SA07280459B1 - أشكال جرعة صيدلانية للتناول عن طريق الفم مقاومة للعبث تشتمل على مسكن شبه أفيوني - Google Patents

أشكال جرعة صيدلانية للتناول عن طريق الفم مقاومة للعبث تشتمل على مسكن شبه أفيوني Download PDF

Info

Publication number
SA07280459B1
SA07280459B1 SA7280459A SA07280459A SA07280459B1 SA 07280459 B1 SA07280459 B1 SA 07280459B1 SA 7280459 A SA7280459 A SA 7280459A SA 07280459 A SA07280459 A SA 07280459A SA 07280459 B1 SA07280459 B1 SA 07280459B1
Authority
SA
Saudi Arabia
Prior art keywords
temperature
curing
release
extended
polyethylene oxide
Prior art date
Application number
SA7280459A
Other languages
English (en)
Inventor
ادوارد باتريك أو دونيل
ريتشارد اون مانيون
ويليام هينري مكينا
هايونج هج هيوانج
Original Assignee
بيورديو فارما إل. بي.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=38754532&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=SA07280459(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by بيورديو فارما إل. بي. filed Critical بيورديو فارما إل. بي.
Publication of SA07280459B1 publication Critical patent/SA07280459B1/ar

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0002—Galenical forms characterised by the drug release technique; Application systems commanded by energy
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • A61K9/2086—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61J—CONTAINERS SPECIALLY ADAPTED FOR MEDICAL OR PHARMACEUTICAL PURPOSES; DEVICES OR METHODS SPECIALLY ADAPTED FOR BRINGING PHARMACEUTICAL PRODUCTS INTO PARTICULAR PHYSICAL OR ADMINISTERING FORMS; DEVICES FOR ADMINISTERING FOOD OR MEDICINES ORALLY; BABY COMFORTERS; DEVICES FOR RECEIVING SPITTLE
    • A61J3/00—Devices or methods specially adapted for bringing pharmaceutical products into particular physical or administering forms
    • A61J3/005—Coating of tablets or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61J—CONTAINERS SPECIALLY ADAPTED FOR MEDICAL OR PHARMACEUTICAL PURPOSES; DEVICES OR METHODS SPECIALLY ADAPTED FOR BRINGING PHARMACEUTICAL PRODUCTS INTO PARTICULAR PHYSICAL OR ADMINISTERING FORMS; DEVICES FOR ADMINISTERING FOOD OR MEDICINES ORALLY; BABY COMFORTERS; DEVICES FOR RECEIVING SPITTLE
    • A61J3/00—Devices or methods specially adapted for bringing pharmaceutical products into particular physical or administering forms
    • A61J3/06—Devices or methods specially adapted for bringing pharmaceutical products into particular physical or administering forms into the form of pills, lozenges or dragees
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61J—CONTAINERS SPECIALLY ADAPTED FOR MEDICAL OR PHARMACEUTICAL PURPOSES; DEVICES OR METHODS SPECIALLY ADAPTED FOR BRINGING PHARMACEUTICAL PRODUCTS INTO PARTICULAR PHYSICAL OR ADMINISTERING FORMS; DEVICES FOR ADMINISTERING FOOD OR MEDICINES ORALLY; BABY COMFORTERS; DEVICES FOR RECEIVING SPITTLE
    • A61J3/00—Devices or methods specially adapted for bringing pharmaceutical products into particular physical or administering forms
    • A61J3/10—Devices or methods specially adapted for bringing pharmaceutical products into particular physical or administering forms into the form of compressed tablets
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/485—Morphinan derivatives, e.g. morphine, codeine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/34—Macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyesters, polyamino acids, polysiloxanes, polyphosphazines, copolymers of polyalkylene glycol or poloxamers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1641—Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, poloxamers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/2027—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/2031—Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, polyethylene oxide, poloxamers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • A61K9/2077—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • A61K9/2086—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat
    • A61K9/209—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat containing drug in at least two layers or in the core and in at least one outer layer
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2095—Tabletting processes; Dosage units made by direct compression of powders or specially processed granules, by eliminating solvents, by melt-extrusion, by injection molding, by 3D printing
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2806—Coating materials
    • A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/284—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2806—Coating materials
    • A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/2853—Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, polyethylene oxide, poloxamers, poly(lactide-co-glycolide)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2806—Coating materials
    • A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/286—Polysaccharides, e.g. gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2866—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2893—Tablet coating processes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A61P29/02—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID] without antiinflammatory effect
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B29—WORKING OF PLASTICS; WORKING OF SUBSTANCES IN A PLASTIC STATE IN GENERAL
    • B29B—PREPARATION OR PRETREATMENT OF THE MATERIAL TO BE SHAPED; MAKING GRANULES OR PREFORMS; RECOVERY OF PLASTICS OR OTHER CONSTITUENTS OF WASTE MATERIAL CONTAINING PLASTICS
    • B29B7/00—Mixing; Kneading
    • B29B7/02—Mixing; Kneading non-continuous, with mechanical mixing or kneading devices, i.e. batch type
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B29—WORKING OF PLASTICS; WORKING OF SUBSTANCES IN A PLASTIC STATE IN GENERAL
    • B29B—PREPARATION OR PRETREATMENT OF THE MATERIAL TO BE SHAPED; MAKING GRANULES OR PREFORMS; RECOVERY OF PLASTICS OR OTHER CONSTITUENTS OF WASTE MATERIAL CONTAINING PLASTICS
    • B29B7/00—Mixing; Kneading
    • B29B7/80—Component parts, details or accessories; Auxiliary operations
    • B29B7/88—Adding charges, i.e. additives
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B29—WORKING OF PLASTICS; WORKING OF SUBSTANCES IN A PLASTIC STATE IN GENERAL
    • B29C—SHAPING OR JOINING OF PLASTICS; SHAPING OF MATERIAL IN A PLASTIC STATE, NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; AFTER-TREATMENT OF THE SHAPED PRODUCTS, e.g. REPAIRING
    • B29C35/00—Heating, cooling or curing, e.g. crosslinking or vulcanising; Apparatus therefor
    • B29C35/02—Heating or curing, e.g. crosslinking or vulcanizing during moulding, e.g. in a mould
    • B29C35/04—Heating or curing, e.g. crosslinking or vulcanizing during moulding, e.g. in a mould using liquids, gas or steam
    • B29C35/045—Heating or curing, e.g. crosslinking or vulcanizing during moulding, e.g. in a mould using liquids, gas or steam using gas or flames
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B29—WORKING OF PLASTICS; WORKING OF SUBSTANCES IN A PLASTIC STATE IN GENERAL
    • B29C—SHAPING OR JOINING OF PLASTICS; SHAPING OF MATERIAL IN A PLASTIC STATE, NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; AFTER-TREATMENT OF THE SHAPED PRODUCTS, e.g. REPAIRING
    • B29C35/00—Heating, cooling or curing, e.g. crosslinking or vulcanising; Apparatus therefor
    • B29C35/16—Cooling
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B29—WORKING OF PLASTICS; WORKING OF SUBSTANCES IN A PLASTIC STATE IN GENERAL
    • B29C—SHAPING OR JOINING OF PLASTICS; SHAPING OF MATERIAL IN A PLASTIC STATE, NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; AFTER-TREATMENT OF THE SHAPED PRODUCTS, e.g. REPAIRING
    • B29C37/00—Component parts, details, accessories or auxiliary operations, not covered by group B29C33/00 or B29C35/00
    • B29C37/0025—Applying surface layers, e.g. coatings, decorative layers, printed layers, to articles during shaping, e.g. in-mould printing
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B29—WORKING OF PLASTICS; WORKING OF SUBSTANCES IN A PLASTIC STATE IN GENERAL
    • B29C—SHAPING OR JOINING OF PLASTICS; SHAPING OF MATERIAL IN A PLASTIC STATE, NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; AFTER-TREATMENT OF THE SHAPED PRODUCTS, e.g. REPAIRING
    • B29C43/00—Compression moulding, i.e. applying external pressure to flow the moulding material; Apparatus therefor
    • B29C43/003—Compression moulding, i.e. applying external pressure to flow the moulding material; Apparatus therefor characterised by the choice of material
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B29—WORKING OF PLASTICS; WORKING OF SUBSTANCES IN A PLASTIC STATE IN GENERAL
    • B29C—SHAPING OR JOINING OF PLASTICS; SHAPING OF MATERIAL IN A PLASTIC STATE, NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; AFTER-TREATMENT OF THE SHAPED PRODUCTS, e.g. REPAIRING
    • B29C43/00—Compression moulding, i.e. applying external pressure to flow the moulding material; Apparatus therefor
    • B29C43/02—Compression moulding, i.e. applying external pressure to flow the moulding material; Apparatus therefor of articles of definite length, i.e. discrete articles
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B29—WORKING OF PLASTICS; WORKING OF SUBSTANCES IN A PLASTIC STATE IN GENERAL
    • B29C—SHAPING OR JOINING OF PLASTICS; SHAPING OF MATERIAL IN A PLASTIC STATE, NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; AFTER-TREATMENT OF THE SHAPED PRODUCTS, e.g. REPAIRING
    • B29C43/00—Compression moulding, i.e. applying external pressure to flow the moulding material; Apparatus therefor
    • B29C43/32—Component parts, details or accessories; Auxiliary operations
    • B29C43/52—Heating or cooling
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B29—WORKING OF PLASTICS; WORKING OF SUBSTANCES IN A PLASTIC STATE IN GENERAL
    • B29C—SHAPING OR JOINING OF PLASTICS; SHAPING OF MATERIAL IN A PLASTIC STATE, NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; AFTER-TREATMENT OF THE SHAPED PRODUCTS, e.g. REPAIRING
    • B29C71/00—After-treatment of articles without altering their shape; Apparatus therefor
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B29—WORKING OF PLASTICS; WORKING OF SUBSTANCES IN A PLASTIC STATE IN GENERAL
    • B29C—SHAPING OR JOINING OF PLASTICS; SHAPING OF MATERIAL IN A PLASTIC STATE, NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; AFTER-TREATMENT OF THE SHAPED PRODUCTS, e.g. REPAIRING
    • B29C71/00—After-treatment of articles without altering their shape; Apparatus therefor
    • B29C71/009—After-treatment of articles without altering their shape; Apparatus therefor using gases without chemical reaction
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B29—WORKING OF PLASTICS; WORKING OF SUBSTANCES IN A PLASTIC STATE IN GENERAL
    • B29C—SHAPING OR JOINING OF PLASTICS; SHAPING OF MATERIAL IN A PLASTIC STATE, NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; AFTER-TREATMENT OF THE SHAPED PRODUCTS, e.g. REPAIRING
    • B29C35/00—Heating, cooling or curing, e.g. crosslinking or vulcanising; Apparatus therefor
    • B29C35/02—Heating or curing, e.g. crosslinking or vulcanizing during moulding, e.g. in a mould
    • B29C35/04—Heating or curing, e.g. crosslinking or vulcanizing during moulding, e.g. in a mould using liquids, gas or steam
    • B29C35/045—Heating or curing, e.g. crosslinking or vulcanizing during moulding, e.g. in a mould using liquids, gas or steam using gas or flames
    • B29C2035/046—Heating or curing, e.g. crosslinking or vulcanizing during moulding, e.g. in a mould using liquids, gas or steam using gas or flames dried air
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B29—WORKING OF PLASTICS; WORKING OF SUBSTANCES IN A PLASTIC STATE IN GENERAL
    • B29C—SHAPING OR JOINING OF PLASTICS; SHAPING OF MATERIAL IN A PLASTIC STATE, NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; AFTER-TREATMENT OF THE SHAPED PRODUCTS, e.g. REPAIRING
    • B29C35/00—Heating, cooling or curing, e.g. crosslinking or vulcanising; Apparatus therefor
    • B29C35/16—Cooling
    • B29C2035/1658—Cooling using gas
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B29—WORKING OF PLASTICS; WORKING OF SUBSTANCES IN A PLASTIC STATE IN GENERAL
    • B29K—INDEXING SCHEME ASSOCIATED WITH SUBCLASSES B29B, B29C OR B29D, RELATING TO MOULDING MATERIALS OR TO MATERIALS FOR MOULDS, REINFORCEMENTS, FILLERS OR PREFORMED PARTS, e.g. INSERTS
    • B29K2071/00—Use of polyethers, e.g. PEEK, i.e. polyether-etherketone or PEK, i.e. polyetherketone or derivatives thereof, as moulding material
    • B29K2071/02—Polyalkylene oxides, e.g. PEO, i.e. polyethylene oxide, or derivatives thereof
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B29—WORKING OF PLASTICS; WORKING OF SUBSTANCES IN A PLASTIC STATE IN GENERAL
    • B29K—INDEXING SCHEME ASSOCIATED WITH SUBCLASSES B29B, B29C OR B29D, RELATING TO MOULDING MATERIALS OR TO MATERIALS FOR MOULDS, REINFORCEMENTS, FILLERS OR PREFORMED PARTS, e.g. INSERTS
    • B29K2105/00—Condition, form or state of moulded material or of the material to be shaped
    • B29K2105/0005—Condition, form or state of moulded material or of the material to be shaped containing compounding ingredients
    • B29K2105/0035—Medical or pharmaceutical agents
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B29—WORKING OF PLASTICS; WORKING OF SUBSTANCES IN A PLASTIC STATE IN GENERAL
    • B29K—INDEXING SCHEME ASSOCIATED WITH SUBCLASSES B29B, B29C OR B29D, RELATING TO MOULDING MATERIALS OR TO MATERIALS FOR MOULDS, REINFORCEMENTS, FILLERS OR PREFORMED PARTS, e.g. INSERTS
    • B29K2105/00—Condition, form or state of moulded material or of the material to be shaped
    • B29K2105/25—Solid
    • B29K2105/251—Particles, powder or granules
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B29—WORKING OF PLASTICS; WORKING OF SUBSTANCES IN A PLASTIC STATE IN GENERAL
    • B29K—INDEXING SCHEME ASSOCIATED WITH SUBCLASSES B29B, B29C OR B29D, RELATING TO MOULDING MATERIALS OR TO MATERIALS FOR MOULDS, REINFORCEMENTS, FILLERS OR PREFORMED PARTS, e.g. INSERTS
    • B29K2995/00—Properties of moulding materials, reinforcements, fillers, preformed parts or moulds
    • B29K2995/0037—Other properties
    • B29K2995/0088—Molecular weight
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B29—WORKING OF PLASTICS; WORKING OF SUBSTANCES IN A PLASTIC STATE IN GENERAL
    • B29L—INDEXING SCHEME ASSOCIATED WITH SUBCLASS B29C, RELATING TO PARTICULAR ARTICLES
    • B29L2031/00—Other particular articles
    • B29L2031/753—Medical equipment; Accessories therefor

Abstract

الملخص يتعلق الاختراع الحالي بصور جرعة صيدلانية، على سبيل المثال، صورة جرعة dosage form مقاومة للعبث tamper resistant تشتمل على مسكن شبه أفيوني opioid analgesic، وعمليات لتصنيعها، واستخداماتها، وطرق استخدامها في العلاج.

Description

‎Y —‏ — أشكال جرعة صيدلانية للتناول عن طريق الفم مقاومة للعبث تشتمل على مسكن شبه أفيوني ‎Tamper resistant oral pharmaceutical dosage forms comprising‏ ‎an opioid analgesic‏ الوصف الكامل خلفية الاختراع: يتعلق الاختراع الحالي بصور جرعة صيدلانية؛ على سبيل ‎JUN‏ صورةٍ جرعة ‎dosage form‏ مقاومة للعبث ‎tamper resistant‏ تشتمل على مسكن شبه أفيوني ‎copioid analgesic‏ وعمليات تصنيعها واستخداماتها 6 وطرق استخدامها في العلاج. © أحيانا ما تخضع المنتجات الصيدلانية لإساءة الاستخدام. على سبيل المثال؛ يمكن لجرعة معينة من عامل مساعد أفيوني المفعول ‎opioid agonist‏ أن يكون أكثر تأثيرا عند إعطاؤه عن طريق الحقن ‎parenterally‏ مقارنبة بنفس الجرعة عند إعطاؤها عن طريق الفم ‎orally‏ ومن الممكن التلاعب ببعض الصيغ لتوفير عامل مساعد أفيوني المفعول ‎opioid agonist‏ متضمّن في هذه الصيغ بغرض الاستخدام غير ‎dllicit use gg dell‏ وأحيانا ما يتم القيام بسحق الصيغ ذات ‎٠‏ الإطلاق المقنن التي تشتمل على عامل أفيوني المفعول»؛ أو تعريضها للاستخلاص ‎extraction‏ ‏باستخدام مذيبات ‎(ethanol (Xi) solvents‏ على يد مدمني المخدرات لتوفير شبيه الأفيون المتضمّن ‎opioid‏ داخل هذه الصيغ من أجل الحصول على إطلاق سريع عند الإعطاء عن ‎Gob‏ ‎orally pil‏ أو الحقن ‎.parenteral‏ ‏ومن الممكن لصور ‎dem‏ عامل مساعد أفيوني المفعول ‎opioid agonist‏ ذات إطلاق مقنن تتسم ‎Vo‏ بالقدرة على إطلاق ‎sda‏ من شبيه الأفيون ‎opioid‏ عند التعريض لل ‎ethanol‏ أن تؤدي أيضا إلى
‎Y —‏ _ حصول المريض على الجرعة بأسرع من المقرر لها إذا ما تجاهل إرشادات الاستعمال وقام باستخدام ‎alcohol‏ بالتزامن مع صورة الجرعة ‎.dosage form‏ ومن هناء لا يزال المجال في حاجة إلى صور جرعة صيدلانية عن طريق القم ‎oral dosage forms‏ تشتمل على عامل مساعد أفيوني المفعول بدون أن يحدث تغيير كبير لخواص إطلاق شبيه الأفيون ‎opioid release properties ©‏ عند التلامس مع ‎alcohol‏ و/أو بمقاومة السحق ‎.resistance crushing‏ الوصف العام للإختراع: تهدف نماذج محددة وفقا للاختراع الحالي إلى توفير صورة جرعة فمية ‎oral dosage form‏ ذات إطلاق ممتد ‎extended release‏ تشتمل على عامل فعال ‎active agent‏ مثل مسكن شبه أفيوني ‎opioid analgesic‏ وتتميز بمقاومة التلاعب ‎.tamper resistant‏ ‎٠‏ وهناك هدف لنماذج محددة وفقا للاختراع الحالي هو توفير صورة جرعة فمية ذات إطلاق ممتد تشتمل على عامل فعال ‎Jie active agent‏ مسكن شبه أفيوني وتتميز بمقاومة السحق. تشتمل على عامل فعال ‎Jie‏ مسكن شبه أفيوني وتتميز بمقاومة الاستخلاص الكحولي ‎resistant‏ ‎alcohol extraction‏ والتخلص من الجرعة عند استخدامها بالتزامن مع أو بالتلتمس مع ‎.alcohol‏ ‎V0‏ وفي نماذج محددة؛ يتم توجيه الاختراع الحالي إلى شكل جرعة صيدلانية فمية صلبة ‎solid oral‏ ذات إطلاق ممتد ‎extended release‏ تشتمل على صيغة قالب ‎matrix formulation‏ ذات إطلاق ممتد في صورة قرص ‎tablet‏ أو جسيمات دقائقية متعددة ‎amulti particulates‏ حيث أن القرص أو الجسيمات الدقائقية المتعددة الفردية يمكن أن تصبح على الأقل مسطحةً بدون أن تُكسّر ؛ وتتميز بأن القرص أو الجسيم الدقائقي المتعدد الفردي له ‎ells‏ بَعْدَ التسطيح ‎flattening‏ يتناظر مع ما لا
و يتعدى حوالي 7580 من سمك القرص أو الجسيم الدقائقي المتعدد الفردي قبل التسطيح؛ حيث أن القرص أو الجسيمات الدقائقية المتعددة الفردية المذكورة التي تم تسطيحها توفر معدل ذوبان ‎dissolution rate‏ في المختبر؛ عند قياسه بجهاز ‎USP‏ من النوع ‎١‏ (سلة ‎(basket‏ عند ‎٠٠١‏ دورة في الدقيقة في ‎0٠0‏ مل من سائل معوى ‎simulated gastric fluid (SGF) (Slaw‏ بدون ‎enzymes‏ ‏© عند درجة حرارة ١7”م؛‏ يتميز بنسبة مئوية لكمية العامل الفعال ‎amount active‏ الذي يتم إطلاقه عند ‎٠.8‏ ساعة من الذوبان الذي يتحرف لا تتعدى حوالي ‎77٠١‏ نقطة من معدل الذوبان المناظر في المختبر لقرص مرجعي ‎reference tablet‏ غير مسطح ‎non-flattened‏ أو جسيمات دقائقية
مرجعية ‎reference multi particulates‏ غير مسطحة. وفي نماذج محددة؛ يتم توجيه الاختراع الحالي إلى شكل جرعة صيدلانية فمية صلبة ‎solid oral‏ ‎٠‏ ذات إطلاق ممتد ‎extended release‏ تشتمل على صيغة قالب ‎matrix formulation‏ ذات إطلاق ممتد في صورة قرص أو جسيمات دقائقية متعددة ؛ حيث أن القرص أو الجسيمات الدقائقية المتعددة الفردية ‎individual multi particulates‏ يمكن أن تصبح على الأقل مسطحةٌ ‎flattened‏ ‏بدون أن تُكسّر؛ وتتميز بأن القرص أو الجسيم الدقائقي المتعدد الفردي له ‎eles‏ بَعْذَ التسطيح 8 يتناظر مع ما لا يتعدى حوالي ‎٠‏ من سمك القرص أو الجسيم الدقائقي المتعدد ‎Vo‏ الفردي قبل التسطيح؛ حيث أن القرص المسطح ‎flattened tablet‏ أو غير المسطح ‎non flattened‏ أو الجسيمات الدقائقية المتعددة الفردية المسطحة أو غير المسطحة توفر معدل ذويان ‎dissolution‏ ‎Jd rate‏ المختبر؛ عند قياسه بجهاز ‎USP‏ من النوع ‎١‏ (سلة) عند ‎٠٠١‏ دورة في الدقيقة في ‎Tov‏ ‏مل من سائل معوى محاكى ‎simulated gastric fluid (SGF)‏ يشتمل على 750 ‎ethanol‏ عند درجة حرارة ١7”م؛‏ يتميز بنسبة مئوية لكمية العامل الفعال ‎amount active‏ الذي يتم إطلاقه عند ‎Yo‏ 0.. ساعة من الذوبان الذي يتحرف لا تتعدى حوالي ‎JAR‏ نقطة من معدل الذوبان المناظر في المختبر؛ الذي يقاس باستخدام ‎USP‏ من النوع ‎١‏ (سلة) عند ‎٠٠١‏ دورة في الدقيقة في 9060 مل
اج من سائل معوى محاكى بدون ‎enzymes‏ عند درجة حرارة ١؟*م‏ بدون ‎ethanol‏ لقرص مرجعي ‎reference tablet‏ مسطح ‎ue flattened‏ مسطح ‎non flattened‏ أو جسيمات دقائقية مرجعية ‎reference multi particulates‏ مسطحة وغير مسطحة؛ بالترتيب. في نماذج محددة؛ يتم توجيه الاختراع الحالي إلى شكل جرعة صيدلانية فمية صلبة ‎solid oral‏ © ذات إطلاق ممتد ‎extended release‏ تشتمل على صيغة قالب ‎matrix formulation‏ ذات إطلاق ممتد؛ حيث أن صيغة القالب ذات الإطلاق الممتد تشتمل على تركيبة تتكون على الأقل من: ‎polyethylene oxide‏ واحد على الأقل له وزن جزيئي تقريبي ؛ استتاداً إلى قياسات ريولوجية ‎crheological measurements‏ يبلغ ‎٠.0٠٠٠٠٠١‏ على الأقل؛ وعامل ‎active agent Jad‏ واحد على الأقل؛ و ‎Ve‏ حيث أن التركيبة تشتمل على حوالي 7860 (بالوزن) على الأقل من ‎polyethylene oxide‏ وفقا للتك النماذج المحددة؛ فإن العامل الفعال عبارة عن ‎coxycodone hydrochloride‏ وتشتمل التركيبة على ما يزيد عن ‎Msn‏ 78 (بالوزن) من ‎.oxycodone hydrochloride‏ في نماذج محددة؛ يتم توجيه الاختراع الحالي إلى شكل جرعة صيدلانية فمية صلبة ‎solid oral‏ ذات إطلاق ممتد تشتمل على صيغة قالب ذات إطلاق ممتد؛ حيث أن صيغة القالب ذات الإطلاق ‎VO‏ الممتد تشتمل على تركيبة تتكون على الأقل من عامل فعال واحد على الأقل؛ ‎polyethylene oxide‏ واحد على الأقل له وزن جزيئي تقريبي « استناداً إلى قياسات ريولوجية ‎rheological measurements‏ يبلغ ‎٠.١.٠‏ على الأقل؛ و
_ ل — ‎polyethylene oxide‏ واحد على الأقل له وزن ‎Sa‏ تقريبي ؛ استناداً إلى قياسات ريولوجية؛ يقل عن ل ند د ند ا ل ‎١‏ . صلبة ‎solid oral‏ ذات إطلاق ممتدء © حيث تشتمل على الخطوات التالية:
دمج على ‎J‏ لأقل ‎polyethylene oxide )١(‏ واحد على الأقل له وزن جزيئي تقريبي؛ استناداً إلى قياسات ريولوجية؛ يبلغ ‎١‏ ف .0 ١ق ‎١ LY‏ على ا لأقل ¢ 3 ‎(Y)‏ عامل فعال ‎active agent‏ واحد على الأقلء
‎٠‏ التكوين تركيبة؛ (ب) تشكيل التركيبة لتكوين صيغة قالب ‎matrix formulation‏ ذات إطلاق ممتد ‎extended‏ ‎‘release‏ و (ج) ‎dallas‏ صيغة القالب ذات الإطلاق الممتد المذكورة؛. حيث تشتمل على الأقل على خطوة معالجة تتمتل في تعريض صيغة القالب ذات الإطلاق الممتد إلى درجة حرارة هي على الأقل درجة
‎٠‏ حرارة ليونة ‎polyethylene oxide‏ المذكور لفترة زمنية قدرها حوالي دقيقة واحدة على الأقل. في نماذج محددةء يتم توجيه | لاختراع الحالي إلى تحضير شكل جرعة صيد لانية فمية صلبة ‎solid‏ ‎oral‏ ذات إطلاق ممتد؛ حيث تشتمل على الأقل على الخطوات التالية:
0( دمج على الأقل: ‎polyethylene oxide )١(‏ واحد على ‎RT‏ له وزن جزيثي تقريبي ؛ استناداً إلى قياسات ريولوجية ‎٠.0٠٠.٠٠١ aly rheological measurements‏ على الأقل؛ و ؟) عامل فعال ‎active agent‏ واحد على ‎(JY‏ ‏0 لتكوين تركيبة؛ (ب) تشكيل التركيبة لتكوين صيغة قالب ذات إطلاق ممتد؛ و (ج) معالجة صيغة القالب ‎curing matrix formulation‏ ذات الإطلاق الممتد المذكورة؛ حيث تشتمل على الأقل على خطوة معالجة حيث أن ‎polyethylene oxide‏ المذكور ينصهر ‎Lin‏ على الأقل. ‎١‏ وفي نماذج محددة؛ يتم توجيه الاختراع الحالي إلى شكل جرعة صيدلانية فمية صلبة ‎solid oral‏ ذات إطلاق ممتد ‎extended release‏ تشتمل على صيغة قالب ذات إطلاق ممتد تشتمل على عامل فعال في صورة قرص ‎tablet‏ أو جسيمات دقائقية متعددة ‎particulates‏ 011» حيث أن القرص أو الجسيمات الدقائقية المتعددة الفردية ‎individual multi particulate‏ يمكن أن تصبح على الأقل مسطحة ‎flattening‏ بدون أن تُكسّر؛ وتتميز بأن القرص ‎tablet‏ أو الجسيم الدقائقي المتعدد الفردي ‎VO‏ له ْمك بَعْدَ التسطيح ‎flattening‏ يتناظر مع ما لا يتعدى حوالي 77180 من سمك القرص أو الجسيم الدقائقي المتعدد الفردي قبل التسطيح؛ حيث أن القرص المسطح المذكور أو الجسيمات الدقائقية المتعددة الفردية المسطحة توفر معدل ذوبان ‎dissolution rate‏ في المختبر؛ عند قياسه بجهاز ‎USP‏ من النوع ‎١‏ (سلة) عند ‎١٠١٠١‏ دورة في الدقيقة في ‎Je qa‏ من سائل معوى محاكى ‎simulated gastric fluid (SGF)‏ بدون ‎enzymes‏ عند درجة حرارة ١7”م؛‏ يتميز بنسبة ‎Aggie‏ لكمية
م - العامل الفعال ‎amount active‏ الذي يتم إطلاقه عند ‎٠.5‏ ساعة من الذوبان الذي ينحرف لا تتعدى حوالي ‎77١‏ نقطة من معدل الذوبان المناظر ‎corresponding dissolution rate‏ في المختبر لقرص مرجعي ‎tablet‏ 1618:6006 غير مسطح أو جسيمات دقائقية مرجعية غير مسطحة؛ بالترتيب. وفي نماذج محددة؛ يتم توجيه الاختراع الحالي إلى شكل جرعة صيدلانية فمية صلبة ‎solid oral‏ © ذات إطلاق ممتد تشتمل على صيغة قالب ذات إطلاق ممتد تشتمل على عامل ‎active agent Jud‏ في صورة قرص ‎tablet‏ أو جسيمات دقائقية متعددة ‎particulates‏ 010111 حيث أن القرص 0 الجسيمات الدقائقية المتعددة الفردية يمكن أن تصبح على الأقل مسطحة بدون أن تُكسّرء؛ وتتميز بأن القرص أو الجسيم الدقائقي المتعدد الفردي له سْمْك بَعْدَ التسطيح يتناظر مع ما لا يتعدى حوالي 798 من سمك القرص ‎thickness of tablet‏ أو الجسيم الدقائقي المتعدد الفردي قبل : ‎٠‏ التسطيح ‎flattening‏ حيث أن القرص المسطح ‎flattened tablet‏ المذكور أو الجسيمات الدقائقية المتعددة المسطحة ‎flattened multi particulates‏ والقرص المرجعي غير المسطح ‎non-flattened‏ ‎reference tablet‏ أو الجسيمات الدقائقية المتعددة المرجعية غير المسطحة توفر معدل ذوبان ‎dissolution rate‏ في المختبرء عند قياسه بجهاز ‎USP‏ من النوع ‎١‏ (سلة) عند ‎٠٠١‏ دورة في الدقيقة في ‎90٠9‏ مل من سائل معوى محاكى ‎simulated gastric fluid (SGF)‏ بدون ‎enzymes‏ ‏0 عند درجة حرارة ١1م‏ يتراوح بين حوالي © وحوالي +74 (بالوزن) من العامل الفعال الذي يتم ‎dela +0 ae ABUL)‏ وفي نماذج محددة؛ يتم توجيه الاختراع الحالي إلى شكل جرعة صيدلانية فمية صلبة ‎solid oral‏ ذات إطلاق ممتد ‎extended release‏ تشتمل على صيغة ‎matrix formulation lB‏ ذات إطلاق ممتد تشتمل على عامل فعال 1 200716 في صورة قرص ‎form tablet‏ أو جسيمات دقائقية ‎٠‏ متعددة ‎particulates‏ 0ل ‎Cus‏ أن القرص ‎tablet‏ أو الجسيمات الدقائقية المتعددة الفردية يمكن
لق
أن تصبح على الأقل مسطحة بدون أن تُكسّرء وتتميز بأن القرص أو الجسيم الدقائقي المتعدد الفردي له ‎ells‏ بَعْدَ التسطيح ‎flattening‏ يتناظر مع ما لا يتعدى حوالي 778 من سمك القرص أو الجسيم الدقائقي المتعدد الفردي قبل التسطيح؛ حيث أن القرص المسطح ‎flattened tablet‏ أو غير المسطح أو الجسيمات الدقائقية المتعددة المسطحة أو غير المسطحة توفر معدل ذوبان في © المختبر؛ عند قياسه بجهاز ‎USP‏ من النوع ‎١‏ (سلة) عند ‎٠٠١‏ دورة في الدقيقة في 900 مل من سائل معوى محاكى ‎simulated gastric fluid (SGF)‏ بدون ‎enzymes‏ يشتمل على +¢ 7 ‎ethanol‏ ‏عند درجة حرارة ‎FY‏ 2°( يتميز بنسبة مئوية لكمية العامل الفعال الذي يتم إطلاقه عند ‎٠١5‏ ساعة من الذوبان الذي ينحرف لا تتعدى حوالي ‎77١‏ نقطة من معدل الذوبان المناظر في المختبرء الذي يقاس باستخدام ‎USP‏ من النوع ‎١‏ (سلة) عند ‎٠٠١‏ دورة في الدقيقة في 900 مل من سائل معوى ‎٠‏ محاكى ‎simulated gastric fluid (SGF)‏ بدون 0 بدون ‎ethanol‏ عند درجة حرارة ‎١‏ م؛ لقرص مرجعي ‎reference tablet‏ مسطح وغير مسطح ‎non-flattened‏ أو جسيمات دقائقية مرجعية
مسطحة ‎reference multi particulates‏ وغير مسطحة؛ بالترتيب. وفي نماذج محددة؛ يتم توجيه الاختراع الحالي إلى شكل جرعة صيدلانية فمية صلبة ‎solid oral‏ ذات إطلاق ممتد ‎extended release‏ تشتمل على صيغة قالب ‎matrix formulation‏ ذات إطلاق ممتد ‎Vo‏ تشتمل على عامل فعال ‎agent‏ 80076 في صورة قرص أو جسيمات دقائقية متعددة ‎multi‏ ‏1005م حيث أن القرص أو الجسيمات الدقائقية المتعددة الفردية يمكن أن تصبح على الأقل ‎flattened datas‏ بدون أن تُكسّر؛ وتتميز بأن القرص ‎tablet‏ أو الجسيم الدقائقي المتعدد الفردي له ‎2a lel‏ التسطيح ‎flattening‏ يتناظر مع ما لا يتعدى حوالي ‎٠‏ من سمك القرص أو الجسيم الدقائقي المتعدد الفردي قبل التسطيح؛ حيث أن القرص المسطح ‎flattened tablet‏ أو غير المسطح أو ‎٠‏ الجسيمات الدقائقية المتعددة المسطحة أو غير المسطحة توفر معدل ذوبان ‎dissolution rate‏ في المختبر؛ عند قياسه بجهاز ‎USP‏ من النوع ‎١‏ (سلة) عند ‎٠٠١‏ دورة في الدقيقة في 909 مل من
‎١ —‏ سائل معوى محاكى ‎simulated gastric fluid (SGF)‏ بدون ‎enzymes‏ يشتمل على ‎74٠0‏ أو ‎77١‏ ‎ethanol‏ عند درجة حرارة ١م‏ يتراوح بين حوالي © وحوالي +74 (بالوزن) من العامل الفعال ‎active agent‏ الذي يتم إطلاقه بعد ‎v.00‏ ساعة. في نماذج محددة؛ يثم توجيه | لاختراع الحالي إلى شكل جرعة صبدلانية قمية صلبة ‎solid oral‏ © ذات إطلاق ممتد ‎extended release‏ تشتمل على صيغة قالب ‎matrix formulation‏ ذات إطلاق
‏ممتد؛ حيث أن صيغة القالب ذات الإطلاق الممتد تشتمل على تركيبة تتكون على الأقل من: ‎polyethylene oxide (V)‏ واحد على الأقل له وزن جزيثي تقريبي ؛ استناداً إلى قياسات ريولوجية ‎rheological measurements‏ يبلغ ‎٠.٠٠٠.٠٠١‏ على الأقل؛ و
‎(Y) ٠‏ عامل فعال واحد على الأقل يتم اختياره من مسكنات أفيونية المفعول ‎topioid analgesics‏ و حيث أن التركيبة تشتمل على الأقل على حوالي ‎LA‏ (بالوزن) من ‎.polyethylene oxide‏ في نماذ ‎z‏ محددةء يتم توجيه | لاختراع الحالي إلى شكل جرعة صيد لانية فمية صلبة ذات إطلاق ممتد تشتمل على صيغة قالب ذات إطلاق ممتد؛ حيث أن صيغة القالب ذات الإطلاق الممتد تشتمل على :
‎٠‏ تركيبة تتكون على الأقل من: ‎polyethylene oxide (V)‏ واحد على الأقل له وزن جزيئي تقريبي ؛٠‏ استناداً إلى قياسات ريولوجية؛ يبلغ ا ‎١‏ على الأقل ¢ 3 ‎٠١ (Y)‏ مجم من ‎oxycodone hydrochloride‏ و
حيث أن التركيبة تشتمل على الأقل على ‎Mss‏ 7858 (بالوزن) من ‎polyethylene oxide‏ في نماذج محددة؛ يتم توجيه الاختراع الحالي إلى شكل جرعة صيدلانية فمية صلبة ‎solid oral‏ ذات إطلاق ممتد تشتمل على صيغة قالب ذات إطلاق ممتد؛ حيث أن صيغة القالب ذات الإطلاق الممتد تشتمل على : © تركيبة تتكون على الأقل من:
‎polyethylene oxide )١(‏ واحد على الأقل له وزن ‎Sa‏ تقريبي ؛ استناداً إلى قياسات ريولوجية ‎rheological measurements‏ يبلغ 8 على الأقل؛ و ‎vo (Y)‏ أو ‎٠‏ مجم من ‎‘oxycodone hydrochloride‏ و حيث أن التركيبة تشتمل على الأقل على حوالي 780 (بالوزن) من ‎polyethylene oxide‏
‎solid oral ‏في نماذج محددة؛ يتم توجيه الاختراع الحالي إلى شكل جرعة صيدلانية فمية صلبة‎ ٠ ‏تشتمل على صيغة قالب ذات إطلاق ممتد؛ حيث أن صيغة‎ extended release ‏ذات إطلاق ممتد‎ : ‏القالب ذات الإطلاق الممتد تشتمل على‎ ‏تركيبة تتكون على الأقل من:‎ ‏واحد على الأقل له وزن جزيئي تقريبي ؛» استناداً إلى قياسات ريولوجية؛‎ polyethylene oxide )١(
‎١‏ يبلغ ‎Yoo va, enn‏ على الأقل؛ و (7) 560 مجم من ‎toxycodone hydrochloride‏ و حيث أن التركيبة تشتمل على الأقل على حوالي 7166 (بالوزن) من ‎polyethylene oxide‏
في نماذ ج محددة؛ يتم توجيه الاختراع الحالي إلى شكل جرعة صيدلانية فمية صلبة ذات إطلاق ممتد تشتمل على صيغة قالب ذات إطلاق ممتد؛ حيث أن صيغة القالب ذات الإطلاق الممتد يع ا | على تركيبة ‎“aS‏ على | لأقل من : ‎polyethylene oxide )١(‏ واحد على الأقل له وزن جزيئي تقريبي ؛ استناداً إلى قياسات ريولوجية ‎٠.٠٠٠.٠٠٠ aly rheological measurements ©‏ على الأقل؛ و ‎٠ (Y )‏ مجم أو ‎As‏ مجم من ‎toxycodone hydrochloride‏ و حيث أن التركيبة تشتمل على الأقل على حوالي ‎7a‏ (بالوزن) من ‎.polyethylene oxide‏ في نماذج محددة؛ يتم توجيه الاختراع الحالي إلى شكل جرعة صيدلانية فمية صلبة ‎solid oral‏ ذات إطلاق ممتد ‎extended release‏ تشتمل على صيغة قالب ‎matrix formulation‏ ذات إطلاق ‎٠‏ ممتد؛ ‎Cus‏ أن صيغة القالب ذات الإطلاق الممتد تشتمل على : تركيبة تتكون على الأقل من: ‎polyethylene oxide (V)‏ واحد على الأقل له وزن جزيئي تقريبي ؛ استناداً إلى قياسات ريولوجية؛ يبلغ ا ‎١‏ على الأقل؛ و: ‎A (Y)‏ مجم من ‎toxycodone hydrochloride‏ و ‎٠‏ حيث أن التركيبة تشتمل على الأقل على حوالي 4 74 (بالوزن) من ‎polyethylene oxide‏ في نماذج محددة؛ يتم توجيه الاختراع الحالي إلى شكل جرعة صيدلانية فمية صلبة ذات إطلاق ممتد تشتمل على صيغة قالب ذات إطلاق ممتد؛ حيث أن صيغة القالب ذات الإطلاق الممتد ‎ode‏ ] على :
تركيبة تتكون على الأقل من: ‎polyethylene oxide )١(‏ واحد على الأقل له وزن جزيئي تقريبي ؛ استناداً إلى قياسات ريولوجية ‎rheological measurements‏ يبلغ ‎٠.‏ على الأقل؛ و ‎VY )7(‏ مجم من ‎toxycodone hydrochloride‏ و حيث أن التركيبة تشتمل على الأقل على حوالي ‎JAN‏ (بالوزن) من ‎.polyethylene oxide‏ في نماذج محددة؛ يتم توجيه الاختراع الحالي إلى شكل جرعة صيدلانية فمية صلبة ‎solid oral‏ ذات إطلاق ممتد ‎extended release‏ تشتمل على صيغة قالب ‎matrix formulation‏ ذات إطلاق ممتد؛ حيث أن صيغة القالب ذات الإطلاق الممتد تشتمل على تركيبة تتكون على الأقل من: ‎polyethylene oxide )١(‏ واحد على الأقل له وزن جزيئي تقريبي ؛ استناداً إلى قياسات ريولوجية؛ ‎Ye‏ يبلغ ‎٠.006٠‏ على الأقل؛و: ‎YY )7(‏ مجم من ‎toxycodone hydrochloride‏ و حيث أن التركيبة تشتمل على الأقل على حوالي 750 (بالوزن) من ‎polyethylene oxide‏ في نماذج محددة؛ يتم توجيه الاختراع الحالي إلى شكل جرعة صيدلانية فمية صلبة ذات إطلاق ‎Ve‏ تشتمل على تركيبة تتكون على الأقل من: ‎)١(‏ عامل فعال ‎active agent‏ واحد على الأقل يتم اختياره من مسكنات أفيونية المفعول | ‎opioid‏ ‎tanalgesics‏
‎polyethylene oxide (Y)‏ واحد على الأقل له وزن جزيني تقريبي ؛ استناداً إلى قياسات ريولوجية؛ يبلغ ‎٠.٠٠٠.٠٠١‏ على الأقل؛ و ‎polyethylene oxide )(‏ واحد على الأقل له وزن جزيني تقريبي ؛ استناداً إلى قياسات ريولوجية ‎Ju rheological measurements‏ عن ‎٠.١ ١‏ © في نماذج محددة؛ يتم توجيه الاختراع الحالي ‎A)‏ شكل جرعة صيدلانية فمية صلبة ‎solid oral‏
‏ذات إطلاق ممتد ‎extended release‏ تشتمل على صيغة قالب ‎matrix formulation‏ ذات إطلاق ممتد؛ حيث أن صيغة القالب ذات الإطلاق الممتد تشتمل على تركيبة تتكون على الأقل من: ‎polyethylene oxide )(‏ واحد على الأقل له وزن ‎Sa‏ تقريبي « استناداً إلى قياسات ريولوجية؛ يبلغ ا ‎١‏ على الأقل؛ و
‎opioid ‏واحد على الأقل يتم اختياره من مسكنات أفيونية المفعول‎ active agent Jud ‏عامل‎ ( Y ) ١ ‏و‎ ‘analgesics .polyethylene oxide ‏(بالوزن) من‎ LA ‏حيث أن التركيبة تشتمل على الأقل على حوالي‎ ‏في نماذج محددة؛ يتم توجيه الاختراع الحالي إلى شكل جرعة صيدلانية فمية صلبة ذات إطلاق‎ ‏ممتد تشتمل على صيغة قالب ذات إطلاق ممتد؛ حيث أن صيغة القالب ذات الإطلاق الممتد‎
‎: ‏على تركيبة ص . على | لأقل من‎ | oe vo ‏واحد على الأفل له وزن جزيئي تقريبي؛ استناداً إلى قياسات ريولوجية؛ يبلغ‎ polyethylene oxide (1) 3 ‏على الأقل؛‎ ١ JN va Na ‏واحد على الأقل ؛ و‎ active agent ‏عامل فعال‎ (Y)
حيث أنه عند تعريض صيغة القالب ذات الإطلاق الممتد إلى اختبار تحزز ‎indentation test‏ يكون
لها قوة تكسير ‎cracking force‏ تبلغ ‎٠١١‏ نيوتن.
في نماذ ج محددة؛ يتم توجيه الاختراع الحالي إلى شكل جرعة صيدلانية فمية صلبة ‎solid oral‏
ذات إطلاق ممتد ‎extended release‏ تشتمل على صيغة قالب ‎matrix formulation‏ ذات إطلاق
© ممتد؛ حيث أن صيغة القالب ذات الإطلاق الممتد تشتمل على تركيبة تتكون على الأقل من: .
‎polyethylene oxide (V)‏ واحد على الأقل له وزن جزيئي تقريبي » استناداً إلى قياسات ريولوجية
‎rheological measurements‏ يبلغ ‎٠.0٠٠.٠٠١‏ على الأقل؛ و
‎(Y)‏ عامل فعال ‎active agent‏ واحد على الأقل ؛ و
‏حيث أنه عند تعريض صيغة القالب ذات الإطلاق الممتد إلى اختبار تحزز ‎indentation test‏ يكون ‎٠‏ لها 'مسافة عمق شق " تبلغ ‎٠٠١‏ مم.
‏فى ‎las‏ جح محددة يتم توجيه ‎f‏ لاختراع الحالي إلى طريقة معالجة حيث يتم إعطا ع صورة جرعة
‎dosage form‏ وفقا للاختراع تشتمل على مسكن شبه أفيوني ‎opioid analgesic‏ لعلاج ألم
‎treatment pain‏ لدى مريض في حاجة إليها.
‏في نماذج محددة؛ يتم توجيه الاختراع الحالي إلى استخدام صورة جرعة وفقا للاختراع الحالي ‎Ve‏ تشتمل على مسكن شبه أفيوني لتصنيع دواء لعلاج الألم.
‏في نماذج محددة؛ يتم توجيه الاختراع الحالي إلى استخدام ‎polyethylene oxide‏ مرتفع الوزن
‏الجزيئي ؛ حيث أن له وزن ‎As‏ تقريبي يبلغ ‎٠٠٠٠٠٠١‏ على الأقل استنادا إلى قياسات
‏يورولوجية؛ في صورة مادة مكوّنة لقالب تشتمل على عامل فعال ‎active agent‏ يتم اختياره من
_ " \ — أشباه الأفيون ‎ial opioids‏ صورة جرعة فمية صلبة ذات إطلاق ممتد ‎extended release‏ خاصية مقاومة الاستخلاص الكحولي ‎resistant alcohol extraction‏ في نماذج معينة؛ يتم توجيه الاختراع إلى عملية لتحضير شكل جرعة صيدلانية فمية صلبة ‎solid‏ ‎oral‏ ذات إطلاق ممتد ؛ حيث تشتمل على الخطوات التالية على الأقل: 0 () دمج على الأقل ‎polyethylene oxide 0‏ واحد على الأقل له وزن جزيثي تقريبي ؛ استناداً إلى قياسات ريولوجية ‎rheological measurements‏ يبلغ ‎Von‏ على الأقل؛ و ‎(Y)‏ عامل فعال ‎active agent‏ واحد على الأقل؛ لتكوين تركيبة؛
‎٠‏ (ب) تشكيل التركيبة لتكوين صيغة قالب ‎matrix formulation‏ ذات إطلاق ممتد ‎textended release‏ و (ج) معالجة صيغة القالب ذات الإطلاق الممتد المذكورة»؛ حيث تشتمل على الأقل على خطوة معالجة تتمثتل في تعريض صيغة القالب ذات الإطلاق الممتد إلى درجة حرارة هي على الأقل درجة حرارة تليين ‎polyethylene oxide‏ لفترة زمنية قدرها © دقائق على الأقل. وفقا لنماذج محددة من الاختراع؛ تصلح صورة الجرعة ‎dosage form‏ الصيدلانية الصلبة ذات
‎.suppository ‏الإطلاق المستمر للاستخدام كتحميلة‎ Ye ‏يتم تعريف المصطلح "إطلاق ممتد " لخدمة أغراض الاختراع الحالي على أنه يشير إلى منتجات‎ ‏لتوفير العقار خلال 5,8 ممتدةٌ بعد ابتلاعه ؛ وهو ما يسمح بتخفيض مرات الجرعة‎ le ‏ثم صيا‎
١ ‏سبيل المثال في صورة محلول‎ Je) ‏تقليدية‎ dosage Aes ‏مقارنة بعقار يتم تقديمه في صورة‎ (immediate release ‏أو صورة جرعة إطلاق فوري‎ solution ‏يتم تعريف المصطلح "إطلاق فوري" لخدمة أغراض الاختراع الحالي على أنه يشير إلى منتجات‎ gastrointestinal contents ‏تتم صياغتها لتسمح بالعقار بالذوبان في المحتويات المعدية المعوية‎ ‏أو امتصاص العقار‎ prolonging the dissolution ‏بدون وجود نية في تأخير أو إطالة إذابة‎ © .absorption of drug ‏ذات إطلاق ممتد" إلى صورة‎ solid oral ‏ويشير المصطلح "شكل جرعة صيدلانية فمية صلبة‎ ‏صورة‎ active agent ‏التي تشتمل على جرعة وحدة من العامل الفعال‎ dosage form ‏الإعطاء‎ ‎‘extended release ‏ذات إطلاق ممتد‎ matrix formulation ‏إطلاق ممتد مثل "صيغة قالب‎ ‏مألوفة في المجال‎ additives conventional ‏أخرى ومواد حافظة‎ adjuvants ‏واختياريا مواد مساعدة‎ ٠ ‏وما شابه؛ واختياريا أي خصائص‎ capsule ‏أو كبسول‎ protective coating ‏طبقة تغليف حامية‎ Jie ‏إضافية أخرى أو مكونات يتم استخدامها في صورة الجرعة. واذا لم يُذكر على وجه التحديد؛ فإن‎ ‏ذات إطلاق ممتد' يشير إلى صورة‎ solid oral ‏المصطلح 'شكل جرعة صيدلانية فمية صلبة‎ ‏الجرعة المذكورة في صورة سليمة؛ بمعنى أكثر تحديدا قبل أي تلاعب. ومن الممكن لصورة الجرعة‎ ‏قرص يشتمل على صيغة‎ (JU) ‏._الصيدلانية ذات الإطلاق الممتد أن تكون عبارة عن؛ على سبيل‎ ٠5 extended ‏القالب ذات الإطلاق الممتد أو كبسول يشتمل على صيغة القالب ذات الإطلاق الممتد‎ ‏ويمكن للمصطلح "شكل جرعة‎ multi particulates ‏في صورة جسيمات دقائقية متعددة‎ release ‏أن يتضمن جزء من عامل‎ “extended release ‏ذات إطلاق ممتد‎ solid oral ‏صيدلانية فمية صلبة‎ ‏من عامل فعال في صورة إطلاق فوري ؛‎ Al ‏صورة إطلاق ممتد وجزء‎ active agent ‏فعال‎
- ١8
على سبيل المثال كطبقة فورية الإطلاق ‎immediate release layer‏ من عامل ‎Jad‏ تحيط بصورة
الجرعة أو مكون فوري الإطلاق متضمّن في صورة الجرعة.
ويتم تعريف المصطلح "صيغة قالب ‎matrix formulation‏ ذات إطلاق ممتد" لخدمة أغراض
الاختراع الحالي على أنها صورة صلبة الشكل من تركيبة تشتمل على عامل فعال واحد على الأقل وخاصية واحدة ذات إطلاق ممتد على الأقل ‎Jie‏ مادة قالب ذات إطلاق ممتد ‎polyethylene (Jie‏
‎oxide‏ مرتفع الوزن الجزيئي. ومن الممكن للتركيبة أن تشتمل اختياريا على أكثر من هذين
‏المركبين؛ بمعنى أن تشتمل على عوامل فعالة أخرى ومؤخرات إضافية و/أو مواد أخرى تتضمن؛
‏على سبيل المثال لا الحصر؛ ‎polyethylene oxides‏ منخفضة الوزن ‎low molecular pall‏
‏ومواد مساعدة ‎adjuvants‏ أخرى ومواد حافظة ‎additives conventional‏ مألوفة في المجال.
‎٠‏ ويتم تعريف المصطلح ‎(SIS‏ بيولوجياً /تكافؤ بيولوجي " لخدمة أغراض الاختراع الحالي على أنه يشير إلى صورة جرعة توفر المتوسط اليهندسي لقيم ‎Jalal AUCs ¢ AUC 5 «Cray‏ فعال ؛ حيث أن فترات الثقة عند 750 الاستتادا للنسبة (الاختبار/المرجع) تتراوح من 780000 إلى ‎YO‏ . ومن المفضل أن يتراوح متوسط قيم ‎«Cay‏ ونام ¢ ونام من 180000 إلى م طبقا لما هو محدد في حالات تناول الطعام والصيام ‎fasting‏
‎٠‏ ويتم تعريف المصطلح ‎polyethylene oxide’‏ لخدمة أغراض الاختراع الحالي على أن له وزن جزيئي ‎molecular‏ يبلغ ‎Youu ov‏ على الأقل ؛ مُقاس حسب ما هو معروف في المجال؛ ويفضل أن يكون له وزن ‎Sia‏ يبلغ ‎٠٠٠٠٠٠١‏ على الأقل. ‎ales‏ ما تتم الإشارة إلى التركيبات ذات الوزن الجزيئي المنخفض ‎lower molecular‏ باسم ‎.polyethylene glycols‏ ويتم تعريف المصطلح ‎polyethylene oxide"‏ مرتفع الوزن الجزيئي ‎"high molecular‏ لخدمة
‎٠‏ أغراض الاختراع الحالي على أن له وزن جزيئي تقريبي يبلغ ‎Veen‏ على الأقل. ولخدمة
Che
غرض الاختراع الحالي يستند الوزن الجزيشي التقريبي على قياسات ريولوجية ‎rheological‏ ‎.measurements‏ ويعتبر ‎polyethylene oxide‏ له وزن جزيئي تقريبي يبلغ ‎die ٠8‏
تُظهر نسبة 77 (بالوزن) من محلول مائي ‎aqueous solution‏ من ‎polyethylene oxide‏ المذكور باستخدام مقياس اللزوجة ‎Brookfield viscometer‏ طراز ‎(RVF‏ عمود دوران رقم ‎oY‏ عند ‎٠١‏ 39
في الدقيقة؛ عند درجة حرارة 77 نطاق لزوجة ‎viscosity range‏ يتراوح من 400 إلى 800 ميجا باسكال في الثانية (سنتي بواز ‎٠ (cP‏ ويعتبر ‎polyethylene oxide‏ له وزن جزيئي تقريبي يبلغ 8 عندما تُظهر نسبة 7/7 (بالوزن) من محلول مائي من ‎polyethylene oxide‏ المذكور باستخدام مقياس اللزوجة ‎Brookfield viscometer‏ طراز 14177 عمود دوران رقم 7 عند ‎٠١‏ دورة
في الدقيقة؛ عند درجة حرارة ©7”م؛ نطاق لزوجة يتراوح من ‎5٠0٠0١‏ إلى 50809 ميجا باسكال في
‎Ve‏ الثانية (سنتي بواز) . ويعتبر ‎polyethylene oxide‏ له وزن جزيئي تقريبي يبلغ ‎fovea‏ عندما ‎eld‏ نسبة ‎ZY‏ (بالوزن) من محلول مائي من ‎polyethylene oxide‏ المذكور باستخدام مقياس اللزوجة ‎Brookfield‏ طراز ‎(RVF‏ عمود دوران رقم ‎oF‏ عند ؟ دورة في الدقيقة؛ عند درجة حرارة
‏5م نطاق لزوجة يتراوح من ‎١15٠0‏ إلى ‎550٠‏ ميجا باسكال في الثانية (سنتي بواز ‎OP‏ ‏ويعتبر ‎polyethylene oxide‏ له وزن جزيئي تقريبي يبلغ 5..00000659 عندما تُظهر نسبة 71
‎٠‏ ببالوزن) من محلول مائي ‎aqueous solution‏ من ‎polyethylene oxide‏ المذكور باستخدام مقياس اللزوجة ‎Brookfield viscometer‏ طراز ‎(RVF‏ عمود دوران ‎spindle‏ رقم ‎oY‏ عند ؟ دورة في الدقيقة؛ عند درجة حرارة 270( نطاق لزوجة ‎viscosity range‏ يتراوح من ‎٠‏ 98 إلى 1966 ميجا باسكال في الثانية (سنتي بواز) ‎٠‏ ويعتبر ‎polyethylene oxide‏ له وزن جزيتي تقريبي يبلغ مير ‎Vive‏ عندما تُظهر نسبة ‎7١‏ (بالوزن) من محلول ‎Sle‏ من ‎polyethylene oxide‏ المذكور
‎Ye‏ باستخدام مقياس اللزوجة ‎(RVF la Brookfield‏ عمود دوران رقم ‎oY‏ عند ؟ دورةٍ في الدقيقة؛ عند درجة حرارة 0710 نطاق لزوجة يتراوح من 715080 إلى ‎٠٠٠٠٠١‏ ميجا باسكال في الثانية (سنتي بواز) . ويعتبر ‎polyethylene oxide‏ له وزن جزيئي تقريبي يبلغ ‎Avene‏ عندما تُظهر
‏نسبة ‎7١‏ (بالوزن) من محلول مائي من ‎polyethylene oxide‏ المذكور باستخدام مقياس اللزوجة
الا
طراز ‎(RVF‏ عمود دوران رقم ‎oF‏ عند ¥ دورة في الدقيقة؛ عند درجة حرارة ‎IYO‏
نطاق لزوجة يتراوح من ‎٠٠٠٠٠١‏ إلى ‎15.0٠٠١‏ ميجا باسكال في الثانية (سنتي بواز).
وفيما يخص ‎polyethylene oxides‏ ذات الوزن الجزيئي المنخفض؛ يعتبر ‎polyethylene oxide‏ له
وزن جزيئي تقريبي يبلغ ‎٠٠٠٠٠٠١‏ عندما تُظهر نسبة 70 (بالوزن) من محلول مائي من ‎polyethylene oxide 8‏ المذكور باستخدام مقياس اللزوجة ‎Brookfield‏ طراز ‎(RVF‏ عمود دوران رقم
‎»١‏ عند 00 دورة في الدقيقة؛ عند درجة حرارة 0 ‎27T‏ نطاق لزوجة يتراوح من ‎5٠‏ إلى ‎٠٠‏ ميجا
‏باسكال في الثانية (سنتي بواز)؛ ويعتبر ‎polyethylene oxide‏ له وزن ‎da‏ تقريبي يبلغ
‏م عندما تُظهر نسبة 10 (بالوزن) من محلول ماني من ‎polyethylene oxide‏ المذكور
‏باستخدام مقياس اللزوجة ‎Brookfield‏ طراز ‎(RVF‏ عمود دوران رقم 7؛ ‎aie‏ دورة في الدقيقة؛
‎٠١‏ عند درجة حرارة # لي نطاق لزوجة يتراوح من 888560 إلى 8 ميجا باسكال في الثانية (سنتي بواز). يتم تعريف المصطلح ‎polyethylene oxide"‏ منخفض الوزن الجزيئي ‎low molecular‏ لخدمة أغراض الاختراع الحالي على أن له وزن جزيثي تقريبي يقل عن ‎٠.٠٠٠٠٠٠١‏ استتادا إلى القياسات الريولوجية ‎rheological measurements‏ المحددة أعلاه.
‏5 يتم تعريف المصطلح "ضغط مباشر ‎"direct compression‏ لخدمة أغراض الاختراع الحالي على أنه يشير إلى عملية صنع أقراص حيث يتم تصنيع القرص أو أي صورة جرعة أخرى مضغوطة باتباع عملية تشتمل على خطوات خلط المركبات بالتجفيف؛ وضغط الخليط الجاف لتكوين صورة الجرعة؛ على سبيل المثال باستخدام خليط انتشار ‎diffusion blend‏ و/أو عملية خلط بالحمل الحراري ‎convection mixing process‏ على سبيل المثال :
YY —
guidance for industry, supac-ir/mr: immediate release and modified release solid oral dosage forms, manufacturing equipment addendum. ‏مه" لخدمة أغراض الاختراع الحالي على أنه‎ all ‏يتم تعريف المصطلح "طبقة من أقراص التدفق‎ ‏التي تم الاحتفاظ بها في وضع حركة بالنسبة لبعضها البعض على‎ tablets ‏دفعة من الأقراص‎ ‏من‎ fluidized bed ‏وعاء تغليف عند سرعة دوران مناسبة أو في طبقة متميعة‎ pila ‏سبيل المثال في‎ © ‏أن تقلل أو تمنع التصاق‎ free flowing tablets ‏الأقراص. من الأفضل لطبقة أقراص التدفق الحر‎
‎al BY)‏ ببعضها البعض. المصطلح " تسطيح ‎"flattening‏ والمصطلحات المرتبطة به عند استخدامها في سياق جعل الأفراص أو صور الجرعة الأخرى مسطحة وفقا للاختراع الحالي تعني أن يتم تعريض قرص إلى ‎٠‏ قوة تم تسليطها من اتجاه عمودي ‎perpendicular‏ إلى ‎aa‏ كبير نحو القطر ‎diameter‏ وبالتحاذي إلى حد كبير مع سمك قر ‎De thickness tablet‏ ومن الممكن تسليط 3580 باستخدام مكبس منضدي ‎bench press‏ من نوع ‎carver‏ (ما لم ينص خلاف ذلك) إلى الدرجة التي تستلزم تحقيق التسطح المستهدف ‎flatness‏ 18:861/السمك المخفّض ‎reduced thickness‏ ووفقا لنماذج محددة من الاختراع؛ فإن التسطيح 88 لا يؤدي إلى كسر القرص ‎breaking tablet‏ إلى قطع ‎٠‏ صغيرة؛ ولكن يمكن أن يحدث تحززات وشقوق بالحافة ‎edge spits cracks‏ ويتم وصف التسطح فيما يتعلق بسمك ‎Gall‏ المسطح مقارنةً بسمك القرص غير المسطح المعبّر عنه بالنسبة المثوية للسمك؛ استنادا إلى سمك القرص غير المسطح. وفضلا عن الأقراص؛ يمكن تطبيق التسطيح ‎flattening‏ على أي شكل من صورة جرعة ؛ أن يتم تسليط القوة من اتجاه يتحاذى إلى حد كبير مع أصغر قطر (بمعنى أكثر تحديدا سمك) لشكل صورة الجرعة عندما لا يكون الشكل ‎٠٠‏ كرويا ومن أي اتجاه عندما يكون الشكل كرويا. عندئذ يتم وصف التسطح فيما يتعلق بسمك /
‎yy -‏ — أصغر قطر للشكل المسطح مقارنة بسمك/أصغر قطر للشكل غير المسطح المعبّر عنه بالنسبة النسبة المئوية للسمك؛ استنادا إلى سمك/أصغر قطر للشكل غير المسطح عندما يكون الشكل المبدئي كرويا؛ أو النسبة المئوية للسمك؛ استنادا إلى القطر غير المسطح عندما يكون الشكل المبدثي كرويا. ويتم قياس السمك باستخدام مقياس سمك ‎Je)‏ سبيل المثال؛ مقياس سمك رقمي). وفي الأشكال من 4 إلى 7؛ يتم عرض أقراص تم تسطيحها باستخدام مكبس منضدي من نوع ‎Carver‏ تم عرض الشكل المبدئي للأقراص في الأشكال من ‎١‏ إلى ؟ على يسار الصورة. وفي نماذج محددة وفقا للاختراع؛ فضلا عن استخدام مكبس منضدي؛ يمكن استخدام مطرقة :© لتسطيح الأقراص / صور الجرعة. وفي مثل عملية التسطيح هذه؛ يتم استخدام المطرقة باليد ‎hammer manually‏ وتسليط الضربات من اتجاه يتحاذى إلى حد كبير مع سمك القرص مثلا. ‎٠‏ يتم وصف التسطح ‎flatness is described‏ عندئذ أيضا ‎Lad‏ يتعلق سمك/أصغر قطر للشكل المسطح مقارنة بالشكل غير المسطح المعبَّر عنه بالنسبة المئوية للسمك؛ استنادا إلى سمك/أصغر قطر للشكل غير المسطح عندما يكون الشكل المبدئي ‎initial shape‏ غير كرري ‎anon spherical‏ أو النسبة المئوية للسمك؛ استنادا إلى القطر غير المسطح ‎Lexie non flattened diameter‏ يكون الشكل المبدئي كرويا ‎initial shape spherical‏ يتم قياس السمك ‎thickness measured‏ باستخدام مقياس سمك (على سبيل المثال؛ مقياس سمك رقمي). وفي المقابل؛ عند تنفيذ اختبار مقاومة الكسر أو صلابة القرص وفقا لما هو مذكور في المرجع : ‎remington’s pharmaceutical sciences, 18™ edition, 1990, chapter 89 “oral solid dosage‏ ‎forms”, pages 1633-1665.‏ الذي يتم تضمين محتواه كمرجع في هذا الطلب « باستخدام جهاز ‎eschleuniger‏ يتم وضع القرص ‎[tablet ٠‏ صورة الجرعة ‎dosage form‏ بين زوج من الأطباق المسطحة المرتبة ‎flat plates‏
IT
‏بحيث يتم‎ flat plates ‏ويتم كبسها بواسطة الطبقين المسطحين‎ parallel ‏التوازي‎ Ae arranged ‏إلى حد كبير على السمك وبالتحاذي إلى حد كبير مع قطر‎ perpendicular ‏تسليط القوة بالتعامد‎ ‏في هذا الاتجاه.‎ reducing diameter ‏وبالتالي تخفيض القطر‎ «diameter of tablet ‏القرص‎ ‏وهذا القطر المخفّض يتم التعبير عنه بالنسبة المئوية للقطر؛ استنادا إلى قطر القرص قبل تنفيذ‎ oad ‏ويتم تعريف مقاومة الكسر أو صلابة‎ breaking strength test ‏اختبار مقاومة الكسر‎ © ‏بأنها القوة التي ينتكسر عندها القرص الخاضع للاختبار / صورة الجرعة الخاضعة‎ tablet hardness ‏للاختبار. والأفراص/صور الجرعة التي لا تنكسر ولكن تتشوه بسبب القوة المسلطة تعتبّر مقاومة‎ ‏للكسر عند تلك القوة المحددة.‎ indentation test ‏لقياس قوة الأقراص / صور الجرعة هو اختبار التحزز‎ Hal ‏وهناك اختبار‎ ‏(من : ا‎ TA-XT2 Texture Analyzer Jie texture analyzer ‏باستخدام محلل بنية‎ ٠ ‏وفي هذه الطريقة؛ يتم‎ ٠ (texture technologies corp., 18 fairview road, scarsdale, ny 1 0583 ‏تقعرا‎ Jade ‏مزود بسطح‎ stainless stand ‏وضع الأقراص / صور الجرعة أعلى حامل مقاوم للصدا‎ ‏مجس من‎ Jie texture analyzer ‏ل‎ descending probe ‏بسيطاء ثم يتم النفاذ إليه بالمجس الهابط‎ ‏وقبل بدأ القياس؛‎ TA-8A ‏من نوع‎ Af) ‏قطره‎ stainless steel ball probe ‏الصلب المقاوم للصداً‎ ‏محوريا؛‎ Gab) ‏يتم رص الأقراص تحت المجس مباشرةً؛ بحيث أن المجس الهابط سوف ينفذ إلى‎ 5 force of ‏وبحيث أن قوة المجس الهابط‎ ccenter tablet ‏بمعنى أنه سينفذ إلى مركز القرص‎ ‏وبالتحاذي إلى حد‎ diameter ‏يتم تسليطها بالتعامد إلى حد كبير على القطر‎ descending probe ‏كبير مع سمك القرص. أولا؛ يبدأ مجس محلل البنية في التحرك باتجاه عينة القرص عند سرعة ما‎ ‏قبل الاختبار. عندما يتلامس المجس مع سطح القرص؛ ثم الوصول إلى مجموعة قوة التشغيل؛‎ ‏يستمر المجس في حركته بسرعة الاختبار؛ وينفذ إلى القرص. وكل عمق تغلغلي للمجس ؛ الذي‎ Te
ا ‎a) Li‏ لاحقا باسم 'مسافة"؛ سيتم قياس القوة المناظرة ‎ead‏ وسيتم تجميع البيانات. عندما يصل المجس إلى أقصى عمق تغلغلي مطلوب؛ فإنه يغير الاتجاه؛ ويتحرك إلى الوراء عند سرعة ما بعد الاختبار؛ بينما يمكن تجميع بيانات إضافية. يتم تعريف قوة التكسير ‎cracking force‏ على أنها قوة الحد الأقصى الموضعي الأول التي يتم بلوغها في مخطط القوة / المسافة المناظر ؛ ويتم حسابها © باستخدام على سبيل المثال برنامج محلل البنية " ؛ الإصدار 4 7.6 إنجليزي". وتجنبا للتقيد بأي نظرية؛ يُعتقد أنه عند هذه النقطة؛ يحدث بعض التلف البنائي للقرص م ‎structural damage‏ ‎tablet |‏ /صورة الجرعة ‎dosage form‏ على هيئة كسر. ولكن؛ الأقرارص / صور الجرعة المكسورة وفقا لنماذج محددة من ‎١‏ لاختراع الحالي تبقى متماسكة كما يتبين من المقاومة المستمرة إلى المجس الهابط ‎Lids descending probe‏ إلى المسافة المناظرة لأقصى حد موضعي أول في هذا الطلب ‎٠‏ باسم 'مسافة عمق شق ".
وبالنسبة لأغراض نماذج محددة وفقا للاختراع الحالي؛ فإن المصطلح ‎Aelia’‏ الكسر | ‎breaking‏ ‎ed "strength‏ إلى صلابة الأقراص ‎hardness of tablets‏ / صور الجرعة ‎dosage forms‏ التي يُفضل قياسها باستخدام جهاز ‎eschleuniger‏ بينما المصطلح "قوة التكسير ‎"cracking force‏ يعكس قوة الأقراص / صور الجرعة التي يُفضل أن ثقاس في اختبار التحزز ‎indentation test‏ باستخدام texture analyzer | ٠ ‏يمكن الحصول عليه‎ extended release ‏وهناك متغير إضافي لصيغ القالب ذات الإطلاق الممتد‎ ‏من اختبار التحزز وفقا لما هو مذكور أعلاه يتمثل في الشغل الذي تتعرض له صيغة القالب ذات‎ ‏الإطلاق الممتد في اختبار التحزز طبقا لما هو مذكور أعلاه. وتتناظر قيمة الشغل مع المكمّل‎
للقوة على المسافة.
‎Ye -‏ ويتم تعريف المصطلح 'مقاوم للسحق ‎resistant crushing‏ لخدمة أغراض نماذج معينة وفقا للاختراع الحالي على أنها تشير إلى صور جرعة يمكن على الأقل تسطيحها ‎flattened‏ باستخدام مكبس منضدي ‎bench press‏ كما هو مذكور أعلاه بدون أن تُكسّر إلى ما لا يتعدى ‎(flew IN‏ ويفضل ما لا يتعدى ‎75٠‏ سمك؛ ويُفضل ما لا يتعدى 740 سمك؛ بل ويفضل ما لا يتعدى ‎77١‏ ‏© سمك؛ والأكثر تفضيلا ما لا يتعدى ‎77١‏ سمك؛ أو ‎7٠١‏ سمك؛ أو 5 سمك. ولخدمة غرض نماذج محددة وفقا للاختراع الحالي؛ تُعتبر صور الجرعة 'مقاومة للاستخلاص الكحوري"؛ عندما توفر صورة الجرعة المناظرة معدل ذوبان ‎dissolution rate‏ في المختبرء عند قياسه بجهاز ‎USP‏ من النوع ‎١‏ (سلة) عند ‎٠٠١‏ دورة في الدقيقة في 900 مل من سائل معوى محاكى ‎simulated gastric fluid (SGF)‏ بدون ‎enzymes‏ يشتمل على 7560 ‎ethanol‏ عند درجة ‎٠‏ حرارة ‎TV‏ 2° يتميز بنسبة مئوية لكمية العامل الفعال ‎amount active‏ الذي يتم إطلاقه عند ©#. ؛ ساعة؛ يُفضل عند 0.08 و075١‏ ساعة؛ ويفضل أكثر عند 0.8 و ‎٠.728‏ وساعة واحدة؛ ويفضل أكثر عند 0.0 5 ‎V0‏ .4 5 )1.05 ساعة؛ والأكثر تفضيلا عند ‎١7/5‏ و١‏ و ‎٠.9‏ و7 ساعة من الذوبان الذي ينحرف لا تتعدى حوالي ‎77٠0‏ نقطة أو يُفضل ما لا يتعدى 715 نقطة عند كل من النقاط الزمنية المذكورة من معدل الذوبان المناظر ‎corresponding dissolution rate‏ في المختبر ‎٠‏ الذي يقاس باستخدام ‎USP‏ من النوع ‎(AL) ١‏ عند ‎٠٠١‏ دورة في الدقيقة في 900 مل من سائل معوى محاكى بدون ‎enzymes‏ بدون ‎ethanol‏ عند درجة حرارة ‎YY‏ ‏المصطلح 'مقاوم للتلاعب ‎"tamper resistant‏ لأغراض الاختراع الحالي يشير إلى صور جرعة توفر على الأقل مقاومة للسحق ‎crushing resistance‏ ومقاومة للاستخلاص الكحولي ‎alcohol‏ ‏0 م ويُفضل مقاومة للسحق والاستخلاص الكحولي معاء طبقا لما تم تحديده أعلاه. كما ‎Yo‏ يمكن أن يتضمن مميزات أخرى مقاومة للعبث.
‎ye —‏ لخدمة غرض الاختراع الحالي؛ يتم تعريف المصطلح "عامل فعال ‎"active agent‏ بأنه مادة فعالة صيدلانيا تتضمن؛ بدون حصرء المسكنات ‎sedatives‏ أفيونية المفعول ‎.opioid analgesics‏ لخدمة أغراض الاختراع الحالي؛ فإن المصطلح 'مسكن شبه أفيوني ‎"opioid analgesic‏ يشتمل على مركبات مفردة وتركيبات من مركبات يتم اختيارها من مجموعة من أشباه الأفيون ‎opioids‏ ‏© وحيث توفر تأثير مسكن ‎Jie‏ عامل مساعد مفرد واحد أفيوني المفعول ‎single opioid agonist‏ أو توليفة من العوامل المساعدة أفيونية المفعول ؛ ومساعد- مضاد مفرد واحد مختلط أفيوني المفعول أو توليفة من مساعدات-مضادات مختلطة أفيونية المفعول ؛ أو مساعد جزئي مفرد واحد أفيوني المفعول أو توليفة من مساعدات جزئية أفيونية المفعول وتوليفات من مساعدات أفيونية المفعول ومساعدات-مضادات مختلطة أفيونية المفعول ومساعدات جزئية أفيونية المفعول مع واحد أو أكثر ‎Ve‏ من المضادات أفيونية المفعول ‎copioid antagonists‏ ومتجاسمات ‎ether s «stereoisomers‏ أو ‎cester‏ وأملاح؛ ‎chydrates‏ وذوابات ‎solvates‏ منهاء وتركيبات من أي مما سبق؛ وما شابه. ويُقصد على وجه التحديد من الاختراع الحالي الذي يتم الكشف عنه في هذا الطلب أن يتضمن استخدام المسكن شبه أفيوني ‎opioid analgesic‏ في صورة أي ملح مقبول صيدلانيا منه. والأملاح المقبولة صيدلانيا تتضمن؛ على سبيل المثال لا الحصر؛ أملاح الأحماض غير العضوية ‎chydrobromide 5 chydrochloride Jie inorganic acid salts ٠‏ والكبريتات ‎«phosphate 3 ¢sulfate‏ وما شابه؛ وأملاح الأحماض العضوية ‎organic acid salts‏ مقثل ‎«acetate s «formate‏ ‎«maleate «trifluoroacetate s‏ و10101816» وما شابهة؛ وأملاح ‎J— ie sulfonates‏ ‎<benzenesulfonate 5 «methanesulfonate‏ و ‎«p-toluenesulfonate‏ وما شابه وأملاح الأحماض الأمينية ‎amino acid salts‏ مثل ‎«glutamate s casparginate s <arginate‏ وما شابه؛ والأملاح ‎٠‏ المعدنية ‎metal salts‏ مثل ‎«cesium salt 5 «potassium salts «sodium salt‏ وما شابه؛ وا لأملاح
الا picoline ‏و‎ «pyridine salt 5 «triethylamine salt Jie organic amine salts ‏الأمينية العضوية‎
«N ‏وملح‎ «dicyclohexylamine salts «triethanolamine salt 5 «ethanolamine salt 5 ¢salt
‎N'-dibenzylethylenediamine‏ وما شابه.
‏وأشباه الأفيون ‎opioids‏ المستخدمة وفقا للاختراع الحالي يمكن أن تحتوي على واحد أو أكثر من
‏© مراكز عدم التماتل ‎asymmetric centers‏ ويمكن أن تكون مصدر للمتشاكلات ‎cenantiomers‏ أو
‏مزدوجات التجاسم ‎«diastercomers‏ أو صور المتجاسمات ‎stereoisomers‏ الأخرى. وِيُقصد من
‏الاختراع الحالي أيضا أن يتضمن استخدام كل مثل تلك الصور الممكنة فضلاً عن الصور
‎racemic‏ والمحللة وتركيبات منها. وعندما تشتمل المركبات الموصوفة هنا على روابط أولفينية
‏مزدوجة ‎olefinic double bonds‏ أو مراكز أخرى ذات عدم تمائل هندسي ‎«geometric asymmetry‏ ‎٠‏ فمن المقرر أن تشتمل على كل من الأيزومرين الهندسيين ‎E geometric isomers‏ و2. ومن
‎jal)‏ تضمين كل المركبات الصنوية ‎tautomers‏ في الاختراع الحالي أيضا.
‏وطبقا للاستخدام في هذا الطلب؛ فإن مصطلح 'المتجاسمات ‎"stereoisomers‏ عبارة عن مصطلح
‏عام لكل أيزومرات الجزيئات المفردة ‎isomers individual molecules‏ التي تختلف فقط في توجّه
‏ذراتها في الحيز. ويشتمل المصطلح على متشاكلات ‎enantiomers‏ وأبزومرات المركبات ‎isomers‏ ‎compounds ٠‏ التي تضم أكثر من مركز كيرالي ‎chiral center‏ واحد وتتسم بأنها صور مرآتية
‎-(diastereomers ‏لبعضها البعض (مزدوجات تجاسم‎ mirror images
‏ويشير المصطلح 'مركز كيرالي” إلى ذرة كربون ترتبط بها أربع مجموعات مختلفة.
‏ويشير المصطلح 'متشاكل ‎"enantiomer‏ أو 'تشاكلي ‎"enantiomeric‏ إلى جزيء غير متراكب على
‏صورته المراتية ‎emirror image‏ وبالتالي يكون نشط ضوئيا ‎optically active‏ حيث أن المتشاكل
2 ‏ام‎ ‏في اتجاه واحد؛‎ plane of polarized light ‏يدور حول مستوى الضوء المستقطب‎ enantiomer ‏وتدور صورته المرآتية حول مستوى الضوء المستقطب في الاتجاه المعاكس.‎ ‏ويشير المصطلح "860016" إلى خليط من أجزاء متساوية من المتشاكلات النشطة ضؤئاً‎ -enantiomers optically inactive ‏إلى فصل أو تركيز أو استنفاد واحد من الصورتين‎ "resolution Pai ‏ويشير مصطلح‎ © ‏المتشاكلتين لجزيء.‎ ‏والعوامل المساعدة أفيونية المفعول المفيدة في الاختراع الحالي تتضمن؛ على سبيل المثال لا‎ : ‏الحصر‎ ‎bezitramide 5 benzylmorphine 5 anileridine s alphaprodine allylprodine s Alfentanil «dextromoramide sdesomorphine ‏ىق‎ codeine clonitazene 5 butorphanol ‏وى‎ buprenorphine s | ٠ dihydromorphine ‏و‎ dihydrocodeine diamorphone s diampromide s dezocine «dioxaphetyl butyrate 5 «dimethylthiambutene «dimepheptanol 5 dimenoxadol s «ethylmorphine 5 <ethylmethylthiambutene 5 <ethoheptazine s «eptazocine 5 «dipipanone s ¢hydrocodone 5 ‏ومشتقاته.‎ fentanyl «dihydroetorphine 5 <etorphine 5 «etonitazene s «levorphanol 5 <ketobemidone 5 <isomethadone <hydroxypethidine 5 <hydromorphone s ٠ emetazocine 5 meptazinol 5 «meperidine 5 lofentanil <levophenacylmorphan ¢nicomorphine 5 ¢narceine ‏و‎ «myrophine s morphine 3 «metopons «methadone s «normorphine 5 ¢<nalbuphenes «nalorphine 5s normethadone ; <norlevorphanol ‏و‎ ‎‘papaveretum s coxymorphones <oxycodones <opium ‏و0026ص1010102؛ والأفيون‎ «phenoperidine 5 ¢phenazocine s «phenomorphan s <phenadoxone s «pentazocines ٠٠٠
‎«properidine 3 «promedol 3 «propheptazine s ¢piritramide 3 ¢piminodine 3‏ ‎«tramadol 5 «tilidine 5 «sufentanil 5 «propoxyphene s‏ وأملاح مقبولة صيدلانيا 5 ‎hydrates‏ ‏ومذيبات ‎solvents‏ منهاء وخلائط من أي مما سبق؛ وما شابه. والمضادات أفيونية المفعول ‎opioid antagonists‏ المفيدة في توليفة مع العوامل المساعدة أفيونية © المفعول ‎opioid agonists‏ طبقا لما تم وصفه أعلاه هيء على سببيل ‎naloxone «Jill‏ ‎nalorphine 5 naltrexone‏ أو أملاح مقبولة صيدلانيا و1170:8165 وذوبات ‎solvates‏ منهاء وخلائط من أي مما سبق؛ وما شابه. وفي نماذج محددة على سبيل المثال توليفة من ‎naloxone 5 oxycodone hydrochloride‏ ‎hydrochloride‏ بكمية تصل نسبتها إلى ؟ : ‎.١‏ ‎٠‏ وفي نماذج محددة؛ يتم اختيار المسكن شبه أفيوني ‎opioid analgesic‏ من ‎«codeine‏ ‎«morphine‏ أو ‎<hydrocodone «oxycodone‏ أو ‎chydromorphone‏ أو ‎coxymorphone‏ أو أملاح مقبولة صيدلانيا 5 ‎hydrates‏ وذوبات ‎solvates‏ منهاء وخلائط من أي مما سبق؛ وما شابه. وفي نماذج محددة؛ يكون المسكن شبه أفيوني ‎opioid analgesic‏ عبارة عن ‎coxycodone‏ أو ‎<hydromorphone‏ أو ‎coxymorphone‏ أو ملح منها ‎Jie‏ على سبيل المثال ‎hydrochloride‏ ‎٠‏ وتشتمل صورة الجرعة ‎dosage form‏ على نسبة تتراوح من حوالي © مجم إلى حوالي ‎eon‏ ‏من ‎«oxycodone hydrochloride‏ أو من حوالي ‎١‏ مجم إلى حوالي ‎٠٠١‏ مجم من ‎<hydromorphone hydrochloride‏ أو من حوالي © مجم إلى حوالي 900 مجم من ‎.oxymorphone hydrochloride‏ إذا تم استخدام أملاح؛ أو مشتقات؛ أو صور أخرى؛ فمن الممكن استخدام كميات متساوية المولية ‎equimolar amounts‏ من أي ملح مقبول صيدلانيا أو مشتق أو ‎٠٠‏ صورة أخرى بما في ذلك؛ بدون حصر» ‎hydrates‏ أو ذوابات ‎solvates‏ أو من القاعدة الحرة ‎free‏
ارس ©85. وتشتمل صورة الجرعة ‎dosage form‏ على سبيل المثال؛ على © مجم؛ أو ‎veo‏ جم؛ أو ‎٠‏ جمء أو ‎٠ San Yo glade‏ جم أو 56 جم؛ أو 5؛ جم أو ‎٠0‏ جم؛ أو ‎Ae‏ جم؛ أو ‎٠‏ جمء أو ‎١7١‏ مجم؛ أو ‎٠‏ مجم من ‎oxycodone hydrochloride‏ أو كميات متساوية المولية ‎equimolar amounts‏ من أي ملح مقبول صيدلانياء أو مشتقء أو صورةٌ أخرى بما في ذلك؛ بدون © حصر؛ ‎hydrates‏ والذوبات ‎solvates‏ أو من القاعدة الحرة. وتشتمل صورة الجرعة؛ على سبيل المثال؛ على © مجم؛ أو ‎vie‏ جم؛ أو ‎٠١‏ جم؛ أو #اجم؛ أو ‎٠١‏ جمء؛ أو ‎Te‏ جم؛ أو 56 جمء؛ أو £0 جم ‎٠ Pr‏ جمء 0 ‎٠‏ جمء أو ‎٠‏ جم + أو ‎٠‏ مجم + أو ‎٠‏ مجم من ‎oxymorphone‏ ‎hydrochloride‏ أو كميات متساوية المولية ‎equimolar amounts‏ من أي ملح مقبول صبدلانيا؛ أو مشتق؛ أو صورة أخرى ‎Lay‏ في ذلك؛ بدون حصر؛ ‎hydrates‏ والذوبات ‎solvates‏ أو من القاعدة ‎٠‏ الحرة. وتشتمل صورة الجرعة؛ على سبيل المثال؛ على ؟ مجمء؛ أو ؛ جم؛ أو ‎A‏ جم أو ‎an ١١‏ أو ‎١‏ جمء؛ أو ‎co Yi‏ أو ‎(ma TY‏ أو ‎EA‏ جمء أو 4 جم من ‎hydromorphone‏ ‎hydrochloride‏ أو كميات متساوية المولية ‎equimolar amounts‏ من أي ملح مقبول صيدلانياء أو مشتق؛ أو صورة أخرى بما في ذلك؛ بدون حصر» ‎hydrates‏ والذوبات أو من القاعدة الحرة. وتصف البراءة الدولية رقم 05/049780 0 3 - ١أ؛‏ والبراءاتين الأمريكيتين رقم 17.174.748 - ‎Ne‏ اب و 74 1005/0730 = أ وقد تم تضمين الثلاث في هذا الطلب كمرجع؛ عملية لتحضير ‎hydrochloride‏ 6 به مستوى من ‎14-hydroxycodeinone‏ يقل عن حوالي ‎YO‏ جزء في المليون؛ ويفضل أقل من حوالي ‎١5‏ جزء في المليون» أو أقل من حوالي ‎٠١‏ جزء في المليون» أو أقل من حوالي © جزء في المليون؛ ويفضل أقل من حوالي ؟ ‎ein‏ في المليون؛ أو أقل من حوالي ‎١‏ جزء في المليون» أو أقل من حوالي 0.6 جزء في المليون» أو أقل من حوالي ‎٠.38‏ ‎Yo‏ جزء في المليون.
و“ والاختصار ‎ppm‏ المستخدم في هذا الطلب يعني "”جزء في المليون". وبالنسبة ل ‎(14-hydroxycodeinone‏ فإن المصطلح "جزء في المليون' يعني أجزاء في المليون من ‎14-hydroxycodeinone‏ في منتج عينة محددة. ومن الممكن تحديد مستوى ‎14-hydroxycodeinone‏ باستخدام أي طريقة معروفة في المجال؛ ويفضل باستخدام تحليل ‎HPLC‏ ‏© مستخدما الكشف بالأشعة فوق البنفسجية ‎UV‏ ‏وفي نماذج محددة وفقا للاختراع الحالي؛ حيث أن العامل الفعال يكون عبارة عن ‎oxycodone‏ ‎chydrochloride‏ يتم استخدام ‎oxycodone hydrochloride‏ به مستوى من ‎14-hydroxycodeinone‏ ‎J‏ من حوالي ‎Yo‏ جزء في المليون؛ ويفضل أقل من حوالي ‎١5‏ جزء في المليون؛ أو أقل من حوالي ‎٠١‏ جزء في المليون؛ أو أقل من حوالي 0 جزء في المليون؛ ويفضل أقل من حوالي ؟ جزء ‎٠‏ في المليون؛ أو أقل من حوالي ‎١‏ جزء في المليون؛ أو أقل من حوالي ‎٠.5‏ جزء في المليون» أو أقل من حوالي ‎١.7©‏ جزء في المليون. وفي نماذج أخرى محددة؛ يمكن استخدام عوامل فعالة علاجيا أخرى وفقا للاختراع الحالي؛ إما في توليفة مع أشباه الأفيون ‎opioids‏ أو بدلا من أشباه الأفيون. وتشتمل الأمثلة على مثل تلك العوامل الفعالة علاجيا على ‎le) antihistamines‏ سبيل المثال» ‎«diphenhydramine «dimenhydrinate‏ ‎<(dexchlorpheniramine maleate 5 chlorpheniramine ٠‏ والعوامل ‎non -steroidal‏ المضادة للالتهابات ‎anti-inflammatory‏ (على ‎«indomethacin «diclofenac ¢naproxen « JU Ju‏ ‎¢sulindac <ibuprofen‏ متبطات ‎«Cox-2‏ و ‎«(acetaminophen‏ والعوامل المضادة للقيء ‎anti-‏ ‏15 (على سبيل المثال ‎((methylnaltrexone «metoclopramide‏ ومضادات الصرع ‎anti-‏ ‎epileptics‏ (على سبيل ‎٠ (nitrazepam 5 <meprobmate «phenytoin «Jill‏ وموسعات الأوعية ‎vasodilators ٠‏ (على ‎Jur os‏ المقال» ‎«(nicardipine 5 «diltiazem «papaverine «nifedipine‏
ام والعوامل المضادة للسعال ‎anti-tussive agents‏ والعوامل الطاردة للبلغم ‎expectorants‏ (على سبيل المثال» ‎«(codeine phosphate‏ ومضادات الربو ‎anti-asthmatics‏ (على سبيل المثال؛ ‎«(theophylline‏ ومضادات الحموضة ‎cantacids‏ ومضادات التشنجات ‎anti-spasmodics seizures‏ (على سبيل المثال» ‎«(scopolamine «atropine‏ ومضادات السكر ‎antidiabetics‏ (على سبيل © المثال» ‎«insulin‏ ومدرات البول ‎diuretics‏ (على ‎Jun‏ المثال؛ ‎«ethacrynic acid‏ ‎«(bendrofluthiazide‏ ورافعات ضغط الدم ‎hypotensives blood pressure‏ (على سبيل المثال؛ ‎«(methyldopa «clonidine‏ وموسعات الشعب الهواثية ‎bronchodilatiors‏ (على سبيل المثال؛ ‎le) steroids s «(albuterol‏ سيل المقثالء ‎«(prednisone «triamcinolone hydrocortisone‏ والمضادات الحيوية ‎antibiotics‏ (على سبيل المثالء ‎o(tetracycline‏ ومضادات البواسير ‎cantihemorrhoidals ٠‏ والأدوية المنومة ‎chypnotics‏ والأدوية المؤثرة نفسيا ‎«psychotropics‏ ‏ومضادات الإسهال ‎cantidiarrheals‏ وحالات ‎١٠05‏ والمسكنات 788٠56080؛‏ ومزيلات الاحتقان ‎decongestants‏ (على ‎Ju‏ المثال؛» ‎«(pseudoephedrine‏ والملينات ‎laxatives‏ ‎cvitamins‏ والمنبهات ‎La) stimulants‏ في ذلك أدوية كبت الشهية ‎Jie appetite suppressants‏ ‎(phenylpropanolamine‏ فضلا عن أملاح مقبولة ‎hydrates 5 Liars‏ وذوابات ‎solvates‏ منها ‎Vo‏ نفسها.
في نماذج محددة؛ يتم توجيه الاختراع إلى استخدام ‎Cox-2 Stadia‏ كعوامل فعالة ‎«active agents‏ في توليفة مع مسكنات أفيونية المفعول ‎opioid analgesics‏ أو بدلا من مسكنات أفيونية المفعول
: ‏مثل‎ Cox-2 ‏على سبيل المثال استخدام متبطات‎ opioid analgesics meloxicam (4-hydroxy-2-methyl-N-(5-methyl-2-thiazolyl)-2 H-1,2-benzothiazine-3- carbbxamide-1,1-dioxide).
‎ry -‏ — طبقا لما تم الكشف عنه في البراءتين الأمريكيتين ‎V0 [oY EY‏ و1/875.47/8 الذي تم تضمين محتواهما في هذا الطلب كمرجع؛ و : ‎cnabumetone (4-(6-methoxy-2-naphthyl)-2-butanone)‏ طبقا لما تم الكشف عنه في البراءة الأمريكية رقم ‎٠٠١/٠١ 57.7 EA‏ الذي تم تضمين محتواها في هذا الطلب كمرجع : ‎celeBoxib (4-[5-(4-methylphenyl)-3-(trifluoromethyl)-1H-pyrazol-1-yl]‏ ‎enzenesulfonamide)‏ ‏طبقا لما تم الكشف عنه في البراءة الأمريكية رقم ‎OV [TAATAE‏ الذي تم تضمين محتواها في هذا الطلب كمرجع» ‎cnimesulide (N-(4-Nitro-2-phenoxyphenyl)methanesulfonamide)‏ طبقا لما تم الكشف عنه في البراءة الأمريكية رقم ‎٠١/٠0897367٠6‏ ؛ الذي تم تضمين محتواها في هذا ‎Ya‏ الطلب كمرجع؛ و : ‎N-[3-(formylamino)-4-0x0-6-phenoxy-4H-1-benzopyran-7-yl] methanesulfonamide‏ طبقا لما تم الكشف عنه في البراءة الأمريكية رقم 07.777 2[ ‎Ve‏ الذي تم تضمين محتواها في هذا الطلب كمرجع. ويتم توجيه الاختراع الحالي أيضا إلى صور الجرعة التي تستخدم عوامل فعالة مثل عقاقير ‎«barbiturates | «benzodiazepines ٠‏ أو ‎.amphetamines‏ ويمكن ‎Lead‏ دمجها مع المواد المضادة المناظرة. ويشير مصطلح "عقاقير ‎"benzodiazepines‏ إلى إلى عقاقير ‎benzodiazepines‏ والعقاقير المشتقة من ‎benzodiazepines‏ التي لها القدرة على كبت الجهاز العصبي المركزي ‎depress central‏ ‎.nervous system‏ وتتضمن عفاقير ‎benzodiazepines‏ على سببيل المثال لا الحصرء
دوم — ‎cestazolam s «diazepam s «clorazepate s «chlordiazepoxide 5 <bromazepam 3 <alprazolam‏ ‎coxazepams c«nitrazepams lorazepam sy «ketazolam 5 <halazepam sy <flurazepam‏ ‎¢prazepam s‏ رو ‎«temazepam 3 «quazepam‏ و ‎«methylphenidate <triazolam‏ فضلا عن أملاح مقبولة ‎hydrates 5 WY ane‏ وذوبات ‎solvates‏ وخلائط منها. ومضادات ‎benzodiazepines‏ التي © يمكن استخدامها في الاختراع الحالي تتضمن؛ على سبيل المثال لا الحصرء ‎flumazenil‏ فضلا عن أملاح مقبولة ‎hydrates 5 LY ana‏ وذوابات ‎.solvates‏ ‏وتشير عقاقير ‎barbiturates‏ إلى عقاقير مسكنة ‎sedative‏ -منومة ‎hypnotic‏ مشتقة من ‎barbituric‏ ‎6,-trioxohexahydropyrimidine)‏ ,4 ,2( 2010. وتشتمل عقاقير ‎«barbiturates‏ على سبيل المثال لا الحصرء؛ على ‎caprobarbotal s amobarbital‏ و ‎«phenobarbital‏ و [1)2 :602 فضلا عن ‎١‏ أملاح مقبولة صيدلانيا و1970+8165 وذوابات ‎solvates‏ وخلائط منها. ومضادات ‎benzodiazepines‏ ‏التي يمكن استخدامها في الاختراع الحالي تتضمن؛ على سبيل المثال لا الحصر؛ ‎amphetamines‏ ‏فضلا عن أملاح مقبولة صيدلانيا و ‎hydrates‏ وذوابات. وتشير المنبهات ‎stimulants‏ إلى الأدوية التي تنبه الجهاز العصبي المركزي ‎central nervous‏ ‎system‏ وتتضمن المنبهات ‎stimulants‏ على سبيل المثال لا الحصر؛ ‎Jie camphetamines‏ ‎camphetamine ٠8‏ ومعقد ‎«dextroamphetamine resin‏ و : ‎imethylphenidate 5 emethamphetamine 5 «dextroamphetamine‏ فضلا عن أملاح مقبولة صيدلانيا 5 ‎hydrates‏ وذوابات ‎solvates‏ وخلائط منها. ومضادات المنبهات ‎stimulants‏ التي يمكن استخدامها في الاختراع الحالي تتضمن؛ على سبيل المثال لا الحصر؛ عقاقير ‎benzodiazepines‏ ‏فضلا عن أملاح مقبولة ‎hydrates s WV asa‏ وذوابات طبقا لما هو مذكور في هذا الطلب. ‎Vo‏ شرح مختصر للرسومات:
‎Yo —‏ -— الشكل رقم ‎١‏ عبارة عن صورة فوتوغرافية لمنظر علوي للأقراص (بمحاذاة سمك القرص ‎thickness‏ ‎(of tablet‏ في المثال رقم ‎١-١7‏ قبل (الجانب الأيسر) وبعد (الجانب الأيمن) اختبار مقاومة الكسر ‎breaking strength test‏ باستخدام ‎-Schleuniger Model 6D lea‏ الشكل رقم ¥ عبارة عن صورة فوتوغرافية لمنظر علوي للأفراص (بمحاذاة سمك القرص) في المثال 0 رقم ‎TV‏ قبل (الجانب الأيسر) وبعد (الجانب الأيمن) اختبار مقاومة الكسر باستخدام جهاز ‎-Schleuniger Model 6D‏ الشكل رقم ؟ ‎Ble‏ عن صورةٍ فوتوغرافية لمنظر علوي للأقراص (بمحاذاة سمك القرص) في المثال رقم ‎YoY‏ قبل (الجانب الأيسر) وبعد (الجانب الأيمن) اختبار مقاومة الكسر باستخدام جهاز ‎-Schleuniger Model 6D‏ ‎٠‏ الشكل رقم © عبارة عن صورة فوتوغرافية لمنظر علوي لقرص (بمحاذاة سمك القرص ‎thickness of‏ ‎(tablet‏ في المثال رقم ‎١-١7‏ بعد تسطيحه ‎flattening‏ باستخدام مكبس منتضدي يدوي ‎manual‏ ‎bench press‏ من نوع ‎Carver‏ (طراز وحدة هيدروليكية ‎hydraulic unit‏ رقم 517 7). الشكل رقم © عبارة عن صورة فوتوغرافية لمنظر علوي لقرص (بمحاذاة سمك القرص) في المثال رقم ١-؟‏ بعد تسطيحه باستخدام مكبس منضدي يدوي من نوع ‎Carver‏ (طراز وحدة هيدروليكية ‎٠‏ رقم 32517). الشكل رقم 6 عبارة عن صورة فوتوغرافية لمنظر علوي لقرص (بمحاذاة سمك القرص) في المثال رقم ١-؟‏ بعد تسطيحه باستخدام مكبس منضدي يدوي من نوع ‎Carver‏ (طراز وحدة هيدروليكية رقم ‎AVY‏ 0 .
— = الشكل رقم ‎Ble ١‏ عن صورة فوتوغرافية لمنظر علوي لقرص (بمحاذاة سمك القرص) في المثال رقم ‎١-١‏ بعد ‎٠١‏ ضربات يدوية بالمطرقة ‎hammer‏ ‏الشكل رقم ‎A‏ عبارة عن صورة فوتوغرافية لمنظر علوي لقرص (بمحاذاة سمك القرص) في المثال رقم /١-؟‏ بعد ‎٠١‏ ضربات يدوية بالمطرقة ‎hammer‏ ‏© الشكل رقم 4 عبارة عن صورة فوتوغرافية لمنظر علوي لقرص (بمحاذاة سمك القرص) في المثال رقم ١-؟‏ بعد ‎٠١‏ ضربات يدوية بالمطرقة ‎hammer‏ ‏الشكل رقم ‎٠١‏ عبارة عن مخطط لمنحنى درجة حرارة عملية المعالجة ‎curing process‏ في المثال رقم ‎AY‏ ‏الشكل رقم ‎١‏ عبارة عن مخطط لمنحنى درجة حرارة عملية المعالجة ‎curing process‏ في المثال ‎0٠‏ رقم ‎SAY‏ ‏الشكل رقم ‎VY‏ عبارة عن مخطط لمنحنى درجة حرارة ‎Adee‏ المعالجة في المثال رقم ‎NY‏ ‏الشكل رقم ‎١١‏ عبارة عن مخطط لمنحنى درجة حرارة ‎Adee‏ المعالجة في المثال رقم ‎4-١7‏ . الشكل رقم ‎VE‏ عبارة عن مخطط لمنحنى درجة حرارة عملية المعالجة في المثال رقم ‎OY‏ ‏الشكل رقم ‎VO‏ عبارة عن مخطط لمنحنى درجة حرارة عملية المعالجة في المثال رقم 6 ‎.1-١‏ ‎Ye‏ الشكل رقم ‎Ble ١١‏ عن مخطط ‎nid‏ درجة حرارة ‎Adee‏ المعالجة في المثال رقم 6 ‎.7-١‏ ‏الشكل رقم لف عبارة عن مخطط لمنحنى درجة حرارة عملية المعالجة في المثال رقم ‎٠٠١‏ ‏الشكل رقم ‎VA‏ عبارة عن مخطط لمنحنى درجة حرارة عملية المعالجة في المثال رقم 4-146 .
‎YY —‏ — الشكل رقم ‎١9‏ عبارة عن مخطط لمنحنى درجة حرارة ‎Adee‏ المعالجة في المثال رقم 4 ‎.5-١‏ ‏الشكل رقم ‎٠‏ عبارة عن مخطط لاختبار التحزز ‎indentation test‏ بالمثال رقم ‎5٠‏ الذي تم إجراؤه با ‎A‏ ستخدام ‎aR‏ المثال رقم 7 ‎y=)‏ (تم معالجته لمدة ‎va.‏ دقيقة ولم يثم تغليفه) ‎٠.‏ ‏الشكل رقم ‎YY‏ عبارة عن مخطط لاختبار التحزز بالمثال رقم ‎Ye‏ الذي تم إجراؤه باستخدام قرص © المثال رقم ‎7-١١‏ (تم معالجته لمدة ‎Vo‏ دقيقة؛ ‎aly‏ يتم تغليفه). الشكل رقم ‎YY‏ عبارة عن مخطط لاختبار التحزز بالمثال رقم ‎9١‏ الذي تم إجراؤه باستخدام قرص المثال رقم ‎FIT‏ (تم معالجته لمدة ‎٠‏ دقيقة؛ ولم يتم تغليفه). الشكل رقم ‎YY‏ عبارة عن مخطط لاختبار التحزز ‎indentation test‏ بالمثال رقم ‎٠٠‏ الذي تم إجراؤه باستخدام قرص المثال رقم ‎5-١١‏ (تم معالجته لمدة ‎٠‏ دقيقة؛ ولم يتم تغليفه). : ‎٠‏ الشكل رقم ‎ple YE‏ عن مخطط لاختبار التحزز بالمثال رقم ‎Ye‏ الذي تم إجراؤه باستخدام قرص المثال رقم ‎2-١١‏ (تم معالجته لمدة ‎٠‏ دقيقة؛ ولم يتم تغليفه). الشكل رقم ‎Yo‏ عبارة عن مخطط لاختبار التحزز بالمثال رقم ‎Yo‏ الذي تم إجراؤه باستخدام قرص المثال رقم ‎١-١١‏ (تم معالجته لمدة ‎٠١0‏ دقيقة عند درجة حرارة ١؟"م؛‏ ولم يتم تغليفه). الشكل رقم 776 عبارة عن مخطط لاختبار التحزز بالمثال رقم ‎٠١‏ الذي تم إجراؤه باستخدام قرص ‎Ye‏ المثال رقم 8١-؟‏ (تم معالجته لمدة ‎٠‏ ؟ دقيقة عند درجة حرارة ‎"TY‏ ولم يتم تغليفه). الشكل رقم ‎YY‏ عبارة عن مخطط لاختبار التحزز بالمثال رقم ‎٠١٠‏ الذي تم إجراؤه باستخدام قرص المثال رقم ‎١-١6‏ (تم معالجته لمدة ساعة واحدة؛ وتم تغليفه). برذ ب
‎YA -‏ - الشكل رقم ‎YA‏ عبارة عن مخطط لاختبار التحزز بالمثال رقم ‎Ye‏ الذي تم إجراؤه باستخدام قرص المثال رقم ‎Y=)‏ (تم معالجته لمدة ساعة واحدة؛ وتم تغليفه). الشكل رقم ‎YA‏ عبارة عن مخطط لاختبار التحزز بالمثال رقم ‎٠٠‏ الذي تم إجراؤه باستخدام قرص المثال رقم 6 ‎Y=)‏ (تم معالجته لمدة ساعة واحدة؛ وتم تغليفه). 0 الشكل رقم ‎Te‏ عبارة عن مخطط لاختبار التحزز بالمثال رقم ‎٠١0‏ الذي تم إجراؤه باستخدام قرص المثال رقم ‎4-١64‏ (تم معالجته لمدة ساعة واحدة؛ وتم تغليفه). الشكل رقم ١؟‏ عبارة عن مخطط لاختبار التحزز ‎JUL‏ رقم ‎Ye‏ الذي تم إجراؤه باستخدام قرص المثال رقم 6 ‎2-١‏ (تم معالجته لمدة ساعة واحدة؛ وتم تغليفه). الشكل رقم ‎TY‏ عبارة عن مخطط لاختبار التحزز ‎indentation test‏ بالمثال رقم ‎Yo‏ الذي تم إجراؤه ‎Ye‏ باستخدام قرص المثال رقم ‎١-١١‏ (تم معالجته لمدة ‎١5‏ دقيقة؛ وتم تغليفه). الشكل رقم ؟؟ عبارة عن مخطط لاختبار التحزز بالمثال رقم ‎Ye‏ الذي تم إجراؤه باستخدام قرص المثال رقم ‎YT‏ (تم معالجته لمدة ‎VO‏ دقيقة؛ وتم تغليفه). الشكل رقم 4 ؟ عبارة عن مخطط لاختبارات التحزز بالمثال رقم ‎VY‏ التي تم إجراؤها باستخدام قرص المثال رقم ‎١-١١‏ (تم معالجته لمدة ‎١5‏ دقيقة؛ وتم تغليفه) وباستخدام قرص ‎Oxycontin™‏ ‎Ye‏ تجاري ‎Te‏ جم. الشكل رقم ‎Yo‏ عبارة عن مخطط لاختبارات التحزز بالمثال رقم ‎١‏ ؟ التي تم إجراؤها باستخدام قرص المثال رقم 9١-؟‏ (تم معالجته لمدة ‎١5‏ دقيقة؛ وتم تغليفه) وباستخدام قرص ‎Oxycontin™‏ ‏تجاري ‎A ٠‏ جم.
‎Y 8 —‏ _ الشكل رقم ‎V1‏ يوضح متوسط تركيز ‎plasma oxycodone‏ مقابل صورة الزمن على مقياس خطى ‎linear scale‏ [المجموعة : تحليل كامل ‎analysis‏ [101: (في حالة تناول طعام)] وفقا للمثال رقم 776. ٍ الشكل رقم ف ‎as‏ متوسط تركيز مقابل صورة الزمن على مقياس خطي [المجموعة : تحليل كامل : (في حالة تناول طعام)] وفقا للمثال رقم 77. كامل : (في حالة الصيام ‎fasted state‏ )] وفقا للمثال رقم ‎YR‏ ‎JOA‏ رقم ‎VA‏ يوضح متوسط تركيز ‎plasma oxycodone‏ مقابل صورة الزمن على مقياس لوغاريتمي خطي ‎log-linear scale‏ [المجموعة: تحليل كامل ‎tfull analysis‏ (في حالة الصيام ‎fasted state‏ ([ وفقا للمثال رقم 773. ‎٠‏ الشكا ؛ رقم ‎tr‏ يوضح صونراً ‎A‏ تمثيلية ‎representative images‏ لقرص ‎٠ OxyContin™‏ مجم مسحو ‎a‏ وقرص المثال يا ‎Y‏ مسحو ‎EL ¢ a‏ للمثال رقم ‎Y Vv‏ . الشكل رقم ف يوضح صوراً تمثيلية لأقراص المثال لإا و ‎Ve OxyContin™‏ مجم مطحونة قبل وبعد £0 دقيقة من الذوبان ‎dissolution‏ وفقا للمثال رقم ‎YY‏ ‏الشكل رقم ‎£Y‏ يوضح صور ذوبان ‎dissolution profiles‏ لأقراص ١-17م‏ مطحونة وأقراص ‎٠ OxyContin™ ١‏ مجم مسحوقة؛ وفقا للمثال رقم ‎.7١7‏ ‏الشكل رقم ؛ يوضح مخططات توزيع حجم جسيمي ‎particle size distribution graphs‏ للأقراص المطحونة ‎milled tablets‏ (أقراص ‎٠ OxyContin™‏ مجمء والمثال ‎(Y=‏ والمثال 64 5-1)؛ ‎lady‏ ‏للمثال رقم ‎XY‏ ‏الوصف التفصيلي: & باب
ار في نماذ ج محددة؛ يتم توجيه الاخترا 2 الحالي إلى عملية لتحضير شكل جرعة صيدلانية فمية صلبة ‎solid oral‏ ذات إطلاق ممته ‎«extended release‏ حيث تشتمل على الخطوات التالية: (أ) دمج على الأقل ‎polyethylene oxide )١( 8‏ واحد على الأقل له وزن ‎Aa‏ تقريبي ؛ استناداً إلى قياسات ريولوجية ‎rheological measurements‏ يبلغ ‎٠.٠٠٠.٠٠١‏ على الأقل؛ و ‎(Y)‏ عامل فعال ‎active agent‏ واحد على الأقل؛ لتكوين تركيبة؛ (ب) تشكيل التركيبة لتكوين صيغة قالب ‎matrix formulation‏ ذات إطلاق ممتد ‎extended‏ ‎trelease ٠‏ و (ج) معالجة صيغة القالب ذات الإطلاق الممتد المذكورة؛. حيث تشتمل على الأقل على خطوة معالجة تتمتل في تعريض صيغة القالب ذات الإطلاق الممتد إلى درجة حرارة هي على الأقل درجة حرارة ليونة ‎polyethylene oxide‏ المذكور لفترة زمنية قدرها حوالي دقيقة واحدة على الأقل. ويفضل أن يتم تنفيذ خطوة المعالجة تحت ضغط جوي. في نماذج محددة؛ يتعلق الاختراع الحالي بعملية لتحضير شكل جرعة صيدلانية فمية صلبة ‎solid‏ ‎oral‏ ذات إطلاق ممتد؛ حيث تشتمل على الخطوات التالية: (أ) دمج على الأقل
‎polyethylene oxide (V)‏ واحد على الأقل له وزن جزيئي ‎«molecular‏ استناداً إلى قياسات ريولوجية؛ يبلغ ‎٠.٠٠٠٠٠٠١‏ على الأقل؛ و ‎(Y)‏ عامل فعال ‎active agent‏ واحد على الأقل؛ لتكوين تركيبة؛ © (ب) تشكيل التركيبة لتكوين صيغة قالب ‎matrix formulation‏ ذات إطلاق ممتد ‎extended‏ ‎‘release‏ و (ج) معالجة صيغة القالب ذات الإطلاق ‎Sid) ated)‏ حيث تشتمل على الأقل على خطوة معالجة ‎curing step‏ تتمثل في تعريض صيغة القالب ذات الإطلاق الممتد إلى درجة حرارة هى : على الأقل درجة حرارة ليونة ‎polyethylene oxide‏ المذكور لفترة زمنية قدرها © دقائق على الأقل. ‎٠‏ ويفضل أن يتم تنفيذ خطوة المعالجة تحت ضغط جوي. صلبة ‎solid oral‏ ذات إطلاق ممتدء حيث تشتمل على الخطوات التالية: (أ) دمج على الأقل ‎polyethylene oxide )١( ٠‏ واحد على الأقل له وزن جزيثي « استناداً إلى قياسات ريولوجية ‎crheological measurements‏ يبلغ 8 على الأقل؛ و ‎(Y)‏ عامل فعال ‎active agent‏ واحد على الأقل؛ لتكوين تركيبة؛ ‎OQ‏ لز ل
(ب) تشكيل التركيبة لتكوين صيغة قالب ذات إطلاق ممتد؛ و (ج) ‎dallas‏ صيغة القالب ذات الإطلاق الممتد المذكورة» حيث تشتمل على الأقل على خطوة معالجة بحيث ينصهر ‎polyethylene oxide‏ المذكور جزئيا على الأقل. ‎in cad Ral 55 345 of imi‏ 8 في نماج محددة؛ يتم تشكيل التركيبة في الخطوة (ب) لتكوين صيغة قالب ‎matrix formulation‏ ذات إطلاق ممتد ‎extended release‏ في صورة قرص ‎form tablet‏ ولتشكيل صيغة القالب ذات الإطلاق الممتد في صورة قرص؛ يمكن استخدام عملية ضغط مباشر. وتعد عملية الضغط المباشر عملية فعالة وبسيطة لتشكيل الأقراص بتجنب عملية من خطوات مثل التحبيب الرّطب ‎wet‏ ‎granulation‏ ولكن؛ يمكن استخدام أي عملية أخرى معروفة في المجال لتصنيع الأقراص؛ ‎Jie‏ ‎٠‏ التحبب الرطب؛ والضغط اللاحق للحبيبات لتكوين الأقراص. وفي أحد النماذج؛ تشتمل عملية معالجة صيغة القالب ‎curing matrix formulation‏ ذات الإطلاق الممتد في الخطوة (ج) على خطوة معالجة على الأقل بحيث أن ‎polyethylene oxide‏ مرتفع الوزن الجزيئي ‎high molecular‏ في صيغة القالب ذات الإطلاق الممتد ينصهر جزئياً ‎partially melts‏ على الأقل. على سبيل المثال» حوالي ‎77٠0‏ على الأقل أو ‎77٠0‏ على الأقل من ‎polyethylene‏ ‎oxide VO‏ مرتفع الوزن الجزيئي في صيغة القالب ذات الإطلاق الممتد ينصهر. ويفضل أن ينصهر حوالي 7450 على الأقل أو ‎Jon‏ على الأقل؛ ويفضل حوالي 760 على الأقل أو حوالي 7975 على الأقل» أو حوالي ‎٠‏ على الأقل من ‎polyethylene oxide‏ مرتفع الوزن الجزيئي في صيغة القالب ذات الإطلاق الممتد. وفي نموذج ‎(Junie‏ ينصهر حوالي ‎710٠8‏ من ‎polyethylene oxide‏ مرتفع الوزن الجزيئي.
اسع
وفي نماذج ‎og al‏ تشتمل عملية معالجة صيغة القالب ذات الإطلاق الممتد في الخطوة (ج) على
خطوة معالجة على الأقل حيث يتم تعريض صيغة القالب ذات الإطلاق الممتد إلى درجة حرارة مرتفعة لفترة زمنية محددة. وفي مثل تلك النماذج؛ تكون درجة الحرارة المستخدمة في الخطوة (ج)؛
على سبيل المثال درجة حرارة المعالجة؛ على الأقل مرتفعة بقدر درجة حرارة ليونة ‎polyethylene‏
‎oxide ©‏ مرتفع الوزن الجزيئي ‎molecular‏ طعنط. وبدون تقيد بأي نظرية؛ يُعتقد أن المعالجة عند درجة ‎ha‏ تتسم بأنها على الأقل مرتفعة بقدر درجة حرارة ليونة ‎aiapolyethylene‏ الوزن الجزيثي؛ يؤدي بجسيمات ‎polyethylene oxide‏ أن تلتصق ببعضها البعض على الأقل أو تلتحم
‏أيضا . ووفقا لبعض النماذج؛ تكون درجة حرارة المعالجة حوالي 0١6"م‏ على الأقل؛ أو حوالي ‎SAY‏
‏على الأقل؛ أو في نطاق يتراوح من حوالي 77"م إلى حوالي 8*”م أو من حوالي 17م إلى حوالي
‎00٠‏ 0مم أو من حوالي 17"م إلى حوالي 7880م أو من حوالي 75م إلى حوالي 0 لم أو من حوالي 8م إلى حوالي 88م أو من حوالي 15”م إلى حوالي 80"م. ويفضل لدرجة حرارة المعالجة ‎curing temperature‏ أن تكون في نطاق يتراوح من حوالي 18”م إلى حوالي ١م‏ أو من حوالي
‏48م إلى حوالي 7858م أو من حوالي ‎(TTA‏ حوالي ‎As‏ ويفضل أكثر من حوالي ‎٠‏ لاثم
‏إلى حوالي 40"م أو من حوالي ‎(IV‏ حوالي 6 4"م أو من حوالي ١7*م‏ إلى حوالي 85م أو
‎٠5‏ .من حوالي ١٠م‏ إلى حوالي ‎A‏ والأكثر تفضيلا من حوالي لاثم إلى حوالي 50*م أو من حوالي ‎JUVE‏ حوالي ‎WPA‏ أو من حوالي لاثم إلى حوالي 0 8"م. ويمكن لدرجة حرارة المعالجة أن تكون على الأقل حوالي 20 “م أو على الأقل حوالي 67 “م؛ ولكن ليس أقل من حوالي 90م أو أقل من حوالي ‎duals TA‏ أن تكون في نطاق يتراوح من حوالي 77م إلى حوالي 7لأم»؛ وخصوصا من حوالي ‎(AAT‏ حوالي ‎VY‏ ويفضل أن تكون درجة حرارة
‎polyethylene ‏يصل إلى الحد ا لأدنى لنطاق درجة حرارة ليونة‎ Las ‏المعالجة مرتفعة على الأقل‎ Ve ‏تقريبا على الأقل. ويفضل‎ PTA ‏مرتفع الوزن الجزيئي أو تبلغ حوالي 7+”م على الأقل أو‎ oxide
PP
أكثر أن تقع درجة حرارة المعالجة في نطاق درجة حرارة ليونة ‎polyethylene oxide‏ مرتفع الوزن الجزيئي على الأقل أو تبلغ حوالي ‎١‏ "م على الأقل. ويفضل أكثر أيضا أن تكون درجة حرارة المعالجة مرتفعة على الأقل ‎Ley‏ يصل إلى الحد الأعلى لنطاق درجة حرارة ليونة ‎polyethylene‏ ‎oxide‏ مرتقع الوزن الجزيئي ‎high molecular‏ أو تبلغ حوالي 77*م على الأقل ‎٠‏ وفي نموذج بديل؛ © تكون درجة حرارة المعالجة أعلى من الحد الأعلى لنطاق درجة حرارة ليونة ‎polyethylene oxide‏ مرتفع الوزن الجزيئي»؛ على سبيل المثال تبلغ درجة حرارةٍ المعالجة حوالي ‎lente‏ الأقل أو حوالي ‎BTA‏ على الأفل. وفي تلك النماذج» حيث تشتمل ‎Adee‏ معالجة صيغة القائب ‎curing matrix formulation‏ ذات الإطلاق الممتد ‎extended release‏ في الخطوة (ج) على خطوة معالجة ‎curing step‏ على الأقل ‎٠١‏ حيث يتم تعريض صيغة القالب ذات الإطلاق الممتد إلى درجة حرارة مرتفعة لفترة زمنية محددة؛ وسيشار إلى هذه الفترة الزمنية لاحقا في هذا الطلب باسم 'زمن المعالجة ‎curing time‏ ولقياس زمن المعالجة؛ يتم تحديد نقطة بدء ‎starting point‏ ونقطة نهاية ‎end point‏ لخطوة المعالجة. ولأغراض الاختراع الحالي؛ يتم تحديد نقطة البدء لخطوة المعالجة بالنقطة الزمنية ‎point time‏ يتم فيها الوصول إلى درجة حرارة المعالجة ‎.curing temperature‏ ‏10 وفي نماذج ‎(Aime‏ فإن ‎(Jade‏ درجة الحرارة ‎temperature profile‏ خلال خطوة المعالجة يوضح صورةً شبه مستوية ‎plateau-like form‏ بين نقطة بدء ونقطة نهاية المعالجة. وفي مثل تلك النماذج» يتم تحديد نقطة نهاية خطوة المعالجة بالنقطة الزمنية التي يتم عندها إيقاف التسخين أو على الأقل تخفيضه؛ على سبيل المثال بإنهاء أو تخفيض التسخين و/أو ببدء خطو تبريد لاحقة؛ وتنخفض الحرارة تبعا لذلك أدنى درجة حرارة المعالجة بأكثر من حوالي ١٠”م‏ و/أو أقل من الحد ‎٠‏ الأدنى لنطاق درجة حرارة ليونة ‎polyethylene oxide‏ مرتفع الوزن الجزيئي ؛ على سبيل المثال أقل من حوالي ‎٠. a Y‏ وعند الوصول إلى درجة حرارة المعالجة ‎temperature‏ ع وبدء خطوة
ده - المعالجة ‎curing step‏ تبعا لذلك» يمكن أن تحدث انحرافات عن درجة حرارةٍ المعالجة خلال خطوة المعالجة. ويمكن تحمل مثل هذه الانحرافات طالما أنها لا تتخطى قيمة مقدارها حوالي + ١٠ت‏ ويفضل حوالي + 71"م؛ويفضل أكثر حوالي +؟”م. على سبيل ‎(JU‏ إذا كان سيتم الاحتفاظ بدرجة حرارة معالجة قدرها حوالي 75"م»؛ فيمكن أن تزيد درجة الحرارة المقاسة مؤقتا إلى قيمة قدرها حوالي 85"م؛ ويفضل حوالي ‎PAY‏ ويفضل أكثر حوالي ‎TVA‏ ويمكن لدرجة الحرارة المقاسة أيضا أن تتخفض مؤقتا إلى قيمة قدرها حوالي 710( ويفضل حوالي 0719 ويفضل أكثر حوالي "لا"م. وفي حالات حدوث زيادة أكبر في درجة الحرارة و/أو في حالة انخفاض درجة الحرارة ‎Sil‏ ‏من الحد أ لأدنى لنطاق درجة حرارة ليونة ‎polyethylene oxide‏ مرتفع الوزن ‎ual‏ ؛ على سبيل المثال أقل من حوالي 77”م» يتم إيقاف خطوة المعالجة؛ بمعنى أكثر تحديدا بلوغ نقطة نهاية. ومن ‎٠‏ الممكن إعادة بدء المعالجة بالوصول إلى درجة حرارة المعالجة مرة أخرى. وفي نماذج أخرى» فإن منحنى درجة الحرارة ‎temperature profile‏ أثنا ء خطو المعالجة يوضح صورة مكافئية ‎parabolic form‏ أو مثلثية ‎triangular‏ بين نقطة بدء ونهاية المعالجة. وهذا يعني أنه بعد نقطة البدء ؛ بمعنى أكثر تحديدا النقطة الزمنية ‎point time‏ التي يتم عندها ‎fsb‏ درجة ‎Sha‏ ‏المعالجة؛ تزداد الحرارة إلى أبعد من ذلك لتصل إلى حد أقصى؛ ثم تنخفض. وفي مثل تلك ‎٠‏ النماذج؛ يتم تحديد نقطة نهاية خطوة المعالجة بالنقطة الزمنية التي تنخفض عندها درجة الحرارة إلى ما هو أقل من درجة حرارة المعالجة. وفي هذا ‎(Shad‏ يجب أن يُلاحَظ أنه استنادا إلى الجهاز المستخدم في المعالجة؛ الذي سنشير ‎ad)‏ ‏لاحقا في هذا الطلب باسم وسيلة المعالجة ‎curing device‏ يمكن قياس أنواع مختلفة من درجات الحرارة في وسيلة المعالجة لتحديد خصائص درجة حرارة المعالجة. ‎Yo‏ وفي نماذج محددة؛ يمكن إجراء خطوة المعالجة في فرن ‎oven‏ وفي ‎Jie‏ تلك النماذج؛ يتم قياس درجة الحرارة داخل الفرن. واستنادا إلى ذلك القياس؛ عندما يتم إجراء خطوة المعالجة في فرن؛ يتم
اه
تعريف درجة حرارة المعالجة ‎curing temperature‏ على أنها درجة الحرارة الداخلية ‎inside‏ ‎temperature‏ المستهدفة ‎op pal)‏ ويتم تعريف نقطة البدء على أنها النقطة الزمنية التي تصل عندها درجة الحرارة الداخلية للفرن إلى درجة حرارة المعالجة. ويتم تعريف نقطة النهاية لخطوة المعالجة على أنها ‎)١(‏ النقطة الزمنية ‎point time‏ 1 يتم عندها إيقاف التسخين أو على الأقل تخفيضه؛ © وبعدها تتخفض درجة الحرارة داخل الفرن إلى ما هو أقل من درجة حرارة المعالجة بأكثر من حوالي ٠م‏ و/أو أقل من الحد الأدنى لنطاق درجة حرارة ليونة ‎polyethylene oxide‏ مرتفع الوزن الجزيئي ‎chigh molecular‏ على سبيل المثال أقل من حوالي 17م في صورة درجة حرارة شبه مستوية » أو (1) النقطة الزمنية التي تتخفض عندها درجة الحرارة داخل الفرن إلى ما هو أقل من درجة حرارة المعالجة في ‎nie‏ درجة حرارة على شكل قطع مكافئ أو متلث. ويفضل أن ‎los‏ ‎٠‏ خطوة المعالجة عندما تصل درجة الحرارة داخل الفرن إلى درجة حرارة معالجة قدرها حوالي ‎STF‏ ‏على الأقل» أو حوالي ‎PTA‏ على الأقل؛ أو حوالي ١7”م‏ على الأقل؛ ويفضل حوالي ‎VY‏ على الأقل» أو ‎pve ss‏ على الأقل . وفي تماذج مفضلة؛ ‎Siu‏ منحنى درجة الحرارة ‎temperature‏ ‎profile‏ خلال خطوة المعالجة صورةً شبه مستوية ؛ حيث يُفضل لدرجة حرارة المعالجة؛ بمعنى أكثر تحديداء درجة الحرارة الداخلية للفرن؛ أن تبلغ حوالي 18"م؛ على سبيل المثال حوالي ‎١‏ لاثم ‎٠‏ أو حوالي 7لا"م أو حوالي "م أو تقع في نطاق من حوالي ‎٠١‏ "م إلى حوالي 7©8"م؛ ويفضل لزمن المعالجة أن يكون في نطاق يتراوح من حوالي ‎Tr‏ دقيقة إلى حوالي ‎٠١‏ ساعة؛ أو يفضل أكثر من حوالي ‎٠‏ ؟ دقيقة إلى حوالي ‎Vo‏ ساعة؛ أو من حوالي ‎٠‏ دقيقة إلى حوالي ؛ ‎(lela‏ ‏أو من حوالي ‎٠‏ © دقيقة إلى حوالي ساعتين. والأكثر تفضيلا أن يكون زمن المعالجة ‎curing time‏
في نطاق يتراوح من حوالي ‎Te‏ دقيقة إلى حوالي 50 دقيقة. ‎Yo‏ وفي نماذج أخرى محددة؛ يتم إجراء المعالجة في وسائل معالجة ‎curing devices‏ يتم تسخينها بتدفق الهواء؛ وتشتمل وسائل المعالجة هذه على (مدخل) مزوّد هواء مسخّن وأنبوب ‎pale‏ مثل
PV
‎ele‏ تغليف ‎coating pan‏ أو طبقة متميعة ‎fluidized bed‏ ومتل وسائل المعالجة هذه سيُشار إلبها لاحقا باسم وسائل المعالجة بالحمل الحراري. وفي مثل وسائل المعالجة تلك؛ فمن الممكن قياس درجة حرارة هواء المدخل» بمعنى أكثر تحديدا درجة حرارة الهواء ‎GA dl‏ الداخل إلى وسيلة المعالجة بالحمل الحراري و/أو درجة ‎ha‏ الهواء العادم» بمعنى أكثر تحديدا درجة حرارة الهواء © الخارج من وسيلة المعالجة ‎curing device‏ بالحمل الحراري ‎٠‏ ومن الممكن أيضا تحديد أو على الأقل تقييم درجة حرارة الصيغ ‎Jabs‏ وسيلة المعالجة بالحمل الحراري خلال خطوة المعالجة؛ على سبيل المثال باستخدام أدوات قياس درجة الحرارة بالأشعة تحت الحمراء ‎Jie cinfrared‏ مسدس ‎(dR‏ ‏أو بقياس درجة الحرارة باستخدام مجس درجة حرارة يُوضّع داخل وسيلة المعالجة ‎curing device‏ بالقرب من صيغ القالب ‎matrix formulations‏ ذات الإطلاق الممتد ‎.extended release‏ استنادا ‎٠‏ إلى ذلك» عندما يتم إجراء خطوة المعالجة في وسيلة معالجة بالحمل الحراري ؛ يمكن تحديد درجة ‏حرارة المعالجة؛ ويمكن قياس زمن المعالجة كما يلي. في أحد النماذج» حيث يتم قياس زمن المعالجة وفقا للطريقة رقم ‎١‏ يتم تعريف درجة ‎Sha‏ ‏المعالجة على أنها درجة حرارة هواء المدخل المستهدفة؛ ويتم تعريف نقطة بدء خطوة المعالجة على أنها النقطة الزمنية التي تصل عندها درجة حرارة هواء المدخل المستهدفة إلى درجة حرارة المعالجة. ‎٠‏ ويتم تعريف نقطة النهاية ‎end point‏ لخطوة المعالجة على أنها ‎)١(‏ النقطة الزمنية التي يتم عندها إيقاف التسخين أو على الأقل تخفيضه»؛ وبعدها تنخفض درجة حرارة هواء المدخل إلى ما هو ‎Jil‏ ‏من درجة حرارة المعالجة ‎SE‏ من حوالي ١٠"م‏ و/أو أقل من الحد الأدنى لنطاق درجة حرارة ليونة ‎polyethylene oxide‏ مرتفع الوزن ‎all‏ ؛» على سبيل المثال أقل من حوالي 17"م؛ في صورة درجة حرارة شبه مستوية ؛ أو ‎(Y)‏ النقطة الزمنية التي تنخفض عندها درجة حرارة هواء المدخل إلى ‎Jl ale ٠١‏ من درجة حرارة المعالجة في متحنى درجة حرارة على شكل قطع مكافئ ‎parabolic‏ أو مثلث ‎triangular‏ ويفضل أن تبدأ خطوة المعالجة وفقا للطريقة رقم ‎١‏ عندما تصل درجة ‎Sha‏
- tA ‏على الأقل؛‎ 2A ‏هواء المدخل إلى درجة حرارة معالجة قدرها حوالي 271 على الأقل؛ أو حوالي‎ ‏على الأقل. وفي‎ ove ‏ويفضل حوالي "م على الأقل» أو حوالي‎ (JE) ‏على‎ Ve ‏أو حوالي‎ ‏نموذج مفضل؛ يُبدي متحنى درجة الحرارة خلال خطوة المعالجة صورةً شبه مستوية ؛ حيث يُفضل‎ ‏لدرجة حرارة المعالجة؛ بمعنى أكثر تحديدا؛ درجة حرارة هواء المدخل المستهدفة أن تبلغ حوالي‎ ‏أن‎ ١ ‏على سبيل المثال حوالي 75”م؛ ويفضل لزمن المعالجة الذي يُقاس وفقا للطريقة رقم‎ VY 8
Ve ‏دقيقة إلى حوالي ساعتين؛ على سبيل المثال من حوالي‎ ١5 ‏يكون في نطاق يتراوح من حوالي‎ ‏دقيقة إلى حوالي ساعة واحدة.‎ ‏وفقا للطريقة رقم 7؛ يتم تعريف درجة‎ curing time ‏في أحد النماذج» حيث يتم قياس زمن المعالجة‎ ‏حرارة المعالجة على أنها درجة حرارة هواء العادم المستهدفة ؛ ويتم تعريف نقطة بدء خطوة المعالجة‎ ‏على أنها النقطة الزمنية التي تصل عندها درجة حرارة هواء العادم إلى درجة حرارة المعالجة. ويتم‎ ٠ ‏النقطة الزمنية التي يتم عندها إيقاف التسخين‎ )١( ‏تعريف نقطة النهاية لخطوة المعالجة على أنها‎ : Sha ‏أو على الأقل تخفيضه؛ وبعدها تنخفض درجة حرارة هواء العادم إلى ما هو أقل من درجة‎ polyethylene ‏المعالجة بأكثر من حوالي ١٠م و/أو أقل من الحد الأدنى لنطاق درجة حرارة ليونة‎ ‏مرتفع الوزن الجزيئي ؛ على سبيل المثال أقل من حوالي 17"م؛ في صورة درجة حرارة شبه‎ oxide ‏التي تنخفض عندها درجة حرارة هواء العادم إلى ما‎ point in time ‏مستوية ؛ أو (7) النقطة الزمنية‎ Ve ‏أو‎ parabolic ‏هو أقل من درجة حرارة المعالجة في منحنى درجة حرارة على شكل قطع مكافئ‎
Sha ‏خطوة المعالجة وفقا للطريقة رقم ؟ عندما تصل درجة‎ Tag ‏ويفضل أن‎ triangular ‏مثلث‎ ‏على الأقل؛‎ LA ‏هواء العادم إلى درجة حرارة معالجة قدرها حوالي 17م على الأقل» أو حوالي‎ ‏أو حوالي ٠7م على الأقل؛ ويفضل حوالي "م على الأقل؛ أو حوالي 75م على الأقل. وفي‎ ‏منحنى درجة الحرارة خلال خطوة المعالجة صورةً شبه مستوية ؛ حيث يُفضل‎ (gan ‏نماذج مفضلة؛‎ ٠ ‏درجة حرارة هواء العادم المستهدفة ؛ أن تبلغ حوالي‎ casas ‏لدرجة حرارة المعالجة؛ بمعنى أكثر‎
قف
م على الأقل؛ أو حوالي ‎Ve‏ على الأقل أو حوالي 77م على الأقل؛ على سبيل المثال تبلغ
درجة حرارة هواء العادم المستهدفة حوالي ‎TTA‏ حوالي ١7م‏ أو حوالي ‎Sete SGV‏
حوالي 78”م؛ ويفضل لزمن المعالجة؛ الذي يُقاس وفقا للطريقة رقم ‎oF‏ أن يكون في نطاق يتراوح
من حوالي دقيقة واحدة إلى حوالي ساعتين؛ ويفضل أكثر من حوالي © دقائق إلى حوالي 90
0 دقيقة؛ على سبيل المثال يبلغ زمن المعالجة حوالي © دقائق؛ أو حوالي ‎٠١‏ دقائق؛ أو حوالي ‎vo‏ ‎did‏ أو حوالي ‎ve‏ دقيقة»؛ أو حوالي ‎٠١‏ دقيقة؛ أو حوالي ‎ve‏ دقيقة؛ أو حوالي 75 دقيقة؛ أو حوالي 0 دقيقة. وفي نموذج أكثر تفضيلا؛ يكون زمن المعالجة ‎time‏ عصضده؛ الذي يُقَاس وفقا للطريقة رقم ؟؛ في نطاق يتراوح من حوالي ‎ve‏ دقيقة إلى حوالي ساعة واحدة.
في نموذج آخر؛ حيث يتم قياس زمن المعالجة وفقا للطريقة رقم 7؛ يتم تعريف درجة حرارة
‎٠‏ المعالجة على أنها درجة الحرارة المستهدفة لصيغ القالب ‎matrix formulations‏ ذات الإطلاق الممتد ‎cextended release‏ ويتم تعريف نقطة بدء خطوة المعالجة على ‎Leal‏ النقطة الزمنية التي
‏تصل عندها درجة حرارة صيغ القالب ذات الإطلاق الممتد؛ التي يمكن قياسها على سبيل المثال باستخدام مسدس ‎(IR‏ درجة حرارة المعالجة. ويتم تعريف نقطة النهاية لخطوة المعالجة على
‏أنها ‎)١(‏ النقطة الزمنية التي يتم عندها إيقاف التسخين أو على الأقل تخفيضه؛ وبعدها تنخفض
‎٠‏ درجة حرارة صيغ القالب ذات الإطلاق الممتد إلى ما هو أقل من درجة حرارة المعالجة بأكثر من حوالي ١٠”م‏ و/أو أقل من الحد الأدنى لنطاق درجة حرارة ليونة ‎polyethylene oxide‏ مرتفع الوزن ‎molecular all‏ طاعنط» على سبيل المثال أقل من حوالي "ام ؛ في صورةٍ درجة حرارة شبه مستوية ¢ أو ‎(Y)‏ النقطة الزمنية التي تتخفض عندها درجة حرارة صيغ القالب ذات الإطلاق الممتد
‏إلى ما هو أقل من درجة حرارة المعالجة في منحنى درجة حرارة على شكل قطع مكافئ ‎parabolic‏
‎Sha ‏عندما تصل درجة‎ ١ ‏خطوة المعالجة وفقا للطريقة رقم‎ Tas ‏ويفضل أن‎ triangular ‏أو مثلث‎ ٠ ‏على الأقل؛ أو‎ SY ‏صيغ القالب ذات الإطلاق الممتد إلى درجة حرارة معالجة قدرها حوالي‎
حوالي ‎7A‏ على الأقل» أو حوالي ‎OV‏ على الأقل؛ ويفضل حوالي "م على الأقل؛ أو حوالي 08 لالم على الأقل. وفي نموذج ‎A)‏ حيث يتم قياس زمن المعالجة وفقا للطريقة رقم ‎of‏ يتم تعريف درجة حرارة المعالجة على أنها درجة الحرارة المستهدفة المقاسة باستخدام مجس درجة حرارة ‎temperature‏ ‎probe ©‏ مثل مزدوج حراري بسلك ‎wire thermocouple‏ تم وضعه داخل وسيلة ‎curing dalled‏ 6 بالقرب من صيغ القالب ذات الإطلاق الممتد؛ ويتم تعريف نقطة بدء خطوة المعالجة على أنها النقطة الزمنية التي تصل عندها درجة الحرارة المقاسة باستخدام مجس درجة حرارة ‎probe‏ 160106:21016؛ تم وضعه داخل وسيلة المعالجة ‎curing device‏ بالقرب من صيغ القالب ذات الإطلاق الممتد ‎extended release‏ درجة حرارة المعالجة ‎curing temperature‏ ويتم ‎٠‏ تعريف نقطة النهاية لخطوة المعالجة ‎curing step‏ على أنها ‎)١(‏ النقطة الزمنية التي يتم عندها إيقاف التسخين أو على الأقل تخفيضه؛ وبعدها تنخفض درجة الحرارة المقاسة باستخدام مجس درجة حرارة إلى ما هو أقل من درجة حرارة المعالجة بأكثر من حوالي ١٠*م‏ و/أو أقل من الحد الأدنى لنطاق درجة حرارة ليونة ‎polyethylene oxide‏ مرتفع الوزن الجزيئي ‎high‏ ‎emolecular‏ على سبيل المثال أقل من حوالي 767"م؛ في صورة درجة حرارة شبه مستوية ؛ أو ‎(Y)‏ ‎٠‏ اننقطة الزمنية التي تنخفض عندها درجة الحرارة المقاسة باستخدام مجس درجة حرارة ‎temperature‏ ‎probe‏ ما هو أقل من درجة حرارة المعالجة في منحنى درجة ‎temperature profile la‏ على شكل قطع مكافئ ‎parabolic‏ أو مثلث ‎triangular‏ ‏ويفضل أن ‎Tas‏ خطوة المعالجة وفقا للطريقة رقم ؛ ‎edie‏ تصل درجة الحرارة المقاسة باستخدام مجس درجة حرارة؛ تم وضعه داخل وسيلة المعالجة ‎curing device‏ بالقرب من صيغ القالب ‎matrix formulations | ٠‏ ذات الإطلاق الممتد ‎extended release‏ إلى درجة حرارة معالجة ‎curing‏
١ه‏ - ‎temperature‏ قدرها حوالي 77"م على الأقل؛ أو حوالي ‎STA‏ على الأقل؛ أو حوالي ١٠7١م‏ على الأقل» ويفضل حوالي ؟لا*م على الأقل؛ أو حوالي 75أم على الأقل. وفي نموذج مفضل؛ يُبدي منحنى درجة الحرارة خلال خطوة المعالجة صورةً شبه مستوية ؛ حيث يُفضل لدرجة حرارة المعالجة؛ بمعنى أكثر تحديداء؛ درجة الحرارة المستهدفة المقاسة باستخدام مجس درجة حرارة تم © وضعه داخل وسيلة المعالجة بالقرب من صيغ القالب ذات الإطلاق الممتدء» أن تبلغ حوالي 18 ثم على الأقل ؛ على سبيل المثتل تبلغ حوالي ‎Ve‏ ويفضل لزمن المعالجة ‎curing time‏ الذي يُقَاس وفقا للطريقة رقم ‎of‏ أن يكون في نطاق يتراوح من حوالي حوالي ‎١5‏ دقيقة إلى حوالي ساعتين؛ على سبيل المثال؛ يبلغ زمن المعالجة حوالي ‎6١‏ دقيقة أو حوالي ‎9٠0‏ دقيقة. إذا تم إجراء المعالجة في وسيلة معالجة بالحمل الحراري ‎«convection curing device‏ يمكن قياس ‎٠‏ زمن المعالجة بأي من الطرق ‎١‏ أو ؟ أو ؟ أو ؛. وفي نموذج مفضل؛ يتم قياس زمن المعالجة باستخدام الطريقة رقم ؟. وفي نماذج محددة؛ يتم تعريف درجة حرارة المعالجة ‎curing temperature‏ على أنها نطاق درجة الحرارة المستهدفة ¢ على سبيل ‎«JB‏ يتم تعريف درجة حرارة المعالجة على أنها نطاق درجة الحرارة المستهدفة لهواء المدخل ‎inlet air temperature range‏ أو نطاق درجة الحرارة المستهدفة ‎٠‏ لهوا ء العادم ‎exhaust air temperature range‏ وفي ‎Jie‏ تلك النماذج؛ يتم تعريف نقطة بدء ‎starting point‏ خطوة المعالجة على أنها النقطة الزمنية التي تم الوصول عندها إلى الحد الأدنى من نطاق درجة الحرارة المستهدفة؛ ويتم تعريف نقطة نهاية خطوة المعالجة على أنها النقطة الزمنية التي يتم عندها إيقاف التسخين أو على الأقل تخفيضه؛ وبعدها تنخفض درجة الحرارة إلى ما هو أقل من الحد الأدتنى لنطاق درجة الحرارة المستهدفة ‎Sh‏ من حوالي ١٠م‏ و/أو أقل من الحد م راب
الى الأدنى لنطاق درجة حرارة ليونة ‎polyethylene oxide‏ مرتفع الوزن الجزيئي ؛ على سبيل المثال أقل من حوالي ‎SY‏ ‏ويبلغ زمن المعالجة ‎ccuring time‏ بمعنى أكثر تحديدا الفترة الزمنية التي يتم فيها تعريض صيغة - القالب ‎matrix formulation‏ ذات الإطلاق الممتد ‎cextended release‏ التي يمكن على سبيل المثال 2 قياسها وفقا للطرق ‎١‏ و؟ و7 و؛ طبقا للوصف أعلاه؛ حوالي دقيقة واحدة أو على ‎JVI‏ حوالي * دقائق. ويمكن أن يتم تغيير زمن المعالجة من حوالي دقيقة واحدة إلى حوالي ‎Ye‏ ساعة أو من حوالي © دقائق إلى حوالي ‎Te‏ ساعة؛ أو من حوالي ‎٠١‏ دقائق إلى حوالي ‎١5‏ ساعة أو من حوالي ‎١١5‏ دقيقة إلى حوالي ‎٠١‏ دقائق أو من حوالي ‎Te‏ دقيقة إلى حوالي © ساعات استنادا إلى التركيبة المحددة؛ والصيغة؛ ودرجة حرارة المعالجة. ويتم اختيار متغير التركيبة ؛ وزمن المعالجة ؛ ‎٠‏ ودرجة حرارة المعالجة لتحقيق مقاومة التلاعب ‎tamper resistant‏ حسب الوصف في هذا الطلب. ووفقا لنماذد محددة؛ فإن زمن المعالجة يتغير من حوالي ‎١5‏ دقيقة إلى حوالي ‎١‏ دقيقة. ووفقا لنماذج أخرى؛ حيث يبلغ زمن المعالجة حوالي ١+"م‏ على الأقل؛ أو حوالي ‎WT‏ على الأقل؛ ويفضل حوالي 78م على الأقل؛ أو حوالي ١7م‏ على الأقل؛ أو حوالي "لاثم على الأفل؛ أو حوالي ‎OVO‏ على الأقل؛ أو يتغير من حوالي 17م إلى حوالي 88م أو من حوالي 15م إلى ‎٠‏ حوالي 88"م. ويفضل لزمن المعالجة أن يبلغ حوالي ‎١١‏ دقيقة على الأقل؛ أو ‎EET‏ على الأقل؛ أو ‎٠0‏ دقيقة على الأقل؛ أو ‎vo‏ دقيقة على الأقل؛ أو 90 دقيقة على الأقل؛ أو ‎١7١‏ دقيقة على الأقل. وفي نماذج مفضلة؛ حيث أن درجة حرارة المعالجة تبلغ على سبيل المثال» حوالي 7م على الأقل؛ أو حوالي ‎TTA‏ على الأقل؛ أو حوالي ١7م‏ على الأقل؛ ويفضل حوالي لاثم على الأقل» أو حوالي 75م على الأفل؛ أو تتراوح من حوالي 17م إلى حوالي ‎A‏ أو من ‎٠‏ حوالي 15م إلى حوالي ‎fhe‏ أو من حوالي 18”م إلى حوالي 00"م أو من حوالي ١٠م‏ إلى حوالي ‎SFA‏ من حوالي ‎VY‏ إلى حوالي ‎A‏ ويفضل لزمن المعالجة أن يبلغ حوالي دقيقة
الى
واحدة على الأقل أو حوالي © دقائق. ويفضل ‎OST‏ أن ‎aly‏ زمن المعالجة حوالي ‎١١5‏ دقيقة على الأقل أو حوالي ‎Te‏ دقيقة على الأقل. وفي مثل تلك النماذج؛ يمكن اختيار زمن المعالجة ليكون قصيرا بقدر الإمكان بينما لا يزال يحقق مقاومة التلاعب ‎tamper resistant‏ المطلوبة. على سبيل ‎(JB‏ يفضل لزمن المعالجة أن لا يتخطى © ساعات؛ ويفضل أن لا يتخطى 3 ساعات؛ والأكثر © تفضيلا أن لا يتخطى ساعتين. ومن المفضل لزمن المعالجة أن يكون في نطاق يتراوح من حوالي دقيقة واحدة إلى حوالي © ساعات؛ ومن حوالي © دقائق إلى حوالي ؟ ساعات؛ ومن حوالي ‎Vo‏ ‏دقيقة إلى حوالي ساعتين؛ ومن حوالي ‎١١‏ دقيقة إلى حوالي ساعة واحدة. وأي توليفة من درجات حرارة المعالجة ‎curing temperatures‏ وأزمنة المعالجة ‎curing times‏ حسب ما تم الكشف عنه في
هذا الطلب تقع في مجال الاختراع الحالي. ‎٠‏ وفي نماذج محددة؛ يتم تعريف التركيبة فقط إلى درجة حرارة المعالجة حتى يتم وصول ‎polyethylene oxide‏ مرتفع الوزن الجزيئي ‎high molecular‏ الموجود في صيغة القالب | ‎matrix‏ ‏آٍ 2000 ذات الإطلاق الممتد ‎release‏ 0160060 إلى درجة حرارة الليونة الخاصة به و/أو على الأقل ينصهر ‎partially melts Wa‏ وفي مثل تلك النماذج المحددة؛ يمكن لزمن المعالجة أن يكون أقل من حوالي © دقائق؛ على سبي المثال؛ يمكن أن يكون زمن المعالجة متغيرا من حوالي ‎٠‏ صفر دقيقة إلى حوالي ‏ ساعات؛ أو من حوالي دقيقة واحدة إلى حوالي ساعتين؛ أو من حوالي دقيقتين إلى حوالي ساعة واحدة. ويمكن إجراء معالجة فوريع008108 ‎Instant‏ باختيار وسيلة معالجة تسمح بالتسخين الفوري ل ‎polyethylene oxide‏ مرتفع الوزن الجزيئي ‎high molecular‏ في صيغة القالب ذات الإطلاق الممتد إلى درجة حرارة الليونة الخاصة به على الأقل؛ حتى ينصهر ‎polyethylene oxide‏ مرتفع الوزن الجزيئي جزئيا على الأقل . ووسائل المعالجة هذه؛ على سبيل ‎٠‏ المثال؛ عبارة عن أفران موجات دقيقة ‎microwave ovens‏ أو وسائل بالموجات فوق الصوتية ‎«ultrasound devices‏ أو جهاز إشعاع ضوثي | ‎Jie light irradiation apparatus‏ جهاز إشعاع
— 0 $ —
بالأشعة فوق البنفسجية ‎<UV-irradiation apparatus‏ أو مجالات التردد فوق العالى ‎ultra-high‏
‎efrequeny (UHF)‏ أو أي طريقة معروفة للمتمرسين في المجال.
‏ويدرك المتمرس في المجال أن حجم صيغة القالب ‎matrix formulation‏ ذات الإطلاق الممثد
‎extended release‏ يمكن أن يحدد زمن المعالجة المطلوب ودرجة حرارة المعالجة لتحقيق مقاومة © التلاعب ‎tamper resistant‏ المطلوبة. وتجنبا للتقيد بأي نظرية؛ يُعتقد أنه في حالة صيغة قالب
‏ذات إطلاق مستمر كبيرة؛ مثل قرص كبير؛ يكون من الضروري توفير زمن معالجة لتوصبل
‏الحرارة إلى داخل الصيغة أطول منه في حالة صيغة مناظرة ذات حجم أصغر. إن درجة الحرارة
‏الأعلى ترفع معدل الموصلية الحرارية ‎cthermal conductivity rate‏ وبالتالي تقلل زمن المعالجة
‏المطلوب.
‎٠‏ ويمكن إجراء خطوة المعالجة (ج) في فرن ‎coven‏ ومن المزاياء أن تحدث خطوة المعالجة (ج) في طبقة من صيغ قالب التدفق الحر ‎free flowing‏ ذات الإطلاق المستمر ¢ مثل وعاء تغليف ‎coating‏ ‏0م. يسمح وعاء التغليف بخطوة معالجة فعالة بطريقة الدفعة التي يمكن إتباعها بخطوة تغليف بدون الحاجة إلى نقل صور الجرعة ‎ctransfer dosage forms‏ على سبيل المثال الأقراص ‎tablets‏ ‏ويمكن لهذه العملية أن تشتمل على الخطوات التالية:
‎‘eo‏ 00( دمج على الأقل.
‎polyethylene oxide )٠(‏ واحد على الأقل له وزن جزيئي تقريبي ؛ استناداً إلى قياسات ريولوجية ‎rheological measurements‏ يبلغ ‎٠.٠٠.٠٠١‏ على الأقل؛ و (7) عامل فعال ‎active agent‏ واحد على الأقل؛ لتكوين تركيبة؛ ا ‎oh‏
(ب) تشكيل التركيبة المذكورة لتكوين صيغة قالب ‎matrix formulation‏ ذات إطلاق ممتد ‎extended release‏ في صورة قرص بالضغط المباشر؛ و ‎(z)‏ معالجة القرص ‎curing tablet‏ المذكور عن طريق - تعريض طبقة من أقراص تدفق حر ‎free flowing‏ إلى درجة حرارة يتراوح نطاقها من 47م إلى حوالي 40"م» ويفضل من حوالي ‎Ve‏ إلى حوالي 0 "م لفترة زمنية تبلغ حوالي دقيقة واحدة على الأقل أو © دقائق على الأقل ؛ ويفضل حوالي ‎ve‏ دقيقة على ‎J‏ ؛ في وعاء تغليف ‎«coating pan‏ و - التبريد اللاحق ‎subsequently cooling‏ لطبقة أقراص التدفق الحر ‎free flowing tablets‏ إلى درجة حرارة أقل من حوالي ‎#١‏ أم؛ ‎٠‏ وبعد ذلك : )3 ( تغاليف ‎pa‏ )3 الجرعة في وها ع التغليف المذكور . وفي نماذج محددة؛ يمكن إضافة خطوة معالجة إضافية ‎additional curing step‏ بعد الخطوة )3( المعالجة (ج) ‎٠‏ وفي مثل تلك النماذج المحددة؛ يفضل لدرجة حرارة المعالجة الخاصة بخطوة ‎٠5‏ المعالجة الإضافية أن تبلغ على الأقل حوالي ‎7١‏ "م؛ أو على الأقل حوالي 7 "“م؛ أو على الأقل حوالي ‎VO‏ “م. ‎duals‏ لزمن المعالجة ‎curing time‏ أن يكون في نطاق يتراوح من حوالي ‎٠١‏ ‏دقائق إلى حوالي ساعة؛ على سبيل المثال حوالي ‎٠‏ © دقيقة.
oo
BHT ‏على سبيل المثال‎ antioxidant ‏وفي نماذج محددة؛ تتم إضافة مضاد أكسدة‎ ‏إليه).‎ butylated ‏تم إدخال مجموعة‎ hydroxytoluene) ‏وفي نماذج محددة؛ تؤدي خطوة المعالجة (ج) إلى إحداث تقليل في كثافة صيغة القالب‎ ‏بحيث أن كثافة صيغة‎ cextended release ‏ذات الإطلاق الممتد‎ density matrix formulation ‏الممتد المصلبَّة تقل عن كثافة صيغة القالب ذات الإطلاق الممتد قبل خطوة‎ GUY) ‏القالب ذات‎ © ‏أن تفل بنسبة‎ Ahad) ‏المعالجة (ج). ومن المفضل لكثافة صيغة القالب ذات الإطلاق الممتد‎ ‏صيغة القالب ذات الإطلاق الممتد غير المصلنَّة. ومن المفضل‎ BES ‏قدرها 7250.5 على الأقل عن‎ ‏أكثر لكثافة صيغة القالب ذات الإطلاق الممتد المصلبّة أن تقل بنسبة قدرها 70807 على الأقل؛ أو‎ ‏على الأقل؛ أو على الأقل؛ أو 27.0 على الأفل؛ أو 77.25 على الأقل. وبدون‎ 704 ‏التقيد بأي نظرية.؛ يُعتقد أن صيغة القالب ذات الإطلاق الممتد تتمدد بسبب غيب ضغط مرتفع‎ ٠ ‏خلال خطوة المعالجة (ج)؛ وهو ما يؤدي إلى نقص في الكثافة.‎ ‏ذات‎ density matrix formulation ‏للاختراع» فإن كثافة صيغة القالب‎ Lad, ‏وفقا لسمة إضافية‎ ‏ذات الإطلاق الممتد؛‎ solid oral ‏الإطلاق الممتد في صورة الجرعة الصيدلانية الفمية الصلبة‎ active ‏في صورةٍ عامل فعال‎ oxycodone hydrochloride ‏ويفضل في صورة جرعة تحتوي على‎ ٠١٠5 ‏جم / سم" . ويفضل أن تساوي أو تقل عن حوالي‎ ٠١٠١ ‏06ععة؛ تساوي أو تقل عن حوالي‎ ©
VAY ‏جم / سمأ أو تساوي أو تقل عن حوالي‎ VA ‏جم / سمأ أو تساوي أو تقل عن حوالي‎ ‏جم / سم" أو تساوي أو تقل عن حوالي. على سبيل المثال؛ تكون كثافة صيغة القالب ذات‎ ‏جم / سم" أو من‎ ٠١٠١ ‏جم / سم" إلى حوالي‎ ٠١٠١ ‏الإطلاق الممتد في نطاق يتراوح من حوالي‎ ‏جم / سم" إلى حوالي‎ ٠١٠١١ ‏جم / سم" أو من حوالي‎ ٠١٠١ ‏جم / سم" إلى حوالي‎ ٠١٠١١ ‏حوالي‎ ‏جم / سم".‎ ٠١٠8 ‏جم / سم” إلى حوالي‎ VOT ‏ويفضل أكثر من حوالي‎ an / ‏جم‎ ١١5 ٠
‎Vv —‏ م _ ويفضل تحديد كثافة صيغة القالب ذات الإطلاق الممتد بواسطة مبداً أرخميدس ‎archimedes‏ ‎principle‏ باستخدام سائل له كثافة معروفة (وم). يتم وزن صيغة القالب ‎matrix formulation‏ ذات الإطلاق الممتد ‎release‏ 0160060 في الهواء؛ ثم يتم غمرها في سائل ثم وزنها. ومن هذين ‎(ays‏ يمكن تحديد كثافة صيغة القالب ذات الإطلاق الممتد م بواسطة المعادلة التالية: ‎A‏ : و ااا تك ‎o‏ ‏مم 7 0 ‎Cus‏ أن ‎p‏ عبارة عن كثافة صيغة القالب ذات | لإطلاق الممتد ¢ ‎As‏ عبارة عن ‎Cs‏ صيغة القالب ذات الإطلاق الممتد في الهواء؛ و8 عبارة عن وزن صيغة القالب ذات الإطلاق الممتد عندما تم غمرها في سائل ¢ ‎Pos‏ عبارة عن كثافة السائل عند درجة حرارة معطاة. ‎Sling‏ سائل مناسب له كثافة معروفة وم هوء على سبيل المثالء ‎hexane‏ ‎Top-loading Mettler shal ‏ويفضل أن يتم قياس كثافة صيغة قالب ذات إطلاق ممتد باستخدام‎ ٠
YT ‏مسلسل 097/7 179/435؛ وطقم تحديد الكثافة‎ AB 135-S/FACT ‏موديل رقم‎ Toledo known density ‏له كثافة معروفة وم‎ hexane ‏في صورة سائل‎ hexane ‏ويفضل أن يتم استخدام‎ ‏خلال هذه الوثيقة مع كثافة صيغة القالب ذات الإطلاق الممتد‎ density values ‏وتتناظر قيم الكثافة‎ ‏عند درجة حرارة الغرفة.‎ ‎٠‏ ويفضل أن تشير كثافة صيغة القالب ‎density matrix formulation‏ ذات الإطلاق الممتد ‎extended release‏ إلى كثافة صيغة غير مغلفة ‎«density of uncoated formulation‏ على سبيل ‎(JU‏ كثافة قلب قرص ‎density of core tablet‏ وفي تلك النماذج»؛ حيث يتم تغليف صيغة القالب ‎matrix formulation‏ ذات الإطلاق الممتد ‎cextended release‏ على سبيل المثال؛ حيث يتم تعريض صيغة القالب ذات الإطلاق الممتد إلى خطوة تغليف (د) بعد خطوة المعالجة (ج)؛ من
‎oA -‏ - المفضل أن يتم فياس كثافة صيغة القالب ذات الإطلاق الممتد قبل إجراء خطوة التغليف» أو بإزالة صورة التغليف من صيغة قالب مغلفة ذات إطلاق ممتد ومن ثم قياس كثافة صيغة القالب غير المغلفة ذات الإطلاق الممتد. وفي النماذج الموصوفة أعلاه؛ ‎(Sa‏ استخدام ‎polyethylene oxide‏ مرتفع الوزن الجزيئي له وزن © جزيني تقريبي ‎٠‏ استناداً إلى قياسات ريولوجية ‎«rheological measurements‏ يتراوح من دنا إلى ‎donne‏ من ‎٠.٠٠‏ إلى ‎٠٠‏ .8. وبشكل محدد؛ يمكن استخدام ‎polyethylene oxides‏ لها وزن جزيئي تقريبي ؛ استناداً إلى قياسات ريولوجية؛ يبلغ بي نيك أو تنك أو ‎henna‏ تند دم. وبشكل خاص؛ يمكن استخدام ‎polyethylene oxides‏ لها وزن جزيني تقريبي؛ استناداً إلى قياسات ريولوجية؛ يبلغ ‎aie Ye‏ 0 وفي نماذج حيث تشتمل التركيبة أيضا على ‎polyethylene oxide‏ واحد على الأقل له وزن جزيئي منخفض؛ يمكن استخدام ‎polyethylene oxides‏ لها وزن ‎ys‏ تقريبي؛ استناداً إلى قياسات ريولوجية؛ يبلغ ‎polyethylene oxides Jie Veen vives‏ لها وزن ‎A‏ تقريبي ؛ استناداً إلى قياسات ريولوجية؛ يبلغ ‎Sevres‏ ويمكن استخدام إضافة مثل ‎polyethylene oxides‏ التي لها ‎٠59‏ وزن جزيثي منخفض ‎low molecular‏ تلك خصيصا لمواءمة معدل الإطلاق ‎release rate‏ مثل تعزيز معدل الإطلاق لصيغة تعمل بخلاف ذلك على توفير معدل إطلاق لإبطاء الغرض المحدد. وفي مثل تلك النماذج؛ يمكن استخدام ‎polyethylene oxide‏ واحد على الأقل له وزن جزيئي تقريبي ‎[SEW‏ إلى قياسات ريولوجية ‎rheological measurements‏ يبلغ ‎٠٠٠٠٠١‏ ‏وفي مثل تلك النماذج المحددة»؛ حيث تشتمل التركيبة على ‎polyethylene oxide‏ واحد على الأقل ‎٠٠‏ له وزن جزيئي تقريبي؛ استاداً إلى قياسات ريولوجية؛ يبلغ ‎٠.٠٠٠٠٠٠١‏ على الأقل؛
قم - ‎polyethylene oxide‏ واحد على الأقل له وزن ‎Sis‏ تقريبيء استناداً إلى قياسات ريولوجية؛ يقل عن ‎Veen‏ حيث أن التركيبة تشتمل ‎7٠١‏ (بالوزن) على الأقل أو حوالي 770 (بالوزن) على الأقل من ‎polyethylene oxide‏ الذي له وزن جزيني تقريبي ؛ ‎Talia‏ إلى قياسات ربولوجية؛ يقل عن ‎Vereen‏ وفي ‎Jie‏ تلك النماذج؛ تبلغ درجة حرارة المعالجة أقل من حوالي 80م أو حتى أقل من حوالي ‎AVY‏ ‏وفي نماذج محددة؛ يبلغ إجمالي محتوى ‎polyethylene oxide‏ في التركيبة ‎ZA Mss‏ (بالوزن) على الأقل. وبدون التقيد بأي نظرية؛ يُعتقد أن المحتويات العالية ل ‎polyethylene oxide‏ توفر مقاومة ضد التلاعب كما هو مذكور في هذا الطلب؛ مثل مقاومة الكسر ومقاومة الاستخلاص الكحوتي ‎resistant alcohol extraction‏ وطبقا لمثل تلك النماذج المحددة؛ يكون العامل الفعال ‎active agent A‏ عبارة عن ‎coxycodone hydrochloride‏ وتشتمل التركيبة على أكثر من حوالي ‎fo‏ ‏(بالوزن) من ‎.oxycodone hydrochloride‏ في نماذج محددة؛ المحتوى في التركيبة من ‎polyethylene oxide‏ الواحد على الأقل الذي له وزن جزيئي تقريبي؛ استناداً إلى قياسات ريولوجية؛ يبلغ ‎٠٠٠٠٠٠٠٠١‏ على الأقل؛ هو حوالي 780 (بالوزن) على الأقل ‎٠‏ وفي نماذج محددة؛ المحتوى في التركيبة من ‎polyethylene oxide‏ الواحد ‎Ye‏ على الأقل الذي له وزن ‎Sos‏ تقريبي ؛ استناداً إلى قياسات ريولوجية ؛ يبلغ ‎٠.٠٠٠٠٠٠١‏ على الأقل» هو ‎Jia‏ 785 (بالوزن) على الأقل أو حوالي 2560 (بالوزن) على الأقل. وفي ‎Jie‏ تلك النماذج؛ ‎(Sa‏ استخدام ‎polyethylene oxide‏ له وزن جزيئي تقريبي ‎٠‏ استناداً إلى قياسات ريولوجية؛ يبلغ 400000055 على الأقل أو ‎Vereen‏ على الأقل. وفي ‎Jie‏ تلك النماذج؛ يكون العامل الفعال ‎active agent‏ عبارة عن ‎oxycodone hydrochloride‏ أو ‎chydromorphone hydrochloride‏
برغم إمكانية استخدام عوامل فعالة أخرى وفقا لهذه السمة من الاختراع؛ وتشتمل التركيبة على أكثر من حوالي £0 (بالوزن) من ‎oxycodone hydrochloride‏ أو ‎-hydromorphone hydrochloride‏ وفي نماذج محددة؛ حيث أن كمية العقار في التركيبة تبلغ ‎77١0‏ (بالوزن) على الأقل؛ يمكن لمحتوى ‎polyethylene oxide‏ أن يكون منخفضا بنسبة ‎١8‏ (بالوزن). وفي نموذج آخر يمكن
© لكمية العقار ‎amount drug‏ في التركيبة أن تكون في نطاق يتراوح من حوالي 775 (بالوزن) إلى حوالي 7758 (بالوزن)» ويمكن لمحتوى ‎polyethylene oxide‏ أن يكون في نطاق يتراوح من 7069 (بالوزن) إلى حوالي ‎AVE‏ (بالوزن). على سبيل المثال» في نماذج حيث أن كمية العقار في التركيبة ‎aly‏ حوالي 777 (بالوزن) ‎٠‏ يمكن أن يبلغ محتوى ‎polyethylene oxide‏ حوالي 757 (بالوزن).
‎٠‏ في تماذج محددة وفقا للاختراع» تتم إضافة ‎magnesium stearate‏ أثناء أو بعد عملية المعالجة ‎process‏ 8 أخطوة المعالجة ‎curing step‏ لتجنّب التصاق ‎١‏ لأقراص ‎tablets stick‏ مع بعضها البعض. وفي مثل تلك النماذج المحددة؛ تتم إضافة ‎magnesium stearate‏ في نهاية عملية المعالجة / خطوة المعالجة قبل تبريد الأقراص ‎cooling tablets‏ أو أثناء تبريد الأقراص. والعوامل الأخرى المضادة للالتصاق التي يمكن يمكن استخدامها: ‎dale‏ والسيليكا المدخنة ‎fumed silica‏
‎Ye‏ وثاني أكسيد السيليكا الغروانية ‎«carnauba wax s ¢silica stearate s «colloidal silica dioxide‏ و ‎alcohols‏ الدهنية طويلة السلسلة ‎long chain fatty‏ والشمع وعحة» ومثل ‎stearic acid‏ و ‎stearyl‏ ‎emineral oil 5 calcohol‏ و ‎paraffin‏ وسيليولوز دقيق البلورات ‎micro crystalline‏ ‎polyethylene glycol 5 propylene glycol 5 «glycerin «cellulose‏ وبالإضافة إلى ذلك أو كبديل لذلك» يمكن بدء التغليف عند درجة الحرارة المرتفعة.
‎4١ -‏ وفي نماذج محددة؛ حيث يتم تنفيذ خطوة المعالجة (ج في وعاء تغليف ‎ccoating pan‏ يمكن ‎nd‏ ‏التصاق الأقراص ‎tablets stick‏ أو يمكن فصل الأقراص الملتصفة ‎sticking tablets separated‏ بزيادة سرعة الوعاء ‎pan speed‏ خلال خطوة المعالجة أو بعدهاء في الحالة الثانية على سبيل المثال قبل أو أثناء تبريد الأفراص . تتم زيادة سرعة الوعاء إلى سرعة يتم فيها فصل كل الأفراص أو عدم © حدوث التصاق. وفي نماذج محددة من الاختراع؛ يتم استخدام طبقة تغليف غشائية أولى ‎initial film coating‏ أو جزء من طبقة تغليف غشائية ‎film coating‏ قبل إجراء خطوة المعالجة (ج). وتوفر طبقة التغليف الغشائية ‎film coating‏ 'غلاف إضافي ‎overcoat‏ لصيغ القالب ‎matrix formulations‏ ذات الإطلاق الممتد ‎extended release‏ أو الأقراص 5 للعمل كعامل مضاد للالتصاق ‎anti-‏ ‎ctacking agent ٠‏ بمعنى أكثر تحديدا لتجنّب التصاق الصيغ أو الأقررص ببعضها البعض. وفي مثل تلك النماذج المحددة؛ فإن طبقة التغليف الغشائية ‎film coating‏ التي يتم استخدامها قبل خطوة المعالجة عبارة عن طبقة تغليف غشائية من نوع (:0080. وبعد خطوة المعالجة (ج)؛ يمكن إجراء خطوة تغليف غشائي إضافية. يتضمن الاختراع الحالي أيضا أي شكل جرعة صيدلانية فمية صلبة ‎solid oral‏ ذات إطلاق ممتد ‎extended release ٠‏ يمكن الحصول عليها بعملية وفقا لأي عملية تم وصفها أعلاه. وبشكل مستقل؛ يتم توجيه الاختراع الحالي إلى صور جرعة صيدلانية فمية صلبة ‎solid oral‏ ذات إطلاق ممتد ‎.extended release‏ وفي نماذج محددة؛ يتم توجيه الاختراع الحالي إلى صور جرعة صيدلانية فمية صلبة ذات إطلاق ممتد تشتمل على صيغة قالب ذات إطلاق ممتد تشتمل على عامل فعال ‎active agent‏ في صورة ‎Ye‏ قرص أو جسيمات دقائقية متعددة ‎multi particulates‏ حيث أن القرص أو الجسيمات الدقائقية
ا
المتعددة الفردية يمكن أن تصبح على الأقل مسطحةً ‎flattened‏ بدون أن تُكسّرء وتتميز بأن القرص أو الجسيم الدقائقي المتعدد الفردي له ‎Sal‏ 320 التسطيح ‎flattening‏ يتناظر مع ما لا يتعدى حوالي ‎٠‏ من سمك القرص ‎thickness tablet‏ أو الجسيم الدقائقي المتعدد الفردي قبل التسطيح ‎flattening‏ حيث أن القرص المسطح ‎flattened tablet‏ المذكور أو الجسيمات الدقائقية المتعددة
© المسطحة ‎flattened multi particulates‏ توفر معدل ذوبان ‎rate‏ 01580101100 في المختبر؛ عند قياسه بجهاز ‎USP‏ من النوع ‎١‏ (سلة) عند ‎٠٠١‏ دورةٍ في الدقيقة في ‎90٠0‏ مل من سائل معوى محاكى ‎gastric fluid (SGF)‏ 0 بدون ‎enzymes‏ عند درجة حرارة ‎TY‏ يتميز بنسبة
مثوية لكمية العامل الفعال الذي يتم إطلاقه عند ‎١5‏ ساعة أو عند ‎١5‏ و ‎١75‏ ساعة؛ أو عند
8 و75 و١‏ ساعة؛ أو عند © و5 و١‏ و5.٠‏ ساعة أو عند 6.8 و8ل7.. 5 )1.04
‎Ve‏ وساعتين من الذوبان ‎dissolution‏ الذي ينحرف ‎deviates‏ لا تتعدى حوالي ‎77٠0‏ نقطة عند كل من النقاط الزمنية المذكورة من معدل الذوبان المناظر ‎corresponding dissolution rate‏ في المختبر
‏لقرص مرجعي ‎reference tablet‏ غير مسطح أو جسيمات دقائقية مرجعية غير مسطحة.
‏وفي مثل تلك النماذج المحددة؛ يمكن للقرص أو الجسيمات الدقائقية المتعددة الفردية أن تصبح
‏على الأقل مسطحة ‎flattened‏ بدون أن تُكسّرء؛ وتتميز بأن القرص أو الجسيم الدقائقي المتعدد
‎Je ‏0ن أو‎ See Js ‏مع ما لا يتعدى‎ Jbl flattening ‏بَعْدَ التسطيح‎ lel ‏الفردي له‎ VO ‏أو 2780 أو 7136 من سمك القرص أو الجسيم الدقائقي المتعدد الفردي قبل التسطيح» حيث أن‎ ‏المذكور أو الجسيمات الدقائقية متعددة المسطحة توفر معدل‎ flattened tablet ‏القرص المسطح‎ ٠٠١ ‏(سلة) عند‎ ١ ‏من النوع‎ USP ‏بجهاز‎ auld ‏في المختبر 100؛ عند‎ dissolution rate ‏ذوبان‎
‏دورة في الدقيقة في 9060 مل من ‎Jil‏ معوى ‎simulated gastric fluid (SGF) Stas‏ بدون
‎Ye‏ 5 عند درجة حرارة ١؟"م؛‏ يتميز بنسبة مئوية لكمية العامل الفعال ‎amount active‏ الذي يتم إطلاقه عند ‎١5‏ ساعة أو عند 6 و ‎VO‏ ساعة؛ أو عند 0.0 و75 و١‏ ساعة؛ أو عند
اس ‎evo +8‏ و١‏ و5.٠‏ ساعة؛ أو عند 8.9 ‎Vos‏ 5 )1.05 وساعتين من الذوبان الذي ينحرف لا تتعدى حوالي 770 نقطة أو حوالي 715 نقطة عند كل من النقاط الزمنية المذكورة من معدل الذوبان المناظر ‎corresponding dissolution rate‏ في المختبر ‎oil‏ مرجعي غير مسطح أو جسيمات دقائقية مرجعية غير مسطحة ‎non-flattencd‏ ‏© وفي نماذج محددة؛ يتم توجيه الاختراع الحالي إلى شكل جرعة صيدلانية ‎ded‏ صلبة ‎solid oral‏ ذات إطلاق ممتد ‎extended release‏ حيث تشتمل على صيغة ‎matrix formulation wl‏ ذات إطلاق ممتد تشتمل على عامل فعال ‎active agent‏ في صورة قرص أو جسيمات دقائقية متعددة ‎dus multi particulates‏ أن القرص أو الجسيمات الدقائقية المتعددة الفردية يمكن أن تصبح على ‎JAY‏ مسطحة بدون أن ‎ns‏ وتتميز بأن القرص أو الجسيم الدقائقي المتعدد الفردي له سنْمُك بَعْدَ ‎٠‏ التسطيح ‎flattening‏ يتناظر مع ما لا يتعدى حوالي ‎٠‏ من سمك القرص أو الجسيم الدقائقي المتعدد الفردي قبل التسطيح ؛ حيث أن القرص المسطح ‎flattened tablet‏ المذكور أو الجسيمات الدقائقية المتعددة المسطحة ‎a dlls flattened multi particulates‏ المرجعي ‎reference tablet‏ غير المسطح ‎non-flattened‏ أو الجسيمات الدقائقية المتعددة المرجعية غير المسطحة توفر معدل ذوبان ‎dissolution rate‏ في المختبر ؛ عند قياسه بجهاز 0 من النوع ‎١‏ (سلة) عند ‎٠٠١‏ دورة في ‎٠‏ الدقيقة في 900 مل من سائل معوى محاكى ‎simulated gastric fluid (SGF)‏ بدون ‎enzymes‏ ‏عند درجة حرارة ‎TY‏ يتراوح من حوالي © إلى حوالي ‎Ltn‏ (بالوزن) من العامل الفعال ‎active‏ ‏1 الذي يتم إطلاقه بعد ‎٠.2‏ ساعة. وفي مثل تلك النماذج المحددة؛ يمكن للقرص أو الجسيمات الدقائقية المتعددة الفردية ‎individual‏ ‎multi particulates‏ أن تصبح على الأقل مسطحةٌ بدون أن ‎cus‏ وتتميز بأن القرص أو الجسيم ‎Ye‏ الدقائقي المتعدد الفردي له ‎lads‏ 33 التسطيح يتناظر مع ما لا يتعدى حوالي ‎75٠‏ أو 750 أو
و
‎٠‏ أو ‎27٠‏ أو 2713 من سمك القرص ‎thickness tablet‏ أو الجسيم الدقائقي المتعدد الفردي قبل التسطيح؛ حيث أن القرص المسطح ‎flattened tablet‏ المذكور أو الجسيمات الدقائقية المتعددة المسطحة والقرص المرجعي غير المسطح أو الجسيمات الدقائقية المرجعية غير المسطحة ‏ -000 0 توفر معدل ذوبان ‎dissolution rate‏ في المختبر ؛» عند قياسه بجهاز ‎USP‏ من النوع ‎١‏
‏© (سلة) عند ‎٠٠١‏ دورة في الدقيقة في 4060 مل من سائل معوى محاكى ‎simulated gastric fluid‏ ‎(SGF)‏ بدون ‎enzymes‏ عند درجة حرارة في يتراوح من حوالي © إلى حوالي 7560 (بالوزن) من العامل الفعال الذي يتم إطلاقه بعد ‎٠.5‏ ساعة؛ أو يتراوح من حوالي © إلى حوالي ‎٠‏ 77 (بالوزن)
‏من العامل الفعال الذي يتم إطلاقه بعد 6.0 ساعة؛ أو يتراوح من حوالي © إلى حوالي ‎77٠0‏ ‏(بالوزن) من العامل الفعال الذي يتم إطلاقه بعد ‎٠5‏ ساعة؛ أو يتراوح من حوالي ‎٠١‏ إلى حوالي
‎JAAN Ve‏ (بالوزن) من العامل الفعال الذي يتم إطلاقه بعد 0.5 ساعة.
‏وفي نماذج محددة؛ يتم توجيه الاختراع الحالي إلى شكل جرعة صيدلانية فمية صلبة ‎solid oral‏
‏ذات إطلاق ‎extended release ies‏ تشتمل على صيغة قالب ‎matrix formulation‏ ذات إطلاق
‏ممتد تشتمل على عامل ‎active agent Jad‏ في صورة قرص أو جسيمات دقائقية متعددة ‎multi‏ ‎Cus particulates‏ أن القرص أو الجسيمات الدقائقية المتعددة الفردية يمكن أن تصبح على الأقل
‎Sl ‏بدون أن تُكسّر ؛ وتتميز بأن القرص أو الجسيم الدقائقي المتعدد الفردي له‎ flattened ‏مسطحة‎ ٠5 ‏يتناظر مع ما لا يتعدى حوالي 710 من سمك القرص أو الجسيم الدقائقي‎ flattening ‏َعْدٌ التسطيح‎ ‏أو غير المسطح أو‎ flattened tablet ‏المسطح‎ sara) ‏المتعدد الفردي قبل التسطيح؛ حيث أن‎ ‏توفر معدل ذوبان‎ 000 flattened ‏الجسيمات الدقائقية المتعددة المسطحة أو غير المسطحة‎
‎dissolution rate‏ في المختبر ؛ عند قياسه بجهاز ‎USP‏ من النوع ‎١‏ (سلة) عند ‎٠٠١‏ دورة في
‎enzymes ‏بدون‎ simulated gastric fluid (SGF) ‏الدقيقة في 500 مل من سائل معوى محاكى‎ Ye ‏عند درجة حرارة 7١؟”م؛ يتميز بنسبة مئوية لكمية العامل الفعال‎ ethanol 740 ‏ويشتمل على‎ v0 ‏ساعة؛ أو عند‎ VO ‏ساعة أو عند 8.8 و‎ ٠.5 ‏الذي يتم إطلاقه عند‎ amount active و75 و١ساعة؛أو‏ عند ‎hela 1.05) V0 eo‏ عند 0.0 ‎Vos‏ و١و5.٠‏ وساعتين من الذوبان الذي ينحرف لا تتعدى حوالي ‎77١0‏ نقطة عند كل نقطة زمنية من معدل الذوبان المناظر ‎corresponding dissolution rate‏ في المختبر؛ المُقاس بجهاز ‎USP‏ من النوع ‎١‏ © (سلة) عند ‎٠٠١‏ دورة في الدقيقة في 900 مل من سائل معوى محاكى بدون ‎enzymes‏ وبدون ‎ethanol‏ عند درجة حرارة ‎YY‏ لقرص مرجعي ‎reference tablet‏ مسطح وغير مسطح أو جسيمات دقائقية مرجعية ‎reference multi particulates‏ مسطحة وغير مسطحة؛ بالترتيب. ‎٠‏ وفي ‎Jie‏ تلك النماذج المحددة؛ يمكن للقرص ‎tablet‏ أو الجسيمات الدقائقية المتعددة الفردية أن تصبح على الأقل مسطحة بدون أن تُكسّر؛ وتتميز بأن القرص أو الجسيم الدقائقي المتعدد الفردي
Slee ‏يتناظر مع ما لا يتعدى حوالي 7180 أو 780 أو‎ flattening ‏له سْمّك بَعْدَ التسطيح‎ ٠ ‏أو الجسيم الدقائقي المتعدد‎ thickness of tablet ‏يا من سمك القرص‎ xe ‏ل أو‎ ‏حيث أن القرص المسطح‎ flattening ‏قبل التسطيح‎ individual multi particulate ‏الفردي‎ ‏أو غير المسطح أو الجسيمات الدقائقية المتعددة المسطحة أو غير المسطحة‎ flattened tablet توفر معدل ذوبان ‎dissolution rate‏ في المختبر ؛ عند قياسه بجهاز ‎USP‏ من النوع ‎١‏ (سلة) عند ‎٠ yo‏ دورة في الدقيقة في 900 مل من سائل معوى محاكى ‎simulated gastric fluid (SGF)‏ بدون ويشتمل على ‎ethanol Lee‏ عند درجة حرارة ‎YY‏ 0° يتميز بنسبة مثوية لكمية العامل الفعال ‎amount active‏ الذي يتم إطلاقه عند ‎١.28‏ ساعة أو عند ‎١8‏ و ‎١.79‏ ساعة؛ أو عند ‎dela) yao 8‏ أو عند ‎Vo seo‏ و١‏ و5.٠‏ ساعةء أو عند 8 ولا و١و5.٠‏ وساعتين من الذوبان ‎dissolution‏ الذي ينحرف لا تتعدى حوالي 770 نقطة أو حوالي 1715 نقطة ‎Ve‏ عند ‎JS‏ نقطة زمنية من معدل الذوبان المناظر ‎corresponding dissolution rate‏ في المختبرء المُقاس بجهاز ‎USP‏ من النوع ‎١‏ (سلة) عند ‎٠٠١‏ دورة في الدقيقة في 9090 مل من سائل معوى
اه - محاكى ‎simulated gastric fluid (SGF)‏ بدون ‎enzymes‏ وبدون ‎ethanol‏ عند درجة حرارة ‎(TV‏ ‏لقرص مرجعي ‎reference tablet‏ مسطح وغير مسطح أو جسيمات دقائقية مرجعية مسطحة وغير مسطحة؛ بالترتيب. وفي نماذج محددة؛ يتم توجيه الاختراع الحالي إلى شكل جرعة صيدلانية فمية صلبة ‎solid oral‏ 8 ذات إطلاق ‎extended release Lies‏ تشتمل على صيغة قالب ‎matrix formulation‏ ذات إطلاق ممتد تشتمل على عامل فعال ‎active agent‏ في صورة قرص أو جسيمات دقائقية متعددة ؛ حيث أن القرص أو الجسيمات الدقائقية المتعددة الفردية يمكن أن تصبح على الأقل مسطحة بدون أن ‎«nS‏ وتتميز بأن القرص أو الجسيم الدقائقي المتعدد الفردي له ‎elas‏ بَعْدَ التسطيح ‎flattening‏ ‏يتناظر مع ما لا يتعدى حوالي 770 من سمك القرص أو الجسيم الدقائقي المتعدد الفردي ‎individual multi particulate Yo‏ قبل التسطيح حيث أن القرص المسطح ‎flattened tablet‏ ‎flattened‏ أو غير المسطح ‎non flattened‏ أو الجسيمات الدقائقية المتعددة المسطحة ‎flattened‏ ‎multi particulates‏ أو غير المسطحة توفر معدل ذوبان ‎dissolution rate‏ في المختبرء؛ عند ‎auld‏ ‏بجهاز ‎USP‏ من النوع ‎١‏ (سلة) عند ‎٠٠١‏ دورة في الدقيقة في 900 مل من سائل معوى محاكى ‎simulated gastric fluid (SGF)‏ بدون ‎enzymes‏ ويشتمل على 750 ‎ethanol‏ أو ‎ethanol / ja‏ ‎Yo‏ عند درجة حرارة ‎a YY‏ يتراوح من حوالي © إلى حوالي ‎Lg‏ (بالوزن) من العامل الفعال ‎active‏ ‏1 الذي يتم إطلاقه بعد ‎٠.5‏ ساعة. وفي مثل تلك النماذج المحددة؛ يمكن للقرص أو الجسيمات الدقائقية المتعددة الفودية أن تصبح على الأقل مسطحة بدون أن تُكسّر ‎٠‏ وتتميز بأن القرص أو الجسيم الدقائقي المتعدد الفردي له ‎Si‏ ‏بعذ التسطيح يتناظر مع ما لا يتعدى حوالي 7850 أو 46 أو 178 أو ‎7١‏ أو ‎INT‏ من ‎Yo‏ سمك القرص أو الجسيم الدقائقي المتعدد الفردي قبل التسطيح؛ حيث أن القرص المسطح ‎flattened‏
— 7 2 — ‎tablet‏ أو غير المسطح أو الجسيمات الدقائقية المتعددة المسطحة أو غير المسطحة توفر معدل ذوبان ‎dissolution rate‏ في المختبر ؛ عند قياسه بجهاز ‎USP‏ من النوع ‎١‏ (سلة) عند ‎٠٠١‏ دورة في الدقيقة في ‎0٠0‏ مل من سائل معوى محاكى بدون ‎enzymes‏ ويشتمل على 70 أو صفر ا ‎ethanol‏ عند درجة حرارة ١م‏ « يتراوح من حوالي © إلى حوالي 6 (بالوزن) من العامل الفعال © الذي يتم إطلاقه بعد ‎٠.58‏ ساعة؛ أو يتراوح من حوالي © إلى حوالي ‎٠‏ 77 (بالوزن) من العامل الفعال الذي يتم إطلاقه بعد 6.58 ساعة؛ أو يتراوح من حوالي © إلى حوالي ‎77٠0‏ (بالوزن) من ‎Jalal‏ الفعال الذي يتم إطلاقه بعد 0.6 ساعة؛ أو يتراوح من حوالي ‎٠١‏ إلى حوالي 718 (بالوزن) من العامل الفعال الذي يتم إطلاقه بعد ‎٠١.5‏ ساعة. ويمكن لمثل صور الجرعة هذه أن يتم تحضيرها طبقا لما تم وصفه أعلاه. ‎Ve‏ في نماذج محددة؛ يتم توجيه الاختراع الحالي إلى شكل جرعة صيدلانية فمية صلبة ‎solid oral‏ ذات إطلاق ممتد ‎extended release‏ تشتمل على صيغة قالب ‎matrix formulation‏ ذات إطلاق ممتد؛ حيث أن صيغة القالب ذات الإطلاق الممتد تشتمل على تركيبة تتكون على الأقل من: ‎polyethylene oxide‏ واحد على الأقل له وزن جزيني تقريبي ؛ استناداً إلى قياسات ريولوجية ‎rheological measurements \o‏ يبلغ ‎٠. ٠٠٠٠١‏ على الأقل؛ و عامل فعال ‎active agent‏ واحد على الأقل ‎٠‏ يُفضل أن يتم اختياره من مسكنات أفيونية المفعول ‎analgesics‏ 10101م0؟؛ و حيث أن التركيبة تشتمل على حوالي ‎LA‏ (بالوزن) على الأقل من ‎polyethylene oxide‏ ويمكن للتركيبة أن تشتمل أيضا على حوالي 785 أو ‎٠‏ (بالوزن) على الأقل من ‎polyethylene‏
‎a A —‏ - ‎oxide‏ ووفقا لمثل تلك النماذج؛ حيث أن التركيبة تشتمل على حوالي 780 (بالوزؤن) على الأقل من ‎cpolyethylene oxide‏ يكون العامل الفعال عبارة عن ‎oxycodone hydrochloride‏ أو ‎chydromorphone hydrochloride‏ وتشتمل التركيبة على أكثر من ‎fo Mea‏ (بالوزن) من ‎oxycodone hydrochloride‏ أو ‎.hydromorphone hydrochloride‏ 0 في مثل تلك النماذج المحددة؛ تشتمل التركيبة على حوالي ‎78٠0‏ (بالوزن) على الأقل من ‎polyethylene oxide‏ له وزن جزيئي تقريبي؛ استناداً إلى قياسات ريولوجية؛ يبلغ ‎٠.٠٠٠١‏ ‏على الأقل. في نماذج محددة؛ يتم توجيه الاختراع الحالي إلى شكل جرعة صيدلانية فغمية صلبة ‎solid oral‏ ذات إطلاق ممتد ‎extended release‏ تشتمل على صيغة قالب ‎matrix formulation‏ ذات إطلاق ‎٠‏ ممتد؛ حيث أن صيغة القالب ذات الإطلاق الممتد تشتمل على تركيبة تتكون على الأقل من: ‎polyethylene oxide‏ واحد على الأقل له وزن جزيثي تقريبي « استتاداً إلى قياسات ريولوجية ‎rheological measurements‏ يبلغ ‎٠.0٠٠.٠٠١‏ على الأقل؛ و ‎٠‏ مجم من ‎toxycodone hydrochloride‏ و ‎Ye‏ حيث أن التركيبة تشتمل على حوالي 785 (بالوزن) على الأقل من ‎polyethylene oxide‏ في نماذج محددة؛ يتم توجيه الاختراع الحالي إلى شكل جرعة صيدلانية فمية صلبة ذات إطلاق ممتد تشتمل على صيغة ‎Ql‏ ذات إطلاق ممتد؛ حيث أن صيغة القالب ذات الإطلاق الممتد ‎kee‏ | ٍ على : ا
—-— 5 = — تركيبة تتكون على الأقل من: ‎polyethylene oxide‏ واحد على الأقل له وزن جزيئي تقريبي ؛ استناداً إلى قياسات ريولوجية ‎rheological measurements‏ يبلغ ‎٠.٠٠٠.٠٠١‏ على الأقل؛ و ‎VO‏ مجم أو ‎٠٠‏ مجم من ‎oxycodone hydrochloride‏ و حيث أن التركيبة تشتمل على حوالي ‎IAs‏ (بالوزن) على الأقل من ‎.polyethylene oxide‏ في نماذج محددة؛ يتم توجيه الاختراع الحالي إلى شكل جرعة صيدلانية فمية صلبة ‎solid oral‏ ذات إطلاق ‎extended release Yee‏ تشتمل على صيغة قالب ‎matrix formulation‏ ذات إطلاق ممتدء حيث أن صيغة القالب ذات الإطلاق الممتد تشتمل على تركيبة تتكون على الأقل من : ‎polyethylene oxide ٠‏ واحد على الأقل له وزن جزيئي تقريبي ؛ استتاداً إلى قياسات ريولوجية ‎rheological measurements‏ يبلغ ‎٠.0٠٠٠‏ على الأقل؛ و 6 مجم من ‎toxycodone hydrochloride‏ و حيث أن التركيبة تشتمل على حوالي 7765 (بالوزن) على الأقل من ‎.polyethylene oxide‏ في نماذج محددة؛ يتم توجيه الاختراع الحالي إلى شكل جرعة صيدلانية فمية صلبة ذات إطلاق ‎VO‏ ممتد تشتمل على صيغة قالب ذات إطلاق ممتد؛ حيث أن صيغة القالب ذات الإطلاق الممتد مام | على تركيبة تتكون على ‎J‏ من:
‎VV. —‏ ب ‎polyethylene oxide‏ واحد على الأقل له وزن جزيثي تقريبي ؛ استناداً إلى قياسات ريولوجية؛ يبلغ 8 على الأقل؛ و ‎٠‏ مجم أو ‎٠‏ مجم من ‎oxycodone hydrochloride‏ و حيث أن التركيبة تشتمل على حوالي 778 (بالوزن) على الأقل من ‎polyethylene oxide‏ 8 في نماذ ج محددة؛ يتم توجيه الاختراع الحالي إلى شكل جرعة صيدلانية فمية صلبة ‎solid oral‏ ذات إطلاق ممتد ‎extended release‏ تشتمل على صيغة قالب ‎matrix formulation‏ ذات إطلاق ممتد ‎extended release‏ حيث أن صيغة القالب ذات الإطلاق الممتد تشتمل على تركيبة تتكون على الأقل من: ‎polyethylene oxide‏ واحد على الأقل له وزن جزيني تقريبي ؛ استناداً إلى قياسات ريولوجية ‎rheological measurements ٠٠١‏ يبلغ ‎٠.٠٠٠.٠٠٠‏ على الأقل؛ و ‎A‏ مجم من ‎toxycodone hydrochloride‏ و ‎cas‏ أن التركيبة تشتمل على حوالي 4 79 (بالوزن) على الأقل من ‎polyethylene oxide‏ في نماذ ج محددة؛ يتم توجيه الاختراع الحالي إلى شكل جرعة صيدلانية فمية صلبة ذات إطلاق ممتد تشتمل على صيغة قالب ذات إطلاق ممتد؛ حيث أن صيغة القالب ذات الإطلاق الممتد ‎eet \ >‏ | على : تركيبة تتكون على الأقل من:
‎polyethylene oxide‏ واحد على الأقل له وزن جزيئي تقريبي ؛ ‎alii)‏ إلى قياسات ريولوجية؛ يبلغ ته 0# * ‎١‏ *و. 3 على الأقل؛ وق ‎VY‏ مجم من ‎‘oxycodone hydrochloride‏ و حيث أن التركيبة تشتمل على حوالي 57 (بالوزن) على الأقل من ‎.polyethylene oxide‏ © في نماذج محددة؛ يتم توجيه الاختراع الحالي إلى شكل ‎den‏ صيدلانية فمية صلبة ‎solid oral‏ ذات إطلاق ممتد ‎extended release‏ تشتمل على صيغة قالب ‎matrix formulation‏ ذات إطلاق ممتد؛ حيث أن صيغة القالب ذات الإطلاق الممتد تشتمل على تركيبة تتكون على الأقل من: ‎polyethylene oxide‏ واحد على الأقل له وزن جزيثي تقريبي ‎[BES‏ إلى قياسات ريولوجية ‎rheological measurements ٠‏ يبلغ ‎٠‏ على الأقل؛ و ‎YY‏ مجم من ‎toxycodone hydrochloride‏ و حيث أن التركيبة تشتمل على حوالي ‎٠‏ (بالوزن) على الأقل من ‎.polyethylene oxide‏ في نماذج محددة؛ يتم توجيه الاختراع الحالي إلى شكل جرعة صيدلانية فمية صلبة ذات إطلاق ممتد تشتمل على صيغة قالب ذات إطلاق ممتد؛ حيث أن صيغة القالب ذات الإطلاق الممتد ‎a de ١ o‏ | على : تركيبة تتكون على الأقل من:
ال عامل فعال ‎active agent‏ واحد على الأقل؛ يُفضل أن يتم اختياره من مسكنات أفيونية المفعول ‎analgesics‏ 001010؟؛ ‎polyethylene oxide‏ واحد على الأقل له وزن جزيئي تقريبي؛ استناداً إلى قياسات ريولوجية؛ يبلغ ‎٠‏ ...ا على الأقل ؛ و ‎polyethylene oxide ©‏ واحد على الأقل له وزن ‎Sia‏ تقريبي؛ استناداً إلى قياسات ريولوجية؛ يقل عن ‎٠.000٠‏ ؛ وفي ‎Jie‏ تلك النماذج المحددة؛ تشتمل التركيبة على حوالي 780 (بالوزن) على الأقل من ‎polyethylene oxide‏ ويمكن للتركيبة ‎Lad‏ أن تشتمل على حوالي 788 أو ‎Las‏ ‏(بالوزن) على الأقل من ‎polyethylene oxide‏ ووفقا لمثل تلك النماذج؛ حيث أن التركيبة تشتمل على حوالي 7280 (بالوزن) على الأقل من ‎polyethylene oxide‏ يكون العامل الفعال عبارة عن ‎oxycodone hydrochloride V+‏ أى ‎chydromorphone hydrochloride‏ وتشتمل التركيبة على أكثر من حوالي ‎Jo‏ (بالوزن) من ‎oxycodone hydrochloride‏ أو ‎-hydromorphone hydrochloride‏ ويمكن للتركيبة أيضا أن تشتمل على من ‎١5‏ إلى 730 (يالوزن) من ‎polyethylene oxide‏ له وزن جزيئي تقريبي « ‎Talia‏ إلى قياسات ربولرجية ‎rheological measurements‏ يبلغ ‎٠.٠.“‏ ‏على الأقل؛ ومن © إلى 780 (بالوزن) من ‎polyethylene oxide‏ له وزن جزيئي تقريبي؛ استناداً ‎١‏ إلى قياسات ريولوجية؛ يقل عن ‎٠٠٠٠٠٠٠٠١‏ أو يمكن للتركيبة أن تشتمل على حوالي 770 (بالوزن) على الأقل؛ أو حوالي ‎77٠0‏ (بالوزن) على الأقل؛ أو حوالي ‎79٠‏ (بالوزن) على الأقل من ‎cpolyethylene oxide‏ له وزن جزيني؛ استناداً إلى قياسات ريولوجية؛ يبلغ ‎Von‏ على الأقل.
‎vy —‏ — في نماذج محددة؛ يتم توجيه | لاختراع الحالي إلى شكل جرعة صيدلانية فمية صلبة ‎solid oral‏ ذات إطلاق ممتد ‎extended release‏ تشتمل على صيغة قالب ‎matrix formulation‏ ذات إطلاق ممتد؛ حيث أن صيغة القالب ذات الإطلاق الممتد تشتمل على : تركيبة تتكون على الأقل من:
‎polyethylene oxide ©‏ واحد على الأقل له وزن ‎ein‏ استناداً إلى قياسات ريولوجية؛ يبلغ ٠...ءءه‏ على الأقل أو ‎300.٠٠‏ على الأقل؛ و عامل فعال ‎active agent‏ واحد على الأقل يتم اختياره من مسكنات أفيونية المفعول ‎opioid‏ ‏5 و حيث أن التركيبة تشتمل على حوالي ‎٠‏ (بالوزن) على الأقل من ‎-polyethylene oxide‏
‎٠‏ في نماذج محددة من الاختراع؛ يكون للقالب ذي الإطلاق الممتد كثافة أقل من أو تساوي حوالي ‎٠‏ جم / سم'. في مثل تلك النماذج؛ تكون كثافة صيغة القالب ‎density matrix formulation‏ ذات الإطلاق الممتد أقل من أو تساوي حوالي 4 جم / ‎an‏ ويفضل أقل من أو تساوي حوالي ‎٠‏ جم / سما أو أقل من أو تساوي حوالي ‎٠١٠١١7‏ جم / ‎Tas‏ على سبيل المثال؛ تكون كثافة صيغة القالب ذات الإطلاق الممتد في نطاق يتراوح من حوالي ‎٠.٠١‏ جم / سم" إلى حوالي ‎٠١٠١‏
‏اع 1و جاع
‎Yo‏ جم / سم 3 أو من حوالي ‎٠.‏ جم / سم إلى حوالي ا جم / سم ‘ أو من حوالي ‎٠.١‏ جم سم" إلى حوالي ‎1.٠4‏ جم / سم”. ويفضل في نطاق يتراوح من حوالي ‎٠١١١‏ جم / سم" إلى حوالي ‎٠١٠9‏ جم ‎Conf‏ أو من حوالي ‎VT‏ جم / سم" إلى حوالي ‎٠١٠5‏ جم / سم'؛ ويفضل أكثر من حوالي ‎VY‏ جم / سم" إلى حوالي ‎VA‏ جم / سم". ومن المفضل أن يتم تحديد الكثافة باستخدام مبدأ أرخميدس ‎carchimedes principle‏ طبقا لما تم وصفه أعلاه.
‏© ابأ >
‎vs —‏ — في نماذج محددة؛ يتم توجيه الاختراع الحالي إلى شكل جرعة صيدلانية فمية صلبة ‎solid oral‏ ذات إطلاق ممتد ‎extended release‏ تشتمل على صيغة قالب ‎matrix formulation‏ ذات إطلاق ممتد ‎extended release‏ حيث أن صيغة القالب ذات الإطلاق الممتد تشتمل على تركيبة تتكون على الأقل من: ‎polyethylene oxide ©‏ واحد على الأقل له وزن جزيئي تقريبي ؛ استتاداً إلى قياسات ريولوجية
‎rheological measurements‏ يبلغ ‎٠.٠‏ على الأقل؛ و عامل فعال ‎active agent‏ واحد على الأقل؛ و حيث أنه عند تعريض صيغة القالب ذات الإطلاق الممتد إلى اختبار تحزز ‎indentation test‏ يكون لها قوة تكسير ‎cracking force‏ تبلغ حوالي ‎٠١١‏ نيوتن.
‎٠‏ في نماذج محددة وفقا للاختراع؛ يكون لصيغة القالب ذات الإطلاق الممتد قوة تكسي ‎cracking force‏ تبلغ حوالي ‎٠‏ نيوتن على الأقل ؛ ويفضل حوالي ‎٠‏ نيوتن على الأقل»؛ أو ‎٠‏ نيوتن على الأقل؛ أو ‎١5٠0‏ نيوتن على ‎JAY‏ ويفضل أكثر ‎١5١ ea‏ نيوتن على الأقل؛ أو ‎٠٠١‏ نيوتن على الأقل؛ أو ‎١7١‏ نيوتن على الأقل؛ والأكثر تفضيلا حوالي ‎٠8١8‏ نيوتن على الأقل؛ أو حوالي ‎١5١8‏ نيوتن على الأقل؛ أو حوالي ‎٠٠0١0‏ نيوتن على الأقل.
‎solid oral ‏لاختراع الحالي إلى شكل جرعة صيدلانية فمية صلبة‎ ١ ‏في نماذج محددة؛ يتم توجيه‎ Ve ‏ذات إطلاق‎ matrix formulation ‏تشتمل على صيغة قالب‎ extended release dies ‏ذات إطلاق‎ : ‏ممتد؛ حيث أن صيغة القالب ذات الإطلاق الممتد تشتمل على‎ ‏تركيبة تتكون على الأقل من:‎
‎WAS
VI
‏تقريبي؛ استناداً إلى قياسات ريولوجية؛ يبلغ‎ Jada ‏واحد على الأقل له وزن‎ polyethylene oxide ‏على الأقل؛ و‎ Veena ‏واحد على الأقل؛ و‎ 6 agent ‏عامل فعال‎ ‏يكون‎ indentation test ‏حيث أنه عند تعريض صيغة القالب ذات الإطلاق الممتد إلى اختبار تحزز‎ ‏مم.‎ ٠٠١ ‏تبلغ حوالي‎ "penetration depth to crack distance ‏لها 'مسافة عمق شق‎ 0 ‏في نماذج محددة وفقا الاختراع؛ يكون لصيغة القالب ذات الإطلاق الممتد 'مسافة عمق شق " يبلغ‎ ‏ويفضل حوالي 4 مم على الأقل؛ أو‎ (JY) ‏مم على‎ VY ‏مم على الأقل؛ أو حوالي‎ ٠٠١ ‏حوالي‎ ‏مم على‎ VA ‏حوالي 5 مم على الأقل أو حوالي 5 مم على الأقل؛ ويفضل أكثر حوالي‎
VY ‏مم على الأقل؛ والأكثر تفضيلا حوالي‎ ٠٠0 ‏مم على الأقل» أو حوالي‎ ٠.5 ‏الأقل» أو حوالي‎ ‏مم على الأقل» أو حوالي 7.4 مم على الأقل؛ أو حوالي 7.76 مم على الأقل.‎ ٠ ‏في نماذج محددة وفقا للاختراع» يكون لصيغة القالب ذات الإطلاق الممتد قوة تكسير‎ ‏نيوتن على الأقل؛ أو‎ ٠٠ ‏نيوتن على الأقل؛ ويفضل حوالي‎ ٠ ‏تبلغ حوالي‎ cracking force ‏نيوتن على الأقل؛‎ ١5١ ‏ويفضل أكثر حوالي‎ (JR) ‏نيوتن على‎ ٠٠0 ‏نيوتن على الأقل؛ أو‎ ٠ ‏نيوتن على‎ VA ‏نيوتن على الأقل؛ والأكثر تفضيلا حوالي‎ ١7١ ‏نيوتن على الأقل؛ أو‎ 1٠١ ‏أو‎ ‏نيوتن على الأقل؛ و/أو 'مسافة عمق‎ ٠٠١ ‏نيوتن على الأقل؛ أو حوالي‎ ٠ ‏الأقلء أو حوالي‎ ٠ ‏مم على‎ Vet ‏مم على الأقل؛ ويفضل حوالي‎ ٠١7 ‏مم على الأقل؛ أو حوالي‎ ٠٠١ ‏شق" يبلغ حوالي‎ ‏مم‎ ٠١8 ‏مم على الأقل أو حوالي 4 مم على الأقل؛ ويفضل أكثر حوالي‎ ٠.8 ‏الأقل» أو حوالي‎ ‏مم على الأقل؛ والأكثر تفضيلا حوالي‎ ٠.0 ‏مم على الأقل؛ أو حوالي‎ ٠.4 ‏على الأقل؛ أو حوالي‎ ‏مم على الأقل؛ أو حوالي 7.4 مم على الأقل؛ أو حوالي 7.76 مم على الأقل. ويتم تضمين‎ 7." ‏أي توليفة من أي من القيم السابقة لقوة التكسير و'مسافة عمق الشق" في مجال الاختراع.‎ ٠
EV
‏في مثل تلك النماذج المحددة؛ فإن صيغية القالب ذات الإطلاق الممتد؛ عند تعريضها إلى اختبار‎ ‏جول على الأقل أو حوالي 0068 جول‎ va ‏يبلغ حوالي‎ Jad ‏تقاوم‎ dindentation test ‏تحزز‎ ‏جول على الأقل» أو حوالي‎ 00١١ ‏جول على الأقل؛ أو حوالي‎ vod ‏ويفضل حوالي‎ (JY ‏على‎ ‏جول على‎ ١٠١ ‏جول على الأقل؛ أو حوالي‎ eve ‏جول على الأقل؛ ويفضل أكثر حوالي‎ ..١* ‏جول على الأفل؛ أو‎ ١.7١ ‏الأفل؛ أو حوالي 014 جول على الأقل؛ والأكثر تفضيلا حوالي‎ 5 ‏جول على الأقل.‎ ١75 ‏جول على الأقل؛ أو حوالي‎ YY ‏حوالي‎ ‎penetration depth ‏و'مسافة عمق الشق م‎ ("cracking force ‏يتم تحديد المتغيرات 358 التكسير‎ ‏طبقا لما يتم وصفه أعلاه باستخدام‎ indentation test ‏و"الشغل" في اختبار تحزز‎ (crack distance : ‏(من شركة‎ TA-XT2 texture analyzer Jie texture analyzer 598 ‏ومن الممكن تحديد‎ . (texture technologies corp., 18 fairview road, scarsdale, ny 10583 ٠ matrix formulation ‏و/أو 'مسافة عمق الشق" باستخدام صيغة قالب‎ cracking force ‏التكسير‎ ‏ويفضل أن يتم تحديد قوة التكسير و/أو‎ extended release ‏مغلفة أو غير مغلفة ذات إطلاق ممتد‎ ‏'مسافة عمق الشق" باستخدام صيغة القالب غير المغلفة ذات الإطلاق الممتد. وبدون التقيد بأي‎ ‏الذي تم إجراؤه في الخطوة (د) من عملية‎ coating ‏التغليف‎ Jie ‏نظرية؛ يُعتقد أن طبقة تغليف؛‎ ‏ذات إطلاق ممتد حسبما تم وصفها أعلاه؛ لا‎ solid oral ‏تصنيع شكل جرعة صيدلانية فمية صلبة‎ ١ ‏تساهم بشكل كبير في قوة التكسير الملحوظة و/أو 'مسافة عمق الشق". ولذاء ليس من المتوقع‎ ‏عمق الشق” التي يتم تحديدها لصيغة قالب‎ ddl ‏و/أو‎ cracking force ‏بالنسبة لقوة التكسير‎ ‏مغلفة محددة ذات إطلاق ممتد أن تختلف بشكل كبير عن القيم المحددة لصيغة القالب غير المغلفة‎ -corresponding uncoated ‏المناظرة‎
لا
في نماذج محددة؛ تكون صيغة القالب ذات الإطلاق الممتد في صورة قرص أو جسيمات دقائقية متعددة ‎multi particulates‏ ويمكن للقرص أو الجسيمات الدقائقية المتعددة الفردية أن تصبح على ‎JS‏ مسطحة ‎flattened‏ بدون أن تُكسّرء وتتميز بأن القرص أو الجسيم الدقائقي المتعدد الفردي له ‎Sl‏ بَعْدَ التسطيح ‎LU flattening‏ مع ما لا يتعدى حوالي ‎٠‏ من سمك القرص ‎thickness‏ ‏© اط ‎fof‏ الجسيم الدقائقي المتعدد الفردي قبل التسطيح ‎flattening‏ ويفضل للقرص أو الجسيمات الدقائقية المتعددة الفردية أن تصبح على الأقل مسطحة بدون أن تُكسّر؛ وتتميز ‎ob‏ ‏القرص أو الجسيم الدقائقي المتعدد الفردي له ‎Glide‏ بَعْدَ التسطيح يتناظر مع ما لا يتعدى حوالي 6 أو 6) أو ‎2١‏ أو ‎27٠١‏ أو 7136 من سمك القرص ‎thickness of tablet‏ أو الجسيم
الدقائقي المتعدد الفردي قبل التسطيح.
‎٠‏ ومن المفضل أن يتم تسطيح الأقررص ‎flattening of tablets‏ أو الجسيمات الدقائقية المتعددة الفردية باستخدام مكبس منضدي ‎Jie bench press‏ مكبس منضدي من نوع ‎«Carver‏ أو باستخدام مطرقة ‎chammer‏ طبقا لما تم وصفه أعلاه. في مثل تلك النماذج المحددة؛ تكون صيغة القالب ذات الإطلاق الممتد ‎extended release‏ في صورة قرص أو جسيمات دقائقية متعددة ؛ ويمكن للفرص أو الجسيمات الدقائقية المتعددة الفردية
‎individual multi particulate Yo‏ أن تصبح على الأقل مسطحة بدون أن تُكسّرء وتتميز بأن القرص أو الجسيم الدقائقي المتعدد الفردي له ‎Gls‏ بَعْدَ التسطيح ‎flattening‏ يتناظر مع ما لا يتعدى حوالي
‏0 من سمك القرص أو الجسيم الدقائقي المتعدد الفردي قبل التسطيح» حيث أن القرص المسطح ‎flattened tablet‏ المذكور أو الجسيمات الدقائقية المتعددة المسطحة ‎flattened multi particulates‏ توفر معدل ذوبان ‎dissolution rate‏ في المختبر ‎«vitro‏ عند قياسه بجهاز ‎USP‏ من النوع ‎١‏ ‎(As) ١١‏ عند ‎٠٠١‏ دورة في الدقيقة في ‎٠‏ مل من سائل معوى محاكى ‎simulated gastric‏
‎EV‏ ‎fluid (SGF)‏ بدون ‎enzymes‏ عند درجة حرارة ١؟"م؛‏ يتميز بنسبة مئوية لكمية العامل الفعال ‎amount active‏ الذي يتم إطلاقه عند ‎vo‏ ساعة أو عند ‎١.8‏ و ‎Vo‏ ساعة؛ أو عند ‎v0‏ ‏و#لا.؛ و١‏ ساعة؛ أو عند © ‎evo‏ و5.٠‏ ساعة؛ أو عند 0.8 ‎Vos seve‏ وساعتين من الذوبان ‎dissolution‏ الذي ينحرف لا تتعدى حوالي ‎77١0‏ نقطة عند كل من النقاط 8 الزمنية المذكورة من معدل الذوبان المناظر ‎corresponding dissolution rate‏ في المختبر لقرص مرجعي ‎reference tablet‏ غير مسطح أو جسيمات دقائقية مرجعية غير مسطحة. ويفضل للقرصض أو الجسيمات الدقائقية المتعددة الفردية أن تصبح مسطحة على الأقل بدون أن تُكسّر؛ وتتميز بأن القرص أو الجسيم الدقائقي المتعدد الفردي له سْمْك بَعْدَ التسطيح ‎flattening‏ يتناظر مع ما لا يتعدى حوالي ‎Ton‏ أو 240 أو 790 أو 7270 أو 713 من سمك القرص ‎thickness of tablet‏ أو ‎٠‏ الجسيم الدقائقي المتعدد الفردي قبل التسطيح؛ حيث أن القرص المسطح ‎flattened tablet‏ المذكور أو الجسيمات الدقائقية المتعددة المسطحة توفر معدل ذوبان ‎dissolution rate‏ في المختبرء عند قياسه بجهاز ‎USP‏ من النوع ‎١‏ (سلة) عند ‎٠٠١‏ دورة في الدقيقة في 00 مل من سائل معوى محاكى ‎simulated gastric fluid (SGF)‏ بدون ‎enzymes‏ عند درجة حرارة ‎YY‏ 2 يتميز بنسبة مئوية لكمية العامل الفعال ‎amount active‏ الذي يتم إطلاقه عند 5 ساعة أو عند 8.8 و 5لا.. ‎Vo‏ ساعة؛ أو عند 5 و#لاء؛ و١‏ ساعة أو عند ‎١.5‏ و75 5 )1.05 ساعة؛ أو عند ‎٠.8‏ ‎Vo‏ و١‏ و*.٠‏ وساعتين من الذوبان الذي ينحرف لا تتعدى حوالي ‎77٠‏ نقطة أو حوالي 715 نقطة عند كل من النقاط الزمنية المذكورة من معدل الذوبان المناظر ‎corresponding dissolution‏ ‎rate‏ في المختبر ‎vitro‏ لقرص مرجعي ‎reference tablet‏ غير مسطح أو جسيمات دقائقية مرجعية غير مسطحة ‎-non-flattened‏ ‎Yo‏ في نماذج محددة؛ يتم توجيه الاختراع إلى شكل جرعة صيدلانية فمية صلبة ‎solid oral‏ ذات إطلاق ممثد ‎extended release‏ تشتمل على صيغة قالب ‎matrix formulation‏ ذات إطلاق ممتد؛
ل ‎EVE‏ ‏حيث أن صيغة القالب ذات الإطلاق الممتد تكون في صورة ‎form of tablet aR‏ أو جسيمات دقائقية متعددة ‎amulti particulates‏ ويمكن للقرص أو الجسيمات الدقائقية المتعددة الفردية ‎individual multi particulates‏ تصبح على ‎J)‏ مسطحة بدون أن تُكسّر؛ وتتميز بأن القرص أو الجسيم الدقائقي المتعدد الفردي له سْمْك بَعْدَ التسطيح يتناظر مع ما لا يتعدى حوالي 7760 من © سمك القرص أو الجسيم الدقائقي المتعدد الفردي قبل التسطيح؛ حيث أن القرص المسطح ‎fattened‏ ‎tablet‏ أو غير المسطح أو الجسيمات الدقائقية المتعددة المسطحة أو غير المسطحة توفر معدل ذوبان في ‎aad‏ عند قياسه بجهاز ‎USP‏ من النوع ‎١‏ (سلة) عند ‎٠٠١‏ دورة في الدقيقة في ‎1٠٠١0‏ ‏مل من سائل معوى محاكى ‎simulated gastric fluid (SGF)‏ بدون ‎enzymes‏ ويشتمل على 7660 ‎ethanol‏ عند درجة حرارة ١١م‏ » يتميز بنسبة مثوية لكمية العامل الفعال ‎amount active‏ الذي يتم ‎٠‏ إطلاقه عند ‎vo‏ ساعة أو عند © و ‎ve‏ ساعة؛ أو عند ‎١5‏ و725١‏ و١‏ ساعة؛ أو عند و75 و١‏ و5.٠‏ ساعة؛ أو عند 8 و5 و١‏ و5.٠‏ وساعتين من الذوبان 0 الذي ينحرف لا تتعدى حوالي ‎٠‏ نقطة عند كل النقاط الزمنية ‎time points‏ من معدل الذوبان المناظر ‎corresponding dissolution rate‏ في المختبرء المقاس بجهاز ‎USP‏ من النوع ‎١‏ (سلة) عند ‎٠٠١‏ دورة في الدقيقة في ‎٠٠‏ مل من سائل معوى محاكى بدون ‎enzymes‏ ‎V0‏ وبدون ‎ethanol‏ عند درجة حرارة ‎"TY‏ لقرص مرجعي مسطح وغير مسطح أو جسيمات دقائقية مرجعية ‎reference multi particulates‏ مسطحة وغير مسطحة؛ بالترتيب. ويفضل للقرص ‎tablet‏ ‏أو الجسيمات الدقائقية المتعددة ‎multi particulates‏ أن تصبح ‎flattened datas‏ على الأقل بدون أن تُكسّر؛ وتتميز بأن ‎oad‏ أو الجسيم الدقائقي المتعدد الفردي ‎individual multi particulate‏ له ‎oli,‏ 335 التسطيح ‎flattening‏ يتناظر مع ما لا يتعدى حوالي ‎٠‏ أو 780 أو 745 أو ‎27١‏ أو ‎Ome INT وأ/7١ ٠‏ سمك القرص أو الجسيم الدقائقي المتعدد الفردي قبل التسطيح ‎flattening‏ ‏حيث أن القرص المسطح ‎flattened tablet‏ أو غير المسطح أو الجسيمات الدقائقية المتعددة ‎YN.
Q‏
! ‎A.‏ - المسطحة أو غير المسطحة توفر معدل ذوبان ‎dissolution rate‏ في المختبرء؛ عند قياسه بجهاز ‎USP‏ من النوع ‎١‏ (سلة) عند ‎٠٠١‏ دورة في الدقيقة في 500 مل من سائل معوى محاكى ‎simulated gastric fluid (SGF)‏ بدون ‎enzymes‏ ويشتمل على 40 7 ‎ethanol‏ عند درجة حرارة ١م‏ ؛ يتميز بنسبة مئوية لكمية العامل الفعال ‎amount active‏ الذي يتم إطلاقه عند ‎١8‏ ساعة أو عند ‎١.8‏ و ‎vo‏ ساعة؛ أو عند ‎evo ١.8‏ و١‏ ساعة؛ أو عند ‎١.‏ و20 و١ ‎Vos‏ ‏ساعة؛ أو عند ‎0.V0 5 ١.8‏ 5 )5 1.0 وساعتين من الذوبان الذي ينحرف لا تتعدى حوالي ‎727١8‏ ‏نقطة أو حوالي 5 نقطة عند كل من النقاط الزمنية ‎time points‏ المذكورة من معدل الذوبان المناظر ‎corresponding dissolution rate‏ في المختبر ‎cvitro‏ المقاس بجهاز ‎USP‏ من النوع ‎١‏ ‏(سلة) عند ‎٠٠١‏ دورة في الدقيقة في ‎90٠0‏ مل من سائل معوى محاكى بدون ‎enzymes‏ وبدون ‎ethanol ٠‏ عند درجة حرارة ١؟”م؛‏ لقرص مرجعي ‎reference tablet‏ غير مسطح وغير مسطح ‎non‏ ‏18100 أو جسيمات دقائقية مرجعية ‎reference multi particulates‏ مسطحة وغير مسطحة. في مثل تلك النماذج؛ فإن صيغة القالب ‎matrix formulation‏ ذات الإطلاق الممتد ‎extended‏ ‎release‏ لا تتكسر عند تعريضها إلى أقصى قوة قدرها حوالي ‎١97‏ نيوتن أو حوالي ‎EY‏ نيوتن في اختبار صلابة قرص ‎hardness test‏ 120161. ‎VO‏ ومن المفضل أن يتم إجراء اختبار صلابة القرص ‎tablet hardness‏ لتحديد مقاومة صيغ القالب ذات الإطلاق الممتد للكسر باستخدام جهاز ‎Schleuniger‏ طبقا لما تم وصفه أعلاه. على سبيل المثتال؛ يتم تحديد مقاومة الكسر باستخدام ‎«Schleuniger 28 /106 lea‏ وتسليط قوة تبلغ بحد أقصى حوالي 5 نيوتن؛ أو استخدام جهاز 60 ‎Schleuniger Model‏ وتسليط قوة تبلغ بحد أقصى حوالي ‎EV‏ نيوتن.
ل ‎SAN -‏ وقد لوحظ أن الصيغ وفقا للاختراع الحالي مستقرة التخزين» حيث أن صيغة القالب ذات الإطلاق الممتد بعد تخزينها عند درجة حرارة © "م و١7‏ رطوبة نسبية ‎relative humidity‏ أو درجة حرارة 6٠م‏ و75 رطوبة نسبية لمدة شهر واحد على الأقل؛ ويفضل لمدة شهرين على الأقل. أو ؟ أشهر على الأقل» أو ‎١‏ أشهر على الأقل؛ توفر معدل ذوبان ‎«dissolution rate‏ عند قياسه بجهاز ‎USP ©‏ من النوع ‎١‏ (سلة) عند ‎٠٠١‏ دورة في الدقيقة في ‎٠‏ مل من سائل معوى محاكى ‎simulated gastric fluid (SGF)‏ بدون ‎enzymes‏ عند درجة حرارة ١7”م؛‏ يتميز بنسبة مئوية لكمية العامل الفعال ‎amount active‏ الذي يتم إطلاقه عند ساعة واحدة أو عند ساعة واحدة وساعتين؛ أو عند ساعة واحدة و؛ ساعات؛ أو عند ساعة واحدة وساعتين و؛ ساعات؛ أو عند ساعة واحدة و؛ و١١‏ ساعة؛ أو عند ساعة واحدة وساعتين و؛ ‎As‏ ساعات؛ أو عند ساعة واحدة وساعتين و؛ ‎As‏ ‎٠‏ و١١‏ ساعة من الذوبان الذي يتحرف لا تتعدى حوالي 5 نقطة؛ ويفضل لا يتعدى ‎VY‏ نقطة أو لا يتعدى حوالي ‎٠‏ نقطة؛ ويفضل أن لا يتعدى حوالي 7/8 نقطة؛ أو لا يتعدى حوالي 776 نقطة؛ والأكثر تفضيلا أن لا يتعدى حوالي 75 نقطة عند كل من النقاط الزمنية المذكورة من معدل الذوبان المناظر ‎corresponding dissolution rate‏ في المختبر لصيغة مرجعية قبل التخزين. ومن المفضل أن يتم تخزين صيغة ‎CIE‏ ذات الإطلاق الممتد في زجاجات عدّ ‎ls -count bottles‏ ‎١٠‏ توليفة من أزمنة التخزين المذكورة أعلاه؛ والنقاط الزمنية للذوبان ‎«dissolution time points‏ وحدود الاتحراف ‎deviation limits‏ تقع في مجال الاختراع. وفقا لسمة إضافية لاستقرار التخزين» فإن صيغة القالب ‎matrix formulation‏ ذات الإطلاق الممتد ‎extended release‏ بعد تخزينها عند درجة حرارة # 7م و77650 رطوية نسبية ‎relative‏ ‎humidity‏ أو درجة حرارة ‎4٠‏ "م و7776 رطوبة نسبية لمدة شهر واحد على الأقل؛ ويفضل لمدة ‎Ye‏ شهرين على الأقل» أو © أشهر على الأقل؛ أو 6 أشهر على الأقل؛ تحتوي على النسبة المئوية 7 (بالوزن) لكمية من عامل فعال ‎active agent‏ واحد على الأقل بالنسبة إلى ما هو معلن عنه في
‎AY —‏ - بطاقة العامل الفعال لصيغة القالب ذات الإطلاق الممتد التي تنحرف بما لا يتعدى ‎7٠١‏ نقطة؛ ويفضل ما لا يتعدى 78 نقطة أو ما لا يتعدى 776 نقطة؛ ويفضل أكثر ما لا يتعدى 75 نقطة أو ما لا يتعدى 74 نقطة أو ما لا يتعدى 77 نقطة من الكمية المناظرة للعامل الفعال في 7 (بالوزن) بالنسبة إلى ما هو معلن عنه في بطاقة العامل الفعال لصيغة قالب ذات إطلاق ممتد لصيغة © مرجعية قبل التخزين. ومن المفضل أن يتم تخزين صيغة قالب ذات إطلاق ممتد في زجاجات عد ‎٠٠١ Jie ccount bottles‏ زجاجة عد. وأي توليفة من أزمنة التخزين» وحدود الانحراف ‎deviation‏ ‎limits‏ المذكورة أعلاه تقع في مجال الاختراع. ووفقا لمثل تلك النماذج؛ يكون العامل الفعال عبارة عن ‎-oxycodone hydrochloride‏ ومن المفضل أن يتم تحديد النسبة المثوية 7 (بالوزن) لكمية العامل الفعال ‎amount active‏ الواحد ‎٠‏ على الأقل بالنسبة إلى ما هو معلن عنه في بطاقة العامل الفعال لصيغة القالب ذات الإطلاق الممتد باستخلاص العامل الفعال الواحد على الأقل من صيغة القالب ذات الإطلاق الممتد وإجراء تحليل لاحق باستخدام كروماتوجراف السائل ‎te liquid chromatography‏ الأدا .. وفي نماذج محددة؛ حيث يتم تحديد عامل فعال ‎agent‏ 200976 واحد على الأقل من ‎oxycodone‏ ‎<hydrochloride‏ يفضل النسبة المئوية لكمية ‎oxycodone hydrochloride‏ بالنسبة إلى ما هو معلن ‎Yo‏ عنه في بطاقة ‎oxycodone hydrochloride‏ لصيغة القالب ذات الإطلاق الممتد؛ باستخلادص ‎oxycodone hydrochloride‏ من صيغة القالب ذات الإطلاق الممتد باستخدام خليط بنسبة ‎١‏ : 7 من ‎acetonitrile‏ سائل معدي محاكى بدون ‎simulated gastric fluid (SGF) enzymes‏ تحت تقليب مغناطيسي ثابت ‎constant magnetic stirring‏ حتى يتم تشتيت صيغة القالب ‎matrix‏ ‎formulation‏ ذات الإطلاق الممتد ‎extended release‏ بالكامل أو طوال الليل واجراء تحليل لاحق ‎٠‏ باستخدام كروماتوجراف السائل ‎liquid chromatography‏ عالي الأداء ؛ ويفضل كروماتوجراف ‎a‏ باب
ل ‎AY‏ - سائل عالي الأداء ذي ‎reversed-phase Se sh‏ وفي مثل تلك النماذج؛ حيث أن صيغة القالب ذات الإطلاق الممتد تكون في صورة أقراص؛ يفضل أن يتم تحديد النسبة المثوية 7 (بالوزن) لكمية ‎oxycodone hydrochloride‏ بالنسبة للمعلن عنه من ‎oxycodone hydrochloride‏ للأقراص باستخلاص ‎OXycodone hydrochloride‏ من مجموعتين من عشرة أقراص © كلتيهما باستخدام ‎٠‏ مل من خليط بنسبة ‎١‏ : ؟ من 8681001011 و سائل معدي محاكى ‎simulated gastric fluid (SGF)‏ بدون ‎enzymes‏ تحت تقليب مغناطيسي ثابت ‎constant‏ ‎magnetic stirring‏ حتى يتم تشتيت صيغة القالب ذات الإطلاق الممتد بالكامل أو طوال الليل واجراء تحليل لاحق باستخدام كروماتوجراف السائل عالي الأداء؛ ويفضل كروماتوجراف سائل ‎Sle‏ ‏الأداء ذي طور عكسي. ومن المفضل أن تكون نتائج الاختبار عبارة عن قيم متوسطة في ‎٠‏ - القياسين. وفي نماذج محددة؛ يتم توجيه الاختراع إلى شكل جرعة صيدلائية فمية صلبة ‎solid oral‏ ذات إطلاق ‎(dias‏ حيث أن صورة الجرعة ‎dosage form‏ توفر معدل ذوبان ‎«dissolution rate‏ عند قياسه بجهاز ‎USP‏ من النوع ‎١‏ (سلة) عند ‎٠٠١‏ دورة في الدقيقة في 900 مل من سائل معوى محاكى بدون ‎enzymes‏ عند درجة حرارة ١7"م؛‏ يتراوح بين ‎١7١١©‏ و7858 (بالوزن) من العامل ‎٠‏ الفعال ‎active agent‏ الذي يتم إطلاقه بعد ساعة واحدة؛ وبين ‎Yo‏ و7758 (بالوزن) من العامل الفعال الذي يتم إطلاقه بعد ساعتين؛ وبين £0 5 ‎A‏ (بالوزن) من العامل الفعال الذي يتم إطلاقه بعد ؛ ساعات»؛ وبين 730500 (بالوزن) من العامل الفعال الذي يتم إطلاقه بعد 7 ساعات؛ واختياريا بين ‎Ye‏ و١٠71‏ (بالوزن) من العامل الفعال الذي يتم إطلاقه بعد ‎A‏ ساعات. ومن المفضل أن توفر صورة الجرعة معدل ذوبان ‎dissolution rate‏ عند قياسه بجهاز ‎USP‏ من النوع ‎١ 0 ٠‏ (سلة) عند ‎٠٠١‏ دورة في الدقيقة في ‎٠‏ مل من سائل معوى محاكى ‎simulated gastric‏ ‎fluid (SGF)‏ بدون ‎enzymes‏ عند درجة حرارة ‎١‏ ”م؛ يتراوح بين ‎١١‏ و48 7 (بالوزن) من العامل
ا ‎Af —‏ - الفعال الذي يتم إطلاقه بعد ساعة واحدة؛ وبين ‎7١‏ و7560 (بالوزن) من العامل الفعال الذي يتم إطلاقه بعد ساعتين؛ وبين ‎٠‏ © و 780 (بالوزن) من العامل الفعال الذي يتم إطلاقه بعد ؛ ساعات؛ وبين 60 و7240 (بالوزن) من العامل الفعال الذي يتم إطلاقه بعد > ساعات؛ واختياريا بين ‎Ar‏ ‏و١٠٠7‏ (بالوزن) من العامل الفعال الذي يتم إطلاقه بعد ‎A‏ ساعات. ومن المفضل أكثر أن توفر © صورةٍ الجرعة معدل ذوبان ؛ عند قياسه بجهاز ‎USP‏ من النوع ‎(Al) ١‏ عند ‎٠٠١‏ دورة في الدقيقة في ‎٠‏ مل من سائل معوى محاكى بدون ‎enzymes‏ عند درجة حرارة ‎١‏ "م؛ يتراوح بين ‎١7.5‏ ‏و0٠77‏ (بالوزن) من العامل الفعال الذي يتم إطلاقه بعد ‎del‏ واحدة؛ وبين 570 ‎Zoo‏ (بالوزن) من العامل الفعال الذي يتم إطلاقه بعد ساعتين؛ وبين 55 و7975 (بالوزن) من العامل الفعال الذي يتم إطلاقه بعد ؛ ساعات؛ وبين 65" و7858 (بالوزن) من العامل الفعال الذي يتم إطلاقه بعد + ‎٠‏ ساعات»؛ واختياريا بين 88 و7900 (بالوزن) من العامل الفعال الذي يتم إطلاقه بعد ‎A‏ ساعات. وفي مثل نماذج تلك النماذج؛ يكون العامل الفعال عبارة عن ‎oxycodone hydrochloride‏ أو ‎-hydromorphone hydrochloride‏ ويمكن تحضير صور الجرعة هذه باتباع العملية المذكورة في هذا الطلب. وفي النماذج المذكورة ‎coded‏ يمكن تكوين القرص بالضغط المباشر ‎direct compression‏ للتركيبة؛ ‎Vo‏ ومعالجتها على الأقل بتعريض القرص المذكور إلى درجة حرارة تبلغ حوالي 68" على الأقل؛ أو حوالي ‎oY‏ على الأقل؛ أو حوالي 18" على الأقل؛ أو حوالي ‎"7١‏ على الأقل» أو حوالي ‎VY‏ ‏على الأقل؛ أو حوالي ‎Ove‏ على الأقل لفترة زمنية تبلغ دقيقة واحدة على الأقل؛ أو © دقائق على الأقل؛ أو ‎ve‏ دقيقة على الأقل. في نماذج محددة وفقا للاختراع؛ يمكن للأقراص الموصوفة أعلاه أن يتم تغليفها إضافيا بطبقة ‎٠٠‏ مسحوق ‎polyethylene oxide powder layer‏ بوضع على القرص المعالج ‎cured tablet‏ أو غير ‎Vi, a‏
ا ‎Ae —‏ - المعالج ‎uncured‏ طبقة مسحوق من ‎polyethylene oxide‏ تحيط بالقلب ‎core‏ ومعالجة القرص ذي طبقة المسحوق طبقا لما هو موصوف أعلاه. وفي نماذج محددة وفقا للاختراع؛ يتم تصنيع قرص ذي طبقة ثنائية ‎layered tablet‏ أو متعددة؛ حيث تحتوي طبقة واحدة على الأقل على صيغة ذات إطلاق ممتد ‎lab extended release‏ لما هو © موصوف ‎Sel‏ وتحتوي طبقة واحدة أخرى على الأقل على صيغة ذات إطلاق فوري ‎immediate‏ ‎release‏ من العامل الفعال ‎active agent‏ المتضمّن في الصيغة ذات الإطلاق الممتد أو عامل فعال 1 ©8007 ثاني مختلف. وفي مثل تلك النماذج؛ يكون القرص ذي طبقة ثنائية أو متعددة؛ ويكون مزودا بطبقة واحدة تحتوي على صيغة ذات إطلاق ممتد كما هو مذكور هنا وطبقة تحتوي على صيغة ذات إطلاق فوري ‎[immediate release‏ وفي ‎Jie‏ تلك النماذج» وبخاصة الأقراص ‎Vo‏ ثنائية الطبقة ‎«bi layered tablets‏ يتم تضمين مسكنات أفيونية المفعول ‎opioid analgesics‏ في الطبقة ذات الإطلاق الممتد؛ ويتم أيضا تضمين مسكنات غير أفيونية المفعول ‎non opioid‏ في الطبقة ذات الإطلاق الفوري. ويمكن للمسكنات غير الأفيونية المفعول أن تكون عبارة عن عوامل غير ‎steroidal‏ مضادة للالتهابات ‎inflammatory‏ 71؛ ولكن أيضا مسكنات غير ‎(ie non opioid analgesics dy sl‏ ال ‎acetaminophen‏ ومن الممكن استخدام ال ‎acetaminophen ٠‏ توليفة مع ‎hydrocodone‏ كمسكن أفيوني ‎opioid analgesic‏ المفعل. ومن الممكن تحضير مثل تلك ‎Gab‏ باستخدام تقنيات ضغط أفراص معينة تسمع بضغط تركيبتين على الأقل لتكوين أقراص ذات طبقتين مميزتين على الأقل كل منهما تحتوي على واحدة من التركيبتين على الأقل. على سبيل المثال؛ من الممكن تصنيع ‎Jie‏ هذه الأقراص في مكبس أقراص ‎tablet press‏ عن طريق ملء آلة الضغط ‎compression tool‏ بالتركيبة الأولى؛ وضغط التركيبة ‎٠٠‏ الأولى المذكورة؛ وبعدها الملء بالتركيبة الثانية أعلى التركيبة الأولى المضغوطة؛ وبعدها ضغط
م -
التركيبتين لتكوين القرص النهائي ذي الطبقتين. ويمكن للتركيبة ذات الإطلاق الفوري أن تكون عبارة عن أي تركيبة كما هو معروف في المجال. ويتضمن الاختراع أيضا استخدام ‎polyethylene oxide‏ مرتفع الوزن الجزيثئي ‎high molecular‏ له وزن جزيئي تقريبي ؛ استنادا إلى قياسات ريولوجية ‎rheological measurements‏ يبلغ
0 اللي ‎٠...‏ على الأقل ؛ في صورة مادة تكوين قالب في تصنيع صورة جرعة فمية ‎oral dosage‏ صلبة ذات إطلاق ممتد ‎extended release‏ تشتمل على عامل فعال ‎active agent‏ يتم اختياره من أشباه أفيون لمنح صورة الجرعة الفمية الصلبة . ‎oral‏ 501:0 ذات الإطلاق الممتد خاصية مقاومة الاستخلاص الكحولي ‎resistant alcohol extraction‏ ويمكن إتمام الاستخدام ‎Wada‏ لما تم ذكره هنا فيما يتعلق بالعملية الموصوفة أو الصيغ الموصوفة أو بأي طريقة تقليدية معروفة في المجال.
‎٠‏ ولقد لوحظ أن الصيغ وفقا للاختراع الحالي التي تشتمل على ‎polyethylene oxide‏ مرتفع الوزن الجزيئي يمكن تسطيحها إلى سمك يتراوح من حوالي ‎١١‏ إلى حوالي .717 من السمك غير المسطح ‎enon flattened thickness‏ وأن القرص المسطح ‎flat tablet‏ يسترد جزئيا أو بشكل كبيرز شكله غير المسطح المبدئي ‎initial non flattened shape‏ خلال الذوبان ‎«dissolution‏ مهملا الانتفاخ 48 الذي يحدث خلال الذوبان؛ بمعنى أكثر تحديدا يزداد سمك القرص ويقل القطر
‎diameter) ©‏ بشكل كبير خلال الذوبان. وبدون التقيد بأي نظرية؛ يُعتقد أن ‎polyethylene oxide‏ مرتفع الوزن الجزيئي ‎high molecular‏ له ذاكرة صورة والقدرة على الإسترداد الصورة المبدئية بعد التشويه ‎deformation‏ على سبيل المثال بعد التسطيح ‎flattening‏ 4 بيئة تسمح بالإستردادء ‎Jie‏ ‏بيئة مائية ‎aqueous environment‏ تُستخدم في اختبارات الذوبان ‎tests‏ 550101100ال. ويُعتقد أن هذه القدرة تساهم في مقاومة التلاعب ‎damper resistant‏ وخصوصاء مقاومة الاستخلاص الكحولي
‎resistant alcohol extraction ٠٠‏ لصور الجرعة وفقا للاختراع الحالي.
‎AY —‏ - ويشتمل الاختراع أيضا على طريقة العلاج حيث يتم إعطاء صورة الجرعة لعلاج مرض أو حالة معينة لمريض يحتاج إلى علاج وخصوصاً علاج الألم ‎ctreatment pain‏ واستخدام صورة صورة الجرعة وفقا للاختراع لتصنيع دواء لعلاج مرض أو حالة معينة أو مريض يحتاج علاج؛ وخصوصا علاج للألم.
9 وفي إحدى سمات الاختراع الحالي؛ يتم توفير شكل جرعة صيدلانية فمية صلبة ‎solid oral‏ ذات إطلاق ممتد ‎extended release‏ تُعطى مرتين في ‎call‏ حيث تشتمل على متوسط .م يترامح من حوالي ساعتين إلى حوالي 7 ساعات؛ أو من حوالي 17.8 إلى ‎dha‏ 8.5 ساعة؛ أو من حوالي ‎Yoo‏ إلى حوالي © ساعات بعد الإعطاء في حالة ثابتة أو تُعطى في صورة جرعة واحدة إلى أفراد الاختبار. ويمكن أن تشتمل صورة الجرعة على ‎oxycodone‏ أو ملح منه أى ‎hydromorphone‏ أو
‎Yo‏ ملح منه. وفي إحدى سمات الاختراع الحالي؛ يتم توفير شكل جرعة صيدلانية فمية صلبة ‎solid oral‏ ذات إطلاق ممتد ‎extended release‏ تُعطى مرة واحدة في اليوم» حيث تشتمل على متوسط .ا يتراوح من حوالي ؟ ساعات إلى حوالي ‎٠١‏ ساعات؛ أو من حوالي ؛ إلى حوالي 9 ساعة؛ أو من حوالي © إلى حوالي ‎A‏ ساعات بعد الإعطاء في حالة ثابتة أو تُعطى في صورة جرعة ‎dosage form‏ ‎٠‏ واحدة إلى أفراد الاختبار. ويمكن أن تشتمل صورة الجرعة على ‎oxycodone‏ أو ملح منه أو ‎hydromorphone‏ أو ملح منه. وفي سمة أخرى وفقا للاختراع؛ يتم توفير شكل جرعة صيدلانية فمية صلبة ذات إطلاق ممتد تُعطى مرتين في اليوم؛ حيث تشتمل صورة الجرعة على 081600086 أو ملح منه بكمية تتراوح من حوالي ‎٠١‏ مجم إلى حوالي ‎cane ٠6١‏ وحيث توفر الجرعة متوسط تركيز نهائي لل ‎plasma‏ من ‎٠٠‏ من ‎oxycodone‏ يصل إلى حوالي ‎٠‏ ؟ نانو جرام / مل أو يتراوح من حوالي 3 نانو جرام / مل ‎A‏ راب
‎AA —‏ — إلى حوالي 40 ؟ نانو جرام / مل بعد الإعطاء في حالة ثابتة أو من جرعة واحدة إلى أفراد الاختبار. وفي سمة أخرى وفقا للاختراع؛ يتم توفير شكل جرعة صيدلانية فمية صلبة ذات إطلاق ممتد ؛ حيث تشتمل صورة الجرعة على ‎oxycodone‏ أو ملح منه بكمية تتراوح من حوالي ‎٠١‏ مجم إلى © حوالي ‎tv‏ مجم؛ وحيث توفر الجرعة متوسط تركيز نهائي لل ‎plasma‏ .م من ‎oxycodone‏ يتراوح
من حوالي 3 نانو جرام / مل إلى حوالي ‎4٠0‏ ؟ نانو جرام / مل بعد الإعطاء في حالة ثابتة أو من جرعة واحدة إلى أفراد الاختبار. وفي سمة أخرى وفقا للاختراع؛ يتم توفير شكل جرعة صيدلانية فمية صلبة ذات إطلاق ممتد تكون مكافئة بيولوجيا ‎bioequivalent‏ للمنتج التجاري ‎.OxyContin™‏
‎٠‏ وفي سمة أخرى وفقا للاختراع؛ يتم توفير شكل جرعة صيدلانية فمية صلبة ‎solid oral‏ ذات إطلاق ممتد ‎extended release‏ تكون مكافئة بيولوجيا ‎bioequivalent‏ للمنتج التجاري ‎Palladone™‏ الذي يُباع في الولايات المتحدة الأمريكية في ‎Yeo‏ ‏وفي سمة أخرى وفقا للاختراع؛ يتم توفير شكل جرعة صيدلانية فمية صلبة ذات إطلاق ممتد ؛ حيث أن العامل الفعال ‎active agent‏ يكون عبارة عن ‎oxycodone hydrochloride‏ وحيث أن
‎٠‏ صورة جرعة ‎dosage form‏ تشتمل على ‎٠١‏ مجم من ‎oxycodone hydrochloride‏ عند اختبارها في دراسة إكلينيكية مناظرة تكون مكافئة بيولوجيا لقرص مرجعي ‎reference tablet‏ يحتوي على ‎٠١‏ ‏مجم من ‎oxycodone hydrochloride‏ في صيغة قالب ‎matrix formulation‏ تحتوي على: ل( ‎٠٠.١ oxycodone hydrochloride‏ مجم / قرص (ب) ‎lactose‏ (مجفف بالرش ‎(spray-dried‏ 19.75 مجم / قرص
‎A 2 _‏ — (ج) ‎povidone‏ .© مجم / قرص ‎Eudragit® RS 30D (3)‏ (مواد صلبة ‎٠٠٠١ (solids‏ مجم / ‎ua‏ ‎٠٠. :Triacetin® (2)‏ مجم / قرص (ى) ‎YO. istearyl alcohol‏ مجم / فرص (ز) ‎sale‏ .1 مجم / قرص (ح) ‎٠١# magnesium stearate‏ مجم / قرص؛ وحيث يتم تحضير القرص المرجعي ‎reference tablet‏ باتباع الخطوات التالية: ‎.١‏ يتم دمج كل من 300 ‎Eudragit® RS‏ و ‎Triacetin®‏ أثتاء التمرير خلال منخل ‎screen screen‏ ‎Yoo‏ ميكرون؛ ويتم خلطهما تحت قص منخفض ‎low shear‏ لمدة © دقائق تقريباً 0 حتى تتم ‎٠‏ ملاحظة تشتيت متجانس ‎.uniform dispersion‏ ؟. يتم وضع ‎«oxycodone hydrochloride‏ و1861056 5 ‎povidone‏ في سلطانية تحبيب ‎bed‏ ‎[granulator‏ تجفيف ‎dryer‏ في وجود طبقة متميعة ‎«(FBD) fluidized bed‏ ويتم رش التعليق على المسحوق في الطبقة المتميعة ‎bed‏ 11010. *. بعد الرش ‎spraying‏ يتم تمرير التحبيب ‎granulation‏ خلال منخل ‎screen‏ #12 عند اللزوم ‎٠‏ لتقليل الكتل ‎Jumps‏ ‏؛. يتم وضع التحبيب الجاف ‎dry granulation‏ في خلاط ‎-mixer‏
ا 8. في غضون ذلك؛ يتم صهر الكمية المطلوبة من ‎stearyl alcohol‏ عند درجة حرارة تبلغ ‎a Ve‏ تقريبا . 7. يتم تضمين ‎steary] alcohol‏ المنصهر في التحبيب أثناء الخلط. ‎.١‏ يتم نقل التحبيب الشمعي ‎waxed granulation‏ إلى سلطانية وسيلة التحبيب ‎fluid bed‏ ‎dryer —adailifgranulator ©‏ في وجود طبقة متميعة ‎fluidized bed‏ أو صواني 5؛ ‎yd‏ لتبرد إلى درجة حرارة الغرفة أو أدناها. ‎A‏ يثم تمرير التحبيب المبزّد ‎cooled granulation‏ بعد ذلك خلال منخل ‎screen‏ 812. 4. يتم وضع التحبيب الشمعي ‎waxed granulation‏ في وسيلة خلط/مزج؛ ويتم تزليقها باستخدام الكميات المطلوبة من ‎tale‏ وع5168:81 ‎magnesium‏ لمدة قدرها حوالي ؟ دقائق. آٍّ ‎١ ٠ Va.‏ . يثم = . | ناتج الت بيب ‎granulate‏ إلى أقراص ‎a‏ 7 \ مج با ‎“a‏ ام ‎iN‏ . أقراص ‎tabletting machine‏ مناسبة. يمكن الحصول على المتغيرات الحركية الدوائية ‎AUC tax $s Cinax Jie‏ ونام إلخ التي تصف متحنى بلازما الدم ‎blood plasma‏ في التجارب الإكلينيكية ‎«clinical trials‏ أولا بإعطاء جرعة واحدة من العامل الفعال ‎agent‏ 76٠260؛‏ على سبيل المثال ‎coxycodone‏ إلى مجموعة من ‎Vo‏ أشخاص الاختبارء. مثل حالات من البشر الأصحا ء. يتم بعد ذلك أخض متوسط قيم بلازما الدم ‎blood plasma values‏ لأشخاص الاختبار الفرديين» على سبيل المثال يتم الحصول على متوسط ‎AUC‏ م 3 ‎٠ Tmax‏
سب ‎١‏ 3 _ تشير قيمة ...© إلى أقصى تركيز للعامل الفعال في بلازما الدم. وتشير قيمة ‎tne‏ إلى النقطة الزمنية التي يتم عندها بلوغ قيمة ‎Cray‏ بعبارة أخرى؛ قيمة ‎tay‏ هي النقطة الزمنية لأقصى تركيز ملاحَظ لل مسوقام. وتشير قيمة ‎AUC‏ (أي المساحة تحت المنحنى ‎(Curve‏ إلى منطقة منحنى التركيز ‎concentration‏ ‎curve ©‏ وتتتاسب قيمة ‎AUC‏ مع كمية العامل الفعال ‎amount active‏ الممتصة في الدورة الدموية bioavailability ‏ولهذا تعد مقياسا على الإتاحة الحيوية‎ lea] ‏من زمن الإعطاء إلى‎ plasma ‏مع المنطقة تحتى منحنى التركيز -الزمن لل‎ AUC, ‏وتشير قيمة‎ trapezoidal rule ‏ويتم حسابها بقاعدة شبه المتنحرف‎ plasma ‏التركيز النهائي القابل للقياس لل‎ ‏إلى أسفل.‎ log ‏لوغاربتم‎ / Jel ‏خطي إلى‎
‎AUCs ٠‏ هي المنطقة تحث منحنى التركيز ‎(a 3li-concentration curve‏ لل ‎plasma‏ المستنتج إلى لا نهاية؛ ويتم حسابها باستخدام المعادلة التالية:
‎AUC, = AUC, ‏طب‎ ‎A,
‏حيث أن © هي التركيز النهائي القابل للقياس للبادزما ‎«last measurable plasma concentration‏ و32 هي ثابت معدل الطور النهائي ‎terminal phase rate constant‏ الواضح.
‎٠‏ وعذهي ثابت معدل الطور النهائي الواضح؛ حيث أن 32 هي مقدار ميل الانحسار الخطي ‎magnitude slope linear regression‏ لتركيز اللوغاريتم ‎log concentration‏ مقابل منحنى الزمن ‎time profile‏ خلال الطور النهائي. ‎tinz‏ هي العمر النصفي للطور النهائي الواضح لل ‎alg «plasma‏ تحديدها في صورةً ‎tz = (In2)/‏ ‎Az‏
‎ay —‏ - ويتم تحديد زمن التأخير بالنقطة الزمنية التي تسبق قيمة التركيز الأول القابل للقياس لل ‎.plasma‏ ‏المصطلح 'الأفراد الأصحاء ‎"healthy‏ يشير إلى ذكور أو إنات يتمتعون بقيم متوسطة ‎average‏ ‎values‏ بالنسبة لمتغيرات الطول ‎regards height‏ والوزن والمتغيرات الفسيولوجية ‎physiological‏ ‎Jie parameters ©‏ ضغط الدم ‎«blood pressure‏ إلخ. ويتم اختيار أفراد اختبار أصحاء لخدمة أغراض الاختراع الحالي وفقا لمعايير التضمين والاستبعاد التي تستند إلى وتتوافق مع توصيات المؤتمر الدولي لمواءمة التجارب الإكلينيكية ‎clinical trials‏ ومن هناء فإن مبدأ التضمين يضم ذكور ‎Sly‏ تتراوح أعمارهم من ‎١8‏ إلى ‎9٠‏ سنة؛ متضمنا وزن جسم يتراوح من ‎٠‏ إلى ‎٠٠١‏ كجم )£9.94 كجم الى 94.74 كجم)؛ ومعامل كتلة جسم ‎(BMI)‏ ‎٠‏ > 18١و‏ < ؛؟ (كجم ‎(Taf‏ بحيث أن كل أفراد الاختبار الأصحاء والخالين من النتائج غير الطبيعية الملحوظة التي تتحدد من خلال التاريخ الطبي ‎history‏ 01601681 والفحص الجسدي ‎cphysical examination‏ والعلامات الحيوية ‎vital signs‏ ومخطط القلب الكهربائي ‎celectrocardiogram‏ ويجب على الإناث اللاتي على يمكن تعرضهم للولادة أن يقمن باستخدام وسيلة منع حمل كافية وموثوقة؛ مثل حاجز ‎barrier‏ به مادة رغوية ‎foam‏ أو هلام ‎SS jelly‏ ‎Ye‏ لقتل المني ‎cspermicide‏ وسيلة داخل الرحم ‎cintra-uterine device‏ وسيلة ‎aie‏ هرمونية ‎hormonal‏ ‎contraception‏ (ولا تكفي مانعات الحمل الهرمونية بمفردها)؛ والإناث يجب أن لا يكن قبل سن اليأس بل يجب بعد سن اليأس > ‎postmenopausal‏ عام واحد؛ ولديهن هرمون منبه للحويصلات ‎follicle stimulating hormone (FSH)‏ بمعدل مرتفع؛ وأفراد الاختبار على استعداد لتتاول كل الطعام المقدم لها خلال الدراسة. ‎vi, a‏
ا سمه وهناك ‎Tae‏ تضمين آخر يشتمل على أن كل الحالات الخاضعة تمتنع عن التمارين الشاقة أثناء الدراسة ‎(LEIS‏ وعليهم أن لا يبدءوا برنامج تمارين جديدة أو الاشتراك في أي مجهود جسدي استثتائي عنيف. ويشتمل مبداً الاستبعاد ‎exclusion criteria‏ على الإناث الحوامل ‎females pregnant‏ (اختبار حمل © بيتا إيجابي ‎positive beta test‏ لموجهة الغدد التناسلية المشيمائية ‎human chorionic‏ ‎«(gonadotropin‏ والإناث المرضعات ‎lactating‏ وأي تاريخ لتتاول المخدرات ‎drug abuse‏ أو ‎alcohol‏ لخمس سنوات أو تناولها حالياء وتاريخ أو حالات حالية يمكن أن تتداخل مع امتصاص العقار ‎absorption of drug‏ أو توزيعه ‎distribution‏ أى تأيضه ‎sf metabolism‏ إفرازه ‎«excretion‏ ‏واستخدام لعقار مشتمل على شبه الأفيون ‎opioid‏ في الثلاثين سنة الأخيرة؛ وتاريخ لحساسية ‎Vo‏ معروفة ضد ‎oxycodone‏ أو ‎naltrexone‏ أو مركبات مرتبطة؛ وتاريخ بالغثيان ‎frequent nausea‏ أو القيء المتكرر ‎emesis regardless‏ بغض النظر عن الأسباب المرضية؛ وأي تاريخ بالتشنجات ‎Sf seizures‏ الإصابات الرضية الرأسية ‎head trauma‏ التي لها نتائج ‎Als‏ والمشاركة في دراسة عقاقير إكلينيكية ‎clinical drug‏ خلال الثلاثين يوم الأخيرة قبل الجرعة المبدئية ‎initial dose‏ في هذه الدراسة؛ وأي مرض ملحوظ خلال الثلاثين يوم التي تسبق الجرعة الأولى في هذه الدراسة؛ ‎Ve‏ واستخدام أي دواء يتضمن علاج بالهرمونات الدرقية | ‎thyroid hormone‏ (السماح بمنع الحمل الهرموني ‎(hormonal contraception‏ و/أو ‎vitamins‏ و/أو المكملات الغذائية العشبية ‎herbal‏ ‏و/أو المعدنية ‎mineral‏ خلال السبعة أيام التي تسبق الجرعة الأولى؛ ورفض الامتناع عن الطعام لعشر ساعات تسبق الإعطاء وأربع ساعات تليه أو لأربع ساعات تعقب إعطاء عقاقير الدراسة والامتناع عن ‎caffeine‏ أو ‎xanthine‏ بالكامل خلال كل حالة تقييد؛ وتناول المشروبات الكحولية ‎alcoholic beverages | ٠‏ خلال ‎¢A‏ ساعة من إعطاء عقاقير الدراسة ‎study drug administration‏ (أو يوم) أو في أي وقت عقب الإعطاء الأول لعقار الدراسة؛ وتاريخ بالتدخين أو استخدام منتجات
ا 0و - ‎nicotine‏ خلال £0 يوم من إعطاء عقار الدراسة أو اختبار كوتينين بولي إيجابي ‎positive urine‏ ‎«cotinine test‏ والتبرع بالدم ‎blood donated‏ منتجات دموية ‎products‏ 51000 خلال ‎5١‏ يوم قبل إعطاء عقاقير الدراسة أو أي وقت خلال الدراسة باستنثاء طلب ذلك وفقا لبروتوكول الدراسة الإكلينيكية ‎«clinical study protocol‏ ونتائج إيجابية في فحص عقار بوتي ‎wrine drug screen‏ 8 وفحص كحولي ‎alcohol screen‏ خلال فحص شامل على فترات؛ ومستضد سطحي للالتهاب الكبد hepatitis B surface ‏(ب) وجسم مضاد سطحي لالتهاب الكبد‎ hepatitis B surface antigen hepatitis © ‏وجسم مضاد لالتهاب الكبيد‎ (immunized ‏(ب) (إلا في حالة التحصين‎ antibody ae al al (z) antibody ‏أو أي شذوذ كبدي صفراوي‎ 6115615 Syndrome ‏ووجود متلازمة جيلبرت‎ Naloxone HCI ‏ل‎
‎hepatobiliary abnormalities ٠‏ ويعتقد الدارس أن الحالة البشرية غير مناسبة لسبب (أسباب) لم يتم إعلانها أعلاه. وسيتم توزيع الأفراد الذين يتماشون مع ‎fase‏ التضمين ويتجاوزون مبداً الاستبعاد في الدراسة بشكل والمجموعة التي سيتم إدراجها في الدراسة هي مجموعة الأفراد الذين سيعطون إقرارا بالعلم.
‎١5‏ ومجموعة ‎AOL‏ العشوائية هي مجموعة الأفراد الذين سيتم توزيعهم عشوائيا في الدراسة؛ ويتلقون عقار الدراسة ؛ وسيحصلون على تقييم سلامة ما بعد الجرعة واحد على الأقل. ومجموعة التحليل الكامل ‎full analysis population‏ لقياسات الحرائك الدوائية ستكون مجموعة الأفراد الذين سيتم توزيعهم عشوائيا في الدراسة؛ ويتلقون عقار الدراسة؛ وسيحصلون على قياس حرائك دوائية سليم واحد على الأقل. ومن الممكن تضمين أفراد الاختبار الذين يعانون من القيء
‎emesis Ve‏ خلال ‎VY‏ ساعة بعد الجرعة استنادا إلى الفحص البصري ‎visual inspection‏ لمنحنيات
الحرائك الدوائية ‎profiles‏ 016 قبل إغلاق قاعدة البيانات. وبالنسبة للأفراد والمنحنيات/القياسات المستبعدة من التحليل» فسوف يتم توثيقها في خطة التحليل الإحصائي ‎statistical analysis plan‏ وبالنسبة لاختبار تحدي ‎(Naloxone HCl‏ يتم الحصول على العلامات الحيوية ‎vital signs‏ وقياس التأكسج ‎(SPO) mill‏ قبل اختبار تحدي ‎Naloxone HCI‏ ويمكن إعطاء تحدي 1210006
‎HCI ©‏ عن طريق الروريد ‎intravenously‏ أو تحت الجلد ‎subcutaneously‏ وبالنسبة لطريق الوريد ‎route‏ 0178700115 يجب على الإبرة ‎needle‏ أو ‎cannula‏ أن تبقى في الذراع أثناء الإعطاء. يتم إعطاء 8.7 مجم من ‎Naloxone HCl‏ )0+ مل) بالحقن الوريدي ‎intravenous injection‏ وتتم ملاحظة فردٍ الاختبار لمدة ‎١‏ ثانية للتأكد من علامات أو أعراض الاتنسحاب ‎withdrawal‏ ‏5 . ثم يتم إعطاء 6.6 مجم من ‎(Je V2) Naloxone HCI‏ بالحقن الوريدي. تتم
‎٠‏ ملاحظة فرد الاختبار ‎Ye sad‏ دقيقة للكشف عن علامات أو أعراض الانسحاب. وبعد الملاحظة لمدة ‎Yo‏ دقيقة؛ يتم الحصول على العلامات الحيوية ‎vital signs‏ وقياس التأكسج النبضي ‎(SPOy)‏ ‏قبل اختبار تحدي ‎‘Naloxone HCI‏ تتضمن العلامات الحيوية ‎vital signs‏ ضغط الدم الاتقباضي ‎blood pressure‏ 510116 وضغط الدم الانبساطي ‎diastolic blood pressure‏ ومعدل النبض ‎pulse rate‏ ومعدل التنفس ‎respiratory‏
‎.oral temperature ‏ودرجة الحرارة الفمية‎ crate ٠ ‏وبالنسبة لسؤال "كيف تشعر؟"؛ سوف يتم توجيه سؤال غير إيحائي من هذه النوعية عند كل قياس‎ ‏مرة سؤلت‎ HAT ‏الكشف/منذ‎ die ‏"هل كانت هناك أي تغيرات في حالتك الصحية‎ Jie ‏لعلامة حيوية‎ ‏يجب الإبلاغ‎ adverse event ‏فيها؟". سيتم تقييم إجابة كل فرد لتحديد إن كان هناك حدث عكسي‎ ‏عنه. وسيتم تشجيع الأفراد على الإخبار متطوعين عن الأحداث العكسية التي تحدث لهم خلال أي‎
‎٠١‏ وقت أثناء الدراسة.
} ‎JS,‏ فرد من أفراد الاختبار يتلقى علاج في حالة تناول الطعام سوف يحصل على وجبة قياسية ذات محتوى مرتفع من الدهون ‎JW‏ 'إرشادات الصناعة: دراسات الإتاحة الحيوية ‎bioavailability‏ ‏لتأثير الطعام والتكافؤ الحيوي ‎Bioavailability‏ في حالة تناول الطعام” (إدارة الصحة والخدمات الإنسانية الأمريكيّة؛ إدارة الغذاء والدواء» مركز تقييم الدواء والأبحاث؛ ديسمبر ‎(YoY‏ وسيتم © تقديم الوجبة قبل ‎Ve‏ دقيقة من الجرعة؛ وسيتم تتاولها بمعدل ثابت خلال فترة قدرها ‎Yo‏ دقيقة
بحيث يتم اكتمالها قبل © دقائق من الإعطاء. وتشتمل التقييمات المختبرية الإكلينيكية ‎clinical laboratory evaluations‏ في الدراسات الإكلينيكية ‎clinical studies‏ على الكيمياء الحيوية ‎biochemistry‏ (في حالة الصيام عشر ساعات على الأقل) « ‎ales‏ الدم ‎ales chematology‏ الأمصال ‎eserology‏ وتحليل البول ‎urinalysis‏ وفحص ‎٠‏ للأدوية التي يساء استخدامهاء واختبارات إضافيّة. ا وتشتمل تقييمات الكيمياء الحيوية (في حالة الصيام ‎fasted state‏ عشر ساعات على الأقل) على تحديد صتصسسنتطالق ‎«alkaline phosphatase s‏ و ‎(ALT alanine transaminase) alanine aminotransferase‏ 6و ‎«(AST «aspartate transaminase) aspartate aminotransferase‏ 5 ‎«inorganic phosphate 5 «glucose s «creatinine s «chloride s «calcium ٠‏ و ‎«potassium‏ و ‎¢sodium‏ واجمالي ‎ebilirubin‏ واجمالي ‎curea s «protein‏ و ‎bilirubin s «lactate dehydrogenase (LDH)‏ المباشرء 5 ‎CO,‏ .
‎ay‏ - وتشتمل تقييمات علم الدم ‎hematology‏ على تحديد ‎chematocrit‏ و ‎hemoglobin‏ وعد صفائح ‎pall‏ ‎count‏ اعاع1دام» وعد كرات الدم الحمراء ‎cred blood cell count‏ وعد كرات الدم البيضاء ‎white‏ ‎cblood cell count‏ والعد التفريفي لكرات الدم البيضاء ‎A) white blood cell differential‏ والمطلق): المستقعدات ‎cbasophils‏ واليوزينيات ‎eosinophils‏ والليمفاويات ‎«lymphocytes‏ ‏© ووحيدات الخلايا 0100087185 والمتعادلات البيضاء ‎-neutrophils‏ ‏وتشتمل تقييمات علم الأمصال ‎serology evaluations‏ على تحديد مستضد سطحي للالتهاب الكبد ‎hepatitis B surface antigen (HBsAG)‏ وجسم مضاد سطحي للالتهاب الكبد (ب) (طخ:و018؛ وجسم مضاد للالتهاب الكبد ‎-hepatitis C antibody (anti-HCV)‏ تقييمات تحليل البول ‎urinalysis‏ تشتمل على تحديد اللون؛ والشكل؛ والرقم الهيدروجيني ‎pH‏ ؛ ‎«nitrite 5 «urobilinogen 5 ketones s «glucose s ٠‏ والدم الخفي ‎«protein occult blood‏ ‎cleukocyte esterase‏ والتقييم المجهري ‎microscopic evaluation‏ والعياني ‎«macroscopic‏ والوزن النوعي ‎-specific gravity‏ ويشتمل الفحص للكشف عن المخدرات التي يُساء استخدامها على فحص البول ‎urin screen‏ للكشف عن الأفيوئيات ‎camphetamines s copiates‏ وأشنياه القتب ‎«cannabinoids‏ ‎٠5‏ و ‎«cotinine s «cocaine s «benzodiazepines‏ و ‎«methadone 5 «phencyclidine 5 «barbiturates‏ ‎cpropoxyphene‏ واختبارات ‎Jie alcohol‏ كحول الدم ‎alcohol‏ 51000»؛ واختبار قياس الكحول. وتشتمل الاختبار الإضافية بالنسبة للإناث فقط على اختبار الحمل ‎pregnancy test‏ المصلي ‎cserum pregnancy test‏ واختبار الحمل ‎pregnancy test‏ البولي ‎pregnancy test‏ 106ن؛ واختبار مصلي ‎serum test‏ للهرمون المنبه للحوصيلات ‎follicle stimulating hormone (FSH)‏ (بالنسبة ‎٠‏ الإناث ما بعد سن اليأس المبلغات ‎postmenopausal‏ ذاتيا عن معدل الهرمون). ‎a‏ باب
‎A —‏ 2 — وصف مفصل للنماذ ‎z‏ المفضلة : سيتم الآن إعطاء مزيد من التفصيل للاختراع الحالي بالاستعانة بالأمثلة المصاحبة. ولكن يجب أن يُفهم أن الوصف التالي للتوضيح فقط» ولا يجب أن يُعتبر مقيِّدا للاختراع بأي حال من الأحوال. المثال رقم ‎١‏ ‏© في ‎JU‏ رقم ‎١‏ تم تحضير قرص ‎5٠90‏ مجم يشضتمل على ‎٠١‏ مجم من ‎oxycodone‏ ‎hydrochloride‏ باستخدام ‎polyethylene oxide‏ مرتفع الوزن ‎high molecular pall‏ في توليفة مع ‎-hydroxypropyl cellulose‏ ‎٠‏ التركيبة: ‎oxycodone hydrochloride‏ ‎polyethylene oxide‏ (وزن جزيئي: حوالي ‎A Vi Feeney‏ ‎(PolyoxTM WSR-301‏ ‎hydroxypropyl cellulose‏ ‎Yo Ye.‏ ‎(Klucel™ HXF)‏ م عملية التصنيع:
كانت خطوات المعالجة لتصنيع الأقراص كالتالي: ‎١ )‏ ( تم خلط ‎hydroxypropyl cellulose s «polyethylene oxide s coxycodone hydrochloride‏ بالتجفيف في ‎black & decker handy chopper Lda‏ مزدوج الشفرة ‎blade‏ 0081 بالقص المنخفض/المرتفع بسعة كوب ‎٠.8‏ ‏© (١)تم‏ ضغط توليفة الخطوة رقم ‎١‏ إلى الوزن المستهدف باستخدام مكبس أقراص ‎tablet press‏ سعة مرة واحدة ‎Manesty‏ من نوع 3 1. ثم نشر ا لأقراص من الخطوة رقم ‎Y‏ على صينية ¢ ووضعها في فرن ‎Hotpack‏ موديل 74 عند درجة حرارة ٠7”م‏ لمدة حوالي ‎٠5‏ ساعة لمعالجة الأقراص ‎.cure tablets‏ ثم إجراء اختبارات في المختبر تشتمل على اختبار مقاومة التلاعب ‎tamper resistant‏ (اختبار ‎٠‏ المطرقة ‎hammer‏ واختبار مقاومة الكسر ‎«(breaking strength test‏ ومقاومة الاستخلاص الكحولي ‎-resistant alcohol extraction‏ تم اختبار الأقراص في المختبر باستخدام جهاز ‎USP‏ من النوع أ (مجذاف) عند ‎٠‏ 8 دورة في الدقيقة في ‎0٠0‏ مل من سائل معدي محاكى ‎simulated gastric fluid‏ بدون ‎SGF enzymes‏ عند درجة حرارة ١"”م؛‏ باستخدام مقياس الطيف 20 ‎«Perkin Elmer UV/VIS spectrometer lambda‏ ‎Vo‏ الأشعة فوق البنفسجية عند ‎77٠0‏ نانو مولار. تم عرض النتائج في الجدول رقم ‎AY‏ ‏تم اختبار الأقراص غير المعالجة؛ والأقراص المعالجة؛ والأقراص المتلاعغب بها مثل الأقررص المسطحة والمعالّجة. تم تسطيح الأقراص ‎flattening of tablets‏ المعالجة باستخدام مطرقة ‎hammer‏ باستخدام ‎١‏ ضربات يدوية بالمطرقة للكشف عن التلاعب الفيزياتي ‎physical‏ ‏8 . تم تقييم أبعاد القرص قبل وبعد التسطيح ‎flattening‏ بالإضافة إلى منحنيات الذوبان ‎dissolution profiles ٠‏ باستخدام عينات منفصلة. تم عرض النتائج في الجدول رقم ‎NY‏
- Ve
وكاختبار إضافي لمقاومة التلاعب ‎resistant‏ “1811061 ثم تعريض الأقراص المعالّجة إلى اختبار
مقاومة الكسر ‎breaking strength test‏ بتسليط قوة أقصاها ‎١57‏ نيوتن باستخدام جهاز
‎Schleuniger 2E / 6‏ لتقييم المقاومة ضد الكسر. وتم عرض النتائج ‎Lad‏ في الجدول رقم
‎A=)
‏© بالإضافة إلى ذلك؛ تم اختبار الأفراص المعالجة ‎tablets‏ 00:60 في المختبر باستخدام وسط ‎SGF ethanol‏ بتركيزات ‎ethanol‏ تبلغ صفر/ و١٠77‏ و 7240 لتقييم إمكانية استخلاص ‎-ethanol‏
‏ثم إجراء الاختبار باستخدام مقياس الطيف 20 ‎«Perkin Elmer UV/VIS Spectrometer Lambda‏ الأشعة فوق البنفسجية عند ‎YY‏ نانو مولار . واشتملت النقاط الزمنية ‎time points‏ للعينة على
‏0. ؛ ساعة وساعة واحدة. تم عرض النتائج في الجدول رقم ‎AY‏ ‎Yo‏ ‏الجدول رقم ‎١-١‏ ‏التسطيح ‏سليم غير سليم باستخدام 7 معالج ّ ضربات من المطرقة ‎ase‏ ا - ‎fen]‏ سا أبعاد القرص (مم) :
‎Ten Ge err Te ‏القطر (مم) بعد اختبار‎ ‏الذي تم‎ 2 fh
I
— ١ ٠ ١ — ‏س‎ ‎08 ‏متوسط © قياسات.‎ = n' ‏متوسط ثلاث قياسات‎ =n ١ ‏متوسط‎ =n uli ‏نيوتن؛ فإنها لم‎ ١97 ‏يعني أنه بتعريض الأقراص إلى قوة أقصاها‎ +77 ‏؟ قياسات.‎ ١-١ ‏الجدول رقم‎ ‏الذوبان‎ ‎)7 ‏(الذي تم إطلاقه‎ ‏؟ قرص لكل وعاء)‎ = n)
Lt ‏يبلغ‎ ethanol ‏اتركيز‎ ٠ ‏يبلغ‎ ethanol ‏يبلغ تركيز‎ ethanol ‏الزمن / تركيز‎
SGF ‏في‎ SGF ‏في‎ SGF ‏صفر 7 في‎ ‏ب الا ا‎ , ١ ‏المثال رقم‎ © ‏مجم تشتمل على ١٠و١5 مجم من‎ Yoo ‏تم تحضير ثلاث أقراص‎ oY ‏في المثال رقم‎ ‏مرتفع الوزن الجزيئي في توليفة‎ polyethylene oxide ‏باستخدام‎ oxycodone hydrochloride -hydroxypropyl cellulose ‏اختيارية مع‎ ‏التركيبة:‎ ‎2 ‎polyethylene oxide re A 1 Co
Sov ena an ‏(وزن جزيئي: حوالي‎
‎VY —‏ — ‎hydroxypropyl cellulose‏ ‎(Klucel™ HXF)‏ ِ ‎Jor‏ ‏عملية التصنيع: كانت خطوات المعالجة لتصنيع الأقراص كالتالي: ‎)١(‏ تم خلط ‎hydroxypropyl cellulose s «polyethylene oxide 5 <oxycodone hydrochloride‏ ‎oe‏ بالتجفيف في خلاط ‎Black & Decker Handy Chopper‏ مزدوج الشفرة ‎dual blade‏ بالقص المنخفض/المرتفع بسعة كوب ‎Noo‏ ‏7( تم ضغط توليفة الخطوة رقم ‎١‏ إلى الوزن المستهدف باستخدام مكبس أقراص ‎tablet press‏ ‎das‏ مرة واحدة ‎Manesty‏ من نوع 3 1. (؟) تم نشر الأقراص من الخطوة رقم ‎١‏ على صينية ‎ctray‏ ووضعها في فرن ‎hotpack‏ موديل ‎٠‏ 487040 عند درجة حرارة تتراوح من ٠لا"م‏ إلى ‎Ve‏ لمدة تتراوح من ‎١‏ إلى 5 ساعات لمعالجة الأقراص ‎.cure tablets‏ تم إجراء اختبارات في المختبر تشتمل على اختبار مقاومة التلاعب ‎tamper resistant‏ (اختبار المكبس المنضدي ‎bench press‏ واختبار مقاومة الكسر ‎(breaking strength test‏ كما يلي. تم اختبار الأقراص ‎cured tablets dalled)‏ المختبر باستخدام جهاز ‎USP‏ من النوع ؟ (مجذاف) عند ‎٠‏ دورة في الدقيقة في ‎٠‏ مل من سائل معدي محاكى بدون ‎SGF enzymes‏ عند درجة حرارة ‎١‏ "م؛ باستخدام مقياس الطيف ‎Perkin Elmer UV/VIS Spectrometer Lambda‏
رد ال 0, الأشعة فوق البنفسجية عند ‎YY‏ نانو مولار. تم اختبار الأفرارص المعالجة؛ والأقراص غير المعالجة. تم تسطيح | لأقراص ‎flattening of tablets‏ باستخدام ‎١8.464‏ أسم باستخدام مكبس منضدي من نوع ‎carver‏ للكشف عن التلاعب الفيزيائي ‎physical tampering‏ وتم عرض النتائج في الجدول رقم ؟. © وكاختبار إضافي لمقاومة التلاعب؛ تم تعريض الأقراص المعالّجة إلى اختبار مقاومة الكسر ‎breaking strength test‏ بتسليط قوة أقصاها 5 نيوتن باستخدام جهاز 106 / ‎Schleuniger 2E‏ لتقييم المقاومة ضد الكسر. وتم عرض النتائج أيضا في الجدول رقم 7. ‎Yo‏ ‏الجدول رقم ؟ التسطيح التسطيح التسطيح سليم سليم سليم بالمكبس بالمكبس بالمكبس ‎(e =n) (Y =n) (1 =n)‏ مقاومة ‎١‏ ‏ومة الكسر 3+ ‎١‏ أجلو + ‎nfal‏ + أ الع نيوتن) ‎hye‏ ‎on‏
- ١١.6 ‏نيوتن؛ فإنهالم تتكسر.‎ ١97 ‏يعني أنه بتعريض الأقراص إلى قوة أقصاها‎ +147 ' ‏المثال رقم ؟:‎ oxycodone ‏مجم من‎ ٠١ ‏مجم يشتمل على‎ ٠٠١ ‏في المثال رقم ؟؛ تم تحضير قرص‎ -high molecular ‏مرتفع الوزن الجزيثي‎ polyethylene oxide 5 hydrochloride ‏التركيبة:‎ eo oxycodone hydrochloride polyethylene oxide
9s ١ thoes ‏(وزن جزيئي: حوالي‎
(PolyoxTM WSR301 ge ‏عملية التصنيع:‎ ‏كانت خطوات المعالجة لتصنيع الأقراص كالتالي:‎ ‏في‎ magnesium stearate ‏و‎ «polyethylene oxide «oxycodone hydrochloride ‏تم خلط‎ ( ١ )
‎٠١‏ خلاط ‎Black & Decker Handy Chopper‏ مزدوج الشفرة ‎dual blade‏ بالقص المنخفض/المرتقع
‏بسعة كوب 0 )"0 تم ضغط توليفة الخطوة رقم ‎١‏ إلى الوزن المستهدف باستخدام مكبر أقراص ‎tablet press‏ سعة مرةٍ واحدة ‎manesty‏ من نوع 3 .
— \ «0 —
(7) تم نشر الأقراص من الخطوة رقم ؟ على صينية ‎ctray‏ ووضعها في فرن ‎Hotpack‏ موديل 84 ؟ عند درجة حرارة ‎١‏ "م لمدة تتراوح من ساعة واحدة إلى ‎VE‏ ساعة لمعالجة الأقراص
.cure tablets ‏(اختبار‎ tamper resistant ‏تم إجراء اختبارات في المختبر تشتمل على اختبار مقاومة التلاعب‎
© مقاومة الكسر ‎(breaking strength test‏ كالتالي:
تم اختبار الأقررص في المختبر باستخدام جهاز ‎USP‏ من النوع ؟ (مجذاف) عند ‎٠٠١‏ دورة في الدقيقة في ‎٠‏ مل من سائل معدي محاكى بدون ‎SGF enzymes‏ عند درجة حرارة ‎٠‏ كلم باستخدام مقياس الطيف 0 ‎Perkin Elmer UV/VIS Spectrometer Lambda‏ الأشعة فوق البنفسجية عند ‎YY.‏ نانو مولار ¢ بعد التعريض إلى المعالجة لمدة تو ا ‎٠‏ تم عرض أبعاد الأقراص المعالّجة وغير المعالّجة ونتائج الذوبان في الجدول ‎XS)‏ : وكاختبار إضافي لمقاومة التلاعب ‎tamper resistant‏ تم تعريض الأقراص المعالجة وغير المعالّجة إلى اختبار مقاومة الكسر ‎breaking strength test‏ بتسليط قوة أقصاها ‎VAT‏ نيوتن باستخدام جهاز 106 / 28 ‎Schleuniger‏ لتقييم المقاومة ضد الكسر. وتم عرض النتائج أيضا في
الجدول رقم 3.
الجدول رقم ؟ غير ‎o‏ ‏عد قيس مقاومة ‎١‏ ‏ومة الكسر 171 ‎Teva | Teva | Teas‏ التي ‎"evan‏ ‏(نيوتن)
- Von =
يا تنيت ‎na‏ ‎rn‏ بر ' أبعاد القرص ‎=n‏ ؛
أبعاد القرص ‎٠١ =n‏ + 7 يعني أنه بتعريض الأقراص إلى قوة أقصا ها ‎١95‏ نيوتن؛ فإنها لم تنكسر. المثال رقم 6
5 .في المثال رقم ؛؛ تم تحضير ستة أقرارص ‎٠٠١‏ مجم (الأمثلة من ؛-١‏ إلى ؛ -1) تشتمل على ‎٠‏ مجم من ‎oxycodone hydrochloride‏ باستخدام ‎polyethylene oxide‏ مرتفع الوزن الجزيثي ‎high molecular‏ في توليفة مع ‎hydroxypropyl cellulose‏ ‎٠‏ التركيبة:
٠١ ١ Ve ye 0 ١ oxycodone hydrochloride polyethylene oxide
(وزن جزيني: حوالي
‎os‏ فم محلا 14.0 كم
‎Polyox™ WSR 301)
‎polyethylene oxide
‏(الوزن الجزيئي:
‎٠‏ تقريبي؟؛
‎Polyox™ N 10) ees
- ١. = (وزن جزيئي: حوالي
Yvan (Polyox™N-60K) polyethylene oxide (وزن جزيئي: حوالي 5م thorn ean
Polyox™ WSR 301) ‎hydroxytoluene‏ تم ‏إدخال مجموعة ‎butylated‏ م" ‎(BHT) ‏إليه‎ ‏اجما التوليفة ‎١5 ١/8 Yo. vo. Yo. yo. (+) ‏ب" لي حجم التولد‎ ‏(الكمية المصنّعة) كانت خطوات المعالجة لتصنيع الأقراص كالتالي: ‎)١(‏ تم خلط ‎hydroxytoluene 5) polyethylene oxide s oxycodone hydrochloride‏ تم إدخال مجموعة ‎butylated‏ إليه ‎(BHT)‏ عند الحاجة) بالتجفيف في ‎Black & Decker Handy Da‏ ‎Chopper‏ مزدوج الشفرة ‎dual blade‏ بالقص المنخفض/المرتفع لمدة ‎٠‏ 5 ثانية. ‎(Y) ©‏ تمت إضافة ‎magnesium stearate‏ إلى توليفة الخطوة رقم ‎١‏ وخلطها لمدة قدرها ٠؟‏ ثانية ‏إضافية. ‏(7) تم ضغط توليفة الخطوة رقم ؟ إلى الوزن المستهدف باستخدام مكبس أقراص ‎tablet press‏ سعة مرة واحدة ‎Manesty‏ من نوع 3 مستخدمة أدوات قياسية دائرية ‎standard round tooling‏ ‎IVER)‏ .+ سم) مقعرة ‎.concave‏
CVA =
(؟) تم تحميل أقراص الخطوة ؟ إلى رعاء تغليف ‎YV.o coating pan‏ سم ) ‎LCDS Vector‏
‎(Laboratory Development Coating System‏ عند ‎TA‏ دورة في الدقيقة مزود بحاجز واحد. تم
‏وضع مجس درجة حرارة ‎temperature probe‏ (مزدوج حراري بسلك ‎thermocouple‏ ع:1») في
‏داخل وعاء التغليف ‎coating pan‏ بالقرب من طبقة الأقراص لمراقبة درجة حرارة الطبقة. تم تسخين 0 طبقة الأقراص إلى درجة حرارة تتراوح من حوالي ‎7١‏ إلى حوالي 88”م (يمكن الحصول على درجة
‏الحرارة من الأقراص ؛-١‏ إلى ؛-1 لكل مثال) ‎sad‏ أدناها ‎Te‏ دقيقة وأقصاها ‎١‏ ساعة. بعد ذلك؛
‏تم تبريد القرص وتفريغه.
‏تم إجراء اختبارات في المختبر تشتمل على اختبار مقاومة التلاعب ‎tamper resistant‏ (اختبار
‏مقاومة الكسر ‎breaking strength test‏ واختبار المطرقة ‎(hammer‏ كما يلي:
‎٠‏ تم اختبار الأقراص المعالجة وغير المعالجة عند ‎١05‏ و١‏ و7 ساعة من المعالجة في المختبر باستخدام جهاز ‎USP‏ من النوع ؟ (مجذاف) عند ‎٠٠١‏ دورة في الدقيقة في 00 مل من سائل معدي محاكى بدون ‎SGF enzymes‏ عند درجة حرارة ١؟"م؛‏ باستخدام مقياس الطيف ‎Perkin Elmer UV/VIS Spectrometer Lambda 20‏ الأشعة فوق البنفسجية عند ‎YY‏ نانو مولار. تم عرض أبعاد الأقراص ونتائج الذوبان المناظرة ‎dissolution results corresponding‏ لزمن
‎Smt ‏المعالجة والحرارة المناظرين في الجداول من ؛؟-١ إلى‎ ٠ ‏تم تعريض الأقراص المعالّجة وغير‎ tamper resistant ‏وكاختبار إضافي لمقاومة التلاعب‎ ‏نيوتن‎ ١576 ‏بتسليط قوة أقصاها‎ breaking strength test ‏المعالجة إلى اختبار مقاومة الكسر‎ ‏لتقييم المقاومة ضد الكسر.‎ Schleuniger 21 / 106 ‏باستخدام جهاز‎ .1-4 ‏وتم عرض النتائج أيضا في الجداول من ؟-١ إلى‎
‎١١.8 -‏ - بالإضافة إلى ذلك؛ تم تسطيح الأقراص ‎flattening of tablets‏ باستخدام مطرقة ‎hammer‏ باستخدام ‎٠‏ ا ضربات يدوية من المطرقة ‎hammer‏ للكشف عن التلاعب الفيزياثتى ‎physical tampering‏ (اختبار مطرقة) . الجدول رقم ‎١-4‏ ‏زمن المعالجة ‎=n) (del)‏ 0( ‎op‏ ‏ا — أبعاد القرص بعاد ‎sal‏ القطر (مم) بعد اختبار مقاومة الكسر تم سحقه أ 28 د 87 8.4 ‎(lik)‏ بعد الاختبار مباشرة) ‎ee‏ | اتا ا ‎se‏ | اه ا
- ١١.
CTT Te ee] ‏سا‎ ‎Te [er | wee
Te Te ee] ee
Cee len pee see en oe] mee
Y Y Y 1 Y =n eon 0 ١ ١ ١ =n ‏ضربات يدوية‎ V0) ‏بعد المطرقة الاختبار‎ ‏ا‎ - i= .breaking strength test ‏الأقررص تم سحفها وتفتيتها أثناء اختبار مقاومة الكسر‎
AAT ‏عند تعريضها إلى قوة أقصاها‎ Gali) ‏يعني عدم انكسار‎ +171 hammer ‏ضربات يدوية من المطرقة‎ ٠١ ‏عند تسليط‎ flattening of tablets ‏تم تسطيح الأقراص‎ ِِ ‏على الأفراص؛ ولكنها لم تنكسر. وأحدث الضرب بالمطرقة بعض التشققات بالحافة.‎
Y= ‏الجدول رقم‎ > (=n) r| |e 7“ بعد اختبار مقاومة الكسر مهروسة " ف 0 د .8 ‎WES‏ بعد الاختبار مباشرة ‎BEL‏ ا الإسترخاء(مم) 6 2.7 24 ال بعد اختبار مقاومة الكسر
‎111١ =‏ - (فترة إسترخاء لا تزيد عن ‎Vo‏ دقيقة ‎a‏ موقا اا اا اد ‎ee‏ تسسا ا ‎dae‏ افق لحا فسا اا ‎ee‏ ال ل ا ل ل ل ‎me] ees‏ الحا تا اا سسا سد ا ند ‎Soa‏ 6 د اكلا ب ‎ag‏ احلا اح نض ‎eee 2‏ حا اا دا ناكا الت ا ل ل الذويان ‎sey‏ ا ااا ‎esa)‏ | #ساعة ‎fob‏ #؛ة | »م | حاتت 0 ماع ل اح |« |« | اح ‎Coe‏ ‎oo Te boa fob Els (Te)‏ الا ‎TT ee]‏ اا ا ‎Te‏ ]| ع ‎١ ١ ١ =n‏ 1 نا المطاقة ‎1١١‏ ضونات بدونة بالمطاقة بعد اتار المطرقة ‎٠١(‏ ضربات ‎wa | (DR‏ السمك (مم) ض ‎١‏ الأقراص تم سحقها وتفتيتها أثناء اختبار مقاومة الكسر ‎.breaking strength test‏ 77+ يعني عدم انكسار الأقراص عند تعريضها إلى قوة أقصاها ‎AAT‏ ‏الجدول رقم ¢— ‎a‏ ‎Se oe |e 0)‏ ‎Hw‏ ‏القطر ‎(pe)‏ ‏م بعد اختبار مقاومة الكسر ‎vo]‏ ‏أبعاد القرص (مقاس بعد الاختبار ثم سحقه 2 86 9.4 2.7 مباشرة قطر أثناء فترة الإسترخاء(مم) بعد اختبار مقاومة الكسر لال ‎o.AY OA ove‏ (مدة انبساط لا تزيد عن ‎Yo‏ دقيقة
‎1١١7 -‏ - عصليةمعالجة ا ءديقة 000000[ | ا ا داح ادق لت ‎Te‏ ‎TT ve TT ae] seas‏ ‎Pes 007 0|000 mar | aia‏ انق اال حل ‎TT Tee‏ ‎men] deed‏ لما لفسا مداخل ‎Ems]‏ اا ندا اح ‎oT TT me] es‏ ‎Y 1 Y =n‏ ‎[vw T= Tw | 7 [=] elo]‏ وبان 2 ‎Rev]‏ الا الات ال أ حا ال ال ‎Te‏ حا ا ‎CT‏ ‎Pee f= Relea] |‏ فقا احا تق #اماعة ‎[=f‏ لق | ‎[o-Ps‏ ‎١ ١ ١ =n‏ 1 بعد اختبار المطرقة ‎٠١(‏ ضريات يدوية ‎x‏ ‏بالمطرقة) ‎wa‏ ‏لسمك (مم) الأقررص ثم سحقها وتفتيتها أثنا ء اختبار مقاومة الكسر ‎.breaking strength test‏ ‎+٠77‏ يعني عدم انكسار الأقراص عند تعريضها إلى قوة أقصاها 197. الجدول رقم ¢ - ¢ ‎wy‏ ‏5 ‏القطرم) 0 | جة | ‎[vee [nee [ven‏ افد ب القطر (مم) أبعاد القرص بعد اختبار مقاومة الكسر | تم سحقه | 5.324 5.4 4 | اله مقاس بعد الاختبار ‎Sale‏ ‏قطر منبسط (مم) بعد اختبار مقاومة الكسر ‎o,0A‏ 0,09 0.0 2.7 (مدة انبساط لا تزيد عن ‎Vo‏ ‏دقيقة ‎TT Tee | ee [mew‏
‎WY -‏ - ‎CTT [we [we Jee‏ ‎TT Dea mee] es‏ ‎sel‏ |0 هه ا د ‎Te‏ ‎men] ees‏ اا الوعاء) ‎Tw [oe mee‏ 1ق ل ا ل اا ‎Cr Teen‏ ا ‎ver [em‏ تالالد | كن ‎Co‏ ‏الذوبان ان لك ان اح لاهن لانن انان لذي ثم إطلاقه ‎ee‏ ا التق 8 مصاع اك ا لق اا اح ‎ee Tee re)‏ الا ال الك ‎Co‏ ‎١ ١ ١ ١ =n ‏روات يجي‎ ٠١( ‏بت قيار الس‎ ‏بالمطرقة)‎ ‏السمك (مم)‎ breaking strength test ‏الأقراص تم سحقها وتفتيتها أثناء اختبار مقاومة الكسر‎ '
AAT ‏عند تعريضها إلى قوة أقصاها‎ Gali) ‏يعني عدم انكسار‎ +77 5-4 ‏الجدول رقم‎ ‏ان الا اس سا ا‎ ‏ات ا‎ 0.0¢ 5,0) 0.09 5.44 | ' ‏مقاومة الكسر (مقاس بعد | تم سحقه‎
Sale ‏الاختبار‎ ‎lee] [SRE °.TA ‏مقاومة الكسر (مدة انبساط اه 7 | 1ه‎ ‏دقيقة‎ Vo ‏لا تزيد عن‎ ‏عليةمعالجة | «دققة قا‎ ‏تف ا اح‎ mf ‏درجةحرارة | دنقيقة‎ een Bn
TT Ive LT amr | eee
‎١١6 -‏ - حالةداخل ‎[mer]‏ |[ بللا ا ‎mee Ged‏ | | حاص ا ا ا ‎me‏ | دا ‎ve‏ ا د ‎ee [men‏ د ‎hw - mee‏ ‎CT Ie sels]‏ الأيان ‎Co oe Pee | Eel ١‏ الذي تم إطلاقة | ‎ely‏ | | اه اه ‎CT‏ ‏)ا كشع ا حا »ةا ا اد دين ال كن انض ان ال ل 1 نكا ‎Coe‏ ‎١ ١ ١ ١ =n‏ بعد اختبار المطرقة ‎٠١(‏ ضريات يدوية ‎Ba‏ ‏بالمطرقة) - السمك (مم) " الأقراص تم سحقها ونفتيتها أثناء اختبار مقاومة الكسر ‎breaking strength test‏ 77+ يعني عدم انكسار الأقراص عند تعريضها إلى قوة أقصاها ‎AAT‏ ‏الجدول رقم ¢ - 1 . ‎TT‏ ]لع ااا ااا ‎mamas]‏ اا غير | ا معالّج ‎vo | Yoo | ..0 Y. ٠١١‏ ف ‎=n)‏ دقيقة |دقيقة إساعة ‎dele] dele)‏ ا ساعة ّ ‎dos‏ ‎YA‏ ‏. 1.1 _ القطر (مم) ا ‎v | ERA‏ 1.1 افا ‎١‏ 1.00 | 1.07 أبعاد القرص القطر (مم) . بعد اختبار مقاومة . 5.4 ْ سحفه اف ا )0.0 | )0.0 | 0.01 |17 الكسر (مقاس بعد 1 | ‎VY‏ إٍ الاختبار ‎Srila‏ القطر ‎(ae)‏ بعد اختبار مقاومة ‎A ١‏ ومة الكسر - ميم | الحم ا 0.11 ‎oa‏ كله (مدة انبساط لا تزيد : عن ‎١5‏ دقيقة ‎ee Tee‏ | اما ل
اج \ ‎A‏ — ‎TT TT ws] me‏ ا لقرص 8 ع (مجس درجة حرارة | ‎٠١‏ دقيقة - مول - م _ داخل الوعاء) ‎٠١‏ دقيقة - ‎q ’‏ ‎ee‏ ا اع اا = ل ص ا احا اللا احا ‎Em‏ احا ا اا اا ‎me‏ ا ا اس ‎ers‏ — الذويان ‎IE EY‏ ا ‎en] suas)‏ اس 0 طقف اح بس ‎Tae sl (v=)‏ لفق ‎ol lay‏ اا لق ا ‎TT‏ ‎١‏ ‏' ‏بعد اختبار المطرقة " - . ْ ‎td { 5‏ السمك (مم) — 4 ل ‎YY‏ | كم نما ات ‎A‏ ‏' الأقراص تم سحقها وتفتيتها أثناء اختبار مقاومة الكسر ‎.breaking strength test‏ ' 187+ يعني عدم انكسار الأقراص عند تعريضها إلى قوة أقصاها ‎AAT‏ ‏’ تم تسطيح الأقراص ‎«flattening of tablets‏ ولكنها لم تتكسر. وأحدث الضرب بالمطرقة ‎hammer‏ ‏بعض التشققات بالحافة. © المثال رقم 2 في المثال رقم © تم تحضير ثلاث ‎pall‏ أخرى تشتمل على ‎٠١‏ 7 (بالوزن) من ‎oxycodone‏ ‎hydrochloride‏ ‏التركيبة: ‎i‏
- ١٠5 - — se ‏ل‎ ‎VY ve WY oxycodone )١( (V+) (V+) hydrochloride polyethylene oxide
AYA YVYA Voll A ‏(وزن جزيئي : حوالي‎ (14) (A9) (Ad) SE vv enn
Polyox™ WSR 301) ‘s polyethylene oxide ٠٠٠٠٠٠١ ‏(لالوزن الجزيئي:‎ " (Polyox™ N10 ‏تقريبي؛‎ ‎VY Yoo ١ magnesium stearate 0) 0) 0 "1 0" - (p25) ‏إجمالي حجم الدفعة‎ ‏(الكمية المصنّعة)‎ v + 4 ‏صيغة ناتج تركيز طبقة تغليف‎ ‘ J ‏غشائية بيضاء من‎ (7 (7) (7) Opadry ‏م نوح‎ -e ‏نيه‎ ‎Y-5-18024-A ‏كانت خطوات المعالجة لتصنيع الأقراص كالتالي:‎ ‏مزود بشبكة 41 ميكرون إلى‎ sweco screen ‏خلال منخل‎ polyethylene oxide ‏تم تمرير‎ ‏حاويات مناسبة منفصلة.‎ ‏سما مكعب بالترتيب التالي:‎ ٠١ - (I ‏(مزود بقضيب‎ Gemeo "67" ‏تمت تعبثة الخلاط‎ ©
WSR 301 polyethylene oxide ‏حوالي نتصف من‎ / oxycodone hydrochloride
‎١١ -‏ - ‎N10 polyethylene oxide‏ (فقط المثال رقم 8-) ‎polyethylene oxide‏ المتبقي 301 ‎WSR‏ ‏تم مزج مواد الخطوة رقم ¥ لمدة ‎٠١‏ دقائق (المثال رقم ‎(V=0‏ أو ‎7١0‏ دقيقة (المثال رقم 1=2( و ‎٠‏ دقيقة (المثال رقم ©-3) مع تشغيل القضيب !. 8 تم إدخال ‎magnesium stearate‏ إلى خلاط ”7 ‎.Gemeo‏ ‏ثم مزج مواد ا لخطو 3 رقم ؛ لمدة ؟ دقائق مع عدم ‎Lu all ie ve‏ لقضيب 1 تم إدخال مزيج الخطوة رقم © إلى حاويات وزن معادل نظيفة من الصلب المقاوم للصداً. تم ضغط مزيج الخطوة رقم © إلى الوزن المستهدف باستخدام مكبس أقراص ‎tablet press‏ سعة 0 قرص عند ‎١9.6606‏ قرص في الساعة باستخدام أداة قياسية دائرية مقعرة ‎standard round‏ ‎concave tooling ٠‏ ) منبسطة ‎(plain‏ 77.5/ 81.7 سم. تم تحميل الأقراص من الخطوة رقم ‎١‏ إلى وعاء تغليف ‎١١٠١5 Accela-Coat‏ سم عند ‎١‏ دورة في الدقيقة بحمل وعاء يبلغ 98.7 كجم (المثال 1-0( 47.7 كجم (المثال رقم ‎ATA (m2‏ كجم (المثال رقم 7-5)»؛ وتم تسخين طبقة القرص باستخدام درجة حرارة الهواء العادم لتحقيق درجة ‎Sha‏ ‏مدخل ‎SPA isa‏ (المثال رقم 5-؟ والمثال رقم -») و75*م؛ وتمت معالجتها لمدة ساعة عند ‎٠5‏ درجة حرارة المدخل المستهدفة. استمرت سرعة الوعا جِ فيما بين لا و أ لفات في الدقيقة وتم تبريد طبقة | لأقراص ‎tablet bed‏ باستخدام درجة حرارة الهواء العادم ‎exhaust air temperature‏ لتحقيق درجة حرارة مدخل ‎2°Y0‏ ‏حتى ما" درجة حرارة ‎i‏ د ري بين ‎٠‏ ؟ و $ ‎Vv‏ م
- ١١ —
تمت تدفئة طبقة الأقراص باستخدام درجة حرارة هواء عادم لتحقيق درجة حرارة مدخل ##ثم. تم
بدء طبقة التغليف الغشائية ‎film coating‏ بمجرد اقتراب درجة حرارة الخروج من درجة حرارة ‎GOYA‏
واستمرت حتى تحقيق الزيادة المستهدفة في الوزن وقدرها ‎TY‏
بعد اكتمال عملية التغليف 48م تم ضبط سرعة الوعاء ‎speed‏ صوم إلى ‎٠١8‏ دورة في الدقيقة
© وتم ضبط درجة حرارة العادم إلى ‎7١‏ أي؛ وتم الاحتفاظ بتدفق الهواء عند الضبط الحالي؛ وتم تبريد
النظام إلى درجة حرارة عادم تتراوح من ‎7١‏ إلى ‎IY‏
تم إفراغ الأفراص.
تم إجراء اختبارات في المختبر تشتمل على اختبار مقاومة التلاعب ‎tamper resistant‏ (اختبار
مقاومة الكسر ‎breaking strength test‏ واختبار المطرقة ‎(hammer‏ ومقاومة الاستخلاص الكحولي ‎resistant alcohol extraction ٠‏ كما يلي:
تم اختبار الأقررص المعالجة ‎cured tablets‏ عند ‎٠.5‏ ساعة والأقراص المعالجة عند ‎٠٠١‏ ساعة
والأقراص المغلفة في المختبر باستخدام جهاز ‎USP‏ من النوع ؟ (مجذاف) عند ‎٠٠١‏ دورة في
الدقيقة في 900 مل من سائل معدي محاكى بدون ‎SGF enzymes‏ عند درجة حرارة ‎YY‏
باستخدام مقياس الطيف 1108453 ‎Agilent UV/VIS Spectrometer Model‏ الأشعة فوق ‎٠‏ البنفسجية عند ‎YY‏ نانو مولار. تم عرض أبعاد الأقراص ونتائج الذوبان المناظرة ‎dissolution‏
.3-8 ‏إلى‎ ١-8 ‏لزمن المعالجة ودرجة الحرارة والمناظرين في الجداول من‎ results corresponding
تم اختبار الأقراص المعالجة ‎cured tablets‏ عند ‎٠٠١‏ ساعة والأقراص المغلفة ‎coated tablets‏ في
المختبر باستخدام وسط ‎SGF [ethanol‏ يضم تركيز من ‎ethanol‏ قدره 7450 لتقييم إمكانية
الاستخلاص الكحولي ‎evaluate alcohol extractability‏ تم إجراء الاختبار باستخدام جهاز ‎USP‏ ‎oe Te‏ النوع ‎١‏ (سلة) عند ‎٠٠١‏ دورة في الدقيقة في 900 مل من سائل معدي محاكى ‎simulated‏
‎١ \ A _‏ — ‎gastric fluid (SGF)‏ بدون ‎enzymes‏ عند درجة حرارة ‎RAR‏ ‘ باستخدام مقياس الطيف ‎Agilent‏ ‎Spectrometer Model HP8453‏ 1017/1715 الأشعة فوق البنفسجية عند ‎YY.‏ نانو مولار. تم عرض نتائج الذوبان في الجدول ‎Yo‏ ‏وكاختبار إضافي لمقاومة التلاعب ‎tamper resistance test‏ تم تعريض الأقراص المعالّجة ‎cured‏ ‎ye gtablets ©‏ المعالجة ‎uncured tablets‏ اختبار مقاومة الكسر ‎breaking strength test‏ بتسليط قوة أقصاها 4 نيوتن باستخدام جهاز 6 ‎Schleuniger Model‏ لتقييم المقاومة للكسر. وتم عرض النتائج في الجداول من رقم ‎١-8‏ إلى ‎Yoo‏ ‏بالإضافة إلى ذلك ؛ تم تسطيح الأقرارص ‎flattening of tablets‏ باستخدام المطرقة ‎hammer‏ بتسليط ‎٠‏ ضربات يدوية بالمطر قة للكشف عن التلاعب الفيزيائي ‎physical tampering‏ (اختبار ‎٠‏ المطرقة). الجدول رقم ‎١٠-8‏ ‎١ | :‏ ساعة معالجة/ ‎٠‏ 4.9148 2 غير د يقة معالم 0 معلج | ‎)٠.-0(‏ د .14 لوزن (مجم) 0 ‎wy i.‏ ,6 ض أبعاد ‎asl‏ لقطر (مم) ا ‎$A Ee‏ 17 بعد اختبار مقاومة الكسر ‎er Te a] eee‏ ‎ee‏ ا ا الا — ‎sei‏ لا ان اننا ال ا ا ا : شق لل ‎eT‏
- ١١١. we TT ee en TT ee nT wT ws] ‏ض‎ ‏لسع احا د دا كد‎ ee - ‏(الذي تم إطلاقه‎ een] Sue oT ee 7 - (v= n) wena oo Te Te ew
Sa = ‏ضربات يدوية بالمطرقة)‎ ٠١( 4 ‏يدض‎ ١ ‏لألا.‎ 9,6 N) ‏سمك القرص المُقاس (مم) قبل وبعد الاختبار‎ (r - ‏تم أخذ أربعة عشرة عينة حالية )£1 قرص لكل عينة) ؛ وأخذ متوسط كل عينة. والقيمة المبلّغة‎ ' . ‏هي متوسط المتوسطات‎
Yd =n ١. n ‏نيوتن / 59 نيوتن.‎ VA ‏تتكسر الأفرارص عند تعريضها إلى قوة أقصاها‎ deve ‏أن‎ oo 7-8 ‏الجدول رقم‎ ‏ساعة معالجة‎ ١ / ’ ‏دقيقة معالجة .3 عه‎ Ye. - ‏معا‎ . ( ١ ‏و‎ n) ‏عير لج‎
Ve =n = ‏السمك (مم)‎ ‏أ ا‎ ee five Cera "Ao ‏أبعاد القرص | مقاومة الكسر‎
Hed ‏القطر (مم) مه ات‎ ‏بعد مقاومة الكسر‎ ‏دأ ا أله ا‎ a ‏ال مس ل‎ a ere ‏اكش‎ ‎ee TTT ‏ادق‎ sei asl TT ‏|.دبققة‎ fos
TTT we
‎١17١ =‏ - ض ‎mos‏ أ الث اا الاق "رط اا ‎a SMe‏ | له الغ 'ّ الع ااا ‎(Y =n)‏ ِ ‎el eT en‏ ‎Tel eT me‏ ‎Fe‏ ‎٠١(‏ ضربات يدوية بالمطرقة) ‎Slaw‏ القرص المقاس (مم) قبل وبعد ‎0.4Y‏ .أ 5.241 ل الاختبار(ز ‎(Y=‏ ‏تم أخذ تسع عينات حالية )£0 قرص لكل عينة)؛ وأخذ متوسط كل عينة. والقيمة المبلّغة هي متوسط المتوسطات. ‎١“ =n !‏ ‎iv =n‏ 0 أن = ١٠؛‏ لم تنكسر الأقراص عند تعريضها إلى قوة أقصاها ‎£VA‏ نيوتن ‎EVR‏ نيوتن. الجدول رقم ‎Yo‏ ‏| المثال رقم ‎ro‏ ‎١‏ ساعة معالجة لعا © دقيقة معالجة ‎eh‏ %/ غير معالج ‎(V+ =n)‏ ‎Yeo = 11‏ ‎mo‏ ‏لسمك (م) ‎am‏ | اع ا ‎CPs‏ ‏القطر (مم) يا ‎£LYA‏ ‏بعد مقاومة الكسر ‎TT mm]‏ ‎or ar] a | eRe‏ ‎va a‏ ‎٠‏ / ب الو مس ‎we‏ ‏ا ا ان ان قال | سان الت
- ١177 - ‏اسن الس اس ل‎
Lg ‏م‎ 501 501 ethanol ‏ااا‎ wus]
Cn we een] ١١ ‏حن‎ ‎Tes au] See) v ٍ ) =n) م اختبار المطرقة ‎٠١(‏ ضربات يدوية بالمطرقة) سمك القرص المُقاس ‎(pe)‏ قبل وبعد د 1 4 ‎١‏ تا الاختبار ‎(=n)‏ ' تم أخذ ‎١١‏ عينة حالية )£0 قرص لكل عينة)؛ وأخذ متوسط كل عينة. والقيمة المبلّغة هي متوسط المتوسطات ‎٠‏ و ! ‎YY = n‏ ‎٠. =n‏ ‎=n ‘‏ ١٠؛‏ لم تنكسر الأقرارص عند تعريضها إلى 348 أقصا ها ‎EVA‏ نيوتن / ‎EY‏ نيوتن. المثال رقم 1 © في المثال رقم 7؛ تم تحضير أقراص تشتمل على ‎Naltrexone HCI‏ التركيبة: ‎Naltrexone HCI‏ ‎polyethylene oxide‏ ‎Ad.‏ ‏(وزن جزيئي: حوالي ‎(Polyox™ 1758301 4.00.020٠‏ الي
- ١17 - ) ] | ( ‎EE 000000‏ طبقة قاعدية صيغة تركيز طبقة تغليف غشائية من نوع ‎vo Y- (Opadry Red‏ 5-1-9 ‎ul‏ خاصة ‎re ‏غشاء فوقي‎
Opadry FX — Silver formula 62W?28547 ‏تم تحضير الأقررص
‎١174 -‏ - المثال رقم ‎١‏ ‏ثم تحضير ثلاثة أمثلة إضافية تشتمل على ‎٠١‏ مج من ‎oxycodone hydrochloride‏ واختبارها. التركيبة: ليق لتق ‎Bog | Clim Grid‏ ‎polyethylene oxide‏ م (وزن جزيئي: حوالي ‎YAA Chon‏ )96( 4 )14( ‎(3Y.7) Polyox™ WSR 301)‏ ‎polyethylene oxide‏ (الوزن الجزيئي: ‎٠٠٠٠٠٠١‏ تقريبي؛ ‎(Ye) Y-‏ ‎Polyox™ N 01)‏ : ‎Jo‏ ‏إجمالي حجم الدفعة (كجم) ‎Yoo ١ Yeu 0‏ (الكمية المصتّعة) صيغة ناتج تركيز طبقة تغليف غشائية بيضاء من نوع ‎Opadry‏ 1 0.§ 1 الصيغة ‎Y-5-18024-A‏ ‏© كانت خطوات المعالجة لتصنيع الأقراص كالتالي: تم تمرير ‎magnesium stearate‏ خلال منخل ‎screen‏ 58680 مزود بشبكة ‎84١‏ ميكرون إلى حاويات مناسبة منفصلة.
‎١١785 -‏ - تمت تعبئة ‎Gemeo "VIAN‏ (مزود بقضيب ‎"a ٠.7 - (I‏ مكعب بالترتيب التالي: حوالي نصف من ‎WSR 301 polyethylene oxide‏ ‎N10 /polyethylene oxide oxycodone hydrochloride‏ (فقط المثال رقم ‎(Y—o‏ ‎polyethylene oxide‏ المتبقي 301 ‎WSR‏ ‏© تم مزج مواد الخطوة رقم ؟ لمدة ‎٠١‏ دقائق مع تشغيل القضيب ‎J‏ ‏تم إدخال ‎magnesium stearate‏ إلى ‎.Gemco “V” La‏ ثم مزج مواد الخطوة رقم ؛ لمدة ؟ دقائق مع عدم تشغيل القضيب 1 تم إدخال مزيج الخطوة رقم © إلى حاويات وزن معادل نظيفة من الصلب المقاوم للصداً. تم ضغط مزيج الخطوة رقم © إلى الوزن المستهدف باستخدام مكبس أقراص ‎tablet press‏ سعة 6 ‎Ve‏ قرص عند ‎oad ١9.0606‏ في الساعة باستخدام ‎shal‏ قياسية دائرية مفعرةة ‎standard round‏ ‎concave tooling‏ (منبسطة ‎AY.Y/VY.A (plain‏ سم (المثال رقم ‎.)7-١‏ ‏تم تحميل الأقراراص من الخطوة رقم ‎١‏ إلى وعاء تغليف ‎١٠.57 Accela-Coat‏ سم عند بحمل وعاء يبلغ ‎AV.FAA‏ كجم (المثال 1-7)؛ 11.051 كجم (المثال رقم ‎(Y=‏ 43.8717 كجم (المثال رقم ‎(FY‏ ‎Yo‏
‎١177 -‏ - تم ضبط سرعة الوعاء إلى 7 دورة في الدقيقة؛ وتم تسخين طبقة القرص ‎tablet bed‏ بضبط درجة حرارة الهواء العادم ‎setting exhaust air temperature‏ لتحقيق درجة حرارة مدخل حوالي 8 م. تمت معالجة الأقراص عند درجة حرارة المدخل المستهدفة ‎sad‏ ساعة واحدة (المثال رقم ‎٠-١7‏ ‏والمثال رقم ‎(Y =v‏ ولمدة ‎9١‏ دقيقة (المثال رقم ‎-١‏ ؟). 2 استمرت سرعة الوا ع فيما بين ل و ‎A‏ لفات في الدقيقة ¢ وتم تبريد طبقة ‎J‏ لأقراص باستخدام درجة حرارة الهوا ع العادم لتحقيق درجة حرارة مدخل ‎Yo‏ مم حنى حققت درجة حرارة الطبقة بين ‎Ye‏ ‏3 ¢ 5 . تمت تدفئة طبقة الأقراص باستخدام درجة حرارة هواء عادم لتحقيق درجة حرارة مدخل 00 ‎pp‏ ‏بدء طبقة التغليف الغشائية ‎film coating‏ بمجرد اقتراب درجة حرارة الخروج من درجة حرارة 4 ؟"م؛ ‎٠‏ واستمرت حتى تحقيق الزيادة المستهدفة في الوزن وقدرها ‎JY‏ ‏بعد اكتمال عملية التغليف ‎coating‏ تم ضبط سرعة الوعاء ‎٠.8 pan speed‏ دورة في الدقيقة؛ وثم ضبط درجة حرارة العادم ‎exhaust temperature‏ إلى ‎"YY‏ وتم الاحتفاظ بتدفق الهواء عند الضبط الحالي » وتم تبريد النظام إلى درجة حرارة عادم تتراوح من ‎١7‏ إلى ‎eV‏ ‏تم إفراغ الأقراص. ‎٠5‏ "ثم إجراء اختبارات في المختبر تشتمل على اختبار مقاومة التلاعب ‎tamper resistant‏ (اختبار مقاومة الكسر ‎breaking strength test‏ واختبار المطرقة ‎hammer test‏ والأقراص المسطحة ‎«(flattened tablets‏ ومقاومة الاستخلاص الكحولي ‎resistant alcohol extraction‏ فضلا عن اختبارات الثبات ‎stability tests‏ كما يلي:
- ١7 ٠ ‏(سليمة ومسطحة) في المختبر‎ cured coated tablets ‏تم اختبار الأقراص المعالجة المغلفة‎ ‏مل من سائل معدي‎ ٠ ‏دورة في الدقيقة في‎ ٠٠١ ‏من النوع ؟ (سلة) عند‎ USP ‏باستخدام جهاز‎ ‏عند درجة حرارة ١7”م. تم تحليل العينات‎ enzymes ‏بدون‎ simulated gastric fluid (SGF) ‏محاكى‎ ‏ذي‎ high performance ‏عالي الأداء‎ liquid chromatography ‏باستخدام كروماتوجراف السائل‎ ‏عمود ؟‎ cae ١50١ X 3.0 ‏بأبعاد‎ Waters Atlantis dC 18 ‏باستخدام‎ HPLC ‏الطور العكسي‎ © ‏ومحلول منظم‎ acetonitrile ‏يتكون من خليط من‎ mobile phase ‏باستخدام طور محمول‎ ies Sie ‏كاشف أشعة فوق‎ ٠ ) pH ‏(الرقم الهيدروجيني‎ non basic ‏غير قاعدي‎ potassium phosphate ‏ب‎ ‎٠.5و‎ ٠.١ ‏و‎ eves ee ‏نانو مولار. النقاط الزمنية للعينة اشتملت على‎ YF ‏بنفسجية عند‎ ‏و00 و١١ ساعة. ض‎ ٠٠١ ‏و7.0 ساعة. وهناك نقاط زمنية إضافية للعينة اشتملت على‎ ‏باستخدام وسط‎ vitro ‏تم اختبار الأقراص المعالجة المغلفة (سليمة ومسطحة) في المختبر‎ ٠ ‏قدره صفر 7 و0٠74 لتقييم إمكانية الاستخلاص الكحولي‎ ethanol ‏يضم تركيز من‎ SGF [ethanol ‏(سلة) عند‎ ١ ‏من النوع‎ USP ‏ثم إجراء الاختبار باستخدام جهاز‎ -evaluate alcohol extractability ‏بدون‎ simulated gastric fluid (SGF) ‏مل من سائل معدي محاكى‎ ٠ ‏دورة في الدقيقة في‎ ٠ ‏م.‎ TV ‏درجة حرارة‎ die enzymes ‏عالي الأداء باع‎ liquid chromatography ‏تتم تحليل العينات باستخدام كروماتوجراف السائل‎ 5
You x ١.0 ‏بأبعاد‎ Waters Atlantis dC 18 ‏باستخدام‎ HPLC ‏ذي الطور العكسي‎ performance acetonitrile ‏يتكون من خليط من‎ mobile phase ‏محمول‎ sh ‏مم؛ عمود 7 ميكرو مترء باستخدام‎ ‏كاشف أشعة‎ » )7 pH ‏غير قاعدي (الرقم الهيدروجيني‎ potassium ‏ومحلول منظم ب عتقطمومطم‎
Vos ٠١و‎ Vey he ‏فوق بنفسجية عند 770 نانو مولار. النقاط الزمنية للعينة اشتملت على‎ ‏وء.؟ ساعة.‎ 0٠٠ ‏بتسليط قوة‎ breaking strength test ‏تم تعريض الأقراص المعالجة إلى اختبار مقاومة الكسر‎ <> ‏اب‎
‎١7 -‏ - أقصاها 579 نيوتن باستخدام جهاز 6 ‎Schleuniger Model‏ لتقييم المقاومة للكسر. تم تعريض الأقراص المعالجة إلى قدر عال من الضغط باستخدام مكبس منضدي يدوي من نوع ‎Carver‏ (موديل وحدة هيدروليكية ‎hydraulic unit‏ # 757) للكشف عن التلاعب الفيزيائي ‎physical tampering‏ بتسطيح الأقراص ‎flattening of tablets‏ تم تعريض الأقراص المعالجة إلى 0 اختبار مقاومة كسر إضافي بتسليط ‎٠١‏ ضربات يدوية من المطرقة ‎hammer‏ للكشف عن مقاومة التلاعب ‎tamper resistant‏ تم تعريض الأقراص المعالجة المغلفة إلى اختبار ثبات بتخزينها في ‎٠٠١‏ زجاجة عد في ‎Sib‏ ‏تخزين مختلفة ‎7١*(‏ م / ‎٠‏ رطوبة نسبية ‎relative humidity‏ أو 6م / ‎Vo‏ رطوبة نسبية ‎(relative humidity‏ لفترة ‎die)‏ محددة؛ وبالتتابع اختبار الأقراص في المختبر كما هو موضوف ‎٠‏ أعلاه. وتشتمل النقاط الزمنية فيما يتعلق بالتخزين على العيئة المبدئية (يمعنى قبل التخزين)؛ وشهر واحد؛ وشهرين؛ وثلاث أشهر؛ وستة أشهر من التخزين. وتشتمل النقاط الزمنية للعينة فيما يتعلق باختبار الذوبان على ‎٠٠١‏ و 4.0 و١٠7١‏ ساعة. تم تعريض الأقراص المعالجة المغلفة إلى اختبار ثبات إضافي بتخزينها في ‎٠٠١‏ زجاجة عدّ في ظروف تخزين مختلفة ‎[2°Y0)‏ 750 رطوبة نسبية ‎relative humidity‏ أو 460 "م / 7725 رطوبة ‎Vo‏ نسبية ‎(relative humidity‏ لفترة زمنية محددة؛ وبالتتابع تعريض الأقراص إلى اختبار مقايسة لتحديد محتوى ‎oxycodone hydrochloride‏ في عينات الأقراص بالنسبة المئوية بالنسبة إلى المعلن عنه في البطاقة. النقاط الزمنية للعينة فيما يتعلق بالتخزين تشتمل على العيئة المبدئية (يمعنى قبل التخزين)؛ وشهر واحد؛ وشهرين؛ وثلاث ‎«eal‏ وستة أشهر من التخزين. في اختبار المقايسة؛ تم استخلاص ‎OXycodone hydrochloride‏ من مجموعتين من عشرة أقرارص كل منها باستخدام ‎Tov‏ ‎Yo‏ مل من خليط بنسبة ‎١‏ : 7 من ‎acetonitrile‏ وسائل معدي محاكى بدون ‎enzymes‏ 501 تحت تقليب مغناطيسي ثابت ‎constant magnetic stirring‏ في دورق حجمي ‎٠٠٠١‏ مل حتى تم تشتيت الأفراص بالكامل أو طوال الليل. تم تخفيف محاليل العينة؛ وتم تحليلها باستخدام ‎HPLC‏ ذي طور ‎vy a‏
‎١١ -‏ - عكسي ‎reversed-phase‏ بجهاز 8 ‎cae YOO X 7.١ Waters Atlantis‏ عمود © ميكرو مترء محفوظ عند ١٠م‏ مستخدما طور محمول ‎mobile phase‏ يتكون من ‎acetonitrile‏ ومحلول منظم ب ‎potassium phosphate‏ أحادي القاعدة عند الرقم الهيدروجيني 11م © بكاشف أشعة فوق البنفسجية عند ‎YA‏ نانو متر. 8 ثم تعريض الأقراص المعالجة ‎cured tablets‏ المغلفة إلى اختبار ثبات إضافي بتخزينها في ‎٠٠١‏ ‏زجاجة ‎Sx‏ ظروف تخزين مختلفة ‎YO)‏ 2 / 260 رطوبة نسبية ‎relative humidity‏ أو مم رطوبة نسبية) لفترة زمنية محددة؛ وبالتتابع تعريض الأقراص إلى اختبار ‎oxyeodone-N-‏ ‎oxide (ONO)‏ لتحديد محتوى منتج التحلل ‎oxycodone-N-oxide‏ بالنسبة المثوية بالنسبة إلى ما هو معلن عنه في بطاقة ‎oxycodone hydrochloride‏ النقاط الزمنية للعينة ‎Lad‏ يتعلق بالتخزين ‎٠‏ تشتمل على العينة المبدئية (بمعنى قبل التخزين) + وشهر واحد؛ وشهرين؛ وثلاث أشهر؛ وستة أشهر من التخزين. في اختبار ‎«(ONO)‏ تم استخلاص ‎oxycodone hydrochloride‏ ومنتجات التحلل الخاصة به من مجموعة من عشرة ‎(abil‏ باستخدام 900 مل من خليط بنسبة ‎١‏ : ؟ من ‎acetonitrile‏ وسائل معدي محاكى بدون ‎simulated gastric fluid (SGF) enzymes‏ تحت تقليب مغناطيسي ثابت ‎constant magnetic stirring‏ في دورق حجمي ‎٠٠٠١‏ مل حتى تم تشتيت ‎٠١‏ الأقراص بالكامل أو طوال الليل. تم تخفيف محاليل العينة؛ وتم تحليلها باستخدام ‎HPLC‏ ذي طور عكسي ‎reversed-phase‏ بجهاز 8 ‎YOO X 7.20 Waters Atlantis‏ مم؛ عمود © ميكرومترء؛ محفوظ عند ١٠م‏ مستخدما طور محمول ‎mobile phase‏ يتكون من ‎acetonitrile‏ ومحلول منظم ب ‎potassium phosphate‏ أحادي القاعدة عند الرقم الهيدروجيني ‎pH‏ © بكاشف أشعة فوق البنفسجية عند ‎YT‏ نانو متر. ‎Ye‏ تم عرض النتائج في الجداول من ‎١-١‏ إلى ‎FV‏ ‏الجدول رقم ‎)١-١-7(‏ ‏1.4
لإ — مسطح (العدد = ‎(v‏ ‏سليم (العدد = ‎)٠١‏ (تسليط .1807.245 كجم) مجم ‎"an ya‏ السمك (مم) 0.9¢ ‎ee a]‏ ال نات ‎ga]‏ ‎Pye‏ ‏الة (مم) بعد اختبار ‎SAS‏ ‏ب از رجي تبر اسرة ل ‎Na 5.5 . .‏ سمك القرص المقاس (مم) ‎EtOH E1OH‏ و سس ‎Co ve‏ ‎Sa‏ ‏— ‏إطلاقه 7( ‎(Y =n)‏ 0 ‎Te‏ ‎TTT sy‏ ‎Te] few‏ ‎Tia] en‏ ' © قياسات لكل قرص. ‎LY‏ . قياسان لكل قرص ‎r‏ لم تنكسر ا لأقراص عند تعريضها إلى قوة أقصا ها ‎EVA‏ نيوتن . الجدول رقم ‎Y— ١ -V‏ ‎Q‏ ار الح
- ١١ - : ‏ا‎ ٠-١7 ‏المثال رقم‎ stability tests ‏اختبارات الثبات‎ ‏ظروف التخزين (* م / رطوبة نسبية 1( وزمن التخزين"‎ ‏أشهر‎ * ١ ‏أشهر‎ © es ‏مبدني | شهر‎ ‏فل 6ل 1/75 . ل‎ ‏ع‎ = * He © ‏الذي‎ Sed ‏ب‎ ‎cA 25 oA ov ov ‏ساعة‎ § ( v= n)
SGF av ay AA aA av ‏ساعة‎ ٠ ‏ختبار مقايسة‎ 7. AAV | do.v av. y 8.7 x “oxycodonehydrochloride 10.0 ‏كه | فلو‎ | oa | 6.001 ‏المتوسط‎ ‎ ‎ ‎cho Coat vo co | Cox ONO ‏اختبار‎ ‎| : ‏ا‎ "(7 oxycodone N-oxide) cy 0 “mY ir 701 -oxycodone hydrochloride ‏بالنسبة إلى ما هو معلن عنه في بطاقة‎ (esl) ‏[شهر‎ ‎YN §
‎YY -‏ الجدول رقم ‎V=Y=V‏ ‏مسطح ‎=n)‏ *( سليم ‎)٠١ =n)‏ (تم تسليط ‎5091.8٠‏ كجم) ‎ve‏ ل السمك )~( 9 ‎١‏ ‎on‏ ‏تر ‎i‏ ‏يار ‎it‏ ‏قبل وبعد ‎I . +‏ = سمك القوص المقاس (مم) نيم | ‎oa‏ مسطح | ‎oh‏ ذ ‎eal‏ تم اطلاة امم حم 0 م اماع | اح ض الذوبان . - ل 1 5 ‎edi‏ #ساعة | حا ‎tem‏ سس ا ا ‎١‏ ‏ا قياسات لكل فرص . "اي ً قياسان لكل قرص 3 ص ب ‎FE‏ . ان ‎ef‏ ام لم تنكسر ا لأقراص ‎Je‏ تعريضها إلى قود ‎Lad}‏ ها 76 نيودن. أذ ‎Y\/‏
سس الجدول رقم 7-7-1 اختبار ثبات؛ المثال رقم ‎7-١7‏ ‏ ‏ظروف التخزين (* م / رطوبة نسبية 1( وزمن التخزين' ‎(Pa |‏ ا شهر شهران © أشهر | أشهر ‎+١‏ أشهر ‎١١‏ أشهر ‎٠‏ علا ‎٠ 4 [yo Volt ٠‏ عل ‎Volt ٠ 4 [ye‏ الذوبان(الذي تم | ‎١‏ ساعة 91 ‎Yo Yo 9 yy YY Y¢‏ إطلاقه 7( ؛ ساعة | 17 13 )1 ‎Ts 1 te‏ 19 ‎SGF (3 = n)‏ ْ ‎٠‏ ساعةا ‎av 14 44 3A av ٠٠١١ IA‏ اختبار مقايسة مقايسة ‎AACE | ATE | AVY |4973 ١‏ لاح ا ‎TENANT‏ ‎igi] oxycodone 7)‏ ‎“(hydrochloride‏ المتوسط | ‎at‏ للا | تق | ‎BEY Lay fava baa‏ اختبار ‎A coe vot voeY CoA ey ONO‏ ‎oxycodone N-oxide)‏ 1(" أ [شهر (أشهر)] بالنسبة إلى ما هو معلن عنه في بطاقة ‎-oxycodone hydrochloride‏ ‎YV.9‏
- 4 ~ الجدول رقم ‎٠-3-7‏ ‏مسطح ‎=n)‏ 7) (تسليط 14807.84 كجم) ‎IEE |‏ ‎a‏ 5 ‎VIA (+)‏ م ‎wl pm]‏ ‎pagal‏ ‏لقرص مقاومة الكسر (نيوتن) ‎Tire‏ ‏ّ| القطر (مم) بعد اختبار ‎A ٠‏ . 7 مقاومة الكسر اختبار ‎oid‏ ‏ب ‎of - -‏ . سمك القرص المقاس (مم) ‎ph] Alaa‏ ‎EtOH - EtOH.‏ لويان الذى 5 للدي م إطلاقه 7) ‎(r= n)‏ ‎Tl eT eee‏ ‎TTT a‏ الذويان ‎aay‏ ال ‎TT‏ ‏إطلاقه 7) ‎I EE = YY CE‏ ' © قياسات لكل قرص. ام - قياسان لكل قرص "لم تتكسر الأقراص عند تعريضها إلى قوة أقصاها 79 نيوتن. ‎Oo‏ ‎Y \/ ٠ q‏
‎\Yeo —‏ - الجدول رقم 3-7-؟ اختبارات ثبات؛ المثال رقم 7١-؟‏ ظروف التخزين )2% / رطوبة نسبية 7) وزمن التخزين" مبدئي شهر | شهران / ‎HT‏ ‎vols.‏ | لعل ماري ‎ERR Touma]‏ ‎=n) |‏ 1( ؛ ساعة | ‎RZ AY‏ ‎ERE ron‏ ‎En sent‏ ‎"(hydrochloride‏ المتوسط 41 481 | ‎dA‏ للا اختبار ‎oY “Le ١ Le 3 [Re ONO‏ ‎oxycodone N-oxide)‏ 7(" ‎١‏ [شهر (أشهر)]؛ ' بالنسبة إلى ما هو معلن عنه في بطاقة ‎-oxycodone hydrochloride‏ المثال رقم ‎A‏ ‏تم تصنيع قرصين آخرين يشتملان على ‎٠٠١‏ مجم من ‎oxycodone hydrochloride‏ (المثال رقم ‎٠-8 0‏ والمثال رقم ‎AYA‏ ‏التركيبة: ‎olyethylene oxide‏ ‎Vo EVITA POLY "١‏ 4 18 (وزن جزيئي مرتفع؛ فئة ‎(Vo)‏ ‎olyethylene oxide‏ . يا ‎Ye. 17 Pp y oY‏ (وزن جزيئي ¢ فئة 10 ‎(N‏ ‏ا اا ‎Cl‏ ‏نو ‎vv‏
كانت خطوات المعالجة لتصنيع الأقراص كالتالي: ‎)١(‏ تم خلط ‎polyethylene oxide 5 soxycodone hydrochloride‏ بالتجفيف في خلاط & ‎Black‏ ‎Decker Handy Chopper‏ مزدوج الشفرة ‎dual blade‏ بالقص المنخفض/المرتفع بسعة كوب ‎٠١#‏ ‏لمدة ‎YL‏ ثانية. ‎Y ) °‏ ( تمت إضافة ‎magnesium stearate‏ وخلطها مع مزيج الخطوة ‎١‏ لمدة ‎Ye‏ ثانية إضافية. )7( تم ضغط توليفة الخطوة رقم ؟ إلى الوزن المستهدف باستخدام مكبس أقراص ‎tablet press‏ سعة مرةٍ واحدة ‎Manesty‏ من نوع ‎F3‏ مستخدما أداة على شكل كبسول ‎(pe) 4.7968 7 ٠/.4797(‏ ‎Y )‏ ( تم نشر | لأقراص من الخطوة رقم 7 على صينية ¢ ووضعها في فرن ‎Hotpack‏ موديل 8 ؟ عند درجة حرارة ‎AVY‏ لمدة ¥ ساعات لمعالجة الأقراص ‎cure tablets‏ ‎٠‏ تم إجراء اختبارات في المختبر تشتمل على اختبار مقاومة التلاعب ‎tamper resistant‏ (اختبار مقاومة الكسر ‎(breaking strength test‏ كما يلي: تم اختبار الأقراص في المختبر باستخدام جهاز ‎USP‏ من النوع ؟ (سلة) عند ‎٠٠١‏ دورة في الدقيقة في 90860 مل من سائل معدي محاكى ‎simulated gastric fluid (SGF)‏ بدون ‎enzymes‏ عند درجة حرارة ١7"م؛‏ باستخدام مقياس الطيف ‎UV/VIS Spectrometer Model HP8453‏ تصوانهيخ» طول ‎VO‏ موجي للأشعة فوق البنفسجية عند ‎77١‏ نانو مولار بعد تعريضها للمعالجة لمدة ؟ ساعات. تم عرض أبعاد الأقراص المعالجة وغير المعالجة ونتائج الذوبان في الجدول رقم 4. وكاختبار إضافي لمقاومة التلاعب ‎«tamper resistant‏ تم تعريض ‎J‏ لأقراص المعالّجة ‎cured‏ ‎tablets‏ وغير المعالجة ‎uncured‏ إلى اختبار مقاومة الكسر ‎breaking strength test‏ بتسليط قوة ‎Q‏ باب
الا ~ أقصاها 7 نيوتن باستخدام جهاز 106 / ‎Schleuniger 2E‏ لتقييم المقاومة للكسر. وتم عرض النتائج في الجدول رقم ‎A‏ ‏بالإضافة إلى ذلك؛ تم تسطيح الأقراص ‎flattening of tablets‏ باستخدام المطرقة ‎hammer‏ بتسليط ‎٠‏ ضربات يدوية بالمطرقة للكشف عن التلاعب الفيزيائي ‎physical tampering‏ (اختبار المطرقة ‎-(hammer test 8‏ الجدول ‎A‏ ‎Y . .‏ سا ‎dc‏ ‏غير معالج ؟ ساعة معالجة | غير معالج 0 معالجة ‎VY =n ° =n ١١ =n‏ معدم | ‎bem | 079 Cm‏ ‎ps‏ ‏مقاومة الكسر 7 + أ ‎Peas‏ 3 +ا 73 + (نيوتن) ‎("=n (Y =n)‏ (ه-') | (ه-ح") الذوبان الذي تم إطلاقه 5 ‎pi‏ ‏ا ا ا = 0 بعد المطرقة الاختبار ‎ie ;‏ تم كسره ‎YA‏ ‎٠١(‏ ضربات يدوية بالمطرقة) تم كسره بالفعل بالفعل السمك (مم) ‎Fal‏ و ابا
‎\YA —‏ - ' بلغت أداة اختبار الصلابة ‎hardness tester‏ أقصى درجة لها عند ‎٠‏ 7+ كيلو بوند المكافئ ‎HVT]‏ نيوتن ( ‎١‏ كيلو بوند = 5.8097 نيوتن)؛ ولم يتم كسر الأقراص عند تعريضها إلى قوة أقصاها ‎YAR‏ نيوتن. المثال رقم 14 تم تصنيع ثلاثة أقراص تشتمل كل منها على ‎VY‏ مجم من ‎<hydromorphone hydrochloride‏ واختبارها. لتركيبات: ‎Jd)‏ رقم ‎1١-4‏ | المثال رقم 7-9 | المثال رقم 4-؟ ‎hydromorphone‏ ‎١‏
‎polyethylene oxide
‏وزن جزيئي: حوا
‏) بني: حوالي ‎TAN LAY‏ 78م
‏ا 7 ¢
‎Polyox™ WSR 303)
‎Jor
‏إجمالي حجم الدفعة (كجم)
‎١ “a ١ «١٠ ١ «٠ .
‎(3 @ 1) - , 0
‏صيغة ناتج تركيز طبقة
‏تغليف غشائية بيضاء من ‎Yo.o YY Vo‏
‎Y-5- ‏الصيغة‎ cOpadry ‏نوع‎
‎18024-A
‏حم ة اتيف كج
‎a‏ باب
— \ 7 q —_— كانت خطوات المعالجة لتصنيع الأقراص كالتالي:
Sweco screen ‏من خلال منخل‎ magnesium stearate ‏و‎ HCI hydromorphone lye} ‏تم‎ - ١ :© مزود بشبكة ‎84١‏ ميكرون ؛ إلى أوعية منفصلة مناسبة. : ‏بالترتيب التالي‎ Ta ٠ Y A Y — ‏(مزود بعمود تكثيف)‎ Gemco “yy ‏تعبثة خلاط‎ Cad _ Y hydromorphone hydrochloride WSR 303 polyethylene oxide ‏75؟كجم تقريباً من‎ 8 >- تم خلط مواد خطوة ؟ لمدة ‎٠١‏ دقائق مع تشغيل عمود التكثيف. -Gemeo 7” LMA ‏المتبقي في‎ WSR 303 polyethylene oxide ‏تمت تعبئة‎ —¢ ‎=O‏ تم خلط مواد خطوة ؛ لمدة ‎٠١‏ دقائق مع تشغيل عمود التكثيف. ‏+- تمت تعبئة ‎magnesium stearate‏ في خلاط ‎.Gemco "V"‏ ‎٠‏ #- تم خلط مواد خطوة ‎١‏ لمدة © دقائق مع إيقاف تشغيل عمود التكثيف. ‏8- تمت تعبئة خليط خطوة ‎١‏ في أوعية نظيفة؛ مطلية بالقار ‎stared‏ من صلب لا ‎Jar‏ ‏- تم ضغط خليط خطوة ‎A‏ إلى الوزن المستهدف باستخدام مكبس أقراص ‎tablet press‏ سعة + £ ‎Lag‏ عند سرعة ‎١373.008 ٠0‏ قرص في الساعة باستخدام أدوات ‎٠١75‏ سم قياسية مستديرة مفعرة ‎standard round concave tooling‏ (عادية). ‎١ ٠ ١ 5‏ - ثم ّ تحمياأ { أقراص خطوة 5 في وها ع )20 1 ‎١ Y 3 . 45 7 Accela-Coat alan‏ سم بحمل ‎A ٠‏ كجم ‎YN Q
و 4 \ —
‎-١١‏ تم ضبط سرعة الوعاء ‎speed‏ :8م إلى ؟ دورة في الدقيقة وتم تسخين طبقة الأقراص بضبط
‏درجة حرارة العادم ‎exhaust air temperature‏ للوصول إلى درجة حرارة مدخل ‎inlet temperature‏
‏تبلغ حوالي ©7م. وتمت معالجة الأقراص ‎tablets cured‏ لمدة ساعة و5١‏ دقيقة عند مدى درجات
‏الحرارة الخاص بالمدخل التالي؛ ‎RAY - Vo‏ (المثال رقم 1-4)؛ ‎Vo‏ - 84م (المثال رقم 7-4) و
‎(Y= ‏(المثال رقم‎ PAT ve 5
‎-١‏ عند بداية التبريد تمت زيادة سرعة الوعاء إلى 1 دورة في الدقيقة وتم تبريد طبقة الأقراص
‎tablet bed‏ باستخدام درجة حرارة عادم للوصول إلى درجة حرارة مدخل تبلغ #* ‎OY‏ حتى تصبح
‏درجة حرارة العادم ‎temperature‏ 0185© بين ‎٠‏ ؟ و 4 كم . أثناء عملية التبريد ‎«cooling process‏
‏تمت إضافة ‎magnesium stearate‏ إلى طبقة الأقراص لتقليل التصاق الأقراص ‎tablets stick‏ ‎YY)‏ تمت تدفئة طبقة الأقراص باستخدام درجة حرارة عادم للوصول إلى درجة حرارة مدخل تبلغ
‏5" م. تم البدء في التغليف بطبقة غشائية ‎sae film coating‏ أن اقتربت درجة حرارة المخرج من
‏4*م واستمر حتى تم تحقيق زيادة الوزن المستهدفة والتي تبلغ نسبتها 7.
‎-٠‏ بعد اكتمال التغليف؛ تم ضبط سرعة الوعاء ‎٠١9 pan speed‏ دورة في الدقيقة وتم ضبط
‏درجة حرارة العادم إلى ‎١‏ © م؛ وتم الاحتفاظ بتدفق الهواء ‎airflow‏ عند القيمة الحالية للضبط وتم ‎Ne‏ تبريد النظام إلى درجة حرارة عادم تتراوح بين ‎TY‏ و ‎٠‏ "كم.
‏- تم إخراج الأقراص.
‎a‏ باب
‎١11 =‏ - المثال رقم ‎٠١‏ ‏تم تحضير قرص آخر يشتمل على ‎VY‏ مجم من ‎-hydromorphone hydrochloride‏ التركيبة: ‎Jud‏ رقم ‎٠١‏ ‏القرص وحدةٌ / مجم ‎VY Hydromorphone HCI‏ ‎polyethylene oxide‏ ‎٠ “eee + :MW)‏ تقريباً ‎SAY‏ ‎(Polyox™ WSR 303‏ ‎CT imo‏ نسار الحجم الإجمالي للدفعة (كجم) ‎Y14.9A .‏ الكمية المصنعة © كانت خطوات المعالجة المتبعة لتصنيع الأقراص كما يلي: )= تم إمرار ‎magnesium stearate ol hydromorphone HC‏ من خلال متخل ‎Sweco screen‏ ‎Sifter‏ مزود بشبكة ‎AE)‏ ميكرون ؛ في أوعية منفصلة مناسبة. 7- تمت تعبئة خلاط ‎Gemeo "١77"‏ (مزود بعمود تكثيف) - ‎Ta ١.787‏ بالترتيب التالي: ‎٠‏ كجم تقريباً من ‎hydromorphone hydrochloride WSR 303 polyethylene oxide‏ ‎SY)‏ خلط مواد خطوة ؟ لمدة ‎٠١‏ دقائق مع تشغيل عمود التكثيف. ‎4a‏ اانا ><
‎Vey -‏ - ؛- تمت تعبنة 303 ‎polyethylene oxide WSR‏ المتبقي في خلاط "7" ‎.Gemco‏ ‎=o‏ تم خلط مواد خطوة ؛ لمدة ‎٠١‏ دقائق مع تشغيل عمود التكثيف. 1— تمت تعبئة ‎magnesium stearate‏ في خلاط "67" ‎.Gemco‏ ‎=v‏ تم خلط مواد خطوة ‎١‏ لمدة 9 دقائق مع إيقاف تشغيل عمود التكثيف. ‎A ©‏ تمت تعبئة خليط خطوة ‎١‏ في أوعية نظيفة؛ مطلية بالقار ‎cared‏ من صلب لا ‎diay‏ ‏4- تم ضغط خليط خطوة / إلى الوزن المستهدف باستخدام مكبس أقراص ‎tablet press‏ سعة 60 قرصاً عند سرعة ‎Sado vey‏ الدقيقة باستخدام أدوات ‎٠١7١‏ سم قياسية مستديرة مقعرة ‎standard round concave tooling‏ (عادية). ‎-٠‏ تم تحميل ‎Galil‏ خطوة 4 في وعاء تغليف ‎Accela-Coat‏ 18.40 سم بحمل 17.41 ‎Ya‏ كجم. ‎EAR‏ ضبط سرعة الوعاء ‎speed‏ (دم إلى ‎٠.4‏ دورة في الدقيقة وتم تسخين طبقة الأقراص ‎tablet bed‏ بضبط درجة حرارة العادم ‎exhaust air temperature‏ للوصول إلى درجة حرارة مدخل ‎temperature‏ اعل0: تبلغ حوالي ‎oA‏ وتمت معالجة الأقراص ‎sad tablets cured‏ ساعتين عند مدى درجات الحرارة الخاص بالمدخل التالي؛ ‎SAY Ve‏ ؟١-‏ في نهاية المعالجة وبداية التبريد؛ بدأت طبقة الأقراص في التكتل ‎agglomerate‏ (بالتصاق الأقراص ‎tablets sticking‏ معاً). تمت زيادة سرعة الوعاء إلى 7.8 دورة في الدقيقة؛ لكن طبقة الأفراص تكتلت بشكل تام وأصبحت غير قابلة للاستعادة من أجل التغليف. ‎YV.§‏
‎Vey -‏ - ومن المفترض أنه من الممكن تفادي تكتل الأقراص؛ على سبيل المثال رقم بتقليل درجة حرارة المعالجة؛ بزيادة سرعة الوعاء ‎pan speed‏ باستخدام ‎magnesium stearate‏ كعامل مضاد للالتصاق ‎«anti-tacking agent‏ أو بوضع غلاف تحتي قبل المعالجة. ومع ذلك فقد تم أخذ بعض الأقراص كعينة قبل التبريد للاختبار في المختبر والذي تم إجراؤه على 2 النحو التالى: تم اختبار الأقراص المعالجة ‎cured tablets tested‏ في المختبر ‎vitro‏ باستخدام جهاز جهاز ‎USP‏ ‏النوع ‎(paddle)Y‏ عند ‎VO‏ دورة في الدقيقة في 9090 مل من سائل معدي مُحاكى ‎simulated‏ ‎gastric fluid (SGF)‏ بدون ‎enzymes‏ عند درجة حرارة ١م‏ باستخدام نظام ‎waters alliance‏ ‎system‏ مزود بعمود 018 ‎Waters Novapak‏ 7.9 مم ‎١5١ X‏ مم باستخدام طور متحرك يتكون ‎Ve‏ من خليط من ‎«SDS acetonitrile‏ ومحلول منظم قاعدي ‎basic buffer‏ من ‎sodium phosphate‏ أحادية (الرقم الهيدروجيني 11م 7.5). تم الكشف باستخدام كاشف ‎PDA‏ تشمل نقاط العينات الزمنية ‎time points‏ تى كت فى ‎YY SOA OY‏ ساعة. الجدول رقم ‎٠١‏ ‏جهاز ‎USP‏ النوع ‎V‏ ‎rou a‏ ‎cen‏
‎Vee -‏ - المثال رقم ‎١١‏ ‏ثم تحضير قرص آخر يشتمل على ‎VY‏ مجم من ‎-hydromorphone hydrochloride‏ التركيبة: ‎polyethylene oxide‏ ‎٠ ه١. + :MW)‏ تقريباً؛ ‎TAN‏ ‎Polyox™ WSR 303‏ ( ‎so‏ ‏إجمالي حجم الدفعة (كجم) ‎١.07 0‏ (الكمية المصنعة) ‎FEY J |‏ لتغليف الغشاتي مجم/ وحدة صيغة غشاء التغليف ‎Opadry‏ الأبيض المركز ‎Y-‏ ‎5-18024-A‏ ‏1 ‏| حجم دفعة التغايف (كجم) ‎An‏ ‏© كانت خطوات المعالجة لتصنيع الأقراص كما يلي: ‎١‏ = تم إمرار ‎magnesium stearate s HCl hydromorphone‏ من خلال منخل ‎Sweco screen‏ ‎Sifter‏ مزود بشبكة ‎84١‏ ميكرون؛ إلى أوعية منفصلة مناسبة. ¥ - تمت تعبئة خلاط ”7“ ‎Gemeo‏ (مزود بعمود تكثيف) - ‎٠.7487‏ م؟ بالترتيب التالي: ‎٠‏ كجم تقريباً من ‎hydromorphone hydrochloride WSR 303 polyethylene oxide‏
اج $ \ — "- تمت تعبثة 303 00617516 ‎polyethylene‏ المتبقي في خلاط ‎.Gemeo “VV”‏ ؛- تم خلط مواد خطوة ؛ لمدة ‎٠١‏ دقائق مع تشغيل عمود التكثيف. ‎=O‏ تمت تعبئة ‎magnesium stearate‏ في خلاط ‎-Gemeo "V"‏ 5-1 خلط مواد خطوة © لمدة ؟ دقائق مع إيقاف تشغيل عمود التكثيف. © #- تمت تعبئة خليط خطوة ‎١‏ في أوعية نظيفة؛ مطلية بالقار ‎ctared‏ من صلب لا يصداً.
تم ضغط خليط خطوة ‎WY‏ الوزن المستهدف باستخدام مكبس أقراص ‎dx. tablet press‏ 6 ‎Lag‏ عند سرعة ‎1500008٠0‏ قرص في الساعة باستخدام أدوات ‎٠١7١7‏ سم قياسية مستديرة مقعرة ‎standard round concave‏ (عادية) . ‎NE‏ تحميل أقرارص خطوة / في وعاء تغليف ‎١٠١5 Accela-Coat‏ سم بحمل ‎aS Ay‏
‎-٠١ Ye‏ تم ضبط سرعة الوعاء ‎speed‏ «دم إلى 8١٠دورة‏ في الدقيقة وتم تسخين طبقة الأقراص ‎tablet bed‏ بضبط درجة حرارة العادم ‎exhaust air temperature‏ للوصول إلى درجة حرارة مدخل
‏م ‎p‏ إِ حرارة
‎inlet temperature‏ تبلغ ‎PA Mga‏ . وتمت معالجة الأقراص ‎tablets cured‏ لمدة ‎٠١١7©‏ ساعة عند مدى درجات الحرارة الخاص بالمدخل التالي؛ 76 - ‎PAY‏ ‎-١‏ عند نهاية المعالجة وبداية التبريدء بدأت طبقة الأقراص في التكتل (بالتصاق الأقررص
‎٠‏ ا ‎tablets stick‏ معاً) . تمت زيادة سرعة الوعاء إلى ‎٠١‏ دورات في الدقيقة؛ وتم فصل الأقراص. "- تم الاستمرار في سرعة الوعاء عند ‎٠١‏ دورات في الدقيقة تقريباً وتم تبريد طبقة الأقرراص باستخدام درجة حرارة عادم للوصول إلى درجة حرارة مدخل تبلغ ‎oe‏ م حتى ‎cad‏ درجة حرارة العادم ‎exhaust temperature‏ تتراوح بين ‎١‏ و4 م.
RT exhaust air temperature ‏باستخدام درجة حرارة عادم‎ tablet bed ‏تمت تدفئة طبقة الأقرارص‎ YY film coating ‏للوصول إلى درجة حرارة مدخل تبلغ 5.000 البدء في التغليف بطبقة غشائية‎ ‏م واستمر حتى تم تحقيق زيادة الوزن المستهدفة‎ OFS ‏بمجرد أن اقتربت درجة حرارة المخرج من‎
JY ‏والتي تبلغ نسبتها‎ ‏دورة في الدقيقة وتم ضبط درجة حرارة‎ ٠١8 ‏بعد اكتمال التغليف»؛ تم ضبط سرعة الوعاء إلى‎ -١4 0 © العادم إلى 97م وتم الاحتفاظ بتدفق الهواء ‎airflow‏ عند القيمة الحالية للضبط وتم تبريد النظام ‎system cooled‏ إلى درجة حرارة عادم تتراوح بين ‎YY‏ و » ؟كم. - تم إخراج الأقراص. تم إجراء الاختبار في المختبر على النحو التالي:
USP ‏في المختبر باستخدام جهاز جهاز‎ coated tablets were tested ‏ثم اختبار الأقراص المغلفة‎ ٠ simulated ‏مل من سائل معدي مُحاكى‎ ٠ ‏دورة في الدقيفة في‎ VO ‏عند‎ (paddle) Y ‏النوع‎ ‎Waters ‏عند درجة حرارة ١م باستخدام نظام‎ (SGF) enzymes ‏بُدون‎ gastric fluid (SGF) ‏باستخدام طور‎ ae ٠6 * ‏1.؟ مم‎ Waters Novapak 018 ‏مزود بعمود‎ Alliance System basic ‏و محلول منظم قاعدي‎ «SDS ‏يتكون من خليط من ع8661001011»؛‎ mobile phase ‏متحرك‎ ‎buffer ٠‏ من ‎mono sodium phosphate‏ (الرقم الهيدروجيني 11م 7.5). تم الكشف باستخدام كاشف ‎PDA detector‏ تشمل نقاط العينات الزمنية ‎YE 7١ OYA OY A cf YY‏ ساعة. يتم توضيح النتائج في الجدول رقم ‎AY‏ ‎YV.9
‎١7 -‏ - الجدول رقم ‎١١‏ ‏جهاز ‎USP‏ النوع ‎Y‏ ‏الذوبان ‏ض ‏(ما تم إطلاقه 7) (متوسط ‎T= n‏ ( المثال رقم ‎١١‏ ‏تم في مثالين آخرين تصنيع ‎٠١‏ مجم ‎oxycodone hydrochloride‏ بها أجزاء داخلية للأقراص على النحو المبين في المثال رقم ‎Y=‏ وتم تغليفها ب ‎polyethylene oxide‏ للوصول إلى تأخير © الإطلاق. التركيبة: جزء داخلي من القرص ا ‎polyethylene oxide‏ ‎5.٠٠.٠٠٠١ TMW)‏ تقريبا ‎AO‏ ‎(Polyox™ WSR301 )‏ ‎Hydroxypropyl Cellulose‏ ‎(Klucel™ HXF)‏ ِ هي 1 ‎i‏ ‏3 اب >
‎VELA -‏ - التركيبة: غلاف بالضغط فوق الجزء الداخلي من القرص ض
‎polyethylene oxide
‎ye v.. Li 5.00٠.٠٠١ IMW)
‎(Polyox™ WSR301) ‏عملية التصنيع:‎ ‏كما يلي:‎ Sal) ‏كانت خطوات المعالجة لتصنيع‎
‎١ ©‏ - تم استخدام قرص من المثال رقم 7-؟ كجزء داخلي من ‎coal)‏ تم تزويد مكبس أقراص ‎Manesty Type F 3 tablet press‏ سعة قرص واحد بأدوات ‎١58‏ .سم قياسية مستديرة مقعرة ‎standard round concave‏ (عادية). *- بالنسبة للمثال رقم ‎VY‏ تم وضع ‎٠٠١‏ مجم تقريباً من ‎polyethylene oxide‏ في القالب ‎edie‏ وتم وضع الجزء الداخلي من القرص يدوياً في مركز القالب (فوق طبقة المسحوق ‎powder‏ ‎٠‏ ل)؛ وتم وضع ‎٠٠١‏ مجم أخرى فوق القرص في القالب. 6 - تم ضغط المواد يدوياً ‎gyal‏ إطار الضغط. 2- بالنسبة للمثال رقم ‎YY‏ تم وضع ‎Ov‏ مجم تقريباً من ‎polyethylene oxide‏ في القالب»؛ وتم وضع الجزء الداخلي من القرص يدوياً في مركز القالب (فوق طبقة المسحوق)؛ وتم وضع © مجم أخرى فوق القرص في القالب. ‎-١ Vo‏ تم ضغط المواد يدوياً بإدارة إطار الضغط. ام اح
‎Vea -‏ - ‎-١‏ تم وضع أقراص 5 الخطوتين ؛ 15 على طبق موضوع في فرن ‎Hotpack oven‏ طراز 4 للوصول إلى درجة حرارة ‎VO‏ م لمدة ؟ ساعات لكي تتم معالجة الأقراص المغلفة بالضغط ‎.cure compression coated tablets‏ تم إجراء الاختبار في المختبر كما يلي: 8 تم اختبار الأقراص في المختبر باستخدام جهاز 1 ‎USP Apparatus‏ (سلة) عند ‎٠٠١‏ دورة في الدقيقة في 900 مل من سائل مَعِدي مُحاكى ‎simulated gastric fluid (SGF)‏ بدون ‎enzymes‏ ‏عند درجة حرارة ‎TV‏ باستخدام : ‎Perkin Elmer UV/VIS Spectrometer Lambda 20 USP Apparatus‏ والاكتشاف بالأشعة فوق البنفسجية عند ‎77١‏ نانو متر. يتم في الجدول رقم ‎١١‏ توضيح أبعاد الأقراص المعالجة المغلفة ‎٠‏ بالضغط ‎compression coated tablet dimensions‏ ونتائج ذوبانها . الجدول رقم ‎١١‏ ‏د اليس ‎ee‏ ‎ee‏ ‏الذوبار ‏ما يتم اطلاقه / ‎ite‏ ‎(Y =n)‏ ايا 7<
-— وم ‎١‏ — المثال رقم 7 في المثال رقم ‎٠7‏ تم تحضير 0 أقراص ‎١596‏ مجم مختلفة (أمثلة ‎١-١١‏ إلى ‎(OY‏ بما في ذلك ‎(Yo V0 ٠١‏ 6 و 46 مجم ‎oxycodone HCI‏ باستخدام ‎polyethylene oxide‏ ذي الوزن الجزيثئي المرتفع ‎-high molecular‏ © التركيبات: المثال رقم | المثال رقم ‎١‏ المثال رقم | المثال رقم | المثال رقم ‎-١ ٠-١١ ٠-٠١‏ انال 5-7 ‎polyethylene oxide‏ ‎0٠٠١ :1410(‏ تقريباً م م٠‏ م ماخلا 8 ‎(Polyox™ WSR301)‏ إ: إجمالي وزن الأجزاء الداخلبة ‎Vou vo. yo. yo. you 7‏ للاقراص ‎(pe)‏ ‎Opadry ’ = | - |‏ ‎oe‏ ‎Yv. 9a‏
‎o \ —‏ 3 —_— كانت خطوات المعالجة لتصنيع الأقرارص كما يلي: )= تم ملا خلاط 77“ ‎Patterson Kelly‏ (مزود بعمود تكثيف) - ‎quart VT‏ بالترتيب التالي: ‎Y / ١‏ تقريباً من ‎Oxycodone Hydrochloride WSR 301 polyethylene oxide‏ ‎WSR 301 polyethylene oxide‏ المتبقي 8 7؟- تم خلط مواد خطوة ‎١‏ لمدة © دقائق مع تشغيل عمود التكثيف. ؟- تمت تعبئة ‎magnesium stearate‏ في خلئط”/ . 4- تم خلط مواد خطوة © لدقيقة واحدة مع إيقاف تشغيل عمود التكثيف. = تمت تعبئة خليط خطوة ؛ في كيس بلاستيكي. 7- تم ضغط خليط خطوة 0 إلى الوزن المستهدف باستخدام مكبس أقراص ‎tablet press‏
‎٠‏ 8 محطات بسرعة 70.000 قرص في الساعة باستخدام أدوات 41.7/77.9 سم قياسية مستديرة مقعرة ‎standard round concave‏ (منقوشة ‎.(embossed‏ ‎-١‏ تم تحميل أقراص خطوة ‎١‏ في ‎cle‏ تغليف ‎Compu-Lab coating pan‏ 14.47 سم بحمل 4 كجم (المثال رقم “١-1)؛‏ 9.4597 كجم (المثال رقم ‎(YoY‏ 9.407 كجم (المثال رقم ٠-2)ء ‎AVY‏ كجم (المثال رقم 4-17)؛ 8.407 كجم (المثال رقم ‎(ONY‏
‎=A 858‏ تم وضع مسبار لدرجة الحرارة ‎temperature probe‏ (جهاز إقران حراري سلكي ‎wire‏ ‎(thermocouple‏ في الوعاء فوق طبقة الأقراص مباشرة بحيث يكون طرف ‎probe tip lead)‏ بالقرب من طبقة الأقراص المتحركة.
‏0 بياب
‎١7 -‏ - 4- تم ضبط سرعة الوعاء ‎pan speed set‏ إلى ‎١‏ دورات في الدقيقة وتم تسخين طبقة الأقراص بضبط درجة حرارة المدخل للوصول إلى درجة حرارة مسبار ‎probe temperature‏ مستهدفة تبلغ ‎OVO‏ م. تم ‎cay‏ نقطة بداية المعالجة نقطة بداية المعالجة ‎curing starting point‏ (على النحو الموضح في الطريقة ؛) بمجرد أن أشار مسبار درجة الحرارة ‎temperature probe‏ إلى ‎١‏ لام تقريباً © (المثال رقم ‎VOY‏ عند ‎GRAY‏ المثال رقم ‎7-١‏ عند 019.8 المثال رقم ‎2-١١‏ و ‎EAT‏ ‏عند ‎Vs‏ و المثال رقم 8-13 عند ‎(Yor‏ بمجرد الوصول إلى درجة حرارةٍ المسبار المستهدفة؛ تم تعديل درجة حرارة المدخل ‎inlet temperature‏ على النحو المطلوب للاحتفاظ بدرجة حرارة المسبار المستهدفة هذه. تمت معالجة الأقراص لمدة ‎٠0‏ دقيقة. تمت زيادة سرعة الوعاء إلى ‎VY‏ دورة في الدقيقة بعد ‎6١0‏ دقيقة تقريباً من المعالجة ‎La)‏ عدا المثال رقم 2-17؛ تم الاحتفاظ ‎٠‏ بسرعة الوعاء عند 7 دورات في الدقيقة خلال المعالجة). تم أخذ العينات بعد ‎Te ARE 7٠0‏ دقيقة و90 دقيقة من المعالجة. يتم توضيح درجات حرارة عمليات المعالجة في الأمثلة ‎٠-١"‏ إلى ‎٠١‏ _ © بالجداول ‎١-١-١‏ إلى ‎١-0-١١‏ والأشكال ‎٠١‏ إلى ‎At‏ ‎-٠‏ عند نهاية المعالجة؛ تمت إضافة ‎magnesium stearate‏ إلى طبقة الأقراص المتحركة كعامل مضاد للالتصاق ‎agent‏ ع00اه00-1. بلغت كمية ‎magnesium stearate‏ التي تمت إضافتها ‎Ave ٠‏ جم (المثال رقم 1-1)؛ 1.97 جم (المثال رقم ‎٠.4808 (YF‏ جم (المثال رقم ‎٠.7/4. 0 )-٠‏ جم ‎JU)‏ رقم ‎»)4-1١“‏ و6 728.٠اجم‏ (المثال رقم ‎(ONY‏ .تم وزن ‎magnesium stearate‏ في وعاء وزن وتم وضعها عن ‎Bub‏ نشر (نثر) المسحوق على طبقة الأقراص المتحركة يدوياً. استمرت سرعة الوعاء عند ‎١7‏ دورة في الدقيقة (المثال رقم ‎5-١‏ عند دورات في الدقيقة) وتم تبريد طبقة الأقراص ‎tablet bed‏ بضبط درجة حرارة المدخل إلى ‎١‏ 7ثم. تم ‎٠‏ تبريد طبقة الأقراص إلى درجة حرارة عادم > 41ثم.
yey —
تم تسخين طبقة الأقراص ‎tablet bed‏ بضبط درجة حرارة المدخل إلى 3.000 البدء في التغليف
بطبقة غشائية ‎film coating‏ بمجرد أن بلغت درجة حرارة العادم ‎HEY‏ تقريباً واستمرت حتى تم
تحقيق نسبة زيادة الوزن المستهدفة والبالغة ؛ 7.
‎-١"‏ بعد اكتمال التغليف بطبقة غشائية؛ تم تقليل سرعة الوعاء ‎ANY) pan speed‏ + دورات في © الدقيقة) وتم ضبط درجة حرارة المدخل ‎temperature‏ :1016 بحيث تتراوح بين ‎١‏ 9 و© "ثم لتبريد
‏النظام؛ تم الاحتفاظ بتدفق الهواء ‎airflow‏ عند القيمة المضبوط عليها حالياً.
‎-٠‏ تم إخراج الأقراص.
‏تم إجراء الاختبار في المختبر بما في ذلك اختبارات مقاومة الاتكسار ‎breaking strength tests‏
‏وقياس الكثافة ‎density measurement‏ على النحو التالي:
‎٠‏ تتم اختبار الأقراص التي تمت معالجتها لمدة ‎Te‏ دقيقة و١٠‏ دقيقة؛ والأقراص التي تمت معالجتها لمدة 90 دقيقة والتي تم تغليفها في المختبر باستخدام جهاز 1 ‎USP Apparatus‏ (سلة) عند ‎٠٠١‏ ‏دورة في الدقيقة في 900 مل من سائل مَعِدي مُحاكى بدون ‎simulated gastric fluid (SGF)‏ 95 عند درجة حرارة ١""م.‏ .تم تحليل العينات بكروماتوجراف سائل عالي الأداء ‎high‏ ‎performance liquid chromatography (HPLC)‏ ذي طور معكوس ‎reversed-phase‏ باستخدام
‏© 1 عمود 618ل ‎١٠١ X 7.١ Waters Atlantis‏ ممء؛ ؟ ميكرو مترء باستخدام طور متحرك يتكون من خليط من ‎acetonitrile‏ ومحلول منظم من ‎potassium phosphate‏ غير قاعدية ‎non basic‏ (الرقم الهيدروجيني 11م ‎(Yo‏ والاكتشاف بالأشعة فوق البنفسجية عند ‎YT‏ متر. تضم نقاط العينات الزمنية ‎AL 4.0 67.60 01٠.08‏ و ‎١.١‏ ساعة. يتم توضيح أبعاد الأقراص ونتائج ذوبانها المناظرة لوقت المعالجة ودرجة الحرارة في الجداول ١١-١-؟‏ إلى 20-17-؟. تم ‎glad)‏ الأقراص غير
‎coated ‏والأقراص المعالجة المغلفة‎ cured tablets ‏والأقراص المعالجة‎ uncured tablets ‏المعالجة‎ ٠
‎Q‏ ابر ب
6و١‏ - ‎tablets‏ لاختبار مقاومة الانكسار ‎breaking strength test‏ بفرض قوة بلغت £79 نيوتن بحد أقصى باستخدام جهاز 60 ‎Schleuniger Model‏ لتقييم مقاومة الأقراص للانكسار أو لاختبار مقاومة انكسار بفرض قوة بلغت 1976 نيوتن كحد أقصى باستخدام ‎Schleuniger 28 / 106 les‏ 5ج لتقييم مقاومة الانكسار. © تم تحديد كثافة الأقراص غير المعالجة والأفراص المعالجة لفترات ‎dey‏ مختلفة (العينات ‎Teer‏
و 560 دقيقة) من خلال ‎cArchimedes fase‏ باستخدام ميزان ‎Mettler Toledo‏ يتم تحميله من أعلى طراز ‎AB 135-S/FACT‏ # رقمه التسلسلي # 977 ‎١١79787.‏ وأدوات تحديد الكثافة ‎CFF‏ ‏وفقاً للإجراء التالي ‎-١‏ إعداد الميزان ‎Mettler Toledo‏ مع أدوات تحديد الكثافة.
hexane ‏بال‎ (Je Yoo) ‏؟- ملء قدح ذي حجم مناسب‎ ٠ ْ ‏في الهواء باعتباره الوزن أ.‎ Weigh tablet ‏وزن القرص‎ -* -hexane ‏بال‎ beaker filled ‏؛- نقل نفس القرص إلى الملف السفلى من القدح المملوء‎ ‏وتسجيل الوزن باعتباره الوزن ب.‎ hexane ‏تحديد وزن القرص في ال‎ -٠
0 ا 0م اح م
1— حساب الكثافة ‎density calculation‏ وفقا للمعادلة 4-7 ‎Sune‏
‎VO‏ م: كثافة القرص ‎density tablet‏ في الهواء أ: وزن القرص ‎tablet‏ في الهواء ب: وزن القرص عند ‎ope‏ في السائل ‎immersed liquid‏ 0ه: كثافة السائل ‎density liquid‏ عند درجة حرارة معينة (كثافة ال ‎hexane‏ عند ١٠م‏ - .جم [ مل ‎(Merck Index)‏
‎record density ‏تسجيل الكثافة‎ -# Ye
‏4 زر الم
د 20 \ — قيم الكثافة ‎density values‏ المسجلة هي القيم المتوسطة لثلاثة أقراص وتشير جميعها إلى أقراص غير مغلفة ‎.uncoated tablets‏ يتم توضيح النتائج في الجداول التالية. ‎NL .‏ . . 6 0 َ الجدول رفم بسحا درجات حرارة المعالجة في المثال رقم ‎Y= Y‏ ّ] سس ممصم قت درجة حرارة درجة حرارة | درجة حرارة | درجة ‎Sha‏ رجة حرارة رجة حرارة رجة حرارة جة حرارة إجمالى الوقن ‎١‏ حرارة حرارة رجة حرارة © | لمعالجة | المدخل المحددة | المدخل الفعلية | المسبار العادم ملاحظات (دقيقة) ‎Ys 0 © Vw ow‏ ه ‎Y/‏ 0 /£ : (دقيقة) )=( )=( 60 0 ا » ‎ee Te‏ ذ با جاده ‎Sr‏ ‏ل خا خا ست »اع ا ذ ‎et‏ لشفا ‎ee‏ ‎we‏ ‏ ‏لالجل عل ‎ee Te‏ ‎Ce‏ ‏نهاية المعالجة ‎A 1. Veo‏ 1 4 ل عينة ‎5٠0‏ دقيقة ‎II NE NN‏ ٍ ذ 2 ل . ‎ro Ce en‏ . 0 . ‎١ ©‏ محدد وفقا للطريقة ‎ef‏ أدرجة الحرارة المقاسة عند المدخل؛ درجة الحرارة المقاسة باستخدام مسبار م . . £ 5 درجة الحرارة ‎temperature probe‏ (جهاز الإقران الحراري السلكي ‎(wire thermocouple‏ درجة الحرارة المقاسة عند مخرج العادم ‎-exhaust‏ ‏با 7”
‎A\ 2 9 —‏ —_ الجدول رقم ‎Y= AY‏ ‎amd |‏ غير ‎dallas‏ لمدة ‎dallas) | 3٠‏ لمدة معالجة لمدة المعالجة دقيقة | ‎٠‏ مغلفة ‎een |‏ ‎=n) ! (=m (=n |‏ >( الوزن (مجم) ‎Yo A ١٠٠ yor ٠‏ أبعاد الأقراص القطر (مم) ل ‎TAN Vous‏ امح ل ل ‎IE‏ مم ‎ETE‏ 000 الذوبان (ما تم ‎Y‏ ساعة ‎(AY) Te | (V.v) va‏ 7 )1.1( ‎aed] oe‏ ادم ‎ore, en‏ ؛ ساعات 7+ ‎(1.A) lv (°-A) +7 (V+)‏ ‎SGF |‏ ‎(c.+) 1 | (£.V) Ad Sle lu A |‏ 7 )9-¥( ‎prod gone] eon] | aed‏ ' الحد ا لأقصى لقوة أداة اختبار الصلابة ‎chardness tester‏ لم تنكسر أ لأقراص عند تعريضها للحد الأقصى من القوة والبالغ ‎١97‏ نيوتن. 49 ا ا الح
الاج ‎١‏ — الجدول رقم ‎1-7-١‏ : درجات حرارة المعالجة في المثال رقم 5-17 إجمالي درجة حرارة | درجة حرارة | درجة حرارة | درجة حرارة )> : | درجة حرارة رجة حرارة رجة حرارة | درجة حرارة 7 اوقت المعالجة الوقت ‎as‏ )| المدخل المحددة | المدخل ‎Abad‏ المسبار العادم ملاحظات ‎Lv aa)‏ مك ف (دقيقة) 0 0 )¢ )¢( ا ا ا ا نا ا ا ا ا ا ‎[re ve we‏ لل تا اا سه ‎[on‏ تالصب ‎ee 2‏ قا ا لا قل ا ‎Ce ee‏ اا ااا اا ‎we ee ee ne er]‏ سا ا «ْ نهاية المعالجة؛ ‎V Vo AVE i O (An 0 (A 8. ARR‏ ‎dae‏ 90 دقيقة ‎ww‏ ا اا ' محدد وفقاً للطريقة ‎of‏ "درجة الحرارة المقاسة عند المدخل؛ " درجة الحرارة المقاسة باستخدام مسبار درجة الحرارة ‎temperature probe‏ (جهاز الإقران الحراري التستلكي ‎(wire thermocouple‏ درجة الحرارة المقاسة عند مخرج العادم ‎-exhaust‏ ‏2 ‏8ب
— ره ‎١‏ - الجدول رقم ‎٠-7-١‏ ‏المثال رقم ‎YOY‏ ‏ض , , , معالجة لمدة 70 | معالجة لمدة ‎To‏ |معالجة لمدة 50 ‎id‏ دقيقة ا دقيقة ادقيقة؛ مغلفة ‎ed‏ ا ا بسح ا ‎(=n) |‏ لمحم اسح الوزن (مجم) | ‎ov ١٠١ | ٠٠ | yoy‏ » السمك (مم) | ‎gaa‏ يف | ب ‎CAE‏ ‏ أبعاد الأقراص القطر (مم) | 4 | ‎ae | tae waa‏ ‎i |‏ مقاومة الكسر أ ‎yan "vq | "yay 17 |‏ ‎Ce.‏ | ’ آٍ (نيوتن) ‎Lo‏ ٍ إٍ ض ‎(e.Y) Yo | (Ao) YY | (Yeu) yy‏ الذوبان (ما تم ‎(v.v) vv (Ve) TA | - | delay‏ | )£ )£7( إطلاقه 7( ؛ ساعات | - | ‎(AY) 1 | (Toye‏ ف( ‎SGF‏ ‎A‏ ساعات - | تخلمح 3 ) 7 )8 ‎(Y-£)‏ ‎(FV) ee Lrg) | - | dela ٠‏ | 43 )4.¥( ' الحد الأقصى لقوة أداة اختبار الصلابة ‎hardness tester‏ لم تتكسر الأقراص عند تعريضها للحد الأقصى من القوة والبالغ ‎١97‏ نيوتن. ‎YV.9Q‏
8ه - الجدول رقم ؟١-1-3:‏ درجات حرارة المعالجة في المثال رقم ‎:3-١7‏ ‏إجمالي وقت المعالجة درجة حرارة درجة حرارة | درجة حرارة | درجة حرارة الوقت ‎(rag‏ المدخل المحددة | المدخل ‎ed‏ المسبار العادم ملاحظات ‎Gas‏ | 0 و 0و © لي ‎Ce ew Te oe‏ ا ‎ee Te‏ ‎stn ron [vw [nr‏ اج ‎ee vw ee Te‏ الع ‎Soria on ew vw en‏ ‎ee Te Te ee‏ ‎Cer [re ee [ee [ew‏ ‎(AY #1 i) 7‏ 25 بك لا ‎LL ١‏ دقيقة ; نهاية المعالجة؛ ‎١ vo YA 5 (A) 1. Var‏ ِْ عينة 90 دقيقة حا ‎ee ew ow‏ ‎em Lew ae TT Tw‏ ' محدد وفقاً للطريقة ‎of‏ "درجة الحرارة المقاسة عند المدخل؛ ' درجة الحرارة المقاسة باستخدام مسبار درجة الحرارة ‎temperature probe‏ (جهاز الإقران الحراري ‎(wire thermocouple Shall‏ درجة الحرارة المقاسة عند مخرج العادم ‎-exhaust‏ ‎١.48‏
‎V5. =‏ - الجدول رقم ‎YoY‏ ‎TT‏ ‏0 لمثال رقم ‎TIT‏ ‏معالجة لمدة معالجة لمدة | معالجة لمدة 60 غير المعالجة ‎٠‏ دقيقة ‎٠‏ دقيقة دقيقة؛ مغلفة ‎=n)‏ 6( ‎(°c =n) (°c =n) (° =n)‏ الوزن (مجم) مقاومة الكسر ‎"yay yay "yas AY |‏ (نيوتن) ]| كن كن ال ‎Lean || ae‏ يم وم الذوبان (ما تم " ساعة ‎(gry‏ بلدا 004 إطلاقه) ؛ ساعات 21 (. 1( فى (7. 1( 1¢ ‎(v.v)‏ ‎SGF %‏ ‎A‏ ساعات .4 )0.¢( ‎(Y.Y) 47 ).( ay‏ ‎or Lee Leen | | se‏ ' الحد الأقصى لقوة أداة اختبار الصلابة ‎chardness tester‏ تنكسر الأقراص عند تعريضها للحد الأقصى من القوة والبالغ ‎١975‏ نيوتن. ‎Y\/ q‏
- 1011 = : 4-١7 ‏الجدول رقم 4-19 -1: درجات حرارةٍ المعالجة في المثال رقم‎ ‏درجة حرارة ٍ 0 :ُ إ:‎ ١ ‏ب درجة حرارة‎ ‏إجمالى الوقت = المدخل المدخل درجة حرارة | درجة حرارة‎ ‏ملاحظات‎ pall ‏المعالجة : المسبار‎ ad
To ‏ذ المحددة | الفعلية‎ Lo (aay) (+) | 0 Ye o ‏(دقيقة)‎ ‎| 0 0 ome | oven [ove [ove | o- ] le foe oe os To fe] we oe Loe ose ‏ل‎ ‎ew foe Loa oa [oo The] bday] tre [ove os |e | [ow] ve foes foe be Te Tn
Te ee Te ‏الكل‎ ‎pv Lover Loans oar |e [oe va oven [one oa Te Tw ‏اا‎ [ae boa be [oa ‏نهاية المعالجة؛‎ ‏دقيقة‎ 90 dye | VIE | ve AT) AY i et oo | een | ‏م‎ ‏"درجة الحرارة المقاسة عند المدخل؛ ' درجة الحرارة المقاسة باستخدام‎ of ‏محدد وفقاً للطريقة‎ ' (wire thermocouple ‏(جهاز الإقران الحراري السلكي‎ temperature probe ‏مسبار درجة الحرارة‎ -exhaust ‏درجة الحرارة المقاسة عند مخرج العادم‎ ً
Oo "> ‏ابح‎ ©
‎TY _‏ \ — الجدول رقم 4-17-؟ ِْ ‎i |‏ : | | غير معالجة لمدة ا معالجة لمدة 'معالجة لمدة .3 المعالجة © دقيقة | ‎٠‏ دقيقة ‎n)‏ | دقيقة؛ مغلفة ‎I I‏ الحم | ‎een‏ حم | ‎Com)‏ ‏ الوزن (مجم) ‎ved | Vou ١‏ |0 لق 4 السمك (مم) | 2497 ‎fav | evr‏ | ف أبعاد الأقراص القطر (مم) | ا | لقلا | لاك | ‎Vo‏ ‏ ‏| مقاومة ‎av han ha To | |‏ ‎Cele‏ ‏ا ساعة واحدة - 74 ‎(e.0) 4 | (V.a) Ye )‏ الذوبان (ما تم ساعتان ‎(LY) er | (ra) ev‏ | ليم إطلاقه ) ؛ ساعات ب ‎(LY) | (ev) | (r.ovy‏ ‎SGF |‏ ‎١ |‏ + ساعات ~ ‎(Ye) av‏ | مخ | ‎(f.Yyae‏ ‏ ‏| | “١ساعة‏ - ‎(Y.7) ٠ | (YA) Ye | (Y.1) a3‏ ' الحد الأقصى لقوة أداة اختبار الصلابة ‎chardness tester‏ لم تتكسر الأقراص عند تعريضها للحد الأقصى من القوة والبالغ ‎١975‏ نيوتن. ‎Q‏ بز ل
الجدول رقم ‎:1-8-١17‏ درجات حرارة المعالجة في المثال رقم 5-17: ا د درجة حرارة ‎١‏ درجة حرارة 'ً وقت | درجة حرارة | درجة حرارة إجمالي الوقت المدخل المدخل المعالجة المسبار العادم ملاحظات (دقيقة) المحددة الفعلية ‎Yo \ a‏ | م (دقيقة) | . )16 )© | ) اش ~ د "بك ‎ve | v4, A‏ ا ع اا ‎le‏ ا ‎ve ’ ! Y ١‏ ل بد اية المعالجة ‎v Y ’ ¢ Y °‏ ‎lee wn Je fe Le]‏ ‎A v ’ ! A ° ١ °‏ ‎Co‏ ‏ ‎AY 5 1.‏ العلا جا جا ‎len vee‏ ض 8 ‎v‏ ‏| نهاية المعالجة { ‎vey | VY, ١٠‏ عيئة 0 دقيقة ااا الس ° 2 ا ’ ° ¢ ‎tr v | 1‏ ¢ مس ‎Q‏ با تا
— ¢ = \ — محدد وفقاً للطريقة 4؛ ' درجة الحرارة المقاسة عند المدخل؛ " درجة الحرارة المقاسة باستخدام مسبار درجة الحرارة ‎temperature probe‏ إجهاز الإقران الحراري السلكي ‎wire‏ ‎(thermocouple‏ درجة الحرارة المقاسة عند مخرج العادم ‎.exhaust‏ ‏الجدول رقم ‎١ Y‏ ام-7 لل ‎i‏ ض معالجة لمدة غير ‎dallas]‏ لمدة ا معالجة لمدة | معالجة لمدة 9 دقيقة 6 المعالجة | ‎٠‏ دقبقة ‎٠‏ دقيقة ‎٠‏ دقيقة مغلفة ‎°=n © =n e=n) | (¢=n‏ عم لسعم 6 ‎oy CTO‏ سب ا ‎ts‏ ا ا ا مقاومة ‎١‏ ‏ومة الكسر ‎a.‏ عا يا عا )ا (نيوتن) | : الذوبان (ما ت وبان (ما تم ساعة واحدة ‎1=n 1=n‏ إطلاقه 7) ‎SGF‏ ‎a‏ ا - ‎ea [ean‏ جحي | ‎er‏ ات ‎ne Lene‏ ‎Leg ee‏ ‎[ener‏ ‎enn] Jenene‏ © ' الحد الأقصى ‎maximum force‏ لقوة أداة اختبار الصلابة ‎chardness tester‏ لم تنكسر الأقراص عند تعريضها للحد الأقصى من القوة والبالغ ‎VAT‏ نيوتن. ‎١.48‏
اج 3 \ _— الجدول رقم ‎١.56‏ ‎Comms |‏ غير معالجة لمدة تغير الكثافة بعد معالجة لمدة | معالجة لمدة المعالجة ‎Adve]‏ المعالجة (7) ‎٠‏ دقيقة ‎٠‏ دقيقة 08 1 4 1 ; ا ا ‎Y : A 1 1 5 ١ ١ v‏ ‎Y‏ ° ! : ا ' قيمة الكثافة عبارة عن قيمة متوسطة لثلاثة قراص تم قياسها؛ " يناظر تغير الكثافة بعد المعالجة تغير الكثافة الذي تمت ملاحظته 7 في الأقراص المعالجة ‎tablets cured‏ لمدة +4 دقيقة مقارنة بالأقراص غير المعالجة ‎.uncured tablets‏ © المثال رقم ‎Ve‏ ‏في المثال رقم 6٠؛‏ تم تحضير خمسة أقراص ‎YOR‏ مجم ( لأمثلة ‎٠-6‏ إلى ‎)5-١4‏ تحتوي على ‎«Ye 15 )٠‏ ٠171و‏ 46 مجم من ‎oxycodone HCI‏ باستخدام ‎polyethylene oxide‏ ذي وزن جزيئي مرتفع ‎high molecular‏ بحجم دفعة أكبر مقارنة بالمثال رقم ‎AY‏ ‎Q‏ ب نب
‎١ = = —‏ -- التركيبات: ‎Ja‏ رقم المثال رقم المثال رقم المثال رقم المثال رقم 6-ا ١١-ا ‎7-١‏ 76 0-4 المكون الوحدة / الوحدة / الوحدة / الوحدة / الوحدة / ‎polyethylene oxide‏ م م م١‏ 8 م١٠‏ ‎foo tMW)‏ ‎Polyox™ WSR- «Ly‏ 301( إجمالي وزن الأجزاء الداخلية ‎You vou you you Vou ١‏ للأقراص (مجم) التغليف الوحدة / الوحدة / الوحدة / الوحدة / الوحدة / كيد يسا ‎oy‏ ‏حال ونه ‎mo‏ ‏حجم دفعة التغليف (كجم) كانت خطوات المعالجة لتصنيع الأقراص كما يلي: ‎-١‏ تم إمرار ‎magnesium stearate‏ من خلال منخل ‎screen Sweco Sifter‏ مزود بشبكة 841 © مبكر ون إلى وعاء مناسب منفصأ 0 "- تمت تعبئة خلاط"7" ‎Gemeo‏ (مزود بعمود تكثيف) - 7ت ‎"a‏ بالترتيب التالي : ‎Oxycodone Hydrochloride WSR 301 polyethylene oxide Y A‏ تقريباً. ‎q‏ د الح
ب_ 7 2 \ — ‎WSR 301 polyethylene oxide‏ المتبقفي. = تم خلط مواد خطوة ؟ لمدة ‎٠‏ دقائق مع تشغيل عمود التكثيف. ؛- تمت تعبئة ‎magnesium stearate‏ في خلاط ‎-Gemceo "١7"‏ 2- تم خلط مواد خطوة ؛ لمدة ؟ دقائق مع ‎Cala)‏ تشغيل عمود التكثيف. ‎-١ 58‏ تمت تعبثة خليط خطوة © في أوعية نظيفة؛ مطلية بالقار ‎cared‏ من صلب لا يصدأ. ‎-١‏ تم ضغط خليط خطوة ‎١‏ إلى الوزن المستهدف باستخدام مكبس أقراص ‎tablet press‏ سعة 0 قرصاً بسرعة ‎١78.000‏ قرص في الساعة باستخدام أدوات ‏ 17.87 سم / 41.748 سم قياسية مستديرة مقعرةٍ ‎standard round concave‏ (منقوشة ‎(embossed‏ . /- ثم تحميل أقراص خطوة ل في وها عِ تغليف ‎٠7 Accela-Coat‏ سم بحمل ‎FEN AV.EA‏ ‎٠‏ (المثال رقم 1-16)ء 38.804 كجم (المثال رقم ‎(Y=) E‏ 57.854 كجم (المثال رقم ؟١-3)؛‏ 4.01 كجم (المثال رقم ‎)4-١4‏ و 9.7/44 كجم (المثال رقم 6 ‎.)5-١‏ ‏4- تم ضبط سرعة الوعاء ‎pan speed‏ 7 دورات في الدقيقة وتم تسخين طبقة الأقراص ‎tablet‏ ‏50 من خلال ضبط درجة حرارة العادم ‎exhaust air temperature‏ للوصول إلى درجة حرارة مدخل ‎inlet air temperature‏ تبلغ #©لاهم. تمت معالجة الأقراص ‎tablets cured‏ عند درجة حرارة المدخل ‎٠5‏ المستهدفة لمدة ساعة واحدة (أمثلة ‎١-١‏ إلى ‎.)2-١4‏ كانت نقطة البداية المستخدمة في تحديد وقت المعالجة وفقاً للطريقة ‎١‏ هي النقطة التي عندها بلغت درجة حرارة المدخل درجة الحرارة المستهدفة البالغة 0 لاثم. يتم توضيح درجات حرارة عمليات المعالجة ‎curing processes‏ في الأمثلة ‎٠-6‏ إلى ‎5-١4‏ في الجدول رقم ‎١-١-١‏ إلى ‎١-5-١‏ والأشكال ‎AA he‏ & انا >
‎VIA -‏ - ‎-٠‏ تم الاستمرار في سرعة الوعاء ‎pan speed‏ عند ‎١‏ دورات في الدقيقة في الأمثلة ‎1-١6 adie‏ 4-64 و 8-14. تمت زيادة سرعة الوعاء إلى ‎٠١‏ دورات في الدقيقة في المثال رقم ‎١-١6‏ والى 8 دورات في الدقيقة في المثال ‎Yo Eo)‏ بالنسبة للأمثلة ‎Y=)‏ إلى ‎0m)‏ تمت إضافة ١٠جم‏ من ‎magnesium stearate‏ - كعامل ‎alas‏ للالتصاق ‎agent‏ ع0ناع011-18ه. تم تبريد طبقة الأقراص ‎tablet bed 8‏ بتقليل درجة ‎ha‏ العادم ‎temperature‏ اون:هط»» ببطء (المثال رقم 4 ‎)١-١‏ أو بضبط درجة حرارة العادم مباشرة إلى © "تم (المثال رقم ‎)1-١64‏ أو ‎٠١‏ "ثم (أمثلة ‎3-١‏ إلى ‎)5-١6‏ ‏حتى تم التوصل إلى درجة ‎Hla‏ عادم معينة تتراوح بين ‎TEST‏ ‎-١‏ تم تسخين طبقة الأقراص باستخدام درجة حرارة ‎pole‏ للوصول إلى درجة حرارة مدخل ‎inlet‏ ‎temperature‏ تبلغ 05 م. تم البدء في التغليف بطبقة غشائية ‎film coating‏ بمجرد أن اقتربت ‎٠‏ درجة حرارة العادم من ‎°F‏ م واستمر حتى تم التوصل إلى نسبة زيادة الوزن المستهدفة والبالغة ؛ ‎J‏ ‎-٠‏ بعد اكتمال التغليف 48+ تم ضبط سرعة الوعاء إلى ‎٠.8‏ دورة في الدقيقة وتم ضبط درجة حرارة العادم إلى ‎a 97١‏ تم الاحتفاظ بتدفق الهواء ‎airflow‏ عند القيمة المضبوط عليها حالياً وثم تبريد النظام إلى درجة حرارة عادم تتراوح بين ل ‎Y‏ -— ه ‎oy‏ م . ‎٠‏ 13- تم إخراج الأقراص. تم إجراء الاختبارات في المختبر؛ بما في ذلك اختبارات مقاومة الكسر ‎breaking strength tests‏ واختبارات الثبات ‎stability tests‏ على النحو التالي: ْ تم اختبار الأقرارص التي تمت معالجتها لمدة ساعة واحدة وتغليفها في المختبر باستخدام ‎USP Apparatus 1‏ سلة( عند ‎٠٠١‏ دورة في الدقيقة في 900 مل من سائل معدي ‎Sad‏ ‏& )زر الم
‎ye —‏ - ‎simulated gastric fluid (SGF)‏ بدون0230165© عند درجة حرارة ‎LFV‏ .تم تحليل العينات باستخدام كروماتوجراف سائل عالي الأدا ¢ ذي طور معكرس ‎high performance reversed-phase‏ ‎liquid chromatography (HPLC)‏ باستخدام عمود018ل ‎٠١ Waters Atlantis‏ ل ‎YOu‏ مي ¥ ميكرو ‎Hie‏ ¢ باستخدام طور متحرك ‎mobile phase‏ يتكون من خليط من ‎acetonitrile‏ ومحلول © منظم من ‎potassium phosphate‏ غير قاعدية ‎non basic‏ (الرقم الهيدروجيني ‎pH‏ +.¥( والاكتشاف بالأشعة فوق البنفسجية عند ‎77٠‏ نانو متر. تضم نقاط العينات الزمنية ‎time points‏ مل دا ‎Ge cE‏ فيا و ‎١7.١‏ ساعة. يتم توضيح أبعاد الأقراص ‎tablet dimensions‏ ونتائج ذوبانها المناظرة ‎dissolution results corresponding‏ لوقت المعالجة ودرجة الحرارة في الجداول 6 ١-١-؟‏ إلى 6 5-1-؟. ‎٠‏ تم إخضاع الأقراص غير المعالجة ‎uncured tablets‏ لاختبار مقاومة ‎breaking strength LS‏ ‎test‏ بفرض قوة بلغت ‎VAT‏ نيوتن بحد أقصى باستخدام جهاز ‎Schleuniger Model 6D‏ لتقييم مقاومة الأقررص للاتكسار ‎.evaluate tablet resistance breaking‏ تم إخضاع الأقراص المعالجة المغلفة ‎cured coated tablets‏ لاختبار ثبات بتخزينها في زجاجات ‎٠‏ وحدة في ظروف تخزين مختلفة ‎YO)‏ 2° /0 716 رطوبة نسبية ‎relative humidity‏ أو 2 ‎Ivo A‏ رطوبة نسبية) لفترة معينة من الوقت ثم اختبار ‎testing tablets sabi)‏ في المختبر على النحو المبين أعلاه. تضم نقاط العينات الزمنية ‎Led sample time points‏ يتعلق بالعينة المبدئية (أي قبل التخزين)؛ ‎hed‏ واحداًء شهرين؛ ثلاثة أشهر وستة أشهر تخزين؛ وتضم نقاط العينات الزمنية ‎Led‏ يتعلق ‎lial‏ الذوبان ‎Aue cfs (Yar a‏ و١.7١‏ ساعة. تم إخضاع الأقراص المعالجة المغلفة لاختبار ‎cli‏ آخر بتخزينها في زجاجات ‎٠٠١‏ وحدة في ‎٠٠‏ ظروف تخزين مختلفة ‎YO)‏ "م /0 76 رطوبة نسبية ‎relative humidity‏ أو 40 "م ‎/¥o[‏ رطوبة .يأ
ض ال - نسبية ‎(relative humidity‏ لفترة معينة من الوقت ثم تعريض الأقراص لاختبار التقييم لتحديد محتوى ‎oxycodone HCI‏ في عينات الأقراص ‎tablet samples‏ تضم نقاط العينات الزمنية فيما يتعلق بالعينة المبدئية ‎initial sample‏ (أي قبل التخزين)؛ شهراً واحداًء شهرين؛ ثلاثة أشهر وستة أشهر تخزين. وفي اختبار التقييم ‎cassay test‏ تم استخلاص ‎oxycodone hydrochloride‏ من © مجموعتين تتكون كل منهما من ‎Gall ٠١‏ بكل منها خليط بنسبة ‎7:١‏ من ‎acetonitrile‏ وسائل ‎simulated gastric fluid (SGF) Shak saan‏ بدون ‎enzymes‏ مع التقليب المغناطيسي ‎magnetic stirring‏ المستمر في قارورة قياسية الحجم ١٠٠٠-مل‏ حتى تم تشتيت كافة الأقراص بشكل تام أو طوال الليل. تم تخفيف المحاليل العينة ‎sample solutions diluted‏ وتحليلها بكروماتوجراف ‎Jia‏ عالي الأداء ‎high performance liquid chromatography (HPLC) Ye‏ طور معكوس ‎reversed-phase‏ ‏باستخدام عمود و 0ل ‎cae YOu x To Waters Atlantis‏ © ميكرو متر تم الاحتفاظ به عند ‎Te‏ أم باستخدام طور متحرك ‎mobile phase‏ يتكون من ‎acetonitrile‏ ومحلول منظم من ‎potassium‏ ‎phosphate‏ أحادية القاعدية ‎monobasic‏ عند الرقم الهيدروجيني 11م ‎Yoo‏ مع الاكتشاف بالأشعة فوق البنفسجية عند ‎YA‏ نانو متر.
تم إخضاع الأقراص المعالجة المغلفة ‎cured coated tablets‏ لاختبار ثبات آخر بتخزينها في زجاجات ‎٠٠١‏ وحدة في ظروف تخزين مختلفة ‎Yo)‏ "م /0 716 رطوبة نسبية ‎relative humidity‏ أو ‎gn‏ ثم إلا رطوبة نسبية) لفترة معينة من الوقت ثم إخضاع الأقرارص لاختبار ‎oxycodone-‏ ‎N-oxide (ONO)‏ لتحديد محتوى منتج التحلل ‎oxycodone-N-oxide‏ ومنتجات التحلل المجهولة ‎unknown degradation products‏ على أساس النسبة المئوية بالوزن؛ بالنسبة لعلامة
. oxycodone HCl ٠
م باب
‎١/١ -‏ - تضم نقاط العينات الزمنية فيما يتعلق بالتخزين العينة المبدئية ‎initial sample‏ (قبل التخزين) ؛» ‎ed‏ ‏واحداً » شهرين؛ ثلاثة أشهر وستة أشهر من التخزين. وفي اختبار0<0؛ تم استخلاص ‎oxycodone hydrochloride‏ ونواتج تحلله من مجموعة تتكون كل منهما من ‎Ya‏ أقراص بها ‎der‏ مل من خليط بنسبة ‎acetonitrile 5: ١‏ وسائل مَعِدي ‎Stak‏ ‎gastric fluid (SGF) °‏ 40 بدون ‎enzyme‏ مع التقليب المغناطيسي ‎magnetic stirring‏ المستمر في قارورة قياسية الحجم ‎-٠٠٠١‏ حتى يتم تشتيت كافة الأقرارص بشكل تام أو طوال الليل. تم تخفيف المحاليل العينة بكروماتوجراف سائل عالي الأداء ‎high performance liquid‏ ‎chromatography (HPLC)‏ ذي طور معكوس ‎reversed-phase‏ باستخدام عمود ‎Waters Atlantis‏ ‎Yo.xY..dC 18‏ مم « ‎o‏ ميكرو ‎ie‏ وثم الاحتفاظ به عند ‎Te‏ مم باستخدام طور متحرك يتكون من ‎acetonitrile | ٠‏ ومحلول منظم من ‎potassium phosphate‏ أحادية القاعدية ‎monobasic‏ عند الرقم الهيدروجيني ‎٠ pH‏ .© مع الاكتشاف بالأشعة فوق البنفسجية عند 6 ؟نانو متر. تم تحديد كثافة الأقراص غير المعالجة؛ ‎Galil;‏ المعالجة والأقراص المعالجة/ المغلفة على النحو المبين في المثال رقم ‎AY‏ ‏يتم توضيح النتائج في الجداول التالية. ‎Vo‏ ‏الجدول رقم ‎:1-١-١46‏ درجات الحرارة بعمليات المعالجة في المثال رقم ‎٠-١746‏ ‏الوقت وقت ‎١‏ درجة حرارة | درجة حرارة | درجة حرارة | سرعة الوعاء ملاحظات ‎lead‏ | المعالجة | المدخل )0( | العادم المعينة | العادم الفعلية | (دورة فى & باب
‎١77 -‏ - الا ل | سي ليها ا اكه تحميل الوعاء اا ‎ee‏ اك ١س‏ ل ا ‎we‏ ل ابيا ‎FI‏ ‎٠ dual‏ دقيقة ; ال ‎Tv‏ — ‎Samoans | ov | | [vey [he |r|‏ ‎Tas‏ دقيقة ‎Te Te Tee Tn‏ ‎mee | oa | [ves [ee [om‏ ‎aaa se ver Fee oan‏ ‎eT Tver en a]‏ ‎A 14 14 VY, Ta 41‏ نهاية ‎called‏ ‏العينة ‎٠١‏ دقيقة؛ عدم استخدام ‎Magnesium‏ ‎«stearate‏ بداية ' التبريد؛ كان تدفق الأقراص ‎a‏ ‎eel‏ ‏الأقراص ‏ب" ب 1 تكتل التدفق بدرجة ‎Ne‏ “ ض 7 طبقة الأقراص إلى 085 ‎Tw we evs‏ ‎Ved‏ ا 4 مازال التدفق متكتلأً بشكل ‎ale‏ لكنه ا اله ‎A ov, Y ٠٠‏ العودة إلى التدفق " "7 اا اله ‎eo‏ معي ا ااال ال ل ل ‎vy‏ الا الا الا ال اك ال ‎aaa‏ وفقاً للطريقة ‎»١‏ " درجة الحرارة المقاسة عند المدخل» " درجة الحرارة مقاسة عند مخرج العادم ‎.exhaust‏ ‏حلا
‎١7/7 -‏ الجدول رقم 4١-١-؟‏ المثال رقم ‎١-١6‏ ‏معالجة لمدة ‎Te‏ معالجة لمدة ‎Te‏ ‏غير المعالجة دقيقة ‎o= n)‏ دقيقة؛ مغلفة -ه) الوزن (مجم) | ‎you (VY. =n) You‏ 6 ‎(om 4.49 | (odd‏ أبعاد الأقراص القطر ‎(pe)‏ | 7.14 (0 2 0( مال اال إٍْ مقاومة الكسر | ‎TA‏ «ً ححا ححا ‎Comm) | (Gs)‏ ااا ا +1 ‎IE‏ ‏لذويان (ما تم إطلاقه 7) ‎Ce loo |e |e‏ ‎SGF‏ ‎Ce en‏ ‎Co ee‏ أ الحد ا لأقصى لقوة ‎31a‏ اختبار الصلابة ‎chardness tester‏ لم تنكسر | لأقراص عند تعريضها للحد الأقم بى من القوة والبالغ ‎١57‏ نيوتن. الجدول رقم ‎3-١-١‏ ‏اختبارات الثبات في المثال رقم ؛١-١؛‏ التخزين عند ‎Ne [2° Yo‏ 7 رطوبة نسبية يتا ااا © برخ ابا
‎AVE -‏ ~ م ‎Ep‏ ‎oo‏ ‎fo‏ ‎SGF‏ ‎x =‏ اي ‎x‏ ‏00 ‎LY‏ ‏اح عرس 0 7 1 ‎٠.١‏ ‏أبالنسبة لما هو مكتوب على بطاقة ‎oxycodone HCI‏ . الجدول رقم 6١-١-؛‏ وقت التخزين المبدئي | شهر واحد |شهران أشهر ‎T= ou‏ ‎to‏ ‎SGF‏ ‎aa‏ ‎mg oxycodone )‏ التقييم ‎1A LA Y‏ | م ‎DE 00‏ ‎a on‏ ‎os] os‏ ‎os‏ كا ‎Ally)‏ لما هو مكتوب على بطاقة ‎oxycodone HCI‏ . الجدول رقم 6 ‎:1-7-١1‏ درجات الحرارة بعمليات المعالجة في المثال رقم 7-146 ‎a‏ باب
اج 7 \ _ الوقت وقت ‎da‏ درجة حرارة ‏ درجة حرارة | سرعة | ملاحظات الإجمالي | المعالجة | حرارة العادم العادم | الوعاء ‎(as)‏ | (دقيقة)' ‎١‏ المدخل المعينة الفعلية | (دورة في ‎o Yo‏ م الدقيقة) ‎Cea [VY TW‏ ‎ee hy‏ ‎TT re eee =e‏ ١ن‏ اه فان اننا نان انا اد سه نت ببطء ‎=e‏ ا لقا ‎Tes‏ ‏| اها ع ا ‎ny‏ بداية المعالجة ‎Tel‏ دثيقة ‎Es * |‏ انخفاضها إلى ‎1١‏ * ‎[oder‏ فت الا تلب لهيلاييها ا لب ‎wm‏ ا اا ااا ‎wer we [ves [ve va‏ اا ‎RE‏ ‎1v,0 RY £4 of‏ اراك 7 بعض الأقراص ملتصقة عند ا ‎mmm‏ ‏التصاق ‎Ha‏ اعينة ‎Tots‏ ‏لك ‎ve [en‏ ما ‎Tv‏ ‎Tv TS Ae [vee ev | 17‏ لكا ‎vA | ae we [ee‏ ل 14 ‎TA TA vy.‏ 7 نهاية المعالجة؛ العينة 630 دقيقة 6 إضافة ‎Y.‏ جم من ‎(Magnesium stearate‏ كان تدفق الأقراص لزجاً بشكل طفيف ( على أساس الملاحظة البصرية ‎visual‏ ‎examination‏ للتدفق) وتحسن التدفق بشكل فوري بعد إضافة ‎Magnesium‏ ‎stearate‏ ‎avs vw 7‏ ‎Ye | tov | ova‏ | كاد ‎[VO‏ لوحظ تفق عادي أثاء التبريد ‎4١‏ | حا هت ‎We‏ قا 7 ‎wa |= a]‏ ا | ‎sen‏ 7 ‎Cov er ve ve =f Ae‏ ‎Cov yy Tove oxy = [se]‏ ' محدد وفقاً للطريقة ‎Te)‏ درجة الحرارة المقاسة عند المدخل؛ " درجة الحرارة مقاسة عند مخرج العادم . ‎Q‏ باب
‎Vv = —‏ \ — ‎esl‏ ‏ ‎3١ sad dallas |‏ ‎dallas | |‏ لمدة ‎Te‏ ‎(=m | Aide‏ ‎Adds) | |‏ مغلفة ‎n)‏ =0( الوزن (مجم) ‎you | Ver (Yemen‏ ‎ol omer] iran‏ أبعاد الأقراص القطر ‎=n) VAY (ae)‏ 0( الل 4 مقاومة ل ‎"yan yan |‏ الكسر (نيوتن) | ‎(Yeo =n)‏ سس +1 الذوبان (ما تم إطلاقه « ساعتان - |~ 4 ‎SGF ( 7‏ ؛ ساعات - - | 1¢ أبعاد الأقراص ‎Veo ~| - dela ٠"‏ أ الحد ا لأقصى لقوة ‎shal‏ اختبار الصلابة ‎tester‏ 8008655 لم تنكسر الأقراص عند تعريضها للحد الأقصى من القوة والبالغ ‎VAT‏ نيوتن. 2 الجدول رقم 6 ‎3-7-١‏ ‏اختبارات الثبات في المثال رقم ‎2-١64‏ التخزين عند 75 “م ‎Ve‏ 1 رطوبة نسبية وقت التخزين ‎Y \/ » 8‏
‎AVY -‏ — , أستي أشير أشيان ‎Tao‏ ‏واحد ‎edd‏ ا أشهر ساعة واحد 5 ‎Y¢ YY oo‏ « ياد ا ‎ou‏ ل ‎EI co‏ ‎SGF‏ ‎i‏ ‏اختبار التقييم التقييم ‎١‏ تكا ‎Yea]‏ لتك ‎VEAL VEY]‏ ‎(mg oxycodone HCI)‏ _التقييم ‎VELA ١‏ حا المتوسط ‎Vey‏ 40لا ‎veal vey] hey]‏ اختبار نواتج التحلل ‎oxycodone N-oxide‏ )%(' كا كا ا بالنسبة لما هو مكتوب على بطاقة ‎oxycodone HCI‏ . الجدول رقم 6 ١-7-؛‏ مبدني ‎ed‏ ا شهران ‎AL‏ إستة واحد ‎١ esl‏ أشهر ‎op‏ ‎Get] (Re‏ 0 ‎SGF‏ ‎ao‏ 5 ‎pe‏ ‎(ms soon HC‏ اتيس خب يوق لل كل ناتج مفرد غير معروف (7) كا اك يسم بخ ‎a‏ د ءا ا بالنسبة لما هو مكتوب على بطاقة ‎oxycodone HCI‏ . الجدول رقم 6 ١--؟-١:‏ درجات الحرارة بعمليات المعالجة في المثال رقم 6 1١-؟‏ أ رز اح
‎\WA -‏ - ا 1 لا لد بال ا الم ‎EE‏ مس ا ال ا الح لآو الإجمالي | المعالجة | حرارة | ‎[pala‏ العادم الوعاء ‎we‏ مر ‎i 0 . Ne‏ , - م (دقيقة) | (دقيقة) | المدخل المعينة ‎١ Addl‏ (دورة في 6 5 | 6 الدقيقة ‎gman |v [ae wa‏ ‎a‏ الا ‎mags |v va wa‏ ‎Le |v‏ ‎Serr 32‏ ‎ea aw [ae]‏ لعن الك ااا ال ِ ‎we [ve ve re‏ ا ا ا ‎wa he | vis >‏ جا ال ‎[me‏ كنا ‎ee‏ ‏د 0 ‎Tea wa ve |e |‏ ‎oy TA‏ - | - — ل بعض الأقراص ‎(¢-V)‏ ‏| ملتصقة عند الأذرع الحاملة للوعاء؛ تدفق أقراص جيد .| ‎٠‏ ‎Twa ve [ee [ve‏ ا ‎V.,0 VV, Ta vo‏ | يلا ‎A‏ نهاية المعالجة؛ العينة ‎Te‏ دقيقة؛ إضافة ‎5١‏ جم من ‎«Magnesium stearate | |‏ تحسن تدفق الأقراص بشكل فوري ‎Fo ts | 0 ww [vr]‏ ‎[en ve ma |‏ سه ‎Sims a [een ema = |e‏ ‎ew |e‏ ا ااا أ محدد وفقاً للطريقة ‎Toy‏ درجة الحرارة المقاسة عند المدخل؛ " درجة الحرارة مقاسة عند مخرج العادم ‎-exhaust‏ ‏الجدول رقم 6 ١-؟*-؟‏ المثال رقم ‎3-١6‏ ‏ش غير المعالجة معالجة لمد : ' 8 ‎Nd A 4 ~‏
‎١ 8 —‏ - 1 ا م دقيقة ‎n)‏ =°( دقيقة؛ مغلفة ‎(=n)‏ ‎vr (MED RICE Tr‏ ‎TT od omen aes‏ : الأقراص : القطر (مم) ‎A) Vi.» A (° = n) VY. ٠‏ إل ‎٠١١ =n) 4 |‏ وا ‎١‏ : ‎١" ١ n) |‏ 141 (نبوتن) ‎Ten |‏ الذوبان ‎Le)‏ ا ساعة واحدة | - ‎Y¢‏ ‏تم إطلاقه ‎ele]‏ : دان ض +( ؛؟ ساعات - ‎ol‏ ‎i‏ ‏أبعاد , ‎٠‏ ساعة -— ‎IA‏ الأقراص ' الحد الأقصى لقوة أداة اختبار الصلابة ‎chardness tester‏ لم تنكسر الأقررص عند تعريضها للحد الأقصى من القوة والبالغ ‎١97‏ نيوتن. الجدول رقم 6 ١-؟-3؟‏ اختبارات الثبات في المثال رقم 6 ١-؟؛‏ التخزين عند 75 “م ‎Te‏ 7 رطوبة نسبية مبدني ا شهر ‏ اشهران ‎Bal ADE)‏ واحد | أشهر |أشهر ‎Y\N. §‏
و ‎A‏ \ _ ‎en |‏ الذوبان تم إطلاقه 7 وام ينض م ‎1=n‏ ! 0 ‎SGF‏ ‎ie‏ ‎a mg oxycodone |‏ اذا ‎ve ae]‏ ‎EE 0‏ اختبار نواتج التحلل ‎oxycodone N-oxide‏ )%(' كا | .5ك 5ك كا د ال كل ناتج مفرد غير معروف (7) ‎Slang] cag]‏ < كا ال ‎(ee‏ ‎Cen‏ ‏ ‏ا بالنسبة لما هو مكتوب على بطاقة ‎oxycodone HCI‏ . الجدول رقم 6 ١-؟-؛‏ اختبارات الثبات في المثال ‎To EE)‏ التخزين عند 560 “م /75 7 رطوبة نسبية ‎(Sue‏ اشهر ‎hed]‏ اثلاثة استة واحد ‎etl] ed‏ ليان 0 ‎is‏ ‎(=n)‏ نف ‎Ix; ae‏ .15 اختبار نواتج التحلل ‎es es 0 oxycodone N-oxide‏ كد كد كه 3 ,. كل ناتج مفرد غير معروف (/ر) 0 كت اكت اكت لك اك ل إجمالي نواتج التحلل(7)' كد كل اكلا كا > ‎mn‏ ‎A‏ > . ل بالنسبة لما هو مكتوب على بطاقة ‎oxycodone HCI‏ .
الجدول رقم 4-146 -1: درجات الحرارة بعمليات المعالجة في المثال رقم 6١-؛‏ الوقت | وقت | درجة حرارة | درجة حرارة | درجة حرارة | ‎Ra‏ ملاحظات" الإجمالي | المعالجة ‎daa)‏ (ام)" | طبقة الأقراص | العادم | ‎Cabs‏ (دقيقة) | (دقيقة)' ‎bed‏ | المعينة | العادم ‎temperature‏ | )9( الفعلية اا | بداية التسخين» تحميل ‎clog)‏ ‏الدكة الااة ‎eee ew | ew‏ ادك | ‎Ta Eis et | a ee [ve‏ ‎oe]‏ ا لشفا ‎ar ee vas‏ ‎Een -‏ ‎Ca‏ ‎SEE‏ ‏| ملتصقة عند الأذرع الحاملة إٍ للوعاء؛ لا يوجد التصاق ‎ails‏ ‎a‏ ا ا سس ‎TT a‏ ‎van |e [er‏ اتا نا ل 1 ا ا ‎moog ea‏ ‎Cs ver = we‏ ‎ov Cv 1. 19‏ ١ل‏ ل ‎|Tv)‏ نهاية المعالجة؛ العينة ‎1١0‏ ‏| | دقيقة؛ إضافة ‎٠١‏ جم من ‎«Magnesium stearate |‏ بداية التبريد؛ كان تدفق الأقراص لزجاً بشكل طفيف ض ذ (على أساس الملاحظة البصرية ‎visual‏ ‎(ul examination | |‏ لا زالت هناك بعض ‎Lal‏ ‏| | الملتصقة عن الأذرع الحاملة للوعاء؛ تحسن التدفق/ التدرج بشكل فوري بعد إضافة ‎Magnesium stearate‏ ]| ا كن ‎i) pe in ong | Tove |r vas‏ ‎CSET ae Tre [vm ve‏ ‎ee wren ver a]‏ ‎Tovey a]‏ نا ‎Co or‏ ‎vv a‏
‎YAY -‏ - ' محدد ‎ly‏ للطريقة ‎To)‏ درجة ‎Shalt‏ المقاسة عند المدخل؛ " درجة حرارة طبقة الأقراص ‎bed‏ ‎tablet bed temperature‏ أي درجة حرارة صيغ مصفوفات ‎matrix formulations‏ المفعول الممتد ‎release‏ 160080»©؛ مقاسة باستخدام وسيلة إصدار أشعة تحت حمراء» | درجة الحرارة مقاسة عند مخرج العادم ‎exhaust‏ 7 كانت سرعة الوعاء ‎pan speed‏ عبارة عن ‎١‏ دورات في الدقيقة على مدار © عملية المعالجة ‎.curing process‏ الجدول رقم ‎6-١‏ -؟ عقت + ‎cy‏ معالجة لمدة ‎٠0‏ معالجة لمدة 30+ غير المعالم دقيقة ‎(o= n)‏ دقيقة؛ مغلفة ‎(o= n)‏ = = السمك (مم) £7 ع اق ‎we a‏ مقاومة الكسر ل 1 ‎١ I‏ ‎١ 77 (Ver =n) 0‏ (نيوتن) وين هات ‎el eRe‏ ‎tl re‏ ‎EE 90)‏ مساك ‎TE EE‏ ‎ee]‏ ‏' الحد الأقصى لقوة أداة اختبار الصلابة ‎chardness tester‏ لم تنكسر الأقراص عند تعريضها للحد الأقصى من القوة والبالغ ‎١97‏ نيوتن. ‎Q‏ انا +
‎YAY -‏ = الجدول رقم 6 ١-؛-3؟‏ اختبارات الثبات في المثال رقم ١-1؛‏ التخزين عند ‎٠ [Yo‏ 7 رطوبة نسبية ‎i‏ ‏وقت التخزين مبدئي | شهر | شهران | ثلاثة ‎١‏ ستة واحد | أشهر ‎١‏ أشهر ‎oa‏ ‏تا ايم 3 انوي ‎(he‏ 3 اختبار نواتج التحلل ‎CAS AS eg eg < (7) oxycodone N-oxide‏ 1 ً كل ناتج مفرد غير معروف (7) | ي اكلا ‎PAS‏ | كا | كا ‎Cl‏ ‎ERE‏ ‏إجمالي نواتج التحلل(7) < ‎eas eng)‏ كا ‎PAS‏ ‏1 ‎١‏ بالنسبة لما هو مكتوب على بطاقة ‎oxycodone HCI‏ . ‎Y\. Qq‏
‎YAEL =‏ - الجدول رقم )== اختبارات الثبات في المثال رقم 64 ١-4؛‏ التخزين عند ‎٠‏ 4 “م /78 7 رطوبة نسبية ‎ed] |‏ | ثلاثة أستة ‎lo‏ . مبدئي .| | شهران واحد .| أشهر ‎sell‏ ‏ ‏| ساعة واحدة ‎vel Ye velo ١ ١"‏ الذوبان ‎i‏
‏| = ‎A (= 9‏ ساعات ‎ar] a‏ الحم لجح اجو اختبار التقييم ‎mg oxycodone)‏ ‎fos 9‏ اختبار نواتج التحلل ‎oxycodone N-oxide‏ )7( لكات ‎ea‏ اكت ‎ea‏ اكاب
‏كل ناتج مفرد غير معروف )1( ا ض ‎io‏ تج التحل(؟)'
‏' بالنسبة لما هو مكتوب على بطاقة ‎oxycodone HCI‏ . ‎YV.9Q‏
- ١م‎ - 5-1 4 ‏درجات الحرارة بعمليات المعالجة في المثال رقم‎ : ٠-0-4 ‏الجدول رقم‎ ‏الوقت | وقت | درجة حرارة | درجة حرارة | درجة حرارة | درجة ملاحظات”‎ ‏الإجمالي | المعالجة | المدخل ("م)" | طبقة الأقراص | العادم المعينة | حرارة‎
PA) bed ‏(دقيقة) | (دقيقة)'‎ ‏ا الفعلية‎ temperature
Ce) gms [von av aw o
Te Te eT pen] ea foes nen ‏رن أده‎ deel ew ser ve | - | ‏اه‎ ‎fees ew eer Tae ‏ل‎ a rere Posen pv |= ‏عا‎ ‎eee Pew Tew [oF dy ‏كام‎ ar | vee | we | ow
Tew ‏اع ا‎ ve en ew em ww we ee ew [ew wo ee ve ew ‏ل‎ ‎lee ew Tew se ‏اسه‎ ew [nn]
Tee ew [rw [ae ‏لا ل "لت أ لال تدفق لزج بشكل طفيف‎ VY YY £9 ‏للأقراص» التصاق ١-؟ قرصاً‎ ‏عند الأذرع الحاملة‎
YV.9
م١‏ - اا | مم | ا أب اناد الم ال ا اها ‎ee‏ ا ‎Tele‏ ‎gv £9 1‏ | كلام | ‎AY YOY‏ | تدفق لزج بشكل طفيف ‎«al i‏ التصاق ‎Y=)‏ قرصاً عند الأذرع الحاملة (لا يوجد ٍ التصاق دائم (
ww ee ee ‏ا‎ ‎eee ‏نه اه‎ 7 +0 ‏المعالجة؛ العينة‎ dg | 7 VY |» 7 | ave 97 6 vy دقيقة؛ إضافة ‎٠٠١‏ جم من ‎«Magnesium stearate | |‏ تحسن فوري للتدفق/ التدرج؛ ذ ض بداية التبريد؛ لا يوجد التصاق. عند الأذرع الحاملة للوعاء ‎Te [ew vw [ae [a‏ - - فأ التصاق قرصين عند الأذرع الحاملة (لا يوجد التصاق دائم) ‎La) 4 cov CY TOA Yoh 5 AY‏ زالت الأقرارص تبدو مطاطةء ‎i‏ إٍْ عدم ملاحظة التصاق ع | ‎At ee | re | ew | awe‏ ‎vas ew |= |‏ | ل ‎mesmo [wor] oo | ae [rw [ow‏ ال | ‎sss Tr np [Tn |r | wm [a‏ ‎cs [rv] or | re en [a‏ ‎es | L TT‏ أسفل طبقة الأقراص ‎YAS‏ م ‎vv. 8‏
م لا ‎A‏ \ _ ' محدد وفقاً للطريقة ‎»١‏ " درجة الحرارة المقاسة عند المدخل» " درجة حرارة طبقة الأقراص ‎bed‏ ‎«tablet bed temperature‏ أي درجة حرارة صيغ مصفوفات ‎matrix formulations‏ المفعول الممتد ‎cextended release‏ مقاسة باستخدام وسيلة إصدار أشعة تحت حمراء؛ ' درجة الحرارة مقاسة عند ‎Ze‏ العادم ‎(exhaust‏ ° كانت سرعة الوعاء عبارة عن ‎١‏ دورات في الدقيقة على مدار عملية © المعالجة ‎.curing process‏ الجدول رقم 5-14-؟ المثال رقم 0-1 معالجة لمدة 0+ معالجة لمدة ‎Te‏ ‏| | غير المعالجة دقيقة ‎n)‏ =°( « دقيقة؛ مغلفة ‎(=n)‏ ‏| لوزن (مجم) ‎(7mm) ١٠١‏ ض ; ‎one | (ded‏ ‎١‏ أبعاد الأقرارص القطر (مم) ‎Voy. (> =n)Vv.ye‏ مال مقاومة الكسر ‎yan "yan (V+ =n) oo | |‏ (نيوتن ( ‎ro |‏ > أ ‎i‏ (ما تم إطلاقه ‎L‏ ‎sere‏ سس لاا ‎eee]‏ ‎Cw [eee‏ ‎Q‏ ب >
م8١‏ - ' الحد الأقصى لقوة أداة اختبار الصلابة ‎hardness tester‏ لم تنكسر الأقراص عند تعريضها للحد الأقصى من القوة والبالغ ‎VAT‏ نيوتن. الجدول رقم 45 5-1-؟ اختبارات الثبات في المثال رقم ‎co—‏ التخزين عند ‎Yo‏ “م )770 رطوبة نسبية lon] lon] ‏ب‎ ‎I Y¢ ‏ساعة واحدة‎اختبار نواتج التحلل ‎oxycodone N-‏ | كا ا كا كا.. ا (7) oxideكل ناتج مفرد غير ‎vA I< A‏ ا ‎vA‏ معروف )1(
YV. AQ
‎YAY -‏ - تت" "0 ن" إجمالي نواتج كا كل > 0 > ض ‎Ea (os‏ ' بالنسبة لما هو مكتوب على بطاقة ‎oxycodone HCI‏ . الجدول رقم 65 5-2-1 ااام اختبارات الثبات في المثال رقم 4 ١-2؛‏ التخزين عند ‎4٠0‏ *م ‎VO)‏ رطوبة نسبية سيم | | ب ‎ESE‏ ‎te‏ 0 عدم | فس ‎wl le‏ 0 ‎on‏ ‎YAN TV.
YA mg oxycodone )‏ ‎ns (na‏ اختبار نواتج التحلل ‎cA << << << I< oxycodone N-‏ ‎oxide‏ (7)' كل ناتج مفرد غير > > > ل كك معروف (7)' خم ابل ا
EN
Lag Cag ‏إجمالي نواتج ا > كا‎ ‏التحلل(7)'‎ ‎. oxycodone HCI ‏بالنسبة لما هو مكتوب على بطاقة‎ ١ 7-16 ‏الجدول رقم‎ (eee) ‏تغير الكثافة بعد | تغير الكثافة بعد‎ ele) ‏غير معالجة‎ )7( ‏المعالجة والتغليف‎ ١ )7( ‏معالجة المعالجة‎ ‏معالجة ومغلفة‎
Yo ‏المثال رقم‎ © ‏مختلفتين باستخدام‎ oxycodone HCI ‏تم تحضير صيغتي أقراص‎ Ve ‏في المثال رقم‎ ‏بلغ وزن القرص في إحدى‎ high molecular ‏ذي وزن جزيشي مرتفع‎ polyethylene oxide ‏وبلغ في الأخرى‎ oxycodone HCI ‏مجم من‎ Te ‏به‎ )١-١١ ‏رقم‎ JU) ‏الصيغتين 4 77 مجم‎ . oxycodone HCI ‏مجم من‎ Av ‏وبه‎ (Y=10 ‏مجم (المثال رقم‎ ٠ ‏التركيبات:‎ ٠ ‏تقريباً؛‎ ٠.٠٠١٠ MW) polyethylene oxide
Viv.o ViY.ve we ) poly 0 (Polyox™™ WSR- 301
No ١ fo)
‎١ 3 ١ —‏ — ايت با ‎Ory‏ ‏كانت خطوات المعالجة لتصنيع الأقراص كما يلي: ١-تم‏ ملا ‎Patterson Kelly “VLMa‏ (له عمود على شكل حرف ‎quart V1 - (I‏ بالترتيب التالى: ‎YN‏ تقريباً من ‎oxycodone hydrochloride WSR 301 polyethylene oxide‏ (تمت تصفيتها من © خلال شبكة ‎AE)‏ ميكرون) ‎WSR 301 polyethylene oxide‏ المتبقي "- تم خلط مواد خطوة ‎١‏ لمدة © دقائق مع تشغيل عمود التكثيف ‎Jar‏ ‏= تمت تعبئة ‎magnesium stearate‏ في ‎“Vlada‏ (تمت تصفيتها من خلال شبكة ‎841١‏ ‏ميكرون). ‎Ve‏ 4؛- تم خلط مواد خطوة ؟ لدقيقة واحدة مع إيقاف تشغيل عمود التكثيف. 5- تمت تعبئة خليط خطوة ؛ في كيس بلاستيكي (ملحوظة: تم تحضير خليطين © كجم لتوفير ‎Q‏ اب ><
- 7و١‏ - ‎-١‏ تم ضغط خليط خطوة © إلى الوزن المستهدف باستخدام مكبس أقراص ‎tablet press‏ سعة ‎A‏ ‏أقراص بسرعة 78.0050 قرص في الساعة باستخدام أدوات 7003/97.7 سم قياسية مستديرة مقعرة ‎standard round concave‏ (منقوشة ‎.(embossed‏ تم أخذ عينة من الأجزاء الداخلية من ‎abi‏ ‎=v‏ تم تحميل أقراص خطوة 6 في ‎sles‏ تغليف ‎Compu-Lab coating pan‏ 10.97 سم بحمل 8 8.717 كجم (المثال رقم ١١-١)؛‏ 08 كجم (المثال رقم 8١-7)؛‏ 9.467 كجم (المثال رقم ‎AVIV (TY‏ كجم (المثال رقم 4-1)؛ 8.507 كجم (المثال رقم ‎(BVT‏ ‎A‏ تم وضع مسبار لدرجة الحرارة ‎temperature probe‏ (جهاز إقران حراري سلكي ‎wire‏ ‎(thermocouple‏ في الوعاء فوق طبقة الأقراص مباشرة بحيث يكون طرف المسبارن ‏ من ‎probe‏ ‏بالقرب من طبقة الأقراص المتدفقة ‎.cascading bed tablets‏ ‎Ye‏ 4- تم ضبط سرعة الوعاء ‎pan speed‏ إلى ‎١‏ دورات في الدقيقة وتم تسخين طبقة الأقراص ‎tablet‏ ‏0 بضبط درجة حرارة المدخل ‎inlet temperature‏ للوصول إلى درجة حرارة عادم ‎exhaust‏ ‏مستهدفة تبلغ ‎OVY‏ م. تم بدء نقطة بداية المعالجة (على النحو الموضح في الطريقة ؟) بمجرد أن بلغت درجة حرارة العادم 7ام. تم تعديل درجة حرارة المدخل على النحو المطلوب للاحتفاظ بدرجة حرارة العادم المستهدفة. تمت معالجة الأقراص لمدة 10 دقيقة. تمت الاحتفاظ بسرعة الوعاء عند ‎٠١ Ye‏ دورات في الدقيقة. يتم توضيح درجات حرارة عمليات المعالجة في المثالين 1-19 ى٠١-؟‏ بالجدولين ‎١-١-١‏ و #١-؟-1.‏ ‎-٠‏ تم الاستمرار في سرعة الوعاء ‎pan speed‏ عند ‎٠١‏ دورات في الدقيقة. تم ضبط درجة حرارة المدخل إلى 77م وتم تبريد طبقة الأقراص ‎tablet bed‏ حتى تم الوصول إلى درجة حرارة عادم ‎exhaust‏ بلغت ‎vo.‏ م. تم أخذ عينة من الأقراص المعالجة ‎cured tablets‏ في نهاية التبريد.
‎١87 -‏ - ‎-١‏ تم تسخين طبقة ‎ah)‏ بضبط درجة حرارة المدخل إلى 27ثم. تم البدء في التغليف بطبقة غشائية ‎film coating‏ بمجرد أن بلغت درجة حرارة العادم ‎AE)‏ تقريباً واستمر حتى تم تحقيق نسبة زيادة الوزن المستهدفة والبالغة ؛ / . تمت زيادة سرعة الوعاء حتى وصلت إلى ‎Ye‏ دورة في الدقيقة أناء التغليف بطبقة غشائية. ‎YY ©‏ بعد اكتمال التغليف بطبقة غشائية؛ تم تقليل سرعة الوعاء (© إلى 6 دورات في الدقيقة) وتم ضبط درجة حرارة المدخل ‎inlet temperature‏ إلى 77"م؛ وتم الاحتفاظ بتدفق الهواء ‎airflow‏ عند القيمة المضبوط عليها حالياً وتم تبريد النظام حت أصبحت درجة حرارة العادم ‎ve <‏ تم أخذ عينة من الأقراص المعالجة/ المغلفة. ‎-٠‏ تم إخراج الأقراص. ‎٠‏ تتم إجراء الاختبار في المختبر بما في ذلك اختبارات مقاومة الكسر ‎breaking strength tests‏ على النحو التالي: تم اختبار الأجزاء الداخلية من الأقراص (الأقراص غير المعالجة) والأقراص التي تمت معالجتها لمدة ‎١١‏ دقيقة والأقراص المعالجة/ المغلفة في المختبر باستخدام جهاز 1 ‎USP Apparatus‏ (سلة مزودة بياي احتجاز موضوع أعلى السلة لتقليل قابلية القرص للالتصاق بقاعدة عمود الإدارة) عند ‎٠ yo‏ دورة في الدقيقة في 909 مل من سائل معدي ‎Shak‏ بدون ‎simulated gastric fluid (SGF)‏ عند درجة حرارة ‎20FV‏ تم تحليل العينات بكروماتوجراف سائل عالي الأداء ‎(HPLC)‏ ذي طور معكوس ‎reversed-phase‏ باستخدام عمود 018ل ‎cae YOu X ٠.١ Waters Atlantis‏ 0 ميكرو ‎jie‏ ¢ باستخدام طور متحرك ‎mobile phase‏ يتكون من خليط من ‎acetonitrile‏ ومحلول منظم من ‎potassium phosphate‏ أحادية القاعدية ‎monobasic‏ (الرقم الهيدروجيني ‎(v .+ pH‏ مع الاكتشاف ‎vy. 8‏
‎Vat -‏ - بالأشعة فوق البنفسجية عند ‎YY‏ نانو ‎phe‏ تضم نقاط العينات الزمنية .2 2ت ‎hoe‏ ‎Yo‏ 1 و ‎٠.١‏ اساعة. تم إخضاع الأجزاء الداخلية من الأقراص (غير المعالجة)؛ الأقراص المعالجة لمدة 10 دقيقة والأقراص المعالجة/ المغلفة لاختبار مقاومة الكسر ‎breaking strength test‏ بفرض قوة بلغت ‎١96‏ ‏© نيوتن بحد أقصى باستخدام جهاز 106 / ‎Schleuniger 2E‏ لتقييم مقاومة الأقراص للكسر. يتم توضيح أبعاد الأقراص ونتائج ذوبانها في الجداول ١١-١-؟‏ إلى 6١-؟-؟.‏ الجدول رقم 0 ‎id Y=‏ درجات الحرارة بعمليات المعالجة في المثال رقم ‎١-1١6‏ ‎gen]‏ الوقت ‎cy‏ درجة ‎Bhs‏ ا درجة حرارة ادرجة حرارة ادرجة ‎pha‏ إملاحظات الإجمالي | المعالجة ‎Jaa]‏ المدخل الفعلية | ‎lad‏ العادم("م)" دقيقة دقيقة ‎١‏ المعينة 0 ‎Y,‏ ° ه ‎Y/‏ ٍ ا م | 0 ‎Ye as‏ | , "؟ إلى ‎it Cm 74 - 7.4 Ao‏ : الوعاء ‎i . | .& ew‏ ‎Y.‏ - مم م ‎OE Vat TR"‏ للاقراص 1 بداية المعالجة؛ عند خفض درجة حرارة ِْ المدخل بشكل كبير إلى ‎i‏ $ 7 ‘ أ داح م ل ‎Ae ٠ Yo.o‏ إلى ‎vi‏ | م.م ‎had ¢ VY. | veh‏ ’ | حرارة العادم إلى ‎Ved‏ ‏| | م؛ إعادة ضبط ‎day‏ ‎Ch dad ge] | |‏ 93.3 للأقراصء ‎١‏ 1 ا ْ 9 = ’ — و 3 7 ’ ‎wre‏ 8 | . نهاية المعالجة؛ تدفق ‎ve| 8‏ ١ل‏ إلى ‎YY‏ اللا ‎V1.4 Ve‏ جيد للأقراص؛ لا يوجد التصاق؛ بداية التبريد ‎wal wal wel wa‏ ‎ewes va] ve wel ww‏ ‎NJ a‏ ~
- ج82١‏ - ااا اس ! ملاحظة أ ‎S$‏ التصاق ‎١ | |‏ أثنا ع التبريد ‘ تدفق جبد ض | | | للأقراص ‎٠‏ أخذ ‎due‏ ‎١ | |‏ أقراص معالجة «ْ أ محدد وفقاً للطريقة ‎Toy‏ درجة الحرارة المقاسة عند المدخل؛ ' درجة الحرارة مقاسة باستخدام مسبار درجة الحرارة ‎temperature probe‏ (جهاز إقران سلكي ‎thermocouple‏ ع:ا«)» ' درجة الحرارة مقاسة عند مخرج العادم. الجدول رقم 25 ‎Y - \ - ١‏ ‎cee]‏ ‏معالجة ‎yo sad‏ غير المعالجة دشقة مغلفة الا الا ‎ven [een ١‏ | ال ا وين بات ‎a‏ 0 0 الجدول رقم 5١-؟-١:‏ درجات الحرارة بعمليات المعالجة في المثال رقم ‎١5.7‏ ‎dsl‏ |وقت درجة ‎Badan) pha‏ ادرجة حرارة ‎dan‏ حرارة ا ملاحظات الإجمالي | المعالجة | المدخل المعينة | المدخل الفعلية | المسبار العادم (ثم) ' دقيقة دقيقة ‎Y/o ° ١‏ ه ‏ 7 ا اج 7١ل‏ ال ‎www]‏ الل ‎eam] vee]‏ ‎al op‏ ل ل ‎“row‏ + ا ا > ‎Av) A 2‏ م 3 تدفق جيد للافراص؛ لا ‎Y\/ Qa‏
— 4+ 8 أ —- ‎dalled gy "١١ |‏ ‎VY vag | As . | vo‏ الال تدفق جيد للأقراص؛ لا ‎v | vA‏ بالل الحد ‎١‏ لأقصى لدرجة حرارة العاد ااا ‎we‏ الس ا ‎Tw‏ = ‎Ve ٠١ to‏ | 74 74 7 ددفق جيد للاقراص؛ ‎Y‏ ‏يوجد التصاق ‎Vo on‏ 4 إلى ‎VY.
VY... VEY] YY‏ نهاية المعالجة؛ بداية التبريد نهاية التبريد؛ عدم ملاحظة التصاق أثناء ال 1~ ‎YAY YY‏ كأ م ‎cyl‏ تدفق جيد للأقراص؛ أخذ عينة من الأفرارص المعالجة محدد وفقاً للطريقة 7» " درجة الحرارةٍ المقاسة عند المدخل؛ ” درجة الحرارة مقاسة باستخدام مسبار درجة الحرارة ‎temperature probe‏ (جهاز إقران ستلكي ‎«(wire thermocouple‏ درجة الحرارة مقاسة عند مخرج العادم. الجدول رقم ١--؟‏ ل اله غير المعالجة | معالجة لمدة ‎vo‏ دقيقة ا مغلفة ‎(=n)‏ ‎(Yon)‏ المح ‎wl‏ ااا ااا ‎ws‏ الم اا ا لاا ‎ww‏ اا ‎oe‏ ‏- / $ ‎ol‏ (ما تم إطلاقه 7) و0 بيب
‎١8 -‏ - ' الحد ا لأقصى لقوة أداة اختبار الصلابة ‎chardness tester‏ لم تنكسر ‎١‏ لأقراص عند تعريضها للحد الأقصى من القوة والبالغ ‎١973‏ نيوتن." لم تنكسر أربعة الأفررص عند تعريضها للحد الأقصى من القوة والبالغ ‎(ian ١57‏ وقد أظهر أحد الأقراص مقاومة كسر بلغت ‎YAS‏ نيوتن (متوسط العينة؛ ‎=p‏ م ‎V4¢‏ نيوتن) . المثال رقم ‎HA‏ ‏في المثال رقم ‎٠١‏ ؛ تم تحضير صيغتي أقراص ‎oxycodone HCI‏ مختلفتين باستخدام ‎polyethylene oxide‏ ذي وزن جزيئي مرتفع ‎high molecular‏ بلغ وزن القرص في إحدى الصيغتين ؟ ‎YY‏ مجم (المثال رقم ‎٠-١6‏ ( وبه ‎٠١‏ مجم من ‎oxycodone HCI‏ وبلغ في ‎J‏ لأخرى ٠؟‏ مجم (المثال رقم 71-17) ‎Av agg‏ مجم من ‎oxycodone HCI‏ . ‎٠‏ ثم تصنيع الصيغتين بحجم دفعة أكبر مقارنة بالمثال رقم ‎.١١‏
‏التركيبات:
‎2 :MW) polyethylene oxide
‎yiv.e YiY.Vo ™ . (Polyox™™ WSR- 301 ‏تقريبا؛‎ ‎YN Q
- ١88 ‏كانت خطوات المعالجة لتصنيع الأقراص كما يلي:‎ 8519 ‏من خلال منخل مزود بشبكة‎ magnesium stearate s oxycodone HCl ‏تم إمرار‎ =) ‏ميكرون ؛ إلى أوعية منفصلة مناسبة.‎
Ta YAY - )1 ‏تمت تعبئة خلاط ”17“ 00 (مزود بعمود على شكل حرف‎ - 7 5
Oxycodone Hydrochloride WSR 301 polyethylene oxide ‏من‎ Y/ ‏بالترتيب التالي:‎ ‏المتبفي‎ WSR 301 polyethylene oxide bar ‏دقائق مع تشغيل عمود التكثيف‎ ٠١ ‏تم خلط مواد خطوة ؟ لمدة‎ -F -Gemco 17” ‏في الخلئط‎ magnesium stearate Ahad ‏تمت‎ -4 00 ٠ .1 ‏تم خلط مواد خطوة ؛ لدقيقتين مع إيقاف تشغيل عمود التكثيف عوط‎ -8 ‏من صلب لا يصدا.‎ tared ‏تمت تعبئة خليط خطوة © في أوعية نظيفة مطلية بالقار‎ = 0 ‏سعة‎ tablet press ‏تم ضغط خليط خطوة + إلى الوزن المستهدف باستخدام مكبس أقراص‎ -١ ‏بسرعة 35.000 قرص في الساعة باستخدام أدوات 7077/7.567 سم قياسية مستديرة‎ Lag ‏كيلو نيوتن للمثال‎ ١١7 ‏وقوة ضغط تبلغ‎ cembossed ‏منقوشة‎ standard round concave ‏مقعرة‎ ١ ‏تم أخذ عينة من الأجزاء‎ Y= ‏كيلو نيوتن للمثال رقم‎ ١600 ‏وقوة ضغط تبلغ‎ ١-١١ ‏رقم‎ ‏الداخلية للأقراص.‎ ‏سم بحمل‎ ١١٠١57 Compu-Lab coating pan ‏في وعاء تغليف‎ ١ ‏تم تحميل أقراص خطوة‎ =A (YT ‏كجم (المثال رقم‎ 93.270 (VT ‏كجم (المثال رقم‎ 77 ‏راب‎ a
8و - 4- تم ضبط سرعة الوعاء ‎V pan speed‏ دورات في الدقيقة وتم تسخين طبقة الأقرارص بضبط درجة حرارة العادم ‎exhaust temperature‏ للوصول إلى درجة حرارة عادم تبلغ 77" م. تم بدء نقطة بداية المعالجة (على النحو الموضح في الطريقة ؟) بمجرد أن بلغت درجة حرارة العادم ‎AVY‏ تمت معالجة الأقراص عند درجة حرارة العادم المستهدفة لمدة 10 دقيقة. يتم توضيح درجات حرارة عمليات المعالجبسة في المثالين ‎YT 1-١١‏ بالجوولين ‎١-١-١“‏ ‏و ‎1-١١‏ ‎-٠‏ تم الاستمرار في سرعة الوعاء عند ‎١‏ دورات في الدقيقة. تم ضبط درجة حرارة العادم إلى 77م وتم تبريد طبقة الأقراص ‎tablet bed‏ حتى تم الوصول إلى درجة حرارة عادم بلغت 70 م. ‎-١‏ تم تسخين طبقة الأقراص بضبط درجة حرارة العادم بحيث تتراوح بين ‎٠‏ ”ثم 5 ‎OTA‏ تم البدء ‎٠‏ في التغليف بطبقة غشائية ‎film coating‏ بمجرد أن بلغت درجة حرارة العادم 66م تقريباً واستمر حتى تم تحقيق نسبة زيادة الوزن المستهدفة والبالغة 4 /. تم الاحتفاظ بسرعة الرعاء ‎pan speed‏ عند ‎Ye‏ دورات في الدقيقة أثناء التغليف بطبقة غشائية ‎film coating‏ ‎-١"‏ بعد اكتمال التغليف بطبقة غشائية؛ تم تقليل سرعة الوعاء إلى ‎٠.©‏ دورة في الدقيقة وتم ضبط درجة حرارة العادم إلى ١7"م؛‏ وتم الاحتفاظ بتدفق الهواء ‎airflow‏ عند القيمة المضبوط عليها ‎٠‏ حالياً وتم تبريد طبقة الأقراص ‎tablet bed‏ حتى أصبحت درجة حرارة العادم ‎exhaust‏ ‎temperature‏ + م ‎-٠"‏ تم إخراج الأقراص. تم إجراء الاختبار في المختبر بما في ذلك اختبارات مقاومة الكسر ‎breaking strength tests‏ على النحو التالي: ‎٠‏ .تتم اختبار الأقراص المغلفة في المختبر باستخدام جهاز 1 ‎USP Apparatus‏ (سلة مزودة بياي احتجاز موضوع أعلى السلة لتقليل قابلية القرص للااتصاق بقاعدة عمود الإدارة ‎(stick base shaft‏ ‎vy, a‏
- . .ل ل عند ‎٠٠١‏ دورة في الدقيقة في 9060 مل من سائل مَعدي مُحاكى ‎simulated gastric fluid (SGF)‏ بدون ‎enzymes‏ عند درجة حرارة ‎LTV‏ .تم تحليل العينات بكروماتوجراف سائل عالى الأداء ‎(HPLC)‏ ذي طور معكوس ‎reversed-phase‏ باستخدام عمود ‎X ٠.٠١ Waters Atlantis dC18‏ ‎YOO‏ مم؛ © ميكرو متر؛ باستخدام طور متحرك يتكون من خليط من ‎acetonitrile‏ ومحلول منظم 8 من ‎potassium phosphate‏ أحادية القاعدية ‎monobasic‏ (الرقم الهيدروجيني ‎)٠٠١ pH‏ مع الاكتشاف بالأشعة فوق البنفسجية عند 770 نانو متر. تضم نقاط العينات الزمنية 0100 ‎Yor‏ ‎SE SY‏ اساعة. تم إخضاع الأقراص غير المعالجة ‎uncured tablets‏ لاختبارات الوزن والسمك والصلابة في خط الإنتاج باستخدام ‎key checkweigher‏ ‎٠‏ يتم توضيح أبعاد الأقراص ونتائج ذوبانها في الجداول ١١-١-؟‏ إلى ١١-؟-؟.‏ الجدول رقم ‎Y= VT‏ درجات الحرارة بعمليات المعالجة في المثال رقم ‎Vo‏ ‏ل سسا ا الوقت وقت | درجة حرارة | درجة حرارة | درجة حرارة | درجة حرارة ملاحظات الإجمالي | المعالجة | ‎Janel‏ (*م) | جهاز إصدار | العادم المعينة | العادم (ثم) ' (دقيقة) | ‎Aa)‏ الأشعة تحت | (م)' الحمراء (*م)' انا ‎Cem ev‏ ‎ee Te‏ ‎ew Pe To fee f=]‏ ‎oe eee‏ نا ‎mmm wv [ww‏ ‎we ee en‏ ‎ae fe fe Le]‏ ‎[mb fw [ae fe |‏ ‎ww Tw Te er‏ ‎w ANS, A‏
‎7١.1 -‏ - ‎Yo vy vy A+ Vi vv |‏ ل نهاية المعالجة؛ تدفق جيد ‎ali‏ لا يوجد التصاق؛ بداية التبريد ا ‎Ce oe n=‏ ‎Ce Love [ee pve om]‏ ‎Te Te fm [ow [|e‏ ‎YY ov‏ ص ‎Yo‏ 5 نهاية التبريد؛ عدم ملاحظة أي التصاق أثناء التبريد؛ تدفق أ محدد وفقاً للطريقة ؟» " درجة الحرارة المقاسة عند المدخل» " درجة ‎shalt‏ مقاسة باستخدام جهاز إصدار أشعة تحت حمراء» ' درجة الحرارة مقاسة عند مخرج العادم. الجدول رقم ‎YAN‏ ‎pws | |‏ غير معالجة ” ‎Ve = n) |‏ ( ‎ve | ews Co‏ أبعاد الأقراص السمك (مم) بألا ‎١‏ ~ ل هر قت ‎a‏ ‏لذوبان (ما تم إطلاقه 7) ‎SGF‏ ‎YvV.
AQ‏
‎٠ Y —‏ 7 _ ااااا#5#السسسسس ‏ سسا سس ‎A‏ ساعات - ‎ay‏ ‏الجدول رقم 1-7-16: درجات الحرارة بعمليات المعالجة في المثال رقم ‎١-١79‏ ‏م الا ا الوقت | وقت المعالجة | درجة حرارة | درجة حرارة | درجة حرارة | درجة حرارة | ملاحظات الإجمالي | (دقيقة)' ‏ / المدخل (م)" | جهاز إصدار | العادم المعينة | العادم )0( ْ (دقيقة) الأشعة تحت | (ثم)' الحمراء 0 77 ل اا ااا احا ا ‎eave‏ - | شف اا ال ل ل مات هق ا ا ا ااا فق لت ا ل ات ا الل ‎a = wv‏ ا اها ل ااا ‎sn = fs]‏ اه قا ‎a Tw eT‏ ‎ww pe En‏ ‎Cima vw ww |v]‏ ‎ve vem ax‏ ‎Tw ve ves‏ ‎Tw wav ve‏ ‎ewe eee ev‏ ‎[vv‏ ص ‎ww‏ ‎١0 7" AY AY 1 YA‏ الل تدفق جيد للأقررص لا يوجد التصاق © ابر اب
سا ل ‎vr Cr Te 1 ve Ty‏ ا و ‎a eee‏ ‎Tw ve [ewe‏ ‎AY Vo vv‏ 71 إلى ‎Yo‏ ل نهاية المعالجة؛ تدفق جيد للأقراصء لا ٍ يوجد التصاق ‎fe = Lex‏ ل ل ‎Yo Yo - 14‏ د تدفق جيد للأقراصء لا ‎we le be fo = [er‏ ‎Ye.
Yo Ya 7١ — 25‏ نهاية ‎call‏ ‏عدم ملاحظة التصاق أثناء ‎yi)‏ تدفق ' محدد وفقاً للطريقة ‎TY‏ درجة الحرارة المقاسة عند المدخل؛ " درجة الحرارة مقاسة باستخدام جهاز إصدار أشعة تحت ‎cohen‏ © درجة الحرارة مقاسة عند مخرج العادم أكثنقتا. : الجدول رقم 176-؟-؟ امس ‎ess‏ ‏غير معالجة ‎(i+ =n)‏ للم ‎ee‏ ‎A‏ السمك ا ‎cen‏ ‎Cv mee‏ ‎Ce eee‏ ‎SGF‏ ‎Co me‏ ‎Cw [ees‏ ‎Ce een‏ المثال رقم ‎:1١‏ ‏0 باب
4ل
في المثال رقم ‎VV‏ تم تحضير صيغتي أقراص 1101 ‎oxycodone‏ مختلفتين تحتويان على ‎6١0‏ مجم
من ‎oxycodone HCI‏ باستخدام ‎polyethylene oxide‏ ذي وزن جزيئي مرتفع ‎high‏
.١-١6 ‏هي نفس الصيغة الموضحة في المثال رقم‎ ١-١١ ‏الصيغة بالمثال رقم‎ molecular
تحتوي الصيغة الثانية (المثال رقم ١١-؟)‏ على ‎/..١‏ من ‎hydroxytoluene‏ معالج بال
‎butylated ©‏ تمت معالجة كل صيغة ‎sald‏ عند درجة ‎5a‏ العادم ‎exhaust temperature‏
‏المستهدفة البالغة ‎VY‏ مو ‎Vo‏ م لمدة ‎V0‏ دقيقة؛ متبوعة بالتغليف بطبقة غشائية ‎«film coating‏
‏ثم خطوة معالجة إضافية ‎additional curing step‏ عند درجة حرارة العادم المستهدفة لمدة ‎Yo‏ ‏دقيقة.
‎Yv.Aq
— ل التركيبات: ‎٠٠٠.٠٠٠ :MW) polyethylene oxide‏ تقريباً؛ م7١٠ ‎٠.05‏ ‎(Polyox™ WSR- 301‏ ‎hydroxytoluene‏ معالج بال ‎ve] (BHT) butylated‏ ين ‎et‏ اللي من قيس ‎Cpa a‏ اي ون ‎oof‏ ‎om‏ ‏كانت خطوات المعالجة لتصنيع الأقراص كما يلي: ‎-١‏ تم ملا خلاط 75 ‎Patterson Kelly‏ (له عمود على شكل حرف 1) = ‎quart ١7‏ بالترتيب ال ‎YA‏ تقريباً من ‎Oxycodone Hydrochloride WSR 301 polyethylene oxide‏ (تمت تصفيتها من خلال شبكة 841 ميكرون ) ‎WSR 301 polyethylene oxide‏ المتبقي "- تم خلط مواد خطوة ‎١‏ لمدة © دقائق مع تشغيل عمود التكثيف ‎bar‏ ‎Ve‏ ؟*- تمت تعبئة ‎magnesium stearate‏ في ‎CVA‏ ‎YN.
Q‏
ا - تم خلط مواد خطوة ؟ لدقيقة واحدة مع إيقاف تشغيل عمود التكثيف +58 1. ‎=o‏ تمت تعبثة خليط خطوة ؛ في كيس بلاستيكي (ملحوظة: تم تحضير خليطين 8 كجم للمثال رقم ‎١7.7‏ لتوفير ‎٠١‏ كجم من خليط الأفرارص للضغط). = تم ضغط خليط خطوة © إلى الوزن المستهدف باستخدام مكبس أقراص ‎tablet press‏ سعة ‎A‏ ‎abil ©‏ بسرعة 30.000 قرص في الساعة باستخدام أدوات 30.77/7.57 سم قياسية مستديرة مقعرة ‎standard round concave‏ (منفوشة ‎(embossed‏ . تم الضغط في المثال رقم ‎١-١١7‏ عند قوة ضغط تبلغ ‎١‏ كيلو نيوتن وفي المثال رقم ‎YOY‏ عند قوة ضغط ‎١‏ كيلو نيوتن» ‎١١‏ كيلو نيوتن و8١‏ كيلو نيوتن. ‎١‏ تم تحميل أقراص خطوة ‎١‏ في ‎eles‏ تغليف ‎YAY Accela-Coat coating pan‏ سم (الدفعة ‎Ye‏ الإنتاج التي يبلغ حجمها ‎Y‏ كجم) أو 60097 سم (لدفعة الإنتاج التي يبلغ حجمها 6 كجم). ‎=A‏ تم وضع مسبار لدرجة ‎temperature probe Shall‏ (جهاز إقران حراري سلكي ‎wire‏ ‎(thermocouple‏ في الوعاء فوق طبقة الأقررص مباشرة بحيث يكون طرف المسبار ‎probe tip‏ بالقرب من طبقة الأقراص المتدفقة ‎.cascading bed tablets‏ - تم ضبط سرعة الوعاء ‎pan speed‏ إلى سرعة تتراوح بين ‎١‏ و١٠‏ دورات في الدقيقة وتم تسخين ‎٠‏ طبقة الأقراص ‎tablet bed‏ بضبط درجة حرارة المدخل ‎inlet temperature‏ للوصول إلى درجة ‎Sha‏ ‏عادم ‎exhaust temperature‏ مستهدفة تبلغ 77" م أو 8 م. تم بدء نقطة بداية المعالجة (على ‎sail‏ الموضح في الطريقة ‎(YF‏ بمجرد أن تم الوصول إلى درجة حرارة العادم. تم تعديل درجة حرارة المدخل على النحو المطلوب للاحتفاظ بدرجة حرارة العادم المستهدفة. تمت معالجة الأقررص ‎tablets cured‏ لمدة ‎٠‏ دقيقة. تم الاحتفاظ بسرعة الوعاء عند عدد الدورات الحالي في الدقيقة. يتم ‎Q‏ بذ سا
الا توضيح قيم درجات الحرارة لعمليات المعالجة ‎curing processes‏ بالمثالين ‎1-١١‏ و7١-؟‏ في الجدولين ‎A=Y=AV 1-١1-1١١7‏ ‎٠‏ ثم الاستمرار في سرعة الوعاء ‎pan speed‏ عند عدد الدورات الحالي في الدقيقة. تم ضبط درجة حرارة المدخل ‎inlet temperature‏ 7 أو 77 م وتم تبريد طبقة الأقراص ‎tablet bed‏ حتى تم 2 الوصول إلى درجة حرارة عادم بلغت 0 م. ملاحظة: لم يتم استخدام ‎.magnesium stearate‏ ‎-١‏ تم تسخين طبقة الأقرارص بضبط درجة حرارة المدخل إلى درجة حرارة تتراوح بين 927 ‎S08‏ ‏"م. تم البدء في التغليف بطبقة غشائية ‎film coating‏ بمجرد أن صارت درجة حرارة العادم ‎exhaust‏ ‎temperature‏ ما بين 75 *؟ و7 ثم تقريباً واستمر حتى تم تحقيق نسبة زيادة الوزن المستهدفة ‎٠‏ والبالغة 4 7. تمت زيادة سرعة الوعاء إلى ‎١١‏ أو ‎Ye‏ دورة في الدقيقة أثناء التغليف بطبقة غشائية. ‎YY‏ بعد اكتمال التغليف بطبقة غشائية؛ تم تقليل سرعة الوعاء إلى المستوى المستخدم أثناء المعالجة ‎curing‏ تم تسخين طبقة الأقراص ‎tablet bed‏ بضبط درجة حرارة المدخل ‎inlet‏ ‎temperature‏ بحيث يتم الوصول إلى درجة حرارة العادم ‎exhaust temperature‏ المستهدفة والبالغة ‎Vy‏ مم أو ‎Vo‏ م. تم البدء في نقطة بداية المعالجة ‎curing starting point‏ (على النحو المبين في ‎٠‏ الطريقة ‎(Y‏ بمجرد أن تم التوصل إلى درجة حرارة العادم المستهدفة. تم تعديل درجة حرارة المدخل على النحو المطلوب للاحتفاظ بدرجة حرارة العادم المستهدفة. تمت معالجة الأقراص المغلفة لمدة ‎٠‏ دقبيقة إضافية. تم الاحتفاظ بسرعة الوعاء عند عدد الدورات الحالي في الدقيقة. يتم توضيح قيم درجات الحرارة لعملية المعالجة ‎curing process‏ الإضافية بمثالي ‎١-١١‏ و77١-؟‏ في الجدولين لانحاحل ولأرحاح ‎a‏ بز ع“
‎CYA =‏ ‎٠‏ تم إخراج الأقراص. تم إجراء الاختبار في المختبر بما في ذلك اختبارات مقاومة الكسر ‎breaking strength tests‏ على النحو التالي: [تم اختبار الأجزاء الداخلية من الأفراص (الأقراص غير المعالجة) والأفراص المعالجة والأقراص © المعالجة/ المغلفة باستخدام جهاز 1 ‎Alu) USP Apparatus‏ مزودة بياي احتجاز موضوع أعلى السلة لتقليل قابلية القرص للالتصاق بقاعدة عمود الإدارة ‎(base shaft‏ عند ‎٠‏ دورة في الدقيقة في 900 مل من سائل مَعدي ‎simulated gastric fluid (SGF) (Sak‏ بدون عند درجة حرارة ‎YY‏ تم تحليل العينات بكروماتوجراف سائل عالي الأداء ‎high‏ ‎performance liquid chromatography (HPLC)‏ ذي طور معكوس ‎reversed-phase‏ باستخدام ‎٠‏ عمود 0018 ‎YOO X 7.٠١ Waters Atlantis‏ مم؛ © ميكرومتر؛ باستخدام طور متحرك يتكون من خليط من ‎acetonitrile‏ ومحلول منظم من ‎potassium phosphate‏ أحادية القاعدية ‎monobasic‏ ‏(الرقم الهيدروجيني ‎(Thr pH‏ مع الاكتشاف بالأشعة فوق البنفسجية عند 730 نانو متر. تضم نقاط العينات الزمنية ‎hl‏ نت فك ‎slender don‏ 1.6 اساعة. تم إخضاع الأقراص غير المعالجة لاختبار مقاومة الكسر ‎breaking strength test‏ بفرض قوة ‎VO‏ بلغت 156 نيوتن ‎any‏ أقصى باستخدام جهاز 106 / ‎Schleuniger 2E‏ لتقييم مقاومة الأقررس للكسر. يتم توضيح أبعاد الأقراص ونتائج ذوبائها في الجداول 7١١-١-؟‏ إلى 7١١-؟-؟.‏
الجدول رقم ‎YYW‏ ‏عملية المعالجة عند درجة حرارة 7م في المثال رقم ‎١-١١7‏ ‏اا ملسي ا ا ض الوقت وقت درجة حرارة درجة حرارة | درجة حرارة | درجة حرارة ملاحظات الإجمالي ‎١‏ المعالجة. | المدخل المعينة | المدخل الفعلية | المسبار (*م)" | العادم )2( ‎(as)‏ | (دقيقة)' )م )+ ‎ee Iman | - |‏ ا خم | عم ‎Cem‏ ‎Co [wa | er |e |]‏ ض ‎“ae [ve | | ee ean | w‏ ‎ee we ee oe‏ ‎vo Vo vi‏ قلا 77 ب الا نهاية المعالجة؛ بداية التبريد ‎YAY YY.
A YY 8‏ 77 نهاية ‎cal‏ الاستعداد للتغليف وضع غلاف غشائي 74 على الأقراص؛ وبداية التسخين بمجرد الوصول إلى ذلك 4 إلى ‎Av‏ ا 801 701 بداية التسخين للمعالجة الإضافية ‏ ل ‎oe‏ ل ل ل ‎٠ VY‏ إلى لا ‎VY.
VY.
Y Ae‏ بداية المعالجة الإضافية ‎Vea vo yo YA‏ مالل 7 ‎٠‏ دقيقة من المعالجة الإضافية 3 7 ؛ إلى ‎VEL YY‏ 78 ف ‎٠‏ دقيقة من ! المعالجة الإضافية بداية التبريد ‎YY oo‏ ال ‎YY.Y‏ 9 نهاية ‎(will‏ إخراج الأقراص 8 باب
‎١٠١ -‏ - عملية المعالجة عند درجة حرارة ‎VO‏ م في المثال رقم ‎١-١١7‏ الوقت وقت درجة حرارة | درجة حرارة | درجة حرارة | درجة حرارة ملاحظات الإجمالي | المعالجة | المدخل المعينة | المدخل الفعلية | المسبار / العادم (هم)' ‎wae ae‏ م داعيم ‎١‏ 0 ه ‎Y/ 0 Y/‏ (دقيقة) | (دقيقة) 0 0 9 ل ‎can]‏ م يمن ها ا ‎[vee | ven [we‏ لومب ‎Co [we va ow |e |‏ نهاية المعالجة؛ بداية ‎Vo v1‏ 8 إلى ‎VE a YY‏ 7ل لتبريد نهاية ‎and‏ ‎YY.
YY oF‏ م" ‎Ya.‏ الاستعداد للتغليف وضع غلاف غشائي 74 على الأقراص؛ وبداية التسخين بمجرد الوصول إلى ذلك بداية التسخين إلى ‎EA) AY‏ د م : للمعالجة الإضافية ‎١‏ ‏بداية المعالجة ‎vo.) AYN AY VY‏ قلا الإضافية ‎٠‏ دقيقة من بو ‎YA \o‏ الف لا 6ل المعالجة الإضافية ‎Yo.‏ دقيقة من ‎vie Y. 3‏ إلى ‎YY‏ ملا | حل 4 ‎١‏ المعالجة الإضافية بداية التبريد ‎en |‏ | اج |" | اق | ‎vee [rer‏ ض ' محدد وفقاً للطريقة ‎TY‏ درجة الحرارة المقاسة عند المدخل»؛ " درجة الحرارة مقاسة باستخدام مسبار درجة الحرارة ‎temperature probe‏ (جهاز إقران سلكي ‎thermocouple‏ 1:6«)» أ درجة الحرارة مقاسة عند مخرج العادم. ‎a‏ با ابا
‎YY -‏ - الجدول رقم 7١١-١-؟‏ ل سس اا المثال رقم ‎١-١7‏ ا غير المعالجة له ‎(r=‏
‏داهس ‎ew]‏ اد ‎Bs‏ )( ان ل ان ‎I‏ ‏| المثال رقم ‎١-١١7‏ معالجة. | المثال رقم ‎١-١١“‏ معالجة ‏| عند درجة حرارة ‎١‏ لام عند درجة حرارة # لالم معالجة لمدة ‎١١‏ مغلفة معالجة لمدة مغلفة دقيقة ‎٠‏ دقيقة
‏5 ‏ليان نام إلا ‎iE‏ ‏0 ا“ ‎Q‏ ابر ب
الجدول رقم ‎Vo‏ ‏عملية المعالجة عند درجة حرارة 77م في المثال رقم 7١١-؟‏ 0" ‎sos TT‏ ذ الوقت وقت درجة حرارة | درجة حرارة | درجة حرارة | درجة حرارة ملاحظات الإجمالي | المعالجة | المدخل المعينة | المدخل الفعلية | المسبار ("م) | العادم )5°( (دقيقة) | (قيقة)! | (م) ) ‎A‏ م م ‎TY‏ حمل الوعاء + كجم؛ بداية التسخين ‏ ! نا - | ‎Cer ve ee we‏ ض ‎Ce Lv fone poe fe‏ ‎ve |‏ | اه | ‎Cabin | vie Dowel [oer‏ ‎Yo £Y.0‏ 1.1 إلى ‎VY.
Vii vY.o 7١‏ نهاية المعالجة؛ بداية التبريد ‎ve Yo YY.V YY 1‏ نهاية ‎call‏ ‏الاستعداد للتغليف وضع غلاف غشائي ؛ 7 على الأقراص؛ وبداية التسخين بمجرد الوصول إلى ذلك ‎٠‏ إلى ‎or‏ ل م بداية التسخين للمعالجة الإضافية ا« ما ا 1 ‎VED v4.4 As VA‏ ل بداية المعالجة الإضافية ‎Yo 72‏ 0لا 6ل قل .77 ‎٠‏ دقيقة من ! المعالجة الإضافية ‎vY.o ve. £A‏ ملا الا م ل ‎٠‏ دقيقة من المعالجة ‎(idly)‏ بداية التبريد ‎Tes 3 YY.
Ti‏ ا نهاية التبريد» إخراج ا ‎a‏ را ابا
عملية المعالجة عند درجة حرارة ‎YO‏ م فى المثال رقم 7١١-؟‏ الل درجة الحزارة الوقت وقت درجة حرارة | درجة حرارة | درجة حرارة ‎١‏ درجة حرارة ملاحظات ‎dalla‏ | المدخل المعينة | المدخل الفعلية | المسبار ‎T°)‏ | العادم (*م)' الإجمالي معالجة ‎Ji‏ ِ خل فعا بار )7( دم )5°( 3 (دقيقة) 0 )+( (دقيقة) ‎ov 89.4 AY‏ 4 .حمل الوعاء ؟ كجم؛ بد اية ‎ge al‏ ‎ow‏ ل ل ل ا ‎Cw ewe ea =e‏ ‎|e eae |e‏ | ا | ‎am‏ ‎we ee ee ean | ee‏ ‎[vw ew ee‏ ‎Vi vo.
VA VA vo YAO‏ نهاية المعالجة؛ بداية ‎ad‏ ‎YY Yo.
YY. $ Y. or‏ نهاية التبريدء الاستعداد للتغليف وضع غلاف غشائى 74 على الأقراص؛ وبداية التسخين بمجرد الوصول إلى ذلك 9.5 إلى ‎AY‏ 57 1.6 بداية التسخين للمعالجة الإضافية ‎AY AY‏ لا كلا ‎vo‏ بداية المعالجة* الإضافية ‎YA Yo‏ 774 ل 7.4 ‎Vo‏ دقيقة من المعالجة الإضافية : ‎YA ve‏ إلى ‎٠ 716 vo.) VA YY‏ دقيقة ‎Le‏ ‏المعالجة الإضافية بداية التبريد ‎YY.
Yh.
YY.
YY _‏ نهاية التبريد ‎vo)‏ دقيقة من المعالجة الإضافية)؛ إخراج الأقراص أ محدد وفقاً للطريقة ‎TY‏ درجة الحرارة المقاسة عند المدخل» ' درجة الحرارة مقاسة باستخدام مسبار درجة الحرارة ‎temperature probe‏ (جهاز إقران ستكي ‎«(wire thermocouple‏ أدرجة الحرارة مقاسة عند مخرج العادم. ‎YV., 9‏
إل الجدول رقم ‎١7.7.7‏ ‏سس المثال رقم 7١١-؟‏ ا الأجزاء الداخلية غير المعالجة من الأقراص )51( قوة الضغط (كيلو + ‎VY VA VY‏ 0 "ا ات ا لسن اس ل ‎TT‏ ‎ee es‏ ا مقاومة 31 1 ‎VY AY‏ ‎TT Tee‏ ا المثال رقم ‎7-١١7‏ حيث المعالجة | المثال رقم ‎7-١١7‏ حيث المعالجة عند ‎er‏ ‎dallas‏ لمدة 10 دقيقة؛ مغلفة غير معالجة ‎saddalee]‏ |مغلفة ذ (الأجزاء ‎٠‏ دقيقة الداخلية) قوة الضغط (كيلو )+ ‎VY VA VY‏ وص ‎CL‏ ٍ ام ‎le‏ م ات ا ون با ‎Et‏ ‎ce‏ سل بدون ياي ! = ض ‎BE‏ ‎ee Teme‏ الذوبان (ما ثم إطلاقه 0 ساعتان ]| ‎Ce |e‏ يي ‎ee]‏ الجاع اا سلة مزودة بياي ‎ee Teer‏ ‎ee ee‏ ‎٠‏ ساعة ‎JA el]‏ ‎hehe Te‏ ا اا انب
‎7١٠5 -‏ - المثال رقم ‎YA‏ ‏في ‎Jil‏ رقم ‎VA‏ تم تحضير أربع صيغ أقراص 1101 07600008 مختلفة تحتوي على ‎A‏ مجم من ‎oxycodone HCI‏ باستخدام»0<10 ‎polyethylene‏ ذي وزن ‎Sas‏ مرتفع ‎high‏ ‎molecular‏ بوزن قرص يبلغ ‎You‏ مجم. احتوت صيغتان من الصيغ أ لأربع (المثالان ‎7-١148‏ ‏© و8١-) ‎ZY‏ من ‎hydroxytoluene‏ معالج بال ‎butylated‏ احتوت ثلاث صيغ )1 ‎AY‏ ملحل احا 5 ‎(Y=VA‏ 721 من ‎stearate‏ مسوعمعد. احتوت إحدى الصيغ (المثال رقم ‎fo )7-١8‏ من ‎.magnesium stearate‏ التركيبات: ‎Jad‏ رقم المثال رقم المثال رقم المثال رقم ‎1-١ Y=) A‏ لص ل ‎A Ae A A ٠‏ ‎oxycodone HCI‏ : . . : ‎(1x)‏ )77( )77( )47( ‎:MW) polyethyl id‏ ‎po ye viene oxide‏ ) ب م 1177 1 ميا بتي ‎Polyox™ WSR- tly‏ : : : : ‎(Zav.¢) (21.9) (ZV)‏ )731.0( 301( ‎hydroxytoluene‏ معالج بال ‎butylated‏ ولد 5 ‎Y.ve‏ ‎(BHT)‏ )+7( ال (7..5) ‎Y.o ٠.5 Y.o Y.o‏ ‎magnesium stearate‏ ‎ee) (i) 00) 3‏ |( لون الإمالي جه الاخلي من لقص ‎ee wna‏ | ل ‎Lr ia‏ 00007 اران ‎oi‏ ‏ارا ل
- ١١ ‏كانت خطوات المعالجة لتصنيع الأقراص كما يلي:‎ ‏بالترتيب‎ quart ٠١ = )1 ‏(له عمود على شكل حرف‎ Patterson Kelly “7 ‏تم ملا خلاط‎ =) ‏التالي:‎ ‎Oxycodone Hydrochloride WSR 301 polyethylene oxide ‏تقريباً من‎ 9/1 ‏(إذا كان مطلوباً)‎ BHT ©
‎WSR 301 polyethylene oxide‏ المتبقي "- تم خلط مواد خطوة ‎١‏ لمدة ‎٠١‏ دقائق (المثال رقم ‎OVA‏ حجم دفعة ‎LY‏ كجم)؛ ‎١‏ دقائق (المثال رقم ‎(YA‏ 2 دقائق (المثال رقم 1-18؛ حجم دفعة 0 كجم. المثالان 3-18 ‎-١8‏ ‏؛) مع تشغيل عمود التكثيف ‎bar‏ 1.
‎. ‏في خلاط”7/‎ magnesium stearate ‏تمت تعبئة‎ =F A ‏لدقيقة واحدة مع إيقاف تشغيل عمود التكثيف.‎ Y ‏؛- تم خلط مواد خطوة‎ ‏تمت تعبئة خليط خطوة ؛ في كيس بلاستيكي.‎ -5 ‏سعة‎ tablet press ‏تم ضغط خليط خطوة © إلى الوزن المستهدف باستخدام مكبس أقراص‎ -7 . 4-١8 ‏إلى‎ ١-١8 ‏أقراص. يتم توضيح العناصر المحددة للضغط في الجداول‎ A
‎Ye‏ لتم تحميل أقراص خطوة > في وعاء تغليف ‎£0.VY Accela-Coat‏ سم بحمل ‎Ve‏ كجم (المثال رقم 8١1-1؛‏ معالجة عند درجة حرارة ‎VY‏ م)» ‎Vor‏ كجم (المثال رقم 8١-1؛‏ معالجة عند درجة حرارة ‎VAS VO‏ 3 م)؛ ‎٠.4975‏ كجم (المثال رقم 8١-1؛‏ معالجة عند درجة حرارة ‎VY‏ و 8ل م)؛ ‎٠‏ كجم (المثال رقم 1-18 معالجة عند درجة حرارة ‎Voss YY‏ م). ‎=A‏ تم وضع مسبار لدرجة الحرارة ‎Olea) temperature probe‏ إقران حراري سلكي ‎wire‏
‎(thermocouple ٠‏ في الوعاء فوق طبقة الأقراص ‎tablet bed‏ مباشرة بحيث يكون طرف المسبار ‎probe tip‏ بالقرب من طبقة الأقراص المتحركة.
‎YAN 4
‎7١7 -‏ - 4- بالنسبة للأمثلة ‎١-١8‏ إلى ‎cE) A‏ تم تسخين طبقة الأقراص بضبط درجة حرارةٍ المدخل ‎inlet‏ ‎temperature‏ للوصول إلى درجة حرارة عادم ‎exhaust temperature‏ مستهدفة تبلغ ‎ovo | a °VY‏ م أو 8. تم بدء نقطة بداية المعالجة (على النحو الموضح في الطريقة ؟) بمجرد أن تم الوصول إلى درجة حرارة العادم المستهدفة. وبمجرد أن تم الوصول إلى درجة حرارة العادم المستهدفة؛ تم © تعديل درجة حرارة المدخل على النحو المطلوب للاحتفاظ بدرجة حرارة العادم المستهدفة. تمت معالجة الأقراص لمدد تتراوح بين ‎VO‏ دقيقة و90 دقيقة. بعد المعالجة؛ تم تبريد طبقة الأفراص. يتم توضيح قيم درجات الحرارة لعمليات المعالجة بالأمثلة ‎١-١8‏ إلى 8١٠-؛‏ في الجداول ‎١-١-١‏ ‏إلى ‎A=E=YA‏ ‎-٠‏ بعد ‎canal‏ تم تسخين طبقة الأقراص ‎tablet bed‏ بضبط درجة حرارة المدخل إلى درجة حرارة ‎٠‏ #7 ثم (الأمثلة ‎TVA‏ و ‎3-١8‏ وبالنسبة للمثالين 1-18 و8١-4‏ لم يتم إجراء التغليف بطبقة غشائية ‎(film coating‏ تم البدء في التغليف بطبقة غشائية بمجرد أن صارت درجة حرارة العادم ما بين 56 © م تقريباً واستمر حتى تم تحقيق نسبة زيادة الوزن المستهدفة والبالغة 77 (المثال رقم -؟) 4 7 (المثال رقم ‎١8‏ -7). ‎-١١‏ بعد اكتمال التغليف بطبقة غشائية ‎JU)‏ رقم ‎(Y= A‏ تم تسخين طبقة الأقرارص بضبط ‎٠‏ درجة ‎lm‏ المدخل بحيث يتم الوصول إلى درجة حرارة العادم المستهدفة ‎VY)‏ .م لحجم دفعة معين ‎Vo‏ م لحجم دفعة آخر). تم البدء في نقطة بداية المعالجة (على النحو المبين في الطريقة ؟) بمجرد أن تم التوصل إلى درجة حرارة العادم المستهدفة. وبمجرد أن تم التوصل إلى درجة حرارة العادم المستهدفة؛ تم تعديل درجة حرارة المدخل على النحو المطلوب للاحتفاظ بدرجة حرارة العادم المستهدفة. تمت معالجة ‎Ye‏ الأقراص المغلفة بغلاف غشائي ‎٠ sad‏ ؟ دقيقة إضافية. م ابر ب
= 6 - بعد المعالجة الإضافية؛ تم تبريد طبقة الأقراص. يتم توضيح قيم درجات الحرارة لعملية المعالجة ‎curing process‏ الإضافية بالمثال رقم ‎7-١8‏ في الجدول رقم ‎.١-7-18‏ ‏- تم تقليل سرعة الوعاء ‎pan speed‏ وتم ضبط درجة ‎Sa‏ المدخل إلى ‎TY‏ م. تم تبريد النظام إلى درجة حرارة عادم ‎exhaust temperature‏ تبلغ ‎٠١‏ 0 م. ؟١-‏ تم إخراج الأقراص. تم إجراء الاختبار في المختبر ‎Lay‏ في ذلك اختبارات مقاومة الكسر ‎breaking strength tests‏ واختبارات الثبات ‎stability tests‏ على النحو التالي: تم اختبار الأجزاء الداخلية من الأقراص (الأقراص غير المعالجة) والأقراص المعالجة والأقراص المعالجة/ المغلفة في المختبر باستخدام جهاز 1 ‎USP Apparatus‏ (تضمنت بعض الاختبارات سلة ‎٠‏ > مزودة بياي احتجاز موضوع ‎Jef‏ السلة لتقليل ‎ALE‏ القرص للالتصاق بقاعدة عمود الإدارة) عند ‎٠‏ دورة في الدقيقة في ‎0٠0‏ مل من سائل مَعِدي مُحاكى بدون ‎(SGF)enzymes‏ عند درجة حرارة ١”م.‏ تم تحليل العينات بكروماتوجراف سائل عالي الأداء (0101.0) ذي طور معكوس ‎reversed-phase‏ باستخدام عمود 0018 ‎YOO X 7.0 Waters Atlantis‏ مم © ميكرو مثرء باستخدام طور متحرك يتكون من خليط من ‎acetonitrile‏ ومحلول منظم من ‎potassium‏ ‎phosphate ٠‏ أحادية القاعدية ‎monobasic‏ (الرقم الهيدروجيني ‎(Yor pH‏ مع الاكتشاف بالأشعة فوق البنفسجية عند ‎77١0‏ نانو متر. تضم نقاط العينات الزمنية .2 مت بف تخ ف ‎Yor‏ ‏ساعة. تم إخضاع الأقراص غير المعالجة لاختبار مقاومة الكسر ‎breaking strength test‏ بفرض قوة بلغت ‎١97‏ نيوتن بحد أقصى باستخدام جهاز 106 / 28 ‎Schleuniger‏ لتقييم مقاومة الأفراص للكسر. تم إخضاع الأقراص المصنعة في المثال رقم ‎5-١8‏ (والمعالجة عند درجة حرارة ‎vo se VY‏ ‎Yo‏ م على الترتيب) لاختبار ثبات بتخزينها في زجاجات سعتها ‎T‏ وحدات في ظروف تخزين مختلفة ‎[a Yo )‏ 760 رطوبة نسبية ‎relative humidity‏ أو 1 م 5 رطوبة نسبية أو 8 م) لفترة ‎a‏ باب
‎Y \ a —‏ _ ‎Axa‏ ثم اختبار الأقراص فى المختبر على النحو المبين اعلاه. تضم نقاط العينات الزمنية فيما يتعلق بوقت التخزين العينة ‎And)‏ (أي قبل التخزين ‎of‏ أسبوعين وشهرا واحدا. تضم نقاط العينات الزمنية فيما يتعلق بوقت الذوبان مل فلات حافك فلكت حالم و ‎٠٠.٠‏ ساعة. يتم توضيح أبعاد | ‎al BY‏ ونتائج ذوبانها في الجدوال ‎Y-Y-YA‏ إلى بصعت 2 الجدول رقم ‎ARE‏ ‏ا عملية المعالجة عند درجة حرارة 77م في المثال رقم ‎١-١١7‏ ‎dos 1]‏ لس الوقت وقت المعالجة درجة حرارة المدخل درجة حرارة المدخل درجة حرارة درجة حرارة ملاحظات الإجمالي | (دقيقة)' | المعينة (م) الفعلية )| المسبار ‎١ T(E)‏ العادم (م)' )55( . - ؟؟ إلى ‎YALE YEA Av‏ 4" حمل الوعاء 1.0 كجم؛ بداية التسخين اند اد اا ‎eee we eee]‏ ‎EN‏ ‎q.
YN.‏ 4 إلى ‎ve YY‏ لإ الا | ل نهاية المعالجة؛ أخذ عينة؛ إضافة .جم ‎I‏ ‏| من ‎magnesium‏ ‏ذ ‎stearate‏ بداية التبريد ‎YY ~ Poava‏ 91 لال 24 نهاية التبريد؛ لا يوجد التصاق ‎caplet‏ ‏| إخراج الأقراص عملية المعالجة عند درجة حرارة ‎VO‏ .م في المثال رقم ‎١-١١7‏ ‎a‏ بد ب
ا أ ‎Y‏ م 7 اا اك ‎TTT — TT TT TTT‏ الحزارة ‎١‏ درجة الحرارة : ِْ الوقت وقت درجة حرارة ‎١‏ درجة حرارة | درجة حرارة | درجة حرارة | ملاحظات ‎i$) 0 Y/ 0 0 be . -‏ الإجمالي | المعالجة | المدخل ‎Real)‏ المدخل ‏ / المسبار (م)" | ‎pol‏ )7( ‎oy © . 0 Nf ew‏ ١ك‏ (دقيقة) .| (دقيقة) 0 الفعلية ("م) ‎Jas | 4 Yo.
YEN | Ae ry‏ الوعاء ؟ كجم؛ ‎i b‏ بداية التسخين ‏ ّْ ‎i : 1 | A ° 5‏ 5 1 1 1 ‎Ao Ao | —~ yo‏ ف 0 ‎I‏ ‎vo 717 AS.) V4‏ بداية المعالجة ‎I vo VEY VA YA Va Yq‏ ‎VA yo ve‏ ال 7 ا عينة ‎Veo VV.
A | VA v. £9‏ 78 | عينة ‎v v ’ 1 ُ °‏ : ’ 5 لا عينة ‎vo qt‏ ملل ملأل ‎Vou Veo‏ | عينة؛ الحد الأدنى من التصاق 4 .4 م لال لا ‎vo. vo.‏ نهاية المعالجة؛ أخذ عينة؛ بداية التبريد ‎va YY | - BR‏ 1 ل الحد الأدنى من التصاق عند الأذرع الحاملة ا اه ل 5 ‎v v ١‏ نهاية التبريد ‎Q‏ بز با
‎77١ -‏ - 17اللا0ناا 00000 ‎ee‏ ‏عملية المعالجة عند درجة حرارة ‎VA‏ م في المثال رقم ‎١-١8‏ ‎wwe LL‏ الوقت وقت درجة حرارة ‎١‏ درجة ‎abs‏ | درجة حرارة | درجة حرارة ملاحظات الإجمالي المعالجة | المدخل المعينة | المدخل الفعلية المسبار العادم ‎Vow RP‏ 0 ه ‎Y/ o Y/‏ $70 ‎ws) | (es‏ | )0( 0 | 0) ‎Yo AY -‏ خض 71.3 حمل الوعاء ؟ كجم؛ بداية التسخين لتك ادا ‎oer [ee [we‏ ض ‎rin wae‏ ‎Sn we er [we oe]‏ ~= - = ‎Alt FP) oy 14.0‏ هلإلا ‎VAY‏ الحد الأدنى من التصاق ‎on‏ ‎AV.0‏ ل إضافة 0.73 جم من ‎magnesium‏ ‎stearate‏ ‎Va.A Avs vo 5.5‏ للا ‎(due YAN‏ استمرار التصاق ¢ تحسن سريع في تدفق الأقراص بإضافة ‎magnesium |‏ ‎stearate |‏ ‎us‏ ‏أ محدد وفقاً للطريقة ‎Toy‏ درجة الحرارة المقاسة عند المدخل» ' درجة الحرارة مقاسة باستخدام ‎ato. . -‏ . ¢ 7 مسبار درجة الحرارة ‎Sle) temperature probe‏ إقران سلكي ‎«(wire thermocouple‏ أ درجة الحرارة مقاسة عند مخرج العادم. ‎a‏ باب
الجدول رقم 8١-١-؟‏ سنن المثال رقم ‎١-١8‏ (دفعة 1.7 كجم) ًِ الأجزاء الداخلية غير المعالجة من الأقراص ان نان سا ‎١١‏ قوة الضغط (كيلو نيوتن) ‎vo‏ ٍ الوزن (مجم ( ‎Yo.‏ | ! أبعاد ‎١‏ لأقراص ّ] السمك (مم) | الح مقاومة الكسر (نيوتن) ‎AV‏ المثال رقم 8١-١حيث‏ المعالجة ‎ee‏ ‏ ‏| معالجة لمدة | معالجة لمدة ‎+٠30‏ غير معالجة ‎wo | ms |‏ الذوبان (ما تم ساعة واحدة ‎Yo 73 Yo‏ بطلاقه 1) : ! ‎VY‏ ساعة ‎av ٠١١‏ "9 با سا
ل ‎mn‏ , : الأجزاء الداخلية غير المعالجة من الأقراص نس قوة الضغط (كيلو 2 نيوتن) لوزن (مجم) أبعاد الأقراص | السمك ‎EAT | (a)‏ " 97 ْ الكسر (نيوتن) المثال رقم ‎١-١8‏ المثال رقم 8١-١حيث‏ المعالجة عند 75م | حيث المعالجة عند : ‎VA‏ 2 غير ‎dallas]‏ لمدة ‎Yo‏ معالجة لمدة ‎٠‏ ؟ معالجة لمد “> دقيقة معالجة دقيقة دقيقة الذويان (ما تم مس ‎oc‏ 7) مس ‎sa‏ [ ‎١ ١ ve‏ ! ا >
-0 76 - الجدول رقم 178-؟-١‏ اح[ اح م عملية المعالجة عند درجة حرارة ‎VY‏ .م في المثال رقم 8١-؟‏ سلس الوقت | وقت | درجة حرارة ‎١‏ درجة ‎sha‏ | درجة حرارة | درجة حرارة ملاحظات الإجمالي ذ المعالجة | المدخل | المدخل الفعلية | المسبار )7( | العادم )0( (دقيقة) | ‎CE) Ee | (a)‏ ‎Av EY | - | :‏ | 14 | ام .لا | حمل الوعاء ‎١.5976‏ ‏ ‏| | ْ إ كجم؛ بداية التسخين ‎“ma |‏ ‎ve | YY‏ | كلا إلى ‎Vo.
YY‏ | فال ال نهاية المعالجة؛ بداية { التبريد ‎XY - | 76‏ | مجلا ‎E VIER a Yo.‏ الاستعداد للتغليف وضع غلاف غشائي 727 على الأقراص؛ وبداية التسخين بمجرد الوصول إلى ذلك ‎٠ - | .‏ إلى 54 ‎EAL‏ | ف بداية التسخين للمعالجة الإضافية م ‎٠ | . VY‏ إلى بينم ليكلا | الال بداية المعالجة الإضافية « ض بال ‎vo | Vo‏ 7:4“ | مدال | ‎VO Hie VY.E‏ دقيقة من المعالجة الإضافية 3 7 | 4» إلى | 74 الال | ‎VY.‏ | عينة ‎To‏ دقيقة من المعالجة ‎YY |‏ | | الإضافية؛ بداية التبريد ‎Iw‏ | لمهيمسوهسي» ‎Q‏ باب
‎rr ee TT‏ ا ا ا اا ا درجة الحرارة الوقت وقت | درجة حرارة | درجة حرارة | درجة | درجة حرارة ملاحظات الإجمالي | المعالجة | المدخل المدخل | حرارة | العادم ‏ ) ‎XY; ه١ . oy =. Yj ear‏ 0 7 (دقيقة) | (دقيقة)' | المعينة )7( | )7( ‎hed]‏ | )7( ه ‎Y/‏ ‏0 ‎i‏ حمل الوعاء ‎١٠.١5‏ كجم؛ بداية : إلى ‎Co | YAY | EVA [AY‏ التسخين ‎wr Te] ww =r]‏ ‎[am . [ow‏ مه ‎eas vee Je‏ نهاية المعالجة؛ بداية التبريد؛ لا ‎ve YY‏ الغلا إلى 77 الال 17 |0 فلا يوجد التصاق نهاية التبريد 6 عينة الاستعداد و؛ ‎YY‏ م | ‎YALA‏ | مو ‎dil |‏ وضع غلاف غشائي 77 على ‎cal)‏ وبداية التسخين بمجرد الوصول إلى ذلك ‎[son] tne [sea] - | «|‏ م | ‎Gat ss‏ ‎tes aE‏ عينة ‎١١‏ دقيقة من المعالجة ‎vo.i | 13 YA.
VA vo YA |‏ ٍ الإضافية 8 إلى عينة ‎٠‏ ؟ دقيقة من المعالجة ‎7١ ١‏ الال ‎Vo. i Ved‏ ‎YY‏ الإضافية؛ بداية التبريد ‎oem mas v | | vin | vw | - oe]‏ أ محدد وفقاً للطريقة ‎oY‏ درجة الحرارة المقاسة عند المدخل» © درجة الحرارة مقاسة باستخدام مسبار درجة ‎temperature probe Shall‏ (جهاز إقران سلكي ‎«(wire thermocouple‏ أدرجة الحرارة مقاسة عند مخرج العادم. الجدول رقم 7-178-؟ ابح >
‎YY -‏ - اننا 11 اا ١١١لا‏ اا اا ا ا ا ا تح — إٍ الأجزاء الداخلية غير المعالجة من الأقررص ‎[en [ee‏ حجم ‎(gay)‏ ‏ ْ مستديرة ) ‎AJY | Y.ot‏ م اا 7 1 =( 558 الضغط ‎yo Vo A |‏ (كيلو نيوتن) ‎dan]‏ ‏بعد الوص | ‎Ad‏ > مقاومة الكسر . \ ‎ht ٠‏ ْ (نيوتن) ٍ ‎resis]‏ ‏358 الضغط ‎١١ Yo A }‏ ‎١‏ (كيلو نيوتن) معالجة لمدة ‎١١‏ دقيقة؛ معالجة لمدة ‎Vo‏ دقيقة؛ معالجة لمدة ‎Vo‏ ‏ ‏| ِ مغلفة مغلفة دقيقة. مغلفة ‎[rena [mae [on‏ "0 لا يوجد لا يوجد لا يوجد سلة الذوبان * يوجد ياي يوجد ياي 7 يوجد ياي ياي ياي ‎rel‏ ياي ف 7 ا ‎١ |‏ ا | ‎YY‏ ‏عة واحدة ‎Y.Y) VY 0.1) V¢ $A) YY 1.0) YY‏ وا )6.9( )1-0( )£4( (5.1) (7.) ساعتا |" تأ" ‎AY ry $.4) 74 1T.V) v1 0.¢) YA‏ ‎(3-Y) (o£) (0) Oo |‏ (5.4) رف ‎oA‏ ‏| ؛ ساعات ‎Y.¥) 7 V.+) OA 1. 7( ١‏ 4 ‎Jefe CET en‏ الذوبان ' (ما ‎v‏ ‏0 ‏تم إطلاقه 7 + ساعات ‎(VY) A‏ | ما( ‎OL) A )‏ لصو ‎[EEE] ey ois‏ ل ‎SGF |‏ ‎AY |‏ ‎lennon ' ' ' = - ١ |‏ 41 ‎٠‏ ساعة | 44 ‎yoy) av V.1) 4A V.Y) dv +. A)‏ ‎(WOODEN‏ ‎١ te -‏ ِ 1 ساعة - )0.6 ‎(vA)‏ - ‎YA §‏
‎—-YYV -‏ * اشتملت بعض الاختبارات على استخدام ياي احتجاز في أعلى السلة لتقليل قابلية القرص للالتصاق بقاعدة عمود الإدارة ‎"chase shaft‏ تدل القيم بين الأقواس على الانحراف المعياري النسبي ‎.relative standard deviation‏ الجدول رقم ححا عملية المعالجة عند درجة حرارة ‎VY‏ م في المثال رقم ‎3-١78‏ ‎eee |]‏ الوقت وقت درجة حرارة ‎١‏ درجة حرارة | درجة حرارة | درحة حرارة ملاحظات الإجمالي | و رجه حرارة | رجه حرارة | ‎١ Bla dans‏ درجة حرارة & (دقيقة) .| المعالجة | المدخل المدخل المسبار | العادم )0 ‎vy oe oy =. Fy‏ ره ‎Yo‏ ‏(دقيقة)' | المعينة )0( ‎il]‏ )| (ثم)" تحميل الوعاء 7.0 كجم؛ ‎١‏ | - على نيا ‎Yoo "4 Yor‏ بداية التسخين بداية المعالجة نهاية المعالجة؛ بداية ‎ve‏ م ‎»٠‏ إلى ‎Vey ves | YY‏ 77 التبريد ‎a 8‏ ‎|e‏ ‏أ محدد وفقاً للطريقة ‎TOY‏ درجة الحرارة المقاسة عند المدخل؛ " درجة الحرارة مقاسة باستخدام مسبار درجة الحرارة ‎lea) temperature probe‏ إقران سلكي ‎«(wire thermocouple‏ ' درجة الحرارة مقاسة عند مخرج العادم. ‎Yi), ©‏
الجدول رقم ‎A‏ ١--؟‏ بتاع ‎rm‏ ‏الأدوات بيضاوية 4 ‎X ١٠.57‏ 3 مستديرة 7/7.77 ‎٠.7‏ سم اه إ ل ‎Grama]‏ ‏بعد الاقرص ‎ve Le ee ١‏ ‎Te | ea‏ شرن ‎new‏ العا ممت مسد م اا معااجة ليد ‎١#‏ دقيقق مغفة | معالجة لمدة ‎١2‏ دقيقةة مغلفة بيضاوية 9ص ‎٠‏ سم مستديرة ‎٠١.١ 7/١.77‏ و / ~ ممعغا. ل ساعة واحدة ‎YT‏ )9.£( 77 : ساعتان ‎(re) Ta‏ | ف ‎ols!‏ ‏(ما تم إطلاقه) ‎SGF‏ % الم * اشتملت بعض الاختبارات على استخدام ياي احتجاز في أعلى السلة لتقليل قابلية القرص للالتصاق بقاعدة عمود الإدارة ‎tbase shaft‏ ‎١‏ تدل القيم بين الأقواس على الانحراف المعياري النسبي ‎relative standard deviation‏ 0 باب
قا الجدول رقم اح- عملية المعالجة عند "لام في المثال رقم 8١1-؛‏ ا ‎eee‏ ‏ الوقت وقت | درجة حرارة | درجة حرارة | درجة حرارة | درجة حرارة | ملاحظات 8 (دقيقة) | (دقيقة)' | المعيئة (ام) | الفعلية ‎Te) T(E)‏ تحميل الوعاء ‎Yoo‏ ‎AY | -‏ م اب ‎ry‏ ‏| كجم؛ بداية التسخين هما تا سا ‎Teale‏ ‎owe |‏ | | ا اد ا ‎age | ve‏ ‎lee Lee ps ean] |e‏ الما ارا ‎lee Len a‏ ‎ee oe‏ مم ا ‎eee‏ ‎Ce La Leer |e [ee |e]‏ نهاية المعالجة؛ ‎VY vy.o vo Vo 1 vY.o‏ عينة؛ بداية التبريد ‎YN, ©‏
— رسج مل امم | ا 2 ‎ev.Y‏ | لاستمرار في التبريد ا ‎by El‏ | درجة حرارة | درجة حرارة | درجة حرارة | درجة حرارة ملاحظات » الإجمالي | المعالجة | المدخل | المدخل المسبار | العادم )2° (دقيقة) | (دقيقة)' | المعينة (2م) | الفعلية )| (ثم)" ا عا ا ‎ee‏ ‎Ya.
YY.
Yi.
Ao‏ بداية التسخين ‎Te Te Tee Te‏ ‎oe‏ ‎j‏ ‎Te [er a oe or [rer‏ — ا اام م ‎ole le‏ ‎vv.o‏ 1 بالا ملالا با لا ل بداية التبريد أ محدد وفقاً للطريقة ؟» ' درجة الحرارة المقاسة عند المدخل؛ " درجة ‎Hall‏ مقاسة باستخدام مسبار درجة الحرارة ‎temperature probe‏ (جهاز إقران سلكي ‎(wire thermocouple‏ + ' درجة الحرارة مقاسة عند مخرج العادم. ‎o‏ ‎Yv.4q‏
‎7١ -‏ الجدول رقم فاخ - إًْ المثال رقم الم ل الأجزاء الداخلية غير المعالجة من الأقراص _ ‎١ |‏ قوة الضغط (كيلو ‎ooo |‏ انيوتن) الوزن (مجم ( ‎Yot‏ أبعاد ‎al BUN‏ السمك (مم) ‎RE‏ مقاومة ‎i.‏ الكسر (نيوتن) 1 ض ‎i‏ المثال رقم باع حيث المثال رقم ماح حيث المعالجة عند لام المعالجة عند ‎Avo‏ ‏ِ ‏ض | معالجة | ‎alee] dalle‏ ض معالجة ؤ | غير المعالجة لمدة ‎Yo‏ المدة ‎Te‏ المدة ‎Yo‏ المدة ف ذ دقيقة ‎day‏ دقيقة | دقيقة ‎se‏ | © ” الذوبان ' (ما | ِْ بان ‎ee EE‏ تم إطلاقه ‎ae |‏ | » ‎SGF‏ % #ساعات 0 ‎AS‏ كم «ً 9 ‎CoA‏ ‏لا يوجد ياي | ا ‎Yv. 4‏
المثال رقم ‎E—=YA‏ الثبات بعد أسبوعين ‘ المعالجة لمدة ٠٠دقيقة‏ عند ‎AVY‏ ‎Tp pe | ge EE‏ ‎TN [ea een een |‏ الذوبان أ (ما ‎APC SHIRE‏ ب ‎pee‏ ‎os‏ احا : لا يوجد ياي؛ © اح 0 ٍْ المثال رقم ‎EVA‏ الثبات بعد ‎(pe sand‏ المعالجة ‎add‏ 438310 عند ولا تم أ ‎١ ١‏ ‎pe Jee‏ ا ‎Er‏ ‏ض ‎oe © | ae‏ الذوبان ‏ (ما ت * إطلاقه) ‎%SGF‏ لا : ‎ee‏ ‏يوجد ‎(sl‏ ‏المثال رقم ‎EVA‏ الثبات بعد شهر واحد 3 المعالجة لمدة ١٠١دقيقة‏ عند ‎Y‏ لالم ‎١ \ 8:‏ الا الا ل لكف ‎ver]‏ ال الا الا أن تن اتا ال ض الذوبان ‏ (ما ت امعد إطلاقه 7( ‎SGF‏ ‎Cee ee‏ لا يوجد ‎(gl‏ ‎wo‏ ‎YN &‏
- لس ظروف التخزين» أي ‎YO‏ م / 760 رطوبة نسبية ‎relative humidity‏ أو 6 م / 275 رطوبة نسبية. المثال رقم ‎Va‏ ‏في المثال رقم 19؛ تم تحضير صيغتي أقراص ‎oxycodone HCI‏ مختلفتين تحتويان على ‎Av‏ مجم من ‎oxycodone HCI‏ باستخدامعلو نحن ‎polyethylene‏ ذي وزن جزيثي مرتفع ‎high‏ ‎molecular 5‏ بوزن قرص يبلغ ‎You‏ مجم. احتوت إحدى الصيغتين (المثال رقم ‎)١-١١‏ على ‎polyethylene oxide‏ 116016 واحتوت الأخرى (المثال رقم ‎(Y=14‏ على ‎polyethylene oxide‏ ‎N60OK‏ ‏التركيبات: ‎[a‏ سلس | سيب ‎٠.٠٠.٠٠٠ :1/11/( polyethylene oxide‏ تقريباً؛ ب ملخت (ف.ا7) ‎(Polyox WSR-N60K‏ ‎٠.٠٠٠.٠٠١ MW) polyethylene oxide‏ تقريباً؛ ‎(Zv.e) ٠5 ™‏ ‎(Polyox™™ WSR-NI12K‏ لذن ‎nt‏ ‎me ee ww‏ ‎Spy ia‏ الى ون ‎oo‏ ‎aq‏ باب
كانت خطوات المعالجة لتصنيع الأقراص كما يلي: ‎-١‏ تم ملا خلاط 7ل“ ‎Patterson Kelly‏ (له عمود على شكل حرف 1) - ‎quart A‏ بالترتيب التالي: 1 تقريباً من ‎oxycodone hydrochloride polyethylene oxide‏ ‎polyethylene oxide‏ المتبقي © ملاحظة: تمت تصفية ‎polyethylene oxide‏ من خلال شبكة 841 ميكرون ؛ ولم يتم استخدام مواد احتجاز ‎.retain material‏ "- تم خلط مواد خطوة ‎١‏ لمدة © دقائق مع تشغيل العمود التي على شكل حرف 1. ‎—Y‏ تمت تعبئة ‎magnesium stearate‏ في خلئط”/» . : 8 — تم خلط مواد خطوة ؟ لدقيقة واحدة مع إيقاف تشغيل عمود التكثيف عوط 1. ‎٠‏ #- تمت تعبئة خليط خطوة ؛ في كيس بلاستيكي. = تم ضغط خليط خطوة © إلى الوزن المستهدف باستخدام مكبس أقراص ‎tablet press‏ سعة ‎A‏ ‎abst‏ بسرعة 0.000" قرص في الساعة باستخدام أدوات ‎YO TY/VAY‏ سم قياسية مستديرة مقعرة ‎standard round concave‏ (منقوشة ‎٠ (embossed‏ يتم توضيح العناصر المحددة للضغط في الجدولين ‎١-١9‏ و4١-؛.‏ 9 لتم تحميل أقراص خطوة ‎١‏ في وعاء تغليف ‎Compu-Lab coating pan‏ 45.727 سم . ‎YV. 9‏
‎Y Y oo —‏ — ‎=A‏ تم وضع مسبار لدرجة ‎temperature probe Shall‏ (جهاز ‎OA‏ حراري سلكي ‎wire‏ ‎(thermocouple‏ في الوعاء فوق طبقة الأقراص مباشرة بحيث يكون طرف المسبار ‏ من ‎probe‏ ‏بالقرب من طبقة الأقراص المتحركة. 4- تم تسخين طبقة الأقراص ‎tablet bed‏ بضبط درجة حرارة المدخل ‎inlet temperature‏ للوصول © إلى درجة حرارة عادم ‎exhaust temperature‏ مستهدفة تبلغ ‎OVY‏ م. تم بدء نقطة بداية المعالجة ‎curing starting point‏ (على النحو الموضح في الطريقة ‎(Y‏ بمجرد أن تم الوصول إلى درجة حرارة العادم المستهدفة. وبمجرد أن تم الوصول إلى درجة حرارة العادم المستهدفة؛ تم تعديل درجة حرارة المدخل على النحو المطلوب للاحتفاظ بدرجة ‎Sha‏ العادم المستهدفة. تمت معالجة الأقراص لمدد ‎٠‏ دقيقة. بعد المعالجة؛ تم ضبط درجة حرارة المدخل إلى 77 م وتم تبريد طبقة الأقراص. يتم خصحا ‎-٠‏ بعد ‎call‏ تم تسخين طبقة الأقراص ‎tablet bed‏ بضبط درجة حرارة المدخل إلى درجة ‎Sha‏ ‎oF‏ ثم. تم ‎all‏ ء في التغليف بطبقة غشائية ‎film coating‏ بمجرد أن صارت درجة حرارة العادم ‎4١‏ ‏"م تقريباً واستمر حتى تم تحقيق نسبة زيادة الوزن المستهدفة والبالغة 4 7. ‎-١١ 5‏ بعد اكتمال التغليف بطبقة غشائية؛ تم تبريد طبقة الأقراص بضبط درجة حرارة المدخل إلى ‎YY‏ "م. تم تبريد طبقة الأقراص إلى درجة حرارة عادم بلغت ‎Te‏ م أو أقل. ‎NY‏ تم إخراج الأقراص. تم إجراء الاختبار في المختبر ‎Le‏ في ذلك اختبارات مقاومة الكسر ‎breaking strength tests‏ على النحو التالي: © باب xv -
تم اختبار الأجزاء الداخلية من الأقراص (غير المعالجة) والأقراص المعالجة والأقراص المعالجة/
المغلفة في المختبر باستخدام جهاز 1 ‎USP Apparatus‏ (سلة مزودة بياي احتجاز موضوع أعلى
السلة لتقليل قابلية القرص للالتصاق بقاعدة عمود الإدارة) عند ‎٠٠١‏ دورة في الدقيقة في 500 مل
من سائل ‎sas‏ مُحاكى ‎simulated gastric fluid (SGF)‏ بدون ‎enzymes‏ عند درجة حرارة ‎TY‏ ‏© "تم تحليل العينات بكروماتوجراف سائل عالي الأدا « ‎(HPLC)‏ ذي طور معكوس ‎reversed-phase‏
باستخدام عمود ‎cae 156 7.0 Waters Atlantis dC18‏ © ميكرو متر؛ باستخدام طور متحرك potassium phosphate ‏ومحلول منظم من‎ acetonitrile ‏يتكون من خليط من‎ mobile phase
أحادية القاعدية ‎monobasic‏ (الرقم الهيدروجيني ‎(Yor pH‏ مع الاكتشاف بالأشعة فوق البنفسجية
عند ‎YY‏ نانو متر. تضم نقاط العينات الزمنية بت مت ف ‎Yon‏ تن .1 و١ ‎dele‏
‎٠‏ تم إخضاع الأقراص غير المعالجة ‎uncured tablets‏ لاختبار مقاومة ‎breaking strength Sl‏ ض
‎test‏ بفرض قوة بلغت ‎VAT‏ نيوتن بحد أقصى باستخدام جهاز 106 / 28 ‎schleuniger‏ لتقييم مقاومة
‏الأقراص للكسر.
‏يتم توضيح أبعاد الأقراص ونتائج ذوبانها في الجدولين ‎YA To =A‏
‎OO‏ بذ با
- لا - الجدول رقم ‎١-١-١6‏ ‏المثال رقم 116016(1-13 ‎(PEO‏ ‏الوقت | وقت درجة حرارة درجة حرارة | درجة حرارة | درجة حرارة ملاحظات الإجمالي | المعالجة ذ المدخل المعينة | المدخل الفعلية | المسبار (*م)" | العادم )5°( الم مير ‎Y‏ 0 ه ‎Y/‏ ‏(دقيقة) | (دقيقة) )+( )0 تحميل الوعاء ‎Yoo‏ ‏- | "؟ إلى ‎Ae‏ .1 44 14 كجم؛ بداية التسخين تدفق جيد ‎coal‏ ‏نص ‎vo.o Yo.o ١‏ ).34* 7ل لا يوجد التصاق ‏ . نهاية المعالجة؛ بداية ‎Vo v1‏ 5 إلى ‎vo.
YY‏ 19.0* 77 التبريد ‎v te |‏ أ محدد وفقاً للطريقة ‎oY‏ درجة الحرارة المقاسة عند المدخل؛ ' درجة الحرارة مقاسة باستخدام مسبار درجة الحرارة ‎temperature probe‏ (جهاز إقران ‎ian «(wire thermocouple‏ 0 0 : : )> الحرارة مقاسة عند مخرج العادم ‎exhaust‏ * قيم درجة حرارة منخفضة مقارنة بدرجة حرارة العادم. 2 تغيير مجموعة المفاعلات قبل المعالجة فى المثال رقم 7-8
- م77 - الجدول رقم ‎a‏ ححا المثال رقم ‎(PEO N60K) 1-١١‏ الأجزاء الداخلية غير المعالجة من الأقراص ‎een‏ ‎TT Geman |‏ أبعاد الأقرا ‎Te yay oP‏ ‎TT (Gee a‏ المثال رقم ‎١-١9‏ حيث المعالجة عند ‎VY‏ ‎pe ||‏ معااجة امعالجة لمدة ‎١١‏ دقيقة ‎i‏ ‏ااا لاا الس الات كا ا لذويان (ما تم إطلاقه مل ‎(a‏ ‎(as SGF‏ سلة مزودة بياي؛ ‎٠ .‏ ساعة ‎(ARIA Yoo) VY LY‏ الجدول رقم ‎١٠--١4‏ ‏المثال رقم 1112167-13 ‎(PEO‏ ‏الوقت وقت درجة حرارة درجة حرارة درجة ‎pba‏ | درجة حرارة ملاحظات ‎Po‏ ‏الإجمالي | المعالجة | المدخل المعينة | المدخل الفعلية | المسبار )70 | العادم )°(£ دقيقة دقيقة)١‏ ° م ‎١‏ ‏| تحميل الوعاء ‎٠١4‏ ‏- "؟ إلى ‎an YY.
Av‏ 4 . لو © ‎١‏ جم؛ بداية التسخين_. اي ‎id‏ ‎[vee‏ قا ل ‎vw‏ .ل اليس اا ° ا ‎a = 2 ’ = ’ ’ ° 0 ١‏ لا يوجد التصاق نهاية المعالجة؛ بداية ‎Vad ve YY Jive yo veo‏ الال ‎١‏ ‎١‏ التبريد ' محدد وفقاً للطريقة ‎oY‏ درجة الحرارة المقاسة عند ‎Jaa)‏ ' درجة الحرارة مقاسة باستخدام مسبار درجة الحرارة ‎Olea) temperature probe‏ إقران سلكي ‎dante (wire thermocouple‏ © الحرارة مقاسة عند مخرج العادم.
الجدول رقم 13-؟-؟ ل | شسنتسصس» - ‎Sepa‏ ‎a‏ ‎Ep |‏ الشف | ‎Tee‏ ‎oe‏ ‏ا| ‎Crema]‏ ‏! معالجة لمدة ‎١١‏ ‎A el‏ = دقيقة 2 ليان زا ‎oo‏ ‎ERENT sor‏ ‎“oo se‏ لي ‎IE‏ ‏المثال رقم ‎:٠١‏ اختبار التحزز ‎test‏ صمناقا10060: في المثال رقم ‎٠١‏ تم إخضاع الأقراص المناظرة للأمثلة ‎١-١"‏ إلى 8-13 ‎١-١6‏ إلى ‎=e‏ ‏احا تاحكى لحارم ‎Y=)‏ لاختبار تحزز باستخدام ‎texture analyzer‏ لتحديد مقاومة © القرص. تم إجراء اختبارات التحزّز باستخدام : ‎TA-XT2 Texture Analyzer (Texture Technologies Corp., 18 Fairview Road, Scarsdale,‏ ‎NY 10583).‏
مما مزوداً بمسبار كروي 78-88 قطره 1.84 سم / 0.37 سم من صلب لا يصداً. تمت معايرة ارتفاع المسبار ‎probe height‏ إلى ‎١‏ مم على ‎dels‏ من صلب لا ‎faa‏ له سطح مقعر ‎concaved‏ ‏6 على نحو طيف. تم وضع الأقررص على الحامل المصنوع من صلب لا يصدأ وتمت محاذاتها تحت المسبار ‎probe‏ مباشرة.
8 تم اختبار كل نوع من الأقراص مرة واحدة على الأقل . يتم تسجيل قيم القياس المفردة ‎single‏ ‎values‏ 016850160601. نتج عن اختبار نفس النوع من الأقراص نتائج متماثلة ما لم تتم محاذاة القرص والمسبار على نحو خاطيء. في ‎Jie‏ هذه الحالة؛ يتم رفض البيانات عن التأكيد من خلال الملاحظة البصرية ‎visual examination‏ للقرص الذي يتم اختباره. تم إجراء الاختبارات على أساس العناصر المحدّدة التالية: (fan ٠ 8 ‏السرعة قبل الاختبار‎ ٠ ‏السرعة أثناء الاختبار 8 مما/ث؛‎ ax ٠ ‏قوة الإطلاق التلقائية‎ «fan ٠ ‏سرعة ما بعد الاختبار‎ ‏مم.‎ Von ‏البعد أثناء الاختبار‎ ‏إلى ؟3.‎ ٠١ ‏والأشكال‎ 2-7١ ‏إلى‎ ١-7١ ‏يتم توضيح النتائج في الجداول‎ 5
‎7141١ -‏ - الجدول رقم ‎١-7١8‏ ‏قيم القوة اللازمة لإحداث تصدع "عمق الاختراق اللازم لإحداث تصدع والمسافة والشغل القوة اللازمة لإحداث | الحد الأقص. المسافة (مم)” الشغل ‎pa‏ (نيوتن) | للقوة ‎(Ue) (a)‏ ‎mre ow eves‏ ‎on re we eae‏ ‎oe oe Tw eves‏ ‎ore‏ مسال الا ‎oe oe‏ ‎oe Lr oes‏ ‎woes‏ اس ‎re Tw ie‏ ‎i‏ ‎Tee [we [ress‏ أاختبار التحزز ‎indentation test‏ الذي تم إجراؤه على الأقررص المعالجة لمدة ‎7٠١‏ دقيقة وغبر المغلفة تم تحديد زمن المعالجة وفقاً للطريقة ‎of‏ وبدأت المعالجة حين وصلت درجة حرارةٍ المسبار ولا م انظر المثال رقم 7 00 ‎toe‏ اختبار التحزز ‎indentation test‏ الذي تم إجراؤه على الأقراص المعالجة عند درجة حرارة ‎VY‏ م لمدة ‎V0‏ دقيقة والمغلفة (تم تحديد زمن المعالجة وفقاً للطريقة ‎oF‏ وبدأت المعالجة حين وصلت درجة حرارة العادم ‎a VY‏ ¢ انظر المثالان لات ‎YA‏ ( ¢
اختبار التحزز الذي تم إجراؤه على الأقراص المعالجة لمدة ساعة واحدة والمغلفة (تم تحديد زمن المعااجة وفقاً للطريقة ‎od‏ وبدات المعالجة حين وصلت درجة حرارة المدخل ‎inlet air temperature‏ ‎a vo‏ انظر المثال رقم $ 6 ' اختبار التحزز الذي تم إجراؤه على ‎Lab‏ المعالجة لمدة ‎١5‏ دقيقة والمغلفة (تم تحديد زمن © المعالجة وفقاً للطريقة ‎oF‏ وبدأت المعالجة حين وصلت درجة ‎exhaust air مداعلا ys‏ ‎VY temperature‏ "م؛ انظر المثال رقم ‎(V7‏ ‏تجاوزت القيمة القصوى للقوة حد الاكتشاف؛ ' في اختبارات التحزّز التي لم تتصدع فيها الأقراص في ظل الظروف الموضحة أعلاه » يتم إعطاء القيمة القصوى للقوة عند عمق اختراق بلغ ‎Yo‏ مم ‎Va‏ من القوة اللازمة لإحداث الصدع ‎scracking force‏ ‎oon‏ المسافة المرتبطة ‎Gerd‏ الاختراق اللازم لإحداث تصدع * قيمة تقريبية؛ يتم حسابها باستخدام المعادلة: الشغل ‎[N=‏ ". القوة [نيوتن] ‎x‏ المسافة ‎Jo]‏ ‎a‏ /\ ابا
اع الجدول رقم 0١7-؟‏ قيم انتقائية ‎gall‏ 3 بزيادات في المسافة تبلغ ‎٠ ١‏ مم ‎oe‏ ‎١ YY‏ إلا -ح ع ‎Y—YA YY o-\Y‏ الح ال ان ‎Tray‏ ا ل ا اا ‎w‏ مك١٠‏ لصفا يقيم٠‏ ‎rer enn Dore | vr]‏ ل ‎oT Tass‏ كه ‎pen res]‏ هعد فود ‎ay To [war‏ ‎ev Tere vs rs re ve‏ ‎oe Ta]‏ هد ‎TT Ta Tere‏ ‎eT Tre‏ ' قيمة القوة عند مسافة ‎Y.
CAYO‏ مم ‎fo‏ ار ل ابا
‎Yee -‏ - الجدول ‎FY‏ ‏قيم انتقائية للقوة بزيادات في المسافة تبلغ ‎0.١‏ مم القوة ‎iss)‏ ا المسافة | مثال | مثال ‏ | مثال ‎Co | Js‏ (هم) 60١لا ‎١‏ | ميب | مر | ‎Leone‏ حير ا وبا ‎FY el‏ ل ا اا | حا لد ‎[en‏ كنت ‎a Towa [an Tres‏ "اي | لاا ‎oy A oat | ALA) | REE] V0‏ نحا لتحا ّ ‎freon | Yar. |‏ قفي | ‎VAAN‏ ‏7ه اا 1 ‎١ v‏ 41ج انا ‎١‏ ‎VY‏ 4 لازا ¢ ‎[arvay ly y‏ ييا حا بمج | مح بام ما | ‎٠.4 Y‏ 5 5 لا ‎١74‏ | ألا ‎yoo‏ ‏م ‎ATE‏ | تاج | ‎VRE.‏ ‏م . ‎VFYL LE‏ | 1 . م للضحخا ‎VIA.Yo‏ ‏مك مع ليوا كا ‎١ ¢ A‏ ا ‎١7‏ حسفا | ‎VELLA LATA‏ ‎VAEYA| Ct Y q | Vou AY)‏ اميا ب اال ‎re‏ ‎٠ VA‏ )يمرا ؟ : ‎hago oY‏ . ‎١ Vid. |‏ لاحك | ‎VELA‏ نما 4 " الحكتحجرا ؟ ‎oa ١‏ اللا ارا ملل حل | فم | ‎YoY.o‏ ‏1 كلا ال ‎Y q‏ لما سي ‎VAT.‏ ممح | في | ‎yov.o‏ ‎Y ALVA] A 7.1‏ لقنل | عدجا ‎a‏ ار ابا
امع - ‎Tver [ean ev] ٠023|‏ 7 5 ماكح لم 3 ‎q‏ 75 | كنم اجا م 1 3 0 ؟ 1 1 65 | ‎YY‏ ‏ذ ‏كت | ‎[vater] ١‏ م > 6 ‎Ivey)‏ #جياا ام ‎a a‏ ساسم م ؛ ‎I YOY.AA‏ ؛ ‎١‏ المد؟ | لبي ‎YAY.A‏ | مكحلل | ال | 7 ‎YY 3 Y.1‏ الا . $ 7 | £9 ‎YYA.‏ ‏لااء سساا ا ء ‎I‏ ‏لال ‎Y Y.4.67 A‏ ¢ 1 4 لكلا ‎٠737 | VAY. | ١7‏ ‎ra va‏ ‎YYY.o‏ ل ‎١ | Yas‏ اننم | . ‎q‏ ته | مي كلا ا ‎YYY.AY‏ ‎YY§.0‏ | تكلا | ‎Yov.q‏ ‏ف 4 لفيا ‎YY LPT VTA Le v ١‏ المثال رقم ‎١‏ 7: اختبار التحزز ‎:indentation test‏ في المثال رقم ‎VY‏ تم إخضاع الأقراص المناظرة للأمثلة ‎mg oxycodone HCI M+) V\=11‏ ( ‎mg oxycodone HCI A+) Y=V1‏ ( وأقراص ‎٠ Oxycontin‏ مجم 5 ‎Oxycontin‏ 80 مجم التجارية لاختبار تحزز ‎indentation test‏ باستخدام ‎texture analyzer‏ لتحديد مقاومة القرص. © تم إجراء اختبارات التحزّز على النحو المبين في المثال رقم ‎.7١‏ ‏يتم توضيح النتائج في الجدول رقم ‎YY‏ والشكلين ‎TOE‏ ‎a‏ ‏م ‎EE GE]‏ مث يي عو ‎ST Re Ty]‏ ‎Tey | wea ee awe es‏ انا ب
ل ‎wy ary | a TOV‏ ل ‎eae‏ اليك ‎٠.١‏ ‎v.64 Yoo VA ee ١4 Vy.‏ ‎me wens | ee [wm [a‏ ‎ve [ve‏ 1 ينل ‎Cd‏ ‎El‏ ا ‎Ve. £0 va‏ قتا ‎Cy | YYY.AY TT‏ المثال المقارن رقم ‎YY‏ ‏في المثال رقم المقارن ‎YY‏ تم تحضير خمس صيغ أقراص ‎١5١‏ مجم (الأمثلة ‎١-77‏ إلى ‎-7١‏ ‏©) تحتوي على ‎3١ ao ٠0‏ و56 مجم من ‎oxycodone HCI‏ باستخدام التركيبات على النحو المبين في المثال رقم كت وتعديل عملية التصنيع المتبعة في المثال رقم ص حيث يثم © إخضاع الأقراص لخطوة تشكيل بدلاً من خطوة معالجة. التركيبات: مثال مثال مثال مثال مثال ‎o-YY §-YY Y-YY Y-YY VY Y‏ مجم/الوحدة مجم/الوحدة مجم/الوحدة مجم/الوحدة مجم/الوحدة ‎Q‏ ابل سب
- ف - ‎tMW)‏ اا نقريباً؛ ‎Polyox ™ WSR-‏ 301( إجمالي وزن الجزء الداخلي ‎Vou you You ١٠ you‏ من الأقراص (مجم) كانت خطوات المعالجة لتصنيع الأقراص كما يلى: ‎-١‏ تم ‎Se‏ خلاط 2/7 ‎Patterson Kelly‏ (له عمود على شكل حرف 1) - ‎quart ٠١‏ بالترتيب التالي: 1 تقريباً من ‎Oxycodone Hydrochloride WSR 301 polyethylene oxide‏ ‎WSR 301 polyethylene oxide ©‏ المتبقي ‎—Y‏ تم خلط مواد الخطوة ‎١‏ لمدة © دقائق مع تشغيل عمود التكثيف. ‎YF‏ تمت تعبئة ‎magnesium stearate‏ في ‎VLBA‏ ‏؟- تم خلط مواد خطوة ؟ لدقيقة واحدة مع إيقاف تشغيل عمود التكثيف. = تمت تعبئة خليط خطوة ؛ في كيس بلاستيكي. ‎-١ A‏ تم ضغط خليط خطوة © إلى الوزن المستهدف باستخدام مكبس أقراص ‎tablet press‏ سعة ‎A‏ ‏أقراص بسرعة 75.000 قرص في الساعة باستخدام ‎df‏ 81.7/77.9 سم قياسية مستديرة مقعرةٌ ‎standard round concave‏ (منقوشة ‎.(embossed‏ ‎a‏ بل ابا
‎YEA -‏ - ‎-١‏ تم تشكيل أقراص خطوة ‎+١‏ باستخدام مكبس 536 يتم التحكم في درجة حرارته. تم وضع الأقراص المضغوطة في خطوة 6 بين لوحين مُسخّنين تم تسخينهما بشكل مسبق إلى درجة حرارة ‎NY.‏ م ثم ضغطها في ظل ضغط بلغ ‎٠٠٠١‏ كجم والاحتفاظ بها هكذا لمد ة ؟ دقائق. تم تبريد لأقراص ‎cooling tablets‏ المنصهرة إلى درجة حرارة الغرفة قبل قياس الكثافة ‎density‏ ‎.measurement ~~ ©‏ ثم إجراء قياس الكثافة على النحو التالي: تم تحديد كثافة ‎(aly dV)‏ قبل خطوة التشكيل وبعدها من خلال مبدأ ‎carchimedes‏ باستخدام ميزان ‎Mettler Toledo‏ يتم تحميله من أعلى ‎AB 135-S/FACT.
Jhb‏ # رقمه التسلسلي 1127430072 وأدوات تحديد الكثافة 3708 وفقاً للإجراء التالي: ‎٠‏ 3 )= إعداد الميزان ‎mettler toledo‏ مع أدوات تحديد الكثافة. ‎Je -Y‏ ع قدح ذي حجم مناسب ) ‎Yoo‏ مل) بال ‎.hexane‏ ‏*- وزن القرص في الهواء باعتباره الوزن أ. ؛- نقل نفس القرص إلى الملف السفلى من القدح ‎beaker‏ المملوء بال ‎‘hexane‏ ‏5 #- تحديد وزن ‎pall‏ في ال ‎hexane‏ وتسجيل الوزن باعتباره الوزن ب. 1- حساب الكثافة ‎la, density calculation‏ للمعادلة. م0 4 ‎P=‏ ‏4-78 + حيث : ‎AJ m‏ ~
‎Yea -‏ - ‎Pp‏ . كثافة القرص . أ: وزن القرص في الهواء. با: ‎Cs‏ القرص عند غمره في السائل. ‎Po‏ : كثافة السائل عند درجة حرارة معينة (كثافة ال ‎hexane‏ عند ‎٠١0‏ م = .1 ‎pt‏ / مل ‎.(Merck Index) ©‏ ‎-١‏ تسجيل الكثافة. قيم الكثافة ‎density values‏ المسجلة هي القيم المتوسطة لثلاثة أقررص وتشير جميعها إلى أقراص يتم توضيح النتائج في الجدول رقم ‎.77.١‏ ‎Ve‏ الجدول رقم ‎١-77‏ ‎Ca Ce‏ ‎Ee mee)‏ | } ) ) ' { ‎a‏ ‎١‏ قيمة ‎density value SELES)‏ هي ‎gel] - al)‏ 1 لقيم كثافة لحت 1 7 تناظر كثافة "القرص غير المشكل ‎'unmolded tablet‏ كثافة "القرص غير المعالج ‎"uncured tablet‏ . في الأمثلة ‎١-١"‏ إلى 7٠-9؛‏ "يناظر تغير الكثافة بعد التشكيل تغير الكثافة الملاحظ في 7 من ‎al $Y)‏ المشكلة مقارنة بالأقراص غير المشكلة. 74 ا ابا
— .جه المثال رقم ‎YY‏ ‏في المثال رقم ‎YY‏ تم تحضير أقراص 058 ‎٠‏ مجم تحتوي على ‎٠١‏ مجم ‎hydromorphone HCl‏ باستخدام0<106 ‎so polyethylene‏ وزن جزيئي مرتفع. التركيبة: ‎lj ٠٠٠٠١ :MW) polyethylene oxide‏ ب ‎rave "8 he ) poly‏ ‎(Polyox™™ WSR- 301‏ ‎ios‏ ‏التغليف بغشاء ‎to Opadry‏ الي ون ‎oo‏ ‏حجم دفعة التغليف (كجم) مكلثم كجم ت كانت خطوات المعالجة لتصنيع الأقراص كما يلي: ‎-١‏ تم ملا خلاط ‎al) PKV‏ عمود على شكل حرف 1) - ‎quart VT‏ بالترتيب التالي: نصف ‎polyethylene oxide‏ تقريباً ‎HCI hydromorphone 5٠١‏ ‎١٠ polyethylene oxide‏ ؟ المتبقو ‎٠‏ ملاحظة: تمت تصفية ‎polyethylene oxide‏ من خلال شبكة 841 ميكرون ؛ ولم يتم استخدام مواد احتجاز ‎.retain material‏ ‎Nd ١ a‏
‎Y o \ —‏ — "- تم خلط مواد خطوة ‎١‏ لمدة 5 دقائق مع تشغيل عمود التكثيف. ‎YF‏ تمت تعبئة ‎magnesium stearate‏ في خلاط ‎PK V‏ ؛؟- تم خلط مواد خطوة ؟ لدقيقة واحدة مع إيقاف تشغيل عمو التكثيف. ©5- تمت تعبثئة خليط خطوة ¢ في كيس بلاستيك ي: © (ملاحظة: تم الحصول على خليطين بوزن © كجم لتوفير ‎٠١‏ كجم تكون متاحة للضغط). ‎-١‏ تم ضغط خليط خطوة © إلى الوزن المستهدف باستخدام مكبس أقراص ‎tablet press‏ دوار سعة ‎A‏ أقراص باستخدام أدوات ‎٠4‏ سم قياسية مستديرة مقعرة ‎standard round concave‏ (منقوشة ‎(embossed‏ بسرعة 75.0060 قرص في الساعة باستخذام قوة ضغط تبلغ 8-5 كيلو ‎٠‏ لا- تم تحميل أقراص خطوة 6 في وعاء تغليف ‎compu-lab coating pan‏ بحمل وعاء يبلغ ‎4.+1A‏ كجم . ‎A‏ تم ضبط سرعة الوعاء إلى ‎٠١‏ دورات في الدقيقة وتم تسخين طبقة الأقرارص بضبط درجة حرارة المدخل ‎air temperature‏ :عا( للوصول إلى درجة حرارة عادم ‎exhaust temperature‏ مستهدفة تبلغ ‎OVY‏ م. تم بدء نقطة بداية المعالجة ‎Jo)‏ النحو الموضح في الطريقة ؟) بمجرد أن ‎١‏ وصلت درجة حرارة العادم 7لاهم. تمت معالجة الأقررص عند درجة حرارة العادم المستهدفة لساعة واحدة. تم أخذ عينات الأقراص بعد ‎Fo‏ دقيقة من المعالجة. 4- بعد ساعة واحدة من المعالجة عند درجة حرارة العادم المستهدفة البالغة ‎VY‏ م؛ وتم ضبط درجة حرارة المدخل إلى 40 م لزيادة درجة حرارة العادم (درجة حرارة طبقة الأقراص ‎(bed temperature‏ , احلا
‎~Yov —‏ ‎-٠‏ بعد ‎٠١‏ دقائق من التسخين المتزايد ؛» وصلت درجة حرارة العادم إلى ‎AY‏ م. استمر التدفق / الحركة الجيدة للأقرارص. ‎١‏ تم ضبط درجة حرارة المدخل ‎inlet temperature‏ إلى ‎YY‏ © م لبدء التبريد. أثناء فترةٍ التبريد (إلى درجة حرارة عادم تبلغ 47 ‎ep‏ لم تم ملاحظة أي التصاق أو تكتل للأقراص. ‎oe‏ 7١-تم‏ تحميل أقراص الخطوة ‎١١‏ في وعاء تغليف ‎٠٠١١53 compu-lab coating pan‏ سم ‎Jess‏ ‎pS A AYe‏ ‎IY‏ تم تسخين طبقة الأقراص ‎tablet bed‏ بضبط درجة حرارة المدخل إلى درجة حرارة م م. تم البدء في التغليف بطبقة غشائية ‎film coating‏ بمجرد أن اقتربت درجة حرارة العادم من ‎ex‏ م واستمر حتى تم تحقيق نسبة الزيادة في الوزن والبالغة ‎JF‏ ‎-١40 ٠‏ تم إجراء التغليف بطبقة غشائية عند معدل رش ‎spray rate‏ يتراوح بين 50 و £0 ‎fan‏ دقيقة؛ وتدفق هواء مستهدف ‎aliairflow target‏ 5.51 سم في الدقيقة؛ وتم بدء سرعة الروعاء ‎pan‏ ‏0 عند ‎٠١‏ دورات في الدقيقة وتمت زيادتها إلى ‎١١‏ دورة في الدقيقة. بعد اكتمال التغليف تم ضبط سرعة الوعاء إلى ©.؟ دورةٍ في الدقيقة وتم السماح للأقراص بالتبريد. تم إخراج الأقراص. ‎Vo‏ تم إجراء الاختبار في المختبر بما في ذلك اختبارات الذوبان ‎dissolution tests‏ والتقييم وتجانس المحتوى على النحو التالي: تم اختبار ‎sab‏ المعالجة لمدة ‎Te‏ دقيقة (غير المغلفة) في المختبر باستخدام جهاز 1 ‎USP Apparatus‏ (سلة) عند ‎٠٠١‏ دورة في الدقيقة في 9060 مل من سائل معدي ‎enzymes sh simulated gastric fluid (SGF) Sak‏ عند درجة حرارة ١7"م.‏ تم تحليل العينات بكروماتوجراف سائل عالي الأدا ¢ ‎high performance liquid chromatography (HPLC)‏ ذي طور ‎٠‏ معكوس ‎reversed-phase‏ باستخدام عمود 0018 ‎cae YOu X 7.١ waters atlantis‏ © ميكرومتن باستخدام طور متحرك يتكون من خليط من 26610011116 ومحلول منظم من ‎potassium phosphate‏ أحادية القاعدية ‎monobasic‏ (الرقم الهيدروجيني ‎)٠٠١ pH‏ مع الاكتشاف بالأشعة فوق البنفسجية عند 8 » /\ ب
‎Yer —‏ _ ‎٠‏ نانو متر. تضم نقاط العينات الزمنية 01.0 07.0 5.004.0017.0 ساعة. تم إخضاع ‎aly SY)‏ المعالجة لمدة ‎٠‏ دقيقة (غير المغلفة) لاختبار التقييم ‎assay test‏ تم استخلاص ‎OXycodone hydrochloride‏ من مجموعتين مكونتين من ‎aly ٠١‏ بكل منهما ‎٠‏ مل من خليط ‎:١‏ ¥ من ‎acetonitrile‏ من سائل ‎Sak saan‏ بدون ‎(SGF) enzymes‏ © في ظل التقليب المغناطيسي ‎magnetic stirring‏ المستمر في قارورة ذات حجم قياسي يبلغ ‎٠٠٠١‏ ‏مل حتى تم تشتيت كافة الأفراص بشكل تام أو طوال الليل. تم تخفيف محاليل العينات وتم تحليلها بكروماتوجراف سائل عالي الأداء ‎(HPLC)‏ ذي طور معكوس ‎reversed-phase‏ باستخدام عمود ‎cae YOu X 7.0 Waters Atlantis 8‏ © ميكرو متر باستخدام طور متحرك يتكون من خليط من ‎acetonitrile‏ ومحلول منظم من ‎potassium phosphate‏ أحادية القاعدية ‎monobasic‏ عند الرقم ‎٠‏ الهيدروجيني ‎pH‏ 2.0 مع الاكتشاف بالأشعة فوق البنفسجية عند 780 نانو متر. تم إخضاع الأقرارص المعالجة لمدة ‎"٠0‏ دقيقة (غير المغلفة) لاختبار تجانس المحتوى. تم استخلاص ‎oxycodone hydrochloride‏ من عشرة أقراص منفصلة بكل منها 560 مل من خليط ‎:١‏ ؟ من ‎acetonitrile‏ وسائل مَعدي ‎Sak‏ بدون ‎(SGF) enzymes‏ في ظل التقليب المغناطيسي المستمر في قارورة ذات حجم قياسي يبلغ ‎٠٠١‏ مل حتى تم تشتيت كافة الأقررص بشكل تام أو طوال الليل. تم تخفيف محاليل العينات وتم تحليلها بكروماتوجراف سائل عالي الأداء ‎(HPLC)‏ ذي طور معكوس ‎reversed-phase‏ باستخدام عمود 0018 ‎(ae YOu X 7.١ Waters Atlantis‏ © ميكرو متر يتم الاحتفاظ به عند درجة حرارة 0+ م باستخدام طور متحرك يتكون من خليط من ‎acetonitrile‏ ومحلول منظم من ‎potassium phosphate‏ أحادية القاعدية ‎monobasic‏ عند الرقم الهيدروجيني 11م ‎7.٠0‏ مع الاكتشاف بالأشعة فوق البنفسجية عند 780 نانو متر. ‎Te‏ يتم توضيح النتائج في الجدول رقم ؟7. الجدول رقم ‎YY‏ ‏المثال رقم 2؟؟ 4 ان >
‎—Yos$ —‏ - ‎١ a‏ 4 ‎oxycodone HCI)‏ 7( تجانس المحتوى ‎av.4‏ ‎oxycodone HCIY)‏ (' ‎es‏ ‎Ra‏ ‏' بالنسبة لما هو مكتوب على بطاقة ‎oxycodone HCI‏ المثال رقم ؛ ؟ في المثال رقم ؟ ‎eV‏ تم تحضير أقراص ‎٠٠‏ مجم تحتوي على ؟ مجم ‎hydromorphone HCl‏ باستخدام0<106 ‎polyethylene‏ ذي وزن جزيئي مرتفع. © التركيبة: ‎|e |‏ لنت ا[ ‎ie‏ ‎5.٠٠.٠٠٠١ :MW) polyethyl id‏ تقريباً؛ ‎polyethylene oxide‏ ) تفريد ‎(4A Viv Yo‏ ‎WSR- 301‏ أ ‎(Polyox‏ ‏الوزن الإجمالي للجزء الداخلي من القرص ‎You (pa)‏ ‎Ta‏ ‏كانت خطوات المعالجة لتصنيع الأقراص كما يلي: & الم
‎Yoo —‏ — ‎-١‏ تم ملا خلاط ‎PK V‏ (مزود بعمود تكثيف) — € ‎quart‏ بالترتيب التالي: ‎٠‏ جم تقريباً من 01106 ‎Hydromorphone HCI 7١١٠ polyethylene‏ ‎٠‏ جم تقريباً من ‎٠١١ polyethylene oxide‏ 7- تم خلط مواد خطوة ‎١‏ لمدة دقيقتين مع تشغيل عمود التكثيف ثم إخراجها. © #-تم ملا خلاط 7 016 (مزود بعمود تكثيف) - ‎quart ١6‏ بالترتيب التالي: نصف ‎7٠٠ polyethylene oxide‏ المتبقي تقريباً المواد سابقة الخلط (في الخطوة ‎)١‏ ‎oxide‏ عدءالإطاعراهم ‎١١٠‏ ؟ المتبقي. ‎Ve‏ 4- تم ‎bla‏ مواد خطوة ؟ لمدة © دقائق مع تشغيل عمود التكثيف. 0— تمت ‎Magnesium stearate al‏ في خلاط 7 ‎PK‏ ‎-١‏ تم خلط مواد خطوة © لمدة دقيقة واحدة مع إيقاف تشغيل عمود التكثيف. "- تمت تعبئة خليط خطوة 6 في كيس بلاستيكي (ملاحظة: تم الحصول على خليطين بوزن © كجم لتوفير ‎٠١‏ كجم تكون متاحة للضغط) ‎YV. 14a‏
وما
‎=A‏ تم ضغط خليط خطوة 7 إلى الوزن المستهدف باستخدام مكبس ‎tablet press abil‏ دوار سعة ‎A‏ أقراص باس ستخدام أدوات ‎١٠.‏ سم قياسية مستديرة مقعرة ‎standard round concave‏ (منفوشة ‎(embossed‏ بسرعة 8 قرص في الساعة باستخدام قوة ضغط تبلغ ؟ كيلو نيوتن.
‏4- تم تحميل أقراص الخطوة 8 في ‎eles‏ تغليف ‎Compu-Lab coating pan‏ 10.57 سم بحمل
‏2 ل كجم. ‎٠‏ تم ضبط سرعة الوعاء ‎pan speed‏ إلى ‎٠‏ دورات في الدقيقة وتم تسخين طبقة الأقراص بضبط درجة حرارة المدخل ‎inlet air temperature‏ للوصول إلى درجة حرارة عادم تبلغ ‎vy‏ مم تقريباً . تم البدء في نقطة بداية المعالجة (على النحو المبين في الطريقة ؟) بمجرد وصول درجة حرارة العادم إلى ‎VY‏ م. تمت معالجة الأقراص عند درجة حرارة العادم المستهدفة لمدة ساعة واحدة. ‎Ta ٠‏ عينات الأقرارص بعد ‎Fo‏ دقيقة من المعالجة. :
‏)= تمت زيادة سرعة الوعا ع ‎pan speed‏ إلى ‎Vo‏ دورة في الدقيقة بمجردٍ أن وصلت درجة حرارة العادم ‎exhaust temperature‏ إلى ‎vy‏ م
‎-٠‏ بعد ساعة واحدة من المعالجة عند درجة حرارة العادم المستهدفة؛ تم ضبط درجة حرارة المدخل إلى ‎YY‏ م لبدء التبريد. بعد ؟ دقائق من التبريد تجمعت طبقة الأقراص مكونة تجمعات
‏5 ضخمة من الأقراص. لم يكن التغليف ممكناً. ‎٠"‏ - تم إخراج الأقراص. من المفترض أنه من الممكن تفادي تكتل الأقراص؛ على سبيل المثال رقم بزيادة سرعة الوعاء؛ باستخدام ‎magnesium stearate‏ كعامل مضاد للالتصاق ‎agent‏ عصااعها-تاصة؛ أو بوضع غلاف تحتي قبل المعالجة. ‎YV.9‏
لامأ - تم إجراء الاختبار في المختبر بما في ذلك اختبارات الذويبان ‎dissolution tests‏ والتقييم وتجانس المحتوى على النحو التالي: تم اختبار الأقراص المعالجة لمدة ‎Yo‏ دقيقة (غير المغلفة) في المختبر باستخدام جهاز ‎USP‏ ‎Apparatus 1‏ (سلة) عند ‎٠٠١‏ دورة في الدقيقة في 060 مل من سائل معدي مُحاكَى ‎simulated‏ ‎enzymes se gastric fluid without enzymes )56©( °‏ عند درجة حرارة ‎١7‏ "تم. تم تحليل العينات بكروماتوجراف سائل عالي الأدا ء ذي طور معكوس ‎(HPLC) reversed-phase‏ باستخدام عمود ‎YO ١.١ Waters Atlantis 8‏ مم © ميكرو ‎fie‏ باستخدام طور متحرك يتكون من خليط من 80610010116 ومحلول منظم من ‎potassium phosphate‏ أحادية القاعدية ‎monobasic‏ (الرقم الهيدروجيني ‎(Tor pH‏ مع الاكتشاف بالأشعة فوق البنفسجية عند ‎77١0‏ نانو متر. تضم نقاط ‎٠‏ العينات الزمنية تمت فك فم و ‎١.١‏ ساعة. تم إخضاع ‎sab‏ المعالجة لمدة ‎Te‏ دقيقة (غير المغلفة) لاختبار التقييم. تم استخلاص ‎OXycodone hydrochloride‏ من مجموعتين مكونتين من ‎٠١‏ أقراص بكل منهما 5086 مل من خليط ‎:١‏ ؟ من ‎acetonitrile‏ من سائل مَعِدي ‎simulated gastric fluid (SGF) Shak‏ بدون في ظل التقليب المغناطيسي ‎magnetic stirring‏ المستمر في قارورة ذات حجم قياسي ‎٠٠٠١ fy ٠5‏ مل حتى تم تشتيت كافة الأقراص بشكل تام أو طوال الليل. تم تخفيف محاليل العينات وتم تحليلها بكروماتوجراف سائل عالي الأدا ‎e‏ ذي طور معكوس ‎(HPLC) reversed-phase‏ باستخدام عمود 618ل ‎XY.
Waters Atlantis‏ 0٠٠1مم؛‏ © ميكرومتر يتم الاحتفاظ به عند درجة حرارة 4“ م باستخدام طور متحرك ‎mobile phase‏ يتكون من خليط من ‎acetonitrile‏ ومحلول منظم من ‎potassium phosphate‏ أحادية القاعدية ‎monobasic‏ عند الرقم الهيدروجيني ‎pH‏ 0.؟ ‎Yo‏ مع الاكتشاف بالأشعة فوق البنفسجية عند 780 نانو متر. ‎Yv., 9‏
‎YeA —‏ - تم إخضاع الأقراص المعالجة لمدة ‎Te‏ دقيقة (غير المغلفة) لاختبار تجانس المحتوى. تم استخلاص ‎oxycodone hydrochloride‏ من عشرة أقراص منفصلة ‎JS‏ منها 960 مل من خليط ‎:١‏ ‏؟ من ‎acetonitrile‏ وسائل معدي ‎Shak‏ بدون ‎(SGF) enzymes‏ في ظل التقليب المغناطيسي المستمر في قارورة ذات حجم قياسي يبلغ ‎٠٠١‏ مل حتى تم تشتيت كافة الأقراص بشكل تام أو 8 طوال الليل. تم تخفيف محاليل العينات وتم تحليلها بكروماتوجراف سائل عالي الأداء ‎(HPLC)‏ ذي طور معكوس ‎reversed-phase‏ باستخدام عمود 0018 ‎(ae You X 7.١ Waters Atlantis‏ 5 ميكرو متر يتم الاحتفاظ به عند درجة حرارة ١6م‏ باستخدام طور متحرك يتكون من خليط من ‎acetonitrile‏ ومحلول منظم من ‎potassium phosphate‏ أحادية القاعدية عند الرقم الهيدروجيني ‎Yoo pH‏ مع الاكتشاف بالأشعة فوق البنفسجية عند ‎YA‏ نانو متر. ‎Ye‏ يتم توضيح النتائج في الجدول رقم 6 ؟. : الجدول رقم ؛ ؟ المثال رقم 4 ؟ معالجة لمدة ‎٠٠‏ دقيقة 2 لتقييم ‎١‏ ا ‎oxycodone HCI)‏ 7) تجانس المحتوى ‎fe‏ ‎oxycodone 11017(‏ (' ا ‎oui‏
‎Yoo —‏ - ا بالنسبة لما هو مكتوب على بطاقة ‎oxycodone HCI‏ المثال رقم ‎Yo‏ ‏في المثال رقم ‎«Yo‏ ثم تحضير 2 صيغتي ‎all‏ ف مجم ‎aha‏ مختلفي ل يحتويان على ب" مجم (المثال رقم ©1-7 و1-75) و80 مجم (المثال رقم 7-78 5 ‎(£-Y0‏ من ‎oxycodone HCl‏ مختلفتين © باستخدام ‎polyethylene oxide‏ ذي وزن > مرتفع 5 ‎polyethylene oxide‏ ذي وزن جزيئي منخفض ‎٠.‏ ثم تحضير دفعتين ‎٠٠١‏ كجم لكل صيغة. ايا 7
YY. :MW) polyethylene oxide 7,71 ‏ل‎ Polyox ™ WSR- ‏بص تقريباء‎ (301 . ٠... :MW) polyethylene oxide
Yao ١ ٍِ (Polyox™™ WSR- 1110 lis ‏الوزن الإجمالي للجزء الداخلي من القرص‎ ‏(مجم)‎ ‎ot a oso ro ‏حم دل تيف‎ 8141 ‏مزود بشبكة‎ screen Sweco Sifter ‏من خلال منخل‎ magnesium stearate ‏تم إمرار‎ -١ . ‏ميكرون ¢ في وعا ع مناسب منفصل‎ ‏بالترتيب التالي:‎ "a YAY - ‏(مزود بعمود تكثيف)‎ Gemeo "١7 ‏تمت تعبثة خلاط"‎ -7 ‏تقريباً‎ Oxycodone Hydrochloride WSR 301 polyethylene oxide Y ١
WSR N10 polyethylene oxide ‏المتبقي‎ WSR 301 polyethylene oxide vv 8
‎YF‏ تم خلط مواد خطوة "لمدة ‎٠١‏ دقائق مع تشغيل عمود التكثيف.
‏؟- تمت تعبئة ‎magnesium stearate‏ في خلاط "7" ‎.Gemco‏
‏2- تم خلط مواد خطوة ؛ لمدة دقيقتين مع إيقاف تشغيل عمود التكثيف.
‏>- تمت تعبئة خليط خطوة © في أوعية نظيفة؛ مطلية بالقار ‎cared‏ من صلب لا يصداً.
‏© “- تم ضغط خليط خطوة ‎١‏ إلى الوزن المستهدف باستخدام مكبس ‎tablet press abil‏ بسعة 0
‏قرص بسرعة ‎١4.000‏ قرص في الساعة باستخدام أدوات 3.07 سم / 41.74 سم_قياسية مستديرة ‎standard round concave 3 yma‏ (منقوشة ‎.(embossed‏
‏- تم تحميل أقراص خطوة ‎BY‏ وعاء تغليف ‎١١٠.557 accela-coat‏ سم بحمل 51.4460 كجم (المثال رقم ‎7١ . ( y-Yo‏ كجم (المثال رقم ‎Y-Yo‏ ل 6 كجم (المثال رقم ‎(Y= Yo‏ ‘
‎48.574٠‏ كجم (المثال رقم 05؟-4).
‏4- تم ضبط سرعة الوعاء ‎pan speed‏ إلى سرعة تتراوح بين 7 و١٠‏ دورات في الدقيقة وتم تسخين طبقة الأقراص من خلال ضبط درجة حرارة العادم ‎exhaust temperature‏ للوصول إلى درجة حرارة مدخل تبلغ ©2ثم. تم البدء في التغليف بطبقة غشائية ‎film coating‏ بمجرد أن اقتربت درجة ‎Sha‏ ‏العادم من ‎Pp ٠‏ م واستمر لمدة ‎١ o & ١ ٠‏ و . ‎١‏ دقيقة. تم القيام بالتغليف المبدئي بطبقة غشائية
‎initial film coat ١‏ على هذا النحو لتوفير 'طبقة فوقية ‎"overcoat‏ للأقرارص لتكون بمثابة عامل
‏مضاد للانتصاق ‎anti-tacking agent‏ أثنا ء عملية المعالجة ‎.curing process‏
‎-٠‏ بعد اكتمال 'الطبقة ‎CAA‏ وتم تسخين طبقة الأقراص بضبط درجة حرارة العادم للوصول إلى درجة ‎sha‏ مدخل تبلغ ‎ve‏ (المثال رقم ‎١-7٠‏ وى *؟-) أو الوصول إلى درجة حرارة عادم
‎YvV. 9a
مستهدفة تبلغ #لهم ‎JU)‏ رقم 75-؟ و4-75). تمت معالجة الأقراص عند درجة الحرارة المستهدفة لمدة ‎To‏ دقيقة (المثال رقم 75-١)؛ ‎oY‏ دقيقة (المثال رقم ‎(Y=Y2‏ 80 دقيقة (المثال رقم ‎(YY‏ 5 دقيقة (المثال رقم 5 5-7). بالنسبة للمثال رقم ‎١-758‏ والمثال رقم ‎YoYo‏ تم البدء في نقطة بداية المعالجة ‎le) curing starting point‏ النحو المبين في الطريقة ‎)١‏ بمجرد أن © وصلت درجة حرارة المدخل ‎exhaust temperature‏ إلى درجة حرارة المدخل المستهدفة. وبالنسبة ‎Jud‏ رقم ©7-؟ والمثال رقم 6-75؛ تم البدء في نقطة بداية المعالجة (على النحو المبين في الطريقة ؟) بمجرد أن وصلت درجة ‎Hla‏ العادم إلى درجة حرارة العادم المستهدفة. يتم توضيح قيم درجات الحرارة لعمليات المعالجة بالأمثلة ‎٠-8‏ إلى 4-75 في الجدوال 8؟-١-١‏ إلى ‎—g=Yo‏ ‏ف ‎cll -١١ ٠‏ عملية المعالجة ‎curing process‏ تمت زيادة سرعة الوعاء ‎pan speed‏ من ‎١‏ إلى 4 دورات في الدقيقة (المثالان ‎(Y=Yo 5 1-70١‏ ومن ‎٠١‏ إلى ‎VY‏ دورة في الدقيقة (المثالان ‎—Yo‏ ‏١"و١7-؛).‏ بالنسبة لللمثال رقم ‎٠-8‏ و4-75؛ تمت إضافة ‎٠١‏ مجم من ‎magnesium‏ ‏416 كعامل مضاد للالتصاق ‎.anti-tacking agent‏ تم تبريد طبقة الأقراص بضبط درجة حرارة العادم إلى 20 م. ‎٠‏ ؟١-‏ بعد التبريد؛ تم تسخين طبقة الأفراص بضبط درجة حرارة المدخل إلى درجة حرارة ‎OT‏ ‏تم البدء في التغليف بطبقة غشائية ‎film coating‏ بمجرد أن وصلت درجة حرارة العادم ‎TA‏ ثم تقريباً واستمر حتى تم تحقيق نسبة زيادة الوزن المستهدفة والبالغة 16. ‎-٠‏ بعد اكتمال التغليف بطبقة غشائية؛ تم تبريد طبقة الأقراص بضبط درجة حرارة العادم إلى ‎Yv‏ م. تم تبريد طبقة الأقراص إلى درجة حرارة عادم تبلغ 7 مم أو أقل. ‎XY.‏ ‎vv. 9‏
‎Yay -‏ - ‎٠4‏ تم إخراج الأقراص. تم إجراء ‎١‏ لاختبارات في المختبر ‎Lay‏ في ذلك اختبارات مقاومة الكسر ‎breaking strength tests‏ على النحو التالي: تم اختبار الأقررص المعالجة والمغلفة في المختبر باستخدام 1 ‎USP Apparatus‏ (سلة) عند ‎٠٠١‏ ‏0° دورة في الدقيقة في 060 مل من سائل مَعِدي ‎simulated gastric fluid (SGF) (Stak‏ بدون عند درجة حرارة ١؟ثم.‏ تم تحليل العينات باستخدام كروماتوجراف سائل عالي الأداء ‎(HPLC)‏ ذي طور ‎reversed-phase sSae‏ باستخدام عمود 0018 ‎X 2١ Waters Atlantis‏ ‎VO‏ مم؛ ؟ ميكرو مترء باستخدام طور متحرك يتكون من خليط من ‎acetonitrile‏ ومحلول منظم من ‎potassium phosphate‏ غير قاعدية ‎non basic‏ (الرقم الهيدروجيني 11م ‎(Ver‏ مع الاكتشاف ‎٠‏ بالأشعة فوق البنفسجية عند ‎77٠0‏ نانو متر. تضم نقاط العينات الزمنية .2ت كت اك يكت ‎A . 0‏ و . ‎١ Y‏ ساعة. تم إخضاع الأقراص غير المعالجة لاختبار مقاومة الكسر بفرض قوة بلغت ‎١976‏ نيوتن بحد أقصى باستخدام جهاز 106 / ‎Schleuniger 2B‏ لتقييم مقاومة الأقررص للكسر. يتم توضيح النتائج في الجداول ‎Y-V-Yo‏ إلى ‎Y-t=Yo‏ ‎Vo‏ ‏انا >
‎vit -‏ - الجدول رقم ‎:1-١-75‏ درجات الحرارة في عملية المعالجة ‎curing process‏ بالمثال رقم ‎V=Yo‏ ‏الوقت وقت | درجة حرارة | درجة حرارة | درجة حرارة | سرعة ملاحظات ا لإجمالي المعالجة المدخل العادم العادم الوعاء ‎Vee ow waa‏ ه ‎oy Ys‏ . ما (دقيقة) | (دقيقة)' | ‎T(E)‏ المعينة (9م)) الفعلية | (دورة في ‎(Ga |)‏ اا ا ا ان ااا ‎wp ww‏ ‎oe‏ ا ‎vw‏ ‎Tee ew ee‏ ‎ee ees‏ ‎Ye‏ وي ‎YY VY Yo‏ 4 نهاية المعالجة؛ إضافة ‎Ye.‏ جم من ‎magnesium stearate‏ ‎Cows [we [ow ow‏ احا "ا ‎ee‏ ‏ا د | "| اي | ةا ‎we‏ ‏أ محدد وفقاً للطريقة ‎Toy‏ درجة الحرارة المقاسة عند المدخل» | درجة الحرارة مقاسة عند مخرج العادم. الجدول رقم 705-١-؟‏ ‎EE 7‏ ا معالجة ‎١‏ خلفة ‎ws -‏ | خلا ا أبعاد الأقراصض ‎o‏ ‎Yv.9Q‏
‎Yio -‏ - الجدول رقم ©1-7-7: درجات الحرارة في عملية المعالجة ‎curing process‏ بالمثال رقم ‎7-١5‏ ‎dsl‏ | وقت ‎Aap‏ درجة حرارة | درجة حرارة | سرعة ملاحظات الإجمالي | المعالجة | حرارة العادم العادم | الوعاء (دقيقة) | (دقيقة)' | المدخل | المعينة (2م) | الفعلية | ‎Sod‏ ‏| ) )| القيقة) ‎CT le ee‏ اد اا ‎we‏ ‎mw ow |" [ee‏ “ا ب ‎Te we‏ ‎we [eee‏ ‎ew ow eee‏ ‎VY vv vv As oY Ao‏ نهاية المعالجة؛ إضافة ‎٠١‏ جم من ‎magnesium stearate‏ ‎mw |e [wl‏ ' محدد وفقاً للطريقة ‎oY‏ درجة الحرارة المقاسة عند المدخل؛ " درجة الحرارة مقاسة عند مخرج العادم. © بياب
حر - الجدول رقم ‎Y-Y-Yo‏ ‏تليق ا غير معالجة معالجة؛ مغلفة معالجة؛ مغلفة ا الثانى د سنس ان ان ل نان ‎YY. =n |‏ ‎Lary [eee‏ ‎£v=1 |‏ ‎oN | ew |‏ ‎ee a‏ ا ا ا ا ‎wien‏ )سن ند ‎Te‏ ‏م 0 ‎TT mee‏ اد د الات ‎Tw‏ ‏الجدول رقم ‎:١-7-785‏ درجات الحرارة في عملية المعالجة ‎curing process‏ بالمثال رقم ‎Y=Yo‏ ‎cil‏ | وقت ‎A‏ درجة حرارة | درجة حرارة | ‎dese‏ ملاحظات الإجمالي | المعالجة | ‎Sha‏ العادم العادم | الوعاء نقيقة) | (دقيقة)' | المدخل | المعينة (م)) الفعلية | (دورة في ه ‎A i Yr‏ الدقيقة لها ‎ee‏ عا تا بمب ‎Te‏ ل ا الك ا لخ اه انا با ‎Tv Te‏ مقا اه ا دا »ا ‎Tw‏ ‏: ‏- ‏| | من ‎magnesium stearate‏ ا ‎er,‏ ‏ادا ‎eee‏ ‏ادا د | ا لت ]فا بلص 3 0 ب >
‎Yay -‏ - ' محدد وفقاً للطريقة ‎Toy‏ درجة الحرارة المقاسة عند المدخل» " درجة الحرارة مقاسة عند مخرج العادم. الجدول رقم 3-705؟-؟ ‎am]‏ ‎ees‏ ‏غير معالجة البيانات المبدئية | بيانات الاختبار الثانى ‎ol‏ : ‎Cu ee‏ ‎ee ees oo‏ أي | ‎ge‏ لك سس ا ‎١١ ٍ‏ سمس م ا الجدول رقم ‎٠-4-8‏ : درجات الحرارة في عملية المعالجة ‎curing process‏ بالمثال رقم ‎¢-Yo‏ ‏الوقت | وقت درجة | درجة حرارة | درجة حرارة | سرعة ‎١‏ ملاحظات : )58( | (دقيقة)' | المدخل ‎Red]‏ (م)/ الفلية | (دورة في 0 ١ك ‎Yo‏ الدقيقة ‎Te ve se ee‏ ‎Cw ve [ae = Le |‏ حا ‎TT ve Tw pm‏ ا ‎we wm‏ بمج ص ‎ee‏ اص اساسا ا ا ‎a ne Tr]‏ ااا ‎Tw ww ear‏ من ‎magnesium stearate‏ 4 ا حا ‎Came |v wa |v‏ 4ق ‎les xe Twa b=‏ ‎Tw ee xe en bm es‏ ‎we Tor]‏ ا ‎To‏ بق ص م ‎Oi,‏
‎YA —‏ - ' محدد وفقاً للطريقة ‎Toy‏ درجة الحرارة المقاسة عند المدخل؛ ' درجة الحرارة مقاسة عند مخرج لعا د م الجدول رقم ‎Y - ¢ — Y oS‏ المثال رقم ‎ove‏ ‎cured, cured,‏ ‎coated coated Uncured‏ ‎test data | Initial data‏ "2 أبعاد الأقررص الوزن (مجم) ف ‎)٠٠١ 2‏ ‎een‏ اا مقاومة الكسر (نيوتن) ‎ye‏ ‎=n)‏ ) ‎on el]‏ ويك )21 1( ‎SG‏ ‎eee‏ ‏: ‏الجدول رقم ‎Yo‏ 0 - تغير الكثافة بعد الكثافة ‎es oo oo‏ 0( معالجة ‎sad‏ | معالجة لمدة غير معالجة ‎Te 438) A‏ دقيقة م تم قياس الكثافة على النحو المبين بالنسبة للمثال رقم ‎OY‏ قيمة الكثافة هي القيمة المتوسطة لثلاثة أقراص تم أخذ مقاييسها؛ أيناظر تغير الكثافة بعد المعالجة التغي الملحوظ في الكثافة في الأقراص # التي تمت معالجتها ‎Te sad‏ دقيقة مقارنة بالأقررص غير المعالجة. ‎viv Q‏
المثال رقم ‎YY‏ ‏في المثال رقم ‎VT‏ تم إجراء دراسة عشوائية معلومة للطرفين مفردة الجرعة يتم من خلالها استخدام أربع معالجات في أربع فترات وأربع طرق من طرق الإعطاء على أفراد أصحاء من البشر لتقييم السمات الدوائية الحركية والتواجد الحيوي النسبي ‎COAT‏ من صيغ ‎oxycodone‏ مقاومة غير سليمة © (أقررص 116 ‎mg oxycodone‏ الخاصة بالأمثلة ‎١-١7‏ إلى 7١-؟‏ بالنسبة لصيغة ‎OxyContin®‏ ‏التجارية ‎٠١(‏ مجم)؛ في حالتي الصيام وتناول الغذاء. كانت معالجات الدراسة كما يلي: المعالجات الاختبارية: * المعالجة ه1: ١مرة‏ واحدة من قرص ‎٠١ oxycodone HCl‏ مجم من المثال رقم ١-؟‏ (الصيغة ‎(TA ٠‏ 2 إعطاؤها في حالة الصيام أو تناول الغذاء. * المعالجة 18: مرة واحدة من قرص ‎٠١ oxycodone HCI‏ مجم من المثال رقم ‎7-١7‏ (الصيغة ‎(1B‏ يتم إعطاؤها في حالة الصيام أو تناول الغذاء. *المعالجة 1: مرة واحدة من قرص 1101 ‎٠١ oxycodone‏ مجم من المثال رقم ‎١-١7‏ (الصيغة ‎(IC‏ يتم إعطاؤها في حالة الصيام أو تتاول الغذاء. ‎Yo‏ ‏المعالجة المرجعية ‎sreference treatment‏ المعالجة 00: مرة واحدة من قرص ‎٠١ OxyContin® ١‏ مجم يتم إعطاؤها في حالة الصيام ‎fasted state‏ أو تناول الغذاء. ‎vv, a‏
‎YY. -‏ — تم إعطاء كل من المعالجات عن طريق الفم ‎administered orally‏ مع ‎A‏ أوقيات ‎YEN)‏ مل) من الماء كجرعة مفردة في ‎Alla‏ الصيام أو تناول الغذاء. ولأنه قد تم إجراء هذه الدراسة على أفراد أصحاء من البشرء تم إعطاء ‎naltrexone hydrochloride‏ العامل المضاد لأشباه الأفيون ‎opioid antagonist‏ لتقليل الأثار السلبية المرتبطة بأشباه الأفيون ‎opioids ©‏ إلى الحد الأدنى. اختيار الأفراد المعالجين إجراءات الانثقاء تم إجراء إجراءات الاختبار التالية لكل الأفراد المعالجين المحتملين في زيارةٍ انتقاء يتم القيام بها في خلال ‎YA‏ يوماً قبل إعطا ع الجرعة | لأولى : ‎٠‏ - الموافقة عن علم. : ا = الوزن؛ الطول؛ مؤشر كتلة الجسد ‎body mass index (BMI)‏ والبيانات السكانية ‎demographic‏ ‎.data‏ ‏- تقييم الضم ‎[evaluation inclusion‏ معايير الاستبعاد ‎.exclusion criteria‏ - التاريخ الطبي والعلاجي ؛ ‎Lay‏ في ذلك العلاج المتزامن.
‎respiratory rate ‏00و10 معدل التنفس‎ pressure ‏ضغط الدم‎ - vital signs ‏العلامات الحيوية‎ - ١5 ‏(بعد الجلوس لمدة © دقائق‎ pulse rate ‏ومعدل النبض‎ corally ‏درجة الحرارة المقاسة عن طريق الفم‎ pulse ‏تقريباً) وضغط الدم ومعدل النبض بعد الجلوس لدقيقتين تقريباً - وقياس التشبع النبضي‎ ‏/(ا0<116؛ بما في ذلك سؤال الشخص بشكل مباشر عما يشعر به.‎ (SPO) ‏الفحص الطبي الروتيني (قد يتم إجراؤه بشكل بديل في بداية الفترة الأولى).‎ -
‎Yv.9
‎Y 7 \ —‏ ب_ - التقييمات السريرية المعملية (بما في ذلك تقييمات الكيميا ع الحيوي والتقييمات المتعلقة بالدم ‘ وتحليل البول ‎-(urinalysis [UA]‏ - مخطط كهربائية القلب ‎VY electrocardiogram (ECG)‏ طرف. - اختبارات التهاب الكبدي الوبائي ‎Lay) hepatitis‏ في ذلك مولد الضد السطحي للالتهاب الكبدي © الوبائي ‎chepatitis B surface antigen [HBsAg]‏ مولد الضد السطحي المتعلق بالتهاب الكبدي ‎chepatitis B surface antibody [HBsAb] Sls‏ مولد الضد السطحي المتعلق بالتهاب الكبدي الوبائي ‎chepatitis © antibody [anti-HCV]‏ والعقاقير المختارة المرتبطة بالإدمان. - اختبار الحمل ‎pregnancy test‏ باستخدام المصل ‎serum‏ (للإناث المعالجين فقط). - اختبار الهرمون المحفز للحويصلات ‎stimulating hormone (FSH)‏ 011616 في المصل ‎٠‏ (الإناث ممن بلغن سن اليأس فقط). معايير الضم ‎Inclusion Criteria‏ الذكور والإناث الذين تتراوح أعمارهم بين ‎VA‏ و١5‏ عاماً؛ بشكل حصري. 7 - وزن جسم يتراوح بين .0 و ‎٠‏ كجم ‎YA < BMI‏ و > ‎١‏ (كجم/م ( . ‎٠‏ - الأفراد الأصحا ء الذي يخلون من المكتشفات غير الطبيعية البارزة على أساس التاريخ الطبي ‎medical history‏ والفحص البدني والعلامات الحيوية ‎vital signs‏ و1506. & باب
- الال بالنسبة للإناث ممن لديهم القدرة على الحمل لابد لهم من استخدام وسيلة كافية وموثوق بها لمنع الحمل ‎contraception‏ (مثل الواقي ‎barrier‏ المضاف إليه رغوة ‎foam‏ أو هلام ‎jelly‏ قاتل للحيوانات المنوية ‎spermicide‏ الأجهزة التي توضع داخل الرحم ‎cintra-uterine device‏ ووسائل منع الحمل الهرمونية ‎hormonal contraception‏ (غير مسموح بوسائل منع الحمل الهرمونية © وحدها). ولابد للإناث ممن بلغن سن اليأس ‎postmenopausal‏ لابد أن يكن قد بلغن هذه السن منذ فترة > سنة واحدة وأن يكون ‎FSH‏ لديهن في المصل ‎serum‏ مرتفعاً. - الرغبة في تناول كل الطعام الذي يتم تقديمه أثناء الدراسة. معايير الاستبعاد ‎exclusion criteria‏ : تم على أساس المعايير التالية استبعاد الأفراد المحتملين من الدراسة. ‎٠‏ - الحمل ‎pregnant‏ (النتيجة الإيجابية تجاه اختبار المتشطات التناسلية ‎gonadotropin test‏ من النوع بيتا لمشيمة في البشر ‎(beta human chorionic‏ أو الإرضاع ‎lactating‏ في الإناث. = أي تاريخ متعلو , بإدمان العقاقير ‎drug abuse‏ أو ‎alcohol‏ لمدة © سنوات. - التاريخ المتعلق بالحالات الحديثة التي يمكن أن تؤثر على امتصاص العقاقير ‎drug‏ ‎absorption‏ أو توزيعها ‎distribution‏ أو أيضها ‎metabolism‏ أو إفرازها ‎.excretion‏ ‏1° - استخدام علاج محتوى على أشباه الأفيون في الثلاثين يوماً الماضية. = التاريخ المتعلق بحساسية معروفة ل ‎naltrexone oxycodone‏ أو المركبات ذات الصلة. - أي تاريخ يتعلق بحالات غثيان ‎nausea‏ أو قيء متكرر 6515© بغض النظر ‎Lee‏ يرتبط بمسبباب الأمراض ‎etiology‏ ‏0 باب
‎YVY -‏ - _ أي تاريخ يتعلق بالنوبات ‎seizures‏ أو آلام الرأس الرضية ‎head trauma‏ والتي لها نتائج حالية. - الاشتراك في دراسة عقاقير سريرية ‎clinical drug‏ أثناء الثلاثين يوماً السابقة على الجرعة المبدئية ‎initial dose‏ في هذه الدراسة. - أي مرض ذي بال أثناء الثلاثين يوماً السابقة على الجرعة المبدئية ‎initial dose‏ هذه 9 الدراسة. - استخدام أي دواء بما في ذلك العلاج التعويضي لهرمون الغدة الدرقية ‎thyroid hormone‏ (مسموح بوسائل منع الحمل الهرمونية ‎vitamins s «( hormonal contraception‏ والأعشاب ‎herbal‏ ‏و أو المكملات المعدنية ‎Ul «mineral supplements‏ الأيام السبعة السابقة على الجرعة المبدئية ‎.initial dose‏ ‎٠‏ - رفض الامتناع عن الطعام لمدة ‎٠١‏ ساعات قبل إعطاء العقاقير موضوع الدراسة و؛ ساعات بعد إعطائها والامتتناع عن ‎caffeine‏ أو ‎xanthine‏ تماماً أثنا ‎Se‏ فترة خضوع للدراسة. ‎Jel -‏ المشروبات الكحولية ‎alcoholic beverages‏ خلال ثمانية وأربعين ‎(EA)‏ ساعة من الإعطاء المبدئي للعقار في الدراسة (اليوم الأول) أو في أي وقت تال للإعطاء المبدئي للعقار في الدراسة. ‎١‏ - التاريخ المتعلق بالتدخين أو استخدام منتجات نيكوتينية ‎nicotine products‏ خلال £0 إعطاء العقار موضوع الدراسة نتيجة إيجابية لاختبار ال ‎nicotine‏ في البول ‎urine‏ ‏- أخذ الدم أو مكوناته خلال الثلاثين ‎Log‏ السابقة على إعطاء العقاقير موضوع الدراسة أو في أي وقت أثناء الدراسة؛ فيما عدا ما يتطلبه هذا ال ‎.protocol‏ ‎a‏ ارا ابيا
- النتائج الإيجابية لاختبارات المخدرات في البول ‎curine drug screen‏ اختبارات ‎alcohol‏ في بداية كل فترق وع11858:ط11858 ‎Le)‏ لم يتم إكساب المناعة ‎(immunized‏ مضاد -11017.
- النتائج الإيجابية لاختبار ‎Naloxone HCl‏
- وجود متلازمة جلبرت ‎Gilbert’s Syndrome‏ أو أي مظاهر كبدية صفراوية غير طبيعية
.hepatobiliary abnormalities ~~ ©
- اعتقاد الفاحص بأن الشخص غير مناسب لسبب (أسباب) لا يتم النص عليها تحديداً في معايير الاستبعاد ‎.exclusion criteria‏
تم ضم كافة الأفراد الذين تتطبق عليهم معايير الضم ‎inclusion criteria‏ ولا تنطبق عليهم أي من معايير الاستبعاد إلى الدراسة.كان من المتوقع ضم حوالي ‎Ye‏ شخصاً مع استهداف ‎Vo‏ شخصاً
‎٠‏ الإتمام الدراسة. ولقد أمكن استبدال أي شخص لم يستمر في الدراسة. تم توزيع الأشخاص من خلال مخطط التوزيع العشوائي ‎random allocation schedule (RAS)‏ بنسبة ‎Lad ٠: ١‏ يتعلق بحالة الصيام ‎fasted state‏ أو تتاول الغذا © حيث تم توجيه ‎Lads ٠٠‏ إلى ‎Als‏ الصيام ‎fasted state‏ و١٠‏ أشخاص إلى حالة تناول الغذاء. ‎YO‏ إجراءات الدخول في الدراسة : في اليوم الأول من الفترة الأولى؛ تم إدخال الأشخاص إلى وحدة الدراسة حيث تم إخضاعهم لاختبار ‎Naloxone HCI‏ كان من الضروري أن تكون نتائج الاختبار سليبة لدى الأشخاص لكي يستمروا في الدراسة. تم قياس العلامات الحيوية ‎SPO, 5 vital signs‏ قبل اختبار ‎Naloxone HCl‏ وبعده. او ‎o AJ‏
-دلا؟ - تم أيضاً القيام بالإجراءات التالية بالنسبة لكافة الأشخاص عند بداية كل فترة: التحقق منه معايير الضم ‎inclusion criteria‏ /الاستبعاد 0 »م بما في ذلك التحقق من الرغبة في التزام بمعايير ‎.xanthine sl caffeine ls‏ الفحص الطبي الروتيني عند فحص بداية الفترة الأولى فقط (إذا لم يتم ذلك في الفرز). © - العلامات الحيوية ‎vital signs‏ - ضغط الدم ‎pressure‏ لووماط؛ معدل التنفس ‎respiratory rate‏ ومعدل النبض ‎pulse rate‏ (بعد الجلوس لحوالي 2 دقائق) « 5 ‎«SPO;‏ بما في ذلك سؤال الشخص بشكل مباشر عما يشعر به. - الفحص فيما يتعلق بال ‎alcohol‏ (من خلال اختبار تحليل الزفير ‎cotinine 5 «(breathalyzer test‏ وعفاقير مختارة يمكن إساءة استخدامها. ‎٠‏ اختبار الحمل في البول ‎Urine pregnancy test‏ (بالنسبة لكل الخاضعين للدراسة من الإناث). - التحقق من التاريخ العلاجي والطبي. - مراقبة وتسجيل الأدوية المتزامنة. مراقبة وتسجيل الأحداث السلبية. ولكي يستمر الأشخاص في مشاركتهم بالدراسة؛ كان من الضروري أن تكون الاختبارات الخاصة ‎٠‏ بالمخدرات (بما في ذلك ‎(cotinine s alcohol‏ متوفرة) ‎Of‏ تكون نتيجتها سلبية قبل أخذ الجرعات. بالإضافة إلى ذلك؛ تم التحقق من استمرار التزام ‎Lad‏ يتعلق بالعلاج المتزامن وغير ذلك من المحاذير في البداية وعلى مدار الدراسة في المصادر الوثائقية الملائمة. قبل الجرعة الأولى في الفترة ‎A‏ تم إخضاع الأشخاص المعالجين لتسلسل علاجي يتم فيه تلقي العلاجات المرجعية والاختبارية بترتيب معين. تم تحضير التسلسل العلاجي وفقاً لمخطط با ب
التخصيص ‎random allocation schedule (RAS) (sal)‏ بواسطة متخصص في علم الإحصاء الحيوي ‎biostatistician‏ لم يكن مشتركاً في تقييم نتائج الدراسة. تم الاعتماد على التوزيع العشوائي في هذه الدراسة لتعزيز مصداقية المقارنات الإحصائية بين العلاجات المختافة. يتم توضيح التسلسلات العلاجية لهذه الدراسة في حدول ‎١-77‏ ‏> الجدول رقم ‎١-77‏ ‏الفترة الأولى ‎١‏ الفترة ‎dal‏ الفترة الثالثة | ‎dalla‏ ‏التسلسل ض ذ المعالجة ‎ic oc‏ يي ‎ic oc 1A‏ ‎oc A 1p‏ ‎a iB ic :‏ ‎a‏ باب
- لال - إجراءات الدراسة: اشتملت الدراسة على أربع فترات؛ تم في كل منها إعطاء جرعة مفردة. وكانت هناك فترةٍ فاصلة تبلغ سبعة أيام بين إعطاء الجرعات في كل فترة من فترات الدراسة. أثناء كل فترة؛ تم احتجاز المعالجين بموقع الدراسة من اليوم السابق على إعطاء عقاقير الدراسة وعلى مدى ‎EA‏ ساعة بعد © إعطاء عقاقير الدراسة؛ وإعادتهم إلى موقع الدراسة لإجراءات تستمر لمدة ‎VY‏ ساعة. في كل فترة من فترات الدراسة؛ تم إعطاء المعالجين إحدى أقراص صيغ ‎oxycodone‏ الاختبارية ‎٠١(‏ مجم) أى ‎٠ OxyContin®‏ مجم ‎(OC)‏ مع ‎YE‏ مل من الماء؛ بعد فترة صيام دامت ‎٠١‏ ‏ساعات ليلاً (بالنسبة للمعالجات في ‎Ala‏ الصيام ‎(fasted state‏ استمر صيام المعالجين الذين يتلقون علاجاً في حالة الصيام ‎fasted state‏ عن الطعام لمدة ؛ ساعات بعد أخذ الجرعة. بدا ‎٠‏ المعالجون الذين يتلقون علاجات في حالة تناول الغذاء الوجبة القياسية (وجبة إفطار ‎FDA‏ عالية الدهون ‎(high-fat‏ قبل إعطائهم العقار بمدة ‎Ye‏ دقيقة. تم إعطاء الجرعات للأشخاص المعالجين بعد ‎Ye‏ دقيقة من بداية الوجبة ولم يتم السماح بأي طعام لمدة ؛ ساعات على الأقل بعد الجرعة. تلقى المعالجون أقراص ‎٠٠ HCI naltrexone‏ مجم عند -17» 66 ‎YE OY‏ و ‎TU‏ ساعة بالنسبة لكل صيغة اختبارية ‎formulation‏ 191 أو جرعة ‎.OxyContin®‏ ‎Ve‏ كان المعالجين واقفين أو في وضع الجلوس المنتصب أثناء تلقي جرعتهم من العلاج موضوع الدراسة. بقي المعالجون في وضع الانتصاب ‎upright position‏ لمدة ؛ 7 ساعة كحد أدنى. سبق أخذ العينات المعملية السريرية ‎clinical laboratory sampling‏ صيام (لمدة ‎٠١‏ ساعات على الأقل). لم يكن الصيام مطلوباً في أيام الدراسة التي لم يتم فيها أخذ عينات. أثناء الدراسة؛ تم تسجيل الأحداث العكسية والعلاجات المتزامنة؛ وتمت مراقبة العلامات الحيوية ‎vital signs ٠‏ (بما في ذلك ضغط ‎blood pressure pall‏ درجة حرارة ‎canal)‏ معدل ‎pulse all‏ & ابر >
‎YVA -‏ - ‎crate‏ معدل التنفس ‎(respiratory rate‏ و 500. تم الحصول على عينات الدم لتحديد تركيزات ‎oxycodone‏ في ال ‎plasma‏ من كل شخص من المعالجين عند التركيز قبل الجرعة وبعد الجرعة بمدة فب ل قل كت فضت كت قات لك م كت فك نض ‎VT‏ كت مات كن و ‎VY cA‏ ساعة. © بالنسبة لكل عينة؛ تم سحب + مل من الدم الوريدي ‎venous blood‏ من خلال 3,18 مستقرة و/أو البذل المباشر للوريد ‎direct venipuncture‏ في أنابيب تحتوي على 16280178 المضاد للتخثر 071 (سحب + مل - باستخدام مجموعة أنابيب ‎Vacutainer”‏ 101 المفرغة). تم تحديد تركيزات ‎oxycodone‏ في ال ‎plasma‏ بطريقة ترادفية موثوق بها تعتمد على قياس الكتلة الطيفي ‎mass spectrometric method‏ من خلال استخدام كروماتوجراف سائل ‎liquid‏ ‎.chromatography ٠‏ إجراءات إتمام الدراسة: تم إجراء الإجراءات التالية سريرياً ‎clinic‏ بالنسبة لكل من المعالجين في نهاية الدراسة (إتمام الدراسة). - تقييم العلاج المتزامن ‎.Concomitant medication evaluation‏ ‎Ye‏ - العلامات الحيوية ‎Ley (SPO, vital signs‏ في ذلك سؤال الشخص بشكل مباشر عما يشعر به. - الفحص البدني. ‎VY ECG -‏ طرف. - التقييمات المعملية الكيميائية ‎Lay)‏ في ذلك تقييمات الكيمياء الحيوية ‎biochemistry‏ [مع الصيام لمدة ‎٠١‏ ساعات على الأقل]؛ والتقييمات المتعلقة بعلم الدم ‎hematology‏ وتحليل البول ‎(urinalysis | ٠‏ - تقييمات الأحدث العكسية ‎.adverse event evaluations‏ - اختبار الحمل ‎pregnancy test‏ في المصل ‎serum‏ (للإناث المعالجين فقط). 0 باب
- قا - يثم توضيح نتائج هذه الدراسة فى الجداول ‎١‏ -ا إلى 7م الجدول رقم 77-؟: البيانات الدوائية الحركية المتوسطة لل ‎plasma‏ ‏المعالجات ‎1A, 1B, 1C‏ و ‎OC‏ (في ‎Ala‏ تناول الغذاء) ا ...._.._ تحص — المعالجة ‎TA‏ في حالة تناول الغذاء ذ (ثانو ‎(Wms) ms) (el)‏ (١ساعة)‏ | (ساعة) جم/مل) ‎(Sofie‏ إساعةبل) ا ! م0 الاتحراف ‎co. | Y.¢1 a‏ 7 كلم لكك ‎cade]‏ ‏المعياري 0 سر ‎ee‏ ا اس ا ا هر ‎ee‏ ‏الوسط | ‎AY‏ غير قث ‎YYA‏ غير متاح | غير متاح غير متاح الهند سي متا ‎T‏ ٍ ‎rr rr]‏ المعالجة 18 - في حالة تناول الغذاء (نانو ‎١ (Rel)‏ (نانو جم (نانو جم ‎(Rely)‏ (١/ساعة)‏ | (ساعة) جم/مل) ساعة/مل) . إساعة/مل) الانحراف م ‎SET 7 TRIER‏ المعياري ادا ‎an]‏ | ا ا لد لد ‎wn‏ ل ‎vv. a‏
Ca
CL Te Te p= rrr 2 0 (Jefiele (defile (eles ‏الكل‎ YAY] LAST £Y.9 £Y.40 ٠١ £11 ‏الاتحراف‎ ‏ا ب‎ ‏ا ا‎ va] we wal el ‏السلا حا‎ we we] ve ‏سيط‎ ‎ea 00"
Aa ‏سن لا‎ A rr rrr tel a tp AUCw| مال6ل‎ ta] Cal (el) (el) ‏(ماعة)‎ as) ms] GL) 0 ‏(ثاتو‎ جم/مل) ساعة/مل) ساعتايل) ‎ed)‏ اع ‎ve may]‏ مر ‎Ce earn‏ الانحراف 9 ‎or YAS VY v4.0 928. Y.Ao‏ ‎CTT A‏ “7 ‎ae‏ نا ‎er‏ ال ‎Te‏ ‎ae‏ لمن طمن ‎Cee ew‏ لد لضي ‎Cn ae ne va] a‏ الوسط ‎٠.4‏ غير ‎١8 ١7‏ غير غير مطبق | غير مطبق أ أ ااال ل سكن انان ان لا ا انا >
- YAY - plasma ‏الجدول رقم 773-؟: البيانات الدوائية الحركية المتوسطة لل‎ (fasted state ‏(في حالة الصيام‎ OC, 1A, IB, 10 ‏المعالجات‎ ‎| fasted state ‏حالة الصيام‎ 21A ‏المعالجة‎ ‎i ‎ES pa lal ‏جم/مل) ساعة/مل) | ساعةإمل)‎ = ov no ‏تع‎ ‎| قبطم ‏مطبق‎ ‎| ‏للا‎ RE fasted state ‏الصيام‎ la ‏المعالجة 11- في‎
Ti [an [AGW | AUS [ || 0
ES papal ‏جم/مل) ساعة/مل) | ساعة/مل)‎
I oe ew ‏عا اد‎ een aa | ee ree ve on ‏اسمن‎ ea - =~ ‏لبق‎ 2 rr (el) | (Fel) | (el) | ‏(ثانو | (ساعة) | (ثانواجم | (ثانوجم‎ ‏جم/مل) ساعتامل) | ساعةإمل)‎ > ‏ابر‎ Q
‎YAY -‏ - المتوسط ‎١ ١١ 0" Y.ve YL‏ ل ااي تحاف ‎od‏ ده ض = مطبق | مطبق ‎rrr‏ المعالجة ‎OC‏ في حالة الصيام ‎fasted state‏ )| (ساعة) | ‎Cel) | Ge) | (el) |e Ces)‏ جم/مل) ساعة/مل) | ساعةإمل) ذ ذ 0 ليطا اه ‎re‏ ا ا ‎[en‏ ا ال 0 و بت — يدا الجدول رقم 1؟"-؛ النتائج الإحصائية لقياسات ‎oxycodone‏ الدوائية الحركية: 8 ابر ب
‎YAY -‏ - التوفر الحيوي ‎pal BY‏ الأمثلة ‎١-١“‏ إلى ‎Cab TV‏ بالنسبة ل ‎٠١ OxyContin®‏ مجم في حالة تناول الغذاء (المحتويات: تحليل كامل ‎(full analysis‏ ‎mer ww‏ (اختبارية مقابل | متوسط نسبة ‎LS‏ |7960 فاصل زمني ‎١‏ متوسط نسبة ‎[LS‏ 750 فاصل زمني مرجعية) (اختبارية/مرجعية)" للتأكد" (اختبارية/مرجعية)" للتأكد" 18 مقابل06 م١٠ ‎OAT] 27.4 v1.04]‏ 7 م ‎IC‏ مقابل ‎OC‏ ف الا ‎qv.‏ [87. 2 ‎[Yot.o¥ [YAY..V‏ وسط المربعات الصغرى من ‎.LANOVA‏ متوسطات اللوغاريتمات الطبيعية ‎(In)‏ المترية يتم حسابها بإعادة متوسطات 10 إلى المقياس الخطيء أي المتوسطات الهندسية؛ نسبة المتوسطات المترية المحولة إلى قياسات «1- (يتم التعبير عنها كنسبة مئوية). إعادة تحويل نسبة «لإلى © مقياس خطي ‎linear scale‏ (الاختبارية = المعالجة ‎(1A, IB, 1C‏ المرجعية = المعالجة 06)؛ 5 حدود التأكد ‎Ln‏ إلى المقياس الخطي. ‎YN, &‏
- ع - الجدول رقم 1 7ه النتائج الإحصائية لقياسات ‎oxycodone‏ الدوائية الحركية: التوفر الحيوي لأقراص الأمثلة ‎١-١‏ إلى 7“-؟ الأقراص بالنسبة ل ‎٠١ OxyContin®‏ مجم في حالة الصيام ‎fasted state‏ (المحتويات: تحليل كامل ‎(full analysis‏ المقارنة ‎Cmax‏ | نام (اختبارية مقابل متوسط نسبة ‎LS‏ 725001 فاصل زمني متوسط نسبة ‎١ LS‏ متوسط نسبة ‎LS‏ ‏| مرجعية) (اختبارية/مرجعية)ة ‏ للتأكد" (اختبارية/مرجعية)ة | (اختبارية/مرجعية)* ‎1A |‏ مقابل ‎AM.o | OC‏ امد 37.4%[ ‎(AY.
Y1] av.‏ 3 ] ‎[Vevey any] 49, OCU. 8‏ إلا ‎(40,¢Y]‏ ‎١٠١7 |‏ ‎1C‏ مقابل ‎٠ OC‏ .ل 114 ‎(44.¢Y]‏ ‎]٠١ ١ « [VEY.AT‏ #وسط المربعات الصغرى من ‎ANOVA‏ متوسطات اللوغاريتمات الطبيعية ‎natural log (In)‏ ‎metric‏ المترية يتم حسابها بإعادة متوسطات ‎In‏ إلى المقياس الخطي ‎dinear scale‏ أي المتوسطات الهندسية ‎tgeometric‏ نسبة المتوسطات المترية المحولة إلى قياسات ‎In‏ (يتم التعبير © عنها كنسبة مئوية). إعادة تحويل نسبة ‎Ln‏ إلى مقياس خطي (الاختبارية = المعالجة ‎1A, 1B,‏ ©1؛ المرجعية = المعالجة ‎(OC‏ ” ' فاصل زمني للتأكد لنسبة المتوسطات المترية (يتم التعبير عنه كنسبة مئوية).إعادة تحويل حدود التأكد ‎Ln‏ إلى المقياس الخطى. المثال رقم ‎YY‏ ‏في المثال رقم ‎YY‏ تم ‎oxycodone HCI Call glad)‏ من المثال رقم ‎Y=‏ والمثال رقم 4 ‎-١‏ ‎٠‏ ؟ إلى ‎9-٠8‏ والمحتوية على ‎«Fv ٠١ ade ٠١‏ و46 ‎oxycodone HCL‏ ع على الترتيب لعدد ‎Yyv.
Q&‏
‎YAe -‏ - من اختبارات التحزّز ‎٠‏ باستخدام قوة ميكانيكية ‎mechanical force‏ والاستخلاص الكيميائي ‎chemical extraction‏ لتقييم تحملها للاستخدام الفيزيائي ‎physical‏ والكيميائي ‎.chemical‏ ‏تتم مقارنة نتائج الاختبارات بالبيانات العيارية ‎control data‏ ويتم تحديدها في شكل النسبة المثوية في المكون الصيدلاني الفعال ‎active pharmaceutical ingredient (API)‏ الذي يتم إطلاقه في حالة © الأقراص السليمة ‎tablets‏ :10186 بعد الذوبان في المختبر في سائل مَعِدي مُحاكى ‎Simulated‏ ‎Gastric Fluid (SGF)‏ بدون ‎enzymes‏ لمدة £0 دقيقة. تم اختيار هذه المقارنة كنقطة مرجعية لتحديد كمية ‎APL‏ الموجودة في الجسم (بعد £2 دقيقة) تقريباً حين يتم أخذ المنتج على النحو المبين. يتم عرض النتائج المتاحة للصيغة التي يتم تسويقها حالياً؛ 0«360000714؛ للمقارنة أيضاً. ‎١‏ تم تصنيع خمسة أقرارص مقاومة مختلفة بد ف نت و 46 ‎oxycodone HCI‏ عو تناظر الأمثلة ‎7-١‏ والأمثلة ‎7-١‏ إلى 6 ‎.)2-١‏ ‏كافة الأقراص المقاومة ‎tablet strengths‏ لها نفس الحجم والوزن تقريباً؛ لذا فقد تم إجراء كافة الاختبارات على الأقرارص المتكتلة ‎bracketing tablet‏ التي تكون بها نسبة المكون الصيدلاني الفعال ‎APT‏ إلى السواغ أقل ما يمكن ‎٠١(‏ مجمء المثال رقم ‎(TV‏ ونسبة 01م إلى السواغ أعلى ‎Sal 5‏ (6 مجم؛ المثال رقم ¢ 0-0( بالإضافة إلى ‎cells‏ تم إجراء اختبارات المستوى الأول على الأقراص ذات القوى المتوسطة ‎V0)‏ ‏7 و ١ص ‎(pda‏ أمثلة ¢ ‎(YY‏ لص و 6ع ( لتقييم تحمل الاستخدام الفيزيائي ‎physical‏ ‏0 والاستخلاص الكيميائي ‎chemical extraction‏ التالي؛ عند استخدام هاون ويد هاون ‎.mortar and pestle‏ ‎oN NJ a‏
‎Y A = —‏ _ لم يتم إجراء المزيد من الاختبار على هذه الأقراص حيث يتم في المستويات الأعلى من الاختبار استخدام مطحنة قهوة نتج ‎Lede‏ توزيعات بجسيمات متماثلة الحجم وكمية متمائلة من ‎API‏ ‏المستخلص من الأقراص المتكتلة المطحونة ‎milled bracketing tablets‏ (المثال رقم ‎Y=V‏ و ‎-١4‏ ‏6 ‏© تم تصميم اليات التجريبية ‎experimental techniques‏ المستخدمة في هذا الاختبار لتوفير إجراءات لمحاكاة وتقييم طرق إساءة الاستخدام الشائعة. " تم بشكل عام تعريف أربعة مستويات من مستويات مقاومة سوء التشويه ‎tamper resistance‏ لإعطاء صورة تقريبية من مستوى مقاومة التشويه النسبي ‎relative level of tamper resistance‏ وضع في ‎J‏ لاعتبار العديد من التوجهات فيما يتعلق بالتشويه ¢ وتشمل هذه التوجهات القوة ‎Ve‏ الميكانيكية ‎mechanical force‏ (يتم فرضها لإتلاف المنتج)؛ التوفر وسمية ‎toxicity‏ مذيبات الاستخلاص ؛ طول الاستخلاص ‎clength extraction‏ والمعالجة الحرارية ‎thermal‏ ‎treatment‏ ‏يمثل كل مستوى أعلى من مستويات مقاومة التشويه ‎level of tamper resistance‏ زيادة في درجة الصعوبة الضرورية للنجاح في تشويه أحد منتجات العقاقير. يتم توضيح تعريفات مستويات مقاومة ‎V0‏ التشويه؛ بما في ذلك أمثلة المعدات ومواد التفاعل في الجدول رقم ‎NYY‏ ‎a‏ /\ ابا
‎YAY -‏ - الجدول رقم ‎:١-7١‏ تعريفات وأمثلة على الاختبار
‏المستوى | ‎Capit‏ درجة أمثلة المعدات | أمثلة مواد التفاعل ‎eel‏ ‏مباشر دون تجهيز مسبق ‎١‏ سهولة إساءة الاستخدام من خلال الحد أداة سحق ‎cele‏ عدد من الطرق بدون مادة تفاعل أو | الأدنى ‎١‏ (مطرقة؛ نعل؛ | المشروبات الروحية بمادة تفاعل يسهل الحصول عليها أداة سحق المركزة (الفودكاء مواد التفاعل تكون قابلة للاهتضام أقراص» إلخ) .| المسكرات القوية» إلخ)؛ بشكل مباشر ويكون وقت الخل؛ الاستخلاص أقصر صودا ‎all‏ ذ 0 ‎Y‏ | تتم إساءة الاستخدام بسهولة مع متوسطة | الأدوات اللازمة | ‎ethanol 72٠٠٠‏ بعض التجهيز الإضافي الذي يتطلب للتحضير ‎|b‏ (كحول الحبوب» كحول ‏بعض التخطيط المختبر» ‎(everclear | shal‏ طحن (مطحنة | المحاليل الحمضية ض مواد التفاعل تكون قابلة للاهتضام قهوة» أداة والقاعدية القوية. ض بشكل مباشر إلا أنها تكون أكثر مزج)ء ذرن ‎om‏ وقت الاستخلاص يكون ميكرويف ‏أقصر؛ ويتم تطبيق المعالجة الحرارية 1 يتطلب التجهيز لسوء الاستخدام كبيرة مطحنة صدمية / بالإضافة إلى المذيبات معرفة بكيمياء العقاقير؛ ويتضمن ‎Se)‏ سبيل 5 المذكورة الأمر مواد تفاعل يسهل الحصول ‎Jia‏ فيما سبق: عليهاء وقد يتطلب الأمر أدوات ‎(Fitzmill‏ ميثانول» ‎ether‏ أيزو صناعية؛ وينطوي على عمليات بروبانول؛ أسيتونء معقدة (على سبيل المثال؛ إيثيل أسيتات الاستخلاص ثنائي الأطوار) ‎rn‏ ذ ‎as‏ ‎a‏ راب
‎YAA —‏ - سد ‎ee EE‏ زيادة وقت الاستخلاص ودرجة ‎Ee‏ _ نتائج ‎J‏ لاختبار : البيانات العيارية ‎control data‏ (تم أخذها على النحو المبين') وحدود الوصف: تم إجراء اختبار الذوبان ‎dissolution testing‏ على أقررص المثال رقم ‎7-١“‏ والأمثلة 6١-؟‏ إلى ‎2-٠84‏ السليمة في المختبر باستخدام 1 ‎USP Apparatus‏ (سلة) عند ‎٠٠١‏ دورة في الدقيقة في 406008 مل سائل ‎simulated gastric fluid (SGF) Sak gaan‏ بدون ‎enzymes‏ عند درجة حرارة لاثم . تم أخذ العينات بعد £0 دقيقة من الذوبان و تم تحليلها بواسطة كروماتوجراف سائل عالى الأدا + ‎high performance liquid chromatography (HPLC)‏ ذي ‎sh‏ معكوس ‎reversed-phase‏ ‏يتم تسجيل النتائج المتوسطة لتحليل ثلاشي ‎triplicate analysis‏ في الجدول رقم ‎Y=YV‏ ومقارنتها بالبيانات المكافئة ‎equivalent data‏ بالنسبة لأقررص 041 ‎٠١‏ مجم. ‎٠١‏ الجدول رقم 7١7-؟:‏ النتائج العيارية - 01هالذي يتم إطلاقه / بعد 5 ؛دقيقة ‎oxycodone HCI‏ يتم إطلاقه 7 بعد £0 دقيقة ‎Cm‏ المثال رقم | المثال رقم | المثال رقم | المثال رقم | المثال رقم ‎OxyContin J Co‏ تحضير العينة ‎Y-v‏ 6-أ 6م 6 5-6 ‎٠‏ مجم ‎(p22) | (pe)‏ |(١7مجم)‏ | (١٠مجم)‏ | )£0 مجم) لا يوجد ‎VA Ye Ye 14 vi‏ 14 (الأقراص السليمة) ' بالنسبة لما هو مكتوب على البطاقة. بالإضافة إلى ذلك؛ يحتوي الجدول رقم /١7-؟‏ حدود وصف الذوبان ‎dissolution specification‏ لمدة ساعة بالنسبة لكل من الأقراص التي تتم دراستها. يوضح هذا المدى المقبول لإطلاق ‎vy q‏
‎YAS —‏ - العقار بعد ساعة واحدة بالنسبة لكافة الصيغ التي يتم اختبارها في هذه الدراسة. وينبغي ملاحظة أن النهاية القصوى المقبولة لإطلاق ‎oxycodone HCI‏ لمدة ساعة في المختبر من أقراص ‎٠١ OxyContin‏ مجم تكون عبارة عن 45 7. الجدول رقم ‎Y-yv‏ : حدود وصف الذوبان (ما يتم إطلاقه %( ‎١١١١١ -‏ المنتج حد وصف ساعة واحدة ‎ze‏ ‏| المثال رقم ‎Yo-yo 4-١4‏ ‎ocr‏ ‏© مستوى | لاختبار | لأول : تضمن مستوى الاختبار الأول السحق باستخدام ‎mortar and pestle‏ والاستخلاص البسيط ‎simple‏ ‎.extraction‏ ‏نتائج المستوى | لأول - السحق بعد السحق باستخدام ‎mortar and pestle‏ في المختبر تم إجراء اختبار الذوبان بشكل ثلاث ‎dissolution testing triplicate Ve‏ لكل منتج باستخدام | ‎USP Apparatus‏ (سلة) عند ‎٠٠١‏ دورة في الدقيقة في 500 مل سائل مَعِدي ‎simulated gastric fluid (SGF) (Stak‏ بدون ‎enzymes‏ عند درجة حرارة ‎TY‏ ؛ على النحو المبين أعلاه بالنسبة للبيانات العيارية ‎control data‏ لم يكن ممكناً سحق أقراص المثال رقم ١-؟‏ باستخدام هاون ويد هاون وبالتالي لم تتم زيادة إطلاق ‎APT‏ ‎a‏ بداب
‎Ya. —‏ - بالنتائج العيارية ‎control results‏ وعلى الرغم من صعوبة ذلك؛ كان من الممكن كسر أقراص الأمثلة ‎Ye‏ إلى ‎0-١4‏ (الأقراص 0 ‎Ye‏ 0 و £0 مجم) إلى قطع كبيرة باستخدام هاون ويد هاون ونتج عن ذلك كمية ضئيلة إلى منعدمة من المسحوق. نتج عن هذا التخفيض في حجم الجسيمات ‎particle size‏ إطلاق أعلى من 01م؛ وعلى الرغم من ذلك؛ فإن زيادة حجم مصفوفة © القرص ‎swelling tablet matrix‏ عند إذابته في 56؛ تؤدي إلى الوقاية من فقدان الجرعات حيث تم إطلاق أقل من نصف ‎API‏ بعد £0 دقيقة. تم بسهولة تحويل أقراص ‎OxyContin TM‏ إلى مسحوق باستخدام ‎mortar and pestle‏ مما نتج عنه إطلاق معظم ‎(API‏ يحتوي شكل ‎٠‏ على صور تمثيلية ‎Gal BU‏ المسحوقة. يضم الجدول رقم 7١7-؟‏ النتائج المتوسطة للنسبة المئوية لما يتم إطلاقه من01.م بعد السحق. ‎٠‏ - الجدول رقم ‎:4-7١7‏ نتائج السحق - 8017م الذي يتم إطلاقه بعد £0 دقيقة تحضير العينة ‎HCL‏ 0«»<00006الذي يتم إطلاقه / بعد £0 دقيقة ‎OxyContin™‏ المثال رقم | المثال رقم | المثال رقم | المثال رقم | المثال رقم ٠مجم ‎vg ١6 Y-v‏ | 4ع 8-4 ‎٠١‏ مجم) | )0 مجم) | ‎7١(‏ مجم) | ‎Yo)‏ مجم) ‏ )£0 مجم) الأقراص 97 7 1 1 | 3 3 المسحوقة العيارية - ‎YA Y.
Y. 5 Y¢‏ 1 الأقراص السليمة ‎(PUL)‏ لمدة £0 دقيقة) ' بالنسبة لما هو مكتوب على البطاقة. بالإضافة إلى ذلك؛ لم يكن من الممكن سحق أقراص المثال رقم ‎52-١6‏ بين ملعقتين مما أوضح أن الأمر قد يتطلب أدوات إضافية لسحق الأقراص. وعلى العكس؛ تم بسهولة سحق أقراص 41 بين ملعقتين. ‎YN, Q‏
‎Y 3 \ —‏ _ نتائج المستوى الأول الاستخلاص البسيط ‎ssimple extraction‏ تم سحق أقراص المثال رقم ‎7-١7‏ والأمثلة -؟ إلى ‎4-١4‏ في ‎ais mortar and pestle‏ رجها بود في أداة رج يدوية؛ بزاوية مقدارها ١٠©؛‏ لمدة ‎١١‏ دقيقة في مذيبات متعددة ‎various solvents‏ © عند درجة حرارة الغرفة. وعلى النحو المبين ‎Lad‏ سبق؛ لم تتأثر أقراص المثال رقم 7-7 بالسحق في هاون ويد هاون وبالتالي لم تتم زيادة كميات الاستخلاص ‎extraction amounts‏ تم سحق أقراص | لأمثلة ‎٠-6‏ إلى 6ه باستخدام هاون ويد هاون قبل | لاستخلاص ‎٠.‏ وبسيب زياد ُ حجم مصفوفات الأقراص في المذيبات ‎solvents‏ لاتي تم اختبارهاء بقيت الأقراص المسحوقة ‎crushed‏ ‎tablets‏ مقاومة للقضاء الشامل على الجرعة ؛ بينما أطلقت أقراص ‎OxyContin TM‏ كل ‎API‏ ‎Ve‏ تقريباً. يحتوي الجدول رقم ‎5-7١‏ على الكمية المتوسطة ‎average amount‏ من ‎API‏ والتي يتم إطلاقها في كل مذيب. الجدول رقم 2-77: نتائج الاستخلاص البسيط ‎APT —simple extraction‏ الذي يتم إطلاقه بعد ‎yo‏ دقيقة طم ‎oxycodone HCI‏ الذي يتم إطلاقه 7 الأفراص المسحوقة | ™ ‎OxyContin‏ المثال رقم | المثال رقم | المثال رقم | المثال رقم | ‎JE‏ رقم في مذيب ‎٠١(‏ مجم) ل 7 ل 4 ‎Veo‏ ‏الاستخلاص ‎(p22 V0) | (pe ٠١‏ | (١٠مجم)‏ | )70 مجم) | )£0 مجم) - (حجم/حجم) ‎bp | eke‏ تاقد محلول 77 ‎ou v4 Yo 71 1 qo Nero‏ من صودا الخبيز ‎Qa‏ باب
سم (إطلاق لمدة £0 ‎(ss‏ ‏' بالنسبة لما هو مكتوب على البطاقة. المستوى الثاني من الاختبار: اشتمل المستوى الثاني من الاختبار على الطحن؛ مستحضر مُحاكى في الوريد ‎simulated‏ ‎(IV)‏ ند100:87600 والمعالجة الحرارية ‎thermal treatment‏ والاستخلاص ‎.extraction‏ ‏8 نتائج المستوى الثاني -الطحن: تم طحن أقراص المثال رقم ‎Y-V‏ والأمثلة ‎9-١6‏ الأقراص في مطحنة قهوة ‎Cuisanart®‏ مزودة ‎Jails‏ من صلب لا يصدأ (الطراز ‎(12BC-DCG‏ لدقيقة واحدة. تم تحديد مخرج طاقة مطحنة القهوة (لدقيقة واحدة) بحيث يكون ‎٠٠١١©‏ كيلو جول. بشكل ثلاثي؛ تمت إزالة المواد المكافئة لوحدة جرعة واحدة وتم تحليلها من خلال اختبار الذوبان باستخدام 1 ‎USP Apparatus‏ (سلة) عند ‎٠٠١‏ ‎٠‏ دورة في الدقيقة في 900 مل من سائل مَعِدي ‎(SGF) (Slab‏ بدون ‎enzymes‏ عند درجة حرارة ‎ory‏ على النحو المبين أعلاه بالنسبة للبيانات العيارية ‎control data‏ وبعد دقيقة واحدة؛ تم طحن أقراص ‎tablets milled‏ المثال رقم ‎Y=V‏ والمثال رقم ‎5-١‏ إلى توزيعات أحجام جسيمات مماظة ‎particle size distributions resulting‏ ينتج عنها أن تطلق قوى القرصين نصف ‎API‏ ‏تقريباً. تم طحن أقراص ‎TM‏ إلى خليط من قطع أكبر وبعض المسحوق مما نتج عنه ‎Ye‏ إطلاق كامل ل ‎API‏ تقريباً ‎٠‏ يحتوي الجدول رقم ‎1-7١‏ على الكمية المتوسطة ‎average amount‏ من آلاهوالتي تم إطلاقها من الأقراص المطحونة. وكما ذكرنا سابقاً؛ يزيد حجم أقراص المثال رقم ‎-١‏ ‏" و ‎8-١6‏ وتصبح هلامية 612110005ع. توفر هذه الظاهرة الوقاية ضد فقدان الحرعات. يحتوي شكل ١؛‏ على صور تمثيلية للأقراص قبل الذوبان وبعده. ‎&Q‏ اباب
‎Yay —‏ -— الجدول رقم ‎:1-7١‏ نتائج الطحن - 017 الذي يتم إطلاقه بعد £0 دقيقة ا ‎oxycodone HCI‏ الذي يتم إطلاقه 7 تحضير العينة ‎OxyContin‏ المثال رقم ‎Jl | Y=V‏ رقم 5-164 ‎٠١ (re)‏ مجم) (؛ مجم) 3 عيارية - الأقررص السليمة ‎V4 V4 Ye‏ (إطلاق لمدة £0 ‎(ads‏ ‏' بالنسبة لما هو مكتوب على البطاقة. المعدل النسبي للذوبان ‎Arelative dissolution rate‏ المختبر ‎tvitro‏ ‏© لتقييم المعدل النسبي ‎relative rate‏ لإطلاق ‎(API‏ تم جمع عينات الذوبان كل خمس دقائق من ‎٠ =‏ إلى + = ‎te‏ دقيقة لأقراص المثال رقم ‎Y-V‏ (مطحنة القهوة ‎(coffee mill‏ وأقراص 74 ‎٠١‏ مجم المسحوقة ‎(mortar and pestle)‏ يتم على نحو أيسر وأكثر فعالية سحق قرص ‎OxyContin TM‏ باستخدام هاون ويد هاون. وعلى الرغم من أنه يتم إطلاق نصف ‎APT‏ تقريباً من أقراص المثال رقم ‎7-١‏ المطحونة على مدى £0 دقيقة؛ ويتم إطلاقه بمعدل ‎٠‏ تدريجي ‎gradual rate‏ يميز منتجاً يتم التحكم في إطلاقه. لا يلاحظ فقدان الجرعات. وعلى العكس؛ ينتج عن ذوبان أقراص من ‎OxyContinTM‏ المطحونة فقدان الجرعة في خلال ب" دقائق . يثم توضيح هذا في شكل ‎LEY‏ ‏توزيع أحجام جسيمات ‎particle size distribution‏ الأقراص المطحونة ‎:milled tablets‏ ثم تحليل أقراص المثال رقم ‎Y-v‏ و 0-46 المطحونة (بمطحنة القهوة) وأقراص ‎Ve OxyContinTM‏ مجم (بالهاون ويد الهاون) باستخدام المنخل ‎screen‏ لتقييم توزيع أحجام الجسيمات ‎particle size‏ ‎distribution‏ تم نخل الأقراص لمدة ‎VY‏ دقيقة باستخدام الاهتزاز 15:80100». يتم توضيح المناخل المستخدمة وأحجام ‎mesh sizes‏ المناظرة في الجدول رقم ‎.-7١‏ على النحو الموضح في الرسوم © باب
‎Y 8 _‏ — البيانية ‎graphs‏ لتوزيع أحجام الجسيمات في الشكل ‎fF‏ وتكون نسبة ‎7١‏ - .م7 من أقراص المثال رقم ‎7-١“‏ و ‎52-١4‏ المطحونة أكبر ‎Teepe‏ ميكرو متر. ومن المحتمل أن تكون أحجام الجسيمات الكبيرة غير مناسب للاستتشاق ‎٠.‏ نتج عن أقراص ‎OxyContinTM‏ ‎Ye‏ مجم توزيع أحجام جسيمات أصغر بكثير . : 2 الجدول رقم ‎:7-7١‏ أحجام المناخل وحجم الميكرون المناظر مج يود ما ‎YAS Ao‏ ‎١١ ٠١‏ 0 نتائج المستوى الثاني: المستحضر الذي يتم إعطاؤه في الوريد 5ن101876001: تم طحن ‎abil‏ المثال رقم ‎7-١‏ و ‎8-١4‏ في مطحن القهوة (على النحو المبين أعلاه) ووضعها على ملعقة. تم سحق أقراص 4 ‎٠١‏ مجم بين ملعقتين. تمت إضافة " مللي لتر من الماء إلى كل ملعقة لاستخلاص أو إذابة منتج العقار. تصبح أقراص المثال رقم ‎١ ٠‏ 7 ب ‎١ ¢ 3 Y‏ 0 لزجة بعد إضافة الما ع وهو ما نتج عنه إمكانية سحب كمية صغيرة من السائل ‎(Je ١->(‏ في محقن ‎insulin‏ وتحليلها فيما يتعلق بمحتواها من ‎APE‏ تم استخلاص القليل جداً من ‎APT‏ تم استخلاص مللي لتر واحد تقريباً يحتوي على نصف ‎APL‏ بالنسبة ‎Lab‏ ‏8 ابر بأ
- ه795 - ‎٠١ OxyContin‏ مجم المسحوقة. يحتوي الجدول رقم ‎/-7١‏ على نتائج المستحضر المُحاكى الذي يتم إعطاؤه في الوريد. الجدول رقم ‎:8-7١7‏ نتائج ‎IV‏ المحاكى - ]الذي يتم إطلاقه 7 المسسسسييت: - المستحضر العينة ‎OxyContin'™‏ المثال رقم 7- | المثال رقم ‎-١6‏ ‎٠١(‏ مجم) ‎٠‏ مجم) | 1 ‎fr) |‏ مجم) العيارية- الأقراص السليمة ‎V4 ve‏ | 14 )£0 دقيقة من الإطلاق) " بالنسبة لما هو مكتوب على البطاقة. © نتائج المستوى الثاني - المعالجة الحرارية ‎:thermal treatment‏ ثم إجراء المعالجة الحرارية في الفرن ال ‎¢microwave‏ ومع ذلك؛ كان الاختبار غير ناجح في لأحجام الصغيرة ‎small volumes‏ من الماء. لم يكن ممكناً تضمين مادة أقراص ‎tablet material‏ المثال رقم ١-؟‏ و ‎5-١4‏ في ‎٠١ - ٠١‏ مل من ماء مغلي ماء لذا تمت زيادة كمية الماء إلى ‎٠‏ مل . بعد ؟ دقائق في فرن ميكرويف ‎microwave oven‏ ذي طاقة عالية تبلغ 8060 وات ‎GE)‏ ‎«(Model 18835 ٠‏ تم تحليل السائل ‎liquid analyzed‏ المتبقي ‎Lad‏ يتعلق بمحتواه من ‎APL‏ ‏بالإضافة إلى ذلك ؛ تم تقييم الاستخلاص في كمية صغيرة من ماء يغلي بإضافة ‎٠١‏ مل من ماء يغلي إلى قارورة تحتوي على ‎abl‏ مطحونة ‎milled tablet‏ تم رج القارورة بقوة لمدة 10 دقيقة. على النحو المبين في الجدول رقم 7١5-7؛‏ بعد تطبيق المعالجة الحرارية ‎thermal‏ ‎Cole treatment‏ الأقراص المطحونة خصائص المفعول المقنن التي أدت إلى ضياع الجرعة ‎Y\. AQ‏
= 791 = ‎dose dumping‏ بشكل تام. لم يتم إجراء تجربة الميكرويف ‎microwave experiment‏ على أقررص 02+ المسحوقة؛ ومع ذلك يثم توضيح بيانات المقارنة من تجربة من تجربة الماء المغلي . الجدول رقم 4-71: نتائج المعالجة الحرارية = 01هالذي يتم إطلاقه / ‎oxycodone HCl! |‏ الذي يتم إطلاقه 7 المستحضر العينة ‎gud‏ رقم / المثال رقم ‎OxyContin‏ ا لا 5-64 ‎٠١(‏ مجم) ‎tr) | (ee)‏ مجم) الأ ا ‎Je Ve Ce. ١‏ ماء سا" ترص = = ‎vr‏ غير مطبق £6 ‎oY‏ ‏(ميكروويف لمدة ؟ دقائق) الأقراص المطحونة باستخدام ‎٠١‏ مل من ماء ساخن ‎oA | Ad‏ 1 (الرج ‎١١ 53d‏ دقيقة) العيارية - الأقراص السليمة ‎ve‏ | أ 3 (الإطلاق لمدة £2 دقيقة) ' بالنسبة لما هو مكتوب على البطاقة. © تتائج المستوى الثاني - الإستخلاص 0م10ه02: تم طحن أقراص ‎tablets milled‏ المثال رقم ‎7-١‏ و ‎5-١4‏ في مطحنة قهوة ‎mill‏ 01186 (بالطريقة الموضحة أعلاه) ورجها بعد ذلك لمدة ‎١١‏ دقيقة في العديد من المذيبات ‎solvents‏ عند درجة حرارة الغرفة. وتم سحق أقراص ‎OxyContin™‏ باستخدام ‎mortar and pestle‏ . يحتوي الجدول رقم ‎-7١7‏ ‎٠‏ على الكمية المتوسطة ‎amount‏ 816:08 من ‎APT‏ والتي يتم إطلاقها في كل مذيب. بقيت ‎٠‏ الأقراص المطحونة ‎milled tablets‏ مقاومة للضياع الكامل للجرعات في عدد من المذيبات ‎.solvents‏ ‏الجدول رقم ‎s) v= YY‏ نتائج الاستخلاص — 01م الذي يتم إطلاقه بعد ‎١١‏ دقيقة ‎i ago‏ الأقراص المطحونة باستخدام مذيب ‎OxyContin‏ المثال رقم 7-7 | المثال رقم ‎5-١6‏ ‏الاستخلاص ‎٠١‏ مجم) ‎(ee)‏ 0 (0؛ مجم) ‎Yv.9‏
‎+.Y NaOH‏ ¢ أل الا العيارية - الأقراص السليمة ‎V4 Ye‏ 14 (الإطلاق بعد £0 دقيقة) ' بالنسبة لما هو مكتوب على البطاقة. المستوى الثالث من الاختبار: تضمن المستوى الثالث من الاختبار الاستخلاص ‎testing extraction‏ لمدة ‎٠١‏ دقيقة عند درجة حرارة الغرفة ‎(RT)‏ ودرجة ‎#٠‏ "م. © نتائج المستوى الثالث - الاستخلاص المتقدم ‎«RT) advanced extraction‏ + ثم): تم طحن أقراص ‎YY‏ و ‎80-١4‏ في مطحنة قهوة ‎coffee mill‏ (بالطريقة الموضحة أعلاه) وتم رجها بقوة بعد ذلك لمدة ‎Te‏ دقيقة في العديد من المذيبات ‎solvents‏ عند درجة حرارة الغرفة. بالإضافة إلى ذلك؛ تم استخلاص الأقراص المطحونة في العديد من المذيبات التي يتم الاحتفاظ بها عند ‎٠‏ 5 مم لمدة ‎Te‏ دقيقة باستخدام حمام ما ء مسخن. تم وضع قضبان التقليب ‎stir bars‏ في ‎٠‏ كل قارورة لتقليب السائل. بعد ساعة واحدة من الاستخلاص ظلت الأقررص محتفظة ببعض عند درجات ‎la‏ مرتفعة أكثر فعالية بشكل كبير بسبب زيادة قابلية مصفوفة الأقراص للذوبان عند درجات الحرارة الأعلى في معظم المذيبات التي يتم اختبارها. في الجدول رقم 11-797؛ تتم مقارنة الكميات التي يتم إطلاقها لأقراص المثال رقم ‎Y=V‏ و ‎5-١64‏ باستخلاص أقراص ‎extraction‏ ‎٠١ OxyContin™ tablets ٠‏ مجم المسحوقة لمدة إلى ‎ve‏ دقيقة. ‎Q‏ الم
- 7ق - الجدول رقم ‎:١١-7١‏ نتائج الاستخلاص المتقدم - 0117م الذي يتم إطلاقه بعد ‎١‏ دقيقة المطحونة الأقراص | ‎oxycodone’‏ الذي يتم إطلاقه ‎oxycodone’ | 7 (RT)‏ الذي يتم إطلاقه (700"م) 7 باستخدام مذيب ‎*OxyContin‏ المثال رقم | المثال ‎*OxyContin A‏ المثال رقم | المثال رقم الاستخلاص ‎(pe ٠١‏ لل 0-4 | ‎٠‏ مجم ‎0-٠4 Y-v‏ ‎٠١(‏ مجم) | (١0؛ ‎٠١( (ee‏ مجم) | (0؛ مجم) ‎qo 0 A/N | on 00 ٠١١ ethanol 7 ¢.‏ (حجم/حجم) م ‎٠‏ أيزو بروبانول ‎vo EA‏ | £4 14 (حجم/حجم) سيق ‎iets‏ 7 ‎pong‏ ‏العيارية - الأقرارص ‎V4 ve 14 Va Ye‏ 4 السليمة (الإطلاق | | ّ بعد £0 دقيقة) ' بالنسبة لما هو مكتوب على البطاقة؛ * بيانات أقراص ‎OXYContin‏ بعد 10 دقيقة للمقارنة. المثال رقم 78: © في المثال رقم ‎YA‏ تم إجراء دراسة عشوائية ‎randomized‏ معلومة للطرفين ‎open-label‏ مفردة المركز ‎single-center‏ مفردة الجرعة ‎single-dose‏ يتم من خلالها استخدام معالجتين في فترتين على أفراد أصحاء من البشر لتقييم سمات الطبيعة الحيوية المكافئة ‎assess bioequivalence‏ لصيغة المثال رقم ‎Ye ) oxycodone HCl ٠-٠‏ مجم) بالنسبة لصيغة ‎OxyContin®‏ التجارية ال ‎٠>‏
— Y 4 a —
‎٠١(‏ مجم)؛ في حالة تناول الغذاء.
‏كانت معالجات الدراسة كما يلي:
‏المعالجة الاختبارية ‎test treatment‏ قرص واحد من أقرص المثال رقم ‎oxycodoneHCl ( ١-١4‏ © ٠مجم).‏
‏المعالجة المرجعية ‎reference treatment‏ * المعالجة ‎:0C‏ قرص واحد من أقراص ‎OxyContin®‏
‎٠١‏ مجم.
‏تم إعطاء كل من المعالجات عن طريق الفم ‎administered orally‏ مع ‎A‏ أوقيات ‎(Je YE)‏ من
‏الماء كجرعة مفردة في حالة تناول الغذاء.
‎naltrexone hydrochloride ‏قد تم إجراء هذه الدراسة على أفراد أصحاء من البشرء تم إعطاء‎ FEAR ‏لتقليل الأحداث العكسية المرتبطة بأشباه الأفيون‎ opioid antagonist ‏العامل المضاد لأشباه الأفيون‎ ‏إلى الحد الأدنى.‎ 5 : ‏اختيار الأفراد المعالجين‎ .37 ‏تم إجراء إجراءات الاختيار على النحو الذي تم في المثال رقم‎
‏5 تم ضم الأفراد الذين تتطبق عليهم معايير الضم ‎inclusion criteria‏ على النحو المبين في المثال رقم 7 إلى الدراسة؛ ‎Lad‏ عدا أن البند ‎١١‏ من معايير الاستبعاد ‎exclusion criteria‏ من هذه الدراسة يشير إلى ‎Gad)‏ الامتناع عن الطعام لمدة ؛ ساعات بعد إعطاء عقاقير الدراسة والامتتاع عن ‎caffeine‏ أو ‎xanthine‏ بشكل تام أثناء كل مرة من مرات الاحتجاز ‎confinement‏
‎mn‏ يي ا ايا
د !© — تم إخضاع الأشخاص الذين انطبقت عليهم كافة معايير الضم ولم تنطبق عليهم أي من معايير الاستبعاد إلى الدراسة. وكان من المتوقع أن سيتم إخضاع ‎Af‏ شخصاً تقريباً للدراسة؛ مع استهداف ‎١6‏ شخصاً لإتمام الدراسة. © إجراءات الدخول في الدراسة : تم إجراء إجراءات الدخول في اليوم الأول من الفترة الأولى وعند الدخول إلى كل ‎sym‏ على النحو المبين في المثال رقم 77. تم جمع العينات المعملية للجرعة المسبقة (اليوم الأول» الفترة الأولى فقط) (على أساس علم الدم ‎hematology‏ والكيمياء الحيوية ‎biochemistry‏ وتحليل البول ‎aay (urinalysis‏ قياس العلامات الحيوية ‎SPO, 5 vital signs‏ بعد الصيام ‎fasting‏ طوال الليل ‎Vo)‏ ‎Ne‏ ساعات). قبل الجرعة الأولى في الفترة الأولى ؛» تم إخضاع الأشخاص لتسلسل المعالجات ‎treatment‏ ‎La sequence‏ لمخطط التخصيص العشوائي ‎random allocation schedule (RAS)‏ على النحو المبين في المثال رقم ‎YR‏ يتم توضيح تسلسل المعالجات لهذه الدراسة في الجدول رقم ‎AYA‏ ‏الجدول رقم ‎١ - Y A‏ ‎Tee [we |‏ قرص واحد من أقراص | قرص واحد من أقراص 4 ‎-١‏ ‎٠ OxyContin® ١‏ مجم ‎١‏ ‏قرص واحد من أقراص المثال | قرص واحد من أقراص ‎Y‏ رقم ‎+OxyContin® ١-١6‏ 1 مجم ‎Vo‏ إجراءات الدراسة: ‎vy, a‏
I a - ‏تضمنت الدراسة فترتين؛ يتم في كل منهما إعطاء جرعة واحدة. كانت هناك فترة فاصلة تبلغ ستة‎ ‏أيام على الأقل بين مرات إعطاء الجرعات في كل فترة من فترات الدراسة. وأثناء كل فترة؛ تم‎ ‏على إعطاء عقاقير الدراسة حتى بعد إعطاء‎ lull ‏احتجاز الأشخاص في موقع الدراسة من اليوم‎
VY ‏ساعة؛ وتمت إعادة الأشخاص إلى موقع الدراسة لإجراءات استمرت‎ $A ‏عقاقير الدراسة بمدة‎ ‏ساعة.‎ © ‏تم إطعام الأشخاص وجبة قياسية‎ Sd ‏ساعات‎ ٠١ ‏في كل فترة دراسة؛ بعد 5% صيام دامت‎ ‏قبل إعطاء أقراص صيغة المثال رقم‎ (high-fat ‏عالية الدهون‎ FDA ‏(وجبة إفطار‎ standard meal ‏السماح بأي‎ a ‏دقيقة. لم‎ ٠٠ ‏ء بمدة‎ Le ‏مل‎ ٠ ‏مجم مع‎ ٠١ OxyContin® ‏أو صيغة‎ ٠-١ ‏طعام بعد الجرعة بمدة ؛ ساعات على الأقل.‎ ‏ساعة بالنسبة لإعطاء‎ VY ev) Y= ‏مجم عند‎ YO HCI naltrexone ‏تلقى الأشخاص أقراص‎ ٠ .OxyContin® J ٠-6 ‏جرعة صيغة المثال رقم‎ ‏كان المعالجون واقفين أو في وضع الجلوس المنتصب أثناء تلقي جرعتهم من صيغة المثال رقم‎ ¢ ‏لمدة‎ upright position ‏أو صيغة؟ 0:00 : بقي المعالجون في وضع الانتصاب‎ ٠-١6 . ‏أدنى‎ aS ‏ساعات‎ ‏الم يكن الصيام مطلوباً بأيام الدراسة التي ليس بها إعطاء جرعات.‎ © concomitant ‏والعلاجات المتزامنة‎ adverse events ‏أثناء الدراسة؛ تم تسجيل الأحداث العكسية‎ blood ‏في ذلك ضغط الدم‎ Lay) vital signs ‏وتمت مراقبة العلامات الحيوية‎ cmedications ‏و‎ (respiratory rate ‏ومعدل التنفس‎ cpulse rate ‏درجة حرارة الجسم؛ معدل النبض‎ pressure ‏و50.‎ ‎vy ©
.م تم الحصول على عينات الدم ‎blood samples‏ لتحديد تركيزات ‎oxycodone‏ في ال ‎plasma‏ من كل شخص من المعالجين عند التركيز قبل الجرعة وبعد الجرعة بمدة فت ت ف كت في 6 ل ف ‎AT‏ نك ف حك ‎YA YE‏ كك ‎SA CTT‏ »+ و١‏ ساعة فى كل فترة. بالنسبة لكل عينة؛ تم سحب 6 مل من الدم الوريدي ‎venous blood‏ من خلال ققطرة مستقرة ‎indwelling catheter ©‏ و/أو البذل المباشر للوريد ‎direct venipuncture‏ في أنابيب تحتوي على 018 المضاد للتخثر ‎anticoagulant‏ تم تحديد تركيزات ‎oxycodone‏ في ال ‎plasma‏ باستخدام الكروماتوجراف السائل ‎liquid chromatography‏ ومقياس الكتلة الطيفي ‎mass‏ ‎.spectrometric method‏ تم القيام بإجراءات إتمام الدراسة على النحو المبين في المثال رقم ‎YT‏ ‎Ve‏ يتم توضيح نتائج هذه الدراسة في الجدول رقم ‎AYA‏ ‎Y-YA‏ النتائج الإحصائية لقياسات ‎oxycodone‏ الدوائية الحركية: التوفر الحيوي لصيغة المثال رقم ‎٠-6‏ بالنسبة ‎A OxyContin” J‏ مجم في حالة تناول الغذا ء (المحتويات: تحليل كامل ‎(full analysis‏ تعس اختبارية/مرجعية* 7900 فاصل زمني للتأكد © ‎Si‏ 7 ‎ie ien‏ ‎AUC,‏ (نانو 4 ‎3T.A0) AY YA‏ ب ‎(AV.TA‏ ‏جم *ساعة/مل) تنأ له /(نانو ‎)1٠7.67 ¢ 47-77 30.1 ver [AY | avd | va‏ « جم#ساعةإمل) ‎Ve‏ #وسط المربعات الصغرى من 110178م. متوسطات اللوغاريتمات الطبيعية ‎natural log (In)‏ ‎metric means‏ المترية يتم حسابها بإعادة متوسطات ‎1١‏ إلى المقياس الخطي ‎linear scale‏ أي & انا >
الام المتوسطات الهندسية ‎b tgeometric means‏ اختبارية = قرص المثال رقم ‎$Y E‏ مرجعية = قرصضص ‎.OxyContin®‏ نسبة المتوسطات المترية ‎ratio metric means‏ المحولة إلى قياسات ‎In‏ (يتم التعبير عنها كنسبة منوية) . ‎Ae)‏ 3 تحويل نسبة ‎Ln‏ إلى مقياس خطي . 7440 فاصل ‎confidence interval sie)‏ لتأكد لنسبة المتوسطات المترية (يتم التعبير عنه كنسبة © مثوية). إعادة تحويل حدود التأكد «آ إلى المقياس الخطي. توضح النتائج أن أقرراص المثتال رقم ‎١-١6‏ مكافئة حيوياً ‎bioequivalent‏ أقراص ‎٠١ OxyContin®‏ مجم في حالة تناول الأغذية. المثال رقم 79: في المثال رقم ‎VA‏ تم إجراء دراسة عشوائية ‎randomized‏ معلومة للطرفين ‎open-label‏ مفردة ‎٠‏ المركز ‎single-center‏ مفردة الجرعة ‎single-dose‏ يتم من ‎LDA‏ استخدام معالجتين في فترتين عن طريق اثنين من طرق الإعطاء على أفراد أصحاء من البشر لتقييم سمات الطبيعة الحيوية المكافثئة ‎assess bioequivalence‏ صيغة المثال رقم ‎٠١( oxycodone HCL 1-١54‏ مجم) بالنسبة لصيغة ‎OxyContin®‏ التجارية ‎٠١(‏ مجم)؛ في ‎Alla‏ الصيام ‎fasted state‏ كانت معالجات الدراسة كما يلي: المعالجة الاختبارية ‎test treatment‏ قرص واحد من أقرص المثال رقم ‎oxycodoneHC! ( ١-١6‏ ‎٠‏ مجم). المعالجة المرجعية ‎reference treatment‏ قرص واحد من أقراص ‎٠ OxyContin®‏ مجم. ‎Yv 8‏
.م
ثم إعطاء كل من المعالجات عن طريق الفم ‎administered orally‏ مع ‎A‏ أوقيات ) ‎(Je Yio‏ من
الماء كجرعة مفردة في حالة الصيام ‎fasted state‏
ولأنه قد تم إجراء هذه الدراسة على أفراد أصحاء من البشرء تم إعطاء ‎naltrexone hydrochloride‏
العامل المضاد لأشباه الأفيون ‎opioid antagonist‏ تقليل الأحدات العكسية ‎minimize adverse‏ ‎events ©‏ المرتبطة بأشباه الأفيون 5 إلى الحد الأدنى.
اختيار الأفراد المعالجين : تم القيام بإجراءات الاختيار على النحو الذي تم في المثال رقم 77.
تم ضم الأفراد الذين تتطبق عليهم معايير الضم ‎inclusion criteria‏ على النحو المبين في المثال
رقم ‎YY‏ الدراسة. تم استبعاد الأشخاص المحتملين من الدراسة ‎Lig‏ لمعايير الاستبعاد
.776 ‏على النحو المبين في المثال رقم‎ exclusion criteria ٠ ‏تم إخضاع الأشخاص الذين انطبقت عليهم كافة معايير الضم ولم تتطبق عليهم أي من معايير‎ ‏الاستبعاد إلى الدراسة. وكان من المتوقع أنه سيتم إخضاع 84 شخصاً تقريباً للدراسة؛ مع استهداف‎ ‏شخصاً لإتمام الدراسة.‎ va : ‏إجراءات الدخول في الدراسة‎
‎٠‏ تم القيام بإجراءات الدخول في اليوم الأول من الفترة الأولى وعند الدخول إلى كل فترةٍ على النحو المبين في المثال رقم 77. تم جمع العينات المعملية للجرعة المسبقة (اليوم الأول» الفترة الأولى فقط) (على أساس علم الدم ‎hematology‏ والكيمياء الحيوية ‎biochemistry‏ وتحليل البول ‎aay (urinalysis‏ قياس العلامات الحيوية ‎vital signs‏ و5007 بعد الصيام طوال الليل ‎overnight‏ ‎٠١( 8‏ ساعات).
‎q‏ » /\ ب yes treatment ‏قبل الجرعة الأولى في الفترة الأولى؛ تم إخضاع الأشخاص لتسلسل المعالجات‎ ‏على النحو‎ random allocation schedule (RAS) ‏وفقاً لمخطط التخصيص العشوائي‎ sequence
AY ‏المبين في المثال رقم 77. يتم توضيح تسلسل المعالجات لهذه الدراسة في الجدول رقم‎ ١-79 ‏الجدول رقم‎ ‏الفترة الأولى الفترة الثانية‎ ‏المعالجة‎ ‎dn ‏واحد من أقراص‎ pad ‏ل قرص واحد من‎ ٠-٠6 | ‏مجم‎ ٠ OxyContin® ‏أقراص‎ ١ ‏مجم‎ ١ ٠-١) Y : ‏إجراءات الدراسة‎ © ‏تضمنت الدراسة فترتين؛ يتم في كل منهما إعطاء جرعة واحدة. كانت هناك فترة فاصلة تبلغ ستة‎ ‏تم‎ cay ‏أيام على الأقل بين مرات إعطاء الجرعات في كل فترةٍ من فترات الدراسة. وأثناء كل‎ ‏احتجاز الأشخاص في موقع الدراسة من اليوم السابق على إعطاء عقاقير الدراسة حتى بعد إعطاء‎
VY ‏عفاقير الدراسة بمدة £4 ساعة؛ وتمت إعادة الأشخاص إلى موقع الدراسة لإجراءات استمرت‎ dele 0٠ ‏مامه«‎ sl ١-١5 ‏دراسة؛ تم إعطاء الأشخاص أقراص صيغة المثال رقم‎ syd ‏في كل‎ ‏داوم المعالجون على‎ overnight fast Sud ‏ساعات من الصيام‎ ٠١ ‏مجم مع 56 مل ماء؛ بعد‎ ٠ ‏الصيام عن الطعام لمدة ؛ ساعات على الأقل بعد إعطاء الجرعة.‎ ‏ساعة بالنسبة لإعطاء‎ VY jor Y= ‏مجم عند‎ YO HCI naltrexone ‏تلقى الأشخاص أقراص‎ .OxyContin® ‏أ‎ ١-١6 ‏جرعة صيغة المثال رقم‎ ١١ ‏الحم‎ &Q
Cen ‏كان المعالجون واقفين أو في وضع الجلوس المنتصب أثناء تلقي جرعتهم من صيغة المثال رقم‎ ¢ ‏لمدة‎ upright position ‏أو صيغة؟مدمون0: بقي المعالجون في وضع الانتصاب‎ ٠-4 ‏ساعات كحد أدنى.‎ ‏(في اليوم الأول) مسبوقاً‎ clinical laboratory sampling ‏كان أخذ العينات السريرية المعملية‎ ‏ساعات على الأقل) عن الطعام (لا يعتبر الماء داخلاً في هذا). لم يكن الصيام‎ ٠١( ‏بالصيام‎ © ‏مطلوباً بأيام الدراسة التي ليس بها إعطاء جرعات.‎ concomitant ‏والعلاجات المتزامنة‎ adverse events ‏أثناء الدراسة؛ تم تسجيل الأحداث العكسية‎ ‏في ذلك ضغط الدم‎ Lay) ‏لقال‎ signs ‏85م وتمت مراقبة العلامات الحيوية‎ respiratory ‏ومعدل التنفس‎ pulse rate ‏درجة حرارة الجسم؛ معدل النبض‎ ¢blood pressure ‏وو0ط5.‎ (rate) ‏من كل شخص من‎ plasma ‏في ال‎ oxycodone ‏تم الحصول على عينات الدم لتحديد تركيزات‎ ‏المعالجين عند التركيز قبل الجرعة وبعد الجرعة بمدة فت تف تل فكت ات م يف‎ ‏ساعة في كل فترة.‎ VY ‏كك لتكت مك و‎ YA YE ‏01ل‎ YoYo A ‏من خلال قشطرة مستقرة‎ venous blood ‏بالنسبة لكل عينة؛ تم سحب + مل من الدم الوريدي‎ ‏في أنابيب تحتوي على‎ direct venipuncture ‏و/أو البذل المباشر للوريد‎ indwelling catheter ٠ ‏باستخدام‎ plasma ‏في ال‎ oxycodone ‏تم تحديد تركيزات‎ anticoagulant ‏المضاد للتخثر‎ 1501 mass spectrometric ‏الطيفي‎ ABC ‏ومقياس‎ liquid chromatography ‏الكروماتوجراف السائل‎ .method 7S, ‏تم القيام بإجراءات إتمام الدراسة على النحو المبين في المثال‎ 3-79 ‏يتم توضيح نتائج هذه الدراسة في الجدول رقم‎ ٠ ‏بز اب‎ Q
ادس الجدول رقم 9؟-7: النتائج الإحصائية ‎statistical results‏ لقياسات ‎oxycodone‏ الدوائية الحركية ‎Pharmacokinetic‏ ‎:Metrics‏ ‏التوفر الحيوي لصيغة المثال رقم € ‎VV‏ بالنسبة ل ‎٠١ OxyContin®‏ مجم في حالة الصيام ‎fasted state‏ (المحتويات : تحليل كامل ‎(full analysis‏ امه م سا ناه وى الح ‎ia‏ ‎Crax‏ (نانو جم/مل) ا 710 ‎[AY‏ ذل ‎٠١"‏ )44.70 ‎(Yro.£Y Po‏ ! ‎AUC‏ (نانو ‎YoV AN‏ ام ‎٠) JAY ٠.8‏ م8 جم *ساعة/مل) ل ‎١٠ AN ٠ AN SHAUC ur‏ ب )4£.4¢( جم *ساعة/مل) ف “وسط المربعات الصغرى ‎squares mean‏ 16851 من ‎LANOVA‏ متوسطات اللوغاريتمات الطبيعية المترية ‎natural log (In) metric means‏ يتم حسابها بإعادة متوسطات ا إلى المقياس الخطي ‎«linear scale‏ أي المتوسطات الهندسية ‎¢geometric means‏ ‎bo‏ اختبارية = قرص المثال رقم ‎E‏ 1-1 مرجعية = قرص ‎٠١ OxyContin®‏ مجم. نسبة المتوسطات المترية ‎ratio metric means‏ المحولة إلى قياسات ‎In‏ (يتم التعبير عنها كنسبة منوية) . إعادة تحويل نسبة ‎Ln‏ إلى مقياس خطي . 8 فاصل زمني للتأكد لنسبة المتوسطات المترية (يتم التعبير عنه كنسبة متوية). إعادة تحويل حدود التأكد 1 إلى المقياس الخطي. ‎Ye‏ توضح النتائج أن ‎aly‏ المثال رقم ‎١٠-١4‏ مكاففة حيوياً ‎bioequivalent‏ لأقراص ‎AJ 8‏ ابا
الم ‎٠ OxyContin”‏ مجم في حالة الصيام ‎fasted state‏ . المثال رقم 0© : في المثال رقم ٠؟»‏ تم ‎shal‏ دراسة عشوائية معلومة للطرفين مفردة المركز مفردة الجرعة يتم من خلالها استخدام معالجتين في فترتين عن طريق اثنين من طرق الإعطاء على أفراد أصحاء من © البشر لتقييم سمات الطبيعة الحيوية المكافئة لصيغة المثال رقم ‎oxycodone HCl 5-١4‏ (0 مجم) بالنسبة لصيغة ‎OxyContin®‏ التجارية (٠؛‏ مجم)؛ في حالة تناول الغذاء. كانت معالجات الدراسة كما يلي: المعالجة الاختبارية ‎test treatment‏ قرص واحد من أقرص المثال رقم ‎oxycodoneHCl ( 2-١4‏ ‎٠‏ مجم). ‎٠‏ المعالجة المرجعية ‎reference treatment‏ قرص واحد من أقراص “00000 ‎٠‏ مجم. تم إعطاء كل من المعالجات عن طريق الفم ‎administered orally‏ مع ‎A‏ أوقيات ‎(Je YEN)‏ من الماء كجرعة مفردة في حالة تناول الطعام ‎fed state‏ ولأنه قد تم إجراء هذه الدراسة على أفراد أصحاء من البشرء تم إعغطاء ‎naltrexone hydrochloride‏ ‎Jalal)‏ المضاد لأشباه الأفيون ‎opioid antagonist‏ لتقليل الأحداث العكسية ‎minimize adverse‏ ‎events ٠5‏ المرتبطة بأشباه الأفيون ‎opioids‏ إلى الحد الأدنى. اختيار الأفراد المعالجين ‎:subject selection‏ تم القيام بإجراءات الاختيار على النحو الذي تم في المثال رقم 76. تم ضم الأفراد الذين تنطبق عليهم معايير الضم ‎inclusion criteria‏ على النحو المبين في المثال رقم 77 إلى الدراسة. ‎٠‏ تتم استبعاد الأشخاص المحتملين من الدراسة وفقاً لمعايير الاستبعاد ‎exclusion criteria‏ على النحو ‎a‏ بيب
.م المبين في المثال رقم ‎Lad oY‏ عدا أن البند ‎١١‏ من معايير الاستبعاد من هذه الدراسة يشير إلى 'رفض الامتناع عن الطعام لمدة ؛ ساعات بعد إعطاء عقاقير الدراسة والامتناع عن ‎caffeine‏ ‎xanthine‏ بشكل تام أثناء كل مرة من مرات الاحتجاز ‎confinement‏ ‏تم إخضاع الأشخاص الذين انطبقت عليهم كافة معايير الضم ولم تنطبق عليهم أي من معايير © _ الاستبعاد إلى الدراسة. وكان من المتوقع أنه سيتم إخضاع ‎AS‏ شخصاً تقريباً للدراسة؛ مع استهداف ‎v3‏ شخصاً لإتمام الدراسة. إجراءات الدخول في الدراسة : تم القيام بإجراءات الدخول في اليوم الأول من الفترة الأولى وعند الدخول إلى كل فترةٍ على النحو المبين في المثال رقم 776. تم جمع العينات المعملية للجرعة المسبقة (البوم الأول» الفترةٍ الأولى ‎٠‏ فقط) (على أساس ‎ale‏ الدم ‎hematology‏ والكيمياء الحيوية ‎biochemistry‏ وتحليل البول ‎(urinalysis‏ بعد قياس العلامات الحيوية ‎SPO; 5 vital signs‏ بعد الصيام ‎fasting‏ لمدة ؛ ساعات كحد أدنى. قبل الجرعة الأولى في الفترة الأولى؛ تم إخضاع الأشخاص لتسلسل المعالجات وفقاً لمخطط التخصيص العشوائي ‎random allocation schedule (RAS)‏ على النحو المبين في المثال رقم ‎YR‏ ‏5 يتم توضيح تسلسل المعالجات لهذه الدراسة في الجدول رقم ‎AY‏ ‏الجدول رقم ‎V=Y‏ ‎wes Jews |‏ ‎St |‏ ‎٠ 07000“ ١‏ £ مجم رقم ‎5-١6‏ ‏سن ع الح ‎Y‏ رقم 5-16 أقراص ‎+OxyContin®‏ 4 مجم إجراءات الدراسة: م ‎vi,‏
الا تضمنت الدراسة فترتين» يتم في كل منهما إعطاء جرعة واحدة. كانت هناك 55% فاصلة تبلغ ستة أيام على الأقل بين ‎She‏ إعطاء الجرعات ‎dose administrations‏ في كل فترة من فترات الدراسة. وأثنا ‎ym JS.‏ تم احتجاز الأشخاص في موقع الدراسة من اليوم السابق على إعطاء عقاقير الدراسة حتى بعد إعطاء عقاقير الدراسة بمدة ‎£A‏ ساعة؛ وتمت إعادة الأشخاص إلى موقع الدراسة © ا لإجراءات استمرت ‎VY‏ ساعة.
في كل فترة دراسة؛ بعد الصوم ليلاً ‎overnight fast‏ لمدة ‎٠١‏ ساعات؛ تناول الأشخاص المعالجون وجبة قياسية ‎standard meal‏ (وجبة إفطار ‎FDA‏ عالية الدهون ‎(high-fat‏ قبل إعطائهم أقراص صيغة ‎8-١4‏ أو ‎OxyContin®‏ 0 مجم مع 140 مل ‎ele‏ ولم يتم السماح بأي طعام لمدة ؛ ساعات على الأقل بعد الجرعة.
‎Ye‏ تلقى المعالجون ‎٠٠ HCI naltrexone sob‏ مجم عند ‎YE OY co Y=‏ و ‎YU‏ ساعة بالنسبة لجرعات صيغة المثال رقم 6 ١-ه ‎.OxyContin® of‏ كان المعالجون واقفين أو في وضع الجلوس المنتصب ‎upright sitting position‏ أثناء تلقي جرعتهم من العلاج موضوع الدراسة. بقي المعالجون في وضع الانتصاب ‎upright position‏ لمدة هة؛ ساعات كحد أدنى.
‎٠‏ لم يكن الصيام مطلوباً في أيام الدراسة التي لم يتم بها إعطاء جرعات. أثناء الدراسة؛ تم تسجيل الأحداث العكسية ‎adverse events‏ والعلاجات المتزامنة ‎concomitant‏ ‏5 وتمت مراقبة العلامات الحيوية ‎Lay) vital signs‏ في ذلك ضغط الدم ‎blood‏ ‏6 درجة حرارة الجسم معدل النبض ‎cpulse rate‏ معدل التنفس ‎.SPO, 5 (respiratory rate‏ تم الحصول على عينات الدم لتحديد تركيزات ‎oxycodone‏ في ال ‎plasma‏ من كل شخص من
‎(© ‏كل‎ (FLO ‏المعالجين عند التركيز قبل الجرعة وبعد الجرعة بمدة فت كت قفن كت قت‎ ٠ ‏ساعة من كل فترة.‎ VY ‏و‎ cA FT FY YA YE VT 0) ٠ ‏نال‎ AA
‎a‏ راب
‎١١ -‏ - بالنسبة لكل عينة؛ تم سحب + مل من الدم الوريدي ‎venous blood‏ من خلال ققطرة مستقرة ‎Ss indwelling catheter‏ البذل المباشر للوريد ‎direct venipuncture‏ في أنابيب تحتوي على 1801 المضاد للتخثر ‎anticoagulant‏ تم تحديد تركيزات ‎oxycodone‏ في ال ‎plasma‏ باستخدام الكروماتوجراف السائل ‎liquid chromatography‏ ومقياس الكتلة الطيفي ‎mass spectrometric‏ ‎.method ©‏ تم القيام بإجراءات إتمام الدراسة على النحو المبين في المثال رقم 37. يتم توضيح نتائج هذه الدراسة في الجدول رقم ‎٠‏ ؟- . الجدول رقم ‎Y - ٠‏ : النتائج الإحصائية لقياسات ‎oxycodone‏ الدوائية الحركية: ‎٠١‏ التوفر الحيوي لصيغة المثال رقم ¢ 0-1 بالنسبة ل ‎OxyContin”‏ 60 مجم في حالة تناول الغذاء (المحتويات: تحليل كامل ‎(full analysis‏ ® متوسط ‎LS‏ | اختبارية/مرجعية" | +79 فاصل زمني للتأكد © لان ‎NTs | ON]‏ ]ا وص (نانو ‎ed.4 Ae 24.A v1‏ )19.4 | (4فى جم/مل) ْ | ال
‎(1£.48 (4.01) avo] oon As 2 7/1 $b) AUC,
‏جم*ساعة/مل) ‏,كنال /(نانو ‎A 7 vi‏ همه ‎Geen) [AYE]‏ تحكة)
‏جم *ساعة/مل)
‎A‏ بذ سس
‎7١7 -‏ - وسط المربعات الصغرى ‎least squares mean‏ من ‎LAANOVA‏ متوسطات اللوغاريتمات الطبيعية المترية ‎natural Jog (In) metric means‏ يتم حسابها بإعادة تحويل متوسطات ‎In‏ إلى المقياس الخطي ‎linear scale‏ أي المتوسطات الهندسية ‎¢geometric means‏ " اختبارية = قرص المثال رقم 10-18 مرجعية = قرص ‎OxyContin®‏ £0 مجم. © نسبة المتوسطات المترية ‎ratio metric means‏ المحولة إلى قياسات ‎In‏ (يتم التعبير عنها كنسبة مثوية) . إعادة تحويل نسبة ‎Ln‏ إلى مقياس خطي . 4 فاصل زمني للتأكد لنسبة المتوسطات المترية ‎metric means‏ (يتم التعبير ‎ade‏ كنسبة مئوية). إعادة تحويل حدود التأكد ‎En‏ إلى المقياس الخطي. توضح النتائج أن أقراص المثال رقم 9-48 مكافئة حيوياً لأقراص ‎OxyContin®‏ مجم في حالة ‎Ve‏ تناول الطعام. المثال رقم ١؟‏ : في المثال رقم ‎VY‏ تم إجراء دراسة عشوائية ‎randomized‏ معلومة للطرفين ‎open-label‏ مفردة المركز ‎single-center‏ مفردة الجرعة ‎single-dose‏ يتم من خلالها استخدام معالجتين في فترتين عن طريق اثنين من طرق الإعطاء على أفراد أصحاء من البشر لتقييم سمات الطبيعة الحيوية المكافئة ‎bioequivalence ٠5‏ لصيغة المثال رقم ‎oxycodone HCI 9-١4‏ )£4 مجم) بالنسبة لصيغة ‎OxyContin®‏ التجارية )£4 مجم)؛ في حالة الصيام ‎fasted state‏ . كانت معالجات الدراسة كما يلي: المعالجة الاختبارية ‎test treatment‏ قرص واحد من أقرص المثال رقم ‎oxycodoneHCl ( 8-١4‏ ‎٠‏ مجم). ‎a‏ ار ابا
جام المعالجة المرجعية ‎reference treatment‏ قرص واحد من أقراص ‎٠ OxyContin®‏ مجم. تم إعطاء كل من المعالجات عن طريق القم ‎administered orally‏ مع ‎A‏ أوقيات ‎(Je YE)‏ من الماء كجرعة مفردة في حالة الصيام ‎fasted state‏ ولأنه قد تم إجراء هذه الدراسة على أفراد أصحاء من البشرء تم إعطاء ‎naltrexone hydrochloride‏ 0 العامل المضاد لأشباه الأفيون 5 لتقليل الأحداث العكسية ‎minimize adverse events‏ المرتبطة بأشباه الأفيون إلى الحد الأدنى. اختيار الأفراد المعالجين : ثم القيام بإجراءات ا لاختيار على النحو الذي ثم في المثال رقم 7 تم ضم الأفراد الذين تنطبق عليهم معايير الضم ‎inclusion criteria‏ على النحو المبين في المثال ‎٠‏ رقم ‎YT‏ إلى الدراسة. وتم استبعاد الأشخاص المحتملين من الدراسة وفقاً لمعايير الاستبعاد ‎exclusion criteria‏ على النحو المبين في المثال رقم 776. تم إخضاع الأشخاص الذين انطبقت عليهم كافة معايير الضم ولم تنطبق عليهم أي من معايير الاستبعاد إلى الدراسة. وكان من المتوقع أنه سيتم إخضاع ‎Af‏ شخصاً تقريباً للدراسة؛ مع استهداف ‎Lads ١‏ لإتمام الدراسة. ‎٠‏ إجراءات الدخول في الدراسة : تم القيام بإجراءات الدخول في اليوم الأول من الفترة الأولى وعند الدخول إلى كل فترة على النحو المبين في المثال رقم 776. تم جمع العينات المعملية للجرعة المسبقة (اليوم الأول» الفترة الأولى فقط) (على أساس ‎SPO,‏ علم الدم ‎hematology‏ والكيمياء الحيوية ‎biochemistry‏ وتحليل البول ‎Y \/ ٠ 8‏
وام
‎aay (urinalysis‏ قياس العلامات الحيوية ‎SPO, vital signs‏ بعد الصيام لمدة ؛ ساعات كحد
‏أدنى.
‏قبل الجرعة الأولى في الفترة الأولى ؛ تم إخضاع الأشخاص لتسلسل المعالجات ‎treatment‏
‎sequence‏ وفقاً لمخطط التخصيص العشوائي ‎random allocation schedule (RAS)‏ على النحو
‏© المبين في المثال رقم 7؟. يتم توضيح تسلسل المعالجات لهذه الدراسة في الجدول رقم ١؟-١.‏ الجدول رقم ‎Y=‏ ‏| قرص واحد من أقراص فرص واحد من أقراص المثال ‎٠ OxyContin® | ١‏ مجم | رقم 5-146 فرص واحد من فرص واحد من أقراص | أقراص ‎OxyContin”‏ ؛ ‎Y‏ المثال رقم 5-16 | مجم
‏إجراءات الدراسة:
‏تضمنت الدراسة فترتين؛ يتم في كل منهما إعطاء جرعة واحدة. وكانت هناك فترة فاصلة تبلغ ستة
‏أيام على الأقل بين مرات إعطاء الجرعات في كل فترة من فترات الدراسة. وأثناء كل فترة؛ تم ‎٠‏ احتجاز الأشخاص في موقع الدراسة من اليوم السابق على إعطاء عقاقير الدراسة ‎study drugs‏
‏حتى بعد إعطاء عقاقير الدراسة بمدة 4؛ ساعة؛ وتمت إعادة الأشخاص إلى موقع الدراسة :
‏لإجراءات استمرت ‎VY‏ ساعة.
‏في كل فترةٍ دراسة؛ تم إعطاء المعالجين أقررص صيغة المثال رقم ‎2-١6‏ أو ‎OxyContin”‏
‏2 مجم مع ‎Ja Yio‏ من الماء بعد فثرة صيام دامت ‎٠١‏ ساعات ‎Su‏ استمر صيام المعالجين ‎V0‏ عن الطعام ‎sad‏ ؛ ساعات على الأقل بعد أخذ الجرعة.
‏ا
وام
تلقى المعالجون أقراص ‎HCI naltrexone‏ + © مجم عند ‎VY vr VY‏ علا 6و ‎١‏ ساعة بالنسبة لصيغة المثال رقم ‎5-١6‏ أو جرعة ‎.OxyContin®‏
كان المعالجون واقفين أو في وضع الجلوس المنتصب ‎upright sitting position‏ أثناء تلقي جرعتهم من صيغة المثال رقم 6١ح ‎.OxyContin® sf‏ بقي المعالجون في وضع الانتصاب
‎upright position ©‏ لمدة ؛ ساعات كحد أدنى.
‏لم يكن الصيام مطلوباً للأيام التي لم يتم ‎led‏ إعطاء جرعات.
‏أثناء الدراسة؛ تم تسجيل الأحداث العكسية ‎adverse events recorded‏ والعلاجات المتزامنة ‎cconcomitant medications‏ وتمت مراقبة العلامات الحيوية ‎Ley) vital signs‏ في ذلك ضغط الدم ‎blood pressure‏ درجة حرارة الجسم؛ معدل النبض ‎pulse rate‏ معدل التنفس ‎(respiratory rate‏
‎SPO, 5 ٠١ ‏من كل شخص من‎ plasma ‏في ال‎ oxycodone ‏تم الحصول على عينات الدم لتحديد تركيزات‎ ‏المعالجين عند التركيز قبل الجرعة وبعد الجرعة بمدة دب ل ف .ا كت فكت كت قات ل مف‎
‎١ 1 ¢ ١ 7 ¢ ١ ٠ 3‏ ًُ ا ‎«oY A‏ ا للا ب ¢ 3 7 ساعة. بالنسبة لكل عينة؛ تم سحب + مل من الدم الوريدي ‎venous blood‏ من خلال قشطرة مستقرة ‎indwelling catheter ٠‏ و/أو ‎Jal‏ المباشر للوريد ‎direct venipuncture‏ في ‎cali‏ تحتوي على 16801 المضاد للتخثر ‎anticoagulant‏ تم تحديد تركيزات ‎oxycodone‏ في ال ‎plasma‏ باستخدام باستخدام الكروماتوجراف السائل ‎liquid chromatography‏ ومقياس الكتلة الطيفي ‎mass‏ ‎.spectrometric method‏ ‎9a‏ ان >
_ أ“ ‎١‏ جه _ ثم القيام بإجراءات لإتمام الدراسة على النحو المبين في المثال رقم د يتم توضيح نتائج هذه الدراسة في الجدول رقم ‎X=)‏ ‏الجدول رقم ‎YTV‏ ‏النتائج الإحصائية لقياسات ‎oxycodone‏ الدوائية الحركية التوفر الحيوي لصيغة المثال رقم ‎9-١6‏ بالنسبة ل 0000107 © ؛ مجم في حالة الصيام (المحتويات: تحليل كامل) * متوسط ‎LS‏ | اختبارية/مرجعية؟ | ‎Ae‏ فاصل زمني ‎Pr “es‏ ‎Crnax |‏ )55 جم/مل) | ‎EV.
AY £1.) AS‏ 47.1 ال ‎٠١.7 i‏ ( ‎AUG‏ (نانو ‎Ao‏ و ‎(FAVA (3Y.AT) qe0.0 | 5 AY‏ جم *ساعة/مل) ‎AY 1" Ao SUAUC qr |‏ ف | 8 ‎(AV.YE AY.
EY)‏ جم*ساعة/مل) #وسط المربعات الصغرى ‎least squares mean‏ من ‎ANOVA‏ متوسطات اللوغاريتمات الطبيعية © المترية ‎natural log (In) metric means‏ يتم حسابها بإعادة تحويل متوسطات 10 إلى المقياس الخطي ‎scale‏ عمعصتل أي المتوسطات الهندسية ‎¢geometric means‏ © اختبارية = قرص المثال رقم 6 19-1 مرجعية = قرص ‎OxyContin®‏ 40 مجم. نسبة المتوسطات المترية ‎ratio metric means‏ المحولة إلى قياسات ‎In‏ (يتم التعبير عنها كنسبة يم مثوية). إعادة تحويل نسبة ‎Ln‏ إلى مقياس خطي. ‎٠‏ 75089 فاصل زمني للتأكد لنسبة المتوسطات المترية ‎ratio of metric means‏ (يتم التعبير عنه كنسبة مثوية) ‎٠‏ إعادة تحويل حدود التأكد ‎Ln‏ إلى المقياس الخطي ‎linear scale‏ ‎YAN, Q‏
ابم
توضح النتائج أن أقراص ‎JU‏ رقم 25-14 مكافئة حيرياً لأقراص ‎tablets bioequivalent‏ fasted state ‏مجم في حالة الصيام‎ £o OxyContin®
لا ينبغي قصر مجال الاختراع الحالي على النماذج المحددة التي يتم الكشف عنها في الأمثلة التي
يعتبر الغرض منها هو توضيح بضعة جوانب من جوانب الاختراع وتعتبر أية نماذج مكافئة وظيفياً ‎functionally equivalent ©‏ ضمن مجال هذا الاختراع. في الحقيقة؛ سيكون واضحاً لمن يتمتعون
بالمهارة في المجال العديد من التعديلات التي يمكن إحداثها في الاختراع بالإضافة إلى التعديلات
الموضحة والموصوفة هنا وتعتبر داخلة في مجال عناصر الحماية المرفقة.
تم ذكر عدد من المراجع؛ ويتم تضمينها بالكامل هنا كمراجع لكافة الأغراض.
‎a‏ ار اا

Claims (1)

  1. حمر ا - عناصر الحماية ‎-١ ١‏ عملية لتحضير صورة جرعة صلبة ‎solid dosage form‏ صيدلانية ذات إطلاق ممتد ‎extended release‏ للإعطاء عن طريق الفم ‎coral‏ تشتمل على الأقل على الخطوات التالية: ‏" () دمج على الأقل ‎rheological ‏على قياسات انسيابية‎ oly « ‏الأقل‎ Je ‏واحد‎ polyethylene oxide )١( 4 approximate molecular weight ‏والوزن الجزيئي التقريبي‎ measurements © ‏على الأقل؛ و‎ ٠.2800 ‎(Y) ١‏ عامل نشط ‎active agent‏ واحد على الأقلء ‎A‏ التكوين تركيبة؛ ‏4 (ب) تشكيل التركيبة لتشكيل صيغة طبقة ذات إطلاق ممتد ؛ و ‎٠‏ (ج) معالجة 8 صيغة الطبقة ‎matrix formulation‏ ممتدة الاطلاق المذكورة تشتمل على ‎١١‏ الأقل على خطوة معالجة ‎curing step‏ بتعريض صيغة الطبقة ممتدة الاطلاق إلى درجة ‎Sha‏ ‎١"‏ هي على الأقل درجة حرارة تطرية ‎polyethylene oxide softening temperature‏ المذكور لفترة ‎١"‏ زمنية تصل إلى حوالي دقيقة على الأقل. ‎matrix ‏يتم في الخطوة ج) تعريض صيغة الطبقة‎ Cua) ‏؟- العملية وفقاً لعنصر الحماية‎ ١ ‏إلى درجة حرارة هي على الأقل درجة حرارة‎ extended release ‏ممتدة الاطلاق‎ 0 ¥ 0 ‏المذكور لفترة زمنية تصل إلى حوالي‎ polyethylene oxide softening temperature ‏؟ تطرية‎ ‏؛ دقائق.‎ ‎matrix ‏العملية وفقاً لعنصر الحماية (١)؛ حيث يتم في الخطوة ج) تعريض صيغة الطبقة‎ =F)
    ‎Yv., ‏ا‎
    — 8 \ أ
    ‎formulation ¥‏ ذات الإطلاق الممتد ‎extended release‏ إلى درجة حرارة هي على الأقل درجة ‎F‏ حرارة تطرية ‎polyethylene oxide softening temperature‏ المذكور لفترة زمنية تصل إلى ؛ ‏ حوالي ‎١5‏ دقيقة على الأقل.
    ‎١‏ +>- العملية وفقاً لعنصر الحماية ‎)١(‏ أو (7)؛ أو (©)؛ حيث يتم في الخطوة ب) تشكيل ‎oy‏ التركيبة ‎composition shaped‏ _لتشكيل صيغة طبقة ‎matrix formulation‏ _ذات الإطلاق ‎OY‏ الممتد ‎extended release‏ في صورةً قرص ‎form tablet‏
    ‎composition ‏يتم في الخطوة (ب) تشكيل التركيبة‎ Cus »)4( ‏العملية وفقاً لعنصر الحماية‎ -# ١ ‏للتركيبة المذكورة.‎ direct compression ‏بطريقة الكبس المباشر‎ shaped Y
    ‎١‏ +- العملية وفقاً لأي عنصر حماية من ‎)١(‏ إلى )0( حيث يتم في الخطوة ج) تعريض ‎ "‏ صيغة الطبقة ‎matrix formulation‏ ذات الإطلاق الممتد ‎extended release‏ إلى درجة حرارة ‎YF‏ تصل على الأقل إلى حوالي ١م‏ أو على الأقل حوالي 17 م؛ وبصورة مفضل على الأقل ‎TA Jest‏ م؛ على الأقل حوالي ‎Ve‏ أو على الأقل حوالي 7لا م أو على الأقل حوالي 2 دلا م
    ‎matrix formulation ‏يتم تعريض صيغة الطبقة‎ Cus 1) ‏العملية وفقاً لعنصر الحماية‎ -# ١ ‏م إلى حوالي‎ TY ‏إلى درجة حرارة تتراوح بين حوالي‎ extended release ‏ذات الإطلاق الممتد‎ XY ‏م؛ ومن حوالي 5 م إلى حوالي 0 م؛ أو من حوالي 34 م إلى حوالي 60 م.‎ 50"
    ‎matrix formulation ‏يتم تعريض صيغة الطبقة‎ dua ‏العملية وفقاً لعنصر الحماية (1)؛‎ =A ١
    ‎٠9 ‏اب‎
    ايلام
    ذات الإطلاق الممتد ‎extended release‏ إلى درجة حرارة تصل على الأقل إلى حوالي ‎١‏ مم " أو على الأقل حوالي ‎SA‏ م لفترة زمنية تتراوح بين دقيقة إلى حوالي ؟ ساعات.
    matrix formulation ‏يتم تعريض صيغة الطبقة‎ Cua (1) ‏العملية وفقاً لعنصر الحماية‎ -4 ١ ‏إلى درجة حرارة تصل على الأقل إلى حوالي ؟ مم‎ extended release ‏ذات الإطلاق الممتد‎ " ‏دقيقة.‎ ١١5 ‏م لفترة زمنية تصل إلى حوالي‎ TA ‏أو على الأقل حوالي‎ "
    matrix Gl) ‏وفقاً لعنصر الحماية (1)؛ حيث يتم تعريض صيغة‎ ةيلمعلا_-٠١‎ ١ ‏إلى درجة حرارة تصل على الأقل إلى‎ extended release ‏ذات الإطلاق الممتد‎ formulation Y ‏وحوالي‎ (INT ‏والأفضل عند حوالي 14م على‎ PY ‏حوالي 0م أو على الأقل حوالي‎ " ‏على الأقل؛ أو من حوالي 67م‎ a Vo ‏“م على الأقل؛ وحوالي‎ VY ‏«لام على الأقل؛ وحوالي‎ To ‏دقيقة أو حوالي‎ Te ‏دقيقة؛ أو حوالي‎ ١5 ‏إلى حوالي 85+ م لفترة زمنية تصل إلى حوالي‎ 8 ‏دقيقة أو حوالي 90 دقيقة على الأقل.‎ 3
    ‎١‏ ١١-_العملية‏ وفقاً لأي عنصر حماية من ‎)١(‏ إلى (١٠)؛‏ حيث يتم تعريض صيغة الطبقة ‎matrix formulation Y‏ ذات الإطلاق الممتد ‎extended release‏ إلى درجة حرارة تبلغ حوالي "0٠م‏ على الأقل؛ أو حوالي ‎aT‏ على الأقل؛ ولكن أقل من ‎Pah‏ على الأقل؛ أو اقل من ‎A ٠ ¢‏ 5 على الأقل ‎٠‏
    ‎VY)‏ العملية وفقاً لأي عنصر حماية من ‎)١(‏ إلى (١١)؛‏ حيث تحدث خطوة المعالجة ‎(z) curing step Y‏ في فرن ‎oven‏ له درجة حرارة داخلية.
    ‎temperature ‏حيث أن درجة حرارة الخطوة‎ ٠ (VY) ‏وفقاً لعنصر الحماية رقم‎ dled) =F ١ ‏حيث تبدأ‎ coven ‏المستهدفة للفرن‎ inside temperature ‏(ج) هي درجة الحرارة الداخلية‎ step Y
    ‏ا ابا >
    خ١‎ inside temperature ‏تبلغ درجة الحرارة الداخلية للفرن‎ Laie curing step ‏خطوة المعالجة‎ ' ‏درجة الحرارة المذكورة؛ وتنتهي خطوة المعالجة إما عندما يتم إيقاف التسخين أو على‎ 0760 ‏الأفقل تخفيضه ومن ثم تتخفض درجة الحرارة الداخلية للفرن أدنى درجة الحرارة المذكورة بأكثر‎ 5 plateau-like sie ‏درجة حرارة شبه‎ inde (Ba VY ‏.من حوالي ١٠م أو أدنى من حوالي‎ + ‏عندما تنخفض درجة الحرارة الداخلية للفرن أدنى درجة الحرارة المذكورة في منحنى درجة‎ Lely ‏ل‎ ‎triangular ‏أو مثلث‎ parabolic ‏على صورة قطع مكافئ‎ temperature profile ‏حرارة‎ A ‏خطوة‎ ol ‏حيث يبدي منحنى درجة الحرارة‎ (VF) ‏لعنصر الحماية‎ Wy Adel) VE) ‏حيث يفضل لدرجة الحرارة أن‎ plateau-like form Aggie ‏صورةً شبه‎ curing step ‏المعالجة‎ Y ‏أن يكون في نطاق يتراوح‎ curing time ‏ويفضل لزمن المعالجة‎ ٠ ‏تكون حوالي 8+" على الأقل‎ ‏ساعة.‎ Ye ‏؟ دقيقة إلى حوالي‎ ٠ ‏من حوالي‎ 4
    ‎ay ةيلمعلا_-١# ١‏ لأي من عناصر الحماية من ‎)١(‏ إلى ‎(VY)‏ حيث تتم خطوة المعالجة ‎١"‏ م51 ‎curing‏ (ج) باستخدام وسيلة معالجة بالحمل الحراري ‎convection curing device‏ تشتمل * على درجة حرارة مدخل ‎(inlet air temperature‏ و/أو درجة حرارة هواء ‎exhaust air pale‏ ¢ 16100618116 و/أو مجس درجة حرارة ‎.temperature probe‏
    ‎١‏ ١١-_العملية‏ وفقاً لعنصر الحماية رقم )10( حيث يتم تعريف درجة حرارة الخطوة ‎temperature of step ¥‏ (ج) على أنها درجة الحرارة المستهدفة لهواء المدخل ‎inlet air‏ ‎temperature ¥‏ حيث ‎fan‏ خطوة المعالجة ‎curing step‏ عندما تصل درجة حرارة هواء المدخل ؛ إلى درجة الحرارة المذكورة؛ وتنتهي خطوة المعالجة ‎Lexie Le) curing step‏ يتم إيقاف التسخين أو على الأقل تخفيضه ومن ثم تتخفض درجة حرارة هواء المدخل أدنى درجة الحرارة المذكورة
    ‏© ابا >
    بأكثر من حوالي ١٠م‏ أو أدنى حوالي 17م في منحنى درجة حرارة ‎temperature profile‏ ‎١‏ شبه مستو ‎plateau-like‏ واما عندما تتخفض درجة حرارة هواء المدخل إلى أدنى درجة الحرارة ‎A‏ المذكورة في منحنى درجة حرارة على صورة قطع مكافئ ‎parabolic‏ أو مثلث ‎triangular‏ ‎١‏ 7١١-_العملية‏ وفقاً لعنصر الحماية ( ‎(VT‏ حيث يبدي منحنى درجة الحرارة ‎temperature‏ ‎profile 5‏ خلال خطوة المعالجة ‎curing step‏ صورةً شبه مستوية ‎eplateau-like form‏ وحيث " يفضل لدرجة الحرارة المذكورة أن تبلغ حوالي 77م على الأقل؛ ويفضل لزمن المعالجة أن
    ؛ . يكون في نطاق يتراوح من حوالي ‎ve‏ دقيقة إلى حوالي ساعتين. ‎١‏ 8٠١-_العملية‏ وفقاً لعنصر الحماية ) ‎Vo‏ ( ؛ حيث تكون درجة حرارة الخطوة ‎temperature step‏ " (ج) هي ‎Aan‏ حرارة هواء ‎exhaust air temperature ple‏ مستهدفة ‎fan Guay‏ خطوة . ‎v‏ المعالجة ‎curing step‏ عندما تصل درجة حرارة الهواء العادم إلى درجة الحرارة المذكورة؛ ؛ وتنتهي خطوة المعالجة إما عندما يتم إيقاف التسخين أو على الأقل تخفيضه ومن ثم تنخفض © درجة حرارة الهواء العادم أدنى من درجة الحرارة المذكورة بأكثر من حوالي ١٠”م‏ أو أدنى 1 حوالي 17م في منحنى درجة حرارة ‎temperature profile‏ شبه ‎plateau-like siwe‏ واما ‎VY‏ عندما تنخفض درجة حرارة الهواء العادم إلى أدنى من درجة ‎hall‏ المذكورة في منحنى درجة حرارة على صورة قطع مكافئ ‎parabolic‏ أو مثلث ‎triangular‏ ‎١‏ ١١-_العملية‏ وفقاً لعنصر الحماية ‎(VA)‏ حيث يبدي منحنى درجة الحرارة ‎temperature‏ ‎Y‏ علقصضم أثناء خطوة المعالجة ‎$s curing step‏ شبه مستوية ‎Cus plateau-like form‏ " يفضل لدرجة الحرارة أن تكون حوالي 18" على الأقل؛ ويفضل لزمن المعالجة ‎curing time‏ ؛ ‏ أن يكون في نطاق يتراوح من حوالي دقيقة إلى حوالي ساعتبن. ‎q‏ باب temperature step ‏؛» حيث تكون درجة حرارة الخطوة‎ (Vo) ‏العملية وفقاً لعنصر الحماية‎ _.-٠ ١ extended release ‏ذات الإطلاق الممتد‎ matrix formulations ‏(ج) هي درجة حرارة صيغ طبقة‎ " ‏تصل درجة حرارة صيغ الطبقة ذات‎ Lexie curing step ‏مستهدفة وحيث تبدأ خطوة المعالجة‎ ¥ ‏؛ الإطلاق الممتد إلى درجة الحرارة المذكورة؛ وتنتهي خطوة المعالجة إما عندما يتم إيقاف التسخين‎ ‏أو على الأقل تخفيضه ومن ثم تنخفض درجة حرارة صيغ الطبقة ذات الإطلاق الممتد أدنى من‎ . 5 Sha ‏درجة‎ inde ‏درجة الحرارة المذكورة بأكثر من حوالي ١٠تم أو أدنى حوالي 17م في‎ 0 ‏تنخفض درجة حرارة صيغ الطبقة‎ Lee ‏واما‎ plateau-like ‏شبه مستي‎ temperature profile V ‏ذات الإطلاق الممتد إلى أدنى من درجة الحرارة المذكورة في منحنى درجة حرارة على صورة‎ + triangular ‏أو مثلث‎ parabolic ‏قطع مكافئ‎ 4 ap ‏وفقاً لعنصر الحماية (15)؛ حيث تكون درجة حرارة الخطوة (ج) هي‎ ةيلمعلا_-7١‎ ١ ‏وحيث تبدأ خطوة‎ temperature probe Sy ‏حرارة مستهدفة يتم قياسها بواسطة مجس درجة‎ ‏المعالجة عندما تصل درجة الحرارة التي يتم قياسها بواسطة مجس إلى درجة الحرارة المذكورة؛‎ " ‏؛ وتنتهي خطوة المعالجة إما عندما يتم إيقاف التسخين أو على الأقل تخفيضه ومن ثم تنخفض‎ م٠١ ‏درجة الحرارة يتم قياسها بواسطة مجس أدنى من درجة الحرارة المذكورة بأكثر من حوالي‎ 0 plateau-like ‏شبه مستي‎ temperature profile ‏أو أدنى حوالي 7م في منحنى درجة حرارة‎ 7 ‏إلى أدنى من درجة الحرارة‎ probe ‏درجة الحرارة يتم قياسها بواسطة مجس‎ aids ‏وإاما عندما‎ V ‏أو‎ parabolic ‏على صورة قطع مكافئ‎ temperature profile ‏المذكورة في منحتى درجة حرارة‎ A triangular cafe 4 temperature hal) ‏حيث يبدي منحنى درجة‎ (VV) ‏7؟؟-_العملية وفقاً لعنصر الحماية‎ ١ ‏حيث يفضل‎ plateau-like form ‏صورةً شبه مستوية‎ curing step ‏أثناء خطوة المعالجة‎ profile Y
    Yv.,. 4
    —Yve- ‏أن يكون‎ curing time ‏ويفضل لزمن المعالجة‎ ٠ ‏على الأقل‎ a TA ‏لدرجة الحرارة أن تكون حوالي‎ YF il ps LAER Jl oe ps GU ‏إلى )1( حيث تتم خطوة المعالجة‎ )١( ‏وفقاً لأي من عناصر الحماية من‎ Lad SY) free flowing ‏التدفق الحر‎ matrix formulations dius ‏(ج) في طبقة من صيغ‎ curing step ¥ .extended release ‏الإطلاق الممتد‎ ly YF ‏في‎ (z) curing step ‏حيث تتم خطوة المعالجة‎ (YF) ‏وفقاً لعنصر الحماية‎ dled) -YE ١ .coating pan ‏وعاء تغليف‎ Y ie ‏حيث تشتمل على خطوة إضافية لتغلف‎ (YE) ) ‏©7#؟-_العملية وفقاً عناصر الحماية‎ ١ extended ‏ذات الإطلاق الممتد‎ free flowing ‏التدفق الحر‎ matrix formulation ‏طبقة‎ XY release V ‏على الخطوات التالية:‎ Lad ‏وتشتمل‎ Yo) ‏وفقاً لعنصر الحماية‎ ةيلمعلا_-7١‎ ١ ‏دمج على الأقل‎ )( " approximate molecular wy ‏واحد على الأقل له وزن جزيثي‎ polyethylene oxide (V) YF ‏على‎ ٠0٠٠٠٠١ ‏يبلغ‎ rheological measurements ‏استناداً إلى قياسات انسيابية‎ «weight ¢ §¢ ‏الأقل‎ 2 ‏واحد على الأقل؛‎ active agent ‏عامل فعال‎ )7( ١ ‏_لتكوين تركيبة؛‎ ‏في‎ extended release ‏«(ب) تشكيل التركيبة المذكورة لتكوين صيغة طبقة ذات إطلاق ممتد‎ ‏باب‎ a
    ‎~¥Yo -‏ 8 صورة قرص ‎form tablet‏ بالضغط المباشر ‎¢direct compression‏ و ‎٠‏ (ج) معالجة القرص ‎curing tablet‏ المذكور عن طريق ‎١‏ - تعريض طبقة من أقراص تدفق حر ‎free flowing‏ درجة حرارة يتراوح نطاقها من ‎SU‏ ‎٠‏ إلى حوالي "م لفترة زمنية تبلغ حوالي دقيقة واحدة على الأقل في وعاء تغليف ‎coating‏ ‎span NF‏ 4 - التبريد اللاحق ‎subsequently cooling‏ لطبقة أقراص ‎G8xll bed tablets‏ الحر ‎free flowing ٠‏ إلى درجة حرارة أقل من حوالي ‎#٠‏ "م؛ ‎MT‏ وبعد ذلك ‎١١‏ (د) تغليف صورة الجرعة ‎coating dosage form‏ في وعاء التغليف ‎coating pan‏ المذكور. ‎١‏ 7؟-_ ‎Ale‏ لتحضير صورة جرعة صيدلائية فمية صلبة ‎solid oral‏ ذات إطلاق ممتد ‎cextended release 7‏ حيث تشتمل على الخطوات التالية على الأقل: " () دمج على الأقل: ‎polyethylene oxide (0‏ واحد على الأقل له وزن جزيثي تقريبي ‎approximate molecular‏ ‎weight ©‏ استتاداً إلى قياسات انسيابية ‎rheological measurements‏ يبلغ ‎٠٠٠٠٠١‏ على ‎Sd‏ ‎(Y)‏ عامل فعال ‎active agent‏ واحد على الأقل؛ ‎ops A‏ تركيبة؛ 0 (ب) تشكيل التركيبة لتكوين ‏ صيغة طبقة ‎ld matrix formulation‏ إطلاق ممتد ‎textended release ٠‏ و ‎١١‏ (ج) معالجة صيغة الطبقة ذات الإطلاق الممتد المذكورة؛ حيث تشتمل على الأقل على خطوة ‎١‏ معالجة حيث أن ‎polyethylene oxide‏ المذكور ينصهر ‎partially melts Win‏ على الأقل.
    ‎Yv.9‏
    ‎١‏ 8#؟-_العملية وفقاً لعنصر الحماية رقم (797)؛ حيث يتم في الخطوة (ب) تشكيل التركيبة التكوين صيغة طبقة ‎matrix formulation‏ ذات إطلاق ممتد ‎extended release‏ في صورة ‎V‏ قرص ‎form tablet‏ ‎١‏ 0 5؟-_العملية وفقاً لعنصر الحماية ‎(YA)‏ حيث يتم في الخطوة (ب) تشكيل التركيبة بواسطة " الكبس المباشر ‎direct compression‏ للتركيبة المذكورة. ‎١‏ ١*-_العملية‏ وفقاً لعنصر الحماية (75)؛ حيث ينصهر حوالي ‎Ye‏ 7 على الأقل؛ أو حوالي "0 140 على الأقل؛ أو حوالي 77/5 على الأقل من ‎polyethylene oxide‏ مرتفع الوزن الجزيئي
    ‎.high molecular weight ~~ V‏ ‎polyethylene ‏من‎ 71٠8 ‏حيث ينصهر حوالي‎ (T+) ‏العملية وفقاً لعنصر الحماية‎ -*١ ١ -high molecular weight ‏مرتفع الوزن الجزيثي‎ oxide ¥ ‎١‏ ؟*-_العملية وفقاً لأي من عناصر الحماية من ‎(TASTY)‏ حيث تتم خطوة المعالجة ‎curingstep ¥‏ (ج) في ‎oven OA‏ ‎curing ‏حيث تتم خطوة المعالجة‎ ((FI=YY) ‏*؟؟-_العملية وفقاً لأي من عناصر الحماية‎ ١ ١ .convection curing device ‏(ج) في وسيلة معالجة بالحمل الحراري‎ step " ‎curing ‏؛©-_العملية وفقاً لأي من عناصر الحماية (31-797)؛ حيث تتم خطوة المعالجة‎ ١ ‏ذات‎ free flowing ‏التدفق الحر‎ matrix formulations ‏في طبقة من صيغ طبقة‎ (z) ‏م(‎ ¥ .extended release ‏الإطلاق الممتد‎ ¥
    ‎Yv.%
    لام ‎١‏ **-_العملية وفقاً لعنصر الحماية ‎(TE)‏ حيث تم المعالجة ‎curing‏ فى وعاء تغليف
    ‎.coating pan ~~ Y‏ ‎١‏ ١؟-_العملية‏ وفقاً لأي من عناصر الحماية من ‎((TO-YY)‏ تشتمل على خطوة إضافية لتغليف صيغة الطبقة ‎coating matrix formulation‏ المعالّج ذات الإطلاق الممتد ‎extended‏ ‎release ¥‏ ‎Adal —YY ١‏ وفقاً لأي من عناصر الحماية من ‎)١(‏ إلى ‎o(F1)‏ حيث أن العامل الفعال ‎active agent ¥‏ هو مسكن شبه ‎١‏ لأفيوني ‎.opioid analgesic‏ ‎opioid ‏حيث يتم اختيار المسكن شبه الأفيونى‎ (TV) ‏8”-_العملية وفقاً لعنصر الحماية‎ ١ : ‏من مجموعة‎ analgesic 5 ‎alfentanil, allylprodine, alphaprodine, anileridine, benzylmorphine, bezitramide, v buprenorphine, butorphanol, clonitazene, codeine, desomorphine, dextromoramide, ¢ dezocine, diampromide, diamorphone, dihydrocodeine, dihydromorphine, ° dimenoxadol, dimepheptanol, dimethylthiambutene, dioxaphetyl butyrate, 1 dipipanone, eptazocine, ethoheptazine, ethylmethylthiambutene, ethylmorphine, v etonitazene, etorphine, dihydroetorphine, fentanyl and derivatives, hydrocodone, A hydromorphone, hydroxypethidine, isomethadone, ketobemidone, levorphanol, 1 levophenacylmorphan, lofentanil, meperidine, meptazinol, metazocine, methadone, Ve metopon, morphine, myrophine, narceine, nicomorphine, norlevorphanol, ١ ‏3 الا
    - م7 - ‎normethadone, nalorphine, nalbuphene, normorphine, norpipanone, opium, VY‏ ‎oxycodone, oxymorphone, papaveretum, pentazocine, phenadoxone, 1‏ ‎phenomorphan, phenazocine, ~~ phenoperidine, piminodine, piritramide, Vi‏ ‎propheptazine, promedol, properidine. propoxyphene, sufentanil, tilidine, tramadol. '°‏ وأملاح مقبولة صيدلانيا ‎hydrates‏ ومذيبات ‎solvates‏ منهاء وخلائط من أي مما سبق. ‎VE)‏ العملية وفقاً لعنصر الحماية ‎(TV)‏ حيث يتم اختيار المسكن شبه الأفيوني ‎opioid‏ ‎analgesic Y‏ من مجموعة : ‎codeine, morphine, oxycodone, hydrocodone, hydromorphone, or oxymorphone. v‏ ‎Sf‏ أملاح مقبولة صيدلانيا ‎hydrates s‏ وذوبات ‎solvates‏ منها؛ وخلائط من أي مما سبق. ‎١‏ 6< العملية وفقاً لعنصر الحماية رقم ‎(TY)‏ حيث يكون المسكن شبه الأفيوني ‎opioid‏ ‏؟ ‎analgesic‏ عبارة عن ‎hydrochloride‏ 06؛ وتشتمل الجرعة على من حولي © مجم إلى حوالي 800 مجم من ‎.oxycodone hydrochloride‏ ‎١‏ ١؛-‏ العملية وفقاً لعنصر الحماية )£0( حيث تشتمل الجرعة على © مجم؛ أو 1.5 مجم؛ أو ‎(ane ٠١‏ أو ‎yo‏ مجم؛ أو ‎١‏ مجم أو ‎Ye‏ مجم أو 2 مجم أو £0 مجم؛ أو ‎hi‏ ‏¥ مجمء أو ‎Ax‏ مجم؛ أو ‎٠‏ مجم؛ أو ‎٠٠‏ مجم؛ أو ‎٠‏ مجم من ‎oxycodone‏
    ‎.hydrochloride ¢‏ ‎١‏ ؛-_العملية وفقاً لأي_ من عناصر_الحماية ‏ من ‎((£)-T)‏ حيث يكون_العامل " الفعال ‎active agent‏ عبارة عن ‎oxycodone hydrochloride‏ 43 مستوى من Yv,4Q
    ‎A 4 —‏ — ‎14-hydroxycodeinone‏ يقل عن حوالي ‎Yo‏ جزء في المليون» ويفضل ‎Jil‏ من حوالى ‎١5‏ ‏؛ ‏ جزء في المليون؛ أو أقل من حوالي ‎٠١‏ جزء في المليون؛ أو ‎J‏ من حوالي © جزء في © المليون. ‎١‏ *؛-_العملية وفقاً لعنصر الحماية رقم ‎(TV)‏ حيث يكون المسكن الأفيوني عبارة عن ‎oxymorphone hydrochloride Y‏ وتشتمل صورة الجرعة على من حوالي ‎١‏ مجم إلى حوالي ¥ 6 مجم من ‎.oxymorphone hydrochloride‏ ‎١‏ *- العملية وفقاً لعنصر الحماية 9 3 ( حيث تشتمل الجرعة على 2 مجم؛ أو تالا مجم؛ ¥ أو ‎Cana ٠٠‏ أو ‎Yo‏ مجم أو ‎Yo‏ مجم؛ أو ‎(ane Yo‏ أو م مجم؛ أو 2 مجم أو ‎Te‏ ‏مجم أو فم مجمء أو ‎a.‏ مجم أو ‎YY.‏ مجم؛ أو ‎٠٠‏ مجم من ‎oxymorphone‏ ‎hydrochloride ¢‏ ‎١‏ *؛- العملية وفقاً لعنصر الحماية ‎(FY)‏ حيث يكون المسكن الأفيوني ‎opioid analgesic‏ ‎He Y‏ عن ‎chydromorphone hydrochloride‏ وتشتمل صورة الجرعة ‎dosage form‏ على من ‎F‏ حوالي ‎١‏ مجم إلى حوالي ‎٠٠١‏ مجم من ‎.hydromorphone hydrochloride‏ ‎١ - ١‏ ِ لعملية وفقاً لعنصر الحماية ) ‎to‏ ( حيث تشتمل الجرعة على ‎Y‏ مجم؛ أو £ ‎Can‏ أو ‎AY‏ جم؛ أو ‎١١‏ جم؛ أو ‎aa OT‏ أو ‎YE‏ جم؛ أو ‎TY‏ جم؛ أو ‎EA‏ جم؛ أو 14 جم من
    ‎.hydromorphone hydrochloride ~~ ¥‏ ‎١‏ 7؛- العملية ‎Ty‏ لأي من عناصر الحماية من )1( إلى )£1( حيث أن ‎polyethylene‏ ‎oxide ¥‏ الواحد على الأقل له وزن جزيثي تقريبي ‎capproximate molecular weight‏ استناداً
    ‎YV.8
    — YY. —
    ‎JAF‏ قياسات انسيابية ‎«rheological measurements‏ يتراوح من 7.000.000 إلى ‎A JY ¢‏ .
    ‎١‏ 8؛-_العملية وفقاً لعنصر الحماية (497)؛ حيث أن ‎polyethylene oxide‏ له وزن جزيئي 7 تقريبي ‎Y.vue.vss oy approximate molecular weight‏ أو تييع ‎PRATER ¥‏ امام ‎Aver‏
    ‎ileal -؛١ ١‏ وفقاً لأي من عناصر الحماية من ‎)١(‏ إلى ‎($A)‏ حيث تشتمل التركيبة أيضا ¥ على ‎polyethylene oxide‏ واحد على الأقل له وزن جزيني تقريبي ‎approximate molecular‏ ‎«weight ١‏ استناداً إلى قياسات انسيابية ‎rheological measurements‏ يقل عن ٠ص‏ ال
    ‎polyethylene oxide ‏العملية وفقاً لعنصر الحماية (50)؛ حيث يتراوح الوزن الجزيتي ل‎ <١ ١ ‏:ف‎ ١ ‏من مار .لأ إلى مار‎ Y
    ‎polyethylene oxide ‏العملية وفقاً لعنصر الحماية )00( حيث يكون الوزن الجزيثي ل‎ —0) ١ . ١ “oe, Nae Y
    ‎Aeall oY‏ وفقاً لأي من عناصر الحماية من ‎)١(‏ إلى )2( حيث يبلغ المحتوي الإجمالي ‎7١‏ ل ‎polyethylene oxide‏ في التركيبة حوالي ‎8٠‏ 7 (بالوزن) على الأقل. ‎١‏ ©0-_العملية وفقاً لأي من عناصر الحماية من ‎)١(‏ إلى )07( حيث يكون العامل الفعال
    ‎vv 4a
    - ام oxycodone ‏ويبلغ المحتوي الإجمالي ل‎ coxycodone hydrochloride ‏هئ‎ active agent Y ‏في التركيبة حوالي © 7 (بالوزن) على الأقل.‎ hydrochloride YF ‎co)‏ العملية وفقأ لأي من عناصر الحماية من ‎)١(‏ إلى )37( حيث يكون المحتوى فى " التركيبة من ‎polyethylene oxide‏ الواحد على الأقل الذي .له وزن جزيئي تقريبي
    ‎٠.٠٠.٠٠٠١ aly approximate molecular weight 1‏ استناداً إلى قياسات انسيابية ‎rheological measurements ¢‏ هو حوالي ‎J‏ (بالوزن) على الأقل. ‎adall —00 ١‏ وفقاً لأي من عناصر الحماية من ‎)١(‏ إلى )08( حيث تشتمل التركيبة على ‎polyethylene oxide Y‏ واحد على الأقل له وزن جزيئي تقريبي ‎approximate molecular‏ اطعا©»_ استناداً إلى قياسات انسيابية ‎aly rheological measurements‏ مص ‎٠.‏ ‎polyethylene oxides £‏ واحد على الأقل له وزن جزيئي ‎Ce‏ استناداً إلى قياسات انسيابية؛ ‎oo‏ بقل عن ‎٠.0٠٠.0٠١‏ حيث تشتمل التركيبة على حوالي ‎7٠١‏ (بالوزن) على الأقل أو ‎IX‏ ‏(الوزن) على الأقل من ‎polyethylene oxide‏ له وزن ‏ جزيئي تقريبي ‎approximate‏ ‎weight V‏ 10160187 استناداً إلى قياسات انسيابية؛ يقل عن ‎1.3.2٠١٠‏ ‎dosage form dc yall ‏يتم تعريض صورة‎ Cua ‏_العملية وفقاً لعنصر الحماية )00( ؛‎ —0 ١ YY ‏إلى درجة حرارة أقل من حوالي 80”م أو أقل من حوالي‎ ‏إلى (57)؛ حيث تؤدي خطوة المعالجة‎ )١( ‏57-_العملية وفقاً لأي من عناصر الحماية من‎ ١ ‏ذات‎ density matrix formulation ‏(ج) إلى نقص في كثافة صيغة الطبقة‎ curing step 7 ‏و باب
    +
    .extended release ‏الإطلاق الممتد‎ " density ‏صيغة الطبقة المعالجة‎ BUS ‏حيث تقل‎ (OV) ‏*#8-_العملية وفقاً لعنصر الحماية‎ ١ ‏مقارنةً بكثافة صيغة‎ extended release ‏_ذات الإطلاق الممتد‎ cured matrix formulation Y ‏الإطلاق الممتد بمقدار يبلغ حوالي 70.8 على الأقل؛‎ <3 uncured ‏الطبقة غير المعالجة‎ ¥ ‏؛ ويفضل؛ حوالي 707 على الأقل.‎ extended release ‏ذات إطلاق ممتد‎ solid oral ‏صورة جرعة صيدلانية فمية صلبة‎ -2400١ (OA) ‏إلى‎ )١( ‏الحصول عليها عن طريق عملية وفقاً لأي من عناصر الحماية من‎ (Ser "
SA7280459A 2006-08-25 2007-08-22 أشكال جرعة صيدلانية للتناول عن طريق الفم مقاومة للعبث تشتمل على مسكن شبه أفيوني SA07280459B1 (ar)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US84024406P 2006-08-25 2006-08-25

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SA07280459B1 true SA07280459B1 (ar) 2011-07-20

Family

ID=38754532

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SA7280459A SA07280459B1 (ar) 2006-08-25 2007-08-22 أشكال جرعة صيدلانية للتناول عن طريق الفم مقاومة للعبث تشتمل على مسكن شبه أفيوني

Country Status (42)

Country Link
US (62) US8894987B2 (ar)
EP (11) EP2311459B1 (ar)
JP (8) JP5069300B2 (ar)
KR (8) KR101514388B1 (ar)
CN (9) CN107412179B (ar)
AP (1) AP2009004770A0 (ar)
AR (4) AR062511A1 (ar)
AT (5) ATE444070T1 (ar)
AU (1) AU2007287341B2 (ar)
BR (2) BRPI0714539B8 (ar)
CA (2) CA2661573C (ar)
CL (3) CL2007002485A1 (ar)
CO (1) CO6160317A2 (ar)
CR (2) CR10691A (ar)
CY (7) CY1110573T1 (ar)
DE (5) DE202007011825U1 (ar)
DK (11) DK2292230T3 (ar)
DO (2) DOP2009000026A (ar)
EA (3) EA023807B1 (ar)
ES (11) ES2334466T3 (ar)
GT (2) GT200900023A (ar)
HK (12) HK1118225A1 (ar)
HR (11) HRP20090688T1 (ar)
IL (10) IL197214A (ar)
IN (1) IN2015DN01813A (ar)
JO (2) JO2858B1 (ar)
MA (1) MA30766B1 (ar)
ME (7) ME01064B (ar)
MX (2) MX2009002023A (ar)
MY (3) MY153092A (ar)
NZ (3) NZ597760A (ar)
PE (5) PE20080765A1 (ar)
PL (11) PL2292230T3 (ar)
PT (11) PT2070538E (ar)
RS (11) RS52463B (ar)
SA (1) SA07280459B1 (ar)
SI (11) SI2343071T1 (ar)
TN (1) TN2009000059A1 (ar)
TW (1) TWI341213B (ar)
UA (2) UA96306C2 (ar)
WO (1) WO2008023261A1 (ar)
ZA (1) ZA200900755B (ar)

Families Citing this family (149)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20030068375A1 (en) 2001-08-06 2003-04-10 Curtis Wright Pharmaceutical formulation containing gelling agent
WO2003024430A1 (en) 2001-09-21 2003-03-27 Egalet A/S Morphine polymer release system
US20040234602A1 (en) 2001-09-21 2004-11-25 Gina Fischer Polymer release system
US7776314B2 (en) 2002-06-17 2010-08-17 Grunenthal Gmbh Abuse-proofed dosage system
US20040001889A1 (en) 2002-06-25 2004-01-01 Guohua Chen Short duration depot formulations
CA2801155A1 (en) 2002-12-13 2004-07-01 Durect Corporation Oral drug delivery system
US8877241B2 (en) 2003-03-26 2014-11-04 Egalet Ltd. Morphine controlled release system
US8075872B2 (en) * 2003-08-06 2011-12-13 Gruenenthal Gmbh Abuse-proofed dosage form
DE10336400A1 (de) 2003-08-06 2005-03-24 Grünenthal GmbH Gegen Missbrauch gesicherte Darreichungsform
DE102004020220A1 (de) * 2004-04-22 2005-11-10 Grünenthal GmbH Verfahren zur Herstellung einer gegen Missbrauch gesicherten, festen Darreichungsform
DE10361596A1 (de) 2003-12-24 2005-09-29 Grünenthal GmbH Verfahren zur Herstellung einer gegen Missbrauch gesicherten Darreichungsform
DE102005005446A1 (de) 2005-02-04 2006-08-10 Grünenthal GmbH Bruchfeste Darreichungsformen mit retardierter Freisetzung
DE102004032051A1 (de) 2004-07-01 2006-01-19 Grünenthal GmbH Verfahren zur Herstellung einer gegen Missbrauch gesicherten, festen Darreichungsform
US20070048228A1 (en) * 2003-08-06 2007-03-01 Elisabeth Arkenau-Maric Abuse-proofed dosage form
US7201920B2 (en) 2003-11-26 2007-04-10 Acura Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for deterring abuse of opioid containing dosage forms
PL1765292T3 (pl) 2004-06-12 2018-03-30 Collegium Pharmaceutical, Inc. Preparaty lecznicze zabezpieczające przed nadużywaniem
DE102004032049A1 (de) 2004-07-01 2006-01-19 Grünenthal GmbH Gegen Missbrauch gesicherte, orale Darreichungsform
DE102004032103A1 (de) * 2004-07-01 2006-01-19 Grünenthal GmbH Gegen Missbrauch gesicherte, orale Darreichungsform
US8753665B2 (en) 2004-09-17 2014-06-17 Durect Corporation Controlled delivery system
DE102005005449A1 (de) * 2005-02-04 2006-08-10 Grünenthal GmbH Verfahren zur Herstellung einer gegen Missbrauch gesicherten Darreichungsform
CN101188999B (zh) * 2005-06-03 2012-07-18 尹格莱特股份有限公司 用于递送分散在分散介质中的活性物质的药物传递系统
US20070027105A1 (en) 2005-07-26 2007-02-01 Alza Corporation Peroxide removal from drug delivery vehicle
SA07280459B1 (ar) 2006-08-25 2011-07-20 بيورديو فارما إل. بي. أشكال جرعة صيدلانية للتناول عن طريق الفم مقاومة للعبث تشتمل على مسكن شبه أفيوني
AU2007325918B2 (en) 2006-11-03 2013-10-17 Durect Corporation Transdermal delivery systems comprising bupivacaine
DE102007011485A1 (de) * 2007-03-07 2008-09-11 Grünenthal GmbH Darreichungsform mit erschwertem Missbrauch
US10512644B2 (en) 2007-03-12 2019-12-24 Inheris Pharmaceuticals, Inc. Oligomer-opioid agonist conjugates
US8173666B2 (en) 2007-03-12 2012-05-08 Nektar Therapeutics Oligomer-opioid agonist conjugates
EP2155167A2 (en) 2007-06-04 2010-02-24 Egalet A/S Controlled release pharmaceutical compositions for prolonged effect
US20080318994A1 (en) * 2007-06-21 2008-12-25 Endo Pharmaceuticals, Inc. Method of Treating Pain Utilizing Controlled Release Oxymorphone Pharmaceutical Compositions and Instruction on Dosing for Renal Impairment
BRPI0815387B8 (pt) 2007-08-13 2021-05-25 Abuse Deterrent Pharmaceutical Llc composição farmacêutica, método para fazer uma composição farmacêutica e uso da composição farmacêutica
JP2011506319A (ja) 2007-12-06 2011-03-03 デュレクト コーポレーション 疼痛、関節炎症状、または慢性疾患に伴う炎症の治療に有用な方法
BRPI0906467C1 (pt) * 2008-01-25 2021-05-25 Gruenenthal Gmbh forma de dosagem farmacêutica com formato exterior modificado resistente à ruptura e com liberação controlada
US8372432B2 (en) 2008-03-11 2013-02-12 Depomed, Inc. Gastric retentive extended-release dosage forms comprising combinations of a non-opioid analgesic and an opioid analgesic
WO2009114648A1 (en) * 2008-03-11 2009-09-17 Depomed Inc. Gastric retentive extended-release dosage forms comprising combinations of a non-opioid analgesic and an opioid analgesic
WO2009135680A1 (en) 2008-05-09 2009-11-12 Grünenthal GmbH Process for the preparation of an intermediate powder formulation and a final solid dosage form under usage of a spray congealing step
CA2737257C (en) * 2008-09-18 2016-11-15 Purdue Pharma L.P. Pharmaceutical dosage forms comprising poly(.epsilon.-caprolactone)
US20100260844A1 (en) 2008-11-03 2010-10-14 Scicinski Jan J Oral pharmaceutical dosage forms
WO2010066034A1 (en) 2008-12-12 2010-06-17 Paladin Labs Inc. Methadone formulation
DK2393487T3 (en) 2009-02-06 2017-01-23 Egalet Ltd Pharmaceutical compositions resistant to abuse
WO2010089132A1 (en) 2009-02-06 2010-08-12 Egalet A/S Immediate release composition resistant to abuse by intake of alcohol
US20100280059A1 (en) * 2009-05-01 2010-11-04 Atley Pharmaceuticals, Inc. Compositions comprising an antihistamine, antitussive and decongestant in extended release formulations
EP2424363A1 (en) * 2009-05-01 2012-03-07 Atley Pharmaceuticals, Inc. Compositions comprising an antihistamine, antitussive and decongestant in extended release formulations
WO2010149169A2 (en) 2009-06-24 2010-12-29 Egalet A/S Controlled release formulations
EP2456427B1 (en) 2009-07-22 2015-03-04 Grünenthal GmbH Hot-melt extruded controlled release dosage form
CN102639118B (zh) 2009-07-22 2015-07-29 格吕伦塔尔有限公司 氧化稳定的抗干扰剂型
PL399450A1 (pl) * 2009-08-31 2013-01-21 Depomed, Inc Utrzymujace sie w zoladku kompozycje farmaceutyczne do natychmiastowego i przedluzonego uwalniania acetaminofenu
EP2488029B1 (en) 2009-09-30 2016-03-23 Acura Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for deterring abuse
US10668060B2 (en) 2009-12-10 2020-06-02 Collegium Pharmaceutical, Inc. Tamper-resistant pharmaceutical compositions of opioids and other drugs
US9198861B2 (en) 2009-12-22 2015-12-01 Mallinckrodt Llc Methods of producing stabilized solid dosage pharmaceutical compositions containing morphinans
US8597681B2 (en) 2009-12-22 2013-12-03 Mallinckrodt Llc Methods of producing stabilized solid dosage pharmaceutical compositions containing morphinans
US9579285B2 (en) 2010-02-03 2017-02-28 Gruenenthal Gmbh Preparation of a powdery pharmaceutical composition by means of an extruder
EP2568968B1 (en) 2010-05-10 2017-07-12 Euro-Celtique S.A. Manufacturing of active-free granules and tablets comprising the same
PE20130657A1 (es) 2010-05-10 2013-06-15 Euro Celtique Sa Composiciones farmaceuticas que comprenden hidromorfona y naloxona
JP5840201B2 (ja) 2010-05-10 2016-01-06 ユーロ−セルティーク エス．エイ． 活性剤を負荷した顆粒と追加の活性剤の組合せ
SI2582366T1 (sl) 2010-06-15 2016-02-29 Gruenenthal Gmbh Farmacevtska kombinacija za zdravljenje bolečine
WO2012028318A1 (en) 2010-09-02 2012-03-08 Grünenthal GmbH Tamper resistant dosage form comprising an anionic polymer
EP2611426B1 (en) 2010-09-02 2014-06-25 Grünenthal GmbH Tamper resistant dosage form comprising inorganic salt
US9233076B2 (en) 2010-12-13 2016-01-12 Purdue Pharma L.P. Controlled release dosage forms
PT2826467T (pt) * 2010-12-22 2017-10-25 Purdue Pharma Lp Formas envolvidas de dosamento de libertação controlada resistentes à adulteração
CN104856967A (zh) * 2010-12-22 2015-08-26 普渡制药公司 包覆的抗篡改控制释放剂型
NZ612996A (en) * 2010-12-23 2015-05-29 Purdue Pharma Lp Tamper resistant solid oral dosage forms
PT2688556E (pt) * 2011-03-25 2015-09-11 Purdue Pharma Lp Formas de dosagem farmacêutica de libertação controlada
US8741885B1 (en) 2011-05-17 2014-06-03 Mallinckrodt Llc Gastric retentive extended release pharmaceutical compositions
US8858963B1 (en) 2011-05-17 2014-10-14 Mallinckrodt Llc Tamper resistant composition comprising hydrocodone and acetaminophen for rapid onset and extended duration of analgesia
US8658631B1 (en) 2011-05-17 2014-02-25 Mallinckrodt Llc Combination composition comprising oxycodone and acetaminophen for rapid onset and extended duration of analgesia
AT511581A1 (de) 2011-05-26 2012-12-15 G L Pharma Gmbh Orale retardierende formulierung
HUE034710T2 (hu) 2011-07-29 2018-02-28 Gruenenthal Gmbh Visszaéléssel szemben ellenálló, azonnali hatóanyagfelszabadulást biztosító tabletta
DK2736495T3 (da) 2011-07-29 2017-11-13 Gruenenthal Gmbh Misbrugsbestandig tablet som tilvejebringer øjeblikkelig frigivelse af lægemiddel
ES2641437T3 (es) * 2011-09-16 2017-11-10 Purdue Pharma Lp Formulaciones farmacéuticas resistentes a la manipulación indebida
AU2012310251B2 (en) * 2011-09-16 2016-01-21 Purdue Pharma L.P. Tamper resistant immediate release formulations
CN103889456A (zh) * 2011-10-18 2014-06-25 普渡制药公司 丙烯酸类聚合物制剂
BR112014011504A2 (pt) 2011-11-17 2017-05-09 Gruenenthal Gmbh forma de dosagem farmacêutica oral inviolável compreendendo ingrediente farmacologicamente ativo, antagonista opioide e/ou agente aversivo, óxido de polialquileno e polímero aniônico
CA2853764C (en) * 2011-11-22 2017-05-16 Watson Pharmaceuticals, Inc. Immediate release abuse deterrent tablet
AU2012327231B2 (en) * 2011-12-09 2015-09-24 Purdue Pharma L.P. Pharmaceutical dosage forms comprising poly(epsilon-caprolactone) and polyethylene oxide
CA2864949A1 (en) 2012-02-28 2013-09-06 Grunenthal Gmbh Tamper-resistant dosage form comprising pharmacologically active compound and anionic polymer
WO2013156453A1 (en) 2012-04-18 2013-10-24 Grünenthal GmbH Tamper resistant and dose-dumping resistant pharmaceutical dosage form
BR112014024382B1 (pt) 2012-04-18 2022-08-09 SpecGx LLC Composições farmacêuticas de contenção de abuso de liberação imediata e seu processo de preparação
US10064945B2 (en) 2012-05-11 2018-09-04 Gruenenthal Gmbh Thermoformed, tamper-resistant pharmaceutical dosage form containing zinc
EP2877161A1 (en) 2012-07-06 2015-06-03 Egalet Ltd. Abuse deterrent pharmaceutical compositions for controlled release
BR112015000320B1 (pt) 2012-07-12 2023-03-07 SpecGx LLC Composições farmacêuticas dissuasivas de abuso e seu processo de preparação
EP3446685A1 (en) 2012-11-30 2019-02-27 Acura Pharmaceuticals, Inc. Self-regulated release of active pharmaceutical ingredient
EA201500742A1 (ru) 2013-02-05 2015-12-30 Пердью Фарма Л.П. Защищенные от нецелевого использования фармацевтические композиции
EP2983468A4 (en) 2013-03-15 2016-09-07 Durect Corp COMPOSITIONS WITH RHEOLOGY MODIFIER TO REDUCE RESOLUTION VARIABILITY
WO2014146093A2 (en) 2013-03-15 2014-09-18 Inspirion Delivery Technologies, Llc Abuse deterrent compositions and methods of use
MX363844B (es) 2013-03-15 2019-04-05 SpecGx LLC Forma de dosificación sólida de disuasivo del abuso para liberación inmediata con marca funcional.
US10751287B2 (en) 2013-03-15 2020-08-25 Purdue Pharma L.P. Tamper resistant pharmaceutical formulations
AU2014273226B2 (en) 2013-05-29 2019-06-27 Grunenthal Gmbh Tamper resistant dosage form with bimodal release profile
EP3003279A1 (en) * 2013-05-29 2016-04-13 Grünenthal GmbH Tamper-resistant dosage form containing one or more particles
KR20160031526A (ko) 2013-07-12 2016-03-22 그뤼넨탈 게엠베하 에틸렌-비닐 아세테이트 중합체를 함유하는 템퍼 내성 투여형
WO2015023675A2 (en) 2013-08-12 2015-02-19 Pharmaceutical Manufacturing Research Services, Inc. Extruded immediate release abuse deterrent pill
JP6232135B2 (ja) 2013-11-13 2017-11-15 ユーロ−セルティーク エス．エイ． 疼痛およびオピオイドによる腸機能障害症候群の治療のためのヒドロモルホンおよびナロキソン
EP3073994A1 (en) 2013-11-26 2016-10-05 Grünenthal GmbH Preparation of a powdery pharmaceutical composition by means of cryo-milling
US10172797B2 (en) 2013-12-17 2019-01-08 Pharmaceutical Manufacturing Research Services, Inc. Extruded extended release abuse deterrent pill
US9492444B2 (en) 2013-12-17 2016-11-15 Pharmaceutical Manufacturing Research Services, Inc. Extruded extended release abuse deterrent pill
CA2938699A1 (en) 2014-02-05 2015-08-13 Kashiv Pharma Llc Abuse-resistant drug formulations with built-in overdose protection
WO2015145461A1 (en) 2014-03-26 2015-10-01 Sun Pharma Advanced Research Company Ltd. Abuse deterrent immediate release biphasic matrix solid dosage form
AU2015261060A1 (en) 2014-05-12 2016-11-03 Grunenthal Gmbh Tamper resistant immediate release capsule formulation comprising Tapentadol
CN106456550A (zh) 2014-05-26 2017-02-22 格吕伦塔尔有限公司 避免乙醇剂量倾泻的多颗粒
AU2015284078B2 (en) 2014-07-03 2020-01-30 SpecGx LLC Abuse deterrent immediate release formulations comprising non-cellulose polysaccharides
AU2015290098B2 (en) 2014-07-17 2018-11-01 Pharmaceutical Manufacturing Research Services, Inc. Immediate release abuse deterrent liquid fill dosage form
US9132096B1 (en) 2014-09-12 2015-09-15 Alkermes Pharma Ireland Limited Abuse resistant pharmaceutical compositions
US10729685B2 (en) 2014-09-15 2020-08-04 Ohemo Life Sciences Inc. Orally administrable compositions and methods of deterring abuse by intranasal administration
US20160106737A1 (en) 2014-10-20 2016-04-21 Pharmaceutical Manufacturing Research Services, Inc. Extended Release Abuse Deterrent Liquid Fill Dosage Form
JP5888387B1 (ja) * 2014-10-22 2016-03-22 ミツミ電機株式会社 電池保護回路及び電池保護装置、並びに電池パック
CA2983640A1 (en) 2015-04-24 2016-10-27 Grunenthal Gmbh Tamper-resistant fixed dose combination providing fast release of two drugs from different particles
AU2016251302A1 (en) 2015-04-24 2017-11-23 Grünenthal GmbH Tamper-resistant fixed dose combination providing fast release of two drugs from particles and a matrix
US20160310437A1 (en) 2015-04-24 2016-10-27 Grünenthal GmbH Tamper-resistant fixed dose combination providing fast release of two drugs from particles
CA2983642A1 (en) 2015-04-24 2016-10-27 Grunenthal Gmbh Tamper-resistant dosage form with immediate release and resistance against solvent extraction
US11103581B2 (en) 2015-08-31 2021-08-31 Acura Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for self-regulated release of active pharmaceutical ingredient
US10842750B2 (en) 2015-09-10 2020-11-24 Grünenthal GmbH Protecting oral overdose with abuse deterrent immediate release formulations
CA3000418A1 (en) * 2015-09-30 2017-04-06 Kashiv Pharma Llc Overdose protection and abuse deterrent immediate release drug formulation
US9861629B1 (en) 2015-10-07 2018-01-09 Banner Life Sciences Llc Opioid abuse deterrent dosage forms
CA3003950C (en) * 2015-10-23 2020-05-12 Kashiv Pharma Llc Enhanced abuse-deterrent formulations of oxycodone
US11065246B2 (en) 2016-02-08 2021-07-20 SpecGx LLC Glucomannan containing pharmaceutical compositions with extended release and abuse deterrent properties
JP6323846B2 (ja) * 2016-04-07 2018-05-16 塩野義製薬株式会社 オピオイドを含有する乱用防止製剤
US20170296476A1 (en) 2016-04-15 2017-10-19 Grünenthal GmbH Modified release abuse deterrent dosage forms
US10335405B1 (en) 2016-05-04 2019-07-02 Patheon Softgels, Inc. Non-burst releasing pharmaceutical composition
US9737530B1 (en) 2016-06-23 2017-08-22 Collegium Pharmaceutical, Inc. Process of making stable abuse-deterrent oral formulations
CA3032598A1 (en) 2016-08-01 2018-02-08 Grunenthal Gmbh Tamper resistant dosage form comprising an anionic polysaccharide
BR112019002789A2 (pt) 2016-08-12 2019-05-21 Grünenthal GmbH formulação de efedrina resistente à adulteração e seus derivados
DE202016105585U1 (de) * 2016-10-06 2017-01-23 L.B. Bohle Maschinen + Verfahren Gmbh Anlage zur Herstellung pharmazeutischer Tabletten
USD857156S1 (en) * 2016-11-02 2019-08-20 Innovative Water Care, Llc Chemical tablet for aquatic systems
US11541125B2 (en) 2016-12-19 2023-01-03 The Regents Of The University Of California Noncrushable pill formulations
KR102051132B1 (ko) * 2017-03-17 2019-12-02 주식회사 종근당 미라베그론 또는 이의 염을 포함하는 방출조절용 약제학적 조성물
US10335375B2 (en) 2017-05-30 2019-07-02 Patheon Softgels, Inc. Anti-overingestion abuse deterrent compositions
WO2019003062A1 (en) * 2017-06-29 2019-01-03 Zenvision Pharma Llp INVIOLABLE GALENIC FORM COMPRISING A PHARMACEUTICALLY ACTIVE AGENT
US10376471B2 (en) * 2017-07-10 2019-08-13 Gel Cap Technologies, LLC Dual release dosage form capsule and methods, devices and systems for making same
GB2571696B (en) 2017-10-09 2020-05-27 Compass Pathways Ltd Large scale method for the preparation of Psilocybin and formulations of Psilocybin so produced
CA3078272A1 (en) 2017-10-13 2019-04-18 Grunenthal Gmbh Modified release abuse deterrent dosage forms
US20210205295A1 (en) * 2017-10-20 2021-07-08 Purdue Pharma L.P. Pharmaceutical dosage forms
CN111465396A (zh) * 2017-12-20 2020-07-28 普渡制药公司 防滥用硫酸吗啡剂型
US10624856B2 (en) 2018-01-31 2020-04-21 Dharma Laboratories LLC Non-extractable oral solid dosage forms
TW202002957A (zh) 2018-02-09 2020-01-16 德商歌林達有限公司 包含轉化抑制劑之麻黃素及其衍生物之抗損壞調配物
AU2019334434A1 (en) * 2018-09-06 2021-03-18 Fachhochschule Nordwestschweiz Controlled drug release formulation
US11478426B2 (en) 2018-09-25 2022-10-25 SpecGx LLC Abuse deterrent immediate release capsule dosage forms
WO2020070547A1 (en) 2018-10-05 2020-04-09 Clexio Biosciences Ltd. Dosage regime of esketamine for treating major depressive disorder
WO2020070706A1 (en) 2018-10-05 2020-04-09 Clexio Biosciences Ltd. Dosage regime of esketamine for treating major depressive disorder
EP3860579A1 (en) 2018-10-05 2021-08-11 Clexio Biosciences Ltd. Dosage regime of esketamine for treating major depressive disorder
US20210378989A1 (en) 2018-10-11 2021-12-09 Clexio Biosciences Ltd. Esketamine for use in treating major depressive disorder
WO2020079699A1 (en) * 2018-10-16 2020-04-23 M.O Advanced Technologies (Moat) Ltd Apparatus and method for prediction of tablet defects propensity
CN111251521B (zh) * 2018-12-03 2022-07-22 沈欣 液态珠丸的制造方法
EP3698776A1 (en) 2019-02-19 2020-08-26 Grünenthal GmbH Tamper-resistant dosage form with immediate release and resistance against solvent extraction
KR20220009954A (ko) 2019-04-17 2022-01-25 컴퍼스 패쓰파인더 리미티드 신경인지 장애, 만성 통증을 치료하고 염증을 감소시키는 방법
CN110946086B (zh) * 2019-12-04 2023-05-12 北京猫猫狗狗科技有限公司 一种下料装置以及下料控制方法
IL293506A (en) 2019-12-30 2022-08-01 Clexio Biosciences Ltd Dosage regimen with escitamine for the treatment of clinical depression
WO2021137148A1 (en) 2019-12-30 2021-07-08 Clexio Biosciences Ltd. Dosage regime with esketamine for treating neuropsychiatric or neurological conditions
CN115666621A (zh) 2020-01-13 2023-01-31 度勒科特公司 具有减少的杂质的持续释放药物递送系统及相关方法
USD943706S1 (en) * 2020-06-10 2022-02-15 Emily Florence Johns Shower steamer
CN114659554B (zh) * 2022-03-01 2023-04-25 安徽农业大学 一种生物质颗粒机故障诊断方法

Family Cites Families (297)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US1485673A (en) * 1924-03-04 Ministrator
US1468805A (en) 1923-09-25 Htabtin ereund
US1479293A (en) 1924-01-01 Hiabtor fbettlid
US636438A (en) 1899-02-08 1899-11-07 Charles H Lovejoy Molder's chaplet.
US2654756A (en) 1949-10-20 1953-10-06 Mallinckrodt Chemical Works Process of preparing codeinone, dihydrocodeinone, and dihydromorphinone
US2772270A (en) 1954-10-21 1956-11-27 M J Lewenstein 14-hydroxymorphinone and 8, 14-dihydroxydihydromorphinone
US3096248A (en) 1959-04-06 1963-07-02 Rexall Drug & Chemical Company Method of making an encapsulated tablet
US3097144A (en) 1960-10-14 1963-07-09 Upjohn Co Heat-cured, polymeric, medicinal dosage film coatings containing a polyvinylpyrrolidone copolymer, polyethenoid acid, and polyethylene glycol
US3806603A (en) * 1969-10-13 1974-04-23 W Gaunt Pharmaceutical carriers of plasticized dried milled particles of hydrated cooked rice endosperm
US3885027A (en) 1971-04-12 1975-05-20 West Laboratories Inc Orally administered drug composition for therapy in the treatment of narcotic drug addiction
US3966747A (en) * 1972-10-26 1976-06-29 Bristol-Myers Company 9-Hydroxy-6,7-benzomorphans
US3888027A (en) 1973-07-30 1975-06-10 Kennametal Inc Arrangement for enhancing blade life
US3980766A (en) 1973-08-13 1976-09-14 West Laboratories, Inc. Orally administered drug composition for therapy in the treatment of narcotic drug addiction
US3941865A (en) * 1973-12-10 1976-03-02 Union Carbide Corporation Extrusion of ethylene oxide resins
DE2530563C2 (de) * 1975-07-09 1986-07-24 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Analgetische Arzneimittel mit vermindertem Mißbrauchspotential
GB1598458A (en) 1977-04-01 1981-09-23 Hoechst Uk Ltd Tableting of microcapsules
US4175119A (en) 1978-01-11 1979-11-20 Porter Garry L Composition and method to prevent accidental and intentional overdosage with psychoactive drugs
US4211681A (en) 1978-08-16 1980-07-08 Union Carbide Corporation Poly(ethylene oxide) compositions
CA1146866A (en) 1979-07-05 1983-05-24 Yamanouchi Pharmaceutical Co. Ltd. Process for the production of sustained release pharmaceutical composition of solid medical material
DE3002664C2 (de) 1980-01-25 1989-05-18 Titmus Eurocon Kontaktlinsen Gmbh & Co Kg, 8750 Aschaffenburg Weiche Kontaktlinse
IL70071A (en) 1982-11-01 1987-12-31 Merrell Dow Pharma Multilayered sustained release pharmaceutical tablets having non-uniform distribution of active ingredient
US4501828A (en) * 1983-01-20 1985-02-26 General Technology Applications,Inc. Dissolving water soluble polymers
US4765989A (en) * 1983-05-11 1988-08-23 Alza Corporation Osmotic device for administering certain drugs
US4612008A (en) 1983-05-11 1986-09-16 Alza Corporation Osmotic device with dual thermodynamic activity
US4783337A (en) 1983-05-11 1988-11-08 Alza Corporation Osmotic system comprising plurality of members for dispensing drug
FR2557459B1 (fr) 1984-01-02 1986-05-30 Lhd Lab Hygiene Dietetique Matrice inerte a base de polycaprolactone pour administration orale d'un medicament, et procede de preparation de la forme galenique comprenant cette matrice
US4599342A (en) 1984-01-16 1986-07-08 The Procter & Gamble Company Pharmaceutical products providing enhanced analgesia
US4629621A (en) 1984-07-23 1986-12-16 Zetachron, Inc. Erodible matrix for sustained release bioactive composition
AU592065B2 (en) 1984-10-09 1990-01-04 Dow Chemical Company, The Sustained release dosage form based on highly plasticized cellulose ether gels
GB8507779D0 (en) 1985-03-26 1985-05-01 Fujisawa Pharmaceutical Co Drug carrier
US4616644A (en) 1985-06-14 1986-10-14 Johnson & Johnson Products, Inc. Hemostatic adhesive bandage
US4774092A (en) 1985-06-24 1988-09-27 Ici Australia Limited Ingestible capsules
US4619988A (en) 1985-06-26 1986-10-28 Allied Corporation High strength and high tensile modulus fibers or poly(ethylene oxide)
EP0328775B1 (en) 1985-06-28 1993-10-20 Carrington Laboratories, Inc. Processes for preparation of aloe products, products produced thereby and compositions thereof
US4851521A (en) 1985-07-08 1989-07-25 Fidia, S.P.A. Esters of hyaluronic acid
EP0226061B1 (en) 1985-12-17 1994-02-16 United States Surgical Corporation High molecular weight bioresorbable polymers and implantation devices thereof
US4764378A (en) 1986-02-10 1988-08-16 Zetachron, Inc. Buccal drug dosage form
USRE33093E (en) 1986-06-16 1989-10-17 Johnson & Johnson Consumer Products, Inc. Bioadhesive extruded film for intra-oral drug delivery and process
US4713243A (en) 1986-06-16 1987-12-15 Johnson & Johnson Products, Inc. Bioadhesive extruded film for intra-oral drug delivery and process
US4861598A (en) * 1986-07-18 1989-08-29 Euroceltique, S.A. Controlled release bases for pharmaceuticals
US4970075A (en) 1986-07-18 1990-11-13 Euroceltique, S.A. Controlled release bases for pharmaceuticals
WO1988003408A1 (en) 1986-11-10 1988-05-19 Biopure Corporation Extra pure semi-synthetic blood substitute
US4892778A (en) * 1987-05-27 1990-01-09 Alza Corporation Juxtaposed laminated arrangement
US5019397A (en) * 1988-04-21 1991-05-28 Alza Corporation Aqueous emulsion for pharmaceutical dosage form
US5160743A (en) 1988-04-28 1992-11-03 Alza Corporation Annealed composition for pharmaceutically acceptable drug
US5162504A (en) 1988-06-03 1992-11-10 Cytogen Corporation Monoclonal antibodies to a new antigenic marker in epithelial prostatic cells and serum of prostatic cancer patients
US4960814A (en) 1988-06-13 1990-10-02 Eastman Kodak Company Water-dispersible polymeric compositions
US5350741A (en) 1988-07-30 1994-09-27 Kanji Takada Enteric formulations of physiologically active peptides and proteins
US5004601A (en) 1988-10-14 1991-04-02 Zetachron, Inc. Low-melting moldable pharmaceutical excipient and dosage forms prepared therewith
US5139790A (en) * 1988-10-14 1992-08-18 Zetachron, Inc. Low-melting moldable pharmaceutical excipient and dosage forms prepared therewith
US5202128A (en) 1989-01-06 1993-04-13 F. H. Faulding & Co. Limited Sustained release pharmaceutical composition
US5330766A (en) 1989-01-06 1994-07-19 F. H. Faulding & Co. Limited Sustained release pharmaceutical composition
US5051222A (en) 1989-09-01 1991-09-24 Air Products And Chemicals, Inc. Method for making extrudable polyvinyl alcohol compositions
EP0418596A3 (en) 1989-09-21 1991-10-23 American Cyanamid Company Controlled release pharmaceutical compositions from spherical granules in tabletted oral dosage unit form
US5169645A (en) 1989-10-31 1992-12-08 Duquesne University Of The Holy Ghost Directly compressible granules having improved flow properties
US5200197A (en) * 1989-11-16 1993-04-06 Alza Corporation Contraceptive pill
GB8926612D0 (en) 1989-11-24 1990-01-17 Erba Farmitalia Pharmaceutical compositions
FR2664851B1 (fr) * 1990-07-20 1992-10-16 Oreal Procede de compactage d'un melange pulverulent permettant d'obtenir un produit compact absorbant ou partiellement delitable et produit obtenu par ce procede.
SE9003904D0 (sv) 1990-12-07 1990-12-07 Astra Ab Method for the manufacture of a pharmaceutical dosage form
US5273758A (en) * 1991-03-18 1993-12-28 Sandoz Ltd. Directly compressible polyethylene oxide vehicle for preparing therapeutic dosage forms
WO1993006723A1 (en) 1991-10-04 1993-04-15 Olin Corporation Fungicide tablet
CA2123487A1 (en) * 1991-11-12 1993-05-27 Adrian S. Fox Adhesive hydrogels having extended use lives and process for the preparation of same
US5656295A (en) * 1991-11-27 1997-08-12 Euro-Celtique, S.A. Controlled release oxycodone compositions
US5266331A (en) 1991-11-27 1993-11-30 Euroceltique, S.A. Controlled release oxycodone compositions
ATE140620T1 (de) 1991-12-05 1996-08-15 Mallinckrodt Veterinary Inc Glasartige kohlenhydratenmatrize zur verabreichung von heilmitteln mit verzögerter wirkstoffabgabe
ES2109377T3 (es) 1991-12-18 1998-01-16 Warner Lambert Co Proceso para la preparacion de una dispersion solida.
US5286493A (en) * 1992-01-27 1994-02-15 Euroceltique, S.A. Stabilized controlled release formulations having acrylic polymer coating
US5478577A (en) 1993-11-23 1995-12-26 Euroceltique, S.A. Method of treating pain by administering 24 hour oral opioid formulations exhibiting rapid rate of initial rise of plasma drug level
US5958459A (en) 1991-12-24 1999-09-28 Purdue Pharma L.P. Opioid formulations having extended controlled released
US5580578A (en) 1992-01-27 1996-12-03 Euro-Celtique, S.A. Controlled release formulations coated with aqueous dispersions of acrylic polymers
US5968551A (en) 1991-12-24 1999-10-19 Purdue Pharma L.P. Orally administrable opioid formulations having extended duration of effect
US5273760A (en) 1991-12-24 1993-12-28 Euroceltigue, S.A. Stabilized controlled release substrate having a coating derived from an aqueous dispersion of hydrophobic polymer
US5681585A (en) 1991-12-24 1997-10-28 Euro-Celtique, S.A. Stabilized controlled release substrate having a coating derived from an aqueous dispersion of hydrophobic polymer
US5472712A (en) 1991-12-24 1995-12-05 Euroceltique, S.A. Controlled-release formulations coated with aqueous dispersions of ethylcellulose
JP2640570B2 (ja) 1992-01-13 1997-08-13 ファイザー インク． 強度が増加した錠剤の製造
US5393528A (en) * 1992-05-07 1995-02-28 Staab; Robert J. Dissolvable device for contraception or delivery of medication
US5324351A (en) 1992-08-13 1994-06-28 Euroceltique Aqueous dispersions of zein and preparation thereof
DE4227385A1 (de) 1992-08-19 1994-02-24 Kali Chemie Pharma Gmbh Pankreatinmikropellets
US6436441B1 (en) 1992-09-18 2002-08-20 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Hydrogel-forming sustained-release preparation
FI101039B (fi) 1992-10-09 1998-04-15 Eeva Kristoffersson Menetelmä lääkepellettien valmistamiseksi
AU679937B2 (en) 1992-11-18 1997-07-17 Johnson & Johnson Consumer Products, Inc. Extrudable compositions for topical or transdermal drug delivery
FR2701152B1 (fr) 1993-02-03 1995-03-10 Digipress Sa Procédé de fabrication d'un disque maître pour la réalisation d'une matrice de pressage notamment de disques optiques, matrice de pressage obtenue par ce procédé et disque optique obtenu à partir de cette matrice de pressage.
DE4309528C2 (de) 1993-03-24 1998-05-20 Doxa Gmbh Folie oder Folienschlauch aus Casein, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung
NZ260408A (en) 1993-05-10 1996-05-28 Euro Celtique Sa Controlled release preparation comprising tramadol
EP2036558A3 (en) 1993-10-07 2010-04-28 Euro-Celtique S.A. Orally administrable opioid formulations having extended duration of effect
KR100354702B1 (ko) 1993-11-23 2002-12-28 유로-셀티크 소시에떼 아노뉨 약학조성물의제조방법및서방형조성물
PT654263E (pt) 1993-11-23 2002-06-28 Euro Celtique Sa Metodo para a preparacao de uma composicao de libertyacao prolongada
US5500227A (en) 1993-11-23 1996-03-19 Euro-Celtique, S.A. Immediate release tablet cores of insoluble drugs having sustained-release coating
GB9401894D0 (en) 1994-02-01 1994-03-30 Rhone Poulenc Rorer Ltd New compositions of matter
ATE241962T1 (de) 1994-02-16 2003-06-15 Abbott Lab Verfahren zur herstellung feinteiliger pharmazeutischer formulierungen
DK0744940T3 (da) 1994-02-17 1999-07-26 Pankaj Modi Medikamenter, vacciner og hormoner i polylactidovertrukne mikrokugler
US5458887A (en) 1994-03-02 1995-10-17 Andrx Pharmaceuticals, Inc. Controlled release tablet formulation
PT758244E (pt) 1994-05-06 2002-04-29 Pfizer Formas de dosagem libertacao controlada de azitromicina
AT403988B (de) 1994-05-18 1998-07-27 Lannacher Heilmittel Festes orales retardpräparat
US5460826A (en) 1994-06-27 1995-10-24 Alza Corporation Morphine therapy
US5914131A (en) * 1994-07-07 1999-06-22 Alza Corporation Hydromorphone therapy
DE4426245A1 (de) 1994-07-23 1996-02-22 Gruenenthal Gmbh 1-Phenyl-3-dimethylamino-propanverbindungen mit pharmakologischer Wirkung
CA2130410C (en) 1994-08-18 2001-12-04 Albert John Kerklaan Retractable expandable jack
US6491945B1 (en) 1994-09-16 2002-12-10 Alza Corporation Hydrocodone therapy
US5516808A (en) 1994-10-27 1996-05-14 Sawaya; Assad S. Topical cellulose pharmaceutical formulation
US5965161A (en) 1994-11-04 1999-10-12 Euro-Celtique, S.A. Extruded multi-particulates
DE4446470A1 (de) * 1994-12-23 1996-06-27 Basf Ag Verfahren zur Herstellung von teilbaren Tabletten
US5585115A (en) 1995-01-09 1996-12-17 Edward H. Mendell Co., Inc. Pharmaceutical excipient having improved compressability
US5945125A (en) * 1995-02-28 1999-08-31 Temple University Controlled release tablet
US5695781A (en) 1995-03-01 1997-12-09 Hallmark Pharmaceuticals, Inc. Sustained release formulation containing three different types of polymers
ATE214596T1 (de) 1995-04-14 2002-04-15 Pharma Pass Feste zusammensetzungen mit einem nicht-amorphem wirkstoff und polyäthylenoxyd
US6348469B1 (en) 1995-04-14 2002-02-19 Pharma Pass Llc Solid compositions containing glipizide and polyethylene oxide
US6117453A (en) 1995-04-14 2000-09-12 Pharma Pass Solid compositions containing polyethylene oxide and an active ingredient
US5654005A (en) 1995-06-07 1997-08-05 Andrx Pharmaceuticals, Inc. Controlled release formulation having a preformed passageway
US5634702A (en) 1995-09-27 1997-06-03 Fistonich; Juraj Hands free waste container having a closed cover that automatically opens when the container is moved outside its cabinet enclosure
GB9523752D0 (en) * 1995-11-21 1996-01-24 Pfizer Ltd Pharmaceutical formulations
DE19547766A1 (de) 1995-12-20 1997-06-26 Gruenenthal Gmbh 1-Phenyl-2-dimethylaminomethyl-cyclohexan-1-ol-verbindungen als pharmazeutische Wirkstoffe
US5783212A (en) 1996-02-02 1998-07-21 Temple University--of the Commonwealth System of Higher Education Controlled release drug delivery system
PT914097E (pt) 1996-03-12 2002-06-28 Alza Corp Composicao e forma de dosagem compreendendo antagonista de opioide
US6461644B1 (en) 1996-03-25 2002-10-08 Richard R. Jackson Anesthetizing plastics, drug delivery plastics, and related medical products, systems and methods
US6096339A (en) * 1997-04-04 2000-08-01 Alza Corporation Dosage form, process of making and using same
US20020114838A1 (en) * 1996-04-05 2002-08-22 Ayer Atul D. Uniform drug delivery therapy
US6136864A (en) 1996-04-10 2000-10-24 Warner-Lambert Company Denaturants for sympathomimetic amine salts
US5886164A (en) * 1996-04-15 1999-03-23 Zeneca Limited DNA encoding enzymes related to ethylene biosynthesis and ripening from banana
US20040024006A1 (en) * 1996-05-06 2004-02-05 Simon David Lew Opioid pharmaceutical compositions
AU3404997A (en) 1996-05-31 1998-01-05 Euro-Celtique S.A. Sustained release oxycodone formulations with no fed/fast effect
GB9611328D0 (en) 1996-05-31 1996-08-07 Zeneca Ltd Pharmaceutical compositions
US5955096A (en) 1996-06-25 1999-09-21 Brown University Research Foundation Methods and compositions for enhancing the bioadhesive properties of polymers using organic excipients
AU3508097A (en) 1996-06-26 1998-01-14 Board Of Regents, The University Of Texas System Hot-melt extrudable pharmaceutical formulation
US5730564A (en) 1996-07-24 1998-03-24 Illinois Tool Works Inc. Cargo load supporting air bag having inflation indicating means, and method of determining proper inflation for spaced loads
US5869669A (en) 1996-07-26 1999-02-09 Penick Corporation Preparation of 14-hydroxynormorphinones from normorphinone dienol acylates
DE19630236A1 (de) 1996-07-26 1998-01-29 Wolff Walsrode Ag Biaxial gereckte, biologisch abbaubare und kompostierbare Wursthülle
BE1010353A5 (fr) 1996-08-14 1998-06-02 Boss Pharmaceuticals Ag Procede pour la fabrication de produits pharmaceutiques, dispositif pour un tel procede et produits pharmaceutiques ainsi obtenus.
DE69731396C5 (de) 1996-11-05 2013-10-31 Novamont S.P.A. Biologisch abbaubare Polymerzusammensetzungen, die Stärke und ein thermoplastisches Polymer enthalten
US6919373B1 (en) * 1996-11-12 2005-07-19 Alza Corporation Methods and devices for providing prolonged drug therapy
US5948787A (en) 1997-02-28 1999-09-07 Alza Corporation Compositions containing opiate analgesics
FR2761605B1 (fr) 1997-04-07 2001-02-23 Prographarm Lab Forme pharmaceutique multiparticulaire, ses particules constitutives, procede et installation pour leur fabrication
US6635280B2 (en) 1997-06-06 2003-10-21 Depomed, Inc. Extending the duration of drug release within the stomach during the fed mode
WO1998055107A1 (en) * 1997-06-06 1998-12-10 Depomed, Inc. Gastric-retentive oral drug dosage forms for controlled release of highly soluble drugs
IL121038A0 (en) 1997-06-09 1997-11-20 Technion Res & Dev Foundation A pharmaceutical composition for lowering glucose level in blood
DE19724181A1 (de) 1997-06-09 1998-12-10 Bayer Ag Multiple-unit-retard-Zubereitungen und Verfahren zu ihrer Herstellung
WO1998056359A2 (de) 1997-06-13 1998-12-17 Roland Bodmeier Zusammensetzungen, die die wirkstofffreisetzung verzögern
GB9713703D0 (en) 1997-06-30 1997-09-03 Johnson Matthey Plc Preparation of opiates
EP1009387B1 (en) 1997-07-02 2006-04-12 Euro-Celtique S.A. Stabilized sustained release tramadol formulations
CA2299540A1 (en) * 1997-09-26 1999-04-08 Magna Interior Systems Inc. Fastener assembly for joining two interior panels
US6066339A (en) 1997-10-17 2000-05-23 Elan Corporation, Plc Oral morphine multiparticulate formulation
DE19749724A1 (de) 1997-11-11 1999-06-10 Gruenenthal Gmbh Verwendung einer Kombination aus Opioid und alpha-adrenergem Agonisten in Schmerzmitteln
ES2174538T3 (es) * 1997-11-28 2002-11-01 Knoll Ag Procedimiento para la obtencion de substancias exentas de disolventes, no cristalinas, biologicamente activas.
DE19753534A1 (de) 1997-12-03 1999-06-10 Bayer Ag Schnell kristallisierende, biologisch abbaubare Polyesteramide
GB9726365D0 (en) 1997-12-13 1998-02-11 Ciba Sc Holding Ag Compounds
CN1204890C (zh) * 1997-12-22 2005-06-08 欧罗赛铁克股份有限公司 防止阿片样物质滥用的方法
US6375957B1 (en) * 1997-12-22 2002-04-23 Euro-Celtique, S.A. Opioid agonist/opioid antagonist/acetaminophen combinations
SK285662B6 (sk) 1997-12-22 2007-05-03 Schering Corporation Farmaceutický prostriedok obsahujúci molekulovú disperziu tricyklickej amidovej zlúčeniny
ATE323491T1 (de) 1997-12-22 2006-05-15 Euro Celtique Sa Peroral zu verabreichende arzneiform enthaltend eine kombination von einem opioid agonisten und naltrexon
DE19800698A1 (de) 1998-01-10 1999-07-15 Bayer Ag Biologisch abbaubare Polyesteramide mit blockartig aufgebauten Polyester- und Polyamid-Segmenten
US6251430B1 (en) * 1998-02-04 2001-06-26 Guohua Zhang Water insoluble polymer based sustained release formulation
US6235825B1 (en) 1998-03-05 2001-05-22 Mitsui Chemicals, Inc. Polylactic acid resin composition and film therefrom
US6245357B1 (en) 1998-03-06 2001-06-12 Alza Corporation Extended release dosage form
DE19822979A1 (de) 1998-05-25 1999-12-02 Kalle Nalo Gmbh & Co Kg Folie mit Stärke oder Stärkederivaten und Polyesterurethanen sowie Verfahren zu ihrer Herstellung
EP0974343B1 (en) 1998-07-22 2004-09-29 Pharma Pass II LLC Process for manufacturing a solid metoprolol composition
US6117452A (en) 1998-08-12 2000-09-12 Fuisz Technologies Ltd. Fatty ester combinations
DE19855440A1 (de) 1998-12-01 2000-06-08 Basf Ag Verfahren zum Herstellen fester Darreichungsformen mittels Schmelzextrusion
IE981008A1 (en) 1998-12-02 2000-06-14 Fuisz Internat Ltd Microparticles Containing Water Insoluble Active Agents
EP1005863A1 (en) 1998-12-04 2000-06-07 Synthelabo Controlled-release dosage forms comprising a short acting hypnotic or a salt thereof
US6238697B1 (en) * 1998-12-21 2001-05-29 Pharmalogix, Inc. Methods and formulations for making bupropion hydrochloride tablets using direct compression
DE19901683B4 (de) 1999-01-18 2005-07-21 Grünenthal GmbH Analgetikum mit kontrollierter Wirkstofffreisetzung
US20030118641A1 (en) * 2000-07-27 2003-06-26 Roxane Laboratories, Inc. Abuse-resistant sustained-release opioid formulation
ATE279186T1 (de) 1999-08-31 2004-10-15 Gruenenthal Gmbh Retardierte darreichungsform enthaltend tramadolsaccharinat
DE19940944B4 (de) * 1999-08-31 2006-10-12 Grünenthal GmbH Retardierte, orale, pharmazeutische Darreichungsformen
US7807211B2 (en) 1999-09-03 2010-10-05 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Thermal treatment of an implantable medical device
US6491683B1 (en) 1999-09-07 2002-12-10 Alza Corporation Osmotic dosage form composed of an extruded polymer tube form
US6177567B1 (en) * 1999-10-15 2001-01-23 Boehringer Ingelheim Chemicals, Inc. Method for preparing oxycodone
DE19960494A1 (de) * 1999-12-15 2001-06-21 Knoll Ag Vorrichtung und Verfahren zum Herstellen von festen wirkstoffhaltigen Formen
AU2292901A (en) 1999-12-23 2001-07-03 Combe International Ltd. Dental adhesive device and method for producing same
ECSP003314A (es) 2000-01-11 2000-03-22 Formulaciones medicamentosas retardadas que contienen una combinacion de un opioide y un - agonista
US6680070B1 (en) 2000-01-18 2004-01-20 Albemarle Corporation Particulate blends and compacted products formed therefrom, and the preparation thereof
ES2539904T3 (es) 2000-02-08 2015-07-07 Euro-Celtique S.A. Formulaciones orales de agonistas opioides resistentes a manipulaciones indebidas
US6277409B1 (en) * 2000-02-11 2001-08-21 Mcneil-Ppc, Inc. Protective coating for tablet
DE10015479A1 (de) 2000-03-29 2001-10-11 Basf Ag Feste orale Darreichungsformen mit retardierter Wirkstofffreisetzung und hoher mechanischer Stabilität
US20010036943A1 (en) 2000-04-07 2001-11-01 Coe Jotham W. Pharmaceutical composition for treatment of acute, chronic pain and/or neuropathic pain and migraines
DE10025947A1 (de) 2000-05-26 2001-11-29 Gruenenthal Gmbh Wirkstoffkombination enthaltend Montirelin und eine Verbindung mit opioider Wirksamkeit
DE10025948A1 (de) 2000-05-26 2001-11-29 Gruenenthal Gmbh Wirkstoffkombination
WO2001092188A1 (fr) 2000-05-29 2001-12-06 Shionogi & Co., Ltd. Procede de marquage au tritium
US6488962B1 (en) 2000-06-20 2002-12-03 Depomed, Inc. Tablet shapes to enhance gastric retention of swellable controlled-release oral dosage forms
DE10036400A1 (de) 2000-07-26 2002-06-06 Mitsubishi Polyester Film Gmbh Weiße, biaxial orientierte Polyesterfolie
AU2001294902A1 (en) 2000-09-28 2002-04-08 The Dow Chemical Company Polymer composite structures useful for controlled release systems
IL155637A0 (en) * 2000-10-30 2003-11-23 Euro Celtique Sa Controlled release hydrocodone formulations
US20020187192A1 (en) 2001-04-30 2002-12-12 Yatindra Joshi Pharmaceutical composition which reduces or eliminates drug abuse potential
UA81224C2 (uk) 2001-05-02 2007-12-25 Euro Celtic S A Дозована форма оксикодону та її застосування
DE60238756D1 (de) * 2001-05-11 2011-02-10 Endo Pharmaceuticals Inc Opioid enthaltende arzneiform gegen missbrauch
DE60216078T2 (de) * 2001-05-11 2007-07-05 Endo Pharmaceuticals Inc. Opioid enthaltende arzneiform gegen missbrauch
US20030064122A1 (en) 2001-05-23 2003-04-03 Endo Pharmaceuticals, Inc. Abuse resistant pharmaceutical composition containing capsaicin
WO2002100382A2 (en) 2001-06-08 2002-12-19 Endo Pharmaceuticals, Inc. Controlled release dosage forms using acrylic polymer, and process for making the same
US7968119B2 (en) 2001-06-26 2011-06-28 Farrell John J Tamper-proof narcotic delivery system
DE60223254T2 (de) * 2001-07-06 2008-08-14 Penwest Pharmaceuticals Co. Verzögert freisetzende formulierungen von oxymorphon
US7141250B2 (en) * 2001-08-06 2006-11-28 Euro-Celtique S.A. Pharmaceutical formulation containing bittering agent
US7332182B2 (en) * 2001-08-06 2008-02-19 Purdue Pharma L.P. Pharmaceutical formulation containing opioid agonist, opioid antagonist and irritant
US7842307B2 (en) 2001-08-06 2010-11-30 Purdue Pharma L.P. Pharmaceutical formulation containing opioid agonist, opioid antagonist and gelling agent
JP2005500364A (ja) 2001-08-06 2005-01-06 ユーロ−セルティーク，エス．エイ． オピオイドの乱用を防止する組成物と方法
US7157103B2 (en) * 2001-08-06 2007-01-02 Euro-Celtique S.A. Pharmaceutical formulation containing irritant
US7144587B2 (en) * 2001-08-06 2006-12-05 Euro-Celtique S.A. Pharmaceutical formulation containing opioid agonist, opioid antagonist and bittering agent
US20030068375A1 (en) * 2001-08-06 2003-04-10 Curtis Wright Pharmaceutical formulation containing gelling agent
AU2002321879A1 (en) 2001-08-06 2003-03-03 Thomas Gruber Pharmaceutical formulation containing dye
JP2005501067A (ja) 2001-08-06 2005-01-13 ユーロ−セルティーク，エス．エイ． オピオイドの乱用を防ぐための組成物および方法
US20030069318A1 (en) * 2001-08-21 2003-04-10 Wenbin Dang Salts of analgesic substances in oil, and methods of making and using the same
US6691698B2 (en) 2001-09-14 2004-02-17 Fmc Technologies Inc. Cooking oven having curved heat exchanger
US20030068276A1 (en) 2001-09-17 2003-04-10 Lyn Hughes Dosage forms
US20030092724A1 (en) 2001-09-18 2003-05-15 Huaihung Kao Combination sustained release-immediate release oral dosage forms with an opioid analgesic and a non-opioid analgesic
US20040234602A1 (en) 2001-09-21 2004-11-25 Gina Fischer Polymer release system
WO2003024430A1 (en) * 2001-09-21 2003-03-27 Egalet A/S Morphine polymer release system
WO2003028698A2 (de) 2001-09-26 2003-04-10 Steffens Klaus-Juergen Verfahren und vorrichtung zur herstellung von granulaten umfassend mindestens einen pharmazeutischen wirkstoff
US20030229158A1 (en) 2001-09-28 2003-12-11 Chen Jen Chi Polymer composition and dosage forms comprising the same
US6982094B2 (en) 2001-09-28 2006-01-03 Mcneil-Ppc, Inc. Systems, methods and apparatuses for manufacturing dosage forms
BR0206086A (pt) 2001-09-28 2003-12-23 Mcneil Ppc Inc Formas de dosagem de liberação modificada
PE20030527A1 (es) 2001-10-24 2003-07-26 Gruenenthal Chemie Formulacion farmaceutica con liberacion retardada que contiene 3-(3-dimetilamino-1-etil-2-metil-propil) fenol o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo y tabletas para administracion oral que la contienen
CA2409552A1 (en) 2001-10-25 2003-04-25 Depomed, Inc. Gastric retentive oral dosage form with restricted drug release in the lower gastrointestinal tract
US6723340B2 (en) * 2001-10-25 2004-04-20 Depomed, Inc. Optimal polymer mixtures for gastric retentive tablets
US20030091630A1 (en) * 2001-10-25 2003-05-15 Jenny Louie-Helm Formulation of an erodible, gastric retentive oral dosage form using in vitro disintegration test data
US20030152622A1 (en) * 2001-10-25 2003-08-14 Jenny Louie-Helm Formulation of an erodible, gastric retentive oral diuretic
US20030104052A1 (en) * 2001-10-25 2003-06-05 Bret Berner Gastric retentive oral dosage form with restricted drug release in the lower gastrointestinal tract
US20040126428A1 (en) * 2001-11-02 2004-07-01 Lyn Hughes Pharmaceutical formulation including a resinate and an aversive agent
FR2833838B1 (fr) 2001-12-21 2005-09-16 Ellipse Pharmaceuticals Procede de fabrication d'un comprime incluant un analgesique de type morphinique et comprime obtenu
US20030161882A1 (en) * 2002-02-01 2003-08-28 Waterman Kenneth C. Osmotic delivery system
MXPA04008100A (es) 2002-02-21 2005-06-17 Biovail Lab Int Srl Formulaciones de liberacion modificada de al menos una forma de tramadol.
GB0204772D0 (en) 2002-02-28 2002-04-17 Phoqus Ltd Pharmaceutical dosage forms
DE10217232B4 (de) * 2002-04-18 2004-08-19 Ticona Gmbh Verfahren zur Herstellung gefüllter Granulate aus Polyethylenen hohen bzw. ultrahohen Molekulargewichts
US20050106249A1 (en) * 2002-04-29 2005-05-19 Stephen Hwang Once-a-day, oral, controlled-release, oxycodone dosage forms
RU2004134594A (ru) * 2002-04-29 2005-06-27 Алза Корпорейшн (Us) Способы и лекарственные формы для контролируемой доставки оксикодона
CA2486075A1 (en) 2002-05-13 2003-11-20 Endo Pharmaceuticals Inc. Abuse-resistant opioid solid dosage form
AU2003234621A1 (en) * 2002-05-17 2003-12-02 Jenken Biosciences, Inc. Opioid and opioid-like compounds and uses thereof
MXPA04012021A (es) 2002-05-31 2005-08-16 Johnson & Johnson Formas de dosis y composiciones para la administracion osmotica de dosis variables de oxicodona.
US7776314B2 (en) * 2002-06-17 2010-08-17 Grunenthal Gmbh Abuse-proofed dosage system
DE10250083A1 (de) 2002-06-17 2003-12-24 Gruenenthal Gmbh Gegen Missbrauch gesicherte Darreichungsform
US7399488B2 (en) * 2002-07-05 2008-07-15 Collegium Pharmaceutical, Inc. Abuse-deterrent pharmaceutical compositions of opiods and other drugs
US20040011806A1 (en) * 2002-07-17 2004-01-22 Luciano Packaging Technologies, Inc. Tablet filler device with star wheel
WO2004010982A1 (en) 2002-07-25 2004-02-05 Pharmacia Corporation Method of preparing solid dosage forms coated in two layers comprising a water-insoluble polymer and a water-soluble pore former
CA2495182A1 (en) 2002-08-15 2004-02-26 Noramco, Inc. Oxycodone-hydrochloride polymorphs
PL215110B1 (pl) 2002-09-20 2013-10-31 Fmc Corp Kompozycja nadajaca sie do rozpylania
JP5189242B2 (ja) 2002-09-23 2013-04-24 アルケルメス ファーマ アイルランド リミテッド 乱用抵抗性の医薬組成物
DE60335270D1 (de) * 2002-09-28 2011-01-20 Mcneil Ppc Inc Darreichungsformen zur verzögerten freisetzung mit zwei kernen und einer öffnung
DE10250084A1 (de) 2002-10-25 2004-05-06 Grünenthal GmbH Gegen Missbrauch gesicherte Darreichungsform
DE10250087A1 (de) 2002-10-25 2004-05-06 Grünenthal GmbH Gegen Missbrauch gesicherte Darreichungsform
US8487002B2 (en) 2002-10-25 2013-07-16 Paladin Labs Inc. Controlled-release compositions
DE10250088A1 (de) 2002-10-25 2004-05-06 Grünenthal GmbH Gegen Missbrauch gesicherte Darreichungsform
US20040110781A1 (en) 2002-12-05 2004-06-10 Harmon Troy M. Pharmaceutical compositions containing indistinguishable drug components
US20040185097A1 (en) 2003-01-31 2004-09-23 Glenmark Pharmaceuticals Ltd. Controlled release modifying complex and pharmaceutical compositions thereof
US9579286B2 (en) 2003-04-21 2017-02-28 Purdue Pharma L.P. Tamper resistant dosage form comprising co-extruded, sequestered adverse agent particles and process of making same
ME00276B (me) 2003-04-30 2011-05-10 Purdue Pharma Lp Transdermalni dozni oblik otporan na promjene koje sadrže komponentu aktivnog sredstva i komponentu suprotnog sredstva na mjestu koji je ispod sloja aktivnog sredstva
JP2007516220A (ja) 2003-05-06 2007-06-21 ビーピーエスアイ ホールディングス，インコーポレーテッド アクリルポリマー接着剤を含有する熱成形組成物の製造方法、医薬製剤および該製剤の製造方法
US20040241234A1 (en) 2003-06-02 2004-12-02 Alpharma, Inc. Controlled release press-coated formulations of water-soluble active agents
US6864370B1 (en) * 2003-06-05 2005-03-08 Zhaiwei Lin Process for manufacturing oxycodone
TWI357815B (en) 2003-06-27 2012-02-11 Euro Celtique Sa Multiparticulates
US20050031655A1 (en) 2003-08-04 2005-02-10 Schering Plough Healthcare Products, Inc. Emulsion composition
DE102004020220A1 (de) 2004-04-22 2005-11-10 Grünenthal GmbH Verfahren zur Herstellung einer gegen Missbrauch gesicherten, festen Darreichungsform
DE10361596A1 (de) 2003-12-24 2005-09-29 Grünenthal GmbH Verfahren zur Herstellung einer gegen Missbrauch gesicherten Darreichungsform
US20070048228A1 (en) * 2003-08-06 2007-03-01 Elisabeth Arkenau-Maric Abuse-proofed dosage form
DE102005005446A1 (de) * 2005-02-04 2006-08-10 Grünenthal GmbH Bruchfeste Darreichungsformen mit retardierter Freisetzung
DE102004032051A1 (de) * 2004-07-01 2006-01-19 Grünenthal GmbH Verfahren zur Herstellung einer gegen Missbrauch gesicherten, festen Darreichungsform
PL1842533T3 (pl) 2003-08-06 2013-08-30 Gruenenthal Gmbh Postać aplikacyjna zabezpieczona przed nadużyciem
DE10336400A1 (de) 2003-08-06 2005-03-24 Grünenthal GmbH Gegen Missbrauch gesicherte Darreichungsform
US8075872B2 (en) 2003-08-06 2011-12-13 Gruenenthal Gmbh Abuse-proofed dosage form
KR20060115860A (ko) 2003-09-26 2006-11-10 알자 코포레이션 활성 제제의 서방성 전달을 위한 ｏｒｏｓ 푸시-스틱
CA2541371C (en) 2003-10-03 2014-12-16 Atul M. Mehta Extended release formulations of opioids and method of use thereof
AU2004285547A1 (en) 2003-10-29 2005-05-12 Alza Corporation Once-a-day, oral, controlled-release, oxycodone dosage forms
US7201920B2 (en) * 2003-11-26 2007-04-10 Acura Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for deterring abuse of opioid containing dosage forms
WO2005070760A1 (en) 2004-01-23 2005-08-04 Antoine Sakellarides Shock absorbing system for rowing boat oarlock
US20070196396A1 (en) 2004-02-11 2007-08-23 Rubicon Research Private Limited Controlled release pharmaceutical compositions with improved bioavailability
TWI350762B (en) 2004-02-12 2011-10-21 Euro Celtique Sa Particulates
TW201509943A (zh) * 2004-03-30 2015-03-16 Euro Celtique Sa 含有小於２５ｐｐｍ１４-羥可待因酮之羥可酮鹽酸鹽之組成物、醫藥劑型、延遲釋出口服劑型及醫藥上可以接受的包裝
EP1740156B8 (de) 2004-04-22 2012-07-11 Grünenthal GmbH Verfahren zur herstellung einer gegen missbrauch gesicherten, festen darreinchungsform
JP2006002886A (ja) * 2004-06-18 2006-01-05 Noriatsu Kojima 排水管
JP2006002884A (ja) * 2004-06-18 2006-01-05 Mitsubishi Plastics Ind Ltd 連結具
US20070257449A1 (en) * 2004-06-22 2007-11-08 Alain Pelchat Sealing molding for a Motor Vehicle
AU2005259476B2 (en) 2004-07-01 2010-07-29 Gruenenthal Gmbh Oral dosage form safeguarded against abuse
WO2006002883A1 (de) 2004-07-01 2006-01-12 Grünenthal GmbH Verfahren zur herstellung einer gegen missbrauch gesicherten, festen darreichungsform unter verwendung eines planetwalzenextruders
KR101204657B1 (ko) 2004-07-01 2012-11-27 그뤼넨탈 게엠베하 (1r,2r)-3-(3-디메틸아미노-1-에틸-2-메틸-프로필)-페놀을 함유하는 남용 방지 경구 투여 제형
DE102004032049A1 (de) * 2004-07-01 2006-01-19 Grünenthal GmbH Gegen Missbrauch gesicherte, orale Darreichungsform
GB0421149D0 (en) 2004-09-23 2004-10-27 Johnson Matthey Plc Preparation of oxycodone
EA015615B1 (ru) 2005-01-28 2011-10-31 Еуро-Селтик С.А. Устойчивые к спиртам лекарственные формы
DE102005005449A1 (de) 2005-02-04 2006-08-10 Grünenthal GmbH Verfahren zur Herstellung einer gegen Missbrauch gesicherten Darreichungsform
US20080274183A1 (en) 2005-02-04 2008-11-06 Phillip Michael Cook Thermoplastic articles containing a medicament
US7732427B2 (en) 2005-03-31 2010-06-08 University Of Delaware Multifunctional and biologically active matrices from multicomponent polymeric solutions
US8221792B2 (en) 2005-07-07 2012-07-17 Farnam Companies, Inc. Sustained release pharmaceutical compositions for highly water soluble drugs
US20070092573A1 (en) 2005-10-24 2007-04-26 Laxminarayan Joshi Stabilized extended release pharmaceutical compositions comprising a beta-adrenoreceptor antagonist
PL116330U1 (en) 2005-10-31 2007-04-02 Alza Corp Method for the reduction of alcohol provoked rapid increase in the released dose of the orally administered opioide with prolonged liberation
US20070117826A1 (en) * 2005-11-23 2007-05-24 Forest Laboratories, Inc. Pharmaceutical formulations comprising ibuprofen, oxycodone, and 14-hydroxycodeinone
US20090022798A1 (en) 2007-07-20 2009-01-22 Abbott Gmbh & Co. Kg Formulations of nonopioid and confined opioid analgesics
US20070212414A1 (en) 2006-03-08 2007-09-13 Penwest Pharmaceuticals Co. Ethanol-resistant sustained release formulations
US7778314B2 (en) 2006-05-04 2010-08-17 Texas Instruments Incorporated Apparatus for and method of far-end crosstalk (FEXT) detection and estimation
SA07280459B1 (ar) 2006-08-25 2011-07-20 بيورديو فارما إل. بي. أشكال جرعة صيدلانية للتناول عن طريق الفم مقاومة للعبث تشتمل على مسكن شبه أفيوني
ES2393221T3 (es) 2006-12-04 2012-12-19 Noramco, Inc. Procedimiento de preparación de oxicodona con niveles reducidos de 14-hidroxicodeinona
CN101631536A (zh) 2007-01-12 2010-01-20 惠氏公司 片中片组合物
EP2104493A2 (en) 2007-01-16 2009-09-30 Egalet A/S Use of i) a polyglycol and n) an active drug substance for the preparation of a pharmaceutical composition for i) mitigating the risk of alcohol induced dose dumping and/or ii) reducing the risk of drug abuse
GB2450691A (en) 2007-07-02 2009-01-07 Alpharma Aps One-pot preparation of oxycodone from thebaine
WO2009114648A1 (en) 2008-03-11 2009-09-17 Depomed Inc. Gastric retentive extended-release dosage forms comprising combinations of a non-opioid analgesic and an opioid analgesic
US8671872B2 (en) 2009-02-16 2014-03-18 Thomas Engineering Inc. Production coater with exchangeable drums
EP2456427B1 (en) * 2009-07-22 2015-03-04 Grünenthal GmbH Hot-melt extruded controlled release dosage form
US9492492B2 (en) * 2010-12-17 2016-11-15 Johnson & Johnson Consumer Inc. Compositions comprising Lilium martagon extracts and uses thereof
PT2826467T (pt) * 2010-12-22 2017-10-25 Purdue Pharma Lp Formas envolvidas de dosamento de libertação controlada resistentes à adulteração
US9846413B2 (en) * 2011-09-08 2017-12-19 Fire Avert, Llc. Safety shut-off device and method of use
US10764498B2 (en) * 2017-03-22 2020-09-01 Canon Kabushiki Kaisha Image processing apparatus, method of controlling the same, and storage medium
US10764499B2 (en) * 2017-06-16 2020-09-01 Microsoft Technology Licensing, Llc Motion blur detection

Also Published As

Publication number Publication date
US9095614B2 (en) 2015-08-04
US8894987B2 (en) 2014-11-25
SI2399579T1 (sl) 2013-07-31
KR20150082669A (ko) 2015-07-15
ATE444070T1 (de) 2009-10-15
CN102657630A (zh) 2012-09-12
US8808741B2 (en) 2014-08-19
SI1897545T1 (sl) 2010-01-29
DK2292230T3 (da) 2012-08-20
KR20120105565A (ko) 2012-09-25
ATE489954T1 (de) 2010-12-15
US20170348241A1 (en) 2017-12-07
PT2311459E (pt) 2012-09-26
SI2311459T1 (sl) 2012-10-30
US20150335585A1 (en) 2015-11-26
EP2311459B1 (en) 2012-06-27
US20230134700A1 (en) 2023-05-04
US20130251802A1 (en) 2013-09-26
AP2009004770A0 (en) 2009-02-28
BR122016004010B8 (pt) 2021-05-25
PT2399579E (pt) 2013-06-24
CN102688241A (zh) 2012-09-26
IL217792A (en) 2015-09-24
US8911719B2 (en) 2014-12-16
KR101568100B1 (ko) 2015-11-12
IL241121A (en) 2017-09-28
EP2399580B1 (en) 2013-04-03
AR109797A2 (es) 2019-01-23
US9770417B2 (en) 2017-09-26
EA201300465A1 (ru) 2013-08-30
US20210169810A1 (en) 2021-06-10
PL1897545T3 (pl) 2010-02-26
US20140030327A1 (en) 2014-01-30
ME01550B (me) 2014-04-20
IL217789A0 (en) 2012-03-29
ME01580B (me) 2014-09-20
CY1113231T1 (el) 2016-04-13
ATE489953T1 (de) 2010-12-15
US8834925B2 (en) 2014-09-16
CN103861111B (zh) 2017-04-12
EP2082742B1 (en) 2010-12-01
AT11571U1 (de) 2011-01-15
TW200824722A (en) 2008-06-16
DK2292229T3 (da) 2012-08-13
US20180369150A1 (en) 2018-12-27
RS51664B (en) 2011-10-31
DK2384754T3 (da) 2013-05-06
HRP20090688T1 (hr) 2010-02-28
GT200900023A (es) 2010-11-05
US20170319489A1 (en) 2017-11-09
JP5069300B2 (ja) 2012-11-07
CY1111887T1 (el) 2015-11-04
DK1897545T3 (da) 2010-02-08
PL2343071T3 (pl) 2013-12-31
US9492389B2 (en) 2016-11-15
PE20150340A1 (es) 2015-02-28
EP1897545A1 (en) 2008-03-12
PE20191048A1 (es) 2019-08-06
US9486412B2 (en) 2016-11-08
CA2707204C (en) 2015-06-23
US20150265599A1 (en) 2015-09-24
HRP20130444T1 (en) 2013-06-30
EP2292230B1 (en) 2012-05-23
CY1113141T1 (el) 2016-04-13
HK1133192A1 (en) 2010-03-19
EP2292229B1 (en) 2012-05-23
CL2007002485A1 (es) 2008-01-25
US20130251800A1 (en) 2013-09-26
HK1246175A1 (zh) 2018-09-07
CR20140340A (es) 2014-10-16
EP2384754B1 (en) 2013-03-20
BRPI0714539B1 (pt) 2020-11-24
IL217787A0 (en) 2012-03-29
CY1111897T1 (el) 2015-11-04
CN105213345B (zh) 2019-04-19
IL241122A0 (en) 2015-11-30
SI2292230T1 (sl) 2012-09-28
US9763933B2 (en) 2017-09-19
US20210000749A1 (en) 2021-01-07
CN103861111A (zh) 2014-06-18
CN105213345A (zh) 2016-01-06
RS52402B (en) 2013-02-28
DK2399579T3 (da) 2013-06-17
JO2858B1 (ar) 2015-03-15
US9095615B2 (en) 2015-08-04
KR20090045381A (ko) 2009-05-07
PL2399579T3 (pl) 2013-12-31
US20130259940A1 (en) 2013-10-03
DK2399580T3 (da) 2013-06-24
US20170065527A1 (en) 2017-03-09
HK1132189A1 (en) 2010-02-19
PL2399580T3 (pl) 2013-12-31
US11298322B2 (en) 2022-04-12
US20170128373A1 (en) 2017-05-11
PT2292230E (pt) 2012-08-28
RS52798B (en) 2013-10-31
EA023807B1 (ru) 2016-07-29
IL197214A (en) 2015-09-24
EP2399579B9 (en) 2013-07-24
US20130260015A1 (en) 2013-10-03
IL217790A0 (en) 2012-03-29
CN102688241B (zh) 2017-04-12
US20170319494A1 (en) 2017-11-09
HK1165318A1 (en) 2012-10-05
SI2292229T1 (en) 2012-09-28
ZA200900755B (en) 2009-12-30
US20170128374A1 (en) 2017-05-11
PT2343071E (pt) 2013-05-29
US20150037413A1 (en) 2015-02-05
IL217794A (en) 2015-09-24
US20230310326A1 (en) 2023-10-05
PE20140854A1 (es) 2014-07-19
NZ574447A (en) 2012-04-27
US20170319496A1 (en) 2017-11-09
BRPI0714539B8 (pt) 2021-05-25
EP2080514A1 (en) 2009-07-22
US20170354607A1 (en) 2017-12-14
US9763886B2 (en) 2017-09-19
RS52401B (en) 2013-02-28
US20130259939A1 (en) 2013-10-03
HK1165316A1 (en) 2012-10-05
US20170319497A1 (en) 2017-11-09
MA30766B1 (fr) 2009-10-01
US20150335580A1 (en) 2015-11-26
US11904055B2 (en) 2024-02-20
JP2012236835A (ja) 2012-12-06
PL2070538T3 (pl) 2011-05-31
JP5373133B2 (ja) 2013-12-18
HK1154491A1 (en) 2012-04-27
EP2292230A1 (en) 2011-03-09
JP2012229249A (ja) 2012-11-22
JP2012229250A (ja) 2012-11-22
PT2082742E (pt) 2011-03-02
HRP20120613T1 (hr) 2012-08-31
US20230270684A1 (en) 2023-08-31
JP2012167102A (ja) 2012-09-06
SI2384754T1 (sl) 2013-07-31
RS52813B (en) 2013-10-31
KR20140049085A (ko) 2014-04-24
KR20110119847A (ko) 2011-11-02
DK2082742T3 (da) 2011-03-21
KR20120105566A (ko) 2012-09-25
US20150265601A1 (en) 2015-09-24
KR101787605B1 (ko) 2017-10-19
CN105267170B (zh) 2019-01-01
HRP20110130T1 (hr) 2011-03-31
KR101496510B1 (ko) 2015-03-03
US20240115507A1 (en) 2024-04-11
US11304909B2 (en) 2022-04-19
CA2661573C (en) 2010-10-26
US20170128371A1 (en) 2017-05-11
KR101514388B1 (ko) 2015-04-23
KR101455914B1 (ko) 2014-11-03
ES2361721T3 (es) 2011-06-21
KR20160099738A (ko) 2016-08-22
US20170319493A1 (en) 2017-11-09
US8894988B2 (en) 2014-11-25
EP2070538B1 (en) 2010-12-01
EP2292229A1 (en) 2011-03-09
DK2311459T3 (da) 2012-09-10
HRP20120641T1 (hr) 2012-08-31
PL2311459T3 (pl) 2012-12-31
US20190000767A1 (en) 2019-01-03
SI2070538T1 (sl) 2011-03-31
US11826472B2 (en) 2023-11-28
US9775808B2 (en) 2017-10-03
DE602007002596D1 (de) 2009-11-12
DE602007010974D1 (de) 2011-01-13
EA200900343A1 (ru) 2009-08-28
IL217794A0 (en) 2012-03-29
HK1154788A1 (en) 2012-05-04
IL241122B (en) 2019-05-30
US20150037411A1 (en) 2015-02-05
MY161079A (en) 2017-04-14
NZ597760A (en) 2013-04-26
ES2417335T3 (es) 2013-08-07
ES2358066T3 (es) 2011-05-05
ME01339B (me) 2013-12-20
EP2070538A1 (en) 2009-06-17
RS51591B (en) 2011-08-31
PT2292229E (pt) 2012-08-28
IL217791A0 (en) 2012-03-29
MY146650A (en) 2012-09-14
PL2292229T3 (pl) 2012-10-31
TN2009000059A1 (fr) 2010-08-19
US20150335583A1 (en) 2015-11-26
JP2015044834A (ja) 2015-03-12
IL197214A0 (en) 2009-12-24
US20210000747A1 (en) 2021-01-07
EP2399579B1 (en) 2013-04-03
CA2707204A1 (en) 2008-02-28
ME01482B (me) 2014-04-20
US20150335584A1 (en) 2015-11-26
PT2070538E (pt) 2011-03-02
CO6160317A2 (es) 2010-05-20
EP2399579A1 (en) 2011-12-28
JP6286491B2 (ja) 2018-02-28
US20150335582A1 (en) 2015-11-26
US9775812B2 (en) 2017-10-03
US9775811B2 (en) 2017-10-03
EP2080514B1 (en) 2011-02-23
US11304908B2 (en) 2022-04-19
DE602007010963D1 (de) 2011-01-13
ME01187B (me) 2011-10-31
US9492392B2 (en) 2016-11-15
ME01064B (me) 2012-10-20
US20170319495A1 (en) 2017-11-09
SI2343071T1 (sl) 2013-07-31
RS52463B (en) 2013-02-28
DOP2009000026A (es) 2009-07-15
PL2384754T3 (pl) 2013-12-31
EA031873B1 (ru) 2019-03-29
HRP20130433T1 (en) 2013-06-30
CY1111896T1 (el) 2015-11-04
US20130251801A1 (en) 2013-09-26
KR101649838B1 (ko) 2016-08-19
ATE499101T1 (de) 2011-03-15
US20170246116A1 (en) 2017-08-31
UA96306C2 (ru) 2011-10-25
US20140031381A1 (en) 2014-01-30
US20170128375A1 (en) 2017-05-11
PE20091184A1 (es) 2009-08-03
US20130259938A1 (en) 2013-10-03
CN102743355B (zh) 2014-12-24
EP2311459A1 (en) 2011-04-20
JP2012136543A (ja) 2012-07-19
ES2334466T3 (es) 2010-03-10
AR109796A2 (es) 2019-01-23
CL2017000669A1 (es) 2017-11-10
PT2399580E (pt) 2013-07-05
US9084816B2 (en) 2015-07-21
HK1156845A1 (en) 2012-06-22
MX360849B (es) 2018-11-20
US20130251797A1 (en) 2013-09-26
US20170128440A1 (en) 2017-05-11
AU2007287341A1 (en) 2008-02-28
JP2016222698A (ja) 2016-12-28
PL2292230T3 (pl) 2012-10-31
UA104745C2 (ru) 2014-03-11
IN2015DN01813A (ar) 2015-07-10
US20180153814A1 (en) 2018-06-07
US8821929B2 (en) 2014-09-02
JP2010501543A (ja) 2010-01-21
CN102743355A (zh) 2012-10-24
IL217792A0 (en) 2012-03-29
GT200900023BA (es) 2018-09-28
PT2384754E (pt) 2013-05-24
RS51162B (sr) 2010-10-31
US20180153815A1 (en) 2018-06-07
AR103463A2 (es) 2017-05-10
CN107412179B (zh) 2020-09-04
KR20170118249A (ko) 2017-10-24
CA2661573A1 (en) 2008-02-28
BR122016004010B1 (pt) 2020-11-24
CN102688213A (zh) 2012-09-26
SI2080514T1 (sl) 2011-05-31
MY153092A (en) 2014-12-31
HRP20110147T1 (hr) 2011-04-30
AU2007287341B2 (en) 2011-08-25
US20170128370A1 (en) 2017-05-11
US20150028512A1 (en) 2015-01-29
CL2014001029A1 (es) 2014-09-12
ES2411696T3 (es) 2013-07-08
ES2411695T3 (es) 2013-07-08
EA201171403A1 (ru) 2012-05-30
IL217791A (en) 2015-09-24
EP2343071B1 (en) 2013-03-20
ES2388591T3 (es) 2012-10-16
AR062511A1 (es) 2008-11-12
PE20080765A1 (es) 2008-06-13
IL241121A0 (en) 2015-11-30
PT1897545E (pt) 2009-12-16
CN107412179A (zh) 2017-12-01
US20170319492A1 (en) 2017-11-09
BRPI0714539A2 (pt) 2014-02-25
US20170319498A1 (en) 2017-11-09
JP5980881B2 (ja) 2016-08-31
RS52793B (en) 2013-10-31
ES2417334T3 (es) 2013-08-07
HRP20120670T1 (hr) 2012-09-30
ES2388615T3 (es) 2012-10-17
US10076498B2 (en) 2018-09-18
US20170319491A1 (en) 2017-11-09
US8815289B2 (en) 2014-08-26
DK2070538T3 (da) 2011-03-21
US20170319490A1 (en) 2017-11-09
EP2384754A1 (en) 2011-11-09
US20130251799A1 (en) 2013-09-26
US9492390B2 (en) 2016-11-15
US20130251798A1 (en) 2013-09-26
IL217788A0 (en) 2012-03-29
EP2343071A1 (en) 2011-07-13
DE202007011825U1 (de) 2008-04-30
CY1113220T1 (el) 2016-04-13
US9101661B2 (en) 2015-08-11
US9775809B2 (en) 2017-10-03
DK2343071T3 (da) 2013-05-13
HRP20130434T1 (en) 2013-06-30
US11938225B2 (en) 2024-03-26
US20090081290A1 (en) 2009-03-26
CY1110573T1 (el) 2015-04-29
US20210000748A1 (en) 2021-01-07
US20130251796A1 (en) 2013-09-26
US9770416B2 (en) 2017-09-26
US10076499B2 (en) 2018-09-18
US20170128372A1 (en) 2017-05-11
CN101583360B (zh) 2014-02-26
KR101205579B1 (ko) 2012-11-28
US20170319488A1 (en) 2017-11-09
CN102657630B (zh) 2014-10-01
HK1138498A1 (en) 2010-08-27
HK1154789A1 (en) 2012-05-04
TWI341213B (en) 2011-05-01
RS52779B (en) 2013-10-31
JO3323B1 (ar) 2019-03-13
JP5642736B2 (ja) 2014-12-17
ME01255B (me) 2013-06-20
PL2080514T3 (pl) 2011-09-30
EP2399580A1 (en) 2011-12-28
DK2080514T3 (da) 2011-05-16
US9486413B2 (en) 2016-11-08
CN101583360A (zh) 2009-11-18
NZ608651A (en) 2014-07-25
US9775810B2 (en) 2017-10-03
EA018311B1 (ru) 2013-07-30
DE602007012747D1 (de) 2011-04-07
HRP20130539T1 (en) 2013-07-31
US9492391B2 (en) 2016-11-15
HRP20110375T1 (hr) 2011-06-30
RS51678B (en) 2011-10-31
WO2008023261A1 (en) 2008-02-28
DOP2011000255A (es) 2011-10-15
SI2082742T1 (sl) 2011-03-31
SI2399580T1 (sl) 2013-07-31
ES2390419T3 (es) 2012-11-12
US9492393B2 (en) 2016-11-15
HK1118225A1 (en) 2009-02-06
US20150037412A1 (en) 2015-02-05
EP2082742A1 (en) 2009-07-29
US20170128369A1 (en) 2017-05-11
CN105267170A (zh) 2016-01-27
MX2009002023A (es) 2009-03-05
PT2080514E (pt) 2011-05-24
US20140024669A1 (en) 2014-01-23
US9545380B2 (en) 2017-01-17
US8846086B2 (en) 2014-09-30
PL2082742T3 (pl) 2011-05-31
US20170348240A1 (en) 2017-12-07
US20150265600A1 (en) 2015-09-24
ES2357376T3 (es) 2011-04-25
HK1165317A1 (en) 2012-10-05
CR10691A (es) 2009-06-05
EP1897545B1 (en) 2009-09-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SA07280459B1 (ar) أشكال جرعة صيدلانية للتناول عن طريق الفم مقاومة للعبث تشتمل على مسكن شبه أفيوني
AU2016206321C1 (en) Tamper resistant oral pharmaceutical dosage forms comprising an opioid analgesic
SA111320137B1 (ar) أشكال جرعة صيدلانية للتناول عن طريق الفم مقاومة للعبث تشتمل على مسكن شبه أفيوني