ME00276B - Transdermalni dozni oblik otporan na promjene koje sadrže komponentu aktivnog sredstva i komponentu suprotnog sredstva na mjestu koji je ispod sloja aktivnog sredstva - Google Patents

Transdermalni dozni oblik otporan na promjene koje sadrže komponentu aktivnog sredstva i komponentu suprotnog sredstva na mjestu koji je ispod sloja aktivnog sredstva

Info

Publication number
ME00276B
ME00276B MEP-2008-492A MEP49208A ME00276B ME 00276 B ME00276 B ME 00276B ME P49208 A MEP49208 A ME P49208A ME 00276 B ME00276 B ME 00276B
Authority
ME
Montenegro
Prior art keywords
active agent
component
dosage form
fentanyl
naltrexone
Prior art date
Application number
MEP-2008-492A
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Bruce Reidenberg
Stephen A Howard
Original Assignee
Purdue Pharma Lp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=33436723&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=ME00276(B) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Purdue Pharma Lp filed Critical Purdue Pharma Lp
Publication of MEP49208A publication Critical patent/MEP49208A/xx
Publication of ME00276B publication Critical patent/ME00276B/me

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
    • A61K9/7023—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms
    • A61K9/703—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms characterised by shape or structure; Details concerning release liner or backing; Refillable patches; User-activated patches
    • A61K9/7038—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer
    • A61K9/7046—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds
    • A61K9/7053—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon to carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl, polyisobutylene, polystyrene
    • A61K9/7061—Polyacrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4468—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine having a nitrogen directly attached in position 4, e.g. clebopride, fentanyl
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/485—Morphinan derivatives, e.g. morphine, codeine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
    • A61K9/7023—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms
    • A61K9/703—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms characterised by shape or structure; Details concerning release liner or backing; Refillable patches; User-activated patches
    • A61K9/7092—Transdermal patches having multiple drug layers or reservoirs, e.g. for obtaining a specific release pattern, or for combining different drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/36—Opioid-abuse

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

Pronalazak obuhvata transdermalni dozni oblik koji sadrži komponentu aktivnog sredstva koja sadrži aktivno sredstvo i komponentu suprotnog sredstva koja sadrži komponentu suprotnog sredstva, gde komponenta aktivnog sredstva definiše bar jedan kanal koji se suštinski proteže kroz njih. Pronal azak obuhvata transdermalni dozni oblik koji sadrži komponentu aktivnog sredstva koja sadrži aktivno sredstvo i komponentu suprotnog sredstva koja sadrži komponentu suprotnog sredstva, gde komponenta aktivnog sredstva definiše bar jedan kanal koji se suštinski proteže kroz njih.

Description

Oblast pronalaska
Ovaj pronlazak se odnosi na transdennalne dozne oblike koji su korisni u sprečavanju ili onemogućavanju promene, zloupotrebe, pogrešne ili nezakonite upotrebe doznog oblika koji sadrži aktivno farmaceutsko sredstvo, poput opioda. Ovaj pronalazak takođe se odnosi na postupke lečenja pacijenta takvim doznim oblikom. Ova prijava se zasniva na sledećim prijavama: privremenoj prijavi US Br. 60/467,235, podnetoj 30. aprila 2003, i privremenoj prijavi US Br. 60/467,243, podnetoj 30. aprila 2003, koje su obe u celosti sadržane u ovoj prijavi kao reference.
Stanje tehnike
Davanje lekova kroz kožu je poznati postupak koji se koristi za davanje farmaceutskih proizvoda. Iako je planirano da dozni oblik bude dat preko kože, može doći do pogrešne upotrebe ili zloupotrebe takvog doznog oblika na druge načine, uključujući oralnu, bukalnu i intravensku upotrebu. Do takve pogrešne upotrebe može da dođe posle postupka ekstrakcije koji se sastoji od uranjanja transdermalnog doznog oblika u rastvor, poput vode, alkohola, etanola ili etra.
Još ranije su bili predloženi transdermalni dozni oblici koje sadrže i lek i antagonist leka. US Patent Br. 5,236,714 (Lee et al.) opisuje transdermalni dozni oblik koji sadrži smešu leka i antagonista leka. US Patent Br. 5,149,538 (Granger, et al.) opisuje transdermalni dozni oblik koji sadrži opioid, antagonist opioida koji se otpušta posle gutanja ili uranjanja doznog oblika u rastvor, dok pomoću barijere i nepropusne barijere odvajaju se opioid i antagonist.
Postoji potreba u tehnici za poboljšanim konceptom transdermalnih doznih oblika koji obezbeđuju poboljšano otpuštanje suprotnog sredstva nakon izlaganja doznog oblika rastvaračima poput vode, alkohola ili etra.
Suština pronalaska
U jednom izvođenju, ovaj pronalazak se odnosi na transdermalni dozni oblik koji sadrži komponentu koja sadrži aktivno sredstvo ('komponenta aktivnog sredstva'), sa proksimalnom i distalnom površinom, i komponentu koja sadrži suprotno sredstvo ('komponenta suprotnog sredstva') koja je postavljena distalno u odnosu na komponentu aktivnog sredstva, gde u komponenti aktivnog sredstva je defmisan najmanje jedan kanal koji se sušinski pruža od proksimalne ka distalnoj površini.
U jednom izvođenju, ovaj pronalazak sadrži transdermalnu dozni oblik koji sadrži komponentu aktivnog sredstva koja sadrži polimemi materijal i aktivno sredstvo, komponentu suprotnog sredstva koja sadrži suprotno sredstvo i barijeru postavljenu između komponente aktivnog sredstva i komponente suprotnog sredstva. Komponenta aktivnog sredstva ima proksimalnu površinu, distalnu površinu i najmanje jedan kanal u komponenti aktivnog sredstva koji prolazi između proksimalne i distalne površine. Barijera se nalazi između distalne površine komponente aktivnog sredstva i komponente suprotnog sredstva. Barijera se bar delimično rastvara u prisustvu i/ili je propustljiva za mnoge rastvarače, poput vode. etanola, etra i njihovih smeša, i barijera je nepropusna za difuziju aktivnog sredstva i suprotong sredstva bez prisustva pogodnog rastvarača.
U drugom izvođenju, ovaj pronalazak se sastoji od transdermalnog doznog oblika koji sadrži komponentu aktivnog sredstva koja sadrži polimemi materijal i aktivno sredstvo, komponentu suprotnog sredstva koja sadrži suprotno sredstvo i isprekidanu barijeru. U komponenti aktivnog sredstva defmisan je bar jedan kanal komponente aktivnog sredstva koji suštinski prolazi kroz komponentu aktivnog sredstva. Isprekidana barijera je postavljena između komponente aktivnog sredstva i komponente suprotnog sredstva. Materijal
barijere ne dopušta difuziju aktivnog sredstva i suprotnog sredstva.
U drugom izvođenju, ovaj pronalazak se sastoji od transdermalnog doznog oblika koji sadrži komponentu koja dolazi u dodir sa kožom i sadrži polimerni materijal i aktivno sredstvo, zaštitni sloj i komponentu rezervoara koja sadrži suprotno sredstvo. Komponenta koja dolazi u dodir sa kožom ima prvu površinu koja dolazi u dodir sa kožom i drugu površinu nasuprot površini koja dolazi u kontakt sa kožom. Komponenta rezervoara je umetnuta između komponente koja dolazi u dodir sa kožom i zaštitinog sloja. Suprotno sredstvo u komponenti rezervoara nije u difuzionom kontaktu sa komponentom koja dolazi u dodir sa kožom. Aktivno sredstvo u komponenti koja dolazi u dodir sa kožom nije u difuzionom kontaktu sa komponentom rezervoara. Dozni oblik sadrži najmanje jedan kanal koji prolazi između površine koja dolazi u dodir sa kožom i komponente rezervoara.
U drugim izvođenjima, ovaj pronalazak se odnosi na transdermalni dozni oblik koji sadrži komponentu aktivnog sredstva koja sadrži aktivno sredstvo i ima proksimalnu površinu i distalnu površinu, komponentu suprotnog sredstva koja sadrži suprotno sredstvo , gde je komponenta suprotnog sredstva postavljena distalno u odnosu na distalnu površinu komponente aktivnog sredstva, i najmanje jedan način za obezbeđivanje mogućnosti fluidne komunikacije između proksimalne površine komponente aktivnog sredstva i komponente suprotnog sredstva.
U jednom izvođenju, ovaj pronalazak se odnosi na transdermalni dozni oblik koji sadrži komponentu aktivnog sredstva koju čini mnoštvo reljefnih elemenata aktivnog sredstva koji se sastoje od polimemog materijala i aktivnog sredstva, gde reljefni elementi aktivnog sredstva imaju prvu površinu koja dolazi u dodir sa kožom i drugu površinu nasuprot nje, i komponentu suprotnog sredstva koja sadrži suprotno sredstvo i barijeru postavljenu između komponente aktivnog sredstva i komponente suprotnog sredstva, gde je barijera nepropusna za difuziju aktivnog sredstva i suprotnog sredstva i gde se barijera proteže i dodiruje prvu površinu koja je u kontaktu sa kožom reljefnih elemenata aktivnog sredstva
u tačkama između susednih reljefnih elemenata aktivnog sredstva.
U drugim izvođenjima, ovaj pronalazak se odnosi na transdermalni dozni oblik koji sadrži komponentu koja sadrži aktivno sredstvo ('komponentu aktivnog sredstva'), komponentu koju sadrži suprotno sredstvo ('komponentu suprotnog sredstva') i porozni materijal koji je uz deo komponente suprotnog sredstva.
U jednom izvođenju, ovaj pronalazak se odnosi na transdermalni dozni oblik koji sadrži komponentu aktivnog sredstva koja sadrži aktivno sredstvo, gde komponenta aktivnog sredstva ima proksimalnu površinu i distalnu površinu nasuprot proksimalne površine, obloženi zaštitini sloj, komponentu suprotnog sredstva koja sadrži suprotno sredstvo, gde je komponenta suprotnog sredstva postavljena između distalne površine komponente aktivnog sredstva i obloženog zaštitinog sloja, i porozni materijal je uz komponentu suprotnog sredstva, gde porozni materijal fluidno komunicira sa proksimalnom površinom komponente aktivnog sredstva.
U jednom izvođenju, ovaj pronalazak se odnosi na transdermalni dozni oblik koji se sastoji od otpuštajućeg sloja, obloženog zaštitinog sloja, komponente aktivnog sredstva umetnute između otpuštajućeg sloja i obloženog zaštitinog sloja, gde je aktivno sredstvo u difuzionoj komunikaciji sa otpuštajućim slojem, barijere koja je umetnuta između komponente aktivnog sredstva i obloženog zaštitinog sloja, komponente suprotnog sredstva koja sadrži suprotno sredstvo, gde je komponenta suprotnog sredstva postavljena između barijere i obloženog zaštitinog sloja, a porozni materijal je uz komponentu suprotnog sredstva, gde je porozni materijal u fluidnoj komunikaciji sa otpuštajućim slojem.
U određenim izvođenjima, ovaj pronalazak obuhvata transdermalnu dozni oblik koji sadrži komponentu aktivnog sredstva koja sadrži polimemi materijal i aktivno sredstvo, komponentu suprotnog sredstva ili rezervoar koji sadrži suprotno sredstvo i porozni materijal ili medijum koji je uz komponentu suprotnog sredstva. U jednom izvođenju, porozni medijum je u fluidnoj komunikaciji sa delom komponente aktivnog sredstva. U jednom
izvođenju, komponenta suprotnog sredstva je postavljena između komponente aktivnog sredstva i zaštitinog sloja.
U jednom izvođenju, bar deo suprotnog sredstva je sadržan u poroznom medijumu. U drugom izvođenju, pronalazak dalje sadrži komponentu barijere koja je uz distalnu površinu komponente aktivnog sredstva. U još jednom izvođenju, porozni materijal sadrži polimemi film.
U drugim izvođenjima, ovaj pronalazak se odnosi na transdermalni dozni oblik koji sadrži komponentu aktivnog sredstva, koja sadrži aktivno sredstvo, komponentu suprotnog sredstva koja sadrži suprotno sredstvo i postavljena je distalno u odnosu na komponentu aktivnog sredstva, kao način za obezbeđivanje kapilarne sile površine sloja suprotnog sredstva u prisustvu tečnosti.
U određenim izvođenjima, ovaj pronalazak obezbeđuje transdermalni dozni oblik koji je otporan na promene vezane za ekstrakciju aktivnog sredstva iz doznog oblika inkorporisanjem suprotnog sredstva koji je takođe ekstrahovano tokom jedne takve promene. Takve ekstrakcije mogu se obaviti, na primer, in vitro, u okruženju poput na primer laboratorijskog (npr. potpunim uranjanjem doznog oblika u rastvarao ili površinskom ekstrakcijom supstance koju je moguće zloupotrebiti iz komponente aktivnog sredstva), a takođe treba shvatiti da ekstrakcija suprotnog sredstva i aktivnog sredstva može takođe da se obavi in vivo, na primer preko pljuvačke iz usne šupljine ili želudačne tečnosti prisutne u želudcu posle unošenja gutanjem.
U određenim izvođenjima, ovaj pronalazak daje transdermalni dozni oblik koji je otporan na promene i sadrži suprotno sredstvo kao aktivno sredstvo, gde se prilikom planirane upotrebe dovoljna količina suprotnog sredstva ne dostavlja površini sluzokože, nego gde će prilikom pokušane promene dovoljna količina suprotnog sredstva biti otpuštena iz doznog oblika zajedno sa aktivnim sredstvom i gde će oslabiti ili blokirati bar jedan biološki efekat aktivnog sredstva, poput na primer euforičnog efekta opioidnog aktivnog sredstva, ili izazvati jednu ili više neprijatnih fiziloloških reakcija, poput mučnine.
Ovaj pronalazak je dalje vezan za postupke lečenja pacijenta, koji se sastoje u primeni đoznog oblika prema pronalasku na kožu ili na sluzokožu pacijenta. U jednom izvođenju, pacijent se leći protiv bolova.
Ovaj pronalazak takođe uključuje postupak smanjivanja mogućnosti zloupotrebe, pogrešne upotrebe ili nezakonite upotrebe doznog oblika za lečenje bola, koji uključuje primenu doznog oblika prema pronalasku na kožu ili sluzokožu pacijenta kome je to potrebno.
U drugom izvođenju, pronalazak se odnosi na kit za lečenje bola kod pacijenta, koji se sastoji od najmanje jednog doznog oblika pronalaska i seta uputstava koja opisuju korišćenje doznog oblika za lečenje pacijenta. U jednom izvođenju pronalaska, kit se koristi za lečenje bolova kod pacijenta.
Ovaj pronalazak može se bolje shvatiti ukoliko se u vidu imaju detaljni opis i primeri koji slede, koji treba da služe kao primeri izvođenja ovog pronalaska bez da ga ograničavaju. Gore dati kratki prikaz ovog pronalaska nema nameru da opiše svako od izvođenja ili svako moguće ostvaranje ovog pronalaska.
Kratak opis slika nacrta
Određena izvođenja ovog pronalaska će sada dole biti detaljnije opisana, pozivanjem na priložene slike, gde:
SLIKE, 1 a, b pokazuju šematski poprečni presek (la) i horizontalnu projekciju (lb) izvođenja ovog pronalaska gde komponenta koja dolazi u dodir sa kožom sadrži trake odvojene vazdušnim kanalima.
SLIKE 2a, b pokazuju šematski poprečni presek (2a) i horizontalnu projekciju (2b) izvođenja ovog pronalaska gde komponenta koja dolazi u dodir sa kožom sadrži prstenast disk sa centralnim vazdušnim kanalom.
SLIKE 3a, b pokazuju šematski poprečni presek (3a) i horizontalnu projekciju (3b) izvođenja ovog pronalaska gde komponenta koja dolazi u dodir sa kožom sadrži disk sa mnoštvom cilindričnih vazdušnih kanala.
SLIKE 4a, b pokazuju šematski poprečni presek (4a) i horizontalnu projekciju (4b) izvođenja ovog pronalaska gde komponenta koja dolazi u dodir sa kožom sadrži trake odvojene vazdušnim kanalima. U ovom izvođenju
barijera sadrži trake odvojene vazdušnim kanalima i barijera je poravnata sa komponentom koja dolazi u dodir sa kožom.
SLIKE 5a, b pokazuju šematski poprečni presek (5a) i horizontalnu projekciju (5b) izvođenja ovog pronalaska gde komponenta koja dolazi u dodir sa kožom sadrži prstenast disk sa centralnim vazdušnim kanalom. U ovom izvođenju barijera sadrži prstenast disk sa centralnim vazdušnim kanalom i barijera je poravnata sa komponentom koja dolazi u dodir sa kožom.
SLIKE 6a, b pokazuju šematski poprečni presek (6a) i horizontalnu projekciju (6b) izvođenja ovog pronalaska gde komponenta koja dolazi u dodir sa kožom sadrži disk sa mnoštvom cilindričnih vazdušnih kanala. U ovom izvođenju barijera koja sadrži disk sa mnoštvom cilindričnih vazdušnih kanala i barijera je poravnata sa komponentom koja dolazi u dodir sa kožom.
SLIKE 7a, b pokazuju šematski poprečni presek (7a) i horizontalnu projekciju (7b) izvođenja ovog pronalaska gde komponenta koja dolazi u dodir sa kožom sadrži disk sa mnoštvom cilindričnih vazdušnih kanala. U ovom izvođenju barijera i rezervoar sadrže disk sa mnoštvom cilindričnih vazdušnih kanala. Barijera i rezervoar su poravnati sa komponentom koja dolazi u dodir sa kožom.
SLIKE 8a, b pokazuju šematski poprečni presek (8a) i horizontalnu projekciju (8b) izvođenja ovog pronalaska gde komponenta koja dolazi u dodir sa kožom sadrži disk sa mnoštvom cilindričnih kanala, gde kanali sadrže rastvoran materijal.
SLIKA 9 pokazuje šematski poprečni presek izvođenja ovog pronalaska gde komponenta koja dolazi u dodir sa kožom ima reljefnu površinu okrenutu ka barijeri.
SLIKA 10 pokazuje šematski poprečni presek izvođenja ovog pronalaska gde komponenta koja dolazi u dodir sa kožom ima reljefnu površinu okrenutu suprotno od barijere.
SLIKA 1 1 pokazuje šematski poprečni presek izvođenja ovog pronalaska, slično kako je prikazano na SLICI 10, koje dalje sadrži reljefni oslobađajući sloj.
SLIKA 12 pokazuje šematski poprečni presek izvođenja ovog pronalaska gde komponenta koja dolazi u dodir sa kožom sadrži rastvorna zrnca koja obezbeđuju kanale između površine koja dolazi u dodir sa kožom i barijere.
SLIKE 13a, b pokazuju šematski poprečni presek (13a) i horizontalnu projekciju (13b) izvođenja ovog pronalaska gde komponenta koja dolazi u dodir sa kožom sadrži disk sa mnoštvom cilindričnih vazdušnih kanala, barijera sadrži disk sa mnoštvom cilindričnih vazdušnih kanala i barijera je poravnata sa komponentom koja dolazi u dodir sa kožom (kao na SLIKAMA 6 a,b). U ovom izvođenju, zaštitni sloj i obloga PSA se prostiru van rezervoara, barijere i komponente koja dolaze u dodir sa kožom.
SLIKA 14 pokazuje šematski poprečni presek izvođenja ovog
pronalaska sličnog onom prikazanog na SLICI 13a sa tom razlikom što je obloga PSA prevučena ravnomemo preko zaštitinog sloja, umesto da je prisutna samo na spoljnjim ivicama zaštitinog sloja.
SLIKA 15a. b pokazuje šematski poprečni presek (15a) i horizontalnu projekciju (15b) izvođenja ovog pronalaska sličnog onom prikazanom na SLICI la, b, sa tom razlikom stoje porozni medijum umetnut između rezervoara i komponenti zaštitnog sloja.
SLIKA 16 pokazuje šematski poprečni presek izvođenja ovog
pronalaska sa barijerom između komponente aktivnog sredstva i rezervoara suprotnog sredstva, i gde porozni materijal prileže uz obloženi zaštitini sloj .
SLIKA 17 pokazuje šematski poprečni presek izvođenja ovog
pronalaska sa barijerom između komponente aktivnog sredstva i poroznog medija, i gde rezervoar suprotnog sredstva prileže uz obloženi zaštitni sloj.
SLIKA 18 pokazuje šematski poprečni presek izvođenja ovog
pronalaska sličnog onom prikazanog na SLICI 16 sa tom razlikom što je obloga PSA presvučena ravnomemo preko obloženog zaštitinog sloja, umesto da je prisutna samo na spoljnjim ivicama obloženog zaštitinog sloja.
SLIKA 19 pokazuje šematski poprečni presek izvođenja ovog pronalaska sa barijerom između komponente aktivnog sredstva i rezervoara suprotnog sredstva, i gde porozni medij služi kao rezervoar suprotnog sredstva.
SLIKA 20 pokazuje šematski poprečni presek izvođenja ovog pronalaska sa barijerom između rezervoara aktivnog sredstva i rezervoara suprotnog sredstva, gde rezervoar aktivnog sredstva je uz barijeru i oslobađajući sloj.
SLIKA 21 pokazuje šematski poprečni presek izvođenja ovog pronalaska gde porozni medijum je uz komponentu aktivnog sredstva.
SLIKA 22 pokazuje srednju (+/-) koncentraciju fentanila u plazmi kod muških 'sprague dawley' pacova nakon jednog intra-peritonealnog davanja fentanila u dozi od 125 (pg/kg sa različitim procentima naltreksona.
SLIKA 23 pokazuje srednju (+/-) koncentraciju naltreksona u plazmi kod muških 'sprague dawley' pacova nakon jednog kombinovanog intra-peritonealnog davanja fentanila
SLIKA 24 pokazuje srednju (+/-) koncentraciju norfentanila u plazmi kod muških 'sprague đawley' pacova nakon jedinog intra-peritonealnog davanja fentanila (125 pg/kg) sa naltreksononi
SLIKA 25 pokazuje grupu 1. pojedinačne koncentracije fentanila (A) i naltreksona (B) u plazmi kod muških 'sprague dawley' pacova nakon jedinog kombinovanog intra-peritonealnog davanja fentanila i naltreksona (125 pg/kg svaki pojedinačno).
SLIKA 26 pokazuje grupu 2, pojedinačne koncentracije fentanila (A) i naltreksona (B) u plazmi kod muških 'sprague đawley' pacova nakon jedinog kombinovanog intra-peritonealnog davanja fentanila (125 pg/kg) i naltreksona (31.25 pg/kg).
SLIKA 27 pokazuje grupu 3. pojedinačne koncentracije fentanila (A) i naltreksona (B) u plazmi kod muških 'sprague dawley' pacova nakon jedinog kombinovanog intra-peritonealnog davanja fentanila (125 pg/kg) i naltreksona (12,5 Pg/kg).
SLIKA 28 pokazuje odnos srednje koncentracije fentanila u plazmi u odnosu na naltrekson kod muških 'sprague dawley' pacova nakon jednog intra-peritonealnog kombinovanog davanja fentanila i naltreksona.
SLIKA 29 pokazuje pojedinačne koncentracije fentanila u plazmi nakon buklne davanja 30 pl (oko 0.9 mg slobodne baze fentanila) Duragesic® gela kod muških kratkonogih pasa.
SLIKA 30 pokazuje pojedinačne koncentracije fentanila u plazmi nakon 30 minuta davanja 2 cm Duragesic® chiclet na bukalnoj sluzokoži kod muških kratkonogih pasa.
SLIKA 31 pokazuje pojedinačne koncentracije fentanila u plazmi nakon 30 minuta davanja 2 cm U2b transdermalne formulacije na bukalnoj sluzokoži kod muških kratkonogih pasa.
SLIKA 32 pokazuje pojedinačne koncentracije fentanila i naltreksona u plazmi nakon 30 minuta davanja 2 cm2 2Di transdermalne formulacije na bukalnoj sluzokoži muških kratkonogih pasa.
SLIKA 33 pokazuje odnose pojedinačne koncentracije fentanila u plazmi u odnosu na naltrekson nakon 30 minuta davanja 2 cm" 2Di transdermalne formulacije na bukalnoj sluzokoži muških kratkonogih pasa.
SLIKA 34 pokazuje pojedinačne koncentracije fentanila i naltreksona u plazmi nakon 30 minuta davanja 2 cm 2Di transdermalne formulacije na bukalnoj sluzokoži muških kratkonogih pasa.
SLIKA 35 pokazuje odnose pojedinačne koncentracije fentanila i naltreksona u plazmi nakon 30 minuta davanja 2 cm 2Di transdermalne formulacije na bukalnoj sluzokoži muških kratkonogih pasa.
SLIKA 36 pokazuje prosečne koncentracije fentanila i naltreksona plazme nakon kombinovanog IV davanja 45 pg/kg fentanila i naltreksona kod muških kratkonogih pasa.
SLIKA 37 pokazuje pojedinačne koncentracije fentanila i naltreksona u plazmi nakon kombinovanog IV davanja 45 pg/kg fentanila i naltreksona kod muških kratkonogih pasa.
SLIKA 38 pokazuje pojedinačne koncentracije fentanila i naltreksona u plazmi nakon kombinovanog IV davanja 45 pg/kg fentanila i naltreksona kod muških kratkonogih pasa.
SLIKA 39 pokazuje pojedinačne koncentracije fentanila i naltreksona u plazmi nakon kombinovanog IV davanja 45 pg/kg fentanila i naltreksona kod muških kratkonogih pasa.
SLIKA 40 pokazuje srednju koncentraciju norfentanila u plazmi nakon jedinog davanja fentanila kod kratkonogih muških pasa.
Detaljan opis pronalaska
Definicije
Izrazi “transdermalni dozni oblik” i “dozni oblik” kako se ovde koriste, odnose se na bilo koju dozni oblik koji. kada dođe u dodir sa kožom ili sluzokožom pacijenta u dovoljno dugom vremenskom periodu, može transdermalno da prenese efikasnu količinu bilo kog aktivnog sredstva, poput farmaceutskog sredstva, npr. opioida, kroz kožu ili sluzokožu pacijenta. Kako se ovde koristi, izraz “transdermalno” se odnosi na transdermalno, transmukozno, bukalno, sublingvalno, lokalno, rektalno i/ili vaginalno.
Bilo kakvo pozivanje na bilo koje farmaceutsko sredstvo, uključuje ali bez ograničenja aktivno sredstvo, suprotno sredstvo, opioidni agonist ili opioidni antagonist, koje će osim ukoliko nije drugačije navedeno, uključivati bilo koje farmaceutski prihvatljive oblike takvog farmaceutskog sredstva, poput na primer slobodnog oblika, bilo koji farmaceutski prihvatljiv oblik soli, bilo koji farmaceutski prihvatljiv oblik baze, bilo koji farmaceutski prihvatljiv hidrat, bilo koji farmaceutski prihvatljiv rastvor, bilo koji stereoizomer, bilo koji optički izomer, kao i bilo koji prolek takvog farmaceutskog sredstva i bilo koji farmaceutski aktivni analog takvog farmaceutskog sredstva, i smeša bilo čega gore pomenutog.
Izraz “farmaceutski prihvatljiva so“, kako se ovde koristi, može biti so nastala iz kisele i bazne grupe, poput azotne grupe, aktivnog sredstva ili suprotnog sredstva. Uopšteno, primeri takvih soli uključuju,
ali nisu ograničeni na soli sulfata, citrata, acetata, oksalata, hlorida, bromida, jodida, nitrata, bisulfata, fosfata, kiselih fosfata, izonikotinata, laktata, salicilata, kiselih citrata, tartrata, oleata, tanata, pantotenata, bitartrata, askorbata, sukcinata, maleata, gentisinata, fumarata, glukonata, glukaronata, sakharata, formata, benzoata, glutamata, metanesulfonata, etansulfonata, benzenesulfonata, p-toluenesulfonata, glubionata i pamoata (tj.,l,l'-metilen-bis-(2-hidroksi-3-naftoat)). Termin “farmaceutski prihvatljiva so” može alternativno da bude so pripremljena iz aktivnog sredstva ili suprotnog sredstva koja ima kiselu funkcionalnu grupu, poput funkcionalne grupe karboksilne kiseline ili sulfonske kiseline, i farmaceutski prihvatljive neorganske i organske baze. Uopšteno, primeri takvih baza uključuju, ali nisu ograničeni na. hidrokside alkalnih metala poput natrijuma, kalijuma i litijuma; hidrokside zemljo-alkalnih metala poput kalcijuma i magnezijuma; hidrokside drugih metala, poput aluminijuma i cinka; amonijaka i organskih amina, poput nesupstuisanih ili hidroksi-substituisanih mono-, di-, ili trialkilamina; dicikloheksilamina; tributil amina; piridina; N-metil, N-etilamina; dietilamina; trietilamina; mono-, bi-, ili tri-(2-hidroksi-nižih alkil amina), poput mono-, bi-, ili tri-(2-hidroksietil)amina, 2-hidroksi-terc-butilamina, ili tri-(hidroksimetil)metilamina, N,N,-di-nižih alkil-N-(hidroksi nižih alkil)-amina, poput N,N,-dimetil-N-(2-hidroksietil)amina ili tri-(2-hiđroksietil)amina; N-metil-D-glukamina; i amino kiselina poput arginina, lizina i sličnog.
“Pacijent” ili “životinja” je po mogućstvu sisar i uključuje, ali nije ograničen na, kravu, majmuna, konja, ovcu. svinju, pile, ćurku, prepelicu, mačku, psa, miša, pacova, zeca i zamorče, a najpoželjnije, ljudsko biće.
Izraz “lečenje bola” ili “tretiranje bola” uključuje ublažavanje bola ili prestanak bola ili izbegavanje nastajanja bola kod pacijenta ili životinje.
Kako se ovde koristi, izraz "aktivno sredstvo14 odnosi se na farmaceutski sredstvo, lek, i/ili agonist koji izaziva biološki efekat kada se absorbuje u krvotok pacijenta.
Kako se ovde koristi, izraz "suprotno sredstvo" odnosi se na farmaceutski sredstvo, lek i/ili antagonist koji delimično ili upotpunosti sprečava, negira, smanjuje, odlaže ili preokreće bar jedan biološki efekat aktivnog sredstva koji je prisutan u doznom obliku, npr. euforični efekat, ili proizvodi jedan ili više neprijalnih fizioloških efekata npr. povraćanje, mučninu, proliv, loš ukus, kada se absorbuje u krvotok pacijenta ili životinje u dovoljnoj količini.
Kako se ovde koristi, izraz “opioidni agonist” ili “opioid” odnosi se na aktivno sredstvo koji pokazuje karakteristike koje su slične opijumu ili morfinu kada se absorbuju u dovoljnoj količini u krvotok pacijenta. Opioidni agonisti se vezuju, opciono stereospecifično, za bilo koji ili više od nekoliko podvrsta opioidnih receptora i dovode do agonističke aktivnosti.
Kako se ovde koristi, izraz "opioidni antagonist" odnosi se na suprotno sredstvo koje delimično ili u potpunosti sprečava, negira, smanjuje, odlaže ili preokreće bar jedan biološki efekat opioidnog agoniste, npr. euforični efekat, kada se absorbuje u krvotok pacijenta ili životinje u dovoljnoj količini.
Kako se ovde koristi, izraz "kanal" odnosi se na prolaz, odvod, rupicu, poru, tesni otvor, otvor, prostor, prazninu, pukotinu, rupu, naprslinu i/ili prorez.
Kako se ovde koristi, izraz "kopolimer" uključuje polimer koji sadrži bar dve različite monomerne podjedinice. Stoga, polimemi lanac napravljen od tri različita monomera (takođe poznat i kao terpolimer) je uključen u izraz "kopolimer”, kao što su i polimemi lanci koji sadrže više od tri različite monomerne jedinice.
Kako se ovde koristi, izraz “dispergovan” odnosi se na dispergovan, pomešan i/ili rastvoren ili homogeno i/ili heterogeno.
Kako se ovde koristi, izraz "komponenta" odnosi se na naslagu, sloj, prevlaku, tanku prevlaku, film, talog, sediment, ostatak i/ili pokrivač.
Kako se ovde koristi, termin “proksimalni” se odnosi na određeno mesto komponente, kada se uzima u celosti, na položaj koji je relativno blizu mestu nanošenja transdermalnog doznog oblika. Termin “proksimalna površina” odnosi se na površinu komponente koja, kada se uzima
u celosti je relativno blizu mestu primene transdermalnog doznog oblika, u poređenju sa drugim površinama komponente. U određenim izvođenjima, proksimalna površina komponente može da bude bilo neprekidna ili prekidna.
Kako se ovde koristi, termin “distalni” se odnosi na mesto komponente, kada se uzima u celosti, na položaj koji je relativno udaljen od mesta primene transdermalnog doznog oblika. Termin “distalna površina” odnosi se na površinu komponente koja je, kada se uzima u celosti, relativno udaljena od mesta primene transdermalne doznog oblika, u poređenju sa drugim površinama komponente. U određenim izvođenjima, proksimalna površina komponente može da bude bilo neprekidna ili prekidna.
Kako se ovde koristi, termin “suprotstavljene” kada se odnosi na dve površine komponente, odnosi se na dve površine koje su uglavnom usmerene u suprotnim pravcima nezavisno od toga da li jedna ili obe površine planame i/ili paralelne jedna u odnosu na drugu.
Kako se ovde koriste, termini "porozni medijum" i "porozni materijal" se mogu koristi jedan umesto drugog.
Kako se ovde koristi, termin "u dodiru sa kožom" uključuje i "dodir sa kožom" i "dodir sa sluzokožom“.
Dozni oblik
U jednom izvođenju, koje je pokazano na SLIKAMA la i 1 b, ovaj pronalazak sadrži transdermalni dozni oblik (100), koji sadrži komponentu koja sadrži aktivno sredstvo (110) ("komponentu aktivnog sredstva") koja sadrži polimerni materijal (115) i aktivno sredstvo, komponentu koja sadrži suprotno sredstvo (160) ("komponentu suprotnog sredstva”) koja sadrži suprotno sredstvo i barijeru (150). Komponenta aktivnog sredstva ima proksimalnu površinu (120) koja može da bude površina koja dolazi u kontakt sa kožom, naspram nje distalnu površinu, tj. suprotnu ili oprečnu proksimalnoj površini (130) i kanale (140) koji prolaze između poksimalne i distalne površine. Barijera (150) je postavljena između distalne površine komponente aktivnog sredstva (130) i komponente suprotnog sredstva (160). Zaštitni sloj (170) je postavljena tako daje uz komponentu suprotnog sredstva (160)
na mestu koje ohezbeđuje spoljnju površinu (190) doznog oblika (100).
Kako je prikazano na SLIKAMA la i lb, komponenta aktivnog sredstva (110) sadrži mnoštvo pruga aktivnog sredstva (115) koje sadrže polimemi materijal i aktivno sredstvo, gde su pruge aktivnog sredstva odvojene da bi defmisale kanale (140) koji priležu uz pruge. U ovom izvođenju, kanali (140) su napunjeni vazduhom ili bilo kojim inertnim gasom. U jednom izvođenju, širina pruga aktivnog sredstva (115) je veća od 0.01 cm. U drugom izvođenju, širina pruga aktivnog sredstva (115) je veća od 0.2 cm. U još jednom izvođenju, širina pruga aktivnog sredstva (115) je veća od 0.4 cm. U još jednom izvođenju, širina pruga koje sadrže polimemu matricu koja dolazi u kontakt sa kožom (115) i aktivno sredstvo je manja od 2.0 cm. U još jednom izvođenju, širina pruga koje sadrže polimemu matricu koja dolazi u kontakt sa kožom (115) i aktivno sredstvo je manja od 1.0 cm. U još jednom izvođenju, širina pruga koje sadrže polimemu matricu koja dolazi u kontakt sa kožom (1 15) i aktivno sredstvo je manja od 0.6 cm.
U drugom aspektu, kako je pokazano na SLIKAMA 2a i 2b, komponenta aktivnog sredstva (110), koja može biti površina koja dolazi u dodir sa kožom, sadrži prstenast disk koji sadrži polimemi materijal i aktivno sredstvo koji su konfigurisani tako da defmišu centralni kanal (140) napunjen vazduhom ili bilo kojim inertnim gasom.
U još jednom aspektu, kako je pokazano na SLIKAMA 3a i 3b, komponenta aktivnog sredstva (110) sadrži polimemi disk koji je konfigurisan tako da definiše mnoštvo cilindričnih vazdušnih kanala (140). U jednom izvođenju, prečnik cilindričnih vazdušnih kanala (140) je veći od 0.015 cm. U drugom izvođenju, prečnik cilindričnih vazdušnih kanala (140) je veći od 0.05 cm. U još jednom izvođenju, prečnik cilindričnih vazdušnih kanala (140) je veći od 0.1 cm. u još jedom izvođenju, prečnik cilindrčnih vazdušnih kanala (140) je manji od 1.0 cm. U još jednom izvođenju, prečnik cilindričnih vazdušnih kanala (140) je manji od 0.5 cm. U šestom izvođenju, prečnik cilindričnih vazdušnih kanala (140) je manji od 0.2
U jednom izvođenju, ukupna površina kanala koji su prikazani na proksimalnoj površini komponente aktivnog sredstva je veća od 0.5% ukupne površine proksimalne površine komponente aktivnog sredstva. U drugom izvođenju, ukupna površina kanala koji su prikazani na proksimalnoj površini komponente aktivnog sredstva je veća od 1% ukupne površine proksimalne površine komponente aktivnog sredstva. U još jednom izvođenju, ukupna površina kanala koji su prikazani na proksimalnoj površini komponente aktivnog sredstva je veća od 2% ukupne površine proksimalne površine komponente aktivnog sredstva. U još jednom izvođenju, ukupna površina kanala koji su prikazani na proksimalnoj površini komponente aktivnog sredstva je manja od 40% ukupne površine proksimalne površine komponente aktivnog sredstva. U još jednom izvođenju, ukupna površina kanala koji su prikazani na proksimalnoj površini komponente aktivnog sredstva je manja od 20% ukupne površine proksimalne površine komponente aktivnog sredstva. U još jednom izvođenju, ukupna površina kanala koji su prikazani na proksimalnoj površini komponente aktivnog sredstva je manja od 10% ukupne površine proksimalne površine komponente aktivnog sredstva.
Ukupna površina kanala koji su prikazani na distalnoj površini komponente aktivnog sredstva je. po mogućstvu, u istom rasponu.
lako je iznad opisano nekoliko specifičnih konfiguracija, treba shvatiti da kanali mogu biti bilo kog oblika, ali bez ograničenja, poput na primer, kvadratnog, rombičnog, ovalnog, trouglastog, pentagonskog ili heksagonskog. Kanali mogu takođe biti ne linearni i/ili međusobno povezani tako da ostavljaju poluostrva polimeme matrice koja dolazi u dodir sa kožom u okviru komponente koja dolazi u dodir sa kožom.
Komponenta aktivnog sredstva sadrži polimemi materijal i aktivno sredstvo. Aktivno sredstvo po mogućstvu treba raspršiti homogeno kroz polimerni materijal, a još bolje, ukoliko je to moguće, rastvoriti u polimemom materijalu. Proksimalna površina komponente aktivnog sredstva može biti površina koja dolazi u dodir sa kožom koja treba da bude dovoljno prijatna kada se stavi na površinu kože, kako bi došla u blizak kontakt sa bar delom površine kože. U jednom izvođenju, praktično svi polimerni
materijali proksimalne površine komponente aktivnog sredstva doći će u neposredni kontakt sa površinom kože pacijenta.
U jednom izvođenju, komponenta aktivnog sredstva ima debl jinu koja nije manja od oko 10 pm. U drugom izvođenju, komponenta aktivnog sredstva ima debljinu koja nije manja od oko 20 μm. U još jednom izvođenju, komponenta aktivnog sredstva ima debljinu koja nije manja od oko 50 pm. U još jednom izvođenju, komponenta aktivnog sredstva ima debljinu koja nije veća od oko 250 μm. U još jednom izvođenju, komponenta aktivnog sredstva ima debljinu koja nije veća od oko 200 pm. U još jednom izvođenju, komponenta aktivnog sredstva ima debljinu koja nije veća od oko 150 μm.
Polimerni materijal komponente aktivnog sredstva po mogućstvu sadrži polimer koji je izabran iz grupe koja se sastoji od akrilata, prirodnih guma, poliizobutilena, poliizoprena, stirolskih blok kopolimera, polivinilskihetara, silikonskih polimera, poliuretana i poliuretan-urea ili njihovih smeša. Polimerni materijali mogu opciono sadržati druge aditive, koji su dobro poznati u tehnici, na primer, poboljšavače prodiranja, supstance za poboljšanje lepljivosti, plastifikatore, anti-oksidante, boje, inhibitore kristalizacije i slično.
U još jednom izvođenju, polimerni materijal može da sadrži lepak osetljiv na pritisak. Poželjni lepkovi osetljivi na pritisak koji se mogu koristiti u doznim oblicima pronalaska uključuju akrilate, poliizobutilene, silikonske polimere i njihove smeše. Primeri korisnih poliizobutilenskih lepkova osetljivih na pritisak, opisani su u U.S. Patent br. 5,985,317 (Venkateshwaran et al), čiji opis je ovde uključen kao referenca u celosti, i za sve svrhe. Primeri korisnih akrilatnih i silikonskih polimemih lepkova osetljivih na pritisak i njihovih smeša, su opisani u U.S. Patentu br. 5,474,783 (Miranda et al), čiji opis je ovde uključen kao referenca u celosti, i u sve svrhe.
Akrilatni polimeri i kopolimeri se naročito poželjni kao lepkovi koji su osetljivi na pritisak. Primeri odgovarajućih monomera za korišćenje u akrilatnim kopolimerima uključuju alkil akrilate, poput izooktila, 2-etilheksila, n-butila,
etila, metil, i dimetilheksila, i alkil metakrilata, poput laurila, izodecila i tridecila. Monomeri koji sadrže funkcionalne grupe, poput karboksilne kiseline, hidroksi. amida i amina mogu takođe da budu inkorporisani u akrilatni kopolimer. Primeri odgovarajućih monomera koji sadrže funkcionalne grupe uključuju akrilnu kiselinu, hidroksialkilne akrilate koji sadrže 2 do 4 atoma ugljenika u hidroksialkilnoj grupi, akrilamid, N-vinil-2-pirolidon, vinil acetat i alkoksietilakrilate.
Akrilatni kopolimeri mogu opciono dalje da sadrže suštinski linearni makromonomer kopolimeran sa drugim monomerima. Pogodni makromonomeri uključuju polimetilmetakrilat, kopolimer stiren/akrilonitril, polieter i makromonomere polistirena. Primeri korisnih makromonomera i njihovo pripremanje opisani su u U.S. Patentu br. 4,693,776 (Krampe et al), čiji opis je ovde kao referenca uključen u celosti, i u sve svrhe.
Drugi polimerni materijali komponente aktivnog sredstva mogu da uključe ali bez ograničenja polietilen; polipropilen; kopolimere etilen/propilena; kopolimere etilen/etilaknlata; kopolimere etilen/vinil acetata; silikonske elastomere, posebno medicinske polidimetilsiloksane; neoprensku gumu; poliizobutilen; hlorovani polietilen; polivinil hlorid; kopolimer vinil hlorid-vinil acetata; polimer polimetakrilata (hidrogel); poliviniliden hlorid; poli(etilen terefthalat); butil gumu; epihlorohidrinsku gumu; kopolimer etilen-vinil alkohola; kopolimer etilen-viniloksietanola; kopilimere silikona, na primer, kopolimere polisiloksan-polikarbonata, kopolimere polisiloksan-polietilenoksida, kopolimere polisiloksan-polimetakrilata, kopolimere polisiloksan-alkilena (npr., kopolimere polisiloksan-etilena), kopolimere polisiloksan-alkilensilana (npr., polisiloksan-etilensilana), i slično; polimere celuloze, na primer metil ili etil celuloze, hidroksipropil metilceluloze, i celuloznih estera; polikarbonata; politetrafluoretilena; i njihovih kombinacija. U jednom izvođenju, matrica polimera ima temperaturu prelaska u stanje stakla nižu od sobne temperature. Polimer može, ali ne mora da ima stepen
kristalnosti na sobnoj temperaturi. Monomeme jedinice ili mesta za umrežavanje mogu biti inkorporisana u polimere. Na primer, monomeri za umrežavanje mogu da bude inkorporisani u poliakrilne polimere. Monomeri za umrežavanje obezbeđuju mesta za umrežavanje matrice polimera nakon mikroraspršivanja aktivnog sredstva u polimeru. Poznati monomeri za umrežavanje poliakrilnih polimera uključuju ali nisu ograničeni na. polimetakrilne estere poliola poput butilen diakrilata i dimetakrilata, trimetilol propan trimetakrilata i slično. Drugi monomeri koji obezbeđuju mesta umrežavanja uključuju alil akrilat, alil metakrilat, dialil maleat i slično.
Aktivno sredstvo biće prisutno u količini takvoj da kompozicija daje terapeutski efikasnu količinu za stanje koje se leči. Količina će varirati u zavisnosti od tipa aktivnog sredstva koji se koristi, stanja koje se leči. vremenskog trajanja u kome je kompoziciji dozvoljeno da ostane u dodiru sa kožom subjekta, i drugim faktorima koji su poznati u tehnici. Na primer. informacije o doziranju i količini aktivnog sredstva opioidnog agoniste koja je prisutna u transdermalnom doznom obliku su iznete u U.S. objavljenoj patentnoj prijavi br. 2002/0119187 Al, podnetoj 26. septembra 2001, sa nazivom "Composition for the Transdermal Delivery of Fentanyl (Kompozicija za transdermalno davanje fentanila i njegovih analoga)", od Cantor et al. i U.S. objavljenoj patentnoj prijavi br. 2003/0026829 Al, podnetoj 15 marta 2002, sa nazivom "Transdermal Administration of Fentanyl and Analogs Thereof (Transdermalno davanje fentanila i njegovih analoga)", od Venkatraman et al. čiji opisi su ovde kao reference uključeni u celosti, i u sve svrhe. U jednom izvođenju, količina aktivnog sredstva prisutnog u kompoziciji leka za transdermalno davanje ovog pronalaska je veća 0.01 tež-%, bazirano na ukupnoj težini kompozicije komponente aktivnog sredstva. U još jednom izvođenju, količina aktivnog sredstva prisutnog u kompoziciji leka za transdennalnu primenu ovog pronalaska je veća 1 bazirano na ukupnoj
težini kompozicije komponente aktivnog sredstva. U još jednom izvođenju, količina aktivnog sredstva prisutnog u kompoziciji leka za transdennalno davanje ovog pronalaska je manja od 40 wU%, bazirano na ukupnoj težini kompozicije komponente aktivnog sredstva. U još jednom izvođenju, količina aktivnog sredstva prisutnog u kompoziciji
leka za transdermalno davanje ovog pronalaska je manja od 20 wt-%, bazirano na ukupnoj težini kompozicije komponente aktivnog sredstva.
Analgetski efikasna količina opioida prisutnog u transđermalnom doznom obliku, međutim, tipično varira od oko 0.01 do oko 50 mg/cm2 u jednom izvođenju, od oko 0.05 do oko 15 mg/cm2 u drugom izvođenju, i od oko 0.05 do oko 5.0 mg/cm2 u još jednom izvođenju. U nadležnosti je ljudi iz struke da pravilno odrede analgetički efikasnu količinu opioida koja je potrebna za određenu indikaciju.
Na SLIKAMA 1, 2, i 3, komponenta suprotnog sredstva (160) povezana je sa jedne strane sa komponentom barijere (150) i sa druge strane sa zaštitinim slojem (170). Komponenta suprotnog sredstva (160) može da bude polimemi materijal, porozni film ili drugi materijal koji je pogodan da sadrži suprotno sredstvo. Poželjno, komponenta rezervoara (160) je u stanju da sadrži dovoljnu količinu suprotnog sredstva da umanji ili blokira bar jedan biološki efekat aktivnog sredstva ili da izazove bar jedan neprijatan efekat kod pacijenta ili životinje koji su absorbovali ukupnu količinu aktivnog sredstva iz doznog oblika (100). Ova količina može da varira u skladu sa količinom i tipom aktivnog sredstva u doznom obliku. Komponenta suprotnog sredstva sadrži suprotno sredstvo u bilo kom obliku ili kompoziciji ili rezervoaru koji dozvoljava da suprotno sredstvo bude bar delimično ekstrahovano u prisustvu rastvarača. uključujući ali bez ograničenja vodu, etanol ili etar, ili njihove smeše. U određenim izvođenjima, suprotno sredstvo može biti dispergovano, pomešano i/ili rastvoreno u polimemom materijalu, uključujući, ali bez ograničenja polimerne materijale koji se mogu inkorporirati u komponentu aktivnog sredstva.
Pododni polimemi materijali ili matrice za korišćenje kod komponente suprotnog sredstva uključuju, ali nisu ograničeni na akrilate, prirodne gume, poliizobutilene, poliizoprene, stirenske blok kopolimere, poliviniletre, silikonske polimere, poliuretane i poliuretan-uree. U jednom izvođenju, suprotno sredstvo se ukoliko je to moguće, raspršuje suštinski homogeno kroz polimemi materijal. U jednom izvođenju, suprotno sredstvo se rastvara u polimemom materijalu. U drugom izvođenju,
komponenta suprotnog sredstva uključuje kristale u čvrstom stanju suprotnog sredstva koji su dispergovani kroz polimemi materijal. U određenim izvođenjima, polimema matrica je po mogućstvu lepak osetljiv na pritisak. Odgovarajući lepak osetljiv na pritisak uključuju one koji se mogu koristiti kao polimemi materijali komponente aktivnog sredstva. Uz to, lepkovi osetljivi na pritisak koji nisu pogodni za dolazak u direktni kontakt sa kožom mogu biti pogodni za korišćenje kao polimemi materijali suprotnog sredstva.
Komponenta suprotnog sredstva može takođe da sadrži porozni medijum, poput pletene građe, poroznog ili mikroporoznog filma, ili drugih otvorenih, mrežastih materijala gde bar deo pora sadrži suprotno sredstvo. Suprotno sredstvo može biti prisutno u porama u bilo kom obliku, uključujući ali bez ograničenja tečnost, gel ili čvrsto stanje, poput čvrstih kristala ili materijala u prahu. Na primer, suprotno sredstvo može se mešati sa nosačem, poput viskozne tečnosti. polu-čvrstog ili gel materijala. Primeri odgovarajućih materijala za inkorporaciju u komponentu suprotnog sredstva uključuju ali bez ograničenja mikroporozne filmove obrazovane od ekstrudiranog polietilena ili polipropilena sa mineralnim uljima, kako je opisano u U.S. patentu br. 4,539,256 (Shipman), čiji je opis ovde uključen kao referenca u celosti, i u sve svrhe.
Drugi polimemi materijali komponente suprotnog sredstva mogu da uključe ali bez ograničenja polietilen; polipropilen; kopolimere etilen/propilena; kopolimere etilen/etilakrilata; kopolimere etilen/vinil acetata; silikonske elastomere, posebno medicinske polidimetilsiloksane; neoprensku gumu; poliizobutilen; hlorovani polietilen; polivinil hlorid; kopolimer vinil hloriđ-vinil acetata; polimer polimetakrilata (hidrogel); poliviniliden hlorid; poli(etilen tereftalat); butil gumu; epihlorohidrinsku gumu; kopolimer etilen-vinil alkohola; kopolimer etilen-viniloksietanola; kopilimere silikona, na primer, kopolimere polisiloksan-polikarbonata, kopolimere polisiloksan-polietilenoksida, kopolimere polisiloksan-polimetakrilata, kopolimere polisiloksan-alkilena (npr., kopolimere polisiloksan-etilena), kopolimere polisiloksan-alkilensilana (npr. kopolimere polisiloksan-etilensilana),
i slično; polimere celuloze, na primer metil ili etil celuloze, hidroksipropil metilceluloze, i celuloznih estera; polikarbonate; politetrafluoretilen; i njihove kombinacije. U jednom izvođenju, polimema matrica ima temperaturu prelaska u stanje stakla nižu od sobne temperature. Polimer može, ali ne mora da ima stepen kristalnosti na sobnoj temperaturi. Monomeme jedinice i mesta za umrežavanje mogu biti inkorporisana u polimere. Na primer, monomeri za umrežavanje mogu da bude inkorporisani u poliakrilne polimere. Monomeri za umrežavanje obezbeđuju mesta umrežavanja matrice polimera nakon mikroraspršivanja suprotnog sredstva u polimeru. Poznati monomeri za umrežavanje za poliakrilne polimere uključuju ali bez ograničenja, polimetakrilne estere poliola poput butilen diakrilata i dimetakrilata, trimetilol propan trimetakrilata i slično. Drugi monomeri koji obezbeđuju mesta za umrežavanje uključuju alil akrilat. alil metakrilat, dialil maleat i slično. U jednom izvođenju polimema matrica ne dozvoljava da se bilo koja ili bilo koja merljiva količina suprotnog sredstva difunduje iz nje, posebno u slučajevima u kojima suprotno sredstvo može da prodre u kožu pacijenta.
U jednom izvođenju, komponenta suprotnog sredstva ima debljinu koja nije manja od 10 pm. U drugom izvođenju, komponenta suprotnog sredstva ima debljinu koja nije manja od oko 20 μm. U još jednom izvođenju, komponenta suprotnog sredstva ima debljinu koja nije manja od oko 50 μm. U još jedom izvođenju, komponenta suprotnog sredstva ima debljinu koja nije veća od oko 250 μm. U još jednom izvođenju, komponenta suprotnog sredstva ima debljinu koja nije veća od oko 200 μm. U još jednom izvođenju, komponenta suprotnog sredstva ima debl jinu koja nije veća od oko 1 50 pm.
Barijera (150), kako je prikazano na SLIKAMA 1, 2, i 3, je suštinski neprekidna komponenta koja prileže uz distalnu površinu komponente aktivnog sredstva (130) sa jedne strane i komponente suprotnog sredstva (160) sa druge strane.
Propustljivost barijere za takav rastvarač je takva da rastvarač može da prođe kroz barijeru ili da rastvarač može da rastvori ili erodira bar deo barijere, tako da bar deo aktivnog sredstva i/ili suprotnog sredstva može da prođe kroz barijeru ili kanal koji se obrazuje u barijeri u prisustvu rastvarača. Kretanje aktivnog sredstva i/ili suprotnog sredstva preko barijere i/ili kanala nastalih rastvaranjem barijere u prisustvu rastvarača će se odigrati u količini i brzinom koja će varirati zavisno od određene kompozicije i konfiguracije doznog oblika, poput relativne količine i tipova aktivnog sredstva i suprotnog sredstva. Međutim, po mogućstvu dovoljna količina suprotnog sredstva, uključujući i količinu koja prolazi kroz barijeru, biće ekstrahovana iz doznog oblika da bi izazvao neprijatni biološki efekat ili oslabilo ili blokiralo bar jedan biološki efekat količine aktivnog sredstva koju takođe ekstrahuje rastvarač, kada se i aktivno sredstvo i suprotno sredstvo absorbuju u krvotok životinje. Poželjno je da bar deo suprotnog sredstva prođe kroz barijeru posle izlaganja barijere rastvaraču u toku vremenskog perioda koji je manji od 30 minuta, po mogućstvu manji od 15 minuta, a najbolje manji od 5 minuta. Količina suprotnog sredstva koja će proći kroz barijeru u prisustvu rastvarača je poželjno veća od 10 μg. još bolje veća od 50 μg a u najboljem slučaju veća od 200 μg.
I lako je ekstrakciju moguće izvesti in vitro, poput na primer u laboratorijskim
uslovima (npr. uranjanjem doznog oblika u čašu sa rastvaračem). takođe treba shvatiti da ekstrakcija suprotnog sredstva i aktivnog sredstva može takođe da se odigra in vivo, poput na primer u pljuvačke prisutne u usnoj šupljini ili želudačnoj tečnosti prisutnoj u želudcu.
| Nepropustljivost barijere za difuziju aktivnog sredstva i suprotnog
sredstva u odsustvu rastvarača je takva da se po mogućstvu nikakva značajna količina ili uopšte nikakva količina aktivnog sredstva ili suprotnog sredstva ne difunduje preko barijere tokom normalnog skladištenja ili korišćenja doznog oblika. Tačne količine koje su manje od značajnih količina će varirati u zavisnosti od određene kompozicije i planirane terapeutske svrhe doznog oblika, ali
se podrazumeva da uključuju bilo koje količine aktivnog sredstva ili suprotnog sredstva koje u značajnoj meri ne menjaju terapeutski efekat doznog oblika (npr. koneentracija aktivnog sredstva na komponenti koja dolazi u dodir sa kožom se ne menja značajno usled difuzije aktivnog sredstva preko barijere i farmaceutski efikasna količina suprotnog sredstva ne difunduje preko barijere u komponentu koja dolazi u dodir sa kožom. Bilo koje neznačajne količine aktivnog sredstva koje mogu da se pređu preko barijere su po mogućstvu manje od 5%, još bolje, manje od 1% a najbolje manje od 0.1% težine ukupnog aktivnog sredstva u doznom obliku. Bilo koje neznačajne količine aktivnog sredstva koje mogu da se difunduju preko barijere će, poželjno, to učiniti tokom određenog vremenskog perioda dužeg od mesec dana, po mogućstvu dužeg od 6 meseci, a najbolje dužeg od 2 godine.
1 U poželjnom izvođenju, aktivno sredstvo nije u difuznoj komunikaciji
sa komponentom rezervoara tokom normalne upotrebe. Pod difuzionom komunikacijom se misli da je supstanca, poput aktivnog sredstva, u stanju da se difunduje iz jednog područja u drugo prolaženjem kroz ili preko jednog ili više medija u čvrstom ili tečnom stanju.
] Odgovarajuće barijere mogu da sadrže, na primer, rastvorljive filmove,
poput polivinilnih alkohola ili modifikovanih polivinilnih alkohola. Odgovarajuće barijere mogu takođe da sadrže porozne ili mikroporozne filmove.
| Odgovarajuće barijere mogu da budu filmovi koji sadrže, ali nisu
ograničeni na, poliestere, poput polietilen tereftalata, polipropilena i polietilena poput polietilena visoke gustine. Odgovarajuće barijere mogu takode da budu multi-komponentni filmovi koji sadrže ali nisu ograničeni na smeše polietilen tereftalat-aluminijum-polietilena ili smeše polietilen tereftalat-etilen vinil acetata. Takođe, barijere mogu da se sastoje od poliperfluorougljenika. Odgovarajuće barijere mogu takođe da se sastoje od materijala baziranih na polimerima uključujući, ali bez ograničeničenja polimere celuloze, poput hidroksipropil metilceluloze, hidroksipropil celuloze ili hidroksietil celuloze i/ili polivinilpiroliđina. Hidroksietil celuloza može da bude NATROSOL® 250 HNF (može se nabaviti od Aqualon Division of Hercules Ine., Wilmington, DE). Hidroksietil celuloza
može da bude KLUCEL® HXAF (može se nabaviti od Aqualon Division of Hercules Ine.) Odgovarajući plastifikator može da bude inkorporisan u barijeru, poput, ali bez ograničenja trietanolamina, triacetina, glicerol monooleata, polietileneglikola 600, levulinske kiseline i smeše bilo koja dva ili više gore pomenuta.
Barijere ovog pronalaska mogu da se obrazuju sa prekidnom strukturom koja može biti zatim uslojena ili na drugi način povezana sa prekidnom strukturom komponente koja dolazi u dodir sa kožom. Po mogućstvu, barijera i polimemi materijal ili matrica komponente aktivnog sredstva su u potpunosti proravnati. Međutim, nije neophodno da dve komponente budu u potpunosti registrovane, sve dok barijera služi da spreči difuziju aktivnog sredstva i suprotnog sredstva kroz komponentu barijere. Prekidna barijera prema ovom pronalasku može se takođe formirati u isto vreme kada se formira i prekid u polimemom materijalu ili matrici komponente aktivnog sredstva. Na primer, neprekidni film barijere može da bude obložen neprekidnom polimemom matricom koja dolazi u dodir sa kožom ili uslojen neprekidnom polimemom matricom koja dolazi u dodir sa kožom. Kanali ili rupe mogu da da se obrazuju u slojevitom materijalu korišćenjem bilo kog odgovarajućeg procesa za stvaranje rupa, poput udaranja, tako da se poravnati kanali simultano stvaraju u barijeri i u polimemoj matrici koja dolazi u dodir sa kožom.
Barijere ovog pronalaska mogu takođe da sadrže nepropusnu površinsku
oblogu koja se stavlja na jednu od drugih površina prisutnih u doznom obliku, poput distalne površine aktivnog sredstva ili komponente koja dolazi u dodir sa kožom suprotna površina koja dolazi u dodir sa kožom ili suprotnog sredstva ili površine komponente rezervoara koja je okrenuta ka komponenti koja dolazi u dodir sa kožom. Primeri odgovarajućih obloga uključuju fluoropolimere, poput polimera ili kopolimera tetrafluoroetilena, heksafluoropropilena, i/ili viniliden fluoriđa. Poželjne su obloge terpolimeri tetrafluoroetilena, heksafluoropropilena i viniliden fluoriđa, poput Dyneon™ fluorotermoplastičnog THV. U jednom izvođenju, debljina nepropusne površinske obloge je od oko 0.5 do oko 10 μm. U drugom izvođenju, debljina nepropusne površinske obloge je od oko 1 do oko 5 μm. U drugom
izvođenju, debljina nepropusne površinske obloge je od oko 2 do oko 4 μm. U drugom izvođenju, barijera je tanka obloga na površini rezervoara od mikroporoznog filma ili komponente suprotnog sredstva.
U jednom izvođenju, debljina barijere je veća od 1 μm.
U drugom izvođenju, debljina barijere je veća od oko 10 μm.
U drugom izvođenju, debljina barijere je veća od oko 20 μm.
U drugom izvođenju, debljina barijere je manja od oko 100 μm.
U drugom izvođenju, debljina barijere je manja od oko 80 μm.
U drugom izvođenju, debljina barijere je manja od oko 75 μm.
U drugom izvođenju, debljina barijere je manja od oko 60 μm. U drugom izvođenju, debljina barijere je manja od oko 50 μm.
U drugom izvođenju, prikazanom na SLIKAMA 4a i 4b, prikazani pronalazak obuhvata transdermalni dozni oblik (200) koji sadrži komponentu aktivnog sredstva koja je komponenta koja dolazi u kontakt sa kožom (210) koja sadrži polimemu matricu koja dolazi u dodir sa kožom (215) i aktivno sredstvo, rezervoar ili komponentu suprotnog sredstva (260) koji sadrži suprotno sredstvo nasuprot aktivnom sredstvu i barijeru 250. Komponenta koja dolazi u kontakt sa kožom ima proksimalnu površinu koja dolazi u dodir sa kožom (220), distalnu površinu nasuprot površini koja dolazi u dodir sa kožom (230) i kanale (240) koji prolaze između proksimalne i distalne površine. Barijera (250) je prisutna kao prekidna komponenta koja prileže uz distalnu površinu komponente koja dolazi u dodir sa kožom (230) i komponentu rezervoara (260). Zaštitini sloj (270) prileže uz površinu rezervoara (260) i obezbeđuje spoljnju površinu (290) doznog oblika (200). U jednom izvođenju, površina komponente rezervoara koja prileže uz zaštitini sloj je nasuprot površini komponente rezervoara uz koju je.
Kako je prikazano na SLIKAMA 4a i 4b, komponenta koja dolazi u dodir sa kožom (210) sadrži mnoštvo pruga koje čine polimemu matricu koja dolazi u dodir sa kožom
(215) i aktivno sredstvo, dok su pruge odvojene kanalima (240). U ovom izvođenju kanali (240) su ispunjeni vazduhom. Prekidna barijera je poravnata sa polimemom matricom (215) koja dolazi u dodir sa kožom tako da bar jedan kontinuirani vazdušni kanal (240) prolazi kroz ravan koju defmišu susedna proksimalna površina koja dolazi u dodir sa kožom (220) do komponente rezervoara (260). U jednom izvođenju, širina pruga koje sadrže polimemu matricu (215) koja dolazi u dodir sa kožom i aktivno sredstvo je veća od oko 0.1 cm. U drugom izvođenju, širina pruga koje sadrže polimemu matricu (215) koja dolazi u dodir sa kožom i aktivno sredstvo je veća od oko 0.2 cm. U drugom izvođenju, širina pruga koje sadrže polimemu matricu (215) koja dolazi u dodir sa kožom i aktivno sredstvo je veća od oko 0.4 cm. U drugom izvođenju, širina pruga koje sadrže polimemu matricu (215) koja dolazi u dodir sa kožom i aktivno sredstvo je manja od oko 2.0 cm. U drugom izvođenju, širina pruga koje sadrže polimemu matricu (215) koja dolazi u dodir sa kožom i aktivno sredstvo je manja od oko 1.0 cm. U drugom izvođenju, širina praga koje sadrže polimemu matricu (215) koja dolazi u dodir sa kožom i aktivno sredstvo je manja od oko 0.6 cm.
U dragom izvođenju, kako je pokazano na SLIKAMA 5a i 5b, aktivno sredstvo ili komponenta koja dolazi u dodir sa kožom (210) sadrži prstenasti disk koji sadrži polimemu matricu (215) koja dolazi u dodir sa kožom i aktivno sredstvo sa centralnim kanalom (240) ispunjenim vazduhom.
U dragom izvođenju, kako je pokazano na SLIKAMA 6a i 6b, aktivno sredstvo ili komponenta (210) koja dolazi u dodir sa kožom sadrži disk sa mnoštvom cilindričnih vazdušnih kanala (240). U jednom izvođenju, prečnik cilindričnih vazdušnih kanala (240) je veći od 0.015 cm. U drugom izvođenju, prečnik cilindričnih vazdušnih kanala (240) je veći od 0.05 cm. U još jednom izvođenju, prečnik cilindričnih vazdušnih kanala (240) je veći od 0.1 cm. U još jednom izvođenju, prečnik cilindričnih vazdušnih kanala (240) je manji od 1.0 cm. U još jednom izvođenju, prečnik cilindričnih vazdušnih kanala (240) je manji od 0.5 cm. U još jednom izvođenju, prečnik cilindričnih vazdušnih kanala (240) je manji od 0.2
cm.
U jednom izvođenju, ukupna površina kanala (240) je veća od oko 0.5% ukupne površine (220) koja dolazi u dodir sa kožom. U drugom izvođenju ukupna površina kanala (240) je veća od oko 1 % ukupne površine (220) koja dolazi u dodir sa kožom. U drugom izvođenju ukupna površina kanala (240) je veća od oko 2% ukupne površine (220) koja dolazi u dodir sa kožom. U drugom izvođenju ukupna površina kanala (240) je manja od oko 40% ukupne površine (220) koja dolazi u dodir sa kožom. U drugom izvođenju ukupna površina kanala (240) je manja od oko 20% ukupne površine (220) koja dolazi u dodir sa kožom. U drugom izvođenju ukupna površina kanala (240) je manja od oko 10% ukupne površine (220) koja dolazi u dodir sa kožom.
Barijera (250), kako je prikazano na SLIKAMA 4, 5, i 6, je prekidna komponenta koja prileže uz distalnu površinu aktivnog sredstva ili komponente (230) koja dolazi u dodir sa kožom sa jedne strane i suprotnog sredstva ili komponente rezervoara (260) sa druge strane. Barijera je nepropustljiva za difuziju aktivnog sredstva i suprotnog sredstva bez prisustva odgovarajućeg rastvarača.
Opciono se mogu koristiti rastvorljivi filmovi, poput filmova opisanih u izvođenjima prikazanim na SLIKAMA 1, 2, i 3.
Kanali (340) mogu takođe biti prisutni u suprotnom sredstvu ili komponenti rezervoara (360). Kako je prikazano na SLIKAMA 7a i 7b kanali (340) su mnoštvo kanala koji su suštinski poravnati sa kanalima u barijeri (350) i polimemom matricom (315) koja dolazi u dodir sa kožom. Kanali u komponenti rezervoara (360) mogu se formirati na isti način kao i kanali kod ostalih komponenti, to jest, nezavisno sa naknadnim korakom uslojavanja/poravnanja ili simultano prateći uslojavanje neprekidnih komponenti.
U izvođenjima prikazanim na SLIKAMA 4, 5, 6, i 7 odgovarajuće komponente koje dolaze u kontakt sa kožom, polimeme matrice koje dolaze u kontakt sa kožom, aktivno sredstvo, komponente rezervoara i suprotna sredstva su kako je opisano u izvođenjima prikazanim na SLIKAMA 1; 2, i 3.
U drugom izvođenju, prikazanom na SLIKAMA 8a i 8b, ovaj pronalazak čini transdermalni dozni oblik (400) koji sadrži komponentu aktivnog sredstva koja je komponenta koja dolazi u kontakt sa kožom (410) koja sadrži polimemu matricu koja dolazi u dodir sa kožom (415) i aktivno sredstvo, suprotno sredstvo ili komponentu rezervoara (460) koja sadrži suprotno sredstvo aktivnom sredstvu i barijeru (450). Komponenta koja dolazi u kontakt sa kožom ima proksimalnu površinu koja dolazi u dodir sa kožom (420), distalnu površinu nasuprot površini koja dolazi u dodir sa kožom (430) i kanale (440) koji prolaze između proksimalne i distalne površine. Barijera (450) je prisutna kao komponenta koja prileže uz distalnu površinu komponente koja dolazi u dodir sa kožom (430) i komponente rezervoara. Zaštitini sloj (470) prileže uz rezervoar i obezbeđuje spoljnju površinu (490) doznog oblika (400).
Kako je prikazano na SLIKAMA 8a i 8b, komponenta koja dolazi u dodir sa kožom (410) sastoji se od diska sa mnoštvom cilindričnih kanala (440). Kanali (440) su ispunjeni rastvorljivim, erozivnom ili poroznim materijalom, tako da su kanali (440) propustljivi za rastvarač koji se bira iz grupe koja sadrži vodu, etanol, etar i njihove smeše, a kanali (440) nisu propustljivi za difuziju aktivnog sredstva i suprotnog sredstva u nedostatku pomenutog rastvarača. Odgovarajući materijali za korišćenje poput kanala (440) mogu da uključuju, na primer. rastvorljive filmove, poput polivinilnih alkohola ili modifikovanih polivinilnih alkohola. Odgovarajući materijali mogu takođe da sadrže porozne ili mikroporozne filmove.
U jednom izvođenju, prečnih cilindričnih vazdušnih kanala (440) je veći od oko 0.015 cm. U drugom izvođenju, prečnik cilindričnih vazdušnih kanala (440) je veći od 0.05 cm. U još jednom izvođenju, prečnik cilindričnih vazdušnih kanala (440) je veći od 0.1 cm . U još jednom izvođenju, prečnik cilindričnih vazdušnih kanala (440) je manji od 1.0 cm. U još jednom izvođenju, prečnik cilindričnih vazdušnih kanala (440) je manji od 0.5 cm. U još jednom izvođenju, prečnik cilindričnih vazdušnih kanala (440) je manji od 0.2 cm.
U jednom izvođenju, ukupna površina kanala 440 je veća od oko 0.5% ukupne površine koja dolazi u dodir sa kožom (420). U
drugom izvođenju, ukupna površina kanala (440) je veća od oko 1% ukupne površine koja dolazi u dodir sa kožom (420). U drugom izvođenju ukupna površina kanala (440) je veća od oko 2% ukupne površine koja dolazi u dodir sa kožom (420). U drugom izvođenju ukupna površina kanala (440) je manja od oko 40% ukupne površine koja dolazi u dodir sa kožom (420). U drugom izvođenju ukupna površina kanala (440) je manja od oko 20% ukupne površine koja dolazi u dodir sa kožom (420). U drugom izvođenju ukupna površina kanala (240) je manja od oko 10% ukupne površine koja dolazi u dodir sa kožom (420).
U izvođenju prikazanom na SLICI 8. odgovarajuće komponente koje dolaze u kontakt sa kožom, polimeme matrice koje dolaze u kontakt sa kožom, aktivna sredstva, komponente rezervoara, barijere i suprotna sredstva su kako je opisano u izvođenjima prikazanim na SLIKAMA 1; 2, i 3.
U drugom izvođenju, prikazanom na SLICI 9, ovaj pronalazak sadrži transdermalni dozni oblik (500) koji sarži komponentu aktivnog sredstva koja je komponenta koja dolazi u dodir sa kožom (510) koja sadrži polimemu matricu koja dolazi u dodir sa kožom (515) i aktivno sredstvo, suprotno sredstvo ili komponentu rezervoara (560) koja sarži suprotno sredstvo aktivnom sredstvu i barijeru (550).
Komponenta koja dolazi u dodir sa kožom ima proksimalnu površinu koja dolazi u dodir sa kožom (520) i distalnu površinu nasuprot površini koja dolazi u dodir sa kožom (530). Kako je prikazano na SLICI 9, distalna površina nasuprot površini koja dolazi u dodir sa kožom (530) je reljefna površina koja se sastoji od serije grebena ili piramida. Barijera (550) je prisutna kao komponenta koja je uz distalnu površinu komponente koja dolazi u dodir sa kožom (530), i kao takva ima uklapajući uzorak grebena ili piramida. Strana barijere bez reljefa prileže uz komponentu rezervoara (560). Zaštitim sloj (570) prileže uz rezervoar (560) i obezbeđuje spoljnju površinu (590) doznog oblika (500).
Grebeni ili piramide mogu se napraviti korićenjem bilo koje od dobro poznatih tehnika za pripremanje izbočenih šara ili mikroreplikovanjem polimernih komponenti, poput
onih u U.S. patentu br. 6,123,890 (Mazurek etal), čiji opis je ovde uključen kao referenca u celini, i za sve svrhe.
Odgovarajuće barijere uključuju materijale barijera izvođenja opisanih na SLIKAMA 1; 2, i 3.
Kanali (540) se formiraju povezivanjem površine koja dolazi u dodir sa kožom (520) sa komponentom rezervoara (560). Kako je prikazano na Slici 9, kanali (540) su ispunjeni barijerom (550). Barijera je propustljiva za i/ili bar delimično propustljiva u rastvaraču koji je izabran iz grupe koja se sastoji od vode, etanola, etra i njihovih smeša, i barijera je praktično nepropustljiva za difuziju aktivnog sredstva i suprotnog sredstva u nedostatku pomenutog rastvora. Grebeni ili piramide polimeme matrice koja dolazi u dodir sa kožom (515) se po mogućstvu obrazuju tako da mali otvor postoji između susednih grebena ili piramida. Kako je prikazano na SLICI 9, grebeni ili piramide se oslanjaju jedni na druge na mestu kontakta. Treba razumeti da mesto kontakta između susednih grebena može efikasno da dozvoli fluidnu komunikaciju rastvarača između površine koja dolazi u dodir sa kožom (520) i komponente rezervoara (560). Treba dalje shvatiti da kanal može da sadrži neznačajnu količinu polmeme matrice koja dolazi u dodir sa kožom, ali dalje suštinski omogućava otvoreni prolaz za rastvarač. U jednom izvođenju, veza između susednih grebena ili piramida je neznačajna sa debljinom manjom od oko 5 μm. U drugom izvođenju, veza između susednih grebena ili piramida ima debljinu manju od oko 1 μm.
U ovom izvođenju, odgovarajuće komponente koje dolaze u dodir sa kožom, polimeme matrice koje dolaze u kontakt sa kožom, aktivna sredstva, komponente rezervoara i suprotna sredstva su kako je opisano u izvođenjima prikazanim na SLIKAMA 1; 2, i 3.
U drugom izvođenju, prikazanom na SLICI 10, ovaj pronalazak sadrži transdermalni dozni oblik (600) koji sarži komponentu aktivnog sredstva koja je komponenta koja dolazi u dodir sa kožom (610) koja sadrži polimemu matricu koja dolazi u dodir sa kožom (615) i aktivno sredstvo, suprotno sredstvo ili komponentu rezervoara (660) koja sarži suprono sredstvo aktivnom sredstvu i
barijeru (650). Komponenta koja dolazi u dodir sa kožom ima proksimalnu površinu koja dolazi u dodir sa kožom (620), distalnu površinu nasuprot površini koja dolazi u dodir sa kožom (630) i kanale (640) koji prolaze između proksimalne i distalne površine. Kako je prikazano na SLICI 10, polimema matrica koja dolazi u dodir sa kožom (615) je reljefna komponenta koja sadrži grebene ili zarubljene piramide.
Kanali (640) obezbeđuju otvorenu fluidnu komunikaciju između površine koja dolazi u dodir sa kožom (620) i barijere (650). Grebeni ili piramide komponente koja dolazi u dodir sa kožom (610) po mogućstvu obrazovane tako da mali otvor postoji između susednih grebena ili piramida. Kako je prikazano na SLICI 10, grebeni ili piramide se oslanjaju jedni na druge na mestu kontakta. Treba razumeti da mesto kontakta između susednih grebena može efikasno da dozvoli fluidnu komunikaciju rastvora između površine koja dolazi u dodir sa kožom (620) i barijere (650). Treba dalje shvatiti da kanal može da sadrži nesuštinsku količinu polmeme matrice koja dolazi u dodir sa kožom, ali i dalje u značajnoj meri omogućava otvoreni prolaz za rastvarač. U jednom izvođenju, veza između susednih grebena ili piramida postoji u neznačajnoj meri sa debljinom manjom od 5 μm. U drugom izvođenju, veza između susednih grebena ili piramida ima debljinu manju od 1 μm.
Kako je prikazano na SLICI 11, dozni oblik SLIKE 10 može dalje da sadrži reljefni otpuštajući sloj (680) koji služi da zaštiti reljefnu površinu polimeme matrice koja dolazi u dodir sa kožom (615) pre upotrebe doznog oblika.
U ovom izvođenju, odgovarajuće komponente koje dolaze u dodir sa kožom, polimeme matrice koje dolaze u kontakt sa kožom, aktivna sredstva, komponente rezervoara, barijere i suprotna sredstva su kako je opisano u izvođenjima prikazanim na SLIKAMA 1,2, i 3.
U drugom izvođenju, prikazanom na SLICI 12, ovaj pronalazak sadrži transdermalni dozni oblik (700) koji sarži komponentu aktivnog sredstva koja je komponenta koja dolazi u dodir sa kožom (710) koja sadrži polimemu matricu koja dolazi u dodir sa kožom (715) i aktivno sredstvo, suprotno sredstvo ili komponentu rezervoara (760) koja sadrži suprotno sredstvo aktivnom sredstvu i barijeru (750). Komponenta koja dolazi u dodir sa kožom ima proksimalnu
površinu koja dolazi u dodir sa kožom (720), distalnu površinu nasuprot površini koja dolazi u dodir sa kožom (730) i kanale (740) koji prolaze praktično u celosti između proksimalne i distalne površine. Kanali (740) koji povezuju površinu koja dolazi u dodir sa kožom (720) sa komponentom rezervoara (760) mogu se formirati iz jednog ili više rastvorljivih, erozivnih ili poroznih zrnaca ugrađenih u polimernu matricu koja dolazi u dodir sa kožom (715). Jedno ili više takvih zrnaca mogu se proširiti u celosti kroz komponentu koja dolazi u dodir sa kožom (710). Alternativno, jedno ili više zrnaca mogu se nalaziti jedno pored drugog da bi efikasno obezbedili kanal kroz komponentu koja dolazi u dodir sa kožom u prisustvu rastvarača. Zrnca se poželjno protežu od proksimalne površine koja dolazi u kontakt sa kožom (720) ka distalnoj površini nasuprot površini koja dolazi u kontakt sa kožom (730), ali treba shvatiti da neznačajne količine polimeme matrice koja dolazi u kontakt sa kožom mogu biti prisutne sa jedne ili obe strane zm(a)ca. Stoga, kanali mogu sadržati malu količinu polimeme matrice koja dolazi u kontakt sa kožom (715) ali će i dalje obezbeđivati praktično otvoren put za rastvarač. U jednom izvođenju, količina polimeme matrice koja dolazi u kontakt sa kožom (715) u kanalu (740) je prisutna u neznačajnoj meri sa debljinom manjom od 5 pm. U drugom izvođenju, količina polimeme matrice koja dolazi u dodir sa kožom (715) u kanalu (740) je manja od oko 1 μm.
Određen broj opcionih karakteristika može biti uključen u bilo koje ovde opisano izvođenje bez ograničenja, kao što su obloženi zaštitini sloj, porozni medijum, kontrolna membrana za brzinu otpuštanja, dodatne komponente i/ili dodatni kanali.
Kako je prikazano na SLIKAMA 13a i 13b, obloženi zaštitini sloj (870) proširuje se izvan područja suprotnog sredstva ili komponente rezervoara (860), barijere (850) i aktivnog sredstva ili komponente koja dolazi u dodir sa kožom (810) u dovoljnoj meri da se dozvoli perifernoj ivici obloženog zaštitinog sloja (870) da dođe u kontakt sa površinom kože pacijenta. Dodatni kanal ili kanali mogu takođe biti prisutni u području između obloženog zaštitinog sloja (870) i suprotnog sredstva ili komponente rezervoara (860), barijere (850) i/ili aktivnog sredstva ili komponente koja dolazi u dodir sa kožom (810).
Ivice obloženog zaštitinog sloja (870) su obložene lepkom osetljivim na pritisak (PSA) (880) koji se koristi da bi se obezbedila ivice obloženog zaštitinog sloja (870) za površinu kože. Bilo koji lepak osetljiv na pritisak je pogodan za korišćenje kod primene u dodiru sa kožom, kako je prethodno opisano, može se koristiti PSA (880) kao obloga. Tipični primeri fleksibilnih zaštitinih materijala koji se koriste su konvencionalne zaštitine trake koje mogu biti korisne u ovom pronalasku i uključuju one napravljene od polimemih filmova poput polipropilena; polietilena, posebno polietilena niske gustine, linearnog polietilena niske gustine, metalocenih polietilena, i polietilena visoke gustine; polivinil hlorida; poliestera (npr., polietilen terefthalata); kopolimera etilen-vinil acetata; poliuretana; acetata celuloze; i etil celuloze. Takođe se može koristiti zaštitim sloj koji se sastoji iz komponenti, poput smeše polietilen terefthalat-aluminijum-polietilena. Mogu se koristiti i teksture i ne pletena građa. U poželjnim izvođenjima, obloženi zaštitim sloj je neprekidni polimerni film koji sprečava ulazak spoljašnje vlage u komponentu rezervoara kod aktivnosti poput na primer tuširanja i kupanja. Primeri takvih neprekidnih filmova uključuju poliuretan, polietilen i poliestar.
U određenim izvođenjima, obloženi zaštitini sloj (870) je dovoljno velik da defmiše vazdušni kanal (890) između periferije komponente suprotnog sredstva, barijere i komponente aktivnog sredstva i unutrašnje periferije obloge PSA (880).
Kako je prikazano na SLICI 14, obloženi zaštitini sloj (870) je neprekidno obložen lepkom osetljivim na pritisak (PSA) (880) koji se koristi da bi obezbedio ivice obloženog zaštitinog sloja (870) za površinu kože. Dodatna, opciona karakteristika je porozni medij (865) koji je uključen između rezervoara (860) i obloge PSA (880). U ovom izvođenju, obloga PSA (880) ima duplu svrhu. Područje obloge PSA (880) koje se proteže izvan područja komponente rezervoara (860), barijere (850) i aktivnog sredstva ili komponente koja dolazi u dodir sa kožom (810) služi da obezbedi dozni oblik za površinu kože i defmiše vazdušni kanal (890). Područje obloge PSA (880) koje se ne širi izvan područja komponente rezervoara (860), obezbeđuje bezbedno uslojavanje obložennog zaštitinog sloja (870) za porozni medij (865) (ili alternativno za komponentu
rezervoara (860) u doznim oblicima koje nemaju poroznu komponentu). Takođe, dodatni kanal ili kanali mogu takođe biti prisutni u području između obloženog zaštitinog sloja (870) i suprotnog sredstva ili komponente rezervoara (860), barijere (850), aktivnog sredstva ili komponente koja dolazi u dodir sa kožom (810) i/ili poroznog medija (865).
Porozni medij (865) može biti bilo koji porozni medij, poput pletene građe, mikroporoznog filma ili drugih otvorenih, mrežastih materijala. Ukoliko se dozni oblik (800) uroni u rastvor, tada porozni medij (865) dozvoljava fluidnu komunikaciju rastvarača sa gornjom površinom rezervoara (860).
Porozni medij (865) može se koristiti zajedno sa obloženim zaštitinim slojem (870), ali nije neophodno kombinovati ove opcione karakteristike. Na primer, porozni materijal (865) može takođe biti prisutan u doznom obliku kako je prikazano na SLIKAMA. 15a i 15b, gde su sve karakteristike iste kako je prikazano i na SLIKAMA, la i lb, osim što je porozni medijum (865) ubačen između zaštitinog sloja (170) i suprotnog sredstva ili komponente rezervoara (160).
Komponenta aktivnog sredstva može biti komponenta koja dolazi u dodir sa kožom, može sadržati veći broj dodatnih komponenti pored polimernog materijala ili matrice i aktivnog sredstva. Dodatne komponente aktivnog sredstva ili komponente koja dolazi u dodir sa kožom mogu da uključuju poboljšivače prodiranja u kožu, sredstva za pomaganje rastvaranja leka, plastifikatore, antioksidanse, boje i slično.
Primeri ekscipijenata koji su korisni kao poboljšivači prodiranja u kožu ili sredstva za pomaganje rastvaranja u sistemima davanja transdermalnog leka uključuju C8-C24 masne kiseline poput izostearinske kiseline, oktanske kiseline i oleinske kiseline, C8-C24 masni alkoholi, poput oleil alkohola i lauril alkohola; nižih alkil estera C8-C24 masnih kiselina poput etil oleata, izopropil miristata, butil stearata i metil laurata; monogliceride C8-C24 masnih kiselina poput gliceril monolaurata; tetraglikola (tetrahidrofurfuril alkohol polietilen glikol etra); tetraetilen glikola (etanol,2,2'-(oksibis(etilenoksi))diglikol); polietilen glikola; propilen glikola; N,N-dimetildodecilamin-N-oksida; terpenskih, poput d-limonena, mentola, i terpineola.
U kompozicijama aktivnog sredstva ili komponente koja dolazi u dodir sa kožom ovog pronalaska, poboljšivači prodiranja u kožu, sredstva za pobolšanje rastvorljivosti leka, plastifikatori i drugi aditivi mogu biti dispergovani ili pomešani, po mogućstvu ravnomemo, ajoš bolje rastvoreni u kompoziciji. U slučajevima gde je aditiv poboljašivač prodiranja, on je prisutan u količini koja poboljšava propuštanje aktivnog sredstva kroz kožu u poređenju sa istom kompozicijom koja ne sadrži poboljašivač(e) prodiranja, kada se ova pojava meri korišćenjem standardnog modela prodiranja u kožu, kako je izneto u U.S. Patentu br. 5,585,111 (Peterson), čiji je opis ovde uključen kao referenca u svojoj celosti. U jednom izvođenju, ukupna količina poboljšivača prodiranja i sredstva za poboljšanje rastvaranja je manja od 40% težine bazirane na ukupnoj težini kompozicije. U drugom izvođenju, ukupna količina poboljšivača prodiranja i rastvarača je manja od 30% težine bazirane na ukupnoj težini kompozicije.
Kompozicije aktivnog sredstva ili komponente koja dolazi u dodir sa kožom ovog pronalaska mogu biti pripremljene kombinovanjem polimerne matrice, aktivnog sredstva i opcionih aditiva, poput poboljšivača prodiraja, sa organskim rastvaračem (npr. etil acetatom, izopropanolom, metanolom, acetonom, 2-butanonom, etanolom, toluenom, alkanima i njihovim smešama) da bi se dobila kompozicija za oblaganje. Smeša se mućka ili meša dok se ne dobije homogena kompzicija za oblaganje. Dobijena kompozicija se potom nanosi na otpuštajući sloj korišćenjem konvencionalnih postupaka za oblaganje (poput ali bez ograničenja na oblaganje nožem ili ekstruzino matrično oblaganje) da bi se dobila unapred određena debljina kompozicije za oblaganje. Prekidne ili neprekidne obloge mogu se pripremiti korišćenjem postupaka poput oblaganja prugama, sito štampom ili 'ink-džet' štampom.
Odgovarajući otpuštajući sloj uključuje konvencionalne otpuštajuće slojeve koji sadrže poznati materijal u slojevima poput poliesterske mreže, polietilenske mreže, polistirenske mreže, ili polietilen-obloženog papira obloženog odgovarajućim fluoropolimerom ili oblogom baziranom na silikonu. Otpuštajući sloj kojim je obložena kompozicija se potom suši i uslojava na komponentu barijere korišćenjem konvencionalnih postupaka. Opciona komponenta za vezivanje, toplota i/ili pritisak mogu se upotrebiti da bi se povezala komponenta koji dolazi u dodir sa kožom sa
komponentom barijere. Uz to, kompozicije komponente koja dolazi u dodir sa kožom mogu biti direktno obložene na komponentu barijere i potom osušene i uslojene u otpuštajući sloj.
Kada suprotno sredstvo ili komponenta rezervoara sadrže lepak osetljiv na pritisak ili slični polimemi materijal ili matricu, tada suprotno sredstvo ili kompozicije komponente rezervoara ovog pronalaska mogu da budu pripremljene korišćenjem postupaka sličnih onima za pripremanje aktivnog sredstva ili komponente koja dolazi u dodir sa kožom, sa tim izuzetkom što se suprotno sredstvo koristi umesto aktivnog sredstva da bi se pripremila kompozicija za oblaganje. Alternativno, suprotno sredstvo ili komponenta rezervoara može da sadrži porozni medijum, poput poroznog ili mikroporoznog filma. Suprotno sredstvo se može rastvoriti u rastvaraču za impregnaciju i porozni ili mikroporozni film se natapa u rastvaraču dovoljno dugo da se dozvoli suprotnom sredstvu da prođe u pore filma. Rastvarač se potom suši ostavljajući suprotno sredstvo dispergovano ili pomešano kroz film. Komponenta rezervoara je uslojena sa strane barijere višestrukim slojevima od barijere do kontakta sa kožom, opciono korišćenjem toplote, pritiska, i/ili dodatnih komponenti za vezivanje da bi obezbedili odgovarajući kontakt između komponente rezervoara i barijere.
Zaštitni sloj je nanet kao sloj na površinu suprotnog sredstva ili komponente rezervoara nasuprot barijeri, opciono korišćenjem toplote, pritiska i/ili dodatne vezivne komponente da bi se obezbedio adekvatan kontakt između komponente rezervoara i zaštitinog sloja. Ljudi iz struke će znati da je možda bolje izmeniti red koraka uslojavanja zavisno od tipa i debljine komponenti koje čine dozni oblik.
Transdermalni dozni oblik prema pronalasku može se napraviti u obliku proizvoda poput trake, flastera, lista, zavoja ili bilo kog drugog oblika poznatog ljudima iz struke. Uopšteno, dozni oblik će biti u obliku flastera veličine koja daje unapred određenu količinu aktivnog sredstva kroz kožu.
U jednom izvođenju, dozni oblik ima površinu veću od oko 1 cm . U drugom izvođenju, dozni oblik ima površinu veću od oko 5 cm . U drugom izvođenju, dozni oblik ima
površinu veću od oko 10 cm2 U drugom izvođenju, dozni oblik ima površinu
manju od oko 100 cm2 . U drugom izvođenju, dozni oblik ima površinu manju
od oko 40 cm2 .
Dozni oblici ovog pronalaska tipično sadrže otpuštajući sloj koji pokriva i štiti površinu koja dolazi u kontakt sa kožom pre upotrebe od strane pacijenta. Odgovarajući otpuštajući slojevi uključuju konvencionalne otpušrajuće slojeve koji sadrže poznati materijal u obliku ploče poput poliesterske mreže, polietilenske mreže, polipropilenske mreže, ili polietilenski-obloženog papira obloženog odgovarajućim fluoropolimerom ili oblogom baziranom na silikonu. Dozni oblici ovog pronalaska su tipično upakovani pojedinačno u kesu obloženu sa folijom za svrhu čuvanja. Dozni oblici ovog pronalaska mogu alternativno da budu u obliku rolne ili gomile koja je pogodna za korišćenje aparatom za razdvajanje.
U određenim izvođenjima, dozni oblici ovog pronalaska su tipično upakovani pojedinačno u kesu obloženu folijom radi skladištenja. Dozni oblici ovog pronalaska mogu alternativno da budu u obliku rolne ili gomile pogodne za korišćenje sa aparatom za razdvajanje.
U jednom izvođenju, prikazanom na SLICI 16, ovaj pronalazak sadrži transdermalni dozni oblik (100) koji sadrži komponentu aktivnog sredstva (110), koja može da bude komponenta koja sadrži polimemi materijal koji dolazi u dodir sa kožom i aktivno sredstvo, rezervoar (160) antagonista ili suprotnog sredstva, koji sadrži suprotno sredstvo u odnosu na aktivno sredstvo, barijeru (150) i porozni medijum ili materijal (165). Komponenta aktivnog sredstva defmiše proksimalnu ili površinu koja dolazi u dodir sa kožom (120) i ima distalnu površinu (130) nasuprot tj. suprotno od proksimalne površine. Barijera (150) je prisutna kao komponenta koja je uz distalnu površinu komponente aktivnog sredstva (130) i rezervoar (160) aktivnog sredstva. Porozni medijum ili materijal (165) su uz rezervoar suprotnog sredstva (160). Obloženi zaštitini sloj (170) prileže uz porozni medij (165) i obezbeđuje spoljašnju površinu (190) doznog oblika (100).
Porozni medijum (165) je u fluidnoj komunikaciji sa proksimalnom površinom (120). Fluidna komunikacija je nameravano da omogući da tečnost može slobodno da teče između proksimalne površine (120) i poroznog medija (165). To jest,
ukoliko je dozni oblik uronjen u tečnost tako da je proksitnalna površina u kontaktu sa tečnošću, tada će tečnost takođe biti u stanju da kontaktira sa poroznim medijumom (165). Dvostrana strelica (185) na SLICI 16 pokazuje područje fluidne komunikacije između proksimalne površine (120) i poroznog medijuma (165). Jedna od funkcija poroznog medijuma ili materijala (165) može biti da obezbedi kapilarnu silu površine sloja suprotnog sredstva u prisustvu tečnosti.
Komponenta aktivnog sredstva (110) sadrži polimerni materijal i aktivno sredstvo. Aktivno sredstvo po mogućstvu treba raspršiti homogeno kroz polimerni materijal, a još bolje, ukoliko je to moguće, rastvoriti u polimemom materijalu. Proksimalna površina i površina koja dolazi u dodir sa kožom (120) treba da bude dovoljno prijatna kada se stavi na površinu kože da bi došla u neposredni kontakt sa bar delom površine kože. U jednom izvođenju, praktično sav polimerni materijal na proksimalnoj površini (120) će doći u neposredni kontakt sa površinom kože.
U jednom izvođenju, komponenta aktivnog sredstva ima debljinu koja nije manja od 10 pm. U drugom izvođenju, komponenta aktivnog sredstva ima debljinu koja nije manja od oko 20 μm. U drugom izvođenju, komponenta aktivnog sredstva ima debljinu koja nije manja od oko 50 μm. U drugom izvođenju, komponenta aktivnog sredstva ima debljinu koja nije veća od oko 250 μm. U drugom izvođenju, komponenta aktivnog sredstva ima debljinu koja nije veća od oko 200 μm. U drugom izvođenju, komponenta aktivnog sredstva ima debljinu koja nije veća od oko 150 μm.
U jednom izvođenju, komponenta aktivnog sredstva ovog pronalaska je neprekidna, planama komponenta u obliku table. U drugom izvođenju, komponenta aktivnog sredstva može biti reljefna ili sadržati kanale, tako daje polimerni materijal komponente aktivnog sredstva prekidan. Odgovarajuće komponente aktivnog sredstva uključuju mnoštvo pruga, gde su pruge odvojene kanalima; prstenasti disk sa centralnim kanalom ispunjen vazduhom ili bilo kojim inertnim gasom, i disk sa mnoštvom cilindričnih vazdušnih kanala.
Polimerni materijal komponente aktivnog sredstva po mogućstvu sadrži polimer koji je izabran iz grupe koja se sastoji od akrilata, prirodnih guma, poliizobutilena, poliizoprena, stirenskih blok kopolimera, poliviniletara, silikonskih polimera, poliuretana i poliuretan-urea ili njihovih smeša. Polimeri mogu biti prisutni sami ili u kombinaciji. Polimerni materijali mogu opciono sadržati druge aditive, koji su dobro poznati u tehnici, na primer, poboljšivače penetracije, substance za poboljšanje lepljivosti, plastifikatore, anti-oksidante, boje i slično.
U jednom izvođenju, polimerni materijal komponente aktivnog sredstva može da sadrži lepak osetljiv na pritisak. Poželjni lepkovi osetljivi na pritisak koji se mogu koristiti u doznim oblicima pronalaska uključuju akrilate, poliizobutilene, silikonske polimere i njihove smeše. Primeri korisnih poliizobutilenskih, lepkova osetljivih na pritisak, opisani su u U.S. Patentu br. 5,985,3 1 7 (Venkateshvvaran et al), čiji opis je ovde uključen kao referenca u celosti, i u sve svrhe. Primeri korisnih akrilata i lepkova silikonskih polimera koja su osetljivi na pritisak, i njihove smeše, su opisani u U.S. patentu br. 5,474,783 (Miranda et al), U.S. objavljenoj patentnoj prijavi br. 2002/0119187 Al (Cantor et ah), i U.S. objavljenoj patentnoj prijavi 2003/0026829 Al (Venkatraman et ah), čiji opis je ovde uključen kao referenca u svoj celosti za sve svrhe.
Akrilatni polimeri i kopolimeri se posebno poželjni kao lepkovi koji su osetljivi na pritisak. Primeri odgovarajućih monomera za upotrebu u akrilatnim kopolimerima uključuju alkil akrilate, kao što su izooktil, 2-etilheksil, n-butil, etil, metil, i dimetilheksil, i alkil metakrilate, kao što su lauril, izodecil, i tridecih Monomeri koji sadrže funkcionalne grupe, poput karboksilne kiseline, hidroksilne, amida i amina mogu takođe da budu uključeni u akrilatni kopolimer. Primeri odgovarajućih monomera koji sadrže funkcionalne grupe uključuju akrilnu kiselinu, hidroksialkilne akrilate koji sadrže 2 do 4 atoma ugljenika u hidroksialkilnoj grupi, akrilamid, N-vinil-2-pirolidon, vinil acetat i alkoksietilakrilate u celosti i za sve svrhe.
Akrilatni kopolimeri mogu opciono dalje da sadrže suštinski linearni makromonomer kopolimeran sa drugim monomerima. Odgovarajući makromonomeri uključuju polimetilmetakrilat, kopolimer stirena/akrilonitrila, polieter i makromonomere polistirena. Primeri korisnih makromonomera i njihovo pripremanje opisani su u U.S. Patentu br. 4,693,776 (Krampe et al), čiji je opis ovde uključen kao referenca u celosti, i u sve svrhe.
Drugi polimerni materijali komponente aktivnog sredstva mogu da uključe ali bez ograničenja polietilen, polipropilen, etilen/propilen kopolimere, etilen/etilakrilat kopolimere, etilen/vinil acetat kopolimere; silikonske elastomere, pogotovo medicinske polidimetilsiloksane; neopren gumu; polizobutilen; hlorovani polietilen; polivinil hlorid; vinil hlorid-vinil acetat kopolimere; polimetakrilatni polimer (hidrogel); polivinilidin hlorid; poli(etilentereftalat); butilnu gumu; epihlorohidrinsku gumu; etilen-vinil alkohol kopolimere; etilen-viniloksietanol kopolimere; silikonske kopolimere, na primer, polisiloksan-polikarbonat kopolimere, polisiloksan-polietilenoksid kopolimere, polisiloksan-polimetakrilat kopolimere, polisiloksan-alkilen kopolimere (npr, polisiloksan-etilen kopolimeri), polisiloksan-alkilensilan kopolimere (npr, polisiloksan-etilensilan kopolimeri), i slične; celulozne polimere, npr. metil i etil celuloza, hidroksipropil metilceluloza, i celulozni estri; polikarbonate; politetrafluoroetilene; i njihove kombinacije. U jednom izvođenju, polimema matrica ima temperaturu prelaska u staklo ispod sobne temperature. Polimer može, ali ne obavezno, da ima stepen kristaliteta na sobnoj temperaturi. Polimer može, ali ne mora da ima stepen kristalnosti na sobnoj temperaturi. Monomeme jedinice ili mesta za umrežavanje mogu biti inkorporisane u polimere. Na primer, monomer za umrežavanje mogu da budu uključeni u poliakrilne polimere. Monomer za umrežavanje obezbeđuju mesta za umrežavanje matrice polimera nakon mikroraspršivanja aktivnog sredstva u polimeru. Poznati monomeri za umrežavanje za poliakrilne polimere uključuju ali bez ograničenja, polimetakrilne estere poliola poput butilen diakrilata i dimetakrilata, trimetilol propan trimetakrilata i slično
tome. Drugi monomeri koji obezbeđuju mesta za umrežavanje uključuju alil akrilat, alil metakrilat, dialil maleat i slično.
Aktivno sredstvo prikazanog pronalska može biti bilo koji lek koji je moguće zloupotrebiti. Veliki broj lekova poseduje potencijal za zloupotrebu, i uključuju na primer, narkotike, kao čto su morfin, fentanil, kodein, sufentanil, i oksikodon; psihostimulanse, kao što su amfetamin, metamfetamin, i metilfenidat; metoksi supstituirane amfetamine, kao što je 3,4-metilenedioksimetamfetamin (MDMA); i benzodiazepine, kao što su diazepam, oksazepam, i lorazepam.
Aktivno sredstvo će biti prisutno u takvoj količini da kompozicija daje terapeutski efikasnu količinu za stanje koje se leči. Ova količina će varirati u zavisnosti od tipa korišćenog aktivnog sredstva, stanja koje se leči, vremenskog perioda u kome je dozvoljeno kompoziciji da ostane u kontaktu sa kožom subjekta, i ostalih faktora koji su poznati ljudima iz struke. Na primer, informacija o doziranju i količini opioidnog agoniste aktivnog sredstva u transdermalnom doznom obliku je izneta u U.S. objavljenoj patentnoj prijavi br. 2002/0119187 Al, podnetoj 26 Septembra, 2001, pod naslovom 'Kompozicija za transdermalno davanje fentanila’ od Cantora et al. i U.S. objavljena patentna prijava br. 2003/0026829 Al, podnetoj 15 Marta , 2002, pod nazivom Transdermalno davanje fentanila i njegovih analoga’ od Venkatramana et al od kojih je svaka ovde uključena kao referenca u svoj celosti za svaku svrhu. U jednom izvođenju, količina aktivnog sredstva prisutna u kompoziciji leka za transdermalno davanje prema ovom pronalasku je veća od oko 0.01 wt-%, bazirano na ukupnoj težini kompozicije komponente aktivnog sredstva. U drugom izvođenju, količina aktivnog sredstva prisutnog u kompoziciji leka za transdermalno davanje prema ovom pronalasku je veća od oko 1.0 wt-%, bazirano na ukupnoj težini kompozicije komponente aktivnog sredstva. U drugom izvođenju, količina aktivnog sredstva prisutnog u kompoziciji leka za transdermalno davanje prema ovom pronalasku je manja od oko 40 wt-%, bazirano na ukupnoj težini kompozicije komponente aktivnog sredstva. U drugom izvođenju, količina aktivnog sredstva prisutnog u kompoziciji
leka za transdermalno davanje prema ovom pronalasku je manja od oko 20 tež.%, bazirano na ukupnoj težini 16 kompozicije komponente aktivnog sredstva.
Na SLICI 1, rezervoar suprotnog sredstva (160) je povezan sa jedne strane sa komponentom barijere (150), a sa druge strane sa poroznim medijumom (165). Rezervoar može biti polimerini materijal, porozni film ili druga komponenta pogodna za zadržavanje suprotnog sredstva. Poželjno, komponenta rezervoara (160) je u stanju da sadrži dovoljnu količinu suprotnog sredstva da umanji ili blokira bar jedan biološki efekat aktivnog sredstva ili da izazove bar jedan neprijatan efekat kod pacijenta ili životinje koji su absorbovali ukupnu količinu aktivnog sredstva iz doznog oblika (100). Ova količina može da varira u skladu sa količinom i tipom aktivnog sredstva u doznom obliku. Komponenta suprotnog sredstva sadrži suprotno sredstvo u bilo kom obliku ili kompoziciji ili rezervoaru koji dozvoljava da suprotno sredstvo bude bar delimično ekstrahovano u prisustvu rastvarača, uključujući ali bez ograničenja vodu, etanol ili etar, ili njihove smeše. U određenim izvođenjima, suprotno sredstvo može biti dispergovano u polimernom materijalu, uključujući, ali bez ograničenja polimeme materijale koji se mogu uključiti u komponentu aktivnog sredstva.
Odgovarajući polimerni materijali ili matrice za korišćenje u komponenati suprotnog sredstva uključuju, ali nisu ograničeni na, akrilate, prirodne gume i /ili poliizobutilene, poliizoprene, stirenske blok kopolimere, poliviniletre, silikonske polimere, poliuretane, poliuretan-uree i njihove smeše. U jednom izvođenju, suprotno sredstvo se ukoliko je to moguće, raspršuje suštinski homogeno kroz polimerni materijal. U jednom izvođenju, suprotno sredstvo se ukoliko je to moguće, raspršuje suštinski homogeno kroz polimerni materijal. U jednom izvođenju, suprotno sredstvo se rastvara u polimernom materijalu. U drugom izvođenju, komponenta suprotnog sredstva uključuje kristale u čvrstom stanju suprotnog sredstva koji je dispergovani kroz polimerni materijal. U određenim izvođenjima, polimema matrica je po mogućstvu lepak osetljiv na pritisak. Odgovarajući lepkovi osetljivi na pritisak uključuju one koji se mogu koristiti kao polimerni materijali komponente aktivnog sredstva.
Uz to, lepkovi osetljivi na pritisak koji nisu pogodni za direktni kontakt sa kožom mogu biti pogodni za korišćenje kao polimerni materijali suprotnog sredstva.
Komponenta suprotnog sredstva može takođe da sadrži porozni medij um ili materijal, poput pletene građe, poroznog ili mikroporoznog filma, ili drugih otvorenih, mrežastih materijala gde bar deo pora sadrži suprotno sredstvo. Suprotno sredstvo može biti prisutno u porama u bilo kom obliku, uključujući ali bez ograničenja tečnost, gel ili čvrsto stanje, poput čvrstih kristalnih ili sprašenih materijala. Na primer, suprotno sredstvo može se mešati sa nosačem, poput viskozne tečnosti, polu čvrstog ili gel materijala. Primeri odgovarajućih materijala za inkorporaciju u komponentu suprotnog sredstva uključuju ali bez ograničenja mikroporozne filmove obrazovane od ekstrudiranog polietilena ili polipropilena sa mineralnim uljima, kako je opisano u U.S. patentu br. 4,539,256 (Shipman), čiji je opis ovde uključen kao referenca u celosti, i u sve svrhe.
Drugi polimerni materijali komponente suprotnog sredstva mogu da uključe ali bez ograničenja polietilen; polipropilen; kopolimere etilen/propilena; kopolimere etilen/etilakrilata; kopolimere etilen/vinil acetata; silikonske elastomere, posebno medicinske polidimetilsiloksane; neoprensku gumu; poliizobutilen; hlorovani polietilen; polivinil hlorid; kopolimer vinil hlorid-vinil acetata; polimer polimetakrilata (hidrogel); poliviniliden hlorid; poli(etilen tereftalat); butilnu gumu; epihlorohidrinsku gumu; kopolimer etilen-vinil alkohola; kopolimer etilen-viniloksietanola; kopilimere silikona, na primer, kopolimere polisiloksan-polikarbonata, kopolimere polisiloksan-polietilenoksida, kopolimere polisiloksan-polimetakrilata, kopolimere polisiloksan-alkilena (npr., kopolimere polisiloksan-etilena), kopolimere polisiloksan-alkilensilana (npr., polisiloksan-etilensilana), i slično; polimere celuloze, na primer metil ili etil celuloze, hidroksipropil metilceluloze, i celuloznih estera; polikarbonata; politetrafluoretilena; i njihovih kombinacija. U jednom izvođenju, polimema matrica ima temperaturu prelaska u stanje stakla nižu od sobne temperature. Polimer može, ali ne mora da ima stepen
kristalnosti na sobnoj temperaturi. Monomeme jedinice ili mesta za umrežavanje mogu biti uključeni u polimere. Na primer, monomeri za umrežavanje mogu da bude uključeni u poliakrilne polimere. Monomeri za umrežavanje obezbeđuju mesta za umrežavanje matrice polimera nakon mikroraspršivanja suprotnog sredstva u polimeru. Poznati monomeri za umrežavanje za poliakrilne polimere uključuju ali nisu ograničeni na, polimetakrilne estere poliola poput butilen diakrilata i dimetakrilata, trimetilol propan trimetakrilata i slično. Drugi monomeri koji obezbeđuju mesta za umrežavanje uključuju alil akrilat, alil metakrilat, dialil maleat i slično. U jednom izvođenju polimema matrica ne dozvoljava da bilo koja ili bilo koja merljiva količina suprotnog sredstva difunduje iz nje, posebno u onim slučajevima u kojima suprotno sredstvo prodire u kožu pacijenta.
U jednom izvođenju, komponenta suprotnog sredstva ima debljinu koja nije manja od 10 pm. U drugom izvođenju, komponenta suprotnog sredstva ima debljinu koja nije manja od oko 20 pm. U drugom izvođenju, komponenta suprotnog sredstva ima debljinu koja nije manja od oko 50 pm. U drugom izvođenju, komponenta suprotnog sredstva ima debljinu koja nije veća od oko 250 pm. U drugom izvođenju, komponenta suprotnog sredstva ima debljinu koja nije veća od oko 200 pm. U drugom izvođenju, komponenta suprotnog sredstva ima debljinu koja nije veća od oko 150 pm.
Barijera (150), prikazana na SLICI 16 je komponenta koja je uz distalnu površinu komponente aktivnog sredstva (130) sa jedne strane i rezervoara suprotnog sredstva (160) sa druge strane. Barijera je propustljiva i/ili bar delimično rastvorljiva u rastvaraču izabranom iz grupe koja se sastoji od vode, etanola, etra i njihovih smeša i barijera je praktično nepropustljiva za difuziju aktivnog sredstva i suprotnog sredstva u odsustvu pomenutog rastvarača. U određenim izvođenjima, barijera može da bude rastvorljiv film.
U vezi sa prikazanim pronalaskom, nepropustljivost barijere za difuziju aktivnog sredstva i suprotnog sredstva defmiše se tako da samo neznačajne količine, a po mogućstvu nikakve, aktivnog i suprotnog sredstva su
u mogućnosti da difunduju kroz barijeru tokom uobičajene upotrebe ili skladištenja doznog oblika. Precizna količina koja je neznatna će varirati zavisno od određene upotrebe doznog oblika, ali podrazumeva se da uključuje svaku količinu aktivnog i suprotnog sredstva koja značajno ne menja terapeutske efekte doznog oblika (npr. koncentracija aktivnog sredstva u komponenti aktivnog sredstva se ne menja značajno zahvaljujući difuziji aktivnog sredstva kroz barijeru i farmaceutski efikasna količina suprotnog sredstva ne difunduje preko barijere u komponentu aktivnog sredstva). Bilo koja neznačajna količina aktivnog sredstva ili suprotnog sredstva koja može da difunduje preko barijere je po mogućstvu manja od 5%, još bolje, manja od 1 % a najbolje manja od 0.1% težine ukupnog aktivnog sredstva u doznom obliku.
Bilo koje neznačajne količine aktivnog sredstva ili suprotnog sredstva koje mogu da difunduju preko barijere će, poželjno, to učiniti tokom određenog vremenskog perioda dužeg od mesec dana, po mogućstvu dužeg od 6 meseci, a najbolje dužeg od 2 godine.
Odgovarajuće barijere mogu da budu filmovi koji sadrže, ali nisu ograničeni na, poliestere, poput polietilen tereftalata, polipropilena i polietilena poput polietilena visoke gustine. Odgovarajuće barijere mogu takođe da budu multi-komponentni filmovi koji sadrže ali nisu ograničeni na smeše polietilen tereftalat-aluminijum-polietilena ili smeše polietilen tereftalat-etilen vinil acetata. Druge barijere mogu biti sačinjene od poliperfluorougljenika. Druge barijere mogu biti sačinjene od plastifikatora i/ili od materijala zasnovanih na polimeru uključujući, ali bez ograničenja celulozni polimer, kao što je hidroksipropil metilcelulozu, hidroksipropil celulozu i/ili polivinilpirolidon. Hidroksietil celuloza može da bude NATROSOL® 250 HNF (moguće je nabaviti od Aqualon Division of Hercules Ine., Wilmington, DE). Hidroksietil celuloza može da bude KLUCEL® HXAF (moguće je nabaviti od Aqualon Division of Hercules Ine.) Plastifikatori mogu biti jedinjenja, ali bez ograničenja kao što su trietanolamin, triacetin, glicerol monooleat, polietilenglikol 600, levulinsku kiselinu, i/ili njihove smeše.
U jednom izvođenju, debljina barijere je veća od 1 μm. U jednom izvođenju, debljina barijere je veća od 10 (im. U drugom izvođenju, debljina barijere je veća od 20 (im. U drugom izvođenju, debljina barijere je manja od 100 od μm. U drugom izvođenju, debljina barijere je manja od 80 (im. U drugom izvođenju, debljina barijere je manja od oko 75 od μm. U drugom izvođenju, debljina barijere je manja od 60 (μm. U drugom izvođenju, debljina barijere je manja od 50 od μm.
Barijere ovog pronalaska mogu da budu sačinjene sa prekidnom strukturom koja može biti subsekventno uslojena ili na drugi način povezana za prekidnu strukturu komponente aktivnog sredstva. Po mogućstvu, barijera i polimemi materijal ili matrica komponente aktivnog sredstva su u potpunosti poravnati. Međutim, nije neophodno da dve komponente budu u potpunosti registrovane, sve dok barijera služi da spreči difuziju aktivnog sredstva i suprotnog sredstva kroz komponentu barijere. Prekidne barijere ovog pronalaska mogu takođe da budu obrazovane u isto vreme kada se obrazuju i prekidi u polimemom materijalu ili matrici komponente aktivnog sredstva. Na primer, neprekidna film barijera može da bude obložena neprekidnom polimemom matricom koja dolazi u dodir sa kožom ili uslojenom neprekidnom polimemom matricom koja dolazi u dodir sa kožom. Otvori ili rupe mogu da se stvaraju u slojevitom materijalu korišćenjem bilo kog odgovarajućeg procesa za stvaranje rupa, poput udaranja, tako da se poravnati otvori simultano stvaraju u barijeri i u polimemoj matrici koja dolazi u dodir sa kožom.
Barijere ovog pronalaska mogu takođe da sadrže nepropusnu površinsku oblogu koja se stavlja na jednu od drugih površina prisutnih u doznom obliku, poput distalne površine komponente aktivnog sredstva koja koja je nasuprot površine koja dolazi u dodir sa kožom ili površine komponente suprotnog sredstva koja je okrenuta ka komponenti koja dolazi u dodir sa kožom. Primeri odgovarajućih obloga uključuju fluoropolimere, poput polimera ili kopolimera tetrafluoroetilena, heksafluoropropilena, i/ili viniliden fluorida. Tetrapolimeri tetrafluoroetilena, heksafluoropropilen, i viniliden fluorida, kao što je
Dyneon™ fluorotermoplastični THV su poželjne obloge. U jednom izvođenju, debljina nepropustljive površinske obloge je od oko 0.5 do oko 10 μm. U drugom izvođenju, debljina nepropustljive površinske obloge je od oko 1 do oko 5 μm. U drugom izvođenju, debljina nepropustljive površinske obloge je od 2 do 4 μm. U drugom izvođenju, barijera je tanka obloga na površini mikroporoznog filma rezervoara ili komponente suprotnog sredstva.
U jednom izvođenju, barijera ovog pronalaska je neprekidna, planama komponenta u obliku ploče. U drugom izvođenju, barijera može biti sa uzorkom ili sadržati kanale tako da barijera je prekidna. Odgovarajuće barijere uključuju mnoštvo pruga, gde su pruge odvojene kanalima; prstenasti disk sa centralnim kanalom ispunjen vazduhom ili bilo kojim inertnim gasom, i disk sa mnoštvom cilindričnih vazdušnih kanala.
Određen broj opcionih karakteristika može da bude uključen u bilo koje od izvođenja koja su ovde opisana poput, ali ne ograničeno na obloženi zaštitini sloj, kontrolnu membranu brzine otpuštanja, kanale i/ili dodatne komponente.
Kao što je pokazano na SLICI 16, obloženi zaštitni sloj 170 se širi izvan područja suprotnog sredstva ili komponente rezervoara (160), barijere (150) i komponente aktivnog sredstva (110) u dovoljnoj meri da se dozvoli perifernoj ivici obloženog zaštitinog sloja (170) da dođe u kontakt sa površinom kože pacijenta. Dodatni kanal ili kanali mogu takođe biti prisutni u području između obložene zaštitne podloge (170) i periferije suprotnog sredstva ili komponente rezervoara (160), barijere (150) i/ili komponente aktivnog sredstva (110).
Periferne ivice obloženog zaštitinog sloja (170) su obložene lepkom osetljivim na pritisak (PSA) (180) koji se koristi da bi se obezbedila vezanost ivica obloženog zaštitnog sloja (170) za površinu kože. Bilo koji lepak osetljiv na pritisak pogodan za korišćenje kod primene u dodiru sa kožom, kako je prethodno opisano, mogu se koristiti kao obloga PSA 180. Tipični primeri fleksibilnih zaštitinih materijala koji se koriste su konvencionalne zaštitine trake koje mogu biti korisne za ovaj pronalazak uključujći i one napravljene od polimemih filmova poput polipropilena polietilena, posebno polietilena niske gustine, linearnog polietilena niske gustine, metalocenih polietilena, i polietilena visoke gustine;
polivinil hlorida, poliestera (pr., polietilen tereftalata); etilen-vinil acetat kopolimera, poliuretana, acetata celuloze i etil celuloze. Takođe se može koristiti zaštitini slojevi koji se sastoje iz komponenti, poput smeša polietilen tereftalat-aluminijum-polietilena. Mogu se koristiti i teksture i ne pletena građa.
U poželjnim jedinjenjima, obloženi zaštitini sloj je neprekidni polimemi film koji sprečava ulazak spoljašnje vlage u suprotnu komponentu u toku aktivnosti poput na primer tuširanja i kupanja. Primeri takvih neprekidnih filmova uključuju poliuretan, polietilen i poliester.
U određenim izvođenjima, obloženi zaštitni sloj (170) je dovoljno velik da defmiše vazdušni kanal (890) između periferije komponente suprotnog sredstva, barijere i komponente aktivnog sredstva i unutrašnje periferije obloge PSA (180).
Kako je prikazano na SLICI 18, obloženi zaštitini sloj (170) sa lepkom osetljivim na pritisak (PSA) (180) koji se koristi da bi se obezbedila vezanost ivica obloženog zaštitinog sloja (170) za površinu kože. U ovom izvođenju, obloženi zaštitini sloj PSA (180) ima dvostruku svrhu. Područje obloge PSA (180) koje se širi iznad područja poroznog medija (165) rezervoara suprotnog sredstva (160), barijere (150) i komponente aktivnog sredstva (110) služi da obezbedi da dozni oblik bude uz površinu kože. Područje obloge PSA (180) koja se ne širi iza suprotnog sredstva ili komponente rezervoara (160) omogućava bezbedno nanošenje sloja obloženog zaštitnog sloja (170) na porozni medijum (165). Ova opciona komponenta barijere može biti smeštena između obloženog zaštitinog sloja PSA (180) i poroznog medijuma (165) u cilju da spreči bilo kakvu interakciju između obloge PSA (180) i poroznog medijuma (165). Ova opciona komponenta je poželjno fleksibilni materijal zaštitinog sloja, kao što je iznad opisano, a još više je poželjan polietilenski film.
Porozni medijum (165) je materijal ili konstrukcija karakterisana time što ima otvore koji dozvoljavaju prolaz ili apsorpciju tečnosti. Primeri poroznog medijuma uključuju mikroporozni film, kao što je mikroporozni film obrazovan ekstrudiranjem polietilena ili polipropilena sa mineralnim uljima kao stoje opisano u U.S. Patentu Br. 4,539,256 (Shipman); fibrozne mreže; pleteni materijali i teksture: pene sa otvorima, izbrazdani filmovi; i ostali otvoreni, rupičasti materijali.
Porozni medij um može imati izgled čvrste matrice karakterisane finom mrežom mikroskopskih otvora. U drugom aspektu, on može biti strukturiran kao ploča ili film koji ima kanale ili brazde koje omogućavaju prolaz tečnosti. Treba znati da će se određene strukture sa otvorenim kanalima ili brazdama mogu ponašati kao porozni medijum kada su otvoreni kanali ili brazde uz drugu komponentu, kao što je rezervoar suprotnog sredstva.
Kao što je prikazano na SLIKA 16, porozni medijum (165) je pri rezervoaru suprotnog sredstva (160) tako da ukoliko dozni oblik (100) se uroni u kupatilo sa rastvaračem, onda porozni medijum (165) dozvoljava fluidnu komunikaciju rastvora sa gornjom površinom rezervoara (160). Alternativno, porozni medijum (165) se može produžiti preko oblasti rezervoara suprotnog sredstva (160) i može popuniti deo ili celokupnu oblast prikazanu na SLICI 16, gde se odigrava fluidna komunikacija između poroznog medijuma (165) i površine kontakta sa kožom (120).
U opcionom izvođenju, prikazanom na SLICI 19 porozni medijum i rezervoar suprotnog sredstva mogu obrazovati jedinstvenu integralnu komponentau (175) doznog oblika. Zapravo, porozni medijum može poslužiti kao matrica nosača rezervoara suprotnog sredstva.
Kao što je prikazano na SLICI 17, rezervoar suprotnog sredstva (160) može biti uz obloženi zaštitini sloj (170), a porozni medijum (165) je pozicioniran direktno između rezervoara suprotnog sredstva (160) i barijere (150). U nastavku, porozni medijum ne mora biti prisutan kao različita komponenta u kontaktu sa glavnom površinom rezervoara suprotnog sredstva, toliko dugo koliko je porozni medijum uz rezervoar suprotnog sredstva i koliko je u fluidnoj komunikaciji sa komponentom aktivnog sredstva. Ovako, npr, porozni medijum može biti prstenasti disk koji okružuje centralni rezervoar suprotnog sredstva, mrežu u koju se može prodirati sa rezervoarom suprotnog sredstva, ili druge slične konfiguracije.
U drugom izvođenju, prikazanom na SLICI 20, ovaj pronalazak se sastoji od doznog oblika (200) koji se sastoji od oslobađajućeg sloja (240), obloženog zaštitinog sloja (270), rezervoara aktivnog sredstva (210), rezervoara suprotnog sredstva (260) , barijere (250), i poroznog medijuma (265). Barijera (250) je prisutna kao
komponenta koja je uz rezervoar aktivnog sredstva (210) i rezervoar suprotnog sredstva (260). Porozni medijum (265) je uz rezervoar suprotnog sredstva (260). Zaštitini sloj (270) je uz porozni medijum (265) i obezbeduje spoljnu površinu (290) u doznom obliku (200). Kao što je prikazano, oslobađajući sloj (240) ima oslobađajuću površinu (245) pri rezervoaru aktivnog sredstva (210). U opcionom izvođenju, jedna ili više komponenti, kao što je lepak koji dolazi u kontakt sa kožom i /ili membrana koja ograničava brzinu mogu biti umetnute između rezervoara aktivnog sredstva (210) i oslobađajuće površine (245). Aktivno sredstvo u rezervoaru aktivnog sredstva (210) je u difuzionalnom kontaktu sa oslobađajućom površinom. 'Difuzionalni kontakt' podrazumeva to daje supstanca, kao što je aktivno sredstvo, u mogućnosti da difunduje iz jednog prostora u drugu prolazeći kroz jedan ili više tečnih ili čvrstih medija.
Porozni medijum (265) je u 'fluidnom kontaktu’ sa oslobađajućom
površinom (245). Fluidni kontakt ima nameru da ukaže da tečnost može teći slobodno između dva prostora kao što su površina kontakta sa kožom (220) i oslobađajuća površina (245). Zapravo, prisutnost tečnosti na izloženim oblastima oslobađajuće površine (245) ima takođe mogućnost kontakta sa poroznim medijumom (265). Dvostrana strelica (285) pokazuje oblast fluidnog kontakta između oslobađajuće površine (245) i poroznog medijuma (265).
I U narednom izvođenju, prikazanim na SLICI 21, prikazani pronalazak se
sastoji od transdermalnog doznog oblika (300) koji sadrži komponentu aktivnog sredstva (310) koja sadrži polimerni materijal koji dolazi u dodir sa kožom i aktivno sredstvo, rezervoara suprotnog sredstva (360) koji sadrži suprotno sredstvo u odnosu na aktivno sredstvo, i porozni medijum (365). Komponenta aktivnog sredstva defmiše proksimalnu površinu, koja dolazi u kontakt sa kožom (320) i ima distalnu površinu (330) koja je u naspram površine koja dolazi u kontakt sa kožom. Porozni medijum (365) je uz distalnu površini naspram površine koja dolazi u kontakt sa kožom (330) i rezervoarom suprotnog sredstva (360). Obloženi zaštitini sloj (370) sa oblogom PSA (380) je uz rezervoar suprotnog sredstva (360) i obezbeduje spoljnu površinu (390) doznog oblika (300).
1 Porozni medijum (365) je u fluidnom kontaktu sa površinom (320) koja
dolazi u kontakt sa kožom. Fluidni kontakt treba da ukaže da tečnost
može da teče slobodno između površine koja dolazi u dodir sa kožom (320) i poroznog medijuma (365). Zapravo, ukoliko je dozni oblik uronjen u tečnost tako da je površina koja dolazi u kontakt sa kožom u kontaktu sa tečnošću, onda će tečnost takođe biti u mogućnosti da ima kontakt sa poroznim medijumom (365).
U ovom izvođenju, suprotno sredstvo u rezervoaru suprotnog sredstva (360) i aktivnog sredstva u komponenti aktivnog sredstva (310) ne bi trebalo da budu u difuzionom kontaktu među sobom tokom normalnog čuvanja i upotrebe.
Komponenta aktivnog sredstva može sadržati određen broj dodatnih komponenti pored polimemog materijala i aktivnog sredstva. Dodatne komponente komponente aktivnog sredstva mogu uključivati stimulatore prodiranja u kožu, poboljšivače rastvaranja lekova, plastifikatore, anti-oksidante, boje i si.
Primeri ekscipijenata korisnih kao stimulatori prodiranja u kožu ili pospešivača rastvorljivosti u transdermalnom doznim oblicima lekova uključuju C8-C24 masne kiseline, kao što su izostearinska kiselina, oktanska kiselina, i oleinska kiselina; C8-C24 masni alkoholi kao što su oleil alkohol i lauril alkohol; niži alkil estri od C8-C24 masnih kiselina kao što su etil oleat, izopropil miristat, butil stearat, i metil laurat; monogliceridi C8-C24 masnih kiselina kao što su gliceril monolaurat, tetraglikol (tetrahidrofurfuril alkohol polietilen glikol etar); tetraetilen glikol (etanol,2,2’-(oksibis(elilenoksi))diglikol); polietilen glikol; propilen glikol; N,N-dimetildodecilamin-N-oksid, terpeni, kao što su d-limonen, mentol i terpineol.
U kompozicijama komponente aktivnog sredstva prikazanog pronalaska, stimulatori prodiranja u kožu, pospešivači rastvaranja lekova, plastifikatori i drugi aditivi su dispergovani, poželjno suštinski jednoobrazno, a poželjnije je da budu rastvoreni u kompoziciji. Tamo gde je aditiv stimulator prodiranja, prisutna je određena količina koja potstiče prodiranje kroz kožu u poređenju sa sličnim kompozicijama koje ne sadrže stimulator(e) prodiranja kada je ova pojava merena korišćenjem standardnog modela prodiranja u kožu, kao što je u U.S. Patentu Br. 5,585,111 (Peterson), čiji je opis ovde uključen kao referenca. U jednom izvođenju, ukupna količina stimulatora prodiranja i rastvora je manja od oko 40%
prema težini baziranoj na ukupnoj težini kompozicije. U sledećem izvođenju, ukupna količina stimulatora prodiranja i pospešivača rastvaranja je manja od oko 30% zasnovana na ukupnoj težini kompozicije.
Komponenta aktivnog sredstva prikazanog pronalaska može biti pripremljena kombinovanjem polimeme matrice, aktivnog sredstva, i opcionih aditiva, kao što su stimulatori prodiranja, sa organskim rastvaračom (npr. etil acetatom, izopropanolom, metanolom, acetonom, 2-butanom, etanolom, toluenom, alkanima i njihovim smešama). Smeša se promućka ili promeša dok se ne dobije homogena kompozicija za oblaganje. Dobijena kompozicija se onda koristi za sloj za oslobađanje upotrebom konvencionalnih metoda oblaganja (npr. noža za oblaganje ili ekstruzino matrično oblaganje) da bi se postigla prethodno određena jednoobrazna debljina kompozicije za oblaganje. Prekidne ili neprekidne obloge se mogu dobiti upotrebom postupaka kao što je oblaganje trakama, sito štampanje, i štampanje uz pomoć mastila.
Dozni oblici prikazanog pronalska tipično se sastoje od oslobađajućeg sloja koji pokriva i štiti površinu koja je u kontaktu sa kožom, pre upotrebe od strane pacijenta. Odgovarajući oslobađajući sloj uključuje konvencionalne slojeve za osobađanje i sastoji se od poznatih materijala kao što su poliestarska mreža, polietilenska mreža, polistirenska mreža, ili polietilenski obloženi papir obložen sa odgovarajućim fluoropolimerom ili oblogom koja je zasnovana na silikonu. Oslobađajući sloj kojim je obložena kompozicija se zatim suši da bi se pripremila komponenta aktivnog sredstva i uslojila na ostale komponenti doznog oblika upotrebom konvencialnih postupaka. Opciono vezuća komponenta, toplota, i/ili pritisak se mogu upotrebiti za kontakt između komponente aktivnog sredstva sa komponentaom barijere. U nastavku, kompozicija komponente aktivnog sredstva može biti direktno obložena na komponentau barijere i postepeno osušena i laminirana do omotača za oslobađanje.
Kada suprotno sredstvo ili komponenta rezervoara sadrži lepak osetljiv na pritisak ili slične polimeme materijale ili matrice, onda suprotno sredstvo ili kompozicija komponente rezervoara pronalska mogu biti pripremljene upotrebom postupaka sličnih onima za pripremu komponente aktivnog sredstva, sa izuzetkom kada se suprotno sredstvo upotrebljava umesto aktivnog sredstva da
da bi se pripremila obložena kompozicija. Opciono, suprotno sredstvo ili komponenta rezervoara mogu da sadrže porozni medijum kao što je porozni ili mikroporozni film. Suprotno sredstvo može biti rastvoreno u rastvoru za impregnaciju, a porozni ili mikroporozni film je potopljen u rastvor na određeni vremenski period da bi se dopustilo suprotnom sredstvu da prodre u pore filma. Rastvor se zatim uklanja ostavljajući suprotno sredstvo dispergovano u filmu.
U zavisnosti od određenih konstrukcija doznog oblika, suva komponenta aktivnog sredstva, rezervoar suprotnog sredstva, porozni medijum, obloženi zaštitini sloj i opciono barijera su uslojeni zajedno putem konvencionalnih postupaka. Opciono mogu se koristiti vezujuće komponente ili toplota da povežu jednu ili više komponenti. Alternativno, kompozicije komponente aktivnog sredstva i kompozicije rezervoara suprotnog sredstva mogu se direktno obložiti na jednu od drugih komponenti doznog oblika, osušene, i zatim uslojene sa drugi komponentom ili oslobađajućim slojem.
Obloženi zaštitni sloj je nanet kao sloj na površinu ili poroznog medijuma ili rezervoara suprotnog sredstva da obezbedi spoljnu površinu doznog oblika, opciono upotrebljavajući temperaturu, pritisak ili dodatnu vezivnu komponentu da bi se obezbedo adekvatni kontakt.
Ljudi iz struke će znati da je poželjno variranje redosleda stupnjeva
uslojavanja u zavisnosti od tipa i debljine komponenti koje čine dozni oblik.
U jednom izvođenju, dozni oblik će imati površinu veću od 5 cm2. U
sledećem izvođenju dozni oblik će imati površinu veću od 10 cm2 . U sledećem izvođenju dozni oblik će imati površinu manju od 100 cm2 a u sledećem izvođenju će imati površinu manju od 40 cm .
Oblici doziranja prikazanog pronalaska su uglavnom upakovani posebno u kese obložene folijom za čuvanje. Oblici doziranja prikazanog pronalaska mogu alternativno biti u vidu rolni ili obliku gomile pogodne za upotrebu sa aparatom za razdvajanje.
Aktivno sredstvo
Bilo koja vrsta aktivnog sredstva se može upotrebiti u doznim oblicima u prikazanom pronalasku. Primeri korisnih aktivnih sredstava uključuju, ali nisu ograničeni na analgetike, anti-inflamatoma sredstva, anthelmintike, anti-aritmična sredstva, anti-bakterijska sredstva, anti-virusna sredstva, anti-koagulante, anti-depresive, anti-diabetike, anti-epileptike, anti gljivična sredstva, sredstva protiv gihta, anti-hipertenzivna sredstva, anti-malarici, anti-migrenska sredstva, anti-muskarinska sredstva, anti-neoplastična sredstva, sredstva za poboljšanje erektilne disfunkcije, imunosupresivi, anti-protozoalna sredstva, anti-tiroidna sredstva, anksiolitička sredstva, sedativi, hipnotici, neuroleptici, [3-blokatori, kardio jonotropna sredstva, kortikosteroide, diuretike, anti-parkinsonova sredstva, gastrointestinalna sredstva, antagoniste histaminskog receptora, keratolitike, sredstva za regulaciju lipida, anti-anginalna sredstva, cox-2-inhibitore, leukotrien inhibitore, makrolide, mišićne relaksante, nutricionistička sredstva, opioidne analgetike, protezne inhibitore, polne hormone, stimulante, mišićne relaksante, anti-osteoporozna sredstva, sredstva protiv gojaznosti, kognicijske stimulatore, sredstva protiv urinarne inkotinencije, nutriciona ulja, sredstva protiv benigne hipertrofije prostate, esencijalne masne kiseline, i ne-esencijalne masne kiseline. Dozni oblik može sadržati više od jednog aktivnog sredstva.
Specifičniji primeri aktivnog sredstva uključuju, ali nisu bez ograničenja, opioide, benzodiazepine, barbiturate, i stimulante, kao što su metilfenidat i amfetamine, dronabinole, glutetimide, metilfenidate, nabilon, anaboličke steroide, metilprilone, etohlorovinol, etinamat, fenfluramin, meprobamat, pemolin, levometadil, benzfetamin, hlorfentermin, dietilpropion, fentermine, mebutamat, hlortermin, fenilaceton, dronabinole, nabilon, benfetamine, hloral hidrat, etohlorovinol, paraldehid, midazolam i detropropoksifen.
U određenim izvođenjima, aktivno sredstvo je opioidni agonist (ili ’opioid’). Upotreba opioidnih agonista uključuje, ali se ne ograničava na, alfentanil, alilprodin, alfaprodin, anileridin, benzilmorfm, bezitramid, buprenorfm, butorfanol, klonitacin, kodein, dezomorfm,
dekstromoramid, dezocin, diampromid, diamorfon, dihidrokodein, dihidromorfm, dihidromorfon, dihidroizomorfon, dimenoksadol, dimefepadol, dimetiltiambutan, dioksafetil butirat, dipipanon, eptazocin, etoheptazin, etilmetiltiambuten, etilmorfm, etonitazene, etorfin, dihidroetorfm, fentanil, heroin, hidrokodon, hidromorfon, hidromorfodon, hidroksiptidin, izometadon, ketobemidon, levorfanol, levofenacilmorfan, lofentanil, meperidine, meptazinol, metazocin, metadon, metopon, morfin, mirofin, narcein, nikomorfm, norlevorfanol, normetadon, nalorfm, nalbufen, normorfm, norpipanon, opijum, oksikodon, oksimorfon, pantopon, papaveretum, paregorik, pentazocin, fenadokson, fendimetrazin, fendimetrazon, fenomorfan, fenazocin, fenoperidin, piminodin, piritramid, profeptacin, promedol, properidin, propoksifen, propilheksedrin, sufentanil, tilidin, tramadol, njihove farmaceutski prihvatljive soli i smeše.
U određenom izođenju, opioidni agonist je izabran iz grupe koja se sastoji od hidrokodona, morfina, hidromorfona, oksikodona, kodeina, levorfanola, meperidina, metadona, oksimorfona, buprenorfma, fentanila i njihovih derivata, dipipanona, heroina, tramadola, etorfma, dihidroetorfma, butorfanola, levorfanola i njihovih smeša. U jednom izvođenju opioidni agonist je oksikodon, hidromorfon ili hidrokodon.
U određenom izvođenju, transdermalni dozni oblik se može sastojati od farmakološki aktivnog sredstva koje je sposobno da indukuje željeni biološki ili farmakološki efekat, koji može da uključuje, ali se ne ograničava na, (1) uticaj na životni proces; (2) posedovanje profilatičkog efekta kod životinja i sprečavanje neželjenih efekata, kao što je sprečavanje infekcija; (3) ublažavanje stanja izazvanih, ili simptoma bolesti npr. bola ili zapaljenja; (4) ublažavanje, smanjenje, ili eliminisanje bolesti, stanja ili simptoma kod životinja. Efekti aktivnog sredstva mogu biti lokalni, kao stoje stvaranje anasteziološkog efekta, ili mogu biti sistemski, ili kombinovani. Opšte kategorije aktivnog sredstva mogu ,u jednom izvođenju, uključivati,
ali bez ograničenja ACE inhibitore, adenohipofizalne hormone, adrenergička neuro blokatorska sredstva, adrenokortikalne steroide, inhibitore biosinteze
adrenokortikalnih steroida, alfa-adrenergične agoniste, alfa-adrenergične antagoniste, selektivne alfa-dva-adrenergične agoniste, androgene, anti-zavisna sredstva, antiandrogene, antiinfektivna sredstva, kao što su antibiotici, antimikrobna, i antivirusna sredstva; analgetike i analgetske kombinacije; anoreksike; antihilmentike; antiartritike; antiastmatička sredstva; antikonvulzante; antidepresive; antidiabetička sredstva; antidiarealna sredstva; antiemetička i prokinetička sredstva; antiepiletička sredstva; antiestrogene; antigljivična sredstva; antihistamine; antiinflamatoma sredstva; antimigrenske proizvode; antimuskarinska sredstva; antinauseante, antineoplastike, antiparazitska sredstva; antiparkinsonovi lekovi; sredstva protiv zgrušavanja; antiprogestini; antipruritici; antipsihotici; antipiretici; antispazmodici; antiholinergici; antitiroidna sredstva; antitusivi; azaspirodekanedioni; simpatomimetici; ksantin derivati; kardiovaskularni proizvodi, uključujući kalijumove i kalcijumove blokatore kanala, alfa blokere, beta blokere, i antiaritmike; antihipertenzive; diuretike i antidiuretike; vazodilatore, uključujući opšte koronarne, periferne i cerebralne; stimulanse centralnog nervnog sistema; vasokonstriktore; proizvode protiv kašlja i prehlade, uključujući dekongestante; hormone, kao što je estradiol i druge steroide, uključujući kortikosteroide; hipnotike; imunosupresive; mišićne relaksante; parasimpatolitike; psihostimulante; sedative; trankilizere; njihove adicione soli sa nikotinom i kiselinom; benzodiazepane; barbituate; benzotiadiazide; beta-adrenergičke agoniste; beta-adrenergičke antagoniste; selektivne beta-jedan-adrenergičke antagoniste; selektivne
beta-dva-adrenergičke antagoniste; žučne soli; sredstva koja utiču na nivo i sastav telesnih tečnosti; butirofenoni; sredstva koji utiču na kalcifikaciju; kateholamine; holienergičke antagoniste; reaktivatore holinesteraze; dermatološka sredstva; difenilbutilpiperidine; ergot alkaloide; ganglionička blokatorska sredstva; hidantoine; sredstva za kontrolu želudačne kiseline i lečenje peptičkog ulcera; hematopoietička sredstva; histamine; 5-hidroksitriptaminske antagoniste; lekove za tretman hiperlipiproteinemije; laksative; metilksantine; monkamin oksidazne
inhibitore; neuromišićna blokatore; organske nitrate; pankreasne enzime; fenotiazine; prostaglandine; retinoide; spastična sredstva i akutni mišićni spazam; suksinimide; tioksandine; trombolitička sredstva; tiroidna sredstva; inhibitore tubulamog transporta organskih jedinjenjs; lekove koji utiču na pokretljivost materice; vitamine ; i si; ili njihove kombinacije.
Transdermalni dozni oblik se može sastojati od aktivne komponente koja može uključivati, ali koja nije ograničena na, flurogeston acetat; hidroksiprogesteron; hidroksiprogesteron acetat; hidroksiprogesteron kaproat; medroksiprogesteron acetat; noretindron; noretindron acetat; noretisteron; noretinodrel; dezogestrel; 3-keto dezogestrel; gestaden, levonorgestrel; estradiol; estradiol benzoat; estradiol valerat; estradiol ciprionat; estradiol dekanoat; estradiol acetat; etinil estradiol; estriol; estron; mestranol; betametazon; betametazon acetat; kortizon; hidrokortizon; hidrokortizon acetat; kortikosteron; fluocinolon acetonid; prednizolon; prednizon; triamcinolon; aldosteron; androsteron; testosteron, metil testosteron, ili njihova kombinacija.
Transdermalni dozni oblik može sadržati aktivnu komponentu koja može uključivati, ali nije ograničena na, a) a kortikosteroide, npr, kortizon, hidrokortizon, prednisolon, beklometazon propinat, deksametazon, betametazon, flumetazon, triamcinolon, triamcinolon acetonid, fluocinolon, fluocinolon acetonid, fluocinolon acetat, klobetazol propionat, i si., ili njihova kombinacija; b) analgetičko antiinflamatomo sredstvo, npr. acetaminofen, mefenaminska kiselina, flufenaminska kiselina, indometacin, diklofenak, natrijum diklofenak, aklofenak, ibufenak, oksifenbutazon, fenilbutazon, ibuprofen, flurbiprofen, ketoprofen, salicilna kiselina, metilsalicilat, acetilsalicilna kiselina, 1-mentol, kamfor, slindak, natrijum tolmetin, naproksen, fenbufen, i si., ili njihove kombinacije c) hipnotički sedativ, npr. fenobarbital, amobarbital, ciklobarbital, lorazepam, haloperidol, ili si., ili njihove kombinacije d) sredstvo za smirenje, npr fulfenazin, tioridazin, diazepam, flurazepam, hlorpromazin, ili si., ili njihove kombinacije; e) antihipertenziv, npr klonidin, klonidin hidrohlorid, bopinidol, timolol, pindolol, propranolol, propranolol
hidrohlorid, bupranolol, indenolol, bucumolol, nifepidin, bunitrolol, ili si., ili njihove kombinacije; f) hipotenzivni diuretik, npr, bendroflumetiazid, politiazid, metilhlortiazid, trihlormetiazid, ciklopentiazid, benzil hidrohlorotiazid, hidrohlorotiazid, bumetanid, i si., ili njihove kombinacije; g) antibiotik, npr, penicilin, tetraciklin, oksitetraciklin, metaciklin, doksiciklin, minociklin, fradiomicin sulfat, eritromicin, hloramfenikol, i si, ili njihove kombinacije; h) anestetik, npr, lidokain, benzokain, etilaminobenzoat, i si, ili njihove kombinacije; i) ostali analgetici, npr, acetilsalicilna kiselina, holin magnezijum trisalicilat, acetaminofen, ibuprofen, fenoprofen, difluzinal, naproksen, i si; j) sredstvo protiv svraba, npr, bisabolol, ulje od kamilice, hamazulen, alantoin, D-pantenol, glicirhetenska kiselina, kortikosteroid, antihistaminici i si.; k) antimikrobno sredstvo, npr, metilhidroksibenzoat, propil hidroksibenzoat, holokrezol, benzalkonijum hloridi, nitrofurazon, nistatin, sulfacetamid, klotriamazol, i si, ili njihove kombinacije; 1) antigljivično sredstvo, npr, pentamicin, amfotericin B, pirol nitrin, klotrimazol i si, ili njihove kombinacije; m) vitamin, npr, vitamin A, ergokalciferol, holekalciferol, oktotriamin, estar riboflavinske buteme kiseline, i si, ili njihove kombinacije; n) antiepileptik, npr, nitrazepam, meprobamat, klonazepam i si., ili njihove kombinacije; o) antihistamin, npr, difenhidramin hidrohlorid, hlorfeniramin, difenilimidazol, i si, ili njihove kombinacije; p) antitusik, npr, dekstrometorfan, terbutalin, efedrin, efedrin hidrohlorid, i si, ili njihove kombinacije; q) polni hormon, npr, progesteron, estradiol, estriol, estron, i si, ili njihove kombinacije; r) antidepresiv, npr, doksepin; s) vazodilator, npr, nitroglicerin, izosorbid nitrat, nitroglikol, pentaeritritol tetranitrat, dipiridamol, i si, ili njihove kombinacije; t) ostali medikamenti, npr, 5-fluorouracil, dihidroergotamin, desmopresin, digoksin, metoklopramid, domperidon, skopolamin, skopolamin hidrohlorid, i si, ili njihove kombinacije.
Termin ’benzodiazepini’ se odnosi na benzodiazepin i aktivna sredstva koja su derivati benzodiazepina i koji su u stanju da utiču na centralni nervni sistem. Benzodiazepini uključuju, ali nisu ograničeni na, aprazolam, bromazepam, hloridazepoksid, klorazepat, diazepam, estazolam, flurazepam, halazepam, ketazolam, lorazepam, nitrazepam, oksazepam, prazepam, kvazepam, temazepam, triazolam, metilfenidat, i njihove smeše.
Barbiturati se odnose na sedativno-hipnotičke aktivna sredstva koja su derivati barbitume kiseline (2,4,6-trioksoheksahidropiramidin). Barbiturati uključuju, ali nisu ograničeni na, amobarbital, aprobarbotal, butabarbital, butalbital, metoheksital, mefobarbital, metarbital, pentobarbital, fenobarbital, sekobarbital i njihove smeše.
Stimulansi se odnose na aktivna sredstva koja stimulišu centralni nervni sistem. Stimulansi uključuju, ali nisu ograničeni na, amfetamine, kao što su amfetamin, kompleks dekstoamfetaminskih smola, dekstroamfetamin, metamfetamin, metilfenidat, metoksi supstituisani amfetamini, kao što je 3,4-metilenedioksimetamfetamin (MDMA) i njihove smeše.
Aktivno sredstvo može biti farmaceutsko sredstvo namenjeno uticaju na creva, uključujući, ali se ne ograničavajući na, sredstva koja deluju lokalno u oblasti creva da bi lečili obolenja creva kao što su sindrom iritiranih creva, bolesti iritiranih creva , Crohn-ova bolest, konstipacija, postoperativna atonija, gastrointestinalne infekcije, i terapeutska sredstva koja dostavljaju antigenski materijal do limfnog tkiva. Aktivna sredstva pri lečenju kod bolesti creva uključuju, ali nisu ograničeni na, 5-ASA; steroide, kao što su hidrokortizon i budesonid; laksative; plastifikatore stolice, oktreotid; cisaprid; antiholinergike; opioide; blokatore kalcijumovih kanala; DNA za dostavljanje u ćelije creva; glukozamin; inhibitori tromboksan A-2 sintetaze, kao što je Ridogrel; 5HT3- antagoniste, kao što je ondansetron; antitela protiv infektivnih bakterija , kao što je Clostridium difficile; i antivirusna sredstva, npr, za profilaku HIV-a.
Aktivno sredstvo takođe može biti farmaceutsko sredstvo koje je sistemski aktivno i čija je apsorpcija poboljšana u oblasti creva.
Ovakva aktivna sredstva uključuju polarna jedinjenja kao što su: heparini, insulin, kalcitonini; hormon ljudskog rasta (HGH); oslobađajući hormon hormona rasta (GHRH); interferoni; somatostatin i, analozi kao, oktreotid i vapreotid; eritropoietin (EPO); granulocitni faktor stimulacije creva (GCSF); paratiroidni hormon (PTH); oslobađajući hormon luteinizirajućeg hormona (LHRH); atrialni natriuretički faktor (ANF); vazopresin; dezmopresin; peptid sa genskom osnovom kalcitonina (GGRP); i analgetici.
Suprotno sredstvo
Suprotno sredstvo može biti bilo koje farmaceutski aktivno sredstvo koje barem parcijalno smanjuje ili blokira najmanje jedan biološki efekat ili barem jednog aktivnog sredstva prisutnog u doznom obliku ili koji stvara neprijatan efekat kada se apsorbuje u određenoj količini u životinjskoj ili pacijentovoj krvi. Primeri suprotnog sredstva uključuju, ali nisu ograničeni na, antagoniste, bilo kakvih terapeutski aktivnih agonista. Antagonisti mogu sprečiti, minimizirati, ili odložiti farmakološke efekte aktivnog sredstva. U nastavku, antagonisti mogu biti supstance gorkog ukusa, sredstvo za povraćanje i/ili muku. Kada se opioidni agonist koristi kao aktivno sredstvo u doznom obliku u prikazanom pronalasku, opioidni antagonist se može upotrebiti kao suprotno sredstvo. Isto tako, kada se benzodiazepin koristi kao aktivno sredstvo u doznom obliku prema prikazanom pronalasku, antagonist benzodiazepina se može upotrebiti kao suprotno sredstvo. Kada se barbiturat koristi kao aktivno sredstvo u doznom obliku prema prikazanom pronalasku, antagonist barbiturata se može upotrebiti kao suprotno sredstvo. Kada se amfetamin koristi kao aktivno sredstvo u doznom obliku prema prikazanom pronalasku, antagonist amfetamina se može upotrebiti kao suprotno sredstvo. Kada je aktivno sredstvo toksično usled doze koja je iznad terapeutskog opsega, tj. kada postoji velika mogućnost prekomeme doze, onda protivotrov za toksično aktivno sredstvo može biti upotrebljen kao suprotno sredstvo.
U jednom izvođenju, suprotno sredstvo je opioidni antagonist. Opioidni antagonist upotrebljen u prikazanim izvođenjima uključuje, ali se ne ograničava na, nalokson, naltrekson, nalmefen, nalbufm, nalorfm, ciklazacin,
ciklazocin, levalorfan, njihove farmaceutski prihvatljive soli i smeše.
U određenim izvođenjima, opioidni antagonist je nalmefen, nalokson, naltrekson, i njihove farmaceutski prihvatljive soli. U sledećem izvođenju opioidni antagonist je naltreksonska so, kao stoje naltrekson hidrohlorid.
Korisne soli opioidnog antagonista uključuju soli dobijene iz kiseline i bazne grupe azota opioidnog antagonista. Primeri soli opioidnog antagonista uključuju, ali nisu ograničeni na, sulfat, citrat, acetat, oksalat, hlorid, bromid, jodid, nitrat, bisulfat, fosfat, fosfatnu kiselinu, izonikotinat, laktat, salicilat, kiselinske citrat, tartrat, oleat, tanat, pantotenat, bitartrat, askorbat, sukcinat, maleat, gentisinat, fumarat, glukonat, glukaronat, saharat, format, benzoat, glutamat, metansulfonat, etansulfonat, benzensulfonat, p-toulensulfonat, i pamoat (tj.,1,1 ’-metilen-bis-(-2-hidroksi-3-naftoat)) soli.
Ostale soli opioidnog antagonista uključuju soli dobijene iz antagonista koji imaju kiselu funkcionalnu grupu, kao što su funkcionalne grupe karboksilne kiseline ili sulfonske kiseline, i farmaceutski prihvatljiva neorganska ili organska baza. Odgovarajuće baze uključuju, ali nisu ograničene na one navedene u Sekciji 5.1 u pasusu koji se poziva na izraz 'farmaceutski prihvatljive soli’.
Benzodiazepinski antagonisti koji mogu biti upotrebljeni kao suprotna sredstva u okviru postojećeg ogleda uključuju, ali nisu ograničeni na, flumazenil.
Antagonisti barbiturata koji mogu biti korišćenii kao suprotno sredstvu u okviru prikazanog pronalaska uključuju, ali nisu ograničeni na, amfetamine, kao što je ovde opisano.
Antagonisti Stimulansa koji mogu biti upotrebljeni kao suprotno sredstvo u okviru postojećeg ogleda uključuju, ali nisu ograničeni na, benzodiazepine, kao što je ovde opisano.
U sledećem izvođenju prikazanog pronaska, suprotno sredstvo je sredstvo koji uzrokuje neželjene fiziološke reakcije, kao što je povraćanje. Ova vrsta suprotnog sredstva može biti upotrebljena sa bilo kojom vrstom terapeutskog sredstva uključujući
opioid, benzodiazepin, barbiturat, ili stimulans. Primeri emetičkih sredstava pogodnih za upotrebu kao suprotnih sredstava u prisutnom ogledu podrazumevaju bilo koji lek koji bezbedno i efekftivno izaziva povraćanje nakon davanja, uključujući ali se ne ograničavajući na ipekak i apomorfm.
U jednom izvođenju prikazanog pronalaska dozni oblik je obezbeđen tako da je odnos suprotnog sredstva prema aktivnom sredstvu oslobođen ili alternativno apsorbovan u krvotok, je od oko 1:10 do oko 10:1. U drugim izvođenjima odnos suprotnog sredstva prema aktivnom sredstvu je oko 1:5, 1:4, 1:3, 1:2, ili 1:1. U drugim izvođenjima obezbeđen je dozni oblik da je odnos suprotnog sredstva i aktivnog sredstva u obliku doziranja je oko 1:10 do oko 10:1. U drugim izvođenjima, odnos adverzivnog sredstva i aktivnog sredstva je oko 1:5, 1:4, 1:3, 1:2, ili 1:1. U drugom izvođenju odnos suprotnog sredstva prema aktivnom sredstvu oslobođen iz doznog oblika, kada je dozni oblik promenjen, npr, sažvakan, izdvojen, mehanički oštećen je od 1:5, 1:4, 1:3, 1:2, ili 1:1.
Postupci za lečenje i sprečavanje bola
U skladu sa pronalaskom, transdermalni dozni oblik prema pronaslku se može dati pacijentu, npr, kod čoveku, u analgetski efikasnoj količini opioida za lečenje ili sprečavanje bola. Transdermalni dozni oblik se može koristiti za lečenje i sprečavanje akutnog ili hroničnog bola. Na primer, transdermalni dozni oblik se može koristiti kod, ali nije ograničeno na, lečenje ili prevenciju bola izazvanim kancerom, centralnog bola, profesionalnog bola, miokardialnog infarktnog bola, pankreasnog bola, količnog bola, postoperativnog bola, glavobolje, bola u mišićima, kostobolje, i bola povezanog sa intenzivnom negom.
Prema postupcima prema pronalasku, u jednom izvođenju transdermalni dozni oblik je u kontaktu sa kožom pacijenta, a opioid je oslobođen iz transdermalnog doznog oblika i apsorbovan kroz kožu. Jednom apsorbovan u pacijenta, opioid obezbeđuje analgetsku efektivnu količinu. Transdermalni dozni oblik može obezbediti održano i kontinualno davanje analgetski efikasnih količina opioida. U
drugom izvođenju, davanje preko kože, transdermalni dozni oblik pokazuje ravnotežno stanje leka sa fluksom od oko 1 do oko 10-pg/cmUh, kao stoje opisano u U.S. Patentnoj prijavi objavljenoj kao Br. 2003/0026829 A1 (Venkatraman et al) čiji opis je ovde uključen kao referenca.
U jednom izvođenju prikazanog pronalaska, postupak lečenja bola bilo kojim ovde opisanim oblikom doziranja, gde dozni oblik može omogućiti odnos oslobođenog suprotnog sredstva aktivnog sredstva, ili alternativno apsorbovan u krvotok, od oko 1:10 do oko 10:1 kada je dozni oblik upotrebljen na neodgovarajući način. Na primer, može biti pokušaja da se ekstrahuje aktivno sredstvo iz doznog oblika sa rastvaračem kao što tečnostili gas. U izvesnim izođenjime, dozni oblik kad se pokvari na takav način, će osloboditi i suprotno i aktivno sredstvo. U određenim izvođenjima, odnos suprotnog prema aktivnom sredstvu oslobođen kada se pokvari je oko 1:5, 1:4, 1:3, 1:2, ili 1:1. U drugom izvođenju postupak tretiranja bola obuhvata primenjivanje ovde opisanog doznog oblika, koje sadrže odnos suprotnog i aktivnog sredstva u odnosu od oko 1:10 do oko 10:1. U siugim izvođenjima, odnos suprotnog i aktivnog sredstva je oko 1:5, 1:4, 1:3, 1:2, ili 1:1.
Kitovi
Prikazani pronalazak se takođe odnosi na kit koji obuhvata barem jedan dozni oblik prema pronaslku. U jednom izvođenju dozni oblik je prisutan u kontejneru, npr, kao boca ili kutija. U sledećem izvođenju kit se dalje sastoji od seta instrukcija koje se odnose na uputstva za upotrebu doznog oblika za lečenje pacijenta, npr, u slučaju bola. U sledećem izvođenju, uputstva mogu biti odštampana na etiketi fiksiranoj ili odštampanoj na kontejneru. U sledećem izvođenju uputstva mogu sadržati štampani materijal ubačen u kontejner ili u pakovanje u kojem se nalazi kontejner. Uputstva takođe mogu propisivati da dozni oblik i/ili njegova upotreba su tako napravljeni da smanjuju zloupotrebu, nepravilnu upotrebu ili nezakonitu upotrebu doznog oblika.
Primeri
Sledeći primeri imaju nameru da pomognu razumevanju pronalaska, i naravno nisu napravljeni da specifično ograničavaju pronalazak koji je ovde opisan i za koji je zatražena zaštita. Takve varijacije pronalaska, uključuju zamenjivanje svih ekvivalenata sada poznatih ili kasnije razvijenih, koji su u okviru znanja ljudi iz struke, i izmene u formulisanju ili manje izmene u izvođenju eksperimenta se smatra da su uključene u ovaj obim pronalska.
Postupci testiranja i komponente doznog oblika
Postupak testiranja in vitro prodiranja u kožu
Dole dati podaci prodiranja u kožu u primera su dobijeni korišćenjem sledećeg postupka testiranja. Transdermalni flaster od 5,0 cm je isečen pomoću kalupa iz centra obloženog flastera od 10.0 cm 2 (aktivna oblast 5.0 cm2) za korišćenje kao uzorka za testiranje. Uklonjen je oslobađajući sloj i flaster je stavljen na humanu kožu lesa i pritisnut da bi se izazvao jednoobrazan kontakt sa kožom. Rezultujuća slojevita struktura flaster/koža je smeštena preko puta otvora nižeg dela vertikale difuzione ćelije tako da je strana na kojoj je flaster okrenuta na gore. Difuziona ćelija je sklopljena i niži deo je napunjen sa 25 ml tople (32°C) receptorske tečnosti (0.1M fosfatni pufer, pH 6.8) tako daje receptorska tečnost u kontaktu sa kožom. Prilaz za uzorkovanje je bio pokriven sem u slučaju kada je korišćen.
Ćelije su održavane na 32,2±2° C u toku eksperimenta. Receptorska tečnost je bila mešana pomoću magnetne mešalice u toku eksperimenta da bi osigurala jednoobraznost uzorka i smanjila difuziona barijera na dermalnoj strani kože. Čitava zapremina receptorske tečnosti je bila povučena u određenim vremenskim intervalima i brzo zamenjena sa svežom tečnošću. Povučena tečnost je proceđena kroz filter od 0,45 pm. Poslednjih 1-2 ml su zatim analizirani na aktivno sredstvo, npr. fentanil upotrebom konvencionalnih postupaka visoko efikasne tečne hromatografije (Kolona: Zorbax SB, AQ,
50 x 4,6 mm 5 pm veličine čestica, Mobilna faza: 3-20% izopropanol u 22 mM fosfatnom puferu; Protok: 1,5 ml/min; Detektor: UV na 230 nm; Injektovana zapremina: 10 pl; Vreme trajanja: 6 min). Kumulativna količina fentanila koji je prodro u kožu je izračunata i zabeležena u pg /cm . Ako nije drugačije zabeleženo: rezultati su zabeleženi kao prosečne vrednosti od 8 replikanata.
Postupak ekstrakcije rastvaračem
Testirani uzorci su bili transdermalni flasteri od 3.5 cm2. Ekstrakcioni rastvori su izabrani kao jedan od sledećih rastvora: puferisani rastvor soli (PBS, 0.1 M fosfatni pufer sa pH 6.5, 0.5 M natrijum hlorid); dietil etar (čistoće za reagens, sa BHT sredstvom za održavanje): dejonizovana (Dl) voda; etanol (USP, apsolutni); etil acetat (HPLC čistoće).
15 ml Ekstrakcionog rastvora je dodato u fiolu od 40 ml. Strana flastera koja se lepi za kožu je naneta na obod fiole , tako da flaster kompletno prekriva otvor fiole. Poklopac sa zavrtanjem sa teflonskim otvorom je postavljen preko flastera da bi se zatvorila ftola. Zatvorena fiola je ostavljena u uspravnom položaju ne više od jednog sata pre mućkanja.
Fiola je mućkana na stolu za mućkanje (IKA Labortechnik 501 Digitalni mućkalica) podešena na 250 oum. U tačnim vremenskim intervalima od 5, 15 i 30 minuta 0,5 ml alikvota je uklonjeno kroz otvor pomoću šprica. Svaki alikvot je stavljen u fiolu od lml. Ukoliko je ekstrakcioni rastvarač bio etil acetat ili etar, zatim je uparen do suva. Dodat je metanol (0,5 ml, HPLC čistoće) u uzorak, promešan, i ispitan na aktivno i suprotno sredstvo pomoću HPLC sa referznom fazom. Ukoliko je ekstrakcioni rastvarač bio voda ili etanol onda je uzorak bio direktno ispitan na aktivnu i suprotnu supstancu pomoću HPLC sa referznom fazom
Postupak mehaničkog odvajanja
Testirani uzorci su bili obloženi transdermalni flasteri od 10.0 cm2 (aktivna površina 5.0 cm2). Deset pojedinaca je testiralo po jedan flaster svake vrste. Ispitivačima su dati dijagrami koji ukazuju na individualne komponente flastera.
Ispitivači su takođe bili opremljeni sa skalpelima, makazicama i lepljivim trakama kao alatom. Svakom ispitivaču dat je jedan sat vremena i instrukcije da mehanički odvoje flaster u pokušaju da se izdvoje aktivno sredstvo, npr. fentanil, od suprotnog sredstva, npr. naltreksona. Izdvojeni materijal za koji se pretpostavlja da sadrži fentanil i daje bez naltreksona, je smešten u fiolu od 40ml, ekstrahovanu sa otprilike 5 ml metanola, i testiranu pomoću HPLC-a na sadržaj fentanila i naltreksona. Rezultati su zabeleženi kao prosečna količina fentanila povraćenog iz svakog flastera, prosečna količina naltreksona povraćena iz svakog flastera i odnos povraćenog fentanila prema povraćenom naltreksonu.
Kopolimer A. Pripremanje rastvora kopolimera izooktil akrilat/2- hidroksietilakrilat/Elvacit TM 1010
Glavna partija je pripremljena kombinovanjem izooktil akrilata (714.00 g), 2-hidroksietil akrilata (523.00 g), makromonomera polimetilmetakrilata (52.00 g) od ELVACITE1M 1010 nabavljenog od ICI Acrilycs), 2,2’-azobis(2-metilbutironitrila) (2,60 g), etil acetata (1245.50 g) i izopropanola (45.50 g). Rezultujući rastvor je bio podeljen na jednake delove i smešten u šest boca od 1 kvarta (0.95 1) od ćilibamog stakla. U boce je uvođen azot sa protokom od 11 po minuti. Boce su zatvorene i postavljene u rotaciono vodeno kupatilo na 57°C u toku 24 sata. Posle 24 sata boce su uklonjene iz rotacionog vodenog kupatila, otvorene, i razblažene sa 76 g metanola po boci, promućkane do homogene smeše, i ponovo spojene u stakleni sud od 1 galona (3.8 1). Procenat čvrstih susptanci rezultujućeg kopolimera je bio 40.5%. Prisutna viskoznost ( od 0.5 g /dl rastvora polimera u etil acetatu izmerena na 27°C) je bila 0.77 dl/g.
Kopolimer B. Pripremanje rastvora kopolimera 2-etilheksil akrilata/kvateramog dimetilaminoetil akrilat metil hlorida/metoksi polictilen glikol 400 akrilat
Glavna partija je pripremljena kombinovanjem 2-etilheksil akrilata (234 g), kvateramog dimetilaminometil akrilat metil hlorida (90 g),
metoksi polietilen glikol 400 akrilata (54 g), metanola (200.84 g) i acetona (221.14 g). Rezultirajući rastvor je podeljen na jednake delove i smešten u dve boce od 1 kvarta (0.951) od ćilibarnog stakla. U boce je uvođen azot u toku 2 minuta sa protokom od 1L po minuti. Boce su zatvorene i smeštene u rotaciono vodeno kupatilo na 57°C u toku 24 sata. Posle 24 sata boce su uklonjene iz rotacionog vodenog kupatila i ohlađene. Dodati su metanol (50 g) i aceton (50 g) u svaku bocu i izmešani dok nije postignuta homogena smeša. Rezultirajući rastvori su zatim tretitani radikalnim inicijatorima dodatnih 6 sati na 57°C da bi se smanjila količina preostalih zaostalih monomera. Rezultujući rastvori kopolimera iz dve boce su ponovo spojeni u stakleni sud od 1 galona (3.8 1). Procenat čvrste supstance rezultujućeg kopolimera je bio 36.3%. Brookfield viskoznost je bila 835 centipoaza.
Kopolimer C. Pripremanje koplimemog rastvora poliuree.
Polioksipropilendiamin (198.75 g, Jeffamine® D2000, Huntsman Co., Houston, TX), Poliksialkileneamin (66.25 g, Jeffamine® XTJ 502, Huntsman Co., Houston, TX), 2-metil-l,5- pentandiamin (0.44 g) i 2-propanol (311.14 g) su dodati u sud od 1 kvarta (0.95 1) i izmešani dok nije postignuta homogena smeša. Dodat je dikloheksilmetan-4,4’-diizocijanat (35.70 g) u sud ispran sa 2-propanolom i mešan tokom 16 sati da bi se pripremio rastvor polimera.
Rezultirajući rastvor oblaganje nožem pri vlažoj debljini od 22 mil.(559 pm) na otpuštajući sloj koji je obložen silikonom u toku postupka i osušen 4 minuta na 110°F (43°C), u toku 4 minuta na 185°F (85°C) i u toku 4 minuta na 200°F (93.3°C). Osušeni kopolimer (161.8 g) je zatim dodat u aceton (242.7 g) da bi se pripremio rastvor 40,1% čvrstih supstanci.
Pripremanje poroznog polietilenskog filma
Porozni polietilenski film je proizveden postupkom opisanim u U.S. Patentu Br. 4,539,256 (Shipman), pronalazak koje je ovde uključen pomoću referenci u svojoj celosti za svaku svrhu. Ukratko,
rastopljeni polietilen visoke gustine (Finathene® 7208, Atofina Petrochemicals, Houston, Texas) je pomešan sa mineralnim uljem USP-čistoće (Chevron Superla® White Oil 31, Chevron Products Co., San Ramon, CA) i ekstrudiran na točak hlađen vodom posle čega je obrazovana membrana ispunjena uljem. Ulje je zatim uklonjeno ispiranjem sa rastvaračem, praćeno biaksialnim rastezanjem do obrazovanja poroznog filma od 5 mil (127 pm) debljine. Porozni film je bio 74% porozan i imao je veličinu pora 250 nm. Na površinu filma koja je u kontaktu sa točkom hlađenim vodom se poziva kao na stranu ’točka’. Porozni film je učinjen hidrofilnim kroz tri uzastopna tretmana nagrizanja plazmom u plazmi silana i kiseonika.
Primer 1
Transdermalni dozni oblik prema SLICI 7a, b je pripremljen na sledeći način.
Fentanil (19.5 g) je dodat u metanol (23.5 g) i promešan dok sav fentanil nije rastvoren. Ovom rastvoru, dodat je kopolimer (251.6 g rastvora izooktil akrilat/2-hidroksietil akrilat/Elvacite™ 1010 gornjeg kopolimera A) i izmešan dok se nije postigla jednoobrazna formulacija za oblaganje. Formulacija za oblaganje je oblagana pomoću noža na silikonski otpuštajući sloj. Obloženi sloj je bio osušen u sušnici u toku 4 minuta na 110°F (43°C), u toku 4 minuta na 185°F (85°C), i u toku 4 minuta na 200°F (93.3°C). Rezultujuća težina osušene obloge je bila 12.6 mg/cnr (jedinica mg/cm2 se često koristi u tehnici kada su u pitanju komponente i obloge koje mogu biti manje debljine od 4mm. Rezultujuća obloga sadrži 16.0 procenta fentanila. Obloženi sloj je nanet kao sloj na oslobađajući sloj obložen silikonom u postupku za privremeno čuvanje osušene fentanil kopolimeme obloge.
Rastvor naltreksona koncentracije od 0.2658 g/ml je pripremljen u tetrahidrofuranu. Rastvor naltreksona je obložen na stranu 'točka' gore opisanog poroznog polietilenskog filma i osušen u toku 20 minuta na 125°F (51.7°C). Rezultirajući film je imao koncentraciju naltreksona od 3.11 mg/cm2.
Fluoropolimema obloga od 30% (t/t) tetrafluoroetilen-heksafluoropropilen vinilidin fluorid terpolimera (THV 220, Dyneon, Oakdale, MN) u acetonu je potom bila naneta na stranu 'točka' filma impregniranog naltreksonom pomoću #5 Mayer šipke. Rezultujućii film je imao nominalno osušenu deblijinu od približno 0.15 mil (4 pm).
Silikonski oslobađajući sloj u postupku je uklonjen sa fentanilne obloge, a osušena obloga je naneta kao sloj na fluoropolimemu oblogu na poroznom polietilenskom filmu da bi dobila višeslojna konstrukcija.
Rezultujuća višeslojna konstrukcija je bila pretvorena u flastere od 3.5 cm i
5.0 cm . Devet približno ravnomemo raspoređenih otvora, svaki sa površinom od 0.013 cm2 su probušeni kroz punu debljinu svakog flastera od 3.5 cm2. Tegaderm1M zavoj je bio uz stranu poroznog polietilenskog filma naspram fluoropolimeme obloge svakog flastera od 3.5 cm i isečen na površinu od 3.5 cm . Petnaest približno jednako raspoređenih otvora, svaki sa površinom od 0.013 cm su probušeni kroz celokupnu debljinu svakog flastera od 5.0 cm'. Tegaderm™ zavoj je bio uz stranu poroznog polietilenskog filma naspram fluoropolimeme obloge svakog flastera od
5.0 cm , kao obloženi zaštitim sloj i obloga PSA kao što je prikazano na SLICI 14. Tegaderm™ zavoj je izveden tako daje isečen tako da prelazi 5 mm ivice flastera od
5.0 cm2.
Prodiranje fentanila i naltreksona kroz kožu humanog leša je određeno pomoću gore opisanog postupka in vitro prodiranja u kožu. Rezultati su prikazani u tabelama 1 i 2. Ekstrakcija rastvaračima je određena korišćenjem gore opisanog postupka testiranja. Rezultati su prikazani u tabeli 3. Testiranje mehaničkog odvajanja je izvedeno korišćenjem gore opisanog postupka testiranja. Rezultati su prikazani u tabeli 4.
Primer 2
Transdermalni dozni oblik prema SLICI 6a, b se priprema kao što sledi.
Komponenta rezervoara antagonista se priprema kao što sledi. Naltrekson (13.55g) se dodaje kopolimeru (149.4 g gornjeg rastvora kopolimera B 2-etilheksil akrilata /kvartarni dimetilaminoetil akrilat metil hlorid/metoksi polietilen glikol 400 akrilat) i meša se dok postane homogen. Formulacija za oblaganje se oblaže nožem na silikonski oslobađajući sloj. Obloženi sloj se suši u sušnici u toku 4 minuta na 110°F (43°C), 4 minuta na 185°F (85°C), i 4 minuta na 200°F (93.3°C). Rezultujuća težina osušene obloge je bila 14.2 mg/cm2.
Osušena obloga fentanil-kopolimera je pripremljena kao što je opisano u primeru 1. Silikonski oslobađajući sloj u postupku se uklanja sa osušene obloge fentanil-kopolimer, i osušena fentanil-kopolimer obloga se nanosi u sloju na stranu etilen vinil acetat debljine 2.0 mil (51 um) laminatnog filma polietilen tereftalata (PET) i etilen vinil acetata (Scotchpak™ 9732, 3M, St. Paul, MN).
Rezultujuća višeslojna konstrukcija se pretvori u delove od 3.5 cm2 i 5.0 cm2. Devet rupa približno iste veličine, svaka sa površinom 0.013 cm2, se probijaju kroz ćelu debljinu svakog dela od 3.5 cm . Petnaest rupa približno iste veličine, svaka sa površinom 0.013 cm , se probijaju kroz ćelu debljinu svakog dela od 5.0 cm .
PET strana svakog od višeslojnog dela od 3.5 ili 5.0 cm2 je uslojena na izloženu površinu osušene obloge naltreksona da se obrazuje višeslojna konstrukcija
Rezultujuća višeslojna konstrukcija se pretvori u flastere 3.5 ili 5 cm , respektivno.
Silikonski oslobađajući sloj u procesu je uklonjen sa osušene obloge naltrekona i Tegaderm™ zavoj se lepi na osušenu oblogu naltreksona svakog flastera od 3.5 cm i isečen je na površinu od 3.5 cm . Silikonski oslobađajući sloj u procesu je uklonjen sa osušene obloge naltreksona i Tegaderm™ zavoj se lepi uz osušenu oblogu naltreksona svakog flastera od 5.0 cm2 kao obloženi zaštitini sloj i obloga PSA kako je pokazano u SLIKA 14. Tegaderm™ zavoj se seče tako da prelazi 5 mm čreko ivica flastera od 5.0 cm .
Propuštanje i fentanila i naltreksona kroz humanu kožu leša se utvrđuje koristeći gore opisan postupak testiranja in vitro prodiranja u kožu. Rezultati su prikazani u Tabelama 1 i 2. Izvlačenje rastvarača se utvrđuje koristeći gore opisan postupak testiranja. Rezultati su prikazani u Tabeli 3. Testiranje mehaničkog odvajanja je izvedeno koristeći gore opisani postupak testiranja. Rezultati su prikazani u Tabeli 4.
Primer 3
Transdermalni dozni oblik prema SLICI 6a, b se priprema kao što sledi.
Osušena naltrekson obloga se priprema kao što sledi. Naltrekson (14.00 g), aceton (35.1 g), tetrahidrofuran (13.1 g), i kopolimer (140 g 40.1% rastvora čvrste susptance u acetonu gornjeg kopolimera C poliurea) se zajedno dodaju i mešaju do homogenosti. Rezultujuća kompozicija se oblaže na oslobađajući sloj obložen silikonom u procesu i suši 4 minuta na 110°F (43°C), 4 minuta na 185°F (85°C), i 4 minuta na 200°F (93.3°C). Rezultujuća osušena obloga je sadržala 20.0 procenata naltreksona. Težina rezultirajuće osušene obloge je približno 15.7 mg/cm2.
Osušena fentanil-kopolimerna obloga je pripremljena kao što je opisano u Primeru 1. Osušena fentanil-kopolimerna obloga se nanosi kao sloj na polietilen tereftalatnu stranu laminatnog filma debljine 2.0 mil (51 pm)
polietilen tereftalata i etilen vinil acetata (Scotchpak™ 9732, 3M, St. Paul, MN).
Rezultujuća višeslojna konstrukcija se pretvara u 3.5 cm i 5.0 cm delove. Devet rupa približno iste veličine, svaka sa površinom od 0.013 cm , se probijaju kroz ćelu debljinu svakog dela od 3.5 cm2. Petnaest rupa približno iste veličine, svaka sa površinom 0.013 cm , se probijaju kroz ćelu debljinu svakog dela od 5.0 cm2.
Etilen vinil acetatna strana svakog višeslojnog dela od 3.5 ili 5.0 cm se nanosi kao sloj na izloženu površinu osušene obloge naltreksona da se obrazuje višeslojna konstrukcija. Rezultujuća višeslojna konstrukcija se pretvara u flastere od
3.5 ili 5 cm2.
U postupku silikonski oslobađajući sloj se uklanja sa osušene obloge naltreksona i Tegaderm™ zavoj se lepi na osušenu oblogu naltreksona svakog flastera od 3.5 cm i isečen je na površinu od 3.5 cm . U postupku silikonski oslobađajući sloj se uklanja sa osušene naltrekson obloge i Tegaderm™ zavoj se lepi na osušenu naltrekson oblogu svakog flasatera od
5.0 cm2 kao obloženi zaštitini sloj i obloga PSA kako je pokazano na SLICI
14. Tegaderm™ zavoj se seče tako da prelazi 5 mm preko ivica flastera od 5.0 cm2
Propustljivost i fentanila i naltreksona kroz humanu kožu leša se utvrđuje koristeći gore opisan postupak in vitro testa propustljivosti kože. Rezultati su prikazani u Tabelama 1 i 2. Određena je ekstrakcija rastvaračima pomoću gore opisanog postupka testiranja. Rezultati su prikazani u Tabeli 3. Testiranje mehaničkog odvajanja je izvedeno koristeći gore opisan postupak testiranja. Rezultati su prikazani u Tabeli 4.
Primer 4
Transdermalni dozni oblik prema SLICI la, b se priprema kao što
sledi
Fentanil (10.3 g) se dodaje metanolu (12.4 g) i meša dok se sav fentanil ne rastvori. Ovom rastvoru se dodaje, kopolimerni (86.1 g
rastvor izooktil akrilat/2-hidroksietil akrilat/Elvacit™ 1010 (57/39/4) gornjeg Kopolimera A) i mesa dok se ne dobije jednoobrazna formulacija za oblaganje. Formulacija za oblaganje se oblaže nožem, pomoću noža sa prorezima na silikonski oslobađajuću sloj koristeći pregrade za obrazovanje lepljivih pruga. Obložene pruge su približno 5 mm široke i razdvojene neobloženim površinama koje su približno široke 1.5 mm. Obložena sloj se suši u peći 4 minuta na 110°F (43 °C), 4 minuta na 185°F (85°C), i 4 minuta na 200°F (93.3°C). Rezultujuća težina osušene obloge je približno 10.5 mg/cm2 u obloženim područjima. Rezultujuća obloga sadrži 17.1 procenta fentanila. Obloženi sloj je nanesen u obliku sloja na silikonski oslobađajući sloj u postupku za privremeno smeštanje osušene fentanil-kopolimeme obloge.
Polivinilalkoholni (PVA) film se priprema iz sledećih štok rastvora. Štok rastvor A se priprema dodavanjem 50.0 g polivinil alkohola (87-89% hidroliziranog, 124,000-186,000 molekulske težine) u čašu koja sadrži 450.0 g dejonizovane vode. Smeša se zagreva na vrućoj ploči i konstantno meša dok rastvor ne postane homogen (približno 30 minuta). Štok rastvor B se priprema dodavanjem 4.0 g poliakrilne kiseline (molekularne težine 1,250,000) u 196.3g dejonizovane vode i mešanjem do homogenosti. Štok rastvor C se priprema dodavanjem 22.9 g gliceril monolaurata u 37.7 g izopropil alkohola i 16.0 g dejonizovane vode. Smeša se zagreva u peći na 140°F (60°C) 30 minuta da se rastvori gliceril monolaurat. Štok rastvor A (305.0 g) se meša sa štok rastvorom B (99.8 g) do homogenosti. Ovom rastvoru se dodaje, štok rastvor C (58.3 g) i meša do homogenosti. Rezultirajući rastvor ima procenat čvrste supstance 11% i kompoziciju od 61:4:35 polivinil alkohol:poliakrilna kiselina:gliceril monolaurat.
Ovaj rastvor se nožem oblaže na vlažnu debljinu od 10 mil (254 pm) na silikonski obloženi oslobađajući sloj. Obloženi sloj se suši u peći 4 minuta na 185°F (85°C) i 6 minuta na 225°F (107°C) da se obrazuje PVA film. Težina rezultujuće osušene obloge je približno 2 mg/cm2. Silikonski oslobađajući sloj u postupku sa osušene fentanil-kopolimeme obloge se
uklanja i osušena obloga se nanosi u obliku sloja na PVA film da se obrazuje PVA-fentanil oblažući sloj.
Komponenta rezervoara antagonista priprema se kako je opisano u primeru 2. Rezultujuća osušena obloga sadrži 20.0 procenta naltreksona. Težina rezultirajuće osušene obloge je približno 14.2 mg/cm2.
Izložena površina osušene obloge naltreksona se nanosi u obliku sloja na izloženu PVA površinu PVA-fentanilnog oblažućeg sloja da se obrazuje višeslojna konstrukcija.
Rezultujuća višeslojna konstrukcija se pretvori u flastere od 3.5 cm i 5.0 cm . U postupku silikonski oslobađajući sloj se uklanja sa osušene obloge naltreksona i Tegaderm™ zavoj se lepi za osušenu oblogu naltreksona svakog flastera od 3.5cm2 i seče do površine od 3.5cm . U postupku silikonski oslobađajući sloj se uklanja sa osušene obloge naltreksona i Tegaderm™ zavoj se lepi na osušenu oblogu naltreksona svakog flastera od 5.0 cm kao oboženi zaštitni sloj i obloga PSA kako je pokazano u SLIKA 14. Tegaderm™ zavoj se seče tako da prelazi 5 mm preko ivica flastera od 5.0 cm .
Ekstrakcija rastvaračem je određna korišćenjem gore opisanog postupka testiranja. Rezultati su prikazani na Tabeli 5. Testiranje mehaničkog odvajanja je izvedeno kao što je gore opisanim test postupcima .Rezultati su prikazani u Tabeli 6.
Primer 5
Transdermalni dozni oblik forma prema SLICI la, b je pripremljen kao što
sledi.
Fentanil (10.3 g) je dodat metanolu (12.4 g) i mešan do rastvaranja celog fentanila. Ovom rastvoru se dodaju, metil laurat (15.0 g) i kopolimer (85.6 g rastvora izooktil akrilat/2-hidroksietil akrilat/Elvacita™ 1010 gornjeg Kopolimera A) i mešaju do dobijanja jednoobrazne formulacije za oblaganje. Formulacija za oblaganje se oblaže nožem koristeći nož sa prorezima na silikonski oslobađajući sloj koristeći pregrade za oblaganje da se obrazuju lepljive pruge. Obložene pruge su približno 5 mm široke i razdvojene sa neobloženim područjima približno širine 1.5 mm. Obloženi sloj se suši u peći 4 minuta na 110°F (43°C), 4 minuta na 185°F (85°C), i 4 minuta na 200°F (93.3°C). Rezultujuća težina osušene obloge je približno 14.1 mg/cm2 u obloženim područjima. Rezultujuća obloga sadrži 17.1 % fentanila. Oblagajući sloj se nanosi u obliku sloja na silikonski oslobađajući sloj u procesu za privremeno čuvanje osušene fentanil-metil laurat-kopolimeme obloge.
PVA film se priprema kako je opisano u primeru 4. U postupku silikonski oslobađajući sloj iz sušenog fentanil-kopolimeme obloge se uklanja i osušena obloga se nanosi u obliku sloja na PVA film da se obrazuje PVA-fentanil oblažući sloj.
Komponenta rezervoara antagonista je pripremljena kako je opisano u primeru 2. Rezultujuća osušena obloga sadrži 20.0 procenta naltreksona. Rezultujuća težina osušene obloge je približno 14.2 mg/cm2.
Izložena površina osušene obloge naltreksona je naneta kao sloj na izloženu PVA površinu PVA-fentanil oblažućeg sloja da se obrazuje višeslojna konstrukcija.
Rezultujuća višeslojna konstrukcija je pretvorena u 3.5 cm i 5.0 cm flastere. Silikonski oslobađajući sloj u postupku se uklanja sa osušene obloge naltreksona i Tegaderm™ zavoj se lepi na osušenu oblogu naltreksona svakog flastera od 3.5 cm i seče do površine od 3.5cm . Silikonski oslobađajći sloj u postupku se uklanja sa osušene naltrekson obloge i Tegaderm™ zavoj se lepi na osušenu oblogu naltreksona svakog flastera od 5.0 cm kao obloženi zaštitini sloj i obloga PSA kako je pokazano na SLICI 14. Tegaderm™ zavoj se seče tako da prelazi 5 mm preko ivica flastera od 5.0 cm .
Ekstrakcija rastvaračem je određena korišćenjem
opisanog postupka testiranja. Rezultati su pokazani u Tabeli 5. Testiranje mehaničkog odvajanja je izvedeno korišćenjem gore opisanog postupka testiranja. Rezultati su prikazani u tabeli 6.
Primer 6
Transdermalni dozni oblik prema SLICI la, b se priprema kao što sledi.
PVA-fentanil oblažući sloj je pripremljen kako je prikazano u primeru 4. Osušena obloga naltreksona je pripremljena kako je prikazano u primeru 3. Izložena površina osušene obloge naltreksona se nanosi kao sloj na izloženu PVA površinu PVA-fentanil oblažućeg sloja da bi se obrazovala višeslojna konstrukcija.
Rezultujuća višeslojna konstrukcija se pretvori u flastere od 3.5 cm i 5.0 cm . Silikonski oslobađajući sloj u procesu je uklonjen sa
osušene obloge naltreksona i Tegaderm™ zavoj je zalepljen na osušenu oblogu naltreksona svakog flastera od 3.5 cm i isečen do površine od 3.5 cm . Silikonski oslobađajući sloj u postupku se uklanja sa osušene obloge naltreksona i Tegaderm™ zavoj je prilepljen na osušenu oblogu naltreksona svakog flastera od 5.0 cm2 kao obloženi zaštitini sloj i obloga PSA kako je pokazano na SLICI 14. Tegaderm zavoj je isečen tako da prelazi 5 mm preko ivica flastera 5.0 cm .
Propustljivost humane kože leša se utvrđuje koristeći gore opisan postupak testa in vitro propustljivosti kože. Rezultati su prikazani u Tabeli 1. Određena je ekstrakcija rastvaračem kao što je opisano gore u test postupku. Rezultati su prikazani u Tabeli 2.
Primer 7
Transdermalna dozni oblik prema SLICI la, b se priprema kao što sledi.
PVA-fentanil oblažući sloj se priprema ko što je opisano u primeru 5. Osušena obloga naltreksona se priprema kako je opisano u primeru 3. Izložena površina obloge naltreksona se nanosi kao sloj na izloženu PVA površinu PVA-fentanil obloženog sloja da se obrazuje višeslojna konstrukcija.
Rezultujuća višeslojna konstrukcija se konvertuje u 3.5 cm2 i 5.0 cm2 flastere. Silikonski otpuštajući sloj u postupku se uklanja sa osušene obloge naltreksona i Tegaderm™ zavoj je zalepljen na osušenu oblogu naltreksona svakog flastera od 3.5 cm i isečen do površine od 3.5 cm . Silikonski oslobađajući sloj u postupku se uklanja iz osušene obloge naltreksona i Tegaderm™ zavoj je zalepljen na osušenu oblogu naltreksona svakog flastera od 5.0 cm2 kao obloženi zaštitini sloj i obloga PSA kako je pokazano na SLICI 14. Tegaderm zavoj je isečen tako da prelazi 5 mm preko ivica flastera od 5.0 cm .
Ekstrakcija rastvaračem se utvrđuje koristeći gore opisan postupak testiranja. Rezultati su prikazani u Tabeli 5. Testiranje mehaničkog odvajanja se izvodi koristeći gore opisan postupak testiranja. Rezultati su prikazani u Tabeli 6.
Primer 8
Transdermalni dozni oblik prema SLICI 1 a, b se priprema kao što sledi.
Rastvor naltreksona koncentracije 30.0 % (t/t) se priprema u tetrahidrofuranu. Naltrekson rastvor se oblaže na stranu ’točka’ poroznog gore opisanog polietilenskog filma i suši se 12 minuta na 125°F (51.7°C). Rezultujući film ima koncentraciju naltreksona 3.2mg/cm .
Rastvor koji ima 11% procenata čvrste susptance i kompoziciju od 61:4:35 polivinil alkohokpoliakrilna kiselina:gliceril monolaurat se priprema kao u primeru 4. Ovaj rastvor se oblaže sa Mayer šipkom #12 na gore opisan porozan politilenski film napunjen naltreksonom i suši se u peći 10 minuta na HOT (60°C) da se pripremi višeslojni PVA-porozni polietilen.
Osušena obloga fentanil-kopolimera se priprema kao što je opisano u primeru 4. Silikonski oslobađajući sloj u postupku se uklanja sa osušene fentanil-kopolimeme obloge i osušena obloga se nanosi kao sloj na PVA film da bi se obrazovano višeslojni fentanil-PVA-porozni poletilen.
Rezultujuća višeslojna konstrukcija se pretvori u flastere od 3.5 cm" i 5.0 cm . Tegaderm™ zavoj se lepi na porozni polietilenski film svakog flastera od 3.5 cm i seče do površine od 3.5cm . Silikonski oslobađaujući sloj u postupku se uklanja sa osušene naltrekson obloge i Tegaderm™ zavoj se lepi na osušenu naltrekson oblogu svakog flastera od 5.0 cm2 kao obloženi zaštitini sloj i obloga PSA kako je pokazano na SLICI 14. Tegaderm™ zavoj se seče tako da prelazi 5 mm preko ivica flastera od 5.0 cm .
Ekstrakcija rastvaračem se utvrđuje koristeći gore opisan postupak testiranja.
Rezultati su prikazani u tabeli 5.
Primer 9
Transdermalni dozni oblik prema SLICI 1 a, b se priprema kao što sledi.
Osušena fentanil-metil laurat-kopolimerna obloga se priprema kao što je opisno u primeru 5.
Rastvor naltreksona koncentracije 29.9% (t/t) se priprema u tetrahidrofuranu. Rastvor naltrekson se oblaže na stranu Točka’ gore opisanog poroznog politilenskog filma i suši se 20 minuta na 125°F (51.7°C). Rezultujući film ima koncentraciju naltreksona 2.99 mg/cm2.
Rastvor sa 11% procenta čvrste supstance i kompozicijom od 61:4:35 polivinil alkohokpoliakrilna kiselina:gliceril monolaurat se priprema kao što je opisno u primeru 4. Ovaj rastvor se oblaže sa Mayer šipkom #12 na strani Točka’ gore opisanog poroznog polietilenskog filma napunjenog naltreksonom i suši se u peći 10 minuta na 140°F (60°C) da se pripremi višeslojni PVA-porozni polietilen.
Silikonski oslobađajući sloj u postupku je uklonjen sa osušenog fentanil-metil laurat-kopolimeme obloge i osušena obloga se naneta kao sloj na PVA film da se obrazuje višeslojni fentanil-PVA-porozni polietilen.
Rezultujuća višeslojna konstrukcija se pretvara u flastere 3.5 cm" i 5.0 cnr komadiće. Tegaderm™ zavoj se lepi na porozni polietilen film svakog flastera 3.5 cm i seče do površine od 3.5cm . Silikonski oslobađajući sloj u postupku se uklanja sa osušene obloge naltreksona i Tegaderm™ zavoj se lepi na osušenu oblogu naltreksona svakog flastera od 5.0 cm" kao obloženi zaštitni sloj i obloga PSA kako je pokazano u SLIKA 14. Tegaderm™ zavoj se seče tako da prelazi 5 mm preko ivica flastera 5.0 cm .
Ekstrakcija rastvaračem se utvrđuje koristeći gore opisan postupak testiranja. Rezultati su prikazani u tabeli 5. Testiranje mehaničkog
odvajanja se izvodi koristeći gore opisan postupak testiranja. Rezultati su prikazani u tabeli 6.
Primeri 10-17
Postupak testiranja In Vitro prodiranja kroz kožu
Podaci prodiranja kroz kožu dati u donjim primerima su dobijeni koristeći sledeći postupak testiranja. Testirani uzorci su transdermalni dozni oblici sa ukupnom površinom od 5.0 cm i aktivnom površinom od 2.0 cm koja sadrži lek. Oslobađajući sloj se uklanja, i flaster se nanosi na ljudsku kožu leša i pritiska da izazove jednoobrazni kontakt sa kožom. Rezultujuća slojevita struktura flaster/koža se stavlja na donji deo vertikalne difuzione ćelije preko puta otvora tako da strana sa flasterom bude gore. Difuziona ćelija se sklapa i donji deo puni sa 25 ml tople (32°C) receptorske tečnosti (0.1 M fosfatni pufer, pH 6.8) tako daje receptorska tečnost u kontaktu sa kožom. Prilaz za uzorkovanje je prekriven osim kada je u upotrebi.
Ćelije se održavaju na 32 ± 2°C ćelo vreme trajanja eksperimenta. Receptorska tečnost se meša magnetnom mešalicom tokom eksperimenta da se obezbedi jednoobrazni uzorak i smanjena difuziona barijera na dermalnoj strani kože. Celokupna zapremina receptorske tečnosti se povlači u određenim vremenskim intervalima i odmah zamenjuje svežom. Povučena tečnost se cedi kroz filter od 0.45 pm. Poslednjih 1-2 ml se onda analiziraju na aktivno sredstvo, npr., fentanil, koristeći konvencionalnog postupka visokoefiksane tečne hromatografije (kolona: Zorbax SB AQ, 50 x 4.6 mm, 5 pm veličina čestica; mobilna faza: 3-20 tež.-% izopropanol u 22 mM fosfatnog pufera; brzina protoka: 1.5 ml/min; Detektor: UV na 230 nm; ubrizgana zapremina: 10 pl,vreme protoka: 6 minuta), kumulativna količina fentanila koji prodire kroz kožu je izračunata i zabeležena kao pg/cm . Ukoliko nije drugačije napomenjeno, rezultati se prijavljuju kao prošek od 8 replikata.
Postupak ekstrakcije rastvračem
Testirani uzorci su transdermalni flasteri od 3.3 cm . Ekstrakcioni rastvrač se bira iz sledeće grupe rastvora: puferovani rastvor soli (PBS, 0.1 M fosfatni pufer za pH 6.5, 0.5 M natrijum hlorid); dietil etar (čistoće za reagens sa BHT sredstvom za održavanje); dejonizirana (Dl) voda; etanol (USP, absolutni); etil acetat (HPLC čistoće).
Flaster i 15 ml ekstrakcionog rastvora su dodati u fiolu od 40 ml. Zapečaćena fiola se energično mućka sa zglobnom mućkalicom (Burrel, Model 75, brzina podešena na: 10). U određenim vremenskim intervalima od 5, 15, i 30 minuta uklonjeni su alikvoti. Svaki alikvot se stavlja u fiolu za analizu. Ukoliko je rastvor za izvlačenje etil acetat ili etar, onda je isparen do suva, i dodaje se metanol (HPLC čistoće) u uzorak i mesa. Uzorci se analiziraju na aktivna i suprotna sredstva sa HPLC-om sa reverznom fazom. Ukoliko je rastvor za ekstrakciju voda ili etanol, onda se uzorak direktno analizira na aktivna i suprotna sredstva sa HPLC-om sa reverznom fazom.
Postupak mehaničkog odvajanja
2
Testirani uzorci su obloženi transdermalni flasteri od 20.0 cm
(aktivna površina 10.5 cm ). Četiri osobe testiraju po jedan flaster svakog tipa. Ispitivačima se daju dijagrami koji pokazuju pojedinačne komponente flastera. Ispitivači takođe dobijaju skalpel, pincetu, i lepljivu traku da ih koriste kao alate. Svaki ispitivač u toku sat vremena i treba da mehanički razdvoji flaster u pokušaju da odvoji aktivno sredstvo, npr., fentanil, od naltreksona. Razdvojeni materijal za koji se veruje da sadrži fentanil i da nema naltreksona se stavlja u fiole od 40 ml, ekstrahuje sa približno 5 ml metanola, i testira sa HPLC na sadržaj i fentanila i naltreksona. Rezultati su zabeleženi kao prosečna količina fentanila povraćenog iz svakog flastera, prosečna količina naltreksona povraćena iz svakog flastera i odnos povraćenog fentanila prema povraćenom naltreksonu.
Kopolimer A. Pripremanje kopolimernog rasvora Izooktil Akrilat/2-Hidroksietil akrilat/ Elvacite™ 1010
Glavna partija se priprema kombinovanjem izooktil akrilata (714.00 g), 2-hidroksietil akrilata (523.00 g), polimetilmetakrilat
makromonomera (52.00 g) ELVACITE-a™ 1010 dostupnog od ICI Acrylics), 2,2'-azobis(2-metilbutironitrila) (2.60 g), etil acetata (1245.50 g) i izopropanola (45.50 g). Rezultujući rastvor se deli na jednake delove i stavlja u šest ćilibarnih staklenih boca od 1 kvarta (0.95 1). Boce se pune 2 minuta sa azotom pri brzini protoka od 1 1 po minutu. Boce se zapečate i stavljaju u rotaciono vodeno kupatilo na 57°C u toku 24 sata. Posle 24 sata boce se uklanjaju iz rotacionog vodenog kupatila, razblažuju sa 76 g metanola po boci, mešaju do homogenosti, i ponovo spajaju u 1 stakleni sud od 1 galona (3.8 L). Procenat čvrste supstance rezultujućeg kopolimera je 40.5 tež-%. Prisutni viskozitet, I.V., (0.15 g/dl rastvora polimera u etil acetatu meren na 27°C) je 0.77 dL/g.
Kopolimer B. Pripremanje kopolimemi Rastvor 2-etilheksil akrilat/kvaterami dimetilaminoetil akrilat metil hlorida/Metoksi polietilen glikol 400 akrilat
Glavna partija se priprema kombinovanjem 2-etilheksil akrilata (234g), kvateramog dimetilaminoetil akrilat metil hlorida (90 g), metoksi polietilen glikol 400 akrilata (54 g), metanola (200.84 g) i acetona (221.14 g). Rezultujući rastvor se deli na jednake delove i stavlja u dve ćilibarne staklene boce od 1 kvarta (0.95 1). Boce se pune 2 minuta sa azotom pri brzini protoka od 1 L po minutu. Boce se zapečate i stavljaju u rotirajuće vodeno kupatilo na 57°C u toku 24 sata. Posle 24 sata boce se uklanjaju iz rotirajućeg vodenog kupatila i hlade se. Dodati su metanol (50 g) i aceton (50 g) u svaku od boca i mešani do homogenosti. Rezultujući rastvori se onda radikalnim sakupljačima dodatnih 6 sati na 57°C da se smanjila količina
preostalih ostataka monomera. Rezultujući rastvori kopolimera iz dve boce su ponovo spojeni stakleni sud od 1 galona (3.8 1). Procenat čvrstih supstanci rezultujućeg kopolimera je 36.3 tež-%. Brookfield viskozitet je 835 centipoise.
Primer 10
Transdermalni dozni oblik prema SLICI 18 se priprema kao što sledi.
Fentanil (2.40 g) se dodaje metanolu (2.80 g) i mesa dok se sav fentanl ne rastvori. Ovom rastvoru, dodaje se kopolimer (32.5 g, rastvora 38.8 tež-% čvrste supstance izooktil akrilat/2-hidroksietil akrilat/Elvacite™ 1010 sa prisutnim viskozitetom od 0.63 dl/g pripremljen prema opštem postupku opisanom gore za kopolimer A) i meša dok se ne postigne jednoobrazna formulacija za oblaganje. Formulacija za oblaganje se oblaže nožem na silikonski oslobađajući sloj. Obloženi sloj se suši u peći 4 minuta na 110°F (43°C), 4 minuta na 185°F (85°C), i 2 minuta na 200°F (93.3°C). Težina rezultujuće osušene obloge je 7.3 mg/cm (jedinica mg/cm se često koristi u tehnici za opisivanje komponenti i obloga koje su debljine manje od 4 mm). Rezultujuća obloga sadrži 16.0 procenta fentanila. Obloženi sloj se nanosi u obliku sloja na stranu polietilen tereftalata debljine uslojenog filma 2.0 mil (51 pm) od polietilen tereftalata i etilen vinil acetata (Scotchpak™ 9732, 3M, St. Paul, MN).
Suprotno sredstvo ili komponenta rezervoara se priprema kao što sledi. Dodaje se naltrekson baza (3.01 g) kopolimeru (59.5 g rastvora sa 28.6 tež-% čvrste susptance, rastvora 2-etilheksil akrilat/ kvaterami đimetilaminoetil akrilat metil hlorid /metoksi polietilen glikol 400 akrilat pripremljen prema gore opisanom opštem postupku za kopolimer B) i meša se do homoganosti. Formulacija za oblaganje se oblaže nožem na silikonski oslobađujući sloj. Obloženi sloj se suši u peći 4 minuta na
110°F (43°C), 2 minuta na 185°F (85°C), i 2 minuta na 200°F
(93.3°C) da se pripremi osušena obloga naltreksona. Težina rezultujuće osušene obloge je 14.4 mg/cm . Rezultujuća obloga sadrži 15.0 procenata naltreksona. Obloženi sloj se nanosi kao sloj na stranu etilen vinil acetata gornje osušene fentanilne obloge da bi se obrazovala višeslojna konstrukcija. Rezultujuća višeslojna konstrukcija se pretvara u delove od 2.0 cm2.
Osnovna težina 1.0 ounce/yd (33.9 g/m ) poroznog polietilenskog filma sa otvorima (Style 6007, Polimer Grupa, Ine., North Charleston, SC) je ultrazvučno spojena do debljine polietilenskog filma od 3.0 mil (76 pm) (CoTran™9720, 3M, St. Paul, MN) koristeći 20 kHz Dukane ultrazvučni zavarivač sa oblim rogom u prečniku od 3 inča (76.2 mm) i 1:1 pojačivačem da se stvori sklop poroznog filma. Nakovanj ima razmak od 0.25 inča (6.4 mm), prečnik igle od 0.044 inča (1118 urn), i visinu igle 0.01 inča (254 um). Koriste se podešavanja od 40 psi (0.28 Mpa), vreme varenja 1.5 sekunde i vreme čekanja 1.0 sekunda. Strana bez otvora poroznog filmskog sklopa se nanosi kao sloj na Tegaderm™ zavoj i pretvara u delove od 3.3 cm2. Oslobađajući sloj se zatim uklanja sa osušene obloge naltreksona dela od 2.0 cm2 i nanosi kao sloj na stranu filma sa rupama dela od 3.3 cm . Ekstrakcija rastvaračem se utvrđuje koristeći gore opisan postupak testiranja. Rezultati su prikazani u tabeli 7.
Primer 11
Transdermalni dozni oblik prema SLICI 18 se priprema kao što sledi.
Osušena obloga fentanila se priprema kao što je opisano u pimeru 10.
Suprotno sredstvo ili komponenta rezervoara koja sadrži antagonist je pripremljena kao što sledi. Naltrekson (13.55 g) se dodaje kopolimeru (149.4 g rastvora sa 28.6 tež-% čvrste supstance 2-etilheksil akrilat/ kvaterami dimetilaminoetil akrilat metil hlorid /metoksi
polietilen glikol 400 akrilat pripremljenom prema gore opisanom opštem postupku za kopolimer B) i mesa se do homogenosti. Formulacija za oblaganje se oblaže nožem na silikonski oslobađajući sloj. Oslobađajući sloj se suši u peći 4 minuta na 110°F (43°C), 2 minuta na 185°F (85°C), i 2 minuta na 200°F (93.3°C) da se pripremi osušena obloga naltreksona. Težina rezultujuće osušene obloge je 5.2 mg/cm . Osušena naltrekson obloga je podeljena na 3 jednaka dela. Slojevita struktura od 5-komponenti promenjivih osušenih obloga naltreksona i 3 mil (76 pm) polivinil alkoholnog (PVA) filma (Monosol® M7030, Chris Craft Industrial Products, Ine., Gary, IN) su pripremljeni uzastopnim stupnjevima uslojavanja. Spoljne komponente slojevite strukture od 5-komponenti su osušene naltrekson obloge. Silikonski oslobađajući sloj se uklanja iz jedne od spoljnih komponenti slojevite strukture od 5 komponetni i osušena naltrekson obloga se nanosi kao sloj na stranu etilen vinil acetata gore pripremljene osušene fentanilne obloge da bi se obrazovala višeslojna
konstrukcija. Rezultujuća višeslojna konstrukcija se pretvara u delove od 2.0 cm2 .
Osnovna težina od 1.0 ounce/yd2 (33.9 g/m2) poroznog polietilenskog filma sa otvorima (Stil 6007, Polymer Group, Ine., North Charleston, SC) je ultrazvučno spojena u polietilenski film (CoTran™9720, 3M, St. Paul, MN) debljine 3.0 mil (76 pm) koristeći 20 kllz Dukane ultrazvučni zavarivač sa oblim rogom u prečniku od 3 inča (76.2 mm) i 1:1 pojačivačem da se stvorio sklop poroznog filma. Nakovanj ima razmak od 0.25 inča (6.4 mm), prečnik igle od 0.044 inča (1118 pm) u i visinu igle od 0.01 inča (254 pm). Koriste se podešavanja od 40 psi (0.28 Mpa), vreme varenja od 1.5 sekunde i vreme čekanja 1.0 sekunde. Strana bez otvora sklopa poroznog filma se nanosila kao sloj na Tegaderm™ zavoj i pretvorila u delove od 3.3 cm . Oslobađajući sloj se uklanja sa osušene obloge naltreksona dela od 2.0 cm2 i nanosi kao sloj na stranu filma sa rupama dela od 3.3 cm . Ekstrakcija rastvaračem se utvrđuje koristeći gore opisan postupak testiranja. Rezultati su prikazani u tabeli 7.
Transdermalni dozni oblik se priprema prema istom opštem opisu kao u primeru 10 sa izuzetkom da osušena obloga fentanila ima težinu obloge od
8.0 mg/cm i sadrži 9.6 procenata fentanila. Ekstrakcija rastvaračem u puferisanom rastvoru soli se utvrđuje koristeći gore opisan postupak testiranja. Rezultati su prikazani u tabeli 7.
Primer 13
Transdermalni dozni oblik se priprema prema istom opštem opisu kao u primeru 10 sa izuzetkom da osušena fentanil obloga ima težinu obloge od 18.6 mg/cm . Ekstrakcija rastvaračem u puferisanom rastvoru soli se utvrđuje koristeći gore opisan postupak testiranja. Rezultati su prikazani u tabeli 7.
Transdermalni dozni oblik prema Slici 16 se priprema kao što sledi. Osušene fentanil i naltrekson obloge su pripremljene prema istom opštem opisu kao u primeru 10 sa izuzetkom da osušena obloga fentanila ima težinu obloge od 14.4 mg/cm i osušena naltrekson obloga ima težinu obloge od 11.4 mg/cm . Višeslojna konstrukcija pripremljena uslojavanjem osušene obloge naltreksona na stranu etilen vinil acetata osušene obloge fentanila se pretvara u delove od 10.5 cm2.
Osnovna težina od 1.0 ounce/yd2 (33.9 g/m2) poroznog polietilenskog filma sa otvorima (Stil 6007, Polymer Group, Ine., North Charleston, SC) se pretvori u delove od 10.5 cm2. Polietilenski film (CoTran™9720, 3M, St. Paul, MN) debeljine 3.0 mil (76 pm) se konvertuje u delove 20.0 cm2. Svaki deo od 10.5 cm2 filma sa otvorima se ultrazvučno spoji za deo od 20.0 cm2 polietilenskog filma da se obrazuje sklop poroznog filma koristeći 20 kHz Dukane ultrazvučni zavarivač sa oblim rogom u prečniku od 3 inča (76.2 mm) i 1:1 pojačivačem. Nakovanj ima razmak od 0.25 inča (6.4 mm), prečnik igle od 0.044 inča (1118 pm), i visine igle
0. 01 inča (254 pm). Koriste se podešavanja od 40 psi (0.28 Mpa), vreme varenja od 25 sekundi i vreme čekanja od 0.5 sekunda
Osušena lepljiva obloga se priprema oblaganjem kopolimernog rastvora (izooktil akrilat/akrilna kiselina, 97:3, 31.8 tež-% čvrste supstance, prisutnog viskoziteta od 1.11 dL/g) na silikonski oslobađajući sloj i sušenjem da se postigne težina osušene obloge od 3.5 mg/cm . Osušena lepljiva obloga se pretvara u delove prstenastog oblika sa spoljnim prečnikom od
5.5 cm i unutrašnjim prečnikom od 3.66 cm. Ovi delovi prstenastog oblika se onda lepe na deo polietilenskog filma gore pripremljenog sklopa poroznog filma tako da okružuju deo sa otvorima poroznog filmskog sklopa.
Osušena obloga naltreksona od 10.5 cm obloga fentanila i naltreksona koje sadrže laminate gore pripremljena se nanosi kao sloj na deo filma sa otvorima
poroznog filmskog sklopa da se pripremi krajnji flaster za transdermalno davanje. Rezulujući flasteri imaju ukupnu površinu od 20.0 cm i aktivnu površinu koja sadrži lek od 10.5 cm2. Testiranje mehaničkog odvajanja se izvodi kako je gore opisano u postupku. Rezultati su prikazani u Tabeli 8.
PRIMER 15
Transdermalni dozni oblik je pripremljen prema istom opštem opisu kao u primeru 14 sa izuzetkom daje komponenta rezervoara naltreksona slojevita struktura 5 komponenti naizmenično osušenih obloga naltreksona i PVA komponenati kao stoje opisano u primeru 11. Testiranje mehaničkog odavanja je izvedeno kao što je gore opisano u postupku. Rezultati su prikazani u Tabeli 8.
PRIMER 16
Transdermalni dozni oblik prema SLICI 16 priprema se kao što sledi.
Fentanil (3.44 g) se dodaje metanolu (3.99 g) i meša se dok se sav fentanil ne rastvori. Ovom rastvoru dodaje se, metil laurat (5.01 g) i kopolimer (29.8 g, 38.8 tež-% čvrste supstance rastvora izooktil akrilat/2-hiđroksietil akrilat/Elvacite™ 1010 sa prisutnim viskozitetom od 0.63 dl/g pripremljen prema gore opisanom opštem postupku za Kopolimer A) i meša se dok se ne formira jednoobrazna formulacija za oblaganje. Formulacija za oblaganje se oblaže nožem na silikonski oslobađajući sloj. Obloženi sloj se suši u peći 4 minuta na 110°F (43°C), 4 minuta na 185°F (85°C), i 2 minuta na 200°F (93.3°C).
Težina rezultiujuće osušene obloge je približno 12.6 mg/cm'. Rezultujuća obloga sadrži 17.2 procenata fentanila. Obloženi sloj se nanosi kao sloj na stranu polietilen tereftalata slojevitog filma polietilen tereftalata i etilen vinil acetata (Scotchpak™ 9732, 3M, St. Paul, MN) debljine od 2.0 mil (51 pm).
Suprotno sredstvo ili komponenta rezervoara su pripremljeni kao što sledi. Naltrekson (3.00 g) se dodaje kopolimeru (59.5 g, 28.6 tež-% čvrste supstance rastvora 2-etilheksil akrilat/ kvartarni dimetilaminoetil akrilat metil hlorid /metoksi polietilen glikol 400 akrilat pripremljen prema gore opisanom opštem postupku za kopolimer B) i meša do homogenosti. Formulacija za oblaganje se oblaže nožem na silikonski oslobađajući sloj. Obloženi sloj se suši u peći 4 minuta na 110°F (43°C), 2 minuta na 185°F (85°C), i 2 minuta na 200°F (93.3°C) da se pripremi osušena obloga naltreksona. Težina rezultujuće obloge je približno 14.8 mg/cm". Obloženi sloj se nanosi kao sloj na stranu etilen vinil acetata gore pripremljene osušene obloge fentanila da se obrazuje višeslojna konstrukcija. Rezultujuća višeslojna konstrukcija se konvertuje u delove od 2.0 cm2.
Sklop poroznog filma sa zalepljenom oblogom prstenastog oblika se priprema i lepi na višeslojne delove od 2.0 cm" prateći opšti opis primera 14 sa izuzetkom da krajnja dimenzija završenih transdermalnih falstera ima ukupnu površinu od 5.0 cm i aktivnu površinu koja sadrži lek od 2.0 cm". Prodiranje i fentanila i naltreksona kroz ljudsku kožu leša se utvrđuje koristeći gore opisan postupak testiranja. Rezultati su prikazani u tabelama 9 i 10.
Primer 17
Transdermalna dozni oblik se priprema u skladu sa istim opštim opisom kao u primeru 16 sa izuzetkom da se osušena obloga fentanila priprema kao što je opisano u primeru 14. Prodiranje i
i fentanila i naltreksona kroz ljudsku kožu lesa se utvrđuje koristeći gore opisan postupak testiranja. Rezultati su prikazani u tabelama 9 i 10.
Primer 18
Fentanil je jako aktivan opiatni analgetik koji se razvija za 7-dnevni transdermalni proizvod fentanila za lečenje bola. Da bi se minimizirao njegov potencial zloupotrebe, u razmatranju je uključivanje opioidnog antagonista, naltreksona. Ova farmakokinetička ispitivanja se sprovode sa neurofarmakološkim ispitivanjima da se utvrdi odnos naltreksona potreban da se smanje farmakološki efekti fentanila kada se fentanil i naltrekson zajedno daju u utvrđenom odnosu, putem intraperitonealnog ubrizgavanja u muške ’Sprague Dawley’ pacove.
Muški ’Sprague Dawley’ pacovi se dele u 3 grupe (5 po grupi).
Svakom pacovu je jednom intraperitonealno ubrizgavan fentanil (125 pg/kg) datog zajedno sa naltreksonom kao što je opisano u tabeli 11 A.
Tabela 11. Dozne informacije
Krv je sakupljena pre doziranja na, 10, 20, 30,45, i 60 min, i 1.5, 2, 4, i 6 h posle doziranja fentanila. - Dobijena plazma se ostavlja na -20°C do analize sa LC-MS/MS za fentanil. norfentanil, naltrekson i 6-P-naltreksol koncentracije. Standardne krive za fentanil i njegove metabolite, norfentanil, su u rasponu od 50 do 1000 pg/ml, a standame krive za naltrekson i 6-p-naltreksol u rasponu od 10.1 do 505 pg/ml.
Prosečne farmakokinetičke mere za fentanil, norfentanil i naltrekson su prikazane u tabeli 12. Postoji znatna varijacija u koncentracijama fentanila i naltreksona u plazmi u sve tri grupe. Ipak, onos fentanila prema naltreksonu u plazmi je bio konzistentniji unutar tri grupe između vremenskih tačaka uzorkovanja. Dalje, odnos koncentracije fentanila prema naltreksonu u plazmi povećava se vremenom zbog
dužeg vremena poluraspada fentanila u plazmi. Ciljni (dozirani) odnosi se postižu za otprilike 30 min do 1 h posle doze. Obzervacije pored kaveza za zajedno date fentanil i naltrekson pokazuju nedostatak sedativnog efekta fentanila u sva 3 odnosa agonista prema antagonistu i u svim vremenskim proučavanim tačkama. Iako se relativna koncentracija fentanila prema naltreksonu unutar plazme pacova povećava vremenom, absolutna koncentracija fentanila u plazmi smanjuje se tako da se ne primećuju nikakvi klinički efekti.
Tabela 12. Prosečne farmakokinetičke mere Fentanila, Naltreksona i Norfentanila u Muškim Sprague Dawley pacovima nakon jednog zajedničkog davanja Fentanila i Naltreksona putem Intraperitonealnog ubrizgavanja
Pacovi se izgladnjuju tokom noći. Svakom pacovu unutar grupe dato je jednom intraperitonealno zajedno fentanil i naltrekson kako je prikazano u Tabeli 13.
Krv se sakuplja u polipropilenske epruvete koje sadrže K2EDTA obeležene sa sledećim informacijama: broj ispitivanja, dozna grupa, broj životinje, i vreme sakupljanja. Približno 1 ml krvi se sakuplja putem cevčice za vratnu venu od svakog pacova pre doze na, 10, 20, 30, 45 i 60
min, i na 1.5, 2, 4, i 6 h posle doze. Izvučena zapremina krvi se zamenjuje sa hepariniziranom krvlju iz prirodnih pacova. Uzorci krvi se čuvaju na ledu do centri fugi ranj a na 4°C (u toku 1 h od sakupljanja). Rezultujuća plazma se razdvaja i smešta u prikladno obeležene polipropilenske sudove na približno -70°C do analize.
Uzorci plazme (0.200 ml) se analiziraju na koncentracije fentanila, norfentanila, naltreksona, i 6-p-naltreksola od strane Bioanalitičke grupe za farmakokinetiku i odeljenja za Metabolizam lekova (PKDM) u Purdue Pharma L.P. Po dodavanju internih standarda, uzorci se podvrgavaju izvlačenju čvrste faze. Ekstrakt se suši i ponovo stavlja u 100 uL acetonitrila i analizira sa LC-MS/MS. Standardne krive su linearne u rasponu od 50 0 do 1000 pg/ml za fentanil i norfentanil. Standardne krive za naltrekson i 6-/?-naltrekson su linearne u rasponu od 10.1 do 505 pg/ml, sa krajevima stndardne krive određenim kao granicama kvantifikacije. Uzorci koji premašuju standardnu krivu se razblažuju sa neinterferentnom plazmom i ponovno analiziraju.
Neodeljene farmakokinetičke mere iz podataka srednje vrednosti koncentracije plazme su utvrđene koristeći WinNonlin, verzija 1.5 (Scientific Consulting, Ine.). T AUC vrednost se procenjuje prema linearnom trapezoidnom pravilu. Nula se koristi za svaku koncentraciju koja je manja od donje granice kvantitacije (LLOQ) analize. Očevidan ti/2 se izračunava kao t \a = 0.693/1 gde je X konstanta brzine eliminacije procenjena iz regresije krajnjeg nagiba koncentracije u odnosu na vremensku krivu. Korišćene su najmanje 3 koncentracije plazme posle maksimalne koncetracije na krajnjoj fazi da se odredi koeficijent determinacije (R2) koji je potrebno da bude veći i jednak 0.85.
Srednje vrednosti koncentracija u plazmi u odnosu na vremenske profile za fentanil, naltrekson, i norfentanil su grafički prikazane na slikama 22, 23, i 24, a pojedinačni dijagrami za fentanil i naltrekson za svakog pojedinačnog pacova su obeleženi na Slikama 8D, 8E, i 8F za tri pojedinačne grupe. Srednje vrednosti PK veličina za fentanil, norfentanil, i naltrekson su prikazane u tabelama 14, 15, i 16, respektivno. Pojedinačne PK veličine za fentanil, norfentanil
i naltrekson su prikazane u Tabelama 17, 18, i 19 za Grupe 1, 2, i 3 .
Srednja vrednost fentanila naspram vremena je grafički prikazana na slici 22 gde individualni dijagram za fentanil i naltrekson za svakog pacova su dati na slikama 8D, 8E, i 8F za tri odgovarajuće grupe. Srednje vrednosti farmakokinetičkih vrednosti za tri grupe su prikazane u Tabeli 11, gde pojedinačne PK veličine za pacove prikazane su u Tabelama 14, 15, i 16 za Grupe 1,2, i 3, pojedinačno. Sve tri grupe primile su istu dozu fentanila. Nema razlike u prosečnom farmakokinetičkom profilu ni u prosečnom farmakolkinetičkim vrednostima za tri grupe. Ipak, pojedinačne koncentracije u plazmi u odnosu na vremenske profile su visoko promenljive. tmax vrednost za sve pacove je 10 min, što je prva vremenska tačka posle ubrizgavanja. Un vrednosti su slične za sve tri grupe i u rasponu su od 0.843 do 2.35 h ( krajnje t 1/2 vrednosti nisu izračunate za po jednog pacova iz Grupa 1 1 3). Cmax vrednosti su u rasponu od 980 do 32309 pg/ml za Grupu 1, 10778 do 41969 pg/ml za Grupu 2, i 5950 do 2 78215 pg/ml za Grupu 3. AUCirf vrednosti su u rasponu od 7301 do 28382 pg-h/ml za Grupu 1, 16824 do 23552 pg-h/ml za Grupu 2, i 5387 do 27690 pg-h/ml za Grupu 3.
Srednje vrednosti koncentracije u plazmi u odnosu na vremenske profile za naltrekson su prikazane na slici 23 gde pojedinačni dijagrami za fentanil i naltrekson su 25, 26, i 27 za grupe 1, 2, i 3, respektivno. Prosečne farmakokinetičke vrednosti za naltrekson su prikazane u tabeli 12, gde individualne farmakokinetičke vrednosti za pacove su prikazane u Tabelama 14, 15, i 16 za svaku grupu posebno. Pojedinačne koncentracije u plazmi u odnosu na vremenske profile su veoma promenljive za Grupu 1 (najveća doza naltreksona). tmax vrednost za sve pacove je 10 min, stoje prva vremenska tačka posle ubrizgavanja. t/2 vrednosti su slične za sve tri grupe i u rasponu su od 0.388 do 0.714 h (krajnje tVl vrednosti nisu izračunate za po jednog pacova u Grupama 1 i 3). Cmax vrednosti su u rasponu od 762 do 30864 pg/ml za Grupu 1, 5169 do 7832pg/ml za Grupu 2 i 963 do 3196pg/ml za Grupu 3. AUQmf vrednosti su u rasponu od 445 do
18947 pg-h/ml, 2731 do 4149 pg-h/ml, i 426 do 2092 pg-h/ml za Grupe 1,2, i 3.
Srednje vrednosti koncentracije u plazmi u odnosu na vremenske profile za norfentanil su grafički prikazane na slici 24. Srednje vrednosti farmakokinetičkih vrednosti za norfentanil su prikazane u tabeli 16, a individualne farmakokinetičke vrednosti za pacove su prikazane u Tabelama 17, 18, i 19 za grupe 1,2, i 3. Profili koncentracije u plazmi i farmakokinetičke vrednosti su slične za sve tri grupe pošto su svi pacovi primili 125 pg/kg fentanila. Individualna koncentracije u plazmi u odnosu na vremenske profile za norfentanil su manje promenljive nego za fentanil ili naltrekson profile. Koncentracija norfentanila je proporcionalno viša kod većine pacova sa nižom od prosečne koncentracijom fentanila u plazmi. tmax vrednosti su u rasponu od 10 min do 2.0 sata posle ubrizgavanja, t\a vrednosti su slične fentanilu i slične za sve tri grupe sa vrednostima u rasponu od 1.41 do 3.48 h (krajnje ti/2 vrednosti nisu izračunate za jednog pacova u grupi 1). Cmax vrednosti su u rasponu od 1595 do 3572pg/ml za grupu 1, 1238 do 2273 pg/ml za Grupu 2 i 911 do 3019pg/ml za Grupu 3. AUCmf vrednosti su u rasponu od 4897 do 61 34pg-h/ml za Grupu 1,4781 do 7689pg-h/ml za Grupu 2, i 4303 do 6203 pg-h/ml za Grupu 3.
Dok je bilo moguće da se kvantifikuju koncentracije 6-p-naltreksola u plazmi pacova grupe 1, bilo je samo nekoliko vremenskih tačaka po pacovu gde su koncentracije znatno iznad LLOQ (10 pg/ml). Dalje analize nisu sprovedene.
Odnos srednje vrednosti koncentracija fentanila u plazmi prema naltreksonu za 3 grupe su grafički prikazani na slici 28. Dok postoji velika promenljivost medu pacovima u koncentracijama fentanila i naltreksona u plazmi, promenljivost odnosa koncentracije u plazmi je mala. Ciljni odnosi koncentracije u plazmi nisu dobijeni do 0.5 do 1 h posle ubrizgavanja. Tokom ranih vremenskih tačaka, koncentracija fentanila u plazmi je proporcionalno niža od iste naltreksona. Tokom kasnijih vremenskih tačaka, odnos koncentracije fentanila prema naltreksonu u plazmi pacova povećana je zbog brže eliminacije naltreksona koji ima kraći vreme poluraspada u plazmi.
Iako ovo izaziva veći odnos fentanila prema naltreksonu u plazmi u kasnijim vremenskim tačkama, apsolutna koncentracija fentanila je takođe smanjena, i otuda nedostatak bilo kojih klinični znakova usled davanja fentanila pacovima.
Nema znakova sedacije ni kod jednog pacova. Sve aktivnosti izgledaju normalno u toku 6-h ispitivanja.
Postoji značajna varijacija u koncentracijama fentanila i naltreksona u plazmi u sve tri grupe. Ipak, odnos fentanila prema naltreksonu u plazmi je konzistentniji unutar tri grupe u toku testiranja u vremenskim tačkama uzorkovanja. Dalje, odnos koncentracije fentanila prema naltreksonu u plazmi povećava se vremenom zbog dužeg vremena poluraspada fentanila u plazmi. Ciljni (dozirani) odnos se postiže za otprilike 30 min do 1 h posle doze. Obzervacije pored kaveza za zajedno davan fentanil i naltrekson pokazuju nedostatak sedativnog efekta fentanila u sva 3 odnosa agonista prema antagonistu i u svim ispitivanim vremenskim tačkama. Iako relativna koncentracija fentanila prema naltreksonu unutar plazme pacova raste vremenom, apsolutna koncentracija fentanila u plazmi se smanjuje tako da se ne primećuju nikakvi klinički efekt.
Tabela 14. Srednje vrednosti farmakokinetičkih vrednosti fentanila kod muških Sprague Dalwey pacova posle jednog zajedničkog davanja fentanila
i naltreksona intraperitonealnom injekcijom.
Table 16. Srednja vrednost PK veličina norfentanila u muškim Sprague Dalwey pacovima posle jednog zajedničkog davnja fentanla i naltreksona intraperitonealnom injekcijom
Tabela 17. Pojedinačne farmakokinetičke vrednosti u muškim Sprague Dalway
Tabela 18. Pojedinačne farmakokinetičke vrednosti u muškim Sprague Dalway pacovima posle jednog zajedničkog davanja fentanila (125 pg/kg) i
Naltreksona (31.3 pg/kg) intraperitonealnom injekcijom
Tabela 19. Pojedinačne farmakokinetičke vrednosti u muškim Sprague Dalway pacovima posle jednog zajedničkog davanja fentanila (125 pg/kg) i naltreksona (12.5 pg/kg) intraperitonealnom injekcijom
Primer 19
Ovo ispitivanje je planirano tako da bi se dobili podaci transbukalnog fluksa i farmakokinetički profdi tri različite 7-dnevne 3M transdermalne formulacije fentanila i Duragesic® formulacije. Javljanje u plazmi i
farmakokinetički profil naltreksona su takođe praćeni u ovom ispitivanju.
Grupa od 9 muških kratkonogih pasa je korišćena u modifikovanom unakrsnom planiranju. U prvoj fazi ispitivanja, psi su primili jednom bukalno fentanil za 30 minuta kao Duragesic® gel (3 psa) ili kao Duragesic® chiclet (6 pasa). Praćeno sa 3-nedeljnim periodom ispiranja, psi su primili jednom u toku 30-minuta fentanil iz jednog od tri prototipa transdermalnog sistema (3 psa/formulacija, 2Di, lCi ili U2b. Posle drugog 3-nedeljnog perioda ispiranja, svih 9 pasa prima jednom intravenski (IV) zajedno injektovane fentanil i naltrekson (kao 45 pg/kg svakog opiata).
Krv se uzima od svakog psa u svakoj fazi ispitivanja pre doziranja na 5, 10, 20, 30, 45, i 60 minuta, i na 2, 3, 4, 6, 8, i 24 sati posle doziranja fentanila. Izdvojena plazma se smešta na -20°C do analize sa LC-MS-MS na fentanil, norfentanil, naltrekson, i 6-(3-naltreksol koncentracije. Standardne krive za fentanil i njegov metabolit su u rasponu od 50 do 1000 pg/ml, dok su standardne krive za naltrekson i 6-(3-naltreksol u rasponu od 10 1 do 505 pg/ml.
Posle davnja Duragesic® gela preko bukalne mukoze tri psa, dobijene su slične Cmax fentanila u plazmi (srednja vrednost od 1371 pg/ml), AUQp0Si- (srednja vrednost 3473 pg-h/ml) i koncentracija fentanila u plazmi u odnosu na vremenski profil. Kada se Duragesic® chiclet od 2 cm2 primeni na bukalnu mukozu, nađena je značajna promenljivost među psima (n = 6) profila koncentracije naspram vremena. Ovo je uglavnom zbog promenljivosti u pravljenju chiclets (npr., količina gela unutar 2 cm chiclet) pre nego zbog individualne absorpcije pasa i farmakokinetike. Vrednosti Cmax fentanila u plazmi su u rasponu od 1355 do 5031 pg/ml (srednja vrednost 3095 pg/ml), i AUQposl. (srednja vrednost 7923 pg-h/ml) pokazuju sličnu promenljivost među psima tokom ispitivanja 6 pasa.
3M formulacija, U2b, izaziva najveću promenljivost od svih testiranih formulacija koncentracije fentanila u plazmi u odnosu na vremenski profil.
Cmax vrednosti su u rasponu od 2204 do 12900 pg/ml (srednja vrednost 6532 pg/ml) i AUQinf u rasponu od 4337 do 15719 pg-h/ml.
Praćeno davanjem 2Di transdermalne formulacije preko bukalne sluzokože pasa, profdi koncentracije fentanila i naltreksona u plazmi kao i farmakokinetičke (PK) vrednosti u vezi sa njima su konzistentne između 3 psa. Cmax fentanil je u rasponu od 2908 do 4208 pg/ml, i tmax je u rasponu od 0.3 do 0.5 sata. AUQinf vrednosti su u rasponu od 5948 do 8890pg-h/ml, i t1/2 vrednosti su u rasponu od 1.6-2.1 sati. Cmax za naltrekson je u rasponu od 963 do 1651 pg/ml, tmax je u rasponu od 0.5 do 0.8 sati, i AUQinf vrednosti su u rasponu od 1764 do 3139pg-h/ml. t1/2 vrednosti su u rasponu od 0.8 do 1-2 sata, približno 50% vrednosti t1/2 fentanila
Održavanje nizak odnos fentanila prema naltreksonu kao 2:1, 20 minuta do približno 90 minuta posle bukalne primene transdermalne formulacije 2Di.
Posle primene transdermalne formulacije lCi na bukalnu sluzokožu psa, profili koncentracija fentanila i naltreksona u plazmi kao i PK veličine u vezi sa njima su takođe konzistentna između tri psa. Cmax fentanila u plazmi je u rasponu od 7369 do 9821 pg/ml stoje više nego sa formulacijom 2Di. Vrednosti AUQjnf fentanila u plazmi su u rasponu od 9926 do 13168 pg-h/ml (takođe suštinski više od dobijenih sa formulacijom2Di). U vezi sa njima tmax vrednosti su u rasponu od 0.3 do 0.5 sata, i t[/2 vrednosti su u rasponu 2.0-2.2 sata. Naltrekson merenja su slična naltrekson merenjima sa formulacijom 2Di. Cmax vrednosti naltreksona u plazmi sa transdermalnom formulacijom lCi je u rasponu od 1011 do 1637pg/ml, tmax u rasponu od 0.3 do 0.8 sati, i vrednosti AUQmf naltreksona su u rasponu od 1121 do 1709 pg-h/ml. t1/2 vrednosti ili naltrekson su približno pola vrednosti za fentanil, od 0.90-1.0 h.
Za ovu formulaciju, nije moguće postići odnos 2:1 fentanila prema naltreksonu ni kod jednog od 3 pasa. Dok je koncentracija u plazmi naltreksona slična formulaciji 2Di, koncentracija u plazmi
fentanila je viša, najverovatnije zbog prisustva pojačivača prodiranja unutar lepljivog sloja.
Obzervacije pored kaveza tokom zajedničkog davanja fentanila i naltreksona potvrđuju sposobnost odnosa 1:1 naltreksona prema fentanilu da sprečava sedativni efekat fentanila. Dok obe formulacije lCi i 2Di oslobađaju naltrekson u sistemsku cirkulaciju, formulacija 2Di je efikasnija u oslobađanju naltreksona (brže i veće sistemske koncentracije) i ima sporije davanje fentanila. Ova kombinacija rezultuje odnosom naltreksomfentanil u plazmi niskim kao 1:2 od 20 do 90 minuta posle primene. Ovo se takođe potvrđuje višim trans-bukalnim odnosom fluksa za naltrekson nego za fentanil u formulaciji 2Di.
Modifikovani unakrsni eksperimentalni plan ispitivanja je kao što sledi: Tabela 20
a) ukupno 9 pasa se koristi u ovom ispitivanju. Psi iz grupa 1 i 2 su isti psi koji se koriste u grupama 3, 4 i 5, i 6. Minimum od 3-nedeljnog perioda ispiranja je prisutan između svake faze.
Svi psi u grupama od 1 do 5 primaju nalokson (20 pg/kg) kao spor (približno 30-sekundi) IV bolus (400 (pg/ml) približno 30 minuta pre bukalnog davanja fentanila.
Grupa 1. Tri psa su primila 30 pl Duragesic® gela, pomoću pozitivne pipete sa zamenjivanjem, u oblast između desni i obraza. Usta pasa su držana zatvorena, i primenjen je pritisak da bi obraz bio uz zube/desne u toku 30 minuta. Uzimaju se uzorci krvi u dole prikazanim vremenima.
Grupa 2. Kod šestoro pasa, 2 cm (približno) Duragesic® chiclet je naneto na oblast između desni i obraza. Pseća usta su držana zatvorena, i primenjen je pritisak da bi se obraz držao prislonjen uz zube/desni 30 minuta. Uzorci krvi su bili sakupljeni u dole naznačenim vremenima.
Grupa 3, 4 i 5. Posle perioda ispiranja od 3 nedelje, 9 pasa (iz grupa 1 i 2) su bili podeljeni na tri grupe. Tri psa su bila dodeljena grupama 3, 4 i 5. Psi u grupi 3 su imali 2 cm prototip U2b fentanil transdermalnog sistema smešten između desni i obraza. Psi u grupi 4 su dobili transdermalni flaster od 2 cm formulacije 2Di, dok su oni u grupi 5 primili formulaciju lCi na isti način. Pseća usta su držana zatvorena, i primenjen je pritisak da bi se obraz držao prislonjen uz zube/desni u toku 30 minuta. Uzorci krvi su bili sakupljeni u dole naznačenim vremenima.
Grupa 6. U toku dodatnog tronedeljnog perioda ispiranja, svaki od devet pasa je primio fentanil i naltrekson, 45 pg/kg svakog, kao zajedno injektovan u (kontralateralnu) cefaličnu venu bez kanile. Uzorci krvi su bili sakupljeni u dole naznačenim vremenima.
Prikupljanje krvi: Krv je bila sakupljena u polipropilenskim epruvetama koje su sadržale K2EDTA, na kojima su naznačene barem sledeće informacije: broj ispitivanja, dozna grupa, broj životinje i vreme sakupljanja. Približno 3 ml je bilo sakupljeno pomoću cefalične (ili safenozne) kanile od svakog psa pre doziranja, 5, 10, 20, 30, 45 i 60 minuta, i u 2, 3, 4, 6, i 8 sati posle doziranja fentanila. Uzorci od 24 časa posle doziranja su bili uzeti iz jugulame ili cefalične vene. Uzorci krvi su držani na ledu sve do razdvajanja plazme (obično u okviru 1 sata od sakupljanja). Uzorci krvi su bili centrifugirani na 4°C, a dobijena plazma je odvojena i čuvana do analize u odgovarajuće označenim popipropilenskim sudovima na otprilike -70°C.
Uzorci plazme (0.200 ml) su bili analizirani na koncentracije fentanila, norfentanila, naltreksona i 6-p-naltreksola. Nakon dodvanja unutrašnjih standarda uzorci su bili podvrgnuti ekstrakciji u čvrstoj fazi. Ekstrakt je bio osušen i ponovo suspendovan u 100 pil acetonitrila i analiziran pomoću LC-MS/MS. Standardne krive su bile linearne iznad opsega od 50.0 do
1,000 pg/ml za fentanil i norfentanil. Standardne krive naltreksona i 6-P-naltreksola su bile linearne iznad opsega od 10.1 do 505 pg/ml. Uzorci koji su prevazilazili standardne krive su bili razblaženi sa plazmom koja se ne mesa i ponovo analizirani.
Farmakokinetičke neodvojene vrednosti iz podataka srednje vrednosti koncentracije uplazmi su ustanovljene pomoću WinNonlin, verzije 1.5. AUC vrednost je bila procenjena pomoću linearnog trapezoidnog pravila. Nula je korišćena za bilo koju koncentraciju manju od LLOQ iz testa. Očigledan ti/2 je bio izračunat kao t 1/2 = 0.693/X, gde je X konsanta eliminacione brzine procenjena iz regresije terminalnog nagiba krive koncentracije naspram vremena. Najmanje 3 koncentracije u plazmi nakon najveće koncentracije u terminalnoj fazi su korišćeni da bi se utvrdilo X, a koeficijent determinacije (R2) je trebalo da bude veći ili jednak od 0.85.
Klirans u plazmi fentanila i naltreksona je izračunat pomoću WinNonlin-a iz IV- podatka za svakog psa. Ove vrednosti su bile korišćene da bi se izračunao transbukalni fluks fentanila i naltreksona za svakog psa sa različitim davanim formulacijama.
Izračunati rezultati su aproksimacija, s obzirom da jednačina pretpostavlja ravnotežno stanje pri davanju koje na modelu psa obično traje jedan čas (Cassidy, J.P., et al, "Controlled buccal delivery of buprenorphine," J. Controlled Release 25:21-29 (1993)).
Srednje vrednosti PK veličine za fentanil, naltrekson i norfentanil sa date u Tabelama 21, 22 i 23.
Pojedinačni profili koncentracije fentanila u plazmi naspram vremena za bukalnu primenu 30 pl Duragesic® gela na pse (brojevi životinja CSDATI, CSCAGR i CSUAFI) su su grafički prikazani na slici 29, a pojedinačne PK veličine su date u Tabeli 24. Profili koncentracije u plazmi i PK veličine su bile slične za sva tri psa. Cmax vrednosti su u rasponu od 1206 do 1539 pg/ml dok su tmax vrednosti bile približno 1 sat (0.75 -100 h)
AUQinf vrednosti su u rasponu od 3555 do 3763 pg-h/ml dok je t1/2 u rasponu od 1.6 do 18 sati.
Pojedinačni profil koncentracije fentanila u plazmi naspram vremena za tridesetominutnu bukalnu primenu 2 cm Duragesic® chiclet su opisani na slici 30. Pojedinačne PK veličine su date u Tabeli 22. Profili koncentracije u plazmi i PK veličine su pokazale široku promenljivost kod 6 pasa (brojevi životinja CSCACV, CSDAGC, CSDAGD, CSDAGW, CSDAJN i CSDAYT). Cmax je u rasponu od 1355 do 5031 pg/ml, tIIiaxje u rasponu od 0.5 do 1 čas, i AUCinf vrednosti su u rasponu od 3175 do 16683 pg-h/ml. t1/2 je u rasponu od 1.5 do 2.1 sata kod 5 pasa kod kojih je dvadesetčetvoročasovna koncentracija fentanila u plazmi bila BLQ. Kod psa CSDAGC gama faza eliminacije je bila otkrivena sa t1/2 od 5-0 sati.
Profili pojedinačne koncentracije fentala u plazmi naspram vremena za tridesetominutnu bukalnu primenu formulacije U2b od 2 cm2 (bez naltreksona u formulaciji) na pse CSDAGW, CSDAJN i CSDAGC su opisani u Slici 31. Pojedinačne PK veličine su date u Tabeli 26. Pas CSDAGW je imao ekstremno visoku Cmax u poređenju sa druga dva psa (Cmax je u rasponu od 2204 do 12900 pg/ml). Dok je tmax bila 0.50 sati za sva tri psa, AUCinf vrednosti su rasponu od 4337 do 15719 pg-h/ml kod psa CSDAGC obezbeđuje nisku vrednost i druga dva psa na gornjem kraju, t1/2 je u rasponu od 2.1 do 4.1 časova.
Profili pojedinačne koncentracija fentanila i naltreksona u plazmi naspram vremena za tridesetominutnu bukalnu primenu formulacije - 2Di od 2 cm2 na pse CSDAFI, CSCAGR i CSGACN su su grafički prikazani na slici 33. Pojedinačne PK veličine su date u Tabeli 27. Profili koncentracije fentanila u plazmi kao i sa njima povezane PK veličine su bile konzistentne među 3 psa. Slična doslednost među psima je primećena za naltrekson. Cmax vrednosti fentanila u plazmi bile su u opsegu 2908 do 4208 pg/ml i tmax vrednosti su u opsegu od 0.3 do 0.5 sati. Vrednosti AUQjnf fentanila u plazmi su u rasponu od 5948 do 8890 pg-h/ml, a t1/2 vrednosti su u rasponu od 1.6 do 2.1 časova. Vrednosti Cmax naltreksona u plazmi su u rasonu od 963 do 1651 pg/ml, tmax je u rasponu od 0.5 do 0.8 sati i vrednosti AUCinf naltreksona u plazmi
su u rasponu od 1764 do 3139 pg-h/ml. Vrednosti ti/2 su u rasponu od 0.8 do
1.2 časova približno 50 posto od ti/2 vrednosti fentanila.
Odnosi koncentracija fentanila i neltreksona u plazmi su grafički prikazani na slici 32. Nizak odnos vrednosti kao 2 fentanila prema 1 naltreksonu je održan od 20 do 90 minuta nakon bukalnu primene.
Profili pojedinačne koncentracije fentanila i naltreksona u plazmi naspram vremena za tridesetominutnu bukalnu primenu formulacije lCi od 2 cm" na pse CSDAGD, CSDATI i CSDAYT su grafički prikazani na slici 8G, a pojedinačen PK veličine su date u Tabeli 28. Slično formulaciji 2Di, profili koncentracije fentanila u plazmi i PK veličine su bile konzistentne između 3 psa. Slična konzistentnost među psima je primećena za naltrekson. Cmax fentanila u plazmi je u rasponu od 7369 do 9821 pg/ml, tmax je u rasponu od 0.3 do 0.5 sati i vrednosti AUQinf fentanila u plazme su u rasponu od 9926 do 13168 pg-h/ml. Vrednosti t1/2 su u rasponu od 2.0 do 2.2 h. Cmax naltreksona u plazmi je u rasponu od 1011 do 1637 pg/ml, tmax je u rasponu od 0.3 do 0.8 h i vrednosti AUQmf naltreksona u plazmi su u rasponu od 1121 do 1724 pg-h/ml. Vrednosti t1/2 za naltrekson su bile približno pola od vrednosti za fentanil, u rasponu od 0.90 do 1.0 h.
Odnos koncentracija fentanila i naltreksona u plazmi je grafički prikazan na slici 34. Nije bilo moguće postići odnos 2 fentanila prema 1 naltreksonu kod bilo kojeg od tri psa sa formulacijom lCi. Dok je koncentracija naltreksona u plazmi bila slična formulaciji 2Di, koncentracija plazme fentanila je bila viša, verovatno zbog prisustva poboljšivača prodiranja u okviru lepljivog sloja.
Profili srednje koncentracije fentanila i naltreksona u plazmi naspram vremena nakon zajedničog davanja 45 pg/kg fentanila i naltreksona grafički je prikazan na slici 36. Pojedinačni profili su grafički prikazani na slikama 37, 38 i 39. Pojedinačne PK veličine za i fentanil i naltrekson su date u Tabeli 29. Profili koncentracije fentanila u plazmi su bili slični profilima naltreksona u plazmi za svakog psa. U svakom psu pojedinačno, PK veličine za fentanil i naltrekson koje su rezultat zajedničkog davanja jednakih koncentracija fentanila i naltreksona su bile slične za dva jedinjenja. Cmax fentanila je u rasponu od 6445 do 11655 pg/ml dok je Cmax naltreksona u rasponu od 4658 do 113941 pg/ml. Vrednosti AUCinf fentanila su u rasponu od 8628 do 15516 pg-h/ml dok su vrednosti AUCjnf naltreksona bile niže i u rasponu od 5408 do 14027 pg-h/ml. Najveća razlika je bila u vrednostima t1/2 koje su bile kraće za naltrekson i u rasponu od 0.915 do 1.31 sati u poređenju sa od 1.76 do 6.30 sati za fentanil.
Dok je bilo moguće da se kvantifikuju koncentracije 6 [3-naltreksola u plazmi većine pasa, bilo je samo nekoliko vremenskih tačaka /po psu u kojima su koncentracije bile iznad nižeg LOQ (10 pg/ml).
IV klirans fentanila i naltreksona je bio korišćen da bi se odredio transbukalni fluks različitih formulacija. Jedini konzistentni fluks je bio dobijen iz Duragesic® gela. Sve ostale formulacije su prikazale promenjiv transbukalnu fluks. Kao sto je bilo očekivano, u većini slučajeva transbukalnu fluks fentanila je odražavao fluks naltreksona.
Srednja vrednost koncentracije u plazmi norfentanila naspram vremena je grafički prikazana na slici 40. Srednja vrednost koncentracije u plazmi nikad nije prešla 600 pg/ml. Postojalo je zaostajanje od 20 do 30 minuta između pojave fentanila i kvantifikacionih koncentracija norfentanila za sve bukalne primene. Slično i u saglasnošću sa koncentracijama fentanila u plazmi, postoji veliko standardno odstupanje u vezi srednje vrednosti koncentracija u plazmi norfentanila u većini vremenskih tačaka. Pojedinačne vrednosti norfentanila mogu se naći u Tabelama od 24 do 29 dok se srednje vrednosti, zasnovane na formulaciji nalaze u Tabeli 23.
Uzorci plazme su bili analizirani na humani metabolit naltreksona, 6-(3-naltreksol. Kao što je bilo očekivano, bilo je nekoliko uzoraka kvantifikacionim koncentracijama ove hemikalije, sa obzirom daje poznato da naltrekson nije značajno metabolizovan na ovaj materijal u psu.
Sedatacija promenjivog stepena je primećena kod svih bukalnih primena. Postojalo je kretanje između više koncentracije fentanila u plazmi i veće verovatnoće sedatacije, ali to nije bilo apsolutno i nije bilo kvantitativno. Sedatacija nije bila primećena tokom IV faze ispitivanja.
Duragesic® gel proizvodi farmakokinetički profil koji je bio konzistentan kod sva tri psa. Varijabilnost smrzavanja i sečenja chiclet od 2 cm Duragesic® flastera proizveo je promenjiv farmakokinetički profil među psima. Chiclets su takođe proizveli srednju vrednost Cmax koja je bila približno tri puta viša od 30 μl gela dok je srednja vrednost AUCkraj bila približno duplo veća za chiclet nego za gel. Stvarna količina gela unutar chiclet nije bila ustanovljena.
Posmatranja pored kaveza za zajedničko davanje fentanila i naltreksona potvrdila su sposobnost odnosa 1:1 naltreksona i fentanila da blokira sedativni efekat fentanila. Formulacije lCi i 2Di su bile u mogućnosti da dovedu naltrekson u sistemsku cirkulaciju. Formulacija 2Di je bila delotvornija u davanju naltreksona (brže i sa višim sistemskim koncentracijama) i imala je sporiju dostavu fentanila (slična srednja vrednost kao za Duragesic® chiclet).
Ova kombinacija imala je za posledicu nizak odnos u plazmi naltreksona i fentanila koji iznosi 1:2 od 20 do 90 minuta posle primene. Ovo je takođe bilo potvrđeno prilikom računanja transbukalnog fluksa gde je izračunati fluks naltreksona bio veći od fentanila za formulaciju 2Di.
i 21. Tabela 21. Srednje vrednosti PK veličina za fentanil posle davanja fentanila bukalne primene ili IV davanja kod kratkonogih pasa.
Tabela 25. Pojedinačne PK veličine za kratkonoge pse posle davanja 2 cm2 Duragestic® chiclet na bukalnu sluzokožu
*Sa obzirom da t1/2 nije mogao da se izračuna za norferitanil kod većine pasa, korišćen je AUCtest.
Tabela 26. Pojedinačne PK veličine za kratkonoge pse posle primene 2 cm2 (3M
formulacije) transdermalnih flastera na bukalnu sluzokožu
Tabela 27. Pojedinačne PK veličine za kratkonoge pse posle primene 2 cm' (3M fonnulacije) transdermalni flastera 2Di na bukalnu sluzokožu
. . . . . o • •
Tabela 28. Pojedinačne PK veličine za kratkonoge pse posle primene 2 cm (3M formulacije)
transdermalni flastera lCi na bukalnu sluzokožu
S obzirom da t-1/2 nije mogao biti izračunat za norfentanil kod jednog od pasa i druga dva imaju vrednosti r2 odmah iznad 0.85, dat je AUC^.
Tabela 29. Pojedinačne PK vrednosti posle IV davanja 45 pg fentanila i naltreksona kod muških kratkonogih pasa
Ovaj pronalazak je bio opisan sa pozivanjem na nekoliko njegovih izvođenja. Prethodni detaljni opis i primeri su izneti jedino radi boljeg razumevanja, i zato iz toga ne treba izvlačiti nepotrebna ograničenja. Biće očigledno ljudima iz struke da mnoge promene mogu biti učinjene u opisanim izvođenjima bez napuštanja suštine i obima pronalaska. Dakle, oblast pronalaska ne bi trebalo da bude ograničena na konkretne detalje ovde opisanih kompozicija i struktura, već radije jezikom patentnih zahteva koje slede.
Sve objave, patenti i patentne prijave pomenute u ovoj specifikaciji su ovde uključene u opis istog kao reference u njihovoj celovitosti, u istom obimu kao što je ukazano za svaku pojedinačnu objavu, patent ili patentnu prijavu specifično ili pojedinačno, ovde su uključene kao reference u celosti i za sve svrhe.

Claims (14)

1.Transdermalni dozni oblik, naznačen time, što se sastoji od: komponente aktivnog sredstva koja se sastoji od aktivnog sredstva i koja ima proksimalnu površinu i distalnu površinu; i komponente suprotnog sredstva koja se sastoji od suprotnog sredstva i raspoređena je distalno u odnosu na komponentu aktivnog sredstva; gde komponenta aktivnog sredstva obrazuje bar jedan kanal koji se suštinski proteže od proksimalne površine do distalne površine.
2.Transdermalni dozni oblik prema zahtevu 1, naznačen time, što komponenta aktivnog sredstva dalje sadrži polimemi materijal i aktivno sredstvo koje je dispergovano u polimemom materijalu, aktivno sredstvo je preporučljivo homogeno dispergovano u polimemom materijalu; i/ili gde dozni oblik dalje sadrži barijeru umetnutu između distalne površine komponente aktivnog sredstva i komponente suprotnog sredstva, barijera je nepropustljiva za difuziju aktivnog sredstva i suprotnog sredstva, poželjno dalje sadrži lepljivu komponentu koja spaja komponentu suprotnog sredstva i barijeru; i/ili preporučljivo dalje sadrži zaštitni sloj, sa komponentom suprotnog sredstva umetnutom između barijere i dela zaštitnog sloja, gde je komponenta suprotnog sredstva umetnuta između barijere i dela zaštitnog sloja, zaštitni sloj je preporučljivo neprekidni, polimemi film i/ili zaštitni sloj preporučljivo obloženi zaštitni sloj i/ili dozni oblik poželjno dalje sadrži lepak zaštitnog sloja nanesen na deo proksimalne površine periferije zaštitnog sloja; gde je zaštitni sloj konfigurisan i dimenzioniran da obrazuje periferni kanal između: a) periferije komponente aktivnog sredstva i komponente suprotnog sredstva; i b) zaštitnog sloja, kada lepak zaštitnog sloja prijanja na mesto primene. 3
3.Transdermalni dozni oblik prema zahtevima 1 ili 2, naznačen time, što je vazduh raspoređen u jednom ili više kanala; i/ili gde komponenta suprotnog sredstva sadrži lepak osetljiv na pritisak i aktivno sredstvo je dispergovano u lepku osetljivom na pritisak, lepak osetljiv na pritisak poželjno sadrži akrilatni lepak osetljiv na pritisak; i/ili gde dozni oblik sadrži više kanala koji prolaze između proksimalne i distalne površine komponente aktivnog sredstva; i/ili gde komponenta aktivnog sredstva obrazuje bar jedan kanal koji se proteže upotpunosti od proksimalne površine do distalne površine; i/ili gde je proksimalna površina komponente aktivnog sredstva, površina u kontaktu sa kožom; i/ili gde je aktivno sredstvo opioidni agonist preporučljivo izabran iz grupe koju čine alfentanil, alilprodin, alfaprodin, anileridin, benzilmorfm, bezitramid, buprenorfm, butorfanol, klonitazen, kodein, dezomorfm, dekstromoramid, dezocin, diampromid, diamorfon, dihidrokodein, dihidromorfm, dimenoksadol, dimefeptanol, dimetiltiambuten, dioksafetil butirat, dipipanon, eptazocin, etoheptazin, etilmetiltiambuten, etilmorfm, etonitazen, etorfin, dihidroetorfm, fentanil, hidrokodon, hidromorfon, hidromorfodon, hidroksipetidina, izometadon, ketobemidon, levorfanol, levofenacilmorfan, lofentanil, meperidin, meptazinol, metazocin, metadon, metopon, morfin, mirofm, narcein, nikomorfm, norlevorfanol, normetadon, nalorfm, nalbufen, normorfm, norpipanon, opium, oksikodon, oksimorfon, pantopon, papaveretum, paregorik, pentazocin, fenadokson, fendimetrazin, fendimetrazon, fenomorfan, fenazocin, fenoperidin, piminodin, piritramid, profeptazin, promedol, properidin, propoksifen, propilheksedrin, sufentanil, tilidin, tramadol, njihove farmaceutski prihvatljive soli, ili mešavine dva ili više navedenih, poželjnije je da bude fentanil ili njegova farmaceutski prihvatljiva so; i suprotno sredstvo je opioidni antagonist, preporučljivo izabran iz grupe koju čine nalokson, naltrekson, nalmefen, nalbufm, nalorfm, ciklazacin, ciklazocin, levalorfan, i njihove farmaceutski prihvatljive soli, ili smeše dva ili više navedenih, poželjno je naltrekson ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, a posebno je preporučljiva kombinacija fentanila ili njegove farmaceutski prihvatljive soli i naltreksona ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.
4.Transdermalni dozni oblik prema zahtevu 1, naznačen time, što gore pomenuti transdermalni dozni oblik može da kada se izmeni oslobodi suprotno sredstvo prema aktivnom sredstvu od odnosa oko 1 do oko 10, do odnosa od oko 1 do oko 1, gore pomenutog aktivnog sredstva koje je poželjno fentanil, a pomenuto suprotno sredstvo poželjno je naltrekson.
5.Transdermalni dozni oblik, naznačen time, što se sastoji od: komponente aktivnog sredstva koja sadrži polimemi materijal i aktivno sredstvo dispergovano u polimemom materijalu; komponentu suprotnog sredstva koja sadrži suprotno sredstvo; i prekidnu barijeru nepropusnu za difuziju aktivnog sredstva i suprotnog sredstva, barijera je umetnuta između komponente aktivnog sredstva i komponente suprotnog sredstva; gde komponenta aktivnog sredstva obrazuje najmanje jedan kanal koji suštinski prolazi kroz komponentu aktivnog sredstva. 6
6.Transdermalni dozni oblik prema zahtevu 5, naznačen time, što komponenta aktivnog sredstva ima površinu koja je u kontaktu sa kožom; i/ili gde je raspoređena u jednom ili više kanala; i/ili gde je barijera sačinjena od filma koji ima najmanje jedan barijemi kanal kroz isti, gde je barem jedan barijemi kanal prepomčljivo barem delom poravnan sa najmanje jednim kanalom u komponenti aktivnog sredstva, sa komponentom aktivnog sredstva koja još poželjnije obrazuje najmanje jedan kanal suprotnog sredstva koji se suštinski proteže kroz komponentu suprotnog sredstva, sa najmanje jednim kanalom suprotnog sredstva koji je barem delimično poravnan sa barem jednim barijemim kanalom; i/ili gde komponenta suprotnog sredstva sadrži porozni film; i/ili gde je komponenta suprotnog sredstva sadrži lepak osetljiv na pritisak; i/ili gde je polimemi materijal komponente aktivnog sredstva sadrži akrilatni lepak osetljiv na pritisak; i/ili gde je dozni oblik dalje obuhvata lepljivu komponentu koja spaja komponentu suprotnog sredstva i barijeru; i/ili gde doza dalje sadrži zaštitni sloj, gde je komponenta suprotnog sredstva umetnuta između barijere i zaštitnog sloja, zaštitni sloj je preporučljivo obloženi zaštitni sloj sačinjen od naprekidnog, polimemog filma i/ili dozni oblik poželjno dalje sadrži lepak zaštitnog sloja nanesen na deo proksimalne površine periferije zaštitnog sloja; gde je zaštitni sloj konfigurisan i dimenzioniran da obrazuje periferni kanal između: a a) periferije komponente aktivnog sredstva i komponente suprotnog sredstva; i b) zaštitnog sloja, kada je lepak zaštitnog sloja prijanja na mesto primene; i/ili gde je aktivno sredstvo opioidni agonist preporučljivo izabran iz grupe koju čine alfentanil, alilprodin, alfaprodin, anileridin, benzilmorfm, bezitramid, buprenorfm, butorfanol, klonitazen, kodein, dezomorfm, dekstromoramid, dezocin, diampromid, diamorfon, dihidrokodein, dihidromorfm, dimenoksadol, dimefeptanol, dimetiltiambuten, dioksafetil butirat, dipipanon, eptazocin, etoheptazin, etilmetiltiambuten, etilmorfm, etonitazen, etorfin, dihidroetorfm, fentanil, hidrokodon, hidromorfon, hidromorfodon, hidroksipetidin, izometadon, ketobemidon, levorfanol, levofenacilmorfan, lofentanil, meperiđin, meptazinol, metazocin, metadon, metopon, morfm, mirofin, narcein, nikomorfm, norlevorfanol, normetadon, nalorfm, nalbufen, normorfm, norpipanon, opijum, oksikodon, oksimorfon, pantopon, papaveretum, paregorik, pentazocin, fenadokson, fendimetrazin, fendimetrazon, fenomorfan, fenazocin, fenoperidin, piminodin, piritramid, profeptazin, promedol, properidin, propoksifen, propilheksedrin, sufentanil, tilidin, tramadol, i njihove farmaceutski prihvatljive soli, ili smeše dva ili više navedenih, poželjnije da je fentanil ili njegova farmaceutski prihvatljiva so; i suprotno sredstvo je opioidni antagonist, preporučljivo izabran iz grupe koja sadrži nalokson, naltrekson, nalmefen, nalbufm, nalorfm, ciklazacin, ciklazocin, levalorfan, i njihove farmaceutski prihvatljivih soli, ili smeše dva ili više navedenih, poželjnijo je naltrekson ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, a posebno je preporučljiva kombinacija fentanila ili njegove farmaceutski prihvatljive soli i naltreksona ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.
7.Transdermalni dozni oblik, naznačen time, stoje sačinjen od: komponente u kontaktu sa kožom sačinjene od polimemog materijala i aktivnog sredstva, gde komponenta u dodiru sa kožom ima prvu površinu u kontaktu sa kožom i drugu površinu naspram površine u dodiru sa kožom; zaštitni sloj; i komponentu rezervoara umetnutu između komponente u dodiru sa kožom i zaštitnog sloja, komponentu rezervoara koja sadrži suprotno sredstvo, gde suprotno sredstvo u komponenti rezervoara nije u difuzionoj komunikaciji sa komponentom u dodiru sa kožom; aktivno sredstvo u komponenti u dodiru sa kožom nije u difuzionoj komunikaciji sa komponentom rezervoara; i dozni oblik sačinjen od najmanje jednog kanala koji se prostire značajno između površine u dodiru sa kožom i komponente rezervoara.
8.Transdermalni dozni oblik prema zahtevu 7, naznačen time, što je vazduh raspoređen u najmanje jednom kanalu; i/ili gde je zaštitni sloj neprekidan, polimemi film; i/ili gde je zaštitni sloj obloženi zaštitni sloj; i/ili dozni oblik poželjno dalje sadrži lepak zaštitnog sloja nanesen na deo proksimalne površine periferije zaštitnog sloja; gde je zaštitni sloj konfigurisan i dimenzioniran da obrazuje periferni kanal između: a) periferije komponente aktivnog sredstva i komponente suprotnog sredstva; i b) zaštitnog sloja, kada lepak zaštitnog sloja prijanja na mesto primene i/ili gde je komponenta rezervoara sadrži lepak osetljiv na pritisak; i/ili gde polimemi materijal komponente u dodiru sa kožom sadrži akrilni lepak osetljiv na pritisak; i/ili gde dozni oblik sadrži više kanala koji prolaze između površine u kontaktu sa kožom i komponente rezervoara; i/ili gde je aktivno sredstvo opioidni agonist poželjno izabran iz grupe koju čine alfentanil, alilprodin, alfaprodin, anileridin, benzilmorfm, bezitramid, buprenorfm, butorfanol, klonitazen, kodein, dezomorfin, dekstromoramid, dezocin, diampromid, diamorfon, dihidrokodeina, dihidromorfin, dimenoksadol, dimefeptanol, dimetiltiambuten, dioksafetil butirat, dipipanon, eptazocin, etoheptazin, etilmetiltiambuten, etilmorfm, etonitazen, etorfin, dihidroetorfm, fentanil, hidrokodon, hidromorfon, hidromorfodon, hidroksipetidin, izometadon, ketobemidon, levorfanol, levofenacilmorfan, lofentanil, meperidin, meptazinol, metazocin, metadon, metopon, morfin, mirofin, narceina, nikomorfm, norlevorfanol, normetadon, nalorfin, nalbufen, normorfm, norpipanon, opium, oksikodon, oksimorfon, pantopon, papaveretum, paregorik, pentazocin, fenadokson, fendimetrazin, fendimetrazon, fenomorfan, fenazocin, fenoperidin, piminodin, piritramid, propeptazin, promedol, properidin, propoksifen, propilheksedrin, sufentanil, tilidin, tramadoli, njihove farmaceutski prihvatljive soli, ili smeše dva ili više navedenih, poželno je fentanil ili njegova farmaceutski prihvatljiva so; i suprotno sredstvo je opioidni antagonist, preporučljivo izabran iz grupe koju čine nalokson, naltrekson, nalmefen, nalbufm, nalorfin, ciklazacin, ciklazocin, levalorfan, njihove farmaceutski prihvatljive soli, ili smeše dva ili više navedenih, poželjnije je naltrekson ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, a posebno je preporučljiva kombinacija fentanila ili njegove farmaceutski prihvatljive soli i naltreksona ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.
9.Transdermalni dozni oblik, naznačen time, što se sastoji od: komponente aktivnog sredstva koja sadrži aktivno sredstvo i ima proksimalnu površinu i distalnu površinu; komponente suprotnog sredstva koja sadrži suprotno sredstvo; gde komponenta suprotnog sredstva je postavljena distalno prema distalnoj površini komponente aktivnog sredstva; i najmanje jedno sredstvo za obezbeđivanje fluidne komunikacije između proksimalne površine komponente aktivnog sredstva i komponente suprotnog sredstva.
10.Transdermalni dozni oblik prema zahtevu 9, naznačen time, što je najmanje jedno sredstvo za obezbeđivanje fluidne komunikacije između proksimalne površine komponente aktivnog sredstva i komponente suprotnog sredstva postavljeno na ne-perifemo mesto doznog oblika, poželjno dalje sadrži sredstava za suštinsko sprečavanje difuzije aktivnog sredstva u komponentu suprotnog sredstva i difuziju suprotnog sredstva u komponentu aktivnog sredstva u odsustvu rastvarača i/ili gde je komponenta aktivnog sredstva poželjno dalje sačinjena od polimemog materijala, aktivno sredstvo je opioidni agonist, a suprotno sredstvo je opioidni antagonist, opioidnini agonist je poželjno fentanil ili njegova farmaceutski prihvatljiva so; a opioidni antagonist je poželjnije naltrekson ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
11.Transdermalni dozni oblik, naznačen time, što je sačinjen od: komponente aktivnog sredstva koja sadrži aktivno sredstvo; komponente suprotnog sredstva koja sadrži suprotno sredstvo i postavljena je đistalno u odnosu na komponentu aktivnog sredstva; i sredstva za obezbeđivanje kapilarne sile na površini sloja suprotnog sredstva u prisustvu tečnosti.
12.Transdermalni dozni oblik iz zahteva 12, naznačen time, što je komponenta aktivnog sredstva dalje sačinjena od polimemog materijala; sredstva za obezbeđivanje kapilarne sile koje je poželjno u fluidnoj komunikaciji sa sredstvima za značajno sprečavanje difuzije i gde još poželjnije aktivno sredstvo je opioidni agonist i suprotno sredstvo je opioidni antagonist, opioidni agonist je naročito poželjno fentanil, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so; a opioidni antagonist još naročito poželjno naltrekson ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
13.Postupak transdermalnog davanja aktivnog sredstva iz doznog oblika otpornog na promene, naznačen time, što obuhvata: a)obezbeđivanje transdermalnog doznog oblika prema zahtevima 1, 5, 7 ili 12 i b)nanošenje doznog oblika na deo kože ili sluzokože pacijenta tokom perioda dovoljnog da se postigne željeni terapeutski rezultat.
14.Kit za lečenje bola kod pacijenta, naznačen time, što se sastoji od: (a)transdermalnog doznog oblika prema zahtevima 5 ili 12, gde je aktivno sredstvo opioidni / agonist a suprotno sredstvo je opioidni antagonist; i (b)štampani komplet instrukcija koji upućije na korišćenje transdermalnog doznog oblika za lečenje bola.
MEP-2008-492A 2003-04-30 2004-04-30 Transdermalni dozni oblik otporan na promjene koje sadrže komponentu aktivnog sredstva i komponentu suprotnog sredstva na mjestu koji je ispod sloja aktivnog sredstva ME00276B (me)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US46724303P 2003-04-30 2003-04-30
US46723503P 2003-04-30 2003-04-30
PCT/US2004/013810 WO2004098567A2 (en) 2003-04-30 2004-04-30 Tamper-resistant transdermal dosage form comprising an active agent component and an adverse agent component at the distal site of the active agent layer

Publications (2)

Publication Number Publication Date
MEP49208A MEP49208A (en) 2011-02-10
ME00276B true ME00276B (me) 2011-05-10

Family

ID=33436723

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
MEP-2008-492A ME00276B (me) 2003-04-30 2004-04-30 Transdermalni dozni oblik otporan na promjene koje sadrže komponentu aktivnog sredstva i komponentu suprotnog sredstva na mjestu koji je ispod sloja aktivnog sredstva

Country Status (22)

Country Link
US (1) US8778382B2 (me)
EP (3) EP2319505A1 (me)
JP (1) JP5048324B2 (me)
KR (1) KR101159828B1 (me)
AR (1) AR047936A1 (me)
AU (1) AU2004235794B8 (me)
BR (1) BRPI0409945A (me)
CA (1) CA2522529C (me)
CL (1) CL2004000927A1 (me)
EA (1) EA009623B1 (me)
EC (1) ECSP056191A (me)
IS (1) IS2935B (me)
ME (1) ME00276B (me)
MX (1) MXPA05011703A (me)
MY (1) MY141815A (me)
NO (1) NO332157B1 (me)
NZ (1) NZ542969A (me)
PE (2) PE20081297A1 (me)
RS (1) RS20050812A (me)
TW (1) TWI350186B (me)
UA (1) UA82880C2 (me)
WO (1) WO2004098567A2 (me)

Families Citing this family (74)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7776314B2 (en) 2002-06-17 2010-08-17 Grunenthal Gmbh Abuse-proofed dosage system
US20040202717A1 (en) * 2003-04-08 2004-10-14 Mehta Atul M. Abuse-resistant oral dosage forms and method of use thereof
US8790689B2 (en) 2003-04-30 2014-07-29 Purdue Pharma L.P. Tamper resistant transdermal dosage form
US7182955B2 (en) * 2003-04-30 2007-02-27 3M Innovative Properties Company Abuse-resistant transdermal dosage form
US20040219195A1 (en) * 2003-04-30 2004-11-04 3M Innovative Properties Company Abuse-resistant transdermal dosage form
AU2004235794B8 (en) 2003-04-30 2009-07-23 Purdue Pharma L.P. Tamper-resistant transdermal dosage form comprising an active agent component and an adverse agent component at the distal site of the active agent layer
US8075872B2 (en) 2003-08-06 2011-12-13 Gruenenthal Gmbh Abuse-proofed dosage form
US20070048228A1 (en) 2003-08-06 2007-03-01 Elisabeth Arkenau-Maric Abuse-proofed dosage form
DE10336400A1 (de) 2003-08-06 2005-03-24 Grünenthal GmbH Gegen Missbrauch gesicherte Darreichungsform
DE10361596A1 (de) 2003-12-24 2005-09-29 Grünenthal GmbH Verfahren zur Herstellung einer gegen Missbrauch gesicherten Darreichungsform
DE102005005446A1 (de) 2005-02-04 2006-08-10 Grünenthal GmbH Bruchfeste Darreichungsformen mit retardierter Freisetzung
PT2351555T (pt) * 2004-02-23 2016-11-29 Euro Celtique Sa Dispositivo para a administração transdérmica de opióides resistente ao abuso
DE102004032049A1 (de) 2004-07-01 2006-01-19 Grünenthal GmbH Gegen Missbrauch gesicherte, orale Darreichungsform
DE102004039570B4 (de) * 2004-08-14 2007-03-01 Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag Überwachungssystem zum Sammeln und zur transdermalen Weiterdiffusion von Umweltkontaminantien enthaltender Luft und Verfahren hierzu
CN101005833A (zh) * 2004-08-20 2007-07-25 3M创新有限公司 具有半透明保护膜的透皮药物递送装置
DE102005005449A1 (de) 2005-02-04 2006-08-10 Grünenthal GmbH Verfahren zur Herstellung einer gegen Missbrauch gesicherten Darreichungsform
TWI419717B (zh) * 2005-06-17 2013-12-21 Altea Therapeutics Corp 滲透傳送系統及其使用方法
JP4704829B2 (ja) * 2005-07-15 2011-06-22 ニプロパッチ株式会社 貼付剤、及び貼付剤包装体
AU2006326377B2 (en) * 2005-12-13 2010-10-07 Biodelivery Sciences International, Inc. Abuse resistant transmucosal drug delivery device
TW200800223A (en) * 2005-12-21 2008-01-01 Shire Pharmaceuticals Inc Transdermal delivery of meptazinol
US7740879B2 (en) * 2006-01-17 2010-06-22 Harrogate Holdings Abuse resistant transdermal drug delivery patch
EP1986618A2 (en) * 2006-02-13 2008-11-05 Aveva Drug Delivery Systems, Inc. Adhesive preparation comprising sufentanil and methods of using the same
JP5064391B2 (ja) * 2006-07-14 2012-10-31 久光製薬株式会社 貼付剤
SI2054031T1 (sl) 2006-07-21 2016-09-30 Biodelivery Sciences International, Inc. Transmukozne naprave za administracijo z izboljšanim vnosom
JP2010501001A (ja) * 2006-08-14 2010-01-14 シャイア ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド メプタジノールの経皮送達
SA07280459B1 (ar) 2006-08-25 2011-07-20 بيورديو فارما إل. بي. أشكال جرعة صيدلانية للتناول عن طريق الفم مقاومة للعبث تشتمل على مسكن شبه أفيوني
DE102007011485A1 (de) 2007-03-07 2008-09-11 Grünenthal GmbH Darreichungsform mit erschwertem Missbrauch
JP5774853B2 (ja) 2008-01-25 2015-09-09 グリュネンタール・ゲゼルシャフト・ミト・ベシュレンクテル・ハフツング 医薬投薬形
MX2010012039A (es) 2008-05-09 2010-11-30 Gruenenthal Gmbh Proceso para la preparacion de una formulacion de polvo intermedia y una forma de dosificacion solida final bajo el uso de un paso de congelacion por rocio.
AU2009294308B2 (en) * 2008-09-18 2013-05-30 Purdue Pharma L.P. Pharmaceutical dosage forms comprising poly(e-caprolactone)
TWI630208B (zh) 2008-12-08 2018-07-21 歐陸斯迪公司 二氫羥戊甲嗎啡
ES2428938T3 (es) 2009-07-22 2013-11-12 Grünenthal GmbH Forma de dosificación resistente a la manipulación y estabilizada frente a la oxidación
BR112012001547A2 (pt) 2009-07-22 2016-03-08 Gruenenthal Gmbh forma de dosagem farmacêutica extrusada por fusão a quente
CN102821757B (zh) 2010-02-03 2016-01-20 格吕伦塔尔有限公司 通过挤出机制备粉末状药物组合物
JP2013523780A (ja) * 2010-04-02 2013-06-17 オールトランツ インコーポレイティド オピエートアゴニスト及びアゴニスト−アンタゴニストの乱用抑止性経皮製剤
BR112012028773A2 (pt) 2010-05-10 2016-07-19 Euro Celtique Sa composições farmacêuticas compreendendo hidromorfona e naloxona
AU2011252040C1 (en) 2010-05-10 2015-04-02 Euro-Celtique S.A. Manufacturing of active-free granules and tablets comprising the same
CA2798885C (en) 2010-05-10 2014-11-18 Euro-Celtique S.A. Combination of active loaded granules with additional actives
US20130240384A1 (en) * 2010-08-18 2013-09-19 Purdue Pharma L.P. Vacuum Avoiding Packaging Systems and Methods Thereof
CA2808219C (en) 2010-09-02 2019-05-14 Gruenenthal Gmbh Tamper resistant dosage form comprising inorganic salt
CN103179954A (zh) 2010-09-02 2013-06-26 格吕伦塔尔有限公司 包含阴离子聚合物的抗破碎剂型
PL2736497T3 (pl) 2011-07-29 2018-01-31 Gruenenthal Gmbh Tabletka odporna na ingerencję, zapewniająca natychmiastowe uwalnianie leku
CA2839123A1 (en) 2011-07-29 2013-02-07 Grunenthal Gmbh Tamper-resistant tablet providing immediate drug release
SG10201610097WA (en) 2011-08-18 2017-01-27 Biodelivery Sciences Int Inc Abuse-resistant mucoadhesive devices for delivery of buprenorphine
US9901539B2 (en) 2011-12-21 2018-02-27 Biodelivery Sciences International, Inc. Transmucosal drug delivery devices for use in chronic pain relief
MX356421B (es) 2012-02-28 2018-05-29 Gruenenthal Gmbh Forma de dosificacion resistente a la manipulacion indebida que comprende un compuesto farmacologicamente activo y un polimero anionico.
PL2838512T3 (pl) 2012-04-18 2018-12-31 Grünenthal GmbH Farmaceutyczna postać dawkowania odporna na niewłaściwe użycie i odporna na uderzeniowe uwalnianie dawki
US10064945B2 (en) 2012-05-11 2018-09-04 Gruenenthal Gmbh Thermoformed, tamper-resistant pharmaceutical dosage form containing zinc
AU2013305563B2 (en) * 2012-08-24 2018-09-27 Integurx Therapeutics, Llc Chemical compositions and methods for enhancing transdermal delivery of therapeutic agents
ES2613721T3 (es) 2012-12-21 2017-05-25 Teikoku Pharma Usa, Inc. Composiciones y métodos para administración transdérmica de hormonas y otros agentes medicinales
WO2014145699A1 (en) * 2013-03-15 2014-09-18 New Jersey Institute Of Technology System and method for fabrication of uniform polymer films containing nano and micro particles via continuous drying process
MX371432B (es) 2013-05-29 2020-01-30 Gruenenthal Gmbh Forma de dosificacion resistente al uso indebido que contiene una o mas particulas.
WO2014191396A1 (en) 2013-05-29 2014-12-04 Grünenthal GmbH Tamper resistant dosage form with bimodal release profile
GB201309654D0 (en) 2013-05-30 2013-07-17 Euro Celtique Sa Method
US10624862B2 (en) 2013-07-12 2020-04-21 Grünenthal GmbH Tamper-resistant dosage form containing ethylene-vinyl acetate polymer
EP3068397A1 (en) 2013-11-13 2016-09-21 Euro-Celtique S.A. Hydromorphone and naloxone for treatment of pain and opioid bowel dysfunction syndrome
WO2015078891A1 (en) 2013-11-26 2015-06-04 Farmaceutici Formenti S.P.A. Preparation of a powdery pharmaceutical composition by means of cryo-milling
RS58759B1 (sr) 2014-01-22 2019-06-28 4P Therapeutics Transdermalni sistemi koji onemogućavaju zloupotrebu i pogrešnu upotrebu
US20150320690A1 (en) 2014-05-12 2015-11-12 Grünenthal GmbH Tamper resistant immediate release capsule formulation comprising tapentadol
EP3148512A1 (en) 2014-05-26 2017-04-05 Grünenthal GmbH Multiparticles safeguarded against ethanolic dose-dumping
CN107106552A (zh) * 2014-12-19 2017-08-29 3M创新有限公司 包含芬太尼的透皮药物递送装置
US10010543B1 (en) 2014-12-23 2018-07-03 Barr Laboratories, Inc. Transdermal dosage form
BR112017021475A2 (pt) 2015-04-24 2018-07-10 Gruenenthal Gmbh forma de dosagem resistente à adulteração (tamper) com liberação imediata e resistência contra extração de solvente
GB201513441D0 (en) * 2015-07-30 2015-09-16 Euro Celtique Sa Transdermal delivery system
GB201513442D0 (en) * 2015-07-30 2015-09-16 Euro Celtique Sa Transdermal patch
AU2016319203A1 (en) 2015-09-10 2018-02-22 Grünenthal GmbH Protecting oral overdose with abuse deterrent immediate release formulations
JP7653218B2 (ja) 2016-05-05 2025-03-28 アクエスティブ セラピューティクス インコーポレイテッド 送達増強エピネフリン組成物
US20190015352A1 (en) * 2017-07-14 2019-01-17 Pendleton Brewster Wickersham Applicators & Patches for Dermal & Transdermal Treatment Material & Drug Delivery, Methods of Making Them, & Methods of Use
IL273479B2 (en) * 2017-09-27 2025-11-01 Aquestive Therapeutics Inc Pharmaceutical compositions with enhanced permeation
WO2020008366A1 (en) * 2018-07-02 2020-01-09 Clexio Biosciences Ltd. Transdermal dosage form
WO2020009685A1 (en) * 2018-07-02 2020-01-09 John Tang Transdermal dosage form
DE102018216244A1 (de) * 2018-09-24 2020-03-26 Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag Transdermales therapeutisches System mit Barriereschicht
GB2588612A (en) * 2019-10-28 2021-05-05 Univ Of Sunderland Transdermal patch
US12465564B2 (en) 2021-10-25 2025-11-11 Aquestive Therapeutics, Inc. Oral and nasal compositions and methods of treatment

Family Cites Families (162)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US1602344A (en) 1924-01-09 1926-10-05 Eagle Peter Medicating compress
US2807262A (en) 1952-12-10 1957-09-24 Robert B Lew Perforated plastic adhesive tape bandage
US3797494A (en) * 1969-04-01 1974-03-19 Alza Corp Bandage for the administration of drug by controlled metering through microporous materials
US3598123A (en) * 1969-04-01 1971-08-10 Alza Corp Bandage for administering drugs
US3598122A (en) * 1969-04-01 1971-08-10 Alza Corp Bandage for administering drugs
US3773955A (en) 1970-08-03 1973-11-20 Bristol Myers Co Analgetic compositions
US3731683A (en) * 1971-06-04 1973-05-08 Alza Corp Bandage for the controlled metering of topical drugs to the skin
US3996934A (en) 1971-08-09 1976-12-14 Alza Corporation Medical bandage
US3742951A (en) * 1971-08-09 1973-07-03 Alza Corp Bandage for controlled release of vasodilators
US3966940A (en) * 1973-11-09 1976-06-29 Bristol-Myers Company Analgetic compositions
US4457933A (en) * 1980-01-24 1984-07-03 Bristol-Myers Company Prevention of analgesic abuse
US4539256A (en) 1982-09-09 1985-09-03 Minnesota Mining And Manufacturing Co. Microporous sheet material, method of making and articles made therewith
GB8332556D0 (en) * 1983-12-06 1984-01-11 Reckitt & Colmann Prod Ltd Analgesic compositions
DE3546830C2 (de) 1984-07-23 1995-07-20 Alza Corp Transdermales Abgabesystem zur Verabreichung von Fentanyl
US4588580B2 (en) * 1984-07-23 1999-02-16 Alaz Corp Transdermal administration of fentanyl and device therefor
US4626539A (en) 1984-08-10 1986-12-02 E. I. Dupont De Nemours And Company Trandermal delivery of opioids
US4687481A (en) * 1984-10-01 1987-08-18 Biotek, Inc. Transdermal drug delivery system
US4573995A (en) * 1984-10-09 1986-03-04 Alza Corporation Transdermal therapeutic systems for the administration of naloxone, naltrexone and nalbuphine
US4960467A (en) 1985-02-11 1990-10-02 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Army Dermal substance collection device
US4806341A (en) * 1985-02-25 1989-02-21 Rutgers, The State University Of New Jersey Transdermal absorption dosage unit for narcotic analgesics and antagonists and process for administration
US4693776A (en) 1985-05-16 1987-09-15 Minnesota Mining And Manufacturing Company Macromer reinforced pressure sensitive skin adhesive
US4666441A (en) * 1985-12-17 1987-05-19 Ciba-Geigy Corporation Multicompartmentalized transdermal patches
US4743249A (en) * 1986-02-14 1988-05-10 Ciba-Geigy Corp. Dermal and transdermal patches having a discontinuous pattern adhesive layer
US4954343A (en) 1986-03-29 1990-09-04 Nitto Electric Industrial Co., Ltd. Dermal pharmaceutical preparations
DE3634016A1 (de) * 1986-04-17 1987-10-29 Lohmann Gmbh & Co Kg Flaechenfoermiges therapeutisches system, verfahren zu seiner herstellung und seine verwendung
US4908027A (en) 1986-09-12 1990-03-13 Alza Corporation Subsaturated transdermal therapeutic system having improved release characteristics
US5344656A (en) 1986-09-12 1994-09-06 Alza Corporation Subsaturated transdermal therapeutic system having improved release characteristics
US4906463A (en) * 1986-12-22 1990-03-06 Cygnus Research Corporation Transdermal drug-delivery composition
US4917688A (en) * 1987-01-14 1990-04-17 Nelson Research & Development Co. Bandage for transdermal delivery of systemically-active drug
US4822802A (en) * 1987-02-24 1989-04-18 Alza Corporation Method of fentanly administration for postoperative pain relief
US4746515A (en) * 1987-02-26 1988-05-24 Alza Corporation Skin permeation enhancer compositions using glycerol monolaurate
JPH0696529B2 (ja) 1987-03-31 1994-11-30 積水化学工業株式会社 ニトログリセリン貼付剤およびその製造方法
US5186939A (en) * 1987-04-23 1993-02-16 Cygnus Therapeutic Systems Laminated composite for transdermal administration of fentanyl
US4879297A (en) 1987-06-01 1989-11-07 Warner-Lambert Company Fatty acids and their small chain esters as penetration enhancers in aqueous systems
KR970008118B1 (ko) 1987-07-09 1997-05-21 엘테에스 로오만 테라피-지스테메 게엠베하 운트 콤파니 카게 피부 침투성 치료 시스템
US4788064A (en) 1987-07-31 1988-11-29 Warner-Lambert Company Transdermal delivery system
US4839174A (en) * 1987-10-05 1989-06-13 Pharmetrix Corporation Novel transdermal nicotine patch
US5474783A (en) 1988-03-04 1995-12-12 Noven Pharmaceuticals, Inc. Solubility parameter based drug delivery system and method for altering drug saturation concentration
US4994267A (en) * 1988-03-04 1991-02-19 Noven Pharmaceuticals, Inc. Transdermal acrylic multipolymer drug delivery system
ES2062093T3 (es) * 1988-08-02 1994-12-16 Ciba Geigy Ag Emplasto de varias capas.
US5185329A (en) * 1988-08-30 1993-02-09 Bristol-Myers Squibb Company Method for treatment of substance addiction
US5236714A (en) 1988-11-01 1993-08-17 Alza Corporation Abusable substance dosage form having reduced abuse potential
US5176917A (en) * 1989-03-15 1993-01-05 Lts Lohmann Transdermal system exhibiting graduated drug release and its use for the local or systemic administration of active substances
US5053227A (en) 1989-03-22 1991-10-01 Cygnus Therapeutic Systems Skin permeation enhancer compositions, and methods and transdermal systems associated therewith
US5788983A (en) * 1989-04-03 1998-08-04 Rutgers, The State University Of New Jersey Transdermal controlled delivery of pharmaceuticals at variable dosage rates and processes
US4978532A (en) 1989-08-11 1990-12-18 Pharmedic Co. Dosage form for administration of dehydroepiandrosterone
US5750134A (en) * 1989-11-03 1998-05-12 Riker Laboratories, Inc. Bioadhesive composition and patch
US5750136A (en) * 1989-11-03 1998-05-12 Riker Laboratories, Inc. Bioadhesive composition and patch
SE8904296D0 (sv) * 1989-12-21 1989-12-21 Pharmacia Ab Transdermal system
US5032637A (en) * 1990-03-14 1991-07-16 Adhesives Research Inc. Water-inactivatable pressure sensitive adhesive
US5149719A (en) 1990-04-27 1992-09-22 Minnesota Mining And Manufacturing Company Composition for transdermal penetration of medicaments
DE4020144A1 (de) * 1990-06-25 1992-01-09 Lohmann Therapie Syst Lts Pflaster mit hohem gehalt an weichmachenden inhaltsstoffen
US5382246A (en) * 1990-09-18 1995-01-17 Koyo Disposable Goods Company Disposable diaper
GB9021674D0 (en) 1990-10-05 1990-11-21 Ethical Pharma Ltd Transdermal device
US5633009A (en) * 1990-11-28 1997-05-27 Sano Corporation Transdermal administration of azapirones
US5149538A (en) 1991-06-14 1992-09-22 Warner-Lambert Company Misuse-resistive transdermal opioid dosage form
US5981666A (en) 1991-07-12 1999-11-09 Adhesives Research, Inc. Method for the production of a high performance pressure sensitive adhesive
US5123900A (en) * 1991-08-16 1992-06-23 Bertek, Inc. Moisture permeable double disk
US5518734A (en) * 1991-09-25 1996-05-21 Beta Pharmaceuticals Co. Transdermal delivery system for estradiol and process for manufacturing said device
US5705185A (en) * 1991-09-25 1998-01-06 Beta Pharmaceuticals Co. Transdermal delivery of estradiol and process for manufacturing said device
US5681585A (en) 1991-12-24 1997-10-28 Euro-Celtique, S.A. Stabilized controlled release substrate having a coating derived from an aqueous dispersion of hydrophobic polymer
US5352516A (en) 1992-01-31 1994-10-04 Adhesives Research, Inc. Water-inactivatable pressure sensitive adhesive
US5756117A (en) * 1992-04-08 1998-05-26 International Medical Asscociates, Inc. Multidose transdermal drug delivery system
US5264219A (en) 1992-08-07 1993-11-23 Minnesota Mining And Manufacturing Company Transdermal drug delivery backing
US6096756A (en) * 1992-09-21 2000-08-01 Albert Einstein College Of Medicine Of Yeshiva University Method of simultaneously enhancing analgesic potency and attenuating dependence liability caused by morphine and other bimodally-acting opioid agonists
US5462743A (en) * 1992-10-30 1995-10-31 Medipro Sciences Limited Substance transfer system for topical application
US5762952A (en) * 1993-04-27 1998-06-09 Hercon Laboratories Corporation Transdermal delivery of active drugs
NZ260408A (en) 1993-05-10 1996-05-28 Euro Celtique Sa Controlled release preparation comprising tramadol
JP3592715B2 (ja) 1993-10-29 2004-11-24 ミネソタ マイニング アンド マニュファクチャリング カンパニー 微細構造化面を有する感圧接着剤
US5508367A (en) 1993-11-29 1996-04-16 Adhesives Research, Inc. Water-soluble pressure sensitive adhesive
US5395907A (en) * 1993-11-29 1995-03-07 Adhesive Research, Inc. Water-soluble pressure sensitive adhesive
US5494680A (en) * 1993-12-08 1996-02-27 Minnesota Mining And Manufacturing Company Transdermal delivery device
JPH07206710A (ja) 1994-01-21 1995-08-08 Nitto Denko Corp 経皮投薬用テープ製剤
US5536263A (en) * 1994-03-30 1996-07-16 Lectec Corporation Non-occulusive adhesive patch for applying medication to the skin
GB9409281D0 (en) * 1994-05-10 1994-06-29 Svedman Paul Transdermal device
US5589480A (en) 1994-08-17 1996-12-31 Elkhoury; George F. Topical application of opioid analgesic drugs such as morphine
JP3908795B2 (ja) * 1994-11-29 2007-04-25 久光製薬株式会社 ケトチフェン含有経皮投与製剤
US6063838A (en) * 1995-02-16 2000-05-16 3M Innovative Properties Company Blended pressure-sensitive adhesives
US5573778A (en) 1995-03-17 1996-11-12 Adhesives Research, Inc. Drug flux enhancer-tolerant pressure sensitive adhesive composition
US5866143A (en) * 1995-03-24 1999-02-02 El Khoury And Stein, Ltd. Topical application of opioid drugs such as morphine for relief of itching and skin disease
US6093419A (en) * 1995-06-07 2000-07-25 Lectec Corporation Compliance verification method and device in compulsory drug administration
AU6657396A (en) * 1995-07-28 1997-02-26 Novartis Ag Transdermal system
US5840327A (en) * 1995-08-21 1998-11-24 Alza Corporation Transdermal drug delivery device having enhanced adhesion
US5733571A (en) * 1995-12-08 1998-03-31 Euro-Celtique, S.A. Transdermal patch for comparative evaluations
US5703169A (en) 1996-01-24 1997-12-30 Adhesives Research, Inc. Non-corrosive, low volatiles-containing pressure sensitive adhesive
PT914097E (pt) * 1996-03-12 2002-06-28 Alza Corp Composicao e forma de dosagem compreendendo antagonista de opioide
WO1997035564A1 (de) 1996-03-25 1997-10-02 Lts Lohmann Therapie-Systeme Gmbh Transdermales therapeutisches system mit geringer applikationsdicke und hoher flexibilität sowie herstellungsverfahren
US6103258A (en) * 1996-04-12 2000-08-15 Simon; David Lew Salts and bases of the 17-(Cyclopropylmethyl)-4,5 alpha-epoxy-6-Methylenemorphinan-3,14 diol molecule for optimizing dopamine homeostasis during administration of opioid analgesics
US5783583A (en) * 1996-04-12 1998-07-21 Simon; David Lew 17-(cyclopropylmethyl)-4,5alpha-epoxy-6-methylenemorphinan-3,14-diol, hydrochloride salt for the purpose of rapid narcotic detoxification
US6271240B1 (en) * 1996-05-06 2001-08-07 David Lew Simon Methods for improved regulation of endogenous dopamine in prolonged treatment of opioid addicted individuals
US5985317A (en) 1996-09-06 1999-11-16 Theratech, Inc. Pressure sensitive adhesive matrix patches for transdermal delivery of salts of pharmaceutical agents
US6365178B1 (en) * 1996-09-06 2002-04-02 Watson Pharmaceuticals, Inc. Method of making pressure sensitive adhesive matrix patches for transdermal drug delivery using hydrophilic salts of drugs and hydrophobic pressure sensitive adhesive dispersions
EP0934078B1 (en) 1996-10-24 2002-12-18 Alza Corporation Permeation enhancers for transdermal drug delivery compositions, devices, and methods
US5952000A (en) * 1996-10-30 1999-09-14 Theratech, Inc. Fatty acid esters of lactic acid salts as permeation enhancers
US6787149B1 (en) 1996-12-12 2004-09-07 El Khoury And Stein Ltd. Topical application of opioid analgesic drugs such as morphine
DE19653605C2 (de) * 1996-12-20 2002-11-28 Roehm Gmbh Haft- und Bindemittel für dermale oder transdermale Therapiesysteme und dessen Verwendung zur Herstellung eines transdermalen Therapiesystems
DE19653606A1 (de) 1996-12-20 1998-06-25 Roehm Gmbh Haft- und Bindemittel aus (Meth)acrylatpolymer, organischer Säure und Weichmacher
DE19654468C1 (de) 1996-12-27 1998-01-22 Lohmann Therapie Syst Lts Extrem flexibles, dermal oder transdermal wirkendes Pflaster und Verfahren zu seiner Herstellung
US5951999A (en) * 1997-02-21 1999-09-14 Adhesives Research, Inc. Transdermal pressure sensitive adhesive drug delivery system
US6239228B1 (en) * 1997-02-21 2001-05-29 Adhesives Research, Inc. Pressure sensitive adhesive containing macromer having repeat hydrophilic moieties
US5968547A (en) * 1997-02-24 1999-10-19 Euro-Celtique, S.A. Method of providing sustained analgesia with buprenorphine
EP0979072B1 (en) 1997-02-28 2005-04-27 Minnesota Mining And Manufacturing Company Transdermal device for the delivery of testosterone
US6018092A (en) * 1997-03-04 2000-01-25 3M Innovative Properties Company Medical adhesive bandage, delivery system and method
US5804215A (en) 1997-03-21 1998-09-08 L. Perrigo Company Transdermal patch disposal system and method
US5976547A (en) 1997-04-22 1999-11-02 Niblick Pharmaceuticals, Inc. Analgesic and antiphlogistic compositions and therapeutic wrap for topical delivery
US6420622B1 (en) * 1997-08-01 2002-07-16 3M Innovative Properties Company Medical article having fluid control film
IT1294748B1 (it) * 1997-09-17 1999-04-12 Permatec Tech Ag Formulazione per un dispositivo transdermico
US5972954A (en) 1997-11-03 1999-10-26 Arch Development Corporation Use of methylnaltrexone and related compounds
BR9813826A (pt) * 1997-12-22 2000-10-10 Euro Celtique Sa Potencial de uso abusivo de administração oral de opióide analgésico
US6375957B1 (en) * 1997-12-22 2002-04-23 Euro-Celtique, S.A. Opioid agonist/opioid antagonist/acetaminophen combinations
EP2266564B1 (en) * 1997-12-22 2013-03-13 Euro-Celtique S.A. Pharmaceutical oral dosage form comprising a combination of an opioid agonist and an opioid antagonist
US6143278A (en) 1998-02-23 2000-11-07 Elkhoury; George F. Topical application of opioid analgesic drugs such as morphine
US6193996B1 (en) * 1998-04-02 2001-02-27 3M Innovative Properties Company Device for the transdermal delivery of diclofenac
US6294038B1 (en) * 1998-08-05 2001-09-25 Advanced Label Systems, Inc. Apparatus and method for applying linerless labels
US6806294B2 (en) 1998-10-15 2004-10-19 Euro-Celtique S.A. Opioid analgesic
US6129929A (en) 1998-10-30 2000-10-10 Noven Pharmaceuticals, Inc. Patch applicator
US6159497A (en) 1998-10-30 2000-12-12 Noven Pharmaceuticals, Inc. Patch applicator
US6136807A (en) 1998-11-10 2000-10-24 3M Innovative Properties Company Composition for the transdermal delivery of lerisetron
US6348210B1 (en) * 1998-11-13 2002-02-19 Alza Corporation Methods for transdermal drug administration
US6183770B1 (en) * 1999-04-15 2001-02-06 Acutek International Carrier patch for the delivery of agents to the skin
US20020110585A1 (en) * 1999-11-30 2002-08-15 Godbey Kristin J. Patch therapeutic agent delivery device having texturized backing
EP2517710B1 (en) * 2000-02-08 2015-03-25 Euro-Celtique S.A. Tamper-resistant oral opioid agonist formulations
US20020119187A1 (en) 2000-09-29 2002-08-29 Cantor Adam S. Composition for the transdermal delivery of fentanyl
DK1335689T3 (da) * 2000-10-23 2010-06-14 Euro Celtique Sa System til transdermal indgivelse af loratadin og anvendelse deraf
US7018649B2 (en) * 2000-10-23 2006-03-28 Euro-Celtique, S.A. Felodipine transdermal device and methods
WO2002054996A2 (en) * 2000-10-23 2002-07-18 Euro Celtique Sa Terazosin transdermal device and methods
GB0026137D0 (en) * 2000-10-25 2000-12-13 Euro Celtique Sa Transdermal dosage form
US6682757B1 (en) * 2000-11-16 2004-01-27 Euro-Celtique, S.A. Titratable dosage transdermal delivery system
JP5354763B2 (ja) * 2001-03-16 2013-11-27 アルザ・コーポレーシヨン フェンタニルを投与するための経皮的張り付け剤
WO2002085268A1 (en) * 2001-04-23 2002-10-31 Euro-Celtique S.A. Disposal system for transdermal dosage form
ES2377672T3 (es) * 2001-05-01 2012-03-29 Euro-Celtique S.A. Sistemas transdérmicos resistentes al abuso que contienen opioides
JP4522652B2 (ja) 2001-05-11 2010-08-11 エンドー ファーマシューティカルズ， インコーポレイティド 乱用防止制御放出オピオイド投薬形態
CA2778114A1 (en) 2001-05-11 2002-11-21 Endo Pharmaceuticals, Inc. Abuse-resistant opioid dosage form
EP1395224A4 (en) 2001-05-22 2005-10-26 Euro Celtique INVIOLABLE ORAL DOSAGE FORM
ES2340149T3 (es) * 2001-05-22 2010-05-31 Euro-Celtique S.A. Contenedor y metodo para dispensar formas de dosificacion transdermicas.
US20030064122A1 (en) * 2001-05-23 2003-04-03 Endo Pharmaceuticals, Inc. Abuse resistant pharmaceutical composition containing capsaicin
CA2454328C (en) 2001-07-18 2008-03-18 Christopher D. Breder Pharmaceutical combinations of oxycodone and naloxone
US20030157168A1 (en) 2001-08-06 2003-08-21 Christopher Breder Sequestered antagonist formulations
US20030044458A1 (en) * 2001-08-06 2003-03-06 Curtis Wright Oral dosage form comprising a therapeutic agent and an adverse-effect agent
MXPA04001210A (es) 2001-08-06 2004-07-08 Euro Celtique Sa Formulaciones de agonista opioide con antagonista liberable y aislado.
US6893655B2 (en) * 2001-10-09 2005-05-17 3M Innovative Properties Co. Transdermal delivery devices
ES2286331T3 (es) * 2001-10-22 2007-12-01 3M Innovative Properties Company Envase para parche transdermico/transmucosa.
EP1455784A1 (en) * 2001-12-17 2004-09-15 Aryx Therapeutics Analgesic delivery systems and methods of use
US6838078B2 (en) * 2002-01-16 2005-01-04 3M Innovative Properties Company Film-forming compositions and methods
US20040033253A1 (en) * 2002-02-19 2004-02-19 Ihor Shevchuk Acyl opioid antagonists
RU2209062C1 (ru) 2002-03-19 2003-07-27 Институт физиологии им. И.П.Павлова РАН Вещество, обладающее седативным действием
DE60320770D1 (de) 2002-03-20 2008-06-19 Euro Celtique Sa Verfahren zur verabreichung von buprenorphin zur behandlung von depression
WO2003090729A1 (en) * 2002-04-23 2003-11-06 Alza Corporation Transdermal analgesic systems with reduced abuse potential
NZ537180A (en) * 2002-06-10 2008-03-28 Euro Celtique Sa Disposal systems of transdermal delivery devices to prevent misuse of the active agents contained therein
US20050191340A1 (en) 2002-08-09 2005-09-01 Gruenenthal Gmbh Opioid-receptor antagonists in transdermal systems having buprenorphine
WO2004017941A2 (en) * 2002-08-20 2004-03-04 Euro-Celtique, S.A. Transdermal dosage form comprising an active agent and a salt and free-baseform of an antagonist
US20040109886A1 (en) * 2002-08-27 2004-06-10 Larry Rigby Methods and apparatus for transdermal delivery of abusable drugs with a deterrent agent
NZ537991A (en) * 2002-08-30 2007-08-31 Alza Corp Embossable and writable multilaminate backing construction
US7202259B2 (en) 2002-11-18 2007-04-10 Euro-Celtique S.A. Therapeutic agents useful for treating pain
DE60322102D1 (de) * 2002-12-13 2008-08-21 Euro Celtique Sa Transdermales buprenorphin-dosierschema zwecks schmerzstillung
WO2004054554A1 (en) * 2002-12-13 2004-07-01 Euro-Celtique S.A. Transdermal buprenorphine to treat pain in sickle cell crisis
US20040202708A1 (en) 2003-04-14 2004-10-14 3M Innovative Properties Company Transdermal drug delivery device with translucent inorganic barrier layer
US8790689B2 (en) 2003-04-30 2014-07-29 Purdue Pharma L.P. Tamper resistant transdermal dosage form
US20040219195A1 (en) * 2003-04-30 2004-11-04 3M Innovative Properties Company Abuse-resistant transdermal dosage form
AU2004235794B8 (en) 2003-04-30 2009-07-23 Purdue Pharma L.P. Tamper-resistant transdermal dosage form comprising an active agent component and an adverse agent component at the distal site of the active agent layer
US7182955B2 (en) 2003-04-30 2007-02-27 3M Innovative Properties Company Abuse-resistant transdermal dosage form
US20040219198A1 (en) 2003-05-01 2004-11-04 3M Innovative Properties Company Transdermal drug delivery device with multilayer backing

Also Published As

Publication number Publication date
KR20070088823A (ko) 2007-08-30
JP5048324B2 (ja) 2012-10-17
ECSP056191A (es) 2006-04-19
RS20050812A (sr) 2007-12-31
NO20054682D0 (no) 2005-10-12
CA2522529C (en) 2015-10-20
WO2004098567A2 (en) 2004-11-18
WO2004098567A3 (en) 2005-01-13
AR047936A1 (es) 2006-03-15
US8778382B2 (en) 2014-07-15
PE20050146A1 (es) 2005-03-26
TWI350186B (en) 2011-10-11
NO332157B1 (no) 2012-07-09
NZ542969A (en) 2009-09-25
CA2522529A1 (en) 2004-11-18
UA82880C2 (en) 2008-05-26
EP1641441B1 (en) 2014-03-12
IS8060A (is) 2005-10-04
AU2004235794A1 (en) 2004-11-18
TW200505509A (en) 2005-02-16
MEP49208A (en) 2011-02-10
EA009623B1 (ru) 2008-02-28
MY141815A (en) 2010-06-30
PE20081297A1 (es) 2008-09-17
AU2004235794B8 (en) 2009-07-23
AU2004235794B2 (en) 2009-06-04
EP1641441A2 (en) 2006-04-05
CL2004000927A1 (es) 2005-01-28
MXPA05011703A (es) 2006-01-23
BRPI0409945A (pt) 2006-04-25
NO20054682L (no) 2005-11-30
IS2935B (is) 2016-01-15
EA200501702A1 (ru) 2006-04-28
JP2006525370A (ja) 2006-11-09
EP2316440A1 (en) 2011-05-04
US20050002997A1 (en) 2005-01-06
KR101159828B1 (ko) 2012-07-04
EP2319505A1 (en) 2011-05-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP1641441B1 (en) Tamper-resistant transdermal dosage form comprising an active agent component and an adverse agent component at the distal site of the active agent layer
JP4642467B2 (ja) 活性剤及び塩並びに副作用物質の遊離塩基形を含む経皮剤形
US8790689B2 (en) Tamper resistant transdermal dosage form
ES2592277T3 (es) Formulaciones transdérmicas disuasorias del abuso de agonistas y agonistas-antagonistas opiáceos
DE60312160T2 (de) Entsorgungssysteme für transdermale abgabevorrichtungen zur verhinderung des missbrauchs von darin enthaltenen wirkstoffen
US20080020028A1 (en) Transdermal dosage form comprising an active agent and a salt and a free-base form of an adverse agent
US20190343830A1 (en) Transdermal dosage form
CN1780611B (zh) 包括活性剂部分以及在活性剂层远侧的逆转剂的抗改造透皮剂型
WO2020009685A1 (en) Transdermal dosage form
EP1928436B1 (de) Applikationssystem für ein wirkstoffhaltiges pflaster und wirkstoffabgaberegulierungsmittel
HK1156517A (en) Transdermal dosage form comprising an active agent component and an adverse agent component at the distal site of the active agent layer and one fluid communication between the surface of the active agent and the adverse agent
WO2020008366A1 (en) Transdermal dosage form
WO2020008370A1 (en) Transdermal patch
TW201713340A (zh) 經皮傳遞系統