5,0+2,5 mg, 7,5+5 mg, 10+5 mg, 20+5 mg, 30+5 mg, 40+5 mg,50+5 mg, 60+5 mg, 70+5 mg, 80+5 mg, 90+5 mg, 100+5 mg, 110+5 mg, 120+5 mg, 130+5, 140+5 mg, 1505 mg, 160+5 mg, 170+5 mg, 180+5 mg, 190+5 mg, 200+5 mg, 210+5 mg, 220+5 mg, 230+5 mg, 240+5 mg, 250+5 mg, 260+5 mg, 270+5 mg, 280+5 mg, 290+5 mg ou 300+5 mg. Em outra modalidade preferida, o composto farmacologicamente ativo está contido na forma de dosagem farmacêutica em uma quantidade de 2,5+1 mg,5,0+2,5 mg, 7,5+2,5 mg, 10+2,5 mg, 15+2,5 mg, 20+2,5 mg, 25+2,5 mg, 30+2,5 mg, 35+2,5 mg, 40+2,5 mg, 45+2,5 mg,50+2,5 mg,55+2,5 mg, 60+2,5 mg, 65+2,5 mg, 70+2,5 mg, 75+2,5 mg, 80+2,5 mg, 85+2,5 mg, 90+2,5 mg, 95+2,5 mg, 100+2,5 mg, 105+2,5 mg, 110+2,5 mg, 115+2,5 mg, 120+2,5 mg, 125+2,5 mg, 130+2,5 mg, 135+2,5 mg, 140+2,5 mg, 145+2,5 mg, 150+2,5 mg, 155+2,5 mg, 160+2,5 mg, 165+2,5 mg, 170+2,5 mg, 175+2,5 mg, 180+2,5 mg, 185+2,5 mg, 190+2,5 mg, 195+2,5 mg, 200+2,5 mg, 205+2,5 mg, 210+2,5 mg, 215+2,5 mg, 220+2,5 mg, 225+2,5 mg, 230+2,5 mg, 235+2,5 mg, 240+2,5 mg, 245+2,5 mg, 250+2,5 mg, 255+2,5 mg, 260+2,5 mg ou 265+2,5 mg.
[0326] A forma de dosagem farmacêutica, de acordo com a invenção tem preferencialmente um peso total na faixa de 0,01 a 1,5 g, mais preferencialmente na faixa de 0,05 a 1,2 g, ainda mais preferencialmente na faixa de 0,1 ga 1,09, ainda mais preferencialmente na faixa de 0,2 g a 0,9 g, e mais preferencialmente na faixa de 0,3 g a 0,8 g. Numa modalidade preferida, o peso total da forma de dosagem farmacêutica está dentro da faixa de 500+450 mg, mais preferencialmente 500+300 mg, ainda mais preferencialmente na faixa de 500+200 mg, ainda mais preferencialmente na faixa de 500+150 mg, mais preferencialmente na faixa de 500+100 mg, e em particular 500+50 mg. Noutra modalidade preferida, o peso total da forma de dosagem farmacêutica está dentro da faixa de 600 + 450 mg, mais preferencialmente 600 + 300 mg, ainda mais preferencialmente 600 + 200 mg, ainda mais preferencialmente 600 + 150 mg, mais preferencialmente 600 + 100 mg e, em particular, 600 + 50 mg. Ainda em outra modalidade preferida, o peso total da forma de dosagem farmacêutica está dentro da faixa de 700+450 mg, mais preferencialmente 700+300 mg, ainda mais preferencialmente 700+200 mg, ainda mais preferencialmente 700+150 mg, mais preferencialmente 700+100 mg e, em particular, 700+50 mg. Ainda em outra modalidade preferida, o peso total da forma de dosagem farmacêutica está dentro da faixa de 800+450 mg, mais preferencialmente 800+300 mg, ainda mais preferencialmente 800+200 mg, ainda mais preferencialmente 800+150 mg, mais preferencialmente 800+100 mg, e em particular 800+50 mg.
[0327] Numa modalidade preferida, a forma de dosagem farmacêutica de acordo com a invenção é uma forma de dosagem farmacêutica redonda, de preferência com um diâmetro de, por exemplo, 11 mm ou 13 mm. As formas de dosagem farmacêuticas desta modalidade têm preferencialmente um diâmetro na faixa de 1 mm a 30 mm, em particular na faixa de 2 mm a 25 mm, mais em particular mm a 23 mm, ainda mais em particular 7 mm a 13 mm; e uma espessura na faixa de 1,0 mm a 12 mm, em particular na faixa de 2,0 mm a 10 mm, ainda mais em particular de 3,0 mm a 9,0 mm, ainda mais em especial de 4,0 mm a 8,0 mm.
[0328] Noutra modalidade preferida, a forma de dosagem farmacêutica de acordo com a invenção é uma forma de dosagem farmacêutica oblonga, preferencialmente que possui um comprimento de, por exemplo, 17 mm e uma largura de, por exemplo, 7 mm. Em modalidades preferidas, a forma de dosagem farmacêutica, de acordo com a invenção, tem um comprimento de, por exemplo, 22 mm e uma largura de, por exemplo, 7 mm; ou um comprimento de 23 mm e uma largura de 7 mm; enquanto que essas modalidades são particularmente preferidas para cápsulas. As formas de dosagem farmacêuticas desta modalidade têm preferencialmente uma extensão no sentido do comprimento (extensão longitudinal) de 1 mm a 30 mm, em particular na faixa de 2 mm a 25 mm, mais em particular 5 mm a 23 mm, ainda mais em particular 7 mm a 20 mm; uma largura na faixa de 1 mm a 30 mm, em particular na faixa de 2 mm a 25 mm, mais em particular 5 mm a 23 mm, ainda mais em particular 7 mm a 13 mm; e uma espessura na faixa de 1,0 mm a 12 mm, em particular na faixa de 2,0 mm a 10 mm, ainda mais em particular de 3,0 mm a 9,0 mm, de 4,0 mm a 8,0 mm.
[0329] As formas de dosagem farmacêutica, de acordo com a invenção,
podem opcionalmente ser fornecidas, parcial ou completamente, com um revestimento convencional. As formas de dosagem farmacêutica, de acordo com a presente invenção, são preferivelmente revestidas por película com composições de revestimento de película convencionais. Materiais de revestimento adequados estão comercialmente disponíveis, por exemplo, sob as marcas registadas Opadryº e Eudragitº.
[0330] Exemplos de materiais adequados incluem ésteres de celulose e éteres de celulose, como metilcelulose (MC), hidroxipropilmetilcelulose (HPMC), hidroxipropilcelulose (HPC), hidroxietilcelulose (HEC), carboximetilcelulose de sódio (Na-CMC), poli(met)acrilatos, como aminoalquilmetacrilato copolímeros, copolímeros de metilmetacrilato de ácido metacrílico, copolímeros de metilmetacrilato de ácido metacrílico; polímeros de vinil tais como polivinilpirrolidona, álcool polivinílico, acetato de polivinil; e formadores de películas naturais.
[0331] Numa modalidade particularmente preferida, o revestimento é solúvel em água. Numa modalidade preferida, o revestimento é baseado em álcool polivinílico, tal como parte de álcool polivinílico parcialmente hidrolisado, e pode adicionalmente conter polietilenoglicol, tal como macrogo! 3350, e/ou pigmentos. Em outra modalidade preferida, o revestimento é com base em hidroxipropilmetilcelulose, preferencialmente, hipromelose tipo 2910 que possui viscosidade de 3 a 15 mPas.
[0332] O revestimento pode ser resistente aos sucos gástricos e se dissolver em função do valor de pH do ambiente de liberação. Por meio deste revestimento, é possível assegurar que a forma de dosagem farmacêutica, de acordo com a invenção, atravesse o estômago não dissolvido e que o ingrediente ativo seja liberado apenas nos intestinos. O revestimento que é resistente aos sucos gástricos dissolve-se preferencialmente a um valor de pH entre 5 e 7,5.
[0333] O revestimento pode também ser aplicado, por exemplo, para melhorar a impressão estética e/ou o sabor das formas de dosagem farmacêutica e a facilidade com que podem ser engolidas. O revestimento das formas de dosagem farmacêutica da presente invenção também pode servir para outros propósitos, por exemplo, melhorar a estabilidade e a vida útil. Formulações de revestimento adequadas compreendem um polímero formador de película tal como, por exemplo, álcool polivinílico ou hidroxipropilmetilcelulose, por exemplo hipromelose, um plastificante tal como, por exemplo, um glicol, por exemplo propilenoglico! ou polietilenoglicol, um opacificante, como por exemplo dióxido de titânio, e um amaciador de película, tal como, por exemplo, talco. Os solventes de revestimento adequados são água, bem como solventes orgânicos. Exemplos de solventes orgânicos são álcoois, por exemplo, etanol ou isopropanol, cetonas, por exemplo, acetona, ou hidrocarbonetos halogenados, por exemplo cloreto de metileno. As formas de dosagem farmacêutica revestidas da presente invenção são preferivelmente preparadas fazendo primeiro os núcleos e subsequentemente revestindo os referidos núcleos utilizando técnicas convencionais, tais como revestimento num recipiente de revestimento.
[0334] Numa modalidade preferida, a forma de dosagem farmacêutica de acordo com a invenção é um comprimido, em que as partículas estão contidas em uma matriz de um material de matriz. A seguir, esta modalidade preferida é referida como o "comprimido preferido de acordo com a invenção".
[0335] O comprimido preferido, de acordo com a invenção, compreende subunidades que possuem morfologia e propriedades diferentes, a saber, partículas contendo fármacos e material da matriz, em que as partículas formam uma fase descontínua no interior do material da matriz. A(s) partícula(s) tipicamente possuem propriedades mecânicas que diferem das propriedades mecânicas do material de matriz. De preferência, as partículas têm uma resistência mecânica maior do que o material da matriz. As partículas dentro do comprimido preferido, de acordo com a invenção, podem ser visualizadas por meios convencionais tais como espectroscopia de ressonância magnética nuclear de estado sólido, microscopia eletrônica de varredura, espectroscopia terahertz, espectroscopia de infravermelho, espectroscopia Raman e similares.
[0336] No comprimido preferido, de acordo com a invenção, a(s) partícula(s) são incorporadas num material de matriz. Da perspectiva macroscópica, o material da matriz forma preferencialmente uma fase contínua em que a(s) partícula(s) são incorporadas como fase descontínua.
[0337] Preferencialmente, o material da matriz é uma massa coerente homogênea, preferencialmente uma mistura homogênea de constituintes sólidos, na qual as partículas são incorporadas, separando desse modo espacialmente as partículas umas das outras. Embora seja possível que as superfícies das partículas estejam em contato ou pelo menos muito próximas umas das outras, a pluralidade de partícula preferencialmente não pode ser considerada como uma massa coerente contínua única dentro do comprimido preferido, de acordo com a invenção.
[0338] Em outras palavras, o comprimido preferido de acordo com a invenção compreende - as partículas de liberação imediata (ou seja, partículas IR ou partículas FR) como elemento(s) de volume de um primeiro tipo em que o composto farmacologicamente ativo, o óxido de polialqguileno opcionalmente presente e o desintegrante opcionalmente presente estão contidos, preferencialmente, de forma homogênea, - a pelo menos uma partícula de liberação controlada (ou seja, partícula(s) PR, partículas DR ou partículas OR) como elemento(s) de volume de um segundo tipo, em que o composto farmacologicamente ativo e o óxido de polialquileno opcionalmente presente estão contidos, preferencialmente homogeneamente, e - o material da matriz como elemento de volume de um terceiro tipo que difere do material que forma as partículas, preferencialmente não contendo composto farmacologicamente ativo nem óxido de polialquileno, mas opcionalmente polietilenoglicol que difere do óxido de polietileno em seu peso molecular.
[0339] Um objetivo do material da matriz no comprimido preferido de acordo com a invenção é garantir uma desintegração rápida e subsequente liberação do composto farmacologicamente ativo, a partir do comprimido preferido desintegrado de acordo com a invenção, isto é, das partículas. Assim, o material da matriz preferencialmente não contém qualquer excipiente que possa ter um efeito retardante na desintegração e na liberação do fármaco, respectivamente. Assim, o material de matriz preferencialmente não contém qualquer polímero que seja normalmente empregado como material de matriz em formulações de liberação prolongada.
[0340] O comprimido preferido, de acordo com a invenção, compreende preferencialmente o material da matriz numa quantidade de mais de um terço do peso total do comprimido preferido, de acordo com a invenção. Assim, o óxido de polialquileno que está contido nas partículas do comprimido preferido, de acordo com a invenção, não está preferencialmente também no material da matriz.
[0341] Preferencialmente, o composto farmacologicamente ativo que está contido nas partículas do comprimido preferido, de acordo com a invenção, não está preferencialmente também no material da matriz. Assim, numa modalidade preferida, a quantidade total de composto farmacologicamente ativo contido no comprimido preferido, de acordo com a invenção, está presente nas partículas que formam uma fase descontínua no interior do material da matriz; e o material da matriz que forma uma fase contínua não contém nenhum composto farmacologicamente ativo.
[0342] Preferencialmente, o teor do material da matriz é pelo menos 35% em peso, pelo menos 37,5 % em peso, ou pelo menos 40% em peso; mais preferencialmente pelo menos 42,5% em peso, pelo menos 45% em peso, pelo menos 47,5 % em peso, ou pelo menos 50% em peso; ainda mais preferencialmente pelo menos 52,5% em peso, pelo menos 55% em peso, pelo menos 57,5% em peso, ou pelo menos 60% em peso; ainda mais preferencialmente pelo menos 62,5% em peso, pelo menos 65% em peso, pelo menos 67,5% em peso, ou pelo menos 60% em peso; mais preferencialmente pelo menos 72,5% em peso, pelo menos 75% em peso, pelo menos 77,5% em peso, ou pelo menos 70% em peso, e em particular, pelo menos 82,5% em peso, pelo menos 85% em peso, pelo menos 87,5% em peso ou pelo menos 90% em peso; com base no peso total do comprimido preferido, de acordo com a invenção.
[0343] Preferencialmente, o teor do material da matriz é no máximo 90% em peso, no máximo 87,5% em peso, no máximo 85% em peso, ou no máximo 82,5% em peso; mais preferencialmente no máximo 80% em peso, no máximo 77,5% em peso, no máximo 75% em peso ou no máximo 72,5% em peso; ainda mais preferencialmente no máximo 70% em peso, no máximo 67,5% em peso, no máximo 65% em peso ou no máximo 62,5% em peso ainda mais preferencialmente no máximo 60% em peso, no máximo 57,5 % em peso, no máximo 55% em peso ou no máximo 52,5% em peso; mais preferencialmente no máximo 50% em peso, no máximo 47,5% em peso, no máximo 45% em peso ou no máximo 42,5% em peso; e em particular no máximo 40% em peso, no máximo 37,5% em peso, ou no máximo 35% em peso; com base no peso total do comprimido preferido, de acordo com a invenção.
[0344] Numa modalidade preferencial, o teor do material da matriz está dentro da faixa de 40 + 5% em peso, mais preferencialmente 40+2,5% em peso, com base no peso total do comprimido preferido, de acordo com a invenção. Noutra modalidade preferencial, o teor do material da matriz está dentro da faixa de 45+10% em peso, mais preferencialmente 45+7,5% em peso, ainda mais preferencialmente 45+5% em peso, e mais preferencialmente 45+2,5% em peso, com base no peso total do comprimido preferido, de acordo com a invenção. Ainda noutra modalidade preferida, o teor do material da matriz está dentro da faixa de 50+10% em peso, mais preferencialmente 50+7,5% em peso, ainda mais preferencialmente 50+5% em peso, e mais preferencialmente 50+2,5% em peso, com base no peso total do comprimido preferido, de acordo com a invenção. Numa outra modalidade preferida ainda, o teor do material da matriz está dentro da faixa de 55+10% em peso, mais preferencialmente 55+7,5% em peso, ainda mais preferencialmente 55+5% em peso, e mais preferencialmente 55+2,5% em peso, com base no peso total do comprimido preferido, de acordo com a invenção.
[0345] Preferencialmente, o material de matriz é uma mistura, preferencialmente uma mistura homogênea de pelo menos dois constituintes diferentes, mais preferencialmente de pelo menos três constituintes diferentes. Numa modalidade preferida, todos os constituintes do material da matriz são distribuídos homogeneamente na fase contínua que é formada pelo material da matriz.
[0346] Em uma modalidade preferida, a forma de dosagem farmacêutica, de acordo com a invenção, é adaptada para administração oral uma vez por dia. Noutra modalidade preferida, a forma de dosagem farmacêutica, de acordo com a invenção, é adaptada para administração oral duas vezes por dia. Ainda noutra modalidade preferida, a forma de dosagem farmacêutica, de acordo com a invenção, é adaptada para administração três vezes por dia. Ainda noutra modalidade preferida, a forma de dosagem farmacêutica, de acordo com a invenção, é adaptada para administração oral mais frequentemente do que três vezes ao dia, por exemplo 4 vezes ao dia,5 vezes ao dia, 6 vezes ao dia, 7 vezes ao dia ou 8 vezes ao dia.
[0347] Para a finalidade da especificação, "duas vezes por dia" significa intervalos de tempo iguais ou quase iguais, isto é, a cada 12 horas, ou intervalos de tempo diferentes, por exemplo, 8 e 16 horas ou 10 e 14 horas, entre as administrações individuais.
[0348] Para o propósito da especificação, "três vezes por dia" significa intervalos de tempo iguais ou quase iguais, isto é, a cada 8 horas, ou intervalos de tempo diferentes, por exemplo, 6,6 e 12 horas; ou 7,7 e 10 horas, entre as administrações individuais.
[0349] Preferencialmente, a forma de dosagem farmacêutica, de acordo com a invenção tem, em condições in vitro, um tempo de desintegração medido de acordo com Ph. Eur. de no máximo 5 minutos, mais preferencialmente no máximo 4 minutos, ainda mais preferencialmente no máximo 3 minutos, ainda mais preferencialmente no máximo 2,5 minutos, mais preferencialmente no máximo 2 minutos e, em particular, no máximo 1,5 minutos.
[0350] Surpreendentemente, verificou-se que as formas de dosagem oral podem ser projetadas para fornecer o melhor compromisso entre resistência à violação, tempo de desintegração e liberação do medicamento, carga do medicamento, processabilidade (especialmente habilidade de comprimir) e adesão do paciente.
[0351] A resistência à alteração e a liberação de fármacos se antagonizam. Embora partículas menores devam tipicamente mostrar uma liberação mais rápida do composto farmacologicamente ativo, a resistência à alteração requer um tamanho mínimo das partículas para impedir efetivamente o abuso, por exemplo, administração intravenosa (i.v). Quanto maiores são as partículas, menos adequadas para serem abusadas por via nasal. Quanto menores as partículas, maior a formação de gel. Assim, a liberação do fármaco, por um lado, e a resistência à alteração, por outro lado, podem ser otimizadas, encontrando o melhor compromisso.
[0352] A forma de dosagem farmacêutica, de acordo com a invenção, é preferencialmente resistente à alteração.
[0353] Conforme utilizado neste documento, o termo "resistente à alteração" refere-se a formas de dosagem que são resistentes à conversão numa forma adequada para uso indevido ou abuso, particular para administração por via nasal e/ou intravenosa, por meios convencionais tais como moagem em um pilão ou trituração por meio de um martelo. A este respeito, as formas de dosagem como tal podem ser trituráveis por meios convencionais. No entanto, as partículas contidas nas formas de dosagem, de acordo com a invenção, apresentam preferencialmente propriedades mecânicas, de tal modo que não possam ser pulverizadas por meios convencionais mais adiante. Como as partículas são de tamanho macroscópico e contêm o composto farmacologicamente ativo, elas não podem ser administradas por via nasal, tornando, desse modo, as formas de dosagem farmacêuticas resistentes a alterações. Preferencialmente, ao tentar alterar a forma de dosagem para preparar uma formulação adequada para uso abusivo por administração intravenosa, a parte líquida da formulação que pode ser separada do restante, por meio de uma seringa, é o menos possível preferencialmente não deve conter mais de 20% em peso, mais preferencialmente não mais que 15% em peso, ainda mais preferencialmente não mais que 10% em peso, e mais preferencialmente não mais que 5% em peso do composto farmacologicamente ativo originalmente contido. Preferencialmente, essa propriedade é testada (i) dispensando uma forma de dosagem farmacêutica que está intacta ou foi triturada manualmente por meio de duas colheres em 5 ml de água purificada, (ii) aquecendo o líquido até o ponto de ebulição (iii) ferver o líquido em um recipiente coberto por 5 minutos sem a adição de mais água purificada; (iv) aspirar o líquido quente para uma seringa (agulha 21G equipada com um filtro de cigarro); (v) determinar a quantidade do composto farmacologicamente ativo contido no líquido dentro da seringa.
[0354] Adicionalmente, na tentativa de interromper as formas de dosagem farmacêuticas por meio de um martelo ou pilão, as partículas tendem a aderir umas às outras, formando agregados e aglomerados, respectivamente, que são maiores em tamanho do que as partículas não tratadas.
[0355] Preferencialmente, a resistência à alteração é alcançada com base nas propriedades mecânicas das partículas, de modo que a cominuição seja evitada ou, pelo menos, substancialmente impedida. De acordo com a invenção, o termo trituração significa a pulverização das partículas utilizando meios convencionais normalmente disponíveis para um abusador, por exemplo, um pilão e almofariz, um martelo, uma marreta ou outro meio convencional para pulverizar sob a ação de força. Assim, resistência à alteração significa, preferencialmente, que a pulverização utilizando meios convencionais é evitada ou, pelo menos, substancialmente impedida.
[0356] Preferencialmente, as propriedades mecânicas das partículas, de acordo com a invenção, particularmente a sua resistência à ruptura, dependem substancialmente da presença e distribuição espacial do óxido de polialquileno, embora a sua mera presença não seja suficiente para alcançar as referidas propriedades. As propriedades mecânicas vantajosas das partículas, de acordo com a invenção, podem não ser obtidas de maneira automática simplesmente processando-se o componente de efedrinay óxido de polialguileno e, opcionalmente, outros excipientes por meio de métodos convencionais para a preparação de formas de dosagem farmacêuticas. De fato, os aparelhos geralmente adequados devem ser selecionados para a preparação e os parâmetros críticos de processamento devem ser ajustados, particularmente pressão/força, temperatura e tempo. Desse modo, mesmo se forem usados aparelhos convencionais, os protocolos de processo geralmente devem ser adaptados para atender aos critérios requeridos.
[0357] Em geral, as partículas que exibem as propriedades desejadas podem ser obtidas apenas se, durante a preparação das partículas, - componentes adequados - em quantidades adequadas sejam expostas a - uma pressão suficiente - a uma temperatura suficiente - por um período de tempo suficiente.
[0358] Desse modo, independentemente do aparelho utilizado, os protocolos do processo devem ser adaptados para atender aos critérios exigidos. Portanto, a resistência à ruptura e a deformabilidade das partículas são separáveis da composição.
[0359] As partículas contidas na forma de dosagem farmacêutica, de acordo com a invenção, têm uma resistência à ruptura de pelo menos 300 N, preferencialmente pelo menos 400 N, ou pelo menos 500 N, preferencialmente pelo menos 600 N, mais preferencialmente pelo menos 700 N, ainda mais preferencialmente pelo menos 800 N, ainda mais preferencialmente pelo menos 1000 N, mais preferencialmente 1250 N e em particular pelo menos 1500 N.
[0360] Para verificar se uma partícula exibe uma resistência específica à ruptura de, por exemplo, 300 N ou 500 N, não é normalmente necessário sujeitar a referida partícula a forças muito maiores que 300 N e 500 N, respectivamente. Assim, o teste de resistência à ruptura pode geralmente ser terminado quando a força correspondente à resistência à ruptura desejada for ligeiramente excedida, por exemplo, a forças de, por exemplo, 330 N e 550 N, respectivamente.
[0361] A "resistência à ruptura" (resistência à trituração) de uma forma de dosagem farmacêutica é conhecida do versado na técnica. A este respeito, pode ser referido, por exemplo, WA Ritschel, Die Tablette, 2. Auflage, Editio Cantor Verlag Aulendorf, 2002; H Liebermann et al., Pharmaceutical dosage forms, vol. 2, Informa Healthcare; 2º edição, 1990; e Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, Informa Healthcare; 1º edição.
[0362] Para a finalidade da especificação, a resistência à ruptura é preferencialmente definida como a quantidade de força que é necessária para fraturar a forma de partícula (= força de ruptura). Portanto, para o propósito da especificação, a partícula preferencialmente não exibe a resistência à ruptura desejada quando quebra, isto é, sendo fraturada em pelo menos duas partes independentes que são separadas uma da outra. Noutra modalidade preferida, no entanto, a forma de dosagem farmacêutica é considerada como quebrada se a força diminuir em 50% (valor limite) da força mais elevada medida durante a medição (consultar abaixo).
[0363] As partículas, de acordo com a invenção, distinguem-se das partículas convencionais que podem ser contidas nas formas de dosagem farmacêutica, devido à sua resistência à ruptura, não podem ser pulverizadas pela aplicação de força com meios convencionais, como por exemplo um pilão e almofariz, um martelo, uma marreta ou outro meio usual de pulverização, em especial dispositivos desenvolvidos para esse propósito (trituradores de comprimido). Nesse sentido, "pulverização" significa esmigalhar em pequenas partículas. Evitar a pulverização praticamente exclui a via oral ou parenteral, em particular o abuso intravenoso ou nasal.
[0364] As partículas convencionais normalmente têm uma resistência à ruptura bem abaixo de 200 N.
[0365] A resistência à ruptura das formas/partículas de dosagem farmacêuticas redondas convencionais pode ser estimada de acordo com a seguinte fórmula empírica: Resistência à ruptura [em N] = 10 x Diâmetro da forma.partícula de dosagem farmacêutica [em mm]. Assim, de acordo com a referida fórmula empírica, uma forma/partícula de dosagem farmacêutica redonda que possui uma resistência à ruptura de pelo menos 300 N, requereria um diâmetro de pelo menos 30 mm). Tal partícula, no entanto, não pôde ser engolida, muito menos uma forma de dosagem farmacêutica contendo uma pluralidade dessas partículas. A fórmula empírica acima preferencialmente não se aplica às partículas de acordo com a invenção, que não são convencionais, mas especiais.
[0366] Adicionalmente, a força de mastigação média real é de cerca de 220 N (cf., por exemplo, P.A. Proeschel et al., J Dent Res, 2002, 81(7), 464-468). Isto significa que as partículas convencionais que possuem uma resistência à ruptura bem abaixo de 200 N podem ser trituradas após a mastigação espontânea, enquanto as partículas de acordo com a invenção podem preferencialmente não.
[0367] Ainda — adicionalmente, quando se aplica uma aceleração gravitacional de cerca de 9, 81 m/s?, 300 N corresponde a uma força gravitacional de mais de 30 kg, isto é, as partículas de acordo com a invenção podem preferivelmente resistir um peso de mais de 30 kg sem serem pulverizadas.
[0368] Os métodos para medir a resistência à ruptura de uma forma de dosagem farmacêutica são conhecidos daquele versado na técnica. Dispositivos adequados estão comercialmente disponíveis.
[0369] Por exemplo, a resistência à ruptura (resistência à trituração) pode ser medida de acordo com Eur. Ph. 5.0,2.9.8 ou 6.0,2.09.08 "Resistance to Crushing of Pharmaceutical dosage forms". O teste destina-se a determinar, sob condições definidas, a resistência à trituração de partículas e formas de dosagem farmacêutica, respectivamente, medida pela força necessária para interromper-lhes através da trituração. O aparelho consiste em duas mandíbulas voltadas uma para a outra, uma das quais se move na direção da outra. As superfícies planas das mandíbulas são perpendiculares à direção do movimento. As superfícies de trituração das mandíbulas são planas e maiores que a zona de contato com a forma de dosagem farmacêutica e a partícula, respectivamente. O aparelho é calibrado usando um sistema com precisão de 1 Newton. A partícula e forma de dosagem farmacêutica, respectivamente, é colocada entre as mandíbulas, levando em conta, quando aplicável, a forma, a marca de quebra e a inscrição; para cada medição da partícula e forma de dosagem farmacêutica, respectivamente, é orientada da mesma maneira em relação à direção de aplicação da força (e a direção de extensão na qual a resistência à ruptura deve ser medida). A medição é realizada em 10 formas de dosagem farmacêuticas e partículas, respectivamente, cuidando para que todos os fragmentos tenham sido removidos antes de cada determinação. O resultado é expresso como os valores médio, mínimo e máximo das forças medidas, todas expressas em Newton.
[0370] Uma descrição similar da força de ruptura pode ser encontrada na USP. A resistência à ruptura pode, alternativamente, ser medida de acordo com o método descrito neste documento, em que se afirma que a resistência à ruptura é a força necessária para fazer com que uma forma de dosagem farmacêutica ou partícula, respectivamente, falhe (isto é, quebre) num plano específico. As formas de dosagem farmacêutica e as partículas, respectivamente, são geralmente colocadas entre duas chapas, uma das quais se move para aplicar força suficiente à forma de dosagem farmacêutica e partícula, respectivamente, para causar fratura. Para partículas e formas de dosagem farmacêuticas convencionais, circulares (seção transversal circular), respectivamente, a carga ocorre ao longo de seu diâmetro (às vezes chamado de carregamento diametral), e a fratura ocorre no plano. A força de ruptura das partículas e formas farmacêuticas de dosagem, respectivamente, é comumente chamada dureza na literatura farmacêutica; no entanto, o uso desse termo é enganoso. Na ciência dos materiais, o termo dureza refere-se à resistência de uma superfície à penetração ou a indentação por uma pequena sonda. O termo força de trituração também é frequentemente usado para descrever a resistência de formas de dosagens farmacêuticas e partículas, respectivamente, à aplicação de uma carga compressiva. Embora este termo descreva a verdadeira natureza do teste com mais precisão do que a dureza, isso implica que as formas de dosagem farmacêutica e partículas, respectivamente, sejam realmente trituradas durante o teste, o que geralmente não é o caso.
[0371] Alternativamente, a resistência à ruptura (resistência à trituração) pode ser medida de acordo com o documento WO 2008/107149, que pode ser considerado uma modificação do método descrito no Eur. Ph. O aparelho utilizado para a medição é preferencialmente um testador de materiais "Zwick Z 2.5", Fmax = 2,5 kN com um consumo máximo de 1150 mm, que deve ser montado com uma coluna e um fuso, uma folga atrás de 100 mm e uma velocidade de teste ajustável entre 0,1 e 800 mm/min em conjunto com o software testControl. O versado na técnica sabe como ajustar corretamente a velocidade do teste, por exemplo, para mm/min, 20 mm/min ou 40 mm/min, por exemplo. A medição é realizada usando um pistão de pressão com insertos de rosca e um cilindro (diâmetro de 10 mm), um transdutor de força, Fmax. 1 kN, diâmetro = 8 mm, classe 0,5 de 10 N, classe 1 de 2 N para ISO 7500-1, com certificado de teste M do fabricante de acordo com DIN 55350-18 (força bruta Zwick Fmax = 1,45 kN) (todos os equipamentos da Zwick GmbH & Co. KG, Ulm, Alemanha) com o Pedido de No. BTC-FR 2.5 TH. DO9 para o testador, Pedido No. BTC-LC 0050N. PO1 para o transdutor de força, Pedido No. BO 70000 S06 para o dispositivo de centragem.
[0372] Ao usar o software testControl (testXpert V10.11), as seguintes configurações e parâmetros exemplificados revelaram-se úteis: Posição LE: comprimento do aperto 150 mm. Velocidade LE: 500 mm/min, comprimento de aperto após pré-curso: 195 mm, velocidade pré-curso: 500 mm/min, sem controle de pré-força - pré-força: pré-força IN, velocidade de pré-força 10 mm/min - dados da amostra: nenhum formulário de amostra, distância de travessia do comprimento de medição 10 mm, nenhuma entrada necessária antes do teste - teste/fim do teste; velocidade de teste: 10 mm/min com controle de posição, mudança de velocidade de retardo: 1, limiar de desligamento forçado 50%Fmax, sem limite de força para testes de interrupção, sem variação máxima de comprimento, limite superior de força: 600N - compensação de expansão: sem correção de medição do comprimento - ações após o teste: LE a ser ajustado após o teste, sem descarregamento da amostra - TRS: memória de dados: intervalo de distância TRS até intervalo 1 um, intervalo de tempo TRS 0,1s, intervalo de força TRS IN - máquina; controlador de distância transversal: extremidade macia superior 358 mm, extremidade macia inferior 192 mm - menor espaço de teste. O arranjo paralelo da placa superior e dos dois deve ser garantido - essas peças não devem se tocar durante ou após o teste. Após o teste, um pequeno vão (por exemplo,0,1 ou 0,2 mm) ainda deve estar presente entre os dois suportes em contato íntimo com a partícula testada, representando a espessura restante da partícula deformada.
[0373] Numa modalidade preferida, a partícula é considerada como quebrada se for fraturada em pelo menos dois pedaços separados de morfologia comparável. A matéria separada tendo uma morfologia diferente daquela da partícula deformada, por exemplo, poeira, não é considerada peça que se qualifica para a definição de quebra.
[0374] A forma de dosagem farmacêutica, de acordo com a invenção, exibe preferivelmente resistência mecânica ao longo de uma ampla gama de temperaturas, além da resistência à ruptura (resistência ao esmagamento), opcionalmente também dureza suficiente, resistência ao impacto, elasticidade ao impacto, resistência à tensão e/ou módulo de elasticidade, opcionalmente também a baixas temperaturas (por exemplo, abaixo de -24ºC, abaixo de -40ºC ou em nitrogênio líquido), para que seja virtualmente impossível a pulverização por mastigação espontânea, moagem em um pilão, batendo etc. Assim, preferencialmente, a resistência à ruptura comparativamente alta da partícula, de acordo com a invenção, é mantida mesmo a temperaturas baixas ou muito baixas, por exemplo, quando a forma de dosagem farmacêutica é inicialmente resfriada para aumentar sua fragilidade, por exemplo, a temperaturas abaixo de -25ºC abaixo de -40ºC ou mesmo em nitrogênio líquido.
[0375] A partícula de dosagem farmacêutica, de acordo com a invenção, é caracterizada por um certo grau de resistência à ruptura. Isso não significa que a partícula também deva exibir um certo grau de dureza. A dureza e a resistência à ruptura são propriedades físicas diferentes. Por conseguinte, a resistência à alteração da forma de dosagem farmacêutica não depende necessariamente da dureza das partículas. Por exemplo, devido à sua força de ruptura, resistência ao impacto, módulo de elasticidade e resistência à tensão, respectivamente, as partículas podem preferencialmente ser deformada, por exemplo, plasticamente, quando exercida uma força externa, por exemplo usando um martelo, mas não pode ser pulverizada, isto é, desinteragrado em um grande número de fragmentos. Em outras palavras, as partículas, de acordo com a invenção, são caracterizadas por um certo grau de resistência à ruptura, mas não necessariamente também por um certo grau de estabilidade da forma.
[0376] Por conseguinte, no significado da especificação, uma partícula que é deformada ao ser exposta a uma força numa direção particular de extensão mas que não quebra (deformação plástica ou fluxo de plástico) é preferencialmente considerada como tendo a resistência à ruptura desejada na referida direção de extensão.
[0377] Definir as propriedades mecânicas das partículas em termos de sua resistência à ruptura (força de ruptura, força mediante a ruptura, resistência à trituração) tem vantagens em comparação com outros parâmetros, como a resistência à tensão, porque os referidos outros parâmetros dependem da forma externa das partículas, enquanto a resistência à ruptura pode ser determinada independentemente. No caso da curva de ruptura ideal, quando a resistência à tensão final e a resistência à tensão da partícula são iguais, a resistência à tensão pode ser calculada com base na resistência à ruptura. A equação para resistência à tensão que leva em consideração o diâmetro e a largura da face da raiz conforme a superfície de contato da força lê: 2:P O nDt em que o = resistência à tensão (N/mm?); P = força meditante à ruptura (N); t = largura da face da raiz (mm); D = diâmetro (mm).
[0378] No entanto, os pré-requisitos para a validade física estrita desta equação são os seguintes: homogeneidade das partículas, deformação de acordo com a lei de Hooke da mesma maneira para tensão e pressão, apenas comportamento elástico ou quebradiço, apenas superfícies de suporte do tipo de ponto. Uma equação empiricamente determinada diferente é necessária para partículas lombadas: 10P t t W o = npz 284 7” 0.126 w* 3.15 pD* 0.01)? em que D = diâmetro; P = força mediante ruptura; t = espessura total; W = espessura do cilindro central.
[0379] As partículas preferidas presentes nas formas de dosagem farmacêuticas, de acordo com a invenção, são aquelas que têm uma resistência à tensão adequada, conforme determinado por um método de teste atualmente aceito na técnica. Partículas preferidas adicionais são aquelas que possuem um módulo de Young conforme determinado por um método de teste da técnica. Ainda outras partículas preferidas são aquelas que têm um alongamento aceitável na ruptura.
[0380] Independentemente de as partículas, de acordo com a invenção, terem uma resistência à ruptura aumentada ou nem, as partículas de acordo com a invenção exibem preferencialmente um certo grau de deformabilidade. As partículas contidas na forma de dosagem farmacêutica, de acordo com a invenção têm, preferencialmente, uma deformabilidade de modo a mostrar um aumento, preferencialmente um aumento substancialmente constante da força a uma diminuição correspondente do deslocamento no diagrama de força-deslocamento, quando submetido a um teste de resistência à ruptura, conforme descrito acima.
[0381] Esta propriedade mecânica, isto é, a deformabilidade das partículas individuais, é ilustrada nas Figuras 1 e 2.
[0382] A Figura 1 ilustra esquematicamente a medição e o diagrama de força-deslocamento correspondente. Em particular, a Figura 1A mostra a situação inicial no início da medição. A partícula de amostra (2) é colocada entre a mandíbula superior (1a) e a mandíbula inferior (1b), as quais estão em contato íntimo com a superfície da partícula (2). O deslocamento inicialdo entre a mandíbula superior (1a) e a mandíbula inferior (1b) corresponde à extensão da partícula ortogonal às superfícies da mandíbula superior (1a) e mandíbula inferior (1b). No momento, nenhuma força é exercida e, portanto, nenhum gráfico é exibido no diagrama de força-deslocamento abaixo. Quando a medição é iniciada, a mandíbula superior é movida na direção da mandíbula inferior (1b), preferencialmente a uma velocidade constante. A Figura 1B mostra uma situação em que, devido ao movimento da mandíbula superior (1a) em direção à mandíbula inferior (1b), uma força é exercida sobre a partícula (2). Devido à sua deformabilidade, a partícula (2) é achatada sem ser fraturada. O diagrama força-deslocamento indica que após uma redução do deslocamento do da maxila superior (1a) e da maxila inferior (1b) pela distância x1, isto é, no deslocamento de di: = do - x1, uma força F1 é medida, A Figura 1C mostra uma situação em que, devido ao movimento contínuo da mandíbula superior (1a) em direção à mandíbula inferior (1b), a força exercida sobre a partícula (2) causa deformações adicionais, embora a partícula (2) não se frature. O diagrama força- deslocamento indica que após uma redução do deslocamento do da maxila superior (1a) e da maxila inferior (1b) pela distância x2, isto é, no deslocamento de d2 = do — x2, uma força F2 é medida. Sob essas circunstâncias, a partícula (2) não foi quebrada (fraturada) e um aumento substancialmente constante da força no diagrama de deslocamento de força é medido.
[0383] Em contraste, a Figura 2 ilustra esquematicamente a medição e o diagrama de força-deslocamento correspondente de uma partícula comparativa convencional que não possui o grau de deformabilidade que as partículas de acordo com a invenção. A Figura 2A mostra a situação inicial no início da medição. À partícula de amostra (2) é colocada entre a mandíbula superior (1a) e a mandíbula inferior (1b), as quais estão em contato íntimo com a superfície da partícula comparativa (2). O deslocamento inicial do entre a mandíbula superior (la) e a mandíbula inferior (1b) corresponde à extensão da partícula ortogonal comparativa às superfícies da mandíbula superior (1a) e mandíbula inferior (1b). No momento, nenhuma força é exercida e, portanto, nenhum gráfico é exibido no diagrama de força-deslocamento abaixo. Quando a medição é iniciada, a mandíbula superior é movida na direção da mandíbula inferior (1b), preferencialmente a uma velocidade constante. A Figura 2B mostra uma situação em que, devido ao movimento da mandíbula superior (1a) em direção à mandíbula inferior (1b), uma força é exercida sobre a partícula comparativa (2). Devido à sua deformabilidade, a partícula comparativa (2) é achatada sem ser fraturada. O diagrama força-deslocamento indica que após uma redução do deslocamento do da maxila superior (1a) e da maxila inferior (1b) pela distância x1, isto é, no deslocamento de di = do - x1, uma força F1 é medida. A Figura 2C mostra uma situação em que, devido ao movimento contínuo da mandíbula superior (1a) em direção à mandíbula inferior (1b), a força exercida sobre a partícula (2) causa fratura repentina da partícula comparativa (2). O diagrama força-deslocamento indica que após uma redução do deslocamentodo da maxila superior (1a) e da maxila inferior (1b) pela distância x2, isto é, no deslocamento de d2 = do — x2, uma força F2 é medida que repentinamente cai quando as partículas fraturam. Sob essas circunstâncias, a partícula (2) não foi quebrada (fraturada) e nenhum aumento substancialmente constante da força no diagrama de deslocamento de força é medido. A queda repentina (diminuição) da força pode ser facilmente reconhecida e não precisa ser quantificada para a medição. O aumento constante no diagrama de força-deslocamento termina no deslocamento d2 = do — x2 quando a partícula rompe.
[0384] Numa modalidade preferida, as partículas contidas na forma de dosagem farmacêutica, de acordo com a invenção, têm uma deformabilidade tal que mostram um aumento, preferencialmente, um aumento substancialmente constante da força a uma diminuição correspondente do deslocamento no diagrama de força-deslocamento, quando submetido a um teste de resistência à ruptura como descrito acima (testador de materiais "Zwick Z 2.5", velocidade constante), de preferência pelo menos até que o deslocamento d da mandíbula superior (1a) e da mandíbula inferior (1b) tenha sido reduzido para um valor de 90% do deslocamento original do (isto é, d = 0,9 + do), preferencialmente para um deslocamento d de 80% do deslocamento original do, mais preferencialmente para um deslocamento d de 70% do deslocamento original do, ainda mais preferencialmente para um deslocamento d de 60% do deslocamento original do, ainda mais preferencialmente para um deslocamento d de 50% do deslocamento original do, ainda mais preferencialmente um deslocamento de 40% do deslocamento original do, mais preferencialmente para um deslocamento d de 30% do deslocamento original do, e em particular para um deslocamento d de 20% do deslocamento original do, ou para o deslocamento d de 15% do deslocamento original do, para um deslocamento d de 10% do deslocamento original do, ou para um deslocamento d de 5% do deslocamento original do.
[0385] Noutra modalidade preferida, as partículas contidas na forma de dosagem farmacêutica, de acordo com a invenção, têm uma deformabilidade tal que mostram um aumento, preferencialmente uma diminuição substancialmente constante da força a um aumento correspondente do deslocamento no diagrama de força-deslocamento quando sendo submetido a um teste de resistência à ruptura como descrito acima (testador de materiais "Zwick Z 2.5", velocidade constante), preferencialmente, pelo menos até que o deslocamento d da mandíbula superior (1a) e da mandíbula inferior (1b) tenha sido reduzido para 0,80 mm ou 0,75 mm, preferencialmente 0,70 mm ou 0,65 mm, mais preferencialmente 0,60 mm ou 0,55 mm, ainda mais preferenciamente 0,50 mm ou 045 mm, ainda mais preferencialmente 0,40 mm ou 0,35 mm, ainda mais preferencialmente 0,30 mm ou 0,25 mm, mais preferencialmente 0,20 mm ou 0,15 mm e, em particular, 0,10 ou 0,05 mm.
[0386] Ainda em outra modalidade preferida, as partículas contidas na forma de dosagem farmacêutica de acordo com a invenção têm uma deformabilidade tal que mostram um aumento, de preferência um aumento substancialmente constante da força em uma diminuição correspondente do deslocamento no diagrama de força-deslocamento ao ser submetido a um teste de resistência à ruptura como descrito acima (testador de materiais "Zwick Z 2.5", velocidade constante), pelo menos até que o deslocamento d da mandíbula superior (1a) e da mandíbula (1b) tenha sido reduzido para 50% do deslocamento original do (i.e. d = do/2), enquanto a força medida no referido deslocamento (d = do/2) é de pelo menos 25 N ou pelo menos 50 N, de preferência pelo menos 75 N ou pelo menos 100 N, ainda mais preferencialmente pelo menos 150 N ou pelo menos 200 N, ainda mais preferencialmente pelo menos 250 N ou pelo menos 300 N, ainda mais preferencialmente pelo menos 350 N ou pelo menos 400 N, mais preferencialmente pelo menos 450 N ou pelo menos 500 N, e em particular, pelo menos, 625 N, ou pelo menos 750 N, ou pelo menos 875 N, ou pelo menos 1000 N, ou pelo menos 1250 N, ou pelo menos 1500 N.
[0387] Noutra modalidade preferida, as partículas contidas na forma de dosagem farmacêutica, de acordo com a invenção, têm uma deformabilidade de modo a mostrar um aumento, preferencialmente um aumento substancialmente constante da força a uma diminuição correspondente do deslocamento no diagrama de força-deslocamento quando sendo submetido a um teste de resistência à ruptura como descrito acima (testador de materiais "Zwick Z 2.5", velocidade constante), pelo menos até que o deslocamento d da mandíbula superior (1a) e da mandíbula (1b) tenha sido reduzido em pelo menos 0,1 mm, mais preferencialmente pelo menos 0,2 mm, ainda mais preferencialmente pelo menos 0,3 mm, ainda mais preferencialmente pelo menos 0,4 mm, ainda mais preferencialmente pelo menos 0,5 mm, mais preferencialmente pelo menos 0,6 mm e, em particular, pelo menos 0,7 mm, enquanto a força medida no referido deslocamento está dentro da faixa de 5,0 N a 250 N, mais preferencialmente de 7,5 N a 225 N, ainda mais preferencialmente de 10 N a 200 N, ainda mais preferencialmente de 15 N a 175 N, ainda mais preferencialmente de 20 N a 150 N, mais preferencialmente de 25 N a 125 N, e em particular de 30 Na 100 N.
[0388] Em ainda outra modalidade, as partículas contidas na forma de dosagem farmacêutica de acordo com a invenção têm uma deformabilidade tal que são deformadas sem serem fraturadas quando sujeitas a uma força constante de, por exemplo, 50 N, 100 N, 200 N, 300 N, 400 N ,500 N ou 600 N em um teste de resistência à ruptura, conforme descrito acima (testador de materiais "Zwick Z 2.5", força constante), até que o deslocamento d da mandíbula superior (1a) e da mandíbula inferior (1b) seja reduzido para que não haja mais deformações ocorre na referida força constante, enquanto que nesse estado equilibrado o deslocamento d da mandíbula superior (1a) e da mandíbula inferior (1b) é no máximo 90% do deslocamento original do (isto é, d €< 0,9 - do), preferencialmente no máximo 80% do deslocamento original do (isto é, d € 0,8 + do), mais preferencialmente no máximo 70% do deslocamento original do (isto é, d € 0,7 + do), ainda mais preferencialmente no máximo 60% do deslocamento original do (isto é, d € 0,6 + do), ainda mais preferencialmente no máximo 50% do deslocamento original do (isto é, d < 0,5 - do), ainda mais preferencialmente no máximo 40% do deslocamento original do (isto é, d <€ 0,4 - do), mais preferencialmente no máximo 30% do deslocamento original do (isto é, d € 0,3 - do), e em particular no máximo 20% do deslocamento original do (isto é, d € 0,2 + do), ou no máximo 15% do deslocamento original do (isto é, d £ 0,15
* do), no máximo 10% do deslocamento original do (isto é, d € 0,1 - do), ou no máximo 5% do deslocamento original do (isto é, d €< 0,05 - do).
[0389] Preferencialmente, as partículas contidas na forma de dosagem, de acordo com a invenção, têm uma deformabilidade tal que estão deformadas sem serem fraturadas quando submetidas a uma força constante, por exemplo, de 50 N, 100 N, 200 N, 300 N, 400 N,500 N ou 600 N em um teste de resistência à ruptura conforme descrito acima ("testador de materiais Zwick Z 2.5", força constante), até que o deslocamento d do mandíbula superior (1a) e da mandíbula inferior (1b) seja reduzido de modo que nenhuma deformação adicional colocar na referida força constante, enquanto que neste estado equilibrado o deslocamento d da mandíbula superior (1a) e da mandíbula inferior (1b) é no máximo 0,80 mm ou no máximo 0,75 mm, preferencialmente no máximo 0,70 mm ou no máximo 0,685 mm, mais preferencialmente no máximo 0,60 mm ou no máximo 0,55 mm, ainda mais preferencialmente no máximo 0,50 mm ou no máximo 0,45 mm, ainda mais preferencialmente no máximo 0,40 mm ou no máximo 0,35 mm, ainda mais preferencialmente no máximo 0,30 mm ou no máximo 0,25 mm, a maioria de preferência no máximo 0,20 mm ou no máximo 0,15 mm e em particular no máximo 0,10 ou no máximo 0,05 mm.
[0390] Em outra modalidade, as partículas contidas na forma de dosagem farmacêutica, de acordo com a invenção, têm uma deformabilidade tal que são deformadas sem serem fraturadas quando sujeitas a uma força constante de, por exemplo,50 N, 100 N, 200 N, 300 N, 400 N,500 N ou 600 N em um teste de resistência à ruptura, conforme descrito acima (testador de materiais "Zwick Z 2.5", força constante), até que o deslocamento d da mandíbula superior (1a) e da mandíbula inferior (1b) seja reduzido para que não ocorra mais deformação coloque na referida força constante, enquanto que nesse estado equilibrado o deslocamento d da mandíbula superior (1a) e da mandíbula inferior (1b) é de pelo menos 5% do deslocamento original do (isto é, d > 0,05 - do), preferencialmente 10% do deslocamento original do (isto é, d = 0,1 - do), mais preferencialmente de pelo menos 15% do deslocamento original do (isto é, d 2 0,15 + do), ainda mais preferencialmente de pelo menos 20% do deslocamento original do (isto é, d 2 0,2 * do), ainda mais preferencialmente de pelo menos 30% do deslocamento do (isto é, d 2 0,3 + do), ainda mais preferencialmente de pelo menos 40% do deslocamento original do (isto é, d >= 0,4 - do), mais preferencialmente de pelo menos 50% do deslocamento original do (isto é, d 2 0,5 + do), e em particular de pelo menos 60% do deslocamento original do (isto é, d > 0,6 + do), ou de pelo menos 70% do deslocamento original do (isto é, d 20,7 + do), de pelo menos 80% do deslocamento original do (isto é, d = 0,8 - do), ou de pelo menos 90% do deslocamento original do (isto é, d = 0,9 - do).
[0391] Preferencialmente, as partículas contidas na forma de dosagem, de acordo com a invenção, têm uma deformabilidade tal que estão deformadas sem serem fraturadas quando submetidas a uma força constante, por exemplo, de 50 N, 100 N, 200 N, 300 N, 400 N,500 N ou 600 N em um teste de resistência à ruptura conforme descrito acima ("testador de materiais Zwick Z 2,5", força constante), até que o deslocamento d da mandíbula superior (1a) e da mandíbula inferior (1b) seja reduzido de modo que nenhuma deformação adicional lugar na referida força constante, enquanto que neste estado equilibrado o deslocamento d da mandíbula superior (1a) e da mandíbula inferior (1b) é pelo menos 0,05 mm ou pelo menos 0,10 mm, preferencialmente pelo menos 0,15 mm ou pelo menos 0,20 mm, mais preferencialmente pelo menos 0,25 mm ou pelo menos 0,30 mm, ainda mais preferencialmente pelo menos 0,35 mm ou pelo menos 0,40 mm, ainda mais preferencialmente pelo menos 0,45 mm ou pelo menos 0,50 mm, ainda mais preferencialmente pelo menos 0,55 mm ou pelo menos 0,60 mm, ainda mais preferencialmente pelo menos 0,65 mm ou pelo menos 0,70 mm e em particular pelo menos 0,75 ou pelo menos 0,80 mm.
[0392] De preferência, o perfil de libertação, o fármaco e os excipientes farmacêuticos da forma de dosagem farmacêutica de acordo com a invenção são estáveis no armazenamento, preferencialmente no armazenamento a temperatura elevada, por exemplo, 40ºC, durante 3 meses em recipientes selados.
[0393] Em conexão com o perfil de release "estável" significa que, ao comparar o perfil de liberação inicial com o perfil de liberação após o armazenamento, a qualquer determinado momento os perfis de liberação se desviam um do outro em não mais de 20%, mais preferencialmente, não mais de 15%, ainda mais preferencialmente não superior a 10%, ainda mais preferencialmente não superior a 7,5%, mais preferencialmente não superior a 5,0% e, em particular, não superior a 2,5%.
[0394] Em conexão com o fármaco e os excipientes farmacêuticos, "estável" significa que as formas de dosagem farmacêutica atendem aos requisitos da EMEA em relação ao prazo de validade dos produtos farmacêuticos.
[0395] Condições in vitro adequadas são conhecidas do versado na técnica. A este respeito, pode ser referido, por exemplo, o Eur. Ph. Preferencialmente, o perfil de liberação é medido sob as seguintes condições: Aparelho de pá equipado sem chumbada, 50 rpm, 37+5ºC, 900 mL de fluido gástrico simulado pH 1, 2 (ou pH 1) que após 2 horas é substituído pelo fluido intestinal pH 6, 8 (tampão fosfato) (ou pH 7). Numa modalidade preferida, a velocidade de rotação da pá é aumentada para 75 rpm.
[0396] Preferencialmente, a forma de dosagem farmacêutica tal como proporcionada em um perfil de liberação in vitro medido por meio de um aparelho de pás equipado sem sinker a 50 rpm, 37+5ºC, em 900 mL de meio de liberação, durante as primeiras 2 horas a pH 1, 2 e depois a pH 6, 8; em que uma liberação in vitro de 80% em peso, do composto farmacologicamente ativo que estava originalmente contido na forma de dosagem farmacêutica é alcançado em meio de liberação etanólico a uma concentração de etanol de 40% em volume depois do que no meio de liberação não etanólico. Preferencialmente, uma liberação in vitro de 80% em peso do composto farmacologicamente ativo que estava originalmente contido na forma de dosagem farmacêutica é alcançado em meio de liberação etanólico a uma concentração de etanol de 40% em volume de pelo menos 15 minutos depois, mais preferencialmente de pelo menos 30 minutos depois, ainda mais preferencialámente de pelo menos 45 minutos depois, ainda mais preferencialmente de pelo menos 60 minutos depois, ainda mais preferencialmente de pelo menos 75 minutos depois, mais preferencialmente de pelo menos 90 minutos depois do que no meio de liberação não etanólico.
[0397] Preferencialmente, a forma de dosagem farmacêutica, de acordo com a invenção proporciona um perfil de liberação in vitro medido por meio de um aparelho de pá equipado sem sinker a 50 rpm, 37+5ºC, em 900 mL de meio de liberação, durante as primeiras 2 horas a pH 1, 2 e depois a pH 6, 8; de modo que depois de 3 horas - em meio de liberação não etanólico, pelo menos X em peso do composto farmacologicamente ativo originalmente contido na forma de dosagem farmacêutica tenham sido liberados e - em meio de liberação etanólico a uma concentração de etanol de 40% em volume menos do que X% em peso do composto farmacologicamente ativo originalmente contido na forma de dosagem farmacêutica tenham sido liberados; em que, em qualquer um dos casos, X significa 60, ou 62, ou 64, ou 66, ou 68, ou 70, ou 72, ou 74, ou 76, ou 78, ou 80, ou 82, ou 84, ou 86, ou 88, ou 90, ou 92, ou 94 ou 96.
[0398] Numa modalidade preferida da forma de dosagem farmacêutica de acordo com a invenção, as partículas de liberação imediata (ou seja, partículas IR ou partículas FR) e/ou pelo menos uma partícula de liberação controlada (ou seja, partícula(s) PR, partículas DR ou partículas OR) são extrudados a quente.
[0399] Assim, as partículas de acordo com a invenção são preferencialmente preparadas por extrusão por fusão, embora também possam ser utilizados outros métodos de termoformação, a fim de fabricar as partículas de acordo com a invenção, como moldagem por pressão a temperatura elevada ou aquecimento de partículas que foram fabricadas por compressão convencional numa primeira etapa e depois aquecido acima da temperatura de amolecimento do óxido de polialquileno nas partículas, numa segunda etapa para formar formas de dosagem farmacêuticas duras. Neste sentido, a termoformação significa a formação ou a moldagem de uma massa após a aplicação do calor. Numa modalidade preferida, as partículas são termoformadas por extrusão a quente.
[0400] Numa modalidade preferida, as partículas são preparadas por extrusão a quente, preferencialmente por meio de uma extrusora de parafuso duplo. A extrusão a quente proporciona preferencialmente um fio extrudido a quente que é preferencialmente cortado em monólitos, os quais são então comprimidos e formados em partículas. Preferencialmente, a compressão é conseguida por meio de um molde e um punção, preferencialmente a partir de uma massa monolítica obtida por extrusão a quente. Se for obtido através da extrusão por fusão, a etapa de compressão é de preferência realizado com uma massa monolítica que exibe a temperatura ambiente, isto é, uma temperatura na faixa de 20 a 25ºC. Os fios obtidos por meio de extrusão podem ser sujeitos à etapa de compressão, tal como ou pode ser cortado antes da etapa de compressão. Este corte pode ser realizado por técnicas usuais, por exemplo, usando facas rotativas ou ar comprimido, em temperatura elevada, por exemplo, quando o fio extrudido ainda está quente devido à extrusão a quente a quente, ou à temperatura ambiente, isto é, depois que do fio extrudido tenha sido permitido esfriar. Quando o fio extrudado ainda está quente, a singulação do fio extrudido em partículas extrudadas é preferencialmente realizada cortando o fio extrudido imediatamente após a saída do molde de extrusão. É possível submeter as cadeias extrudidas à etapa de compressão ou à etapa de corte quando ainda quente, mais ou menos imediatamente após a etapa de extrusão. A extrusão é preferencialmente realizada por meio de uma extrusora de parafuso duplo.
[0401] As partículas e a forma de dosagem farmacêutica, de acordo com a invenção, podem ser produzidas por diferentes processos, dos quais particularmente são explicados em maior detalhe a seguir. Vários processos adequados já foram descritos na técnica anterior. A este respeito, pode ser referido, por exemplo, WO 2005/016313, WO 2005/016314, WO 2005/063214, WO 2005/102286, WO 2006/002883, WO 2006/002884, WO 2006/002886, WO 2006/082097, e WO 2006/082099.
[0402] Em geral, o processo para a produção das partículas, de acordo com a invenção, compreende preferencialmente as seguintes etapas: (a) misturar todos os ingredientes; (b) formar opcionalmente a mistura obtida a partir da etapa (a), preferencialmente aplicando calor e/ou força à mistura obtida a partir da etapa (a), a quantidade de calor fornecida preferencialmente não é suficiente para aquecer o óxido de polialquileno até seu ponto de amolecimento; (c) endurecer a mistura aplicando calor e força, sendo possível fornecer o calor durante e/ou antes da aplicação da força e a quantidade de calor fornecido suficiente para aquecer o óxido de polialquileno, pelo menos até o seu ponto de amolecimento; e, posteriormente, permitir que o material arrefeça e remova a força (d) opcionalmente singular a mistura endurecida; e
(e) opcionalmente proporcionar um revestimento de película.
[0403] O calor pode ser fornecido diretamente, por exemplo, por contato ou por meio de gás quente, como ar quente, ou com auxílio de ultrassom; ou é indiretamente fornecido por fricção e/ou cisalhamento. A força pode ser aplicada e/ou as partículas podem ser moldadas, por exemplo, por compressão direta ou com a ajuda de uma extrusora adequada, particularmente por meio de uma extrusora de parafuso equipada com um ou dois parafusos (extrusora de parafuso único e extrusora de parafusos duplo, respectivamente) ou por meio de uma extrusora de engrenagem planetária.
[0404] A forma final da forma das partículas pode ser fornecida durante o endurecimento da mistura aplicando calor e força (etapa (c)) ou em uma etapa subsequente (etapa (e)). Em ambos os casos, a mistura de todos os componentes é preferencialmente no estado plastificado, isto é, preferencialmente, a formação é realizada em uma temperatura pelo menos acima do ponto de amolecimento do óxido de polialquileno. No entanto, a extrusão em temperaturas mais baixas, por exemplo, temperatura ambiente, também é possível e pode ser preferida.
[0405] Numa modalidade preferida, a mistura de ingredientes é aquecida e subsequentemente comprimida sob condições (tempo, temperatura e pressão) suficiente para atingir as propriedades mecânicas desejadas, por exemplo em termos de resistência à ruptura e semelhantes. Esta técnica pode ser alcançada, por exemplo, por meio de uma ferramenta de compressão que é aquecida e/ou que é preenchida com a mistura aquecida que é subsequentemente comprimida sem fornecimento adicional de calor ou com fornecimento adicional simultâneo de calor.
[0406] Noutra modalidade preferida, a mistura de ingredientes é aquecida e simultaneamente comprimida sob condições (tempo, temperatura e pressão) suficiente para conseguir as propriedades mecânicas desejadas, por exemplo, em termos de resistência à ruptura e semelhantes. Esta técnica pode ser alcançada, por exemplo, por meio de uma extrusora com uma ou mais zonas de aquecimento, em que a mistura é aquecida e submetida simultaneamente a forças de extrusão, resultando finalmente numa compressão da mistura aquecida.
[0407] Ainda noutra modalidade, a mistura de ingredientes é comprimida sob condições ambiente a uma pressão suficiente e subsequentemente aquecida
(curada) sob condições (tempo, temperatura) suficiente para obter as propriedades mecânicas desejadas, por exemplo, em termos de resistência à ruptura e semelhantes. Esta técnica pode ser conseguida, por exemplo, por meio de um forno de cura em que os artigos comprimidos são curados por um tempo suficiente a uma temperatura suficiente, de preferência sem exercer mais pressão. Esse processo é descrito adicionalmente, por exemplo, em US 2009/0081290.
[0408] Um processo particularmente preferido para a fabricação das partículas, de acordo com a invenção envolve a extrusão a quente. Neste processo, as partículas de acordo com a invenção são produzidas por termoformação com a assistência de uma extrusora, preferencialmente sem que haja qualquer descoloração consequente observável do extrudido.
[0409] Este processo é caracterizado por a) todos os componentes são misturados, b) a mistura resultante é aquecida na extrusora pelo menos até o ponto de amolecimento do óxido de polialquileno e extrudida através do orifício de saída da extrusora por aplicação da força, c) o extrudado de plástico imóvel é escolhido e formado em partículas ou d) o extrudido individualizado arrefecido e opcionalmente reaquecido é formado nas partículas.
[0410] A mistura dos componentes de acordo com a etapa de processo a) também pode prosseguir na extrusora.
[0411] Os componentes também podem ser misturados num misturador conhecido do versado na técnica. O misturador pode, por exemplo, ser um misturador por rolamento, misturador por agitação, misturador por cisalhamento ou misturador compulsório.
[0412] A mistura, preferencialmente, fundida, que foi aquecida na extrusora pelo menos até o ponto de amolecimento do óxido de polialquileno, é extrudida da extrusora através de um molde com pelo menos um furo, de preferência uma infinitude de furos.
[0413] O processo de acordo com a invenção requer a utilização de extrusoras adequadas, preferencialmente extrusoras de parafuso. As extrusoras de parafusos que estão equipadas com dois parafusos (extrusoras de parafuso duplo)
são particularmente preferidas.
[0414] Preferencialmente, a extrusão é realizada na ausência de água, isto é, não é adicionada água. No entanto, vestígios de água (por exemplo, causados pela umidade atmosférica) podem estar presentes.
[0415] A extrusora compreende preferencialmente pelo menos duas zonas de temperatura, com o aquecimento da mistura, pelo menos até ao ponto de amolecimento do óxido de polialquileno, na primeira zona que está a jusante de uma zona de alimentação e, opcionalmente, da zona de mistura. O rendimento da mistura é de preferência de 1,0 kg a 15 kg/hora. Numa modalidade preferida, o rendimento é de 0,5 kg/hora a 3,5 kg/hora. Em outra modalidade preferida, o rendimento é de 4 a 15 kg/hora.
[0416] Numa modalidade preferida, a pressão principal do molde está dentro da faixa de 25 a 200 bar. A pressão principal do molde pode ser ajustada, inter alia, pela geometria do molde, perfil de temperatura, velocidade de extrusão, número de furos nos moldes, configuração do parafuso, primeiras etapas de alimentação na extrusora e similares.
[0417] A geometria do molde ou a geometria dos furos são livremente selecionáveis. O molde ou os furos podem, consequentemente, exibir uma seção transversal redonda, oblonga ou oval, em que a seção transversal redonda tem preferencialmente um diâmetro de 0,1 mm a 2 mm, preferencialmente de 0,5 mm a 0,9 mm. Preferencialmente, o molde ou os furos têm uma seção transversal redonda. O invólucro da extrusora utilizada de acordo com a invenção pode ser aquecido ou arrefecido. O controle de temperatura correspondente, isto é, aquecimento ou arrefecimento, está disposto de tal modo que a mistura a ser extrudida exibe pelo menos uma temperatura média (temperatura do produto) correspondente à temperatura de amolecimento do óxido de polialquileno e não aumenta acima de uma temperatura à qual o composto farmacologicamente ativo a ser processado pode estar danificado. Preferencialmente, a temperatura da mistura a ser extrudida é ajustada abaixo de 180ºC, preferencialmente abaixo de 150ºC, mas pelo menos para a temperatura de amolecimento do óxido de polialquileno. Temperaturas de extrusão típicas são 120ºC e 150ºC.
[0418] Numa modalidade preferida, o torque da extrusora está dentro da faixa de 30 a 95%. O torque da extrusora pode ser ajustado, inter alia, pela geometria do molde, perfil de temperatura, velocidade de extrusão, número de furos nos moldes, configuração do parafuso, primeiras etapas de alimentação na extrusora e similares.
[0419] Após a extrusão da mistura fundida e o arrefecimento opcional do fio extrudido ou dos fios extrudados, os extrudidos são preferencialmente singulados. Esta singulação pode preferencialmente ser realizada cortando os extrudados por meio de facas, fios, lâminas giratórias ou rotativas ou com auxílio de cortadores a laser.
[0420] Preferencialmente, o armazenamento intermediário ou final do extrudido opcionalmente singulado ou a forma final da forma de dosagem farmacêutica, de acordo com a invenção, é realizado sob atmosfera isenta de oxigênio que pode ser alcançada, por exemplo, por meio de removedores de oxigênio.
[0421] O extrudado singulado pode ser formado por pressão em partículas, a fim de conferir a forma final às partículas.
[0422] A aplicação da força na extrusora sobre a mistura pelo menos plastificada é ajustada controlando a velocidade de rotação do dispositivo de transporte na extrusora e a sua geometria e dimensionando o orifício de saída, de tal maneira que a pressão necessária para extrusão da mistura plastificada é construído na extrusora, preferencialmente, de imediato anterior da extrusão. Os parâmetros de extrusão que, para cada composição particular, são necessários para dar origem a uma forma de dosagem farmacêutica com as propriedades mecânicas desejadas, podem ser estabelecidos por simples testes preliminares.
[0423] Por exemplo, mas não limitativo, a extrusão pode ser realizada por meio de uma extrusora de parafuso duplo tipo ZSE 18 ou ZSE27 (Leistritz, Núrnberg, Alemanha), diâmetros de parafuso de 18 ou 27 mm. Podem ser utilizados parafusos com extremidades excêntricas ou cegas. É possível utilizar um molde termostática com um furo redondo ou com uma infinidade de furos com um diâmetro igual a 0,2, 0,3, 0,4, 0,5, 0,6, 0,7, 0,8, 0,9 ou 1,0 mm. Para um extrusor de parafuso duplo tipo ZSE 18, os parâmetros de extrusão podem ser ajustados, por exemplo, para os seguintes valores: velocidade de rotação dos parafusos: 120 rpm; taxa de entrega de 2 kg/h para um ZSE 18 ou 5 kg/h, 10 kg/h, ou mesmo 20 kg/h e mais para um ZSE27; Temperatura do produto: na frente do molde 125ºC e atrás do molde 135ºC; e temperatura de refrigeração: 110ºC. Taxa de transferência geralmente pode ser aumentada aumentando o número de moldes na saída da extrusora.
[0424] Preferencialmente, a extrusão é realizada por meio de extrusoras de parafuso duplo ou extrusoras de engrenagens planetárias, sendo especialmente preferidos extrusores de parafuso duplo (co-rotativos ou contrarrotativos).
[0425] As partículas, de acordo com a invenção, são preferencialmente produzidas por termoformação com a ajuda de uma extrusora sem qualquer descoloração consequente observável dos extrudados. As partículas podem ser produzidas, por exemplo, por meio de um Micro Pelletizer (Leistritz, Núrnberg, Alemanha).
[0426] O processo para a preparação das partículas, de acordo com a invenção, é preferencialmente realizado continuamente. Preferencialmente, o processo envolve a extrusão de uma mistura homogênea de todos os componentes. É particularmente vantajoso que o intermediário assim obtido, por exemplo, o fio obtido por extrusão, exiba propriedades uniformes. Particularmente desejáveis são a densidade uniforme, distribuição uniforme do composto ativo, propriedades mecânicas uniformes, porosidade uniforme, aparência uniforme da superfície, etc. Somente nestas circunstâncias, a uniformidade das propriedades farmacológicas, como a estabilidade do perfil de liberação, pode ser assegurada e a quantidade de rejeições pode ser mantida baixa.
[0427] Preferencialmente, as partículas de acordo com a invenção, podem ser consideradas como "péletes extrudidos". O termo "péletes extrudidos" tem implicações estruturais que são entendidas pelos versados na técnica. Um versado na técnica sabe que as formas de dosagem peletizadas podem ser preparadas por uma série de técnicas, incluindo: - camadas de fármacos em pérolas de açúcar ("nonpareil) ou em grânulos de celulose microcristalina, - pulverização a seco, - congelamento por pulverização,
- rotogranulação, - extrusão a quente, - esferonização de materiais de baixo ponto de fusão, ou - extrusão-esferonização de uma massa úmida,
[0428] Consequentemente, os "péletes extrudidos" podem ser obtidos por extrusão a quente ou por extrusão-esferonização.
[0429] Os "péletes extrudidos" podem ser distinguidos de outros tipos de péletes, uma vez que os péletes extrudidos tipicamente têm uma forma diferente. A forma dos péletes extrudidos é tipicamente mais cortado em forma de coluna do que uma redonda perfeitamente global.
[0430] "Péletes extrudidos" podem ser distinguidos de outros tipos de péletes porque são estruturalmente diferentes. Por exemplo, a camada de fármaco nos péletes de multicamadas de rendimentos nonpareil que tem um núcleo, enquanto a extrusão tipicamente produz uma massa monolítica compreendendo uma mistura homogênea de todos os ingredientes. Da mesma forma, a secagem por pulverização e o congelamento por pulverização tipicamente produzem esferas, enquanto que a extrusão tipicamente produz cilíndricos extrudidos que podem subsequentemente ser esferonizados.
[0431] As diferenças estruturais entre "péletes extrudidos" e "péletes aglomerados" são significativos porque podem afetar a liberação de substâncias ativas dos péletes e, consequentemente, resultam em diferentes perfis farmacológicos. Por conseguinte, uma pessoa versada na técnica da formulação farmacêutica não consideraria "péletes extrudidos" como equivalentes a "péletes aglomerados".
[0432] As formas de dosagem, de acordo com a invenção, podem ser preparadas por qualquer método convencional. Preferencialmente, contudo, as formas de dosagem farmacêuticas são preparadas por compressão. Assim, partículas como definidas anteriormente neste documento são preferencialmente misturadas, por exemplo, misturadas e/ou granuladas (por exemplo, granuladas a úmido), com material do molde e a mistura resultante (por exemplo, mistura ou granulado) é então comprimida, preferencialmente em moldes, para formar formas de dosagem farmacêuticas. Também se prevê que as partículas descritas neste documento podem ser incorporadas em uma matriz utilizando outros processos, tais como a granulação em fusão (por exemplo, utilizando álcoois graxos e/ou ceras solúveis em água e/ou ceras insolúveis em água) ou granulação de alto cisalhamento, seguido de compressão.
[0433] Quando as formas de dosagem farmacêutica, de acordo com a invenção, são fabricadas por meio de uma prensa excêntrica, a força de compressão está preferencialmente dentro da faixa de 5 a 15 kN. Quando as formas de dosagem farmacêutica, de acordo com a invenção, são fabricadas por meio de uma prensa rotativa, a força de compressão está preferencialmente dentro da faixa de 5 a 40 kN, em certas modalidades > 25 kN, noutras modalidades 13 kN.
[0434] As formas de dosagem farmacêuticas, de acordo com a invenção, podem opcionalmente compreender um revestimento, por exemplo, um revestimento cosmético. O revestimento é preferencialmente aplicado após a formação da forma de dosagem farmacêutica. O revestimento pode ser aplicado antes ou depois do processo de cura. Os revestimentos preferidos são os revestimentos Opadryº disponíveis na Colorcon. Outro revestimento preferido são os revestimentos Opaglosº, também comercialmente disponíveis na Colorcon.
[0435] A forma de dosagem farmacêutica, de acordo com a invenção, é caracterizada por excelente estabilidade de armazenamento. Preferencialmente, após armazenamento por 6 meses, 3 meses, 2 meses ou 4 semanas a 40ºC e 75% de umidade relativa, o teor do composto farmacologicamente ativo atinge pelo menos 98,0%, mais preferencialmente pelo menos 98,5%, ainda mais preferencialmente pelo menos 99,0%, ainda mais preferencialmente pelo menos 99,2%, mais preferencialmente pelo menos 99,4% e, em particular, pelo menos 99,6% do teor original anterior ao armazenamento. Os métodos adequados para medir o teor do composto farmacologicamente ativo na forma de dosagem farmacêutica são conhecidos pelo especialista na técnica. A este respeito, refere- se ao Eur. Ph. Ou USP, especialmente para análise por HPLC em fase reversa. Preferencialmente, a forma de dosagem farmacêutica é armazenada em recipientes selados, de preferência.
[0436] As partículas e formas de dosagem farmacêuticas, de acordo com a invenção, podem ser utilizadas em medicina, por exemplo, como analgésico. As partículas e formas de dosagem farmacêutica são, portanto, particularmente adequadas para a administração ou tratamento do transtorno do déficit de atenção com hiperatividade (TDAH) ou narcolepsia (ataques repentinos e incontroláveis de sonolência e sono). Em tais formas de dosagem farmacêuticas, o composto farmacologicamente ativo é preferencialmente um analgésico.
[0437] Um outro aspecto, de acordo com a invenção, refere-se à forma de dosagem farmacêutica, conforme descrito acima, para uso no tratamento de transtorno do déficit de atenção com hiperatividade (TDAH) ou narcolepsia (ataques repentinos e incontroláveis de sonolência e sono). Um aspecto adicional da invenção refere-se ao uso de um composto farmacologicamente ativo para a fabricação de uma forma de dosagem farmacêutica, de acordo com a invenção, para uso no tratamento de transtorno do déficit de atenção com hiperatividade (TDAH) ou narcolepsia (ataques súbitos e incontroláveis de sonolência e sono). Outro aspecto da invenção refere-se a um método para o tratamento de transtorno do déficit de atenção e hiperatividade (TDAH) ou narcolepsia (ataques repentinos e incontroláveis de sonolência e sono) em um sujeito necessitado de tal tratamento, compreendendo a administração oral de uma forma de dosagem farmacêutica, de acordo com a invenção.
[0438] Os sujeitos aos quais as formas de dosagem farmacêuticas, de acordo com a invenção podem ser administrados não são particularmente limitados. Preferencialmente, os sujeitos são animais, mais preferencialmente seres humanos.
[0439] Um outro aspecto, de acordo com a invenção, refere-se ao uso de uma forma de dosagem farmacêutica como descrita acima para evitar ou dificultar o abuso do composto farmacologicamente ativo nela contido.
[0440] Um outro aspecto, de acordo com a invenção refere-se à utilização de uma forma de dosagem farmacêutica como descrita acima para evitar ou dificultar a sobredosagem não intencional do composto farmacologicamente ativo nela contido.
[0441] A este respeito, a invenção também se refere ao uso de um composto farmacologicamente ativo como descrito acima e/ou um óxido de polialquileno como descrito acima para a fabricação da forma de dosagem farmacêutica, de acordo com a invenção, para a profilaxia e/ou o tratamento de um desordem, impedindo assim uma overdose do composto farmacologicamente ativo, particularmente devido à trituração forma de dosagem farmacêutica por ação mecânica.
EXEMPLOS
[0442] Os exemplos seguintes ilustram adicionalmente a invenção, mas não devem ser interpretados como limitativos do seu escopo: Procedimentos Gerais da Operação
[0443] Como um procedimento de operação geral 1, as misturas em pó de vários ingredientes foram fabricadas por pesagem (balanço de 10 kg), peneiramento (peneira de mão de 1,0 mm) e mistura. As misturas de pó assim obtidas foram então extrudidas por extrusão a quente (extrusora de duplo parafuso, Leistritz ZSE 18, extremidades cegas de elementos de bater e diâmetro de extrusão de 8 x 0,8 mm). Os extrudidos foram peletizados (LMP) e depois analisados. As partículas de acordo com os Exemplos 1-16 foram preparadas de acordo com o procedimento de operação geral 1.
[0444] Como procedimento de operação geral 2, os comprimidos foram preparados por mistura de pó de pesagem, peneiração (peneira manual de 1,0 mm), mistura (misturador LM40) e prensagem (prensa Korsch EKO) de vários ingredientes. Os comprimidos assim obtidos foram sinterizados num armário de secagem a 90ºC durante 2 horas e depois analisados. Os comprimidos de acordo com o Exemplo 17 foram preparados de acordo com o procedimento de operação geral 2.
[0445] A dissolução in vitro foi testada de acordo com USP (aparelho ll), em 600 ml 0,1 M HCI (pH 1) em 75 rom (n=3). Em alguns exemplos, o pH do meio de liberação foi comutado de ácido para neutro após 60 minutos ou 120 minutos. Em alguns exemplos, o meio era etanólico (40% vol).
[0446] A resistência contra a extração por solvente foi testada distribuindo partículas em 5 ml de água fervente. Depois de ferver durante 5 minutos, o líquido foi aspirado em uma seringa (agulha 21G equipada com um filtro de cigarro) e a quantidade do composto farmacologicamente ativo contida no líquido dentro da seringa foi determinada por HPLC.
[0447] O teste foi realizado nos extrudados em si, mas não em cápsulas ou comprimidos que contenham esses extrudados, pois esse teste é mais relevante em relação ao abuso de fármacos. Os outros constituintes das formas de dosagem (por exemplo, cápsulas ou comprimidos) tipicamente tornam ainda mais difícil para o abusador alterar a forma de dosagem, por exemplo, bloqueando os filtros de seringas e similares. Assim, no decurso da alteração, os agressores frequentemente separam inicialmente o subunidades das formas de dosagem contendo fármacos (aqui extrudados) do restante das formas de dosagem, a fim de facilitar o abuso subsequente, por exemplo, por extração. Por conseguinte, é mais significativo avaliar a resistência à alteração dos extrudidos em vez das formas de dosagem globais.
[0448] As cápsulas que proporcionam liberação modificada (MR) ou sulfato de anfetamina como composto farmacologicamente ativo foram fabricadas combinando partículas de liberação imediata e partículas de liberação controlada uma com a outra.
Exemplo 1 - partículas de liberação imediata revestidas com revestimento não entérico que não retarda a dissolução in vitro:
[0449] Os péletes que proporcionam liberação imediata de sulfato de anfetamina foram fabricados por extrusão a quente. Assim, os péletes extrudidos obtidos foram revestidos com um revestimento de proteção não funcional (não entérico) que não retarda a dissolução in vitro para evitar a aderência dos péletes.
[0450] Os péletes (infinitude de partículas de liberação imediata) continha mg de sulfato de anfetamina. As partículas IR tinham a seguinte composição: 14,57 | Polietilenoglicol 6000 Ru aogg Opadryº II transparente: um revestimento não entérico que não retarda a dissolução in vitro.
[0451] As misturas em pó dos ingredientes foram fabricadas e posteriormente extrudidas a quente sob as seguintes condições de extrusão: Parafuso em velocidade oa SS Taxa de alimentação 16,66 [g/min] descarga de temperatura a 140-
[0452] O peso médio total individual de uma única partícula estava abaixo de 2,0 mg.
[0453] O perfil de liberação in vitro das partículas de 20 mg de IR com revestimento não funcional é mostrado na Figura 3.
Exemplo 2 - partículas de liberação controlada compreendendo revestimento entérico que proporciona liberação retardada:
[0454] De acordo com o Exemplo 1, 20 mg de partículas DR foram fabricadas compreendendo um revestimento entérico, isto é, funcional. As partículas DR tinham a seguinte composição: por péletes | Substância Quantidade [em Mr nao 20,00 | Sulfato de anfetamina 12,71 | 0,24 | tocoferol-alfa | 0,15 37,40 | Revestimento DR (Eudragitº L30-D55 + 23,76 | gw SE RR ne ong
[0455] O Eudragitº L30-D55 é um material de revestimento entérico disponível comercialmente. O trietilcitrato (TEC) é convencionalmente usado como plastificante.
[0456] O peso médio total individual de uma única partícula estava abaixo de 2,0 mg.
[0457] O perfil de libertação in vitro das partículas de 20 mg de DR com revestimento não funcional é mostrado na Figura 4 com um interruptor de pH do meio de liberação de ácido para neutro após 2 horas. Em meios ácidos, a média após 120 minutos foi de 11, 64% (SD=1, 24%), de modo que o perfil de liberação in vitro refletisse uma liberação retardada desejada.
Exemplo 3 - partículas de liberação controlada compreendendo revestimento entérico que proporciona liberação retardada:
[0458] De acordo com o Exemplo 2, 20 mg de partículas DR foram fabricadas compreendendo outra revestimento entérico, isto é, funcional. As partículas DR tinham a seguinte composição: por péletes [mg] | Substância Quantidade [em peso]-%] | 14,57 | Polietilenoglicol 6000 | 9,26 Lero
[0459] O Evonik ADD é um material de revestimento entérico disponível comercialmente. Esse revestimento compreende uma camada interna de alginato de sódio seguida por uma camada externa de um polímero Acrilato (por exemplo, Eudragitº), por exemplo, um copolímero de ácido metacrílico - acrilato de etila (1: 1) (por exemplo, Eudragitº L 30 D-55). A suspensão por pulverização de alginato de sódio (teor de sólidos: 4% p/p) pode ser preparada, por exemplo, dissolvendo o alginato de sódio em 85% de água, adicionando 50% de talco (com base em alginato de sódio) homogeneizando separadamente, agitando e filtrando (420 um). A suspensão por pulverização de Eudragitº (teor de sólidos: 20% p/p) pode ser preparada dissolvendo 3% de polissorbato 80 (à base de polímero seco) em água morna e adicionando ao talco 50% homogenizado e 10% de citrato de trietil (ambos baseados em polímero seco), seguido de mistura com a dispersão Eudragitº L 30
D-55. A suspensão também pode ser peneirada (420 um) antes da pulverização.
[0460] O peso médio total individual de uma única partícula estava abaixo de 2,0 mg.
[0461] O perfil de liberação in vitro das partículas de 20 mg de DR com revestimento não funcional é mostrado na Figura 5 com um comutação de pH do meio de liberação de ácido para neutro após 2 horas. Como demonstrado, as partículas de DR são resistentes ao estômago e não apresentam despejo da dose de álcool.
Exemplo 4 - partícula de liberação controlada que proporciona liberação prolongada:
[0462] De acordo com os Exemplos 1 a 3, foram fabricadas duas partículas de 20 mg de PR (colunas cortadas) de peso total diferente. As partículas PR tinham a seguinte composição: componente PEO 7 Mio. (Sumitomo) tocoferol-alfa
[0463] A dissolução com 50 rpm em SIF pH 6, 8 da coluna cortada, de acordo com o Exemplo 4-1 (215 mg; marcas quadradas), em comparação com a coluna cortada, de acordo com o Exemplo 4-2 (350 mg; marcas romboides), é mostrada na Figura 6. Surpreendentemente, as colunas cortadas mostraram um perfil de dissolução semelhante.
[0464] Ambas as colunas cortadas foram testadas em relação à sua resistência ao abuso. As duas colunas cortadas foram pré-tratadas por 2 minutos em moedor de café e o material resultante foi submetido à extração por solvente:
[rsssta nos SD [%] 5,86 |- * = não pôde ser analisado quanto menos material pudesse ser aspirado para a seringa Exemplo 5 - partículas de liberação imediata do Exemplo 1 e partículas de liberação retardada do Exemplo 2:
[0465] As partículas IR do Exemplo 1 foram combinadas com as partículas DR do Exemplo 2 e cheias em cápsulas de tamanho O. Assim, as cápsulas tiveram a seguinte composição geral: por cápsula | Forma por Substância Quantidade
DE 0) Img] [mg] 20,00 | Sulfato de anfetamina 61,19 | Óxido de polietileno 7 | 134,30 Partículas 14,57 46,04 24,00 | Amido 1500 61,19 | Óxido de polietileno 7 mio , 14,57 | Polietilenoglicol 6000 157,40 Partículas 0,24 53,96 37,40 | Revestimento DR (Eudragitº L30-D55 + 3, 3% TEC)! o E E RS E 1 O revestimento DR empregado no Exemplo 5 pode ser considerado como um revestimento entérico padrão e, em contraste com o Exemplo 3, não continha nenhuma camada interna de alginato de sódio. No que diz respeito a evitar o despejo da dose em etanol aquoso, o revestimento de duas camadas do Exemplo 3 é superior ao revestimento convencional de acordo com o Exemplo 5.
[0466] O resultado da medição da dissolução in vitro em etanol a 40% é mostrado na Figura 7 com uma comutação de pH do meio de liberação de ácido para neutro após 2 horas.
Exemplo 6 - partículas de liberação imediata do Exemplo 1 e partículas de liberação controlada do Exemplo 4-1:
[0467] As partículas de IR do Exemplo 1 foram combinadas com a partícula PR do Exemplo 4-1 (215 mg) e cheias dentro das cápsulas de tamanho O. Assim, as cápsulas tiveram a seguinte composição geral: por cápsula | Forma por Substância Quantidade [em
EE PO 0) Img] [Img] 20,00 | Sulfato de 61,19 | Óxido de CO pssumerro 14,57 | Polietilenoglico! 134,30 | Partículas IR 38,45 14,30 | Opadryº Il 20,00 | Sulfato de 139,77 | Óxido de corte PR 33,30 | Polietilenoglico| Na E
ELO EEE LR O a oog|
[0468] O resultado da medição da dissolução in vitro em etanol a 40% é mostrado na Figura 8. Como demonstrado, a abordagem de DR do Exemplo 5 mostra o despejo da dose de álcool, que pode ser evitado alterando o material de revestimento entérico, como mostrado na Figura 5.
Exemplo 7 - partículas de liberação imediata compreendendo oxicodona e diferentes desintegrantes:
[0469] As misturas em pó dos seguintes ingredientes foram fabricadas e posteriormente extrudidas a quente sob as seguintes condições de extrusão: Dm ww HT) por dose mg/em mg/em mg/em mg/em mglem A gn%| ame] poe) qe] oem Oxicodona 10,00/5,56 | 10,00/5,56 | 10,00/5,56 | 10,00/5,56 | 10,00/5,56 ga Sl SS SS SS SS Macrogol 25, 25, 25, 25, 25, Goma 9,00/5,00 | 9,00/5,00| 9,00/5,00|] 9,00/5,00) 9,00/5,00 Xantana Tipo 602 Óxido de] 98,00/54, 98,00/54, | 98,00/54, 98,00/54, | 95,22/52, polietileno 7 44 44 44 44 20 Mio.
Bicarbonato 2, 78/1,54
PN AA Amido 36,00/20,0 glicolato o sódico Sódio — de 36,00/20,0 eee) AR o cj
E oo o gg
CN Amido — de 36,00/20,0 Carbomer 36,00/20,0 Carbopol o E e e ar] . 180,00/100 | 180,00/100 | 180,00/100 | 180,00/100 | 180,00/100 em velocidade [rpm] Taxa de 16, 66 16, 66 16, 66 16, 66 alimentação [g/min] Pressão a 119 141 136 135 descarga 140 143 142 143 145 de temperatura a quente [º Cc]
[0470] O teste de dissolução in vitro revelou os seguintes perfis de liberação: Dissolução [aos som | s5| sa] 95100] 62
[após comi T s6] 86] 97 [102] s6)
[0471] O teste de resistência à alteração proporcionou os seguintes resultados (onde todas as péletes testadas permaneceram intactas após o testador de resistência à ruptura ter atingido seu limite de força superior): : 000" [1.34 | 005º [2840 | 0007 [méssta — Jocor|1as| 74 2680 [000 [som — logo 102| 1037] 535 000] *não testado, amostra muito gelatinosa e não pode ser puxada para a seringa
[0472] Fica claro a partir dos dados experimentais acima que nas partículas de liberação imediata os desintegrantes testados fornecem desempenho diferente. Sob as condições experimentais dadas, os derivados de celulose (por exemplo, croscarmelose sódica) apresentaram o melhor desempenho, seguidos pelos derivados de amido (por exemplo, amido glicolato de sódio) e substâncias liberadoras de gases (aqui bicarbonato de sódio), seguidos por amido pré- gelatinizado (por exemplo, amido 1500) e amido padrão (por exemplo, amido de milho nativo).
Exemplo 8 - partículas de liberação imediata compreendendo anfetamina e diferentes desintegrantes:
[0473] As misturas em pó dos seguintes ingredientes foram fabricadas e posteriormente extrudidas a quente sob as seguintes condições de extrusão:
ELI RE HS por dose mg/em peso- | mg/em peso- | mg/em peso- | mg/em peso- mo ess CSS CSS, SE Sulfato de 30,00/12,00 30,00/12,00 | 30,00/12,00 | 30,00/12,00 Lquiaíãa 2 SS SS SS
Goma Xantana 12,50/5,00 sa ss Óxido de | 182,50/73,00 | 120,00/48,00 136,90/54, 136,90/54, Carbonato — de hidrogênio — de sódio Sódio de - 50/20,00 | 50,00/20,00 - o O | Amido 50,00/20,00 [cmo | : o Parafuso em 100 100 iscaameno “E Carga da 75,00 75,00 75,00 75,00 maça Tm TS Pressão a 1 1 1 1 mena |O descarga de 145 145 145 145 temperatura a quente [* C] Ls TE A por dose mg/em peso- | mg/em peso- | mg/em peso- |
RH
Goma Xantana Tipo 602 o ol] | Óxido de polietileno 7 Mio. Carbonato de hidrogênio de 50,00/20,00 Jog UE [S6o de Croscamelesa o | Amido carboximetilico o O o] FR uu rOUR0D0 o Parafuso em velocidade [rpm] oo ro oO Carga da extrusora [%] descarga de temperatura a 145 145 145 meça o “) “|
[0474] O teste de dissolução in vitro revelou os seguintes perfis de liberação: Ss les losles leal 5 17 8-2 8-3 8-5 7 FTA Tas ETR Bm ss er ss ss soja Bm sn a ar or sejas
[0475] O teste de resistência à alteração proporcionou os seguintes resultados (onde todas as péletes testadas permaneceram intactas após o testador de resistência à ruptura ter atingido seu limite de força superior): fseseren | 57 52 [59 [54 [55 [55] 67 1 38,41 | 32,54 | 6,11 | 11,31 | 4,57 8, 44, og
2 28,83 | 33,63 | 11,43 | 8,18 8, 51, nn vc us 3 23,67 | 12,16 | 14,56 | 5,20 /0,00*| 12, 50,96 | ““|A"HiS) “Silo SS média [%] 30,30 | 26,11 [10,70 | 8,23 | 0,00* 9, 48,
NNNNLE *não testado, amostra muito gelatinosa e não pode ser puxada para a seringa
[0476] Torna-se claro a partir dos dados experimentais acima, que nas partículas de liberação imediata, os desintegrantes testados fornecem uma resistência melhorada à extração por solvente. A croscarmelose sódica (8-2, 8-3), carboximetilamido (8-4), amido 1500 (8-5) e hidrogenocarbonato de sódio proporcionaram os melhores resultados, enquanto o PVP-CL (8-7) não mostrou vantagem sobre a composição comparativa (8-1). Exemplo 9 - partículas de liberação imediata compreendendo agente gelificante e desintegrante:
[0477] A influência da presença e ausência de agente gelificante, bem como a influência da presença e ausência de desintegrante, foi investigada por analogia aos Exemplos 7 e 8. As seguintes composições A a F foram preparadas para Oxicodona, Hidrocodona, Morfina sulfato e Hidromorfona, respectivamente: Substã |mg jem |mg Jem |mg jem |mg em mg Jem mg [em ncia pes pes pes pes pes pes o0-% 0-% o0-% o0-% 0-% o0-% API! 10, 5,5) 10,| 5,5) 10,) 5,5) 10, 5,5] 10,) 5,5) 10,) 5,5 Ácido 1,/ 0,8] 1,/ 08) 1,/08| 1, 08/ 1,/08) 1,/ O8 PEG 25, 14,| 25,| 14, 25, 14,| 25, 14,/ 25, 14, 25, [20 00 20 00 20 00 20 Da 20 tm 3) mm
DS ou o a 6 a ns Carbop 36, | 20,| 27,| 15, o O Xantan 5,0| 9,0) 5,0 5,0) 9,0] 5,0 e NO Carb.M 36, | 20, - PITT ee 1 CrosCS - - - -, 36,| 20,
MANSANNNANAEE [E 66 [766] 160] 100 156 150 160 [ 700 760 [100 750 | 100 1 As composições de A a F contendo hidromorfona como API foram modificadas por conterem 8,00 mg apenas de hidromorfona. A diferença de 2,00 mg foi substituída pela quantidade correspondente de PEO API = composto farmacologicamente ativo; PEG = Polietilenoglicol 6000; o- Toc. = a-tocoferol; PEO = óxido de polietileno 7 Mio; Carbopol = Carbopol 71G; Xantano = goma xantana; Carb.MS = Carboximetilamido; CrosCS = Croscarmelose sódica
[0478] A liberação in vitro, bem como a resistência à extração por solvente, foram determinadas de acordo com a invenção. Os resultados para os diferentes compostos farmacologicamente ativos são mostrados na tabela abaixo: Oxicodona hidrocodona Sulfato de | hidromorfona o ama Formulaçã | Extraíd Extraíd Extraíd Extraíd Cm a SI US 1 USIÇÕES E | E es sm
EF EO me [TA e 5 5)
9-F 2% | 94% 103 1% 7% | 91% O den Extraído = extraído em solvente; diss = dissolução após 30 minutos
[0479] Torna-se claro a partir dos dados comparativos acima que os desintegrantes nas formulações E e F oferecem melhor desempenho em relação à liberação imediata do fármaco e resistência à extração por solvente para todos os compostos farmacologicamente ativos testados, enquanto as formulações A, B, C e D forneceram apenas efeitos parciais para alguns dos compostos farmacologicamente ativos testados. Exemplo 10 - Quantidade de desintegrante Parte |:
[0480] A influência do teor do desintegrante foi investigada em analogia com os Exemplos de 7 a 9. As composições 10-1 a 10-3 foram preparadas e a dissolução in vitro assim como a resistência contra extração do solvente foram determinadas. LC E Pe EE Substância por mg em mg em mg em dose peso- peso- peso- % % % OMcdona cl 000] 556] 1000] 556] 1000] 556, Em Ts Goma Xantana Tipo a an se[ 16 su 2u| 20 PEO 7 Mio. 104, A eee Amido glicolato | ” [peso rr O e a ea eo
- ZA extração sem ssa o o O Rg * não testado, amostra também geleia e não pode ser puxada para a seringa
[0481] Torna-se claro a partir dos dados comparativos acima que, nas condições dadas, os melhores resultados poderiam ser alcançados em um teor de 20% em peso desintegrante (aqui glicolato de amido e sódio).
Exemplo 11 - Quantidade de desintegrante Parte |l:
[0482] A influência do teor do desintegrante foi investigada em analogia com os Exemplos de 1 a 7. Foram determinadas as composições 11-1 a 11-44 foram preparadas e dissolução in vitro assim como a resistência contra à extração do solvente. LT e e im) por dose mg em mg em mg em mg em peso- peso- peso- peso- % % % % Sulfato de 30,00 | 13, 95 30,00 | 16,67 | 30,00 | 13, 95 | 30,00 | 16, 67 Louça | SS SEIS S SEIS PEG 6000 27,20 [12,65 | 21,85 a-Tocoferol 0,43 | 0,20 | 0,36 Óxido de 114, | 53,20 / 91,79 | 50,99 | 114, [53,20 |91,79 | 50,99 polietileno 37 37 (PEO 7 Mio) Sódio de 43,00 | 20,00 | 36,00 | 20,00 Croscarmelo se
E O a g5H0 [2600 [ 3500 [ 2075] z 215,0 | 100,0 180,0 | 100,0 | 215,0 | 100,0 | 180,0 | 100,0 oo SRS Pod | Parafuso em 100 100 100 100 E” SO [rom] Carga da 75,00 75,00 75,00 75,00 [meça Pressão a 1 1 1 1 mentos o descarga de 145 145 145 145 temperatura de fusão [* C]
[0483] O teste de dissolução in vitro revelou os seguintes perfis de liberação: Dissolução Bem — sm
EX ESNCNANA sm — ss sa 7) Ps as
[0484] O teste de resistência à alteração proporcionou os seguintes resultados (onde todas as péletes testadas permaneceram intactas após o testador de resistência à ruptura ter atingido seu limite de força superior): 2 7,74 | 12,79 | 0,00* | 3,66 | média [%] 8,05 | 15,72 | 0,00* | 3,97 | *não testado, amostra muito gelatinosa e não pode ser puxada para a seringa
[0485] Fica claro a partir dos dados comparativos acima que, nas condições dadas, os teores mais baixos do desintegrante proporcionam uma resistência melhorada à extração de solvente.
Exemplo 12 - partículas de liberação imediata revestidas com revestimento não entérico que não retarda a dissolução in vitro:
[0486] De acordo com o Exemplo 1, os péletes que proporcionam liberação imediata de sulfato de anfetamina foram fabricados por extrusão a quente. Assim, os péletes extrudidos obtidos foram revestidos com um revestimento de proteção não funcional (não entérico) que não retarda a dissolução in vitro para evitar a aderência dos péletes.
[0487] Os péletes (infinitude de partículas de liberação imediata) continha mg de sulfato de anfetamina. As partículas IR tinham a seguinte composição (veja o Exemplo 1): 61,19 | Óxido de polietileno 7 mio 45,56 0,24 | tocoferol-alfa 0,18 24,00 | Amido 1500 17,87 LER roag Opadryº II transparente: um revestimento não entérico que não retarda a dissolução in vitro.
[0488] As misturas em pó dos ingredientes foram fabricadas e subsequentemente extrudidas a quente, de acordo com o Exemplo 1. Os péletes assim extrudados foram revestidos com um revestimento não entérico que não retarda a dissolução in vitro que têm a seguinte composição:
[0489] O peso médio total individual de uma única partícula estava abaixo de 2,0 mg.
Exemplo 13 - partículas de liberação controlada compreendendo revestimento entérico que proporciona liberação retardada:
[0490] De acordo com o Exemplo 3, 20 mg, as partículas DR foram fabricadas compreendendo um revestimento entérico, isto é, funcional. Um núcleo de pélete extrudido a quente foi subsequentemente fornecido com três camadas de revestimento, nomeadamente 5,5% em peso de uma camada interna à base de rosa Opadryº (camada de revestimento DR 1), 30,1% em peso de uma camada intermediária à base de alginato (quantidade de polímero 20%) (camada 2 de revestimento DR) e 36, 7% em peso de Eudragitº L30-D55 (quantidade de polímero = 22%) (camada 3 de revestimento DR).
[0491] Os péletes revestidos com DR tinham a seguinte composição: por dose Substância Quantidade [em ss RO 20,00 Sulfato de anfetamina 8,88 0,24 a-tocoferol 0,11 O gg Ps ses rosa 38,11 Camada 2 de revestimento DR = alginato 16,93 Camada 3 de revestimento DR = Eudragitº 60,45 26,85 L30-D55 + TEC
FE
[0492] A camada 1 de revestimento DR teve a seguinte composição: [ss “em
[0493] A camada 2 de revestimento DR teve a seguinte composição: Protanalº CR8133 (alginato)
E
[0494] A camada 3 de revestimento DR teve a seguinte composição: Substância Quantidade [em peso]-%] 100,00
[0495] O peso médio total individual de uma única partícula revestida estava abaixo de 2,0 mg.
Exemplo 14 - partícula de liberação controlada que proporciona liberação prolongada:
[0496] De acordo com o Exemplo 4, foram fabricadas 20 mg de partículas PR (colunas cortadas) com um peso total no valor de 350 mg. As partículas PR tinham a seguinte composição: | 20,00 | Sulfato de anfetamina | 5,71 Fr gg A resistência à ruptura (resistência à trituração) das partículas foi medida. Em nenhuma das dez medições, as partículas quebraram em uma força de 1000 N.
Exemplo 15 - partículas de liberação imediata do Exemplo 12 e partículas de liberação retardada do Exemplo 13:
[0497] De acordo com o Exemplo 5, as partículas IR do Exemplo 12 foram combinadas com as partículas DR do Exemplo 13 e cheias em cápsulas de tamanho O. Assim, as cápsulas tiveram a seguinte composição geral: por cápsula Forma por Substância Quantidade Temo O e OO [Img] [Img] %] 20,00 Sulfato de mem 61,19 Óxido de polietileno revestidas por — - 14,57 Polietilenoglico! 129,90 IR 36,59 do Exemplo [O Ja : Opadryº Il rama | 20,00 Sulfato de men 61,19 Óxido de polietileno Ce 14,57 Polietilenoglico| 225,16 com DR 63,41 de Exemplo Camada 1 de 13 revestimento DR = Opadryº Il rosa 38,11 Camada 2 de revestimento DR = Alginato revestimento DR = Eudragitº L30-D55 2 | EL asa CCC OO mago
[0498] A fim de avaliar a resistência à alteração das cápsulas assim obtidas, as cápsulas foram abertas manualmente e o teor das cápsulas foi isolado. Posteriormente, as seguintes tentativas de alteração e os seguintes resultados foram atingidos:
[0499] Extração para fins de administração intravenosa: teor da cápsula do exemplo 15 O esmero [7550
[0500] Extração em diferentes meios (30ml) : | 30 mL de água fervente :
[0501] Análise por peneira: o teor das cápsulas foi moído 2 minutos com um moedor de café e a distribuição do tamanho de partícula foi determinada por análise por peneira. Os resultados são mostrados na Figura 9.
[0502] A Figura 10 mostra o perfil de liberação in vitro sem etanol e com etanol.
Exemplo 16 - partículas de liberação imediata do Exemplo 12 e partículas de liberação controlada do Exemplo 14:
[0503] As partículas de IR do Exemplo 12 foram combinadas com a partícula PR do Exemplo 14 e cheias em cápsulas de tamanho O. Assim, as cápsulas tiveram a seguinte composição geral: por cápsula | Forma por Substância Quantidade ma Í TO e O çãe [Img] [Img] %] 20,00 Sulfato de amam 61,19 Óxido de revestidas por | 14,57 Polietilenoglico! 129, 90 27,07 & 9,96 Opadryº ! 20,00 Sulfato de mean 350,00 Partícula PR 237,70 | Óxido de 72,93 de Exemplo 14
56,60 Polietilenoglico!
ECA LL RS E LL
[0504] A resistência à ruptura (resistência à trituração) das colunas cortadas foi medida. Em nenhuma das dez medições, as colunas cortadas quebraram em uma força de 1000 N,
[0505] A fim de avaliar a resistência à alteração das cápsulas assim obtidas, as cápsulas foram abertas manualmente e o teor das cápsulas foi isolado. Posteriormente, as seguintes tentativas de alteração e os seguintes resultados foram atingidos:
[0506] Extração para fins de administração intravenosa: teor da cápsula do exemplo 16 o fermento
FE
EF mesmo * = não pôde ser analisado quanto menos material pudesse ser aspirado para a seringa
[0507] Extração em diferentes meios (30 ml) E?
E A
| 30 mL EtOH a 40% | teor da cápsula do exemplo 16 2 48,35
[0508] Análise por peneira: o teor das cápsulas foi moído 2 minutos com um moedor de café e a distribuição do tamanho de partícula foi determinada por análise por peneira. Os resultados são mostrados na Figura 11.
[0509] A Figura 12 mostra o perfil de liberação in vitro sem etanol e com etanol.
Exemplo 17 - processo de sinterização como alternativa à extrusão a quente:
[0510] Com base na composição 4-2, seis comprimidos oblongos de 6*15 mm foram preparados por um processo de sinterização.
[0511] Foi observado um aumento no volume dos comprimidos após a sinterização.
[0512] A resistência à ruptura (resistência à trituração) das comprimidos foi medida. Nenhum dos comprimidos quebrou a uma força de 1000 N.
[0513] A Figura 13 mostra o perfil médio de liberação in vitro dos comprimidos.
Exemplo 18 - partículas de liberação imediata revestidas com revestimento não entérico que não retarda a dissolução in vitro:
[0514] De acordo com o Exemplo 1, os péletes que proporcionam liberação imediata de sulfato de anfetamina foram fabricados por extrusão a quente. Assim, os péletes extrudidos obtidos foram revestidos com um revestimento de proteção não funcional (não entérico) que não retarda a dissolução in vitro para evitar a aderência dos péletes.
[0515] Os péletes (infinitude de partículas de liberação imediata) continha mg de sulfato de anfetamina. As partículas IR tinham a seguinte composição (veja o Exemplo 1):
| 7,98 Polietilenoglicol 6000 8,38 Amido 1500 PR Ae Opadryº II transparente: um revestimento não entérico que não retarda a dissolução in vitro.
[0516] As misturas em pó dos ingredientes foram fabricadas e posteriormente extrudidas a quente sob as seguintes condições de extrusão: Extrusora tipo Parafuso em velocidade 100 200 Fa Taxa de alimentação 16,66 250 [g/min] “| Pressão a quente [bar] 90-185 | 110- stilo is descarga de temperatura | 140- 100-
[0517] Os péletes assim extrudados foram revestidos com um revestimento não entérico que não retarda a dissolução in vitro que têm a seguinte composição: opedyvansperante 1000 606
[0518] O peso médio total individual de uma única partícula estava abaixo de 2,0 mg.
[0519] A Figura 14 mostra o perfil de liberação in vitro das partículas de 20 mg de IR com revestimento não funcional.
Exemplo 19 - partículas de liberação controlada compreendendo revestimento entérico específico que proporciona liberação retardada:
[0520] De acordo com o Exemplo 3,20 mg, as partículas DR foram fabricadas compreendendo um revestimento entérico, isto é, funcional. Um núcleo de pélete extrudido a quente foi posteriormente fornecido com três camadas de revestimento, a saber, uma camada interna à base de rosa Opadryº (camada 1 de revestimento DR), uma camada intermediária à base de alginato (camada 2 de revestimento DR, composição DR-1 ou DR-2) e uma camada externa à base de Eudragitº L30-D55 (camada 3 de revestimento DR).
[0521] Os péletes revestidos com DR tinham a seguinte composição: FERE e por por por Substância Quantidad | Quantidad | Quantidad dose | dose | dose e e e Img] |Imgl | Img] [em peso]- | [em peso]- | [em peso]- %] Y%] %] 10,0 [10,0 Sulfato de Óxido de 33,5 |33,5 mio 20,87 20,51 24,67 [O e rs am a das ls 1 6000 4,97 4,88 5,87 Camada 1 de revestimento DR = Opadryº 9,2 9,2 Il rosa 5,73 5,63 - 30,3 Camada 2 de 23,30 | revestimento º DR = DR-1 18,87 17,14 e e | | o revestimento DR = DR-2 19,16 Camada 3 de 61,1 | 62,9 revestimento o o 52,60 | DR = Eudragitº | 38,04 23,08 38,49 L30-D55 +
TEC 160, |163, |135,9 100,00 6 4 o 100,00 100,00
[0522] A camada 1 de revestimento DR teve a seguinte composição: | mm
[0523] A camada 2 de revestimento DR teve a seguinte composição:
BRR BRE Substância Quantidade [em peso]- | Quantidade [em peso]- SS e A Protanalº CR8133 5,25
CR
[0524] A camada 3 de revestimento DR teve a seguinte composição: | trietilcitrato 2,00 rw
[0525] O peso médio total individual de uma única partícula revestida estava abaixo de 2,0 mg.
[0526] A Figura 15 mostra as curvas de dissolução para os péletes do exemplo 19-1, a Figura 16 mostra as curvas de dissolução para os péletes do exemplo 19-2, e a Figura 17 mostra as curvas de dissolução para os grânulos do exemplo 19-3.
[0527] As composições das partículas de liberação controlada compreendendo revestimento entérico específico que fornece liberação retardada, de acordo com os exemplos 2, 3, 13 e 19 são comparadas entre si na tabela a seguir: Sulfato de anfetamina Bea os 615 [047 [067 | 007 005 ameno 1535 1525 1060] 52 | 515 [om Alginato, DR-1 (3,50% em peso de alginato, 1, 75% em peso 16,93 | 18,87 17,14 Talco) Alginato, DR-2 (5, 25% em peso de alginato, 2, 63% em peso 19,16 - Talco) [Err Ta sets fam o Bea Eudragitº L30-D55 + TEC (40,79% em peso de Eudragitº L30-D55, 2,00% em peso de - - 26,85 | 38,04 | 38,49 | 38,70 trietilcitrato, 6, 12% em peso Talco)
[0528] Torna-se claro a partir de uma comparação dos exemplos 2, 3, 13 e 19 que especialmente um aumento de peso da camada que é baseado no copolimero de acrilato (Eudragitº) melhora ainda mais a resistência contra o descarga da dose etanólica. Os melhores resultados são alcançados quando o peso da camada à base de polímero de acrilato é pelo menos duas vezes maior que o peso da camada à base de alginato de sódio (ou outro sal de ácido algínico).
[0529] O peso da camada à base de alginato de sódio (ou outro sal de ácido algínico) deve aumentar preferencialmente o peso do núcleo, que é opcionalmente revestido com um revestimento não entérico (Opadryº Il rosa), em pelo menos 20% em peso, preferencialmente pelo menos 30%, em relação ao peso do núcleo, que é opcionalmente revestido com um revestimento não entérico. O peso da camada que é baseada no polímero de acrilato deve, preferencialmente, aumentar o peso do núcleo, que é revestido com a camada que é baseada em alginato de sódio (ou outro sal de ácido algínico) e que é opcionalmente revestido com um não entérico revestimento (rosa Opadryº II), em pelo menos 20% em peso, preferencialmente pelo menos 30%, em relação ao peso do núcleo, que é revestido com a camada que é baseada em alginato de sódio (ou outro sal de ácido algínico) e que é opcionalmente revestido com um revestimento não entérico.
[0530] Em relação ao peso total das partículas totalmente revestidas, o teor em peso da camada que é baseada em alginato de sódio (ou outro sal de ácido algínico) deve ser preferencialmente de pelo menos 13% em peso, ainda mais preferencialmente pelo menos 15% em peso, ainda mais preferencialmente pelo menos 17% em peso; e o teor em peso da camada que é baseada no polímero de acrilato deve preferencialmente ser de pelo menos 19% em peso, more preferencialmente pelo menos 21%, ainda mais preferencialmente pelo menos 23% em peso.
Exemplo 20 - partículas de liberação imediata e partículas de liberação retardada:
[0531] De acordo com os exemplos acima, as cápsulas foram preenchidas com as seguintes quantidades (em mg) de partículas IR revestidas com um revestimento não entérico (Opadryº II transparente) que não atrasa a dissolução in vitro e de partículas DR revestidas com um revestimento entérico: 2,5mg/2 | 5,0mg/5 | 7,5mg/7 | 10mg/1 | 15mg/1 | 20mg/2 maes | | ="
se TT IT TI TT Opadryº Il partículas de DR ms Sulfato de Eudragitº L30-
[0532] O teor de peso relativo % em peso de todos os constituintes é compilado na tabela abaixo: [em peso]-%] 2,5mg/2 | 5,0mg/5 | 7,5mg/7 | 10mg/1 | 15mg/1 | 20mg/2 Cs oro [one [ora fon oe oro came o "5 se TT TA Opadryº Il 6,54 7,12 8,61 6,98 6,98 6,98 ranuçõo — |] SS] SS SS) SÊ partículas de DR ms Sulfato de Eudragitº L30- 29,29 37,21 2247| 2896) 21,02/ 21,02 age | SE SS SE) SS sê
[0533] Na tabela acima, 2,5 mg/2,5 mg significa que as partículas IR foram empregadas numa quantidade tal que a cápsula continha uma dose de 2,5 mg de sulfato de anfetamina na quantidade total de todas as partículas IR, e que as partículas DR foram empregadas numa quantidade tal que a cápsula continha uma dose de 2,5 mg de sulfato de anfetamina na quantidade total de todas as partículas de DR também.
[0534] A dissolução in vitro do exemplo 20 mg/20 mg foi testada em diferentes meios de dissolução (não alcoólico, 20% volume de etanol e 40% volume, em ambos os casos, o pH comuta após 120 minutos de pH 1, 2 para pH 6, 8). Os resultados são exibidos na Figura 18.
[0535] Fica claro na Figura 18 que leva um período de tempo mais longo em meio etanólico do que em meio não alcoólico até 50% em peso do composto farmacologicamente ativo do enchimento da cápsula (partículas IR) foram liberados. Da mesma forma, em meio etanólico 100% em peso de liberação do composto farmacologicamente ativo são alcançados mais tarde do que em meio não alcoólico.
Exemplo 21 - partículas de liberação imediata revestidas com revestimento não entérico que não retarda a dissolução in vitro:
[0536] De acordo com o Exemplo 1, os péletes que proporcionam liberação imediata de sulfato de anfetamina foram fabricados por extrusão a quente. Assim, os péletes extrudidos obtidos foram revestidos com um revestimento de proteção não funcional (não entérico) que não retarda a dissolução in vitro para evitar a aderência dos péletes.
[0537] Os péletes (infinitude de partículas de liberação imediata) continha mg de sulfato de anfetamina. As partículas IR tinham a seguinte composição (veja o Exemplo 1): | 10,00 | Sulfato de anfetamina | 13,98 0,12 tocoferol-alfa 0,17 | 4,83 | Opadryº II transparente 85F | 6,76 Opadryº II transparente: um revestimento não entérico que não retarda a dissolução in vitro.
Exemplo 22 - partículas de liberação imediata compreendendo revestimento não entérico, proporcionando liberação rápida (partículas de liberação rápida):
[0538] De acordo com o Exemplo 1, os péletes que proporcionam liberação imediata de sulfato de anfetamina foram fabricados por extrusão a quente. Os péletes extrudidos assim obtidas foram revestidos com um revestimento não entérico que retarda levemente a dissolução in vitro, proporcionando assim partículas de liberação rápida.
[0539] Os péletes (infinitude de partículas de liberação imediata) continha mg de sulfato de anfetamina. As partículas FR tinham a seguinte composição: E es om] | (7,52) Eudragitº L30-D55 Os valores entre parênteses se referem aos constituintes do revestimento
[0540] O peso médio total individual de uma única partícula estava abaixo de 2,0 mg.
Exemplo 23 - partículas de liberação imediata compreendendo revestimento não entérico, proporcionando liberação rápida (partículas de liberação rápida):
[0541] De acordo com o Exemplo 1, os péletes que proporcionam liberação imediata de sulfato de anfetamina foram fabricados por extrusão a quente. E, assim, os péletes extrudidos obtidos foram subsequentemente fornecidos com duas camadas de revestimento, a saber, uma camada interna à base de Opadryº (camada 1 de revestimento FR) e uma camada externa à base de Eudragitº L30- D55 (camada 2 de revestimento FR), que retarda levemente a dissolução in vitro, proporcionando desse modo partículas de liberação rápida.
[0542] Os péletes (infinitude de partículas de liberação imediata) continha 10 mg de sulfato de anfetamina. As partículas FR tinham a seguinte composição:
| 13,75 Polietilenoglicol 6000 9,41 Amido 1500 (8,64) Eudragitº L30-D55 Os valores entre parênteses se referem aos constituintes dos revestimentos
[0543] O peso médio total individual de uma única partícula estava abaixo de 2,0 mg.
Exemplo 24 - partículas de liberação controlada compreendendo revestimento entérico específico que proporciona liberação retardada:
[0544] De acordo com o Exemplo 3, 10 mg, as partículas DR foram fabricadas compreendendo um revestimento entérico, isto é, funcional. Um núcleo de pélete extrudido a quente foi subsequentemente fornecido com duas ou três camadas de revestimento, opcionalmente uma camada interna à base de rosa Opadryº (camada 1 de revestimento DR), uma camada intermediária à base de alginato (camada de revestimento DR 2) e uma camada externa baseado no Eudragitº L30-D55 (camada 3 de revestimento DR).
[0545] Os péletes revestidos com DR tinham a seguinte composição: por péletes Substância Quantidade 33,52 Óxido de polietileno 7 mio
| (9,20) Opadryº Il rosa (20,19) alginate Protanal? CR 8133 (FMC) (2,50) citrato de trietil Os valores entre parênteses se referem aos constituintes dos revestimentos Exemplo 25 - partículas de liberação controlada compreendendo revestimento entérico específico que proporciona liberação retardada:
[0546] De acordo com o Exemplo 3, foram fabricados 10 mg de péletes de liberação adiada (partículas OR) compreendendo um revestimento funcional específico, isto é, entérico. Um núcleo de pélete extrudido a quente foi posteriormente fornecido com três camadas de revestimento, a saber, uma camada interna à base de rosa Opadryº (camada 1 de revestimento OR), uma camada intermediária à base de alginato (camada 2 de revestimento OR) e uma camada externa à base de combinação de 90% de Eudragitº FS e 10% de Eudragitº L30- D55 (camada 3 de revestimento OR).
[0547] Os péletes revestidos com DR tinham a seguinte composição: por péletes Substância Quantidade 33,39 Óxido de polietileno 7 mio 0,12 a-tocoferol
| (21,54) alginate Protanalº CR 8133 (FMC) 90% Eudragit FS + 10% Eudragit L30- (38,53) a oo | (6,56) citrato de trietil Os valores entre parênteses se referem aos constituintes dos revestimentos
[0548] O peso médio total individual de uma única partícula revestida estava abaixo de 2,0 mg.
Exemplo 26 - partículas de liberação imediata do Exemplo 21 e partículas de liberação adiadas do Exemplo 25:
[0549] As partículas de IR do Exemplo 21 foram combinadas com a partícula OR do Exemplo 24 e cheias em cápsulas de tamanho O. Assim, as cápsulas tiveram a seguinte composição geral: por Forma por Ingrediente (de acordo com teor teor Ef EE [mg] [mg]
R a
8,97 | Camada 1 de revestimento 3, 66 [ane 33,50 | 21,54 | Camada 2 de 8,79 revestimento OR = alginato Protanal CR 8133 (FMC) 11,96 | Camada 2 de 4,88 revestimento OR = talco 64,35 | 38,53 | Camada 3 de 15,73 revestimento OR = 90 Eudragit FS + 10 Eudragit L30-D55 6,56 | Camada 3 de 2,68 revestimento OR = citrato de trietil 19,27 | Camada 3 de 7,87 revestimento OR = talco Fa ADO] 10000)
[0550] A Figura 19 mostra a dissolução in vitro em meio não etanólico com uma comutação de pH de pH 1 para pH 6, 8 após 60 minutos.
[0551] A Figura 20 mostra a dissolução in vitro em meio não etanólico com uma comutação de pH de pH 1 para pH 6, 8 após 120 minutos.
[0552] A Figura 21 mostra a dissolução in vitro em meio não etanólico a pH 6,8.
[0553] A Figura 22 mostra um gráfico de sobreposição das Figuras 19, 20 e
21. Exemplo 27 - partículas de liberação rápida do Exemplo 23 e partículas de liberação retardada do Exemplo 24:
[0554] As partículas FR do Exemplo 23 foram combinadas com as partículas DR do Exemplo 24 e cheias em cápsulas de tamanho O.
Assim, as cápsulas tiveram a seguinte composição geral: por Forma por Ingrediente (de acordo com Ph. |teor teor cápsula forma | Eur.) [peso.- | [peso.- [Img] [Img] %] %] alfa-tocofero| | FR 5,41 | Camada 1 de revestimento FR - 2,23 8 | om TS O acordo Camada 2 de 33,92 3,55 com o 8,64 | revestimento FR - Exemplo Eudragit L30-D55 23 0,42 | Camada 2 de 0,17 10,36 revestimento FR - citrato [sa MN 1,380 | Camada 2 de 0,53 eamenores | | Partículas Macrogo! 6000 | 66,08 com o 9,20 | Camada 1 de revestimento DR 3,79 Exemplo e = Opadry rosa || 24 Camada 2 de 8,31 30,30 | 20,19 | revestimento DR = alginato Protanal CR
[EE TT
EE revestimento DR = talco Camada 3 de 20,97 50,96 | revestimento DR = Eudragit L30-D55 Camada 3 de 1,03 2,50 | revestimento DR = citrato de trietil revestimento DR = talco Fa Aogg0 [70000
[0555] A Figura 23 mostra a dissolução in vitro em meio não etanólico com uma comutação de pH de pH 1 para pH 6,8 após 120 minutos.
Exemplo 28 - partículas de liberação rápida, de acordo com o Exemplo 22 e partículas de liberação adiadas, de acordo com o Exemplo 24:
[0556] As partículas FR do Exemplo 22 foram combinadas com as partículas DR do Exemplo 24 e cheias em cápsulas de tamanho O. Assim, as cápsulas tiveram a seguinte composição geral: por Forma por Ingrediente (de acordo com Ph. |teor teor cápsula forma | Eur.) [peso.- | [peso.- [Img] [Img] %] %] Partículas Óxido de polietileno 7 mio |
FR de alfa-tocoferol Exemplo Eudragit L30-D55 “E 0,37 citrato de trietilo
160,60 | 10,00 | Sulfato de anfetamina 67,97 33,52 | Óxido de polietileno 7 mio 14,19 Macrogol 6000 | alfa-tocofero|
9.20 Camada 1 de revestimento DR 3,89 = Opadry rosa , Camada 2 de 8,54 Partículas revestimento DR = de DR de 20,19 alginato Protanal CR acordo 30,30 8133 (FMC) com o Camada 2 de 4,28 Exemplo 10,11 24 revestimento DR = talco Camada 3 de 21,57 50,96 | revestimento DR = Eudragit L30-D55 Camada 3 de 2,50 | revestimento DR = citrato de trietil Camada 3 de 3,23 7,64 revestimento DR = talco 236,29 100,00 | 100,00
[0557] A Figura 24 mostra a dissolução in vitro em meio não etanólico com uma comutação de pH de pH 1 para pH 6, 8 após 120 minutos.
Exemplo 29 - partículas de liberação rápida, de acordo com o Exemplo 23 e partículas de liberação adiadas, de acordo com o Exemplo 25:
[0558] As partículas FR do Exemplo 23 foram combinadas com as partículas OR do Exemplo 25 e cheias em cápsulas de tamanho O. Assim, as cápsulas tiveram a seguinte composição geral: por Ingrediente (de acordo com Ph. [teor cápsula forma | Eur.) [peso.- | [Dpeso.- a RR 82,44 | Partículas | 10,00 | Sulfato de anfetamina — == 32,21 FR Óxido de polietileno 7 mio de Macrogo!l 6000 | Exemplo |5,41 | Camada 1 de revestimento FR - 2,11 Mo a 10,36 | 8,64 Camada 2 de 3,38 revestimento FR - Eudragit L30-D55 0,42 Camada 2 de 0,16 revestimento FR - citrato de trietilo 1,30 Camada 2 de 0,51 O eleameneme 173,49 | Partículas | 10,00 | Sulfato de anfetamina | 67,79 Exemplo [941 jAmido18500 ===>>> | 8,97 | Camada 1 de revestimento OR 3,50 MM = Opadry rosa | Camada OR de 8,42 21,54 revestimento 2 = alginato Protanal CR 33,50 8133 (FMC) Camada 2 de 4,67 11,96 | revestimento OR = talco
Camada 3 de 15,05 revestimento OR = 90 38,53 Eudragit FS + 10 Eudragit L30-D55 Camada OR de 2,56 64,35 6,56 revestimento 3 = citrato de trietil Camada 3 de 7,53 19,27 | revestimento OR = talco
[0559] A Figura 25 mostra a dissolução in vitro em meio não etanólico com uma comutação de pH de pH 1 para pH 6,8 após 120 minutos.
Exemplo 30 - partículas de liberação rápida, de acordo com o Exemplo 22 e partículas de liberação adiadas, de acordo com o Exemplo 25:
[0560] As partículas FR do Exemplo 22 foram combinadas com as partículas OR do Exemplo 25 e cheias em cápsulas de tamanho O. Assim, as cápsulas tiveram a seguinte composição geral: por Forma por Ingrediente (de acordo com | teor teor cápsula forma | Ph. Eur.) [peso.- | [peso.- [Img] [Img] %] Yo] | 10,00 | Sulfato de anfetamina 4,01 33,39 | Óxido de polietileno 7 mio 13,40 13,75 | Macrogo! 6000 Partículas FR alfa-tocofero! 0,05 artículas Amido 1500 de acordo [941 | 75,69 Revestimento FR - 30,38 3,02 com o 7,52 Eudragit L30-D55 Exemplo 22 Revestimento FR - 0,15 9,02 0,37 citrato de trietilo Revestimento FR - 0,45 1,13 talco
EEE — [o [sa fame Camada 1 de revestimento 3,60
DC Camada OR de 8,64 21,54 revestimento 2 = alginato Protanal CR Partículas 33,50 8133 (FMC) 173,49 OR,de Camada 2 de 69,62 4,80 acordo com o 11,96 | revestimento OR = Exemplo 25 talco Camada 3 de 15,46 38,53 revestimento OR = 90 Eudragit FS + 10 Eudragit L30-D55 64,35 Camada OR de 2,63 6,56 | revestimento 3 = citrato de trietil 19,27 | Camada 3 de 7,73 revestimento OR = talco FE ue og 10000
[0561] A Figura 26 mostra a dissolução in vitro em meio não etanólico com uma comutação de pH de pH 1 para pH 6,8 após 120 minutos.
[0562] A Figura 27 é um gráfico de sobreposição das Figuras 20 e 23 a 26. Exemplo 31 - partículas de liberação imediata compreendendo revestimento não entérico, que proporciona liberação rápida (partículas de liberação rápida):
[0563] De acordo com o Exemplo 23, os péletes que proporcionam liberação imediata de sulfato de anfetamina foram fabricados por extrusão a quente.
E, assim, os péletes extrudidos obtidos foram subsequentemente fornecidos com duas camadas de revestimento, a saber, uma camada interna à base de Opadryº (camada 1 de revestimento FR) e uma camada externa à base de Eudragitº L30- D55 (camada de revestimento FR 2), que retarda levemente a dissolução in vitro, proporcionando desse modo partículas de liberação rápida. Três tipos diferentes de partículas FR foram revestidos com a mesma quantidade de Camada de Revestimento 1 (7,5% em peso) e com diferentes quantidades de camada 2 de revestimento: - Partículas FR tipo 1: 3, 2% em peso-%, - Partículas FR tipo 2: 6,54 em peso, e - Partículas FR tipo 3: 8, 28 em peso-%.
[0564] A Figura 28 mostra uma sobreposição dos perfis de dissolução in vitro em meio não etanólico a pH 1.
Exemplo 32 - liberação in vitro de partículas DR versus partículas OR em diferentes meios de liberação
[0565] As partículas foram revestidas com um revestimento não entérico à base de Opadry (aplicado com um teor de 15% em peso), seguido de um revestimento entérico compreendendo uma camada interna à base de alginato de sódio (aplicada com um teor de 30% em peso) e uma camada externa de diferentes composições: - Partículas OR tipo 1: combinação de 90% em peso Eudragitº FS (= primeiro polímero de acrilato) com 10% em peso de Eudragitº L (= segundo polímero de acrilato), ambos aplicados com um teor total de 30% em peso; - Tipo 2 de Partículas OR: combinação de 95% em peso-% Eudragitº FS (= primeiro polímero de acrilato) com 5% em peso de Eudragitº L (= segundo polímero de acrilato), ambos aplicados com um teor total de 30% em peso; - Tipo 1 de Partículas DR: Eudragitº L, aplicadas com um teor total de 15% em peso; - Tipo 2 de Partículas DR: Eudragitº L, aplicadas com um teor total de 22,5% em peso, e - Tipo 3 de Partículas DR: Eudragitº L, aplicadas com um teor total de 30% em peso.
[0566] A Figura 29 mostra a dissolução in vitro em meio etanólico com uma comutação de pH de pH 1 para pH 6, 8 após 120 minutos.
[0567] A Figura 30 mostra a dissolução in vitro em meio etanólico com uma comutação de pH de pH 1 para pH 6, 8 após 120 minutos.
Exemplo 33 - partículas de liberação imediata revestidas com revestimento não entérico que não retarda a dissolução in vitro:
[0568] De acordo com o Exemplo 1, os péletes que proporcionam liberação imediata de sulfato de anfetamina foram fabricados por extrusão a quente. Assim, os péletes extrudidos obtidos foram revestidos com um revestimento de proteção não funcional (não entérico) que não retarda a dissolução in vitro para evitar a aderência dos péletes.
[0569] Os péletes (infinitude de partículas de liberação imediata) continha mg de sulfato de anfetamina. As partículas IR tinham a seguinte composição: por dose | Substância Quantidade [em a RO núcleo do em pó LR aog] Opadryº II transparente: um revestimento não entérico que não retarda a dissolução in vitro .
[0570] O peso médio total individual de uma única partícula estava abaixo de 2,0 mg.
Exemplo 34 - partícula de liberação controlada que proporcionando liberação prolongada:
[0571] De acordo com o Exemplo 4, foram fabricadas 10 mg de partículas
PR (colunas cortadas) com um peso total de 175 mg. As partículas PR tinham a seguinte composição: [TPI am LIT o]
[0572] O peso médio total individual de uma única partícula revestida estava abaixo de 2,0 mg.
[0573] A resistência à ruptura (resistência à trituração) das partículas foi medida. Em nenhuma das dez medições, as partículas quebraram em uma força de 1000 N.
Exemplo 35 - partículas de liberação imediata compreendendo revestimento não entérico, que proporciona liberação rápida (partículas de liberação rápida):
[0574] De acordo com o Exemplo 23, os péletes que proporcionam liberação imediata de sulfato de anfetamina foram fabricados por extrusão a quente.
[0575] Os péletes (infinitude de partículas de liberação imediata) continha mg de sulfato de anfetamina. As partículas IR tinham a seguinte composição: por dose | Substância Quantidade [em a RS | núcleo do em pó E no ço
[0576] Os péletes extrudidos assim obtidos foram subsequentemente fornecidos com camadas com as seguintes composições 35-1 a 35-4 (os vários ganhos de peso também são listados para diferentes péletes revestidos): LIT e as so) em mg em mg em mg Jem mg peso- peso- peso- peso- % % Y% % Eudragit L 30 | 40,79 /3,12 [40,79 /3,12 [40,79 [4,81 /40,79 [6,01 ee SA SS 1 USO OSS Sm SS Talco 6,12 1,55 |6,12 1,68 |6,12 /2,41/6,12 /3,01 Quónenão IS ASSES Água 51,09 51,09 51,09 51,09 |- mengo a vv Soma 100 71,86 72,27 | 100 TA, 100 76, cs EE E Te Soma 100 71,86 72,63 | 100 7A, 100 76, aaa Ganho de 7,79% 8,4% 8,4% 10% Ganho de 10% 15% [ps Ganho de 12% Pesa 1 com base no ganho de peso de revestimento de 12% 2? com base no ganho de peso de revestimento de 15%
[0577] O peso médio total individual de uma única partícula revestida estava abaixo de 2,0 mg.
[0578] O teor de anfetamina (% de ensaio), o teor de impurezas Imp A, Imp B e Imp C foram determinados para os péletes 35-3 e os péletes 35-4: Ganho À . replicados | Ensaio % Imp À Imp B Imp C [|O jonas [Pen [eee] mon | mos | mos |
[4 LI E E EE E ss e 65 5) [rd | | o | os
[0579] O peso médio total individual de uma única partícula revestida estava abaixo de 2,0 mg.
Exemplo 36 - partículas de liberação controlada compreendendo revestimento entérico específico que proporciona liberação retardada:
[0580] De acordo com o Exemplo 3, 10 mg, as partículas DR foram fabricadas compreendendo um revestimento entérico, isto é, funcional. Um núcleo de pélete extrudido por fusão a quente foi posteriormente fornecido com três camadas de revestimento, a saber, uma camada interna à base de rosa Opadryº Il (camada 1 de revestimento DR), uma camada intermediária à base de alginato (camada 2 de revestimento DR) e uma camada externa à base de Eudragitº L30- D55 (camada 3 de revestimento DR).
[0581] Os péletes revestidos com DR tinham a seguinte composição: | 19,00 | Sulfato de anfetamina [E poa | 9,41 | Amido 1500 FE O a
[0582] Camada 1 de revestimento DR, Camada 2 de revestimento DR e Camada 3 de revestimento DR tiveram as seguintes composições:
[II ps [es em em em peso- | mg peso- | mg peso- |mg % % % Opadry Il rosa 20,00 8,98 | 15,00 | 10,00 | 15,00) 10,00 85F24141 Camada 1 7 Água de 80,00 85,00 85,00 purificada revestimento Aumento 13,4%? 15%” 15%” de Peso Alginato de sódio 4,50 | 22,33 (Protanal CR 8133)? Alginato de sódio (Protanal B 5,25 | 22,48| 5,25) 22,48 Camada 2 LFR 5/60 de NF)? revestimento Talco : . 2,25) 11,17) 263|/11,26| 2,63) 11,26 micronizado Água " 93,25 92,12 92,12 - purificada Aumento 44,2% 44%” 44%” de Peso Eudragit camada 3 10,78 4,59 | 36,71 | 29,88 | 36,71 | 29,88 FS30D de , Eudragit revestimento 1,20 | 41,33| 4,08| 3,26 4,08 3, 26 L30 D55
Água 80,00 51,09 51,09 purificada Soma 165, 165, 100 | 164,28 100 62! 62! Aumento 50,5%? 50%” 50%” e 55%” de Peso 1 com base no ganho de peso de revestimento de 50% ? grau de alta viscosidade (10.000 mPars), difícil de processar 3 grau de baixa viscosidade (140 mPa-s), mais fácil de processar 4 ganho de peso eficaz ganho de peso teórico
[0583] O peso médio total individual de uma única partícula revestida estava abaixo de 2,0 mg.
[0584] A Figura 31 mostra a dissolução in vitro das partículas de com uma comutação de pH de pH 1 para pH 6, 8 após 120 minutos em meio não etanólico.

Claims (15)

REIVINDICAÇÕES
1. Forma de dosagem farmacêutica para administração oral caracterizada pelo fato de que compreende um composto farmacologicamente ativo; em que uma porção do referido composto farmacologicamente ativo está contida em uma infinidade de partículas de liberação imediata, proporcionando liberação imediata do composto farmacologicamente ativo; em que outra porção do referido composto farmacologicamente ativo está contida em uma infinidade de partículas de liberação controlada, proporcionando liberação controlada do composto farmacologicamente ativo, em que cada uma das referidas partículas de liberação controlada é revestida com um revestimento entérico contendo uma mistura de dois polímeros de acrilato diferentes; e em que a resistência à ruptura de cada uma das partículas de liberação imediata e/ou de pelo menos uma partícula de liberação imediata é de pelo menos 300 N.
2. Forma de dosagem farmacêutica, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o teor do revestimento entérico das partículas de liberação controlada é de pelo menos 12% em peso, mais preferencialmente pelo menos 13% em peso, ainda mais preferencialmente pelo menos 14% em peso, ainda mais preferencialmente pelo menos 15% em peso, mais preferencialmente pelo menos 16% em peso e, em particular, pelo menos 17% em peso, com base no peso total das partículas de liberação controlada.
3. Forma de dosagem farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 ou 3, caracterizada pelo fato de que o revestimento entérico compreende uma camada interna de um alginato, preferencialmente alginato de sódio, seguida por uma camada externa de uma mistura de dois polímeros de acrilato diferentes.
4. Forma de dosagem farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizada pelo fato de que a referida mistura de dois polímeros de acrilato diferentes compreende um primeiro polímero de acrilato e um segundo polímero de acrilato, que são selecionados independentemente do grupo que consiste em (i) copolímeros de acrilato de metila - metacrilato de metila - ácido metacrílico; (ii) copolímeros de ácido metacrílico - acrilato de etila e; (iii) copolímeros de metacrilato de metila - ácido metacrílico.
5. Forma de dosagem farmacêutica, de acordo com a reivindicação 4, caracterizada pelo fato de que (i) o primeiro polímero de acrilato é um copolímero de acrilato de metila - metacrilato de metila - ácido metacrílico e o segundo copolímero de acrilato é um copolímero de ácido metacrílico - acrilato de etila; ou (ii) o primeiro polímero de acrilato é um copolímero de acrilato de metila - metacrilato de metila - ácido metacrílico e o segundo copolímero de acrilato é um copolímero de metacrilato de metila - ácido metacrílico.
6. Forma de dosagem farmacêutica, de acordo com a reivindicação 4 ou 5, caracterizada pelo fato de que (i)o primeiro polímero de acrilato é um copolímero aniônico à base de acrilato de metila, metacrilato de metila e ácido metacrílico, isto é, um copolímero de acrilato de metila - metacrilato de metila - ácido metacrílico, preferencialmente um copolímero aleatório, preferencialmente com uma razão entre grupos carboxil livres e grupos éster que varia de 1:8 a 1:12, mais preferencialmente de 1:9 a 1:11, em particular cerca de 1:10; e/ou preferencialmente tendo um peso molecular ponderal médio que varia de 200.000 a 400.000 g/mol, mais preferencialmente de
250.000 a 300.000 g/mol, preferencialmente determinado por cromatografia de exclusão por tamanho; e/ou (ii) o segundo polímero de acrilato é um copolímero de ácido metacrílico - acrilato de etila, preferencialmente copolímero aleatório, como um copolímero de ácido metacrílico - acrilato de etila, tendo, preferencialmente, uma razão entre grupos carboxil livres e grupos éster na que varia de 3:1 a 1:3, mais preferencialmente de 2:1 a 1:2, em particular cerca de 1:1; e/ou preferencialmente tendo um peso molecular ponderal médio que varia de 250.000 a 400.000 g/mol, mais —preferenciamente de 300.000 a 350.000 gimol, determinado preferencialmente por cromatografia de exclusão por tamanho.
7. Forma de dosagem farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 4 a 6, caracterizada pelo fato de que a razão em peso relativa entre o primeiro polímero de acrilato e o segundo polímero de acrilato varia de 81:19 a 99:1 ou de 82:18 a 98:2, ou de 83:17 a 97:3 ou de 84:16 a 96:4, ou de 85:15 a 95:5 ou de 86:14 a 94:6 ou de 87:13 a 93:7, ou 88:12 a 92:8, ou 89:11 a 91:9 ou cerca de 90:10.
8. Forma de dosagem farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizada pelo fato de que as referidas partículas de liberação controlada compreendem um ácido.
9. Forma de dosagem farmacêutica, de acordo com a reivindicação 8, caracterizada pelo fato de que o ácido é ácido cítrico.
10. Forma de dosagem farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizada pelo fato de que as partículas de liberação controlada — são extrudadas a quente; e/ou — compreendem um óxido de polialquileno que é um óxido de polietileno com um peso molecular ponderal médio dentro da faixa de 0,5 a 15 milhões de g/mol; e/ou — compreendem um desintegrante, preferencialmente amido ou amido pré- tratado, preferencialmente amido pré-gelatinizado; e/ou — compreendem um plastificante, preferencialmente um polietilenoglico!; e/ou — compreendem um antioxidante, preferencialmente alfa-tocoferol; e/ou — compreendem um ácido, preferencialmente ácido cítrico; e/ou — compreendem "um revestimento não entérto à base de hidroxipropilmetilcelulose ou à base de álcool polivinílico; e/ou — compreendem uma camada de revestimento entérico interno, preferencialmente à base de um alginato, preferencialmente à base de alginato de sódio; e/ou — compreendem uma camada de revestimento entérico externo, preferencialmente à base de uma mistura de um primeiro polímero de acrilato e um segundo polímero de acrilato, de preferência em que o primeiro polímero de acrilato é um copolímero de acrilato de metila - metacrilato de metila - ácido metacrílico e o segundo polímero de acrilato é um ácido metacrílico - copolímero de acrilato de etila, preferencialmente em que a razão em peso relativa entre o primeiro polímero de acrilato e o segundo polímero de acrilato varia preferencialmente de 85:15 a 95:5, ou de 87:13 a 93:7 ou de 89:11 a 91:9 ou cerca de 90:10.
11. Forma de dosagem farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizada pelo fato de que as partículas de liberação imediata compreendem um ácido.
12. Forma de dosagem farmacêutica, de acordo com a reivindicação 11, caracterizada pelo fato de que o ácido é ácido cítrico.
13. Forma de dosagem farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizada pelo fato de que o composto farmacologicamente ativo é selecionado do grupo que consiste em anfetamina, dexanfetamina, metanfetamina, metilfenidato, pemolina, fencamfamina, modafinil, fenozolona, —atomoxetina, fenetiina,y dexmetilfenidato, lisdexamfetamina, ardexamfetamina e os sais fisiologicamente aceitáveis de qualquer um dos anteriores.
14. Forma de dosagem farmacêutica, de acordo com a reivindicação 13, caracterizada pelo fato de que o composto farmacologicamente ativo é sulfato de anfetamina.
15. Forma de dosagem farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizada pelo fato de que a razão em peso relativa da referida infinidade de partículas de liberação imediata para pelo menos uma referida partícula de liberação controlada varia de 10:90 a 90:10.
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