KR20070088823A - 활성제 층의 말단 부에 활성제 성분과 억제제 성분을포함하는 내변조성 경피제형 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 활성제로 구성된 활성제 성분 및 억제제로 구성된 억제제 성분으로 구성된 것으로서 활성제 성분은 사실상 그 자체를 통해서 적어도 하나의 통로를 형성하고 있는 경피제형을 포함하는 것이다.
경피제형, 내변조성, 활성제, 억제제

Description

활성제 층의 말단 부에 활성제 성분과 억제제 성분을 포함하는 내변조성 경피제형{TAMPER-RESISTANT TRANSDERMAL DOSAGE FORM COMPRISING AN ACTIVE AGENT COMPONENT AND AN ADVERSE AGENT COMPONENT AT THE DISTAL SITE OF THE ACTIVE AGENT LAYER}
본 발명은 오피오이드(opioid)와 같은 활성 의약제를 함유하는 제형(dosage form)을 변조, 남용, 오용 또는 전환시키는 것을 예방하거나 방해하는데 유용한 경피제형에 관한 것이다.
경피를 통한 약물의 투여는 의약품을 투여하는데 잘 알려진 방법이다. 경피제형(Transdermal Dosage Form)은 피부를 통해 약물을 전달하는데 목적이 있지만, 이러한 제형들은 경구, 볼, 및 정맥을 포함해서 다른 방식으로 오용 또는 남용될 수 있다. 이러한 오용은 경피제형을 물, 알코올, 에탄올, 또는 에테르와 같은 용제에 담가서 유효성분을 추출하는 과정을 통해서 일어날 수 있다.
약물과 이를 위한 길항제를 함께 포함하는 경피제형들이 이미 제안된 바 있다. 미국특허 제 5,236,714호(리 등)는 약물과 그것을 위한 길항제의 혼합물로 구 성된 경피제형을 기재하고 있다. 미국특허 제 5,149,538호(그랭거 등)는 오피오이드, 제형을 섭취하거나 용제에 담갔을 때 방출될 수 있는 오피오이드용 길항제, 및 오피오이드와 길항제를 격리시키는 비침투성 차단 수단(impermeable barrier means)으로 구성된 경피제형을 기재하고 있다.
본 기술분야에서는 물, 알코올 또는 에테르와 같은 용제에 제형이 노출되었을 때 억제제의 방출을 강화시킬 수 있는 개선된 형태의 경피제형의 필요성이 존재한다.
발명의 요지
일 실시예에서, 본 발명은 기부면과 말단면을 갖는 활성제-함유 성분(active agent-containing component)("활성제 성분"), 및 활성제 성분에서 멀리 배치되는 억제제-함유 성분(adverse agent-containing component)("억제제 성분")을 포함하는 것으로서, 활성제 성분이 사실상 기부면으로부터 말단면에 이르는 적어도 하나의 통로를 형성하고 있는 경피제형에 관한 것이다.
일 실시예에서, 본 발명의 경피제형은 중합체 재료 및 활성제를 포함하는 활성제성분, 억제제를 포함하는 억제제 성분, 및 활성제 성분과 억제제성 분 사이에 배치되는 차폐막(barrier)을 포함한다. 이 활성제 성분은 기부면(proximal surface), 말단면(distal surface), 및 그 기부면과 말단면 사이로 통하는 적어도 하나의 활성제성분 통로를 갖추고 있다. 차폐막은 활성제 성분의 말단면과 억제제성분 사이에 배치되는 것이다. 차폐막은 물, 에탄올, 에테르, 및 이들의 혼합물과 같은 수많은 용제의 존재하에 적어도 부분적으로 용해되고/또는 그 용제에 의하여 침투될 수 있으며, 또한 이 차폐막은 적절한 용제가 존재하지 않을 때에는 활성제 및 억제제의 확산에 대하여 비침투성을 나타내는 것이다.
또 다른 실시예에서, 본 발명의 제형은 중합체 재료 및 활성제를 포함하는 활성제 성분, 억제제를 포함하는 억제제 성분, 및 불연속성 차폐막을 포함한다. 활성제 성분은 사실상 그 자신을 통해서 적어도 하나의 활성제 성분 통로를 형성한다. 불연속성 차폐막은 활성제 성분과 억제제 성분 사이에 개입된다. 차폐막 재료는 활성제와 억제제의 확산에 대하여 비침투성이다.
또 다른 실시예에서, 본 발명의 경피제형은 중합체 재료와 활성제를 포함하는 피부-접촉 성분, 덮개(backing), 및 억제제를 포함하는 보유 성분(reservoir component)을 포함한다. 피부-접촉성분은 제 1의 피부-접촉 표면과 이 피부 접촉면의 반대쪽의 제 2의 표면을 갖추고 있다. 보유 성분은 피부-접촉 성분과 덮개 사이에 개입된다. 보유 성분 내의 억제제는 피부-접촉 성분과 확산 소통을 하지 못한다. 피부-접촉 성분 내의 활성제는 보유 성분과 확산 소통을 하지 못하도록 되어 있다. 본 제형은 피부-접촉 표면과 보유 성분 사이에 적어도 하나의 통로를 포함하고 있다.
특정한 실시예들에서, 본 발명은 활성제를 포함하고 기부면과 말단면을 갖춘 활성제 성분, 억제제를 포함하고 활성제 성분의 말단면에서 멀리 배치되는 억제제 성분, 및 활성제 성분의 기부면과 억제제 성분 사이에 유체 통로를 제공하는 적어도 하나의 수단을 포함하는 경피제형에 관한 것이다.
일 실시예에서, 본 발명의 경피제형은 중합체 재료 및 활성제로 된 제 1의 피부-접촉 표면과 그 반대쪽에 있는 제 2의 표면을 갖춘 다수의 활성제 성분 요소, 억제제를 함유하는 억제제 성분, 및 활성제 성분과 억제제 성분 사이에 배치되는 차폐막을 포함하는 것으로서, 그 차폐막은 활성제와 억제제의 확산에 대하여 비침투성이며, 또한 이 차폐막은 인접하는 활성제 성분들 사이의 지점에서 활성제 성분의 제 1의 피부-접촉 표면과 접하여 있다.
특정한 실시예들에서, 본 발명의 경피제형은 활성제-함유 성분(활성제 성분), 억제제-함유 성분(억제제 성분) 및 억제제 성분의 일부의 인접하는 다공성 재료를 포함한다.
일 실시예에서, 본 발명의 경피제형은 활성제를 포함하고 기부면과 이의 반대쪽에 있는 말단면을 가진 활성제 성분, 전체 덮개, 억제제 성분을 함유하고 활성제 성분의 말단면과 그 전체 보조 재료 사이에 개입되는 억제제 성분, 및 억제제 성분에 인접하는 다공성 재료를 포함하는 것으로서, 그 다공성 재료는 활성제 성분의 기부면과 유체소통을 할 수 있도록 되어 있다.
또한, 일 실시예에서, 본 발명의 경피제형은 보호막(release liner), 전체 덮개, 보호막과 전체 덮개 사이에 개입되어 활성제가 보호막과 확산소통 상태에 있는 활성제 성분, 활성제 성분과 전체 덮개 사이에 개입되는 차폐막, 억제제를 함유하며 차폐막과 전체 덮개 사이에 개입되는 억제제 성분, 및 억제제 성분에 인접하는 다공성 재료를 포함하는 것으로서, 다공성 재료는 보호막과 유체소통을 하도록 되어 있다.
특정한 실시예들에서, 본 발명의 경피제형은 중합체 재료와 활성제를 포함하는 활성제 성분, 억제제를 함유하는 억제제 성분 또는 보유 성분 및 억제제 성분에 인접하는 다공성 재료 또는 매질(medium)을 포함한다. 일 실시예에서, 다공성 매질은 활성제 성분의 일부와 유체소통을 할 수 있도록 되어 있다. 또한, 일 실시예에서, 억제제 성분은 활성제 성분과 덮개 사이에 개입된다.
일 실시예에서는, 적어도 억제제 성분의 일부가 다공성 매질 내에 함유된다. 또 다른 실시예에서, 본 발명은 활성제 성분의 말단표면에 인접하는 차폐막을 더 포함한다. 또 다른 실시예에서, 다공성 매질은 중합체 막(polymeric film)을 포함한다.
특정한 실시예들에서, 본 발명의 경피제형은 활성제를 함유하는 활성제 성분, 억제제를 함유하고 활성제 성분에서 멀리 배치되는 억제제 성분, 및 액체의 존재 하에 억제제 층의 표면에 모세관 작용력(capillary force)을 제공하는 수단을 포함한다.
특정한 실시예들에서, 본 발명의 경피제형은 그로부터 활성제를 추출하기 위한 변조조작을 받을 경우에 억제제도 함께 추출되도록 함으로써 변조조작에 대항하도록 되어있다. 이러한 추출은 실험실형 조작(예컨대, 제형을 용제에 완전히 담그거나 또는 활성제 성분으로부터 남용가능한 물질을 표면추출하는 것에 의함)과 같이 시험관 내에서 수행될 수 있지만, 억제제 및 활성제의 추출은 구강 내에 존재하는 침 또는 섭취후의 위장에 존재하는 위액에서와 같이 생체 내에서도 일어날 수 있다는 것으로 이해되어야 한다.
특정한 실시예들에서, 본 발명은 활성제를 위한 억제제를 함유하는 내변조성 경피제형을 제공하는 것으로서, 정상적으로 사용될 때에는 억제제가 피부 점막 표면으로 거의 공급되지 않으나, 제형을 변조시키게 되면 활성제와 함께 충분한 양의 억제제가 방출되어 오피오이드 활성제의 도취 효과(euphoric effect)와 같은 활성제의 적어도 한 가지 생물학적인 효과를 둔화 또는 차단시키거나 또는 구토와 같은 한 가지 이상의 불쾌한 생리학적인 반응을 일으킨다.
본 발명은 또한, 본 발명의 제형을 환자의 피부나 점막에 적용하여 환자를 치료하는 방법에 관한 것이다. 본 발명의 일 실시예에서는 환자의 통증이 치료된다.
또한, 본 발명은 필요 시에 환자의 피부나 점막에 적용하여 통증을 치료하기 위한 제형을 남용, 오용, 또는 전환하는 것을 억제하는 방법을 포함한다.
또 다른 실시예에서, 본 발명은 본 발명의 제형을 적어도 1개 및 환자를 치료하는데 제형을 사용하는 방법을 기재한 지시서를 포함하는 환자의 고통치료용 키트를 제공한다.
본 발명은 하기의 상세한 설명과 실시예에 의해 보다 상세히 설명될 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. 상기 본 발명의 요약은 본 발명의 각각의 개시된 태양 또는 모든 실시를 설명한 것은 아니다.
발명의 상세한 설명
정의
본문에 사용한 용어 "경피제형(transdermal dosage form)" 및 "제형(dosage form)"은 환자의 피부 또는 점막과 충분한 시간 동안 접촉 시켰을 때 의약제, 예컨대, 오피오이드 같은 임의의 생물학적 활성제의 유효량이 환자의 피부 또는 점막을 통해서 경피 전달될 수 있는 임의의 제형을 가리키는 것이다. 본문에 사용한 용어 "경피(transdermal)"는 피부, 점막, 볼, 혀밑, 국소(topical), 항문, 및/또는 질을 통해서라는 의미를 나타내는 것이다.
본문에서 임의의 의약제(pharmaceutical agent)", 활성제, 억제제, 오피오이드 작동약(agonist) 또는 오피오이드 길항제(antagonist)를 포함하나 이에 제한되는 것은 아니며, 달리 언급되지 않는 한 그러한 의약제의 임의의 약학적으로 허용가능한 상태, 임의의 약학적으로 허용가능한 염의 형태(salt form), 임의의 약학적으로 허용가능한 염기형태(base form), 임의의 약학적으로 허용가능한 수화물, 임의의 약학적으로 허용가능한 용매화합물, 임의의 입체이성질체, 임의의 광학이성질체 뿐만 아니라, 그러한 의약제의 임의의 프로드러그(prodrug) 및 그러한 의약제의 임의의 약학적으로 활성인 유사물질(analog), 및 이들 중 어느 하나 이상의 혼합물을 포함하는 것이다.
본문에 사용한 어구 "약학적으로 허용가능한 염(pharmaceutically acceptable salt)"은 활성제 또는 억제제의 산으로부터 형성된 염(salt) 및 질소기와 같은 염기일 수 있다. 일반적으로 이러함 염들의 예로서는, 황산염, 시트르산염, 아세트산염, 옥살산염, 염산염, 브론산염, 요오드산염, 질산염, 아황산염, 인산염, 산성인산염, 이소니코틴산염, 락트산염, 살리실산염, 산성시트르산염, 타르타르산염, 올레산염, 탄닌산염, 펜토텐산염, 산성타르타르산염, 아스코르빈산염, 숙신산염, 말레산염, 겐티산염, 푸마르산염, 글루코산염, 글루카르산염, 당산염, 포름산염, 벤조산염, 글루탄산염, 메탄술폰산염, 에탄술폰산염, 벤젠술폰산염, p-톨루엔술폰산염, 글루비온산염, 및 파모산염[즉, 1,1'-메틸렌-비스-(2-하이드록시-3-나프토산염)] 등이 있으나 이에 제한되는 것은 아니다. 이와는 달리 용어 "약학적으로 허용가능한 염"은 카르복시산 또는 술폰산 기능기와 같은 산 형성 기능기를 갖는 활성제 또는 억제제로부터 제조된 염, 및 약학적으로 허용가능한 무기 또는 유기 염기일 수 있다. 일반적으로 이러한 염기들의 예로서는 제한하는 것은 아니지만, 나트륨, 칼륨, 및 리튬과 같은 알칼리 금속의 수산화물; 칼슘 및 마그네슘과 같은 알칼리토류 금속 수산화물; 알루미늄 및 아연과 같은 기타 금속의 수산화물; 암모니아, 및 비치환 또는 하이드록시-치환 모노-, 디-, 또는 트리알킬아민과 같은 유기아민; 디씨클로헥실아민; 트리부틸아민; 피리딘; N-메틸, N-에틸아민; 디에틸아민; 트리에틸아민; 모노-, 비스-, 또는 트리스-(2-하이드록시에틸)아민, 2-하이드록시-tert-부틸아민, 또는 트리스-(하이드록시메틸)메틸아민과 같은 모노-, 비스-, 또는 트리스-(2-하이드록시-저급알킬아민), N,N,-디메틸-N-(2-하이드록시에틸)아민과 같은 N,N,-디-저급알킬-N-(하이드록시저급알킬)-아민, 또는 트리-(2-하이드록시에틸)아민; N-메틸-D-글루카민; 및 아르기닌, 라이신 등과 같은 아미노산이 있으나 이에 제한되는 것은 아니다.
"환자" 또는 "동물"은 포유류를 가리키는 것이 바람직하며, 제한하는 것은 아니지만, 소, 원숭이, 말, 양, 돼지, 닭, 칠면조, 메추라기, 고양이, 개, 마우스, 래트, 토끼, 및 기니피그를 포함하며, 가장 바람직하기로는 사람이다.
어구 "고통치료(treatment of pain)" 또는 "통증치료(treating pain)"는 환자 또는 동물에서 통증의 완화, 통증의 해소 또는 고통의 차단을 의미하는 것이다.
본문에 사용한 어구 "활성제(active agent)"는 환자의 혈류에 흡수되었을 때 생물학적인 효과를 일으키는 의약제, 약물, 및/또는 작동약을 가리키는 것이다.
본문에 사용한 어구 "억제제(adverse agent)"는 환자나 동물의 혈류에 충분한 량으로 흡수되었을 때, 제형 내에 존재하는 활성제의, 예컨대 도취효과 같은 적어도 한가지 생물학적인 효과를 부분적으로 또는 완전히 예방하거나, 무효화시키거나, 감소시키거나, 지연시키거나 또는 반전시키는, 또는 구토, 메스꺼움, 설사, 역거운 맛과 같은 한가지 또는 그 이상의 불쾌한 생리학적 반응을 일으키는 의약제, 약물, 및/또는 길항제를 가리키는 것이다.
본문에 사용한 어구 "오피오이드 작동약(opioid agonist)" 또는 "오피오이드"는 환자의 혈류에 충분한 량으로 흡수되었을 때, 아편 또는 모르핀 같은 특성을 나타내는 활성제를 가리키는 것이다. 오피오이드 작동약은 오피오이드 수용체의 임의의 하나 또는 그 이상의 아종(subspecies)과 선택적으로 입체특이성 결합을 하여 작동활성화 되는 것이다.
본문에 사용한 어구 "오피오이드 길항제(opioid antagonist)"는 환자나 동물의 혈류에 충분한 량으로 흡수되었을 때, 오피오이드 작동약의 도취효과와 같은 적어도 한가지 생물학적 효과를 부분적으로 또는 완전히 예방하거나, 무효화시키거나, 감소시키거나, 지연시키거나 또는 반전시키는 억제제를 가리키는 것이다.
본문에 사용한 용어 "통로(channel)"는 채널, 도관(conduit), 구멍(aperture), 공극(pore), 오리피스(orifice), 개방부(opening), 스페이스(space), 빈틈(void), 갭(gap), 홀(hole), 균열부(crack), 및/또는 슬릿(slit)을 가리키는 것이다.
본문에 사용한 어구 "공중합체(copolymer)"는 적어도 두 개의 다른 단량체 소단위들을 포함하는 중합체를 포함하는 것이다. 따라서, 세 개의 다른 단량체들로 구성된 중합체사슬(삼중합체로 알려진)은 세 개 이상의 다른 단량체 단위들을 함유하는 중합체사슬과 같이 용어 "공중합체"에 포함되는 것이다.
본문에 사용한 어구 "분산시킨(dispersed)"은 균질하게 및/또는 혼성으로 분산, 혼합, 및/또는 용해된 것을 가리키는 것이다.
본문에 사용한 용어 "성분(component)"은 층(layer), 적층(stratum), 피막(coating), 쉬트(sheet), 막(film), 침착물(deposit), 침전물(sediment), 잔류물(residue), 및/또는 덮개(cover)를 가리키는 것이다.
본문에 사용한 용어 "기부(proximal)"는 성분을 전체적으로 볼 때, 경피제형을 적용하는 지점에 상대적을 가까운 지점을 가리키는 것이다. 용어 "기부면(proximal surface)"은 성분을 전체적으로 볼 때, 그 성분의 다른 표면들에 비해 경피제형을 적용하는 지점에 비교적 가까운 표면을 가리키는 것이다.
본문에 사용한 용어 "말단(distal)"은 성분을 전체적으로 볼 때, 경피제형을 적용하는 지점에서 멀리 떨어진 성분의 위치를 가리키는 것이다. 용어 "말단면(distal surface)"은 성분을 전체적으로 볼 때, 그 성분의 다른 표면들에 비해 경피제형을 적용하는 지점으로부터 비교적 멀리 떨어진 성분의 표면을 가리키는 것이다. 특정 실시예에서, 성분의 기부면은 연속적 또는 불연속적일 수 있다.
본문에서 한 성분의 두 면을 가리킬 때 사용한 용어 "대립되는(opposed)"은두 표면들의 하나 또는 둘 다 평면형 및/또는 서로 평행하는지에 관계없이 일반적으로 반대쪽을 향한 두 개의 표면을 가리키는 것이다.
본문에 사용한 용어 "다공성 매질(porous medium)" 및 "다공성 재료(porous material)"는 서로 바꾸어서 사용할 수 있는 것이다.
본문에 사용한 용어 "피부-접촉(skin-contacting)"은 "피부-접촉" 및 "점막-접촉(mucosa-contacing)" 을 모두 포함하는 것이다.
제형(Dosage Form)
도 1a 및 1b에 도시된, 일 실시예에서, 본 발명은 중합체 재료(115) 및 활성제를 포함하는 활성제-함유 성분("활성제 성분")(110), 억제제를 포함하는 억제제-함유 성분("억제제 성분")(160), 및 차폐막(150)을 포함하는 경피제형(100)을 포함하는 것이다. 활성제 성분은 피부접촉면이라고 할 수 있는 기부면(proximal surface)(120), 이 기부면(120)에 대립된, 즉, 대항하여 있는 말단면(distal surface)(130), 및 기부면과 말단면 사이를 통하는 통로들(140)을 갖추고 있다. 차폐막(150)은 활성제 성분의 말단면(130)과 억제제 성분(160)의 사이에 배치된다. 덮개(backing)(170)는 억제제 성분(160)에 근접하여 그 제형(100)의 외측면(190)을 제공하는 위치에 배치된다.
도 1a 및 1b에 도시한 바와 같이, 활성제 성분(110)은 중합체 재료 및 활성제를 포함하는 다수의 활성제 띠(active agent strip)(115)를 포함하는데, 이들 사이에는 각각 통로(140)가 형성되어 있다. 본 실시예에서, 통로(140)는 공기 또는 불활성 기체로 채워놓는다. 일 실시예에서, 활성제 띠(115)의 폭은 약 0.1cm 보다 크다. 다른 실시예에서, 활성제 띠(115)의 폭은 약 0.2cm 보다 크다. 또 다른 실시예에서, 활성제 띠(115)의 폭은 약 0.4cm 보다 크다. 또 다른 실시예에서, 피부-접촉 중합체 매트릭스(115) 및 활성제를 포함하는 띠의 폭은 약 2.0cm 보다 작다. 또 다른 실시예에서, 피부-접촉 중합체 매트릭스(115) 및 활성제를 포함하는 띠의 폭은 약 1.0cm 보다 작다. 또 다른 실시예에서, 피부-접촉 중합체 매트릭스(115) 및 활성제를 포함하는 띠의 폭은 약 0.6cm 보다 작다.
도 2a 및 2b에 도시한 바와 같은 다른 태양에 의하면, 본 활성제 성분(110)은 피부-접촉면일 수 있으며, 중합체 재료와 활성제를 포함하되 공기와 기타 불활성 기체를 채워놓은 중심통로(140)을 가지도록 형성한 원반으로 이루어진다.
도 3a 및 3b에 도시한 바와 같은 또 다른 태양에 의하면, 본 활성제 성분(110)은 다수의 원통형 공기통로들(140)을 가지도록 형성된 중합체 원반을 포함한다. 일 실시예에서, 원통형 공기통로(140)의 직경은 약 0.015cm 보다 크다. 다른 실시예에서, 원통형 공기통로(140)의 직경은 약 0.05cm 보다 크다. 또 다른 실시예에서, 원통형 공기통로(140)의 직경은 약 0.1cm 보다 크다. 또 다른 실시예에서, 원통형 공기통로(140)의 직경은 약 1.0cm 보다 작다. 또 다른 실시예에서, 원통형 공기통로(140)의 직경은 약 0.5cm 보다 작다. 또 다른 실시예에서, 원통형 공기통로(140)의 직경은 약 0.2cm 보다 작다.
일 실시예에서, 활성제 성분의 기부면상에 노출되는 그 통로들의 총 표면적은 그 기부면 총 표면적의 약 0.5% 보다 크다. 다른 실시예에서, 활성제 성분의 기부면상에 노출되는 그 통로들의 총 표면적은 그 기부면 총 표면적의 약 1% 보다 크다. 또 다른 실시예에서, 활성제 성분의 기부면상에 노출되는 그 통로들의 총 표면적은 그 기부면 총 표면적의 약 2% 보다 크다. 또 다른 실시예에서, 활성제 성분의 기부면상에 노출되는 그 통로들의 총 표면적은 그 기부면 총 표면적의 약 40% 보다 작다. 또 다른 실시예에서, 활성제 성분의 기부면상에 노출되는 그 통로들의 총 표면적은 그 기부면 총 표면적의 약 20% 보다 작다. 또 다른 실시예에서, 활성제 성분의 기부면상에 노출되는 그 통로들의 총 표면적은 그 기부면 총 표면적의 약 10% 보다 작다.
활성제 성분의 말단면상에 노출되는 그 통로들의 총 표면적은 상기한 바와 동일한 범위에 있는 것이 바람직하다.
상기에서 통로에 관한 여러 가지 구체적인 모양들을 언급하였지만, 통로의 모양은 제한되는 것은 아니며, 정방형, 다이아몬드형, 타원형, 삼각형, 오각형, 또는 육각형과 같이 어떤 형상으로 해도 좋다. 통로들은 또한 비선형 및/또는 서로 연결되어 피부-접촉 성분 내에서 피부-접촉 중합체 매트릭스를 반도(peninsula)의 형상으로 남겨놓을 수도 있다.
본 활성제 성분은 중합체 재료와 활성제를 포함한다. 활성제는 중합체 재료 전체에 걸쳐서 균질하게 분산시켜 놓는 것이 바람직하며, 더욱 바람직하게는 중합체 재료 내에 용해시켜 놓는 것이다. 활성제 성분의 기부면은 피부접촉면일 수 있으며, 피부면에 올려놓았을 때 적어도 피부면의 일부와 충분히 밀접할 수 있도록 해야 한다. 일 실시예에서, 활성제 성분의 기부면의 사실상 모든 중합체 재료가 환자의 피부면에 밀착하도록 할 수 있다.
일 실시예에서, 활성제 성분의 두께는 약 10㎛ 보다 크다. 다른 실시예에서, 활성제 성분의 두께는 약 20㎛ 보다 크다. 또 다른 실시예에서, 활성제 성분의 두께는 약 50㎛ 보다 크다. 또 다른 실시예에서, 활성제 성분의 두께는 약 250㎛ 보다 작다. 또 다른 실시예에서, 활성제 성분의 두께는 약 200㎛ 보다 작다. 또 다른 실시예에서, 활성제 성분의 두께는 약 150㎛ 보다 작다.
활성제 성분의 중합체 재료는 아크릴산염, 천연고무, 폴리이소부틸렌, 폴리이소프렌, 스티렌 블록 공중합체(styrenic block copolymer), 폴리비닐에테르, 실리콘 중합체, 폴리우레탄, 및 폴리우레탄-요소, 또는 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택하는 것이 바람직하다. 중합체 재료는 당업자에게 잘 알려진 기타의 첨가제들, 예컨대, 침투강화제(penetration enhancers), 점착강화제(tackifiers), 가소제(plasticizers), 산화방지제(anti-oxidants), 착색제(colorants), 결정화 억제제(crystallization inhibitors) 등과 같은 것을 선택적으로 함유할 수 있다.
일 실시예에서, 중합체 재료는 압력민감성 접착제(pressure-sensitive adhesive)를 포함할 수 있다. 본 발명의 제형에 사용할 수 있는 바람직한 압력민감성 접착제는 아크릴산염, 폴리이소부틸렌, 실리콘 중합체, 및 이들의 혼합물을 포함한다. 유용한 폴리이소부틸렌 압력민감성 접착제의 예들에 관해서는 미국특허 제 5,985,317호(벤카테쉬와란 등)에 기재되어 있는데, 이에 관해서 참고로 본문에 기재하였다. 유용한 아크릴산염 및 실리콘 중합체 압력민감성 접착제, 및 이들의 혼합물의 예들에 관해서는 미국특허 제 5,474,783호(미란다 등)에 기재되어 있는데, 이에 관해서도 참고로 본문에 기재하였다.
아크릴산 중합체 및 공중합체는 특히 바람직한 압력민감성 접착제이다. 아크릴산 공중합체에 사용하는데 적합한 단량체들의 예는 이소옥틸, 2-에틸헥실, n-부틸, 에틸, 메틸, 및 디메틸헥실과 같은 아크릴산 알킬, 및 라우릴, 이소데실, 및 트리데실과 같은 메타크릴산 알킬을 포함한다. 카르복시산, 하이드록시, 아미드, 및 아미노와 같은 기능기를 함유하는 단량체들도 아크릴산 공중합체에 결합될 수 있다. 기능기들을 함유하는 적당한 단량체들의 예로서는 아크릴산, 하이드록시알킬기에 2 내지 4개의 탄소원자를 함유하는 아크릴산 하이드록시알킬, 아크릴아미드, N-비닐-2-피롤리돈, 아세트산 비닐, 및 아크릴산 알콕시에틸이 있다.
아크릴산 공중합체는 다른 단량체들과 공중합할 수 있는 사실상 선형의 거대단량체를 선택적으로 포함할 수도 있다. 적당한 거대단량체로서는 폴리 메타크릴산메틸, 스티렌/아크릴로니트릴 공중합체, 폴리에테르, 및 폴리스티렌 거대단량체들이 있다. 유용한 거대단량체들과 그 제법의 예들에 관해서는 미국특허 제 4,693,776호(크람페 등)에 기재되어 있으며, 이것에 관해서 본문에 참고로 기재하였다.
활성제 성분의 기타 중합체 재료들은, 폴리에틸렌; 폴리프로필렌; 에틸렌/프로필렌 공중합체; 에틸렌/아크릴산에틸 공중합체; 에틸렌/아세트산비닐 공중합체; 실리콘 탄성중합체, 특히 약용-등급 폴리디메틸실록산; 네오프렌 고무; 폴리이소부틸렌; 염화 폴리에틸렌; 폴리염화비닐; 염화비닐-아세트산비닐 공중합체; 폴리메타크릴산 중합체(하이드로겔); 폴리염화비닐리덴; 폴리(테레프탈산 에틸렌); 부틸 고무; 에피클로로히드린 고무; 에틸렌-비닐 알코올 공중합체; 에틸렌-비닐옥시에탄올 공중합체; 실리콘 공중합체, 예컨대, 폴리실록산-폴리카본산 공중합체, 폴리실록산-폴리산화 에틸렌 공중합체, 폴리실록산-폴리메타크릴산 공중합체, 폴리실록산-알킬렌 공중합체(예컨대, 폴리실록산-에틸렌 공중합체), 폴리실록산-알킬렌실란 공중합체(예컨대, 폴리실록산-에틸렌실란 공중합체), 등; 셀룰로오스 중합체, 예컨대, 메틸 또는 에틸 셀룰로오스, 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스, 및 셀룰로오스 에스테르; 폴리카본산; 폴리테트라플루오로에틸렌; 및 이들의 결합을 포함할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. 일 실시예에서, 중합체 매트릭스는 실온 미만의 유리-전이 온도를 갖는다. 이 중합체는 반드시 필요한 것은 아니지만, 실온에서 결정도를 갖는다. 교차결합성 단량체 단위(unit) 또는 부위(site)들이 그 중합체내에 결합될 수 있다. 예컨대, 교차결합성 단량체들이 폴리아크릴산 중합체내에 결합될 수 있다. 이 교차결합성 단량체들은 활성제를 중합체내에 미세 분산시킨 후에 중합체 매트릭스를 교차결합 시키기 위한 부위들을 제공한다. 폴리아크릴산 중합체용으로 알려진 교차결합성 단량체들은 제한되는 것은 아니지만, 디아클리산 및 디메타클리산 부틸렌과 같은 폴리올의 폴리메타크릴에스테르, 트리메타클리산 트리메틸올 프로판 등을 포함한다. 교차결합 부위를 제공하는 기타의 단량체들은 아크릴산 알릴, 메타크릴산 알릴, 말레산 디알릴 등을 포함한다.
활성제는 그 조성물이 치료 대상을 효과적으로 치료할 수 있을 정도의 양으로 존재해야 한다. 이 양은 사용된 활성제의 형태, 치료 대상의 상태, 조성물이 환자의 피부와 접촉을 유지할 수 있는 시간, 및 이 분야에서 숙련된 사람들에게 알려진 기타 인자들에 따라서 달라진다. 예컨대, 경피제형 내에 존재하는 오피오이드 작동약 활성제의 양과 유효량에 관한 정보는 2001년 9월 26일에 출원된 캔터 등의 "펜타닐의 경피투여용 조성물(Composition for the Transdermal Delivery of Fentanyl)" 이라는 제목의 미국특허출원 공개 제 2002/0119187 A1, 및 2002년 3월 15일에 출원된 밴카트라만 등의 "펜타닐과 그 동족의 경피투여(Trnasdermal Administration of Fentanyl and Analogs Thereof)" 라는 제목의 미국특허출원 공개 제 2003/0026829 A1에 기재되어 있는데, 이들의 관해서는 참고로 본문에 기재하였다. 일 실시예에서 본 발명의 경피 전달 약품 조성물 내에 존재하는 활성제의 양은 활성제 성분 조성물의 총 중량을 기준으로 약 0.01wt-% 보다 크다. 다른 실시예에서 본 발명의 경피 전달 약품 조성물 내에 존재하는 활성제의 양은 활성제성분 조성물의 총 중량을 기준으로 약 1.0wt-% 보다 크다. 또 다른 실시예에서 본 발명의 경피 전달 약품 조성물 내에 존재하는 활성제의 양은 활성제 성분 조성물의 총 중량을 기준으로 약 40wt-% 보다 작다. 또 다른 실시예에서 본 발명의 경피 전달 약품 조성물 내에 존재하는 활성제의 양은 활성제 성분 조성물의 총 중량을 기준으로 약 20.0wt-% 보다 작다.
그러나, 경피제형 내에 존재하는 오피오이드의 진통 효과량은 대표적으로 일 실시예에서 약 0.01-약 50 mg/cm2, 다른 실시예에서는 약 0.05- 약 15 mg/cm2, 및 다른 실시예에서는 약 0.05- 약 5.0 mg/cm2 범위에 있다. 당업자라면 특정한 증상을 위해 필요한 오피오이드 진통 효과량을 쉽게 결정할 수 있을 것이다.
도 1, 2 및 3을 보면, 억제제 성분(160)은 한편에서는 차폐막 성분(150)에 그리고 다른 한편에서는 덮개(170)에 붙어 있다. 억제제 성분(160)은 중합체 재료, 다공성막, 또는 기타 억제제를 함유하는데 적당한 재료일 수 있다. 바람직하게는, 보유 성분(reservoir component)(160)이 함유하는 억제제의 양은 활성제의 적어도 한가지 생물학적 효과를 둔화 또는 차단할 수 있거나, 또는 제형(100) 내의 모든 활성제를 흡수한 환자 또는 동물에게 적어도 한가지 불쾌한 부작용을 일으킬 수 있을 정도로 되어야 하는 것이다. 이 양은 제형 내의 활성제의 양과 형태에 따라서 달라진다. 억제제 성분은 제한되는 것은 아니지만, 물, 에탄올 또는 에테르, 또는 이들의 혼합물을 포함하는 용제 내에서 적어도 부분적으로 억제제의 추출을 허용하는 것이라면 어떤 형태 또는 조성물 또는 보유제(reservoir)에도 억제제를 포함할 수 있다. 특정한 실시예들에서는, 제한되는 것은 아니지만 활성제 성분에 결합시키기에 적당한 중합체 재료들을 포함하는 중합체 재료에 억제제를 분산, 혼합 및/또는 용해시켜 놓을 수 있다.
억제제 성분에 사용하는 적당한 중합체 재료 또는 매트릭스는 제한되는 것은 아니지만, 아크릴산, 천연고무, 폴리이소부틸렌, 폴리이소프렌, 스티렌 블록 공중합체, 폴리비닐에테르, 실리콘 중합체, 폴리우레탄, 및 폴리우레탄-요소를 포함한다. 일 실시예에서, 억제제는 중합체 재료를 통해서 사실상 균질하게 분산시켜 놓는 것이 바람직하다. 또한, 일 실시예에서는, 억제제는 중합체 재료에 용해시켜 놓는다. 다른 실시예에서는, 억제제 성분은 중합체 재료를 통해서 분산시켜 놓는 억제제의 고체 결정들을 포함한다. 특정한 실시예들에서는, 중합체 매트릭스는 바람직하게 압력민감성 접착제이다. 적당한 압력민감성 접착제는 활성제 성분의 중합체 재료로서 사용하기에 적절한 것들을 포함한다. 또한, 직접적인 피부접촉용으로 적합하지 않은 압력민감성 접착제는 억제제의 중합체 재료로 사용하기에 적합하다.
억제제 성분은 또한 직물, 다공성 또는 미세다공성 막, 또는 기타 올이 성긴 망상 재료와 같이 적어도 일부의 구멍들에 억제제가 함유되는 다공성 매질을 포함한다. 억제제는 제한되는 것은 아니지만, 액체, 겔, 또는 고체결정 또는 분말 재료와 같은 고체를 포함하는 어떠한 형태로든 그 구멍들 속에 존재할 수 있다. 예컨대, 억제제는 점성액체, 반-고체 또는 겔 재료와 같은 캐리어(carrier)와 혼합시킬 수 있다. 억제제 성분에 결합시킬 수 있는 적절한 재료들의 예는 제한되는 것은 아니지만, 미국특허 제 4,539,256호(쉽맨)에서 설명하는 바와 같이, 폴리에틸렌 또는 폴리프로필렌을 광물성 기름(mineral oil)과 함께 압출하여 형성한 미세다공성 막을 포함하는데, 이것에 관해서는 참고로 본문에 기재하였다.
억제제 성분의 기타 중합체 재료들은, 폴리에틸렌; 폴리프로필렌; 에틸렌/프로필렌 공중합체; 에틸렌/아크릴산에틸 공중합체; 에틸렌/아세트산비닐 공중합체; 실리콘 탄성중합체, 특히 약용-등급 폴리디메틸실록산; 네오프렌 고무; 폴리이소부틸렌; 염화 폴리에틸렌; 폴리염화비닐; 염화비닐-아세트산비닐 공중합체; 폴리메타크릴산 중합체(하이드로겔); 폴리염화비닐리덴; 폴리(테레프탈산 에틸렌); 부틸 고무; 에피클로로히드린 고무; 에틸렌-비닐 알코올 공중합체; 에틸렌-비닐옥시에탄올 공중합체; 실리콘 공중합체, 예컨대, 폴리실록산-폴리카본산 공중합체, 폴리실록산-폴리산화 에틸렌 공중합체, 폴리실록산-폴리메타크릴산 공중합체, 폴리실록산-알킬렌 공중합체(예컨대, 폴리실록산-에틸렌 공중합체), 폴리실록산-알킬렌실란 공중합체(예컨대, 폴리실록산-에틸렌실란 공중합체), 등; 셀룰로오스 중합체, 예컨대, 메틸 또는 에틸 셀룰로오스, 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스, 및 셀룰로오스 에스테르; 폴리카본산; 폴리테트라플루오로에틸렌; 및 이들의 결합을 포함할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. 일 실시예에서, 중합체 매트릭스는 실온 미만의 유리-전이 온도를 갖는다. 이 중합체는 반드시 필요한 것은 아니지만, 실온에서 결정도를 갖는다. 교차결합성 단량체 단위(unit) 또는 부위(site)들이 그 중합체내에 결합될 수 있다. 예컨대, 교차결합성 단량체들이 폴리아크릴산 중합체내에 결합될 수 있다. 이 교차결합성 단량체들은 억제제를 중합체내에 미세 분산시킨 후에 중합체 매트릭스를 교차결합 시키기 위한 부위들을 제공한다. 폴리아크릴산 중합체용으로 알려진 교차결합성 단량체들은 제한되는 것은 아니지만, 디아클리산 및 디메타클리산 부틸렌과 같은 폴리올의 폴리메타크릴에스테르, 트리메타클리산 트리메틸올 프로판 등을 포함한다. 교차결합 부위를 제공하는 기타의 단량체들은 아크릴산 알릴, 메타크릴산 알릴, 말레산 디알릴 등을 포함한다. 일 실시예에서, 폴리머 중합체는 임의의 또는, 임의의 검출될만한 양으로 확산되어 나오지 못하도록 하며, 바람직하게는 억제제가 환자의 피부에 침투될 수 없게 한다.
일 실시예에서, 억제제 성분의 두께는 약 10㎛ 보다 크다. 다른 실시예에서 억제제 성분의 두께는 약 20㎛ 보다 크다. 또 다른 실시예에서 억제제 성분의 두께는 약 50㎛ 보다 크다. 또 다른 실시예에서 억제제 성분의 두께는 약 250㎛ 보다 작다. 또 다른 실시예에서 억제제 성분의 두께는 약 200㎛ 보다 작다. 또 다른 실시예에서 억제제 성분의 두께는 약 150㎛ 보다 작다.
도 1, 2 및 3에서 도시한 바와 같이, 차폐막(150)은 한편으로는 활성제 성분(130)의 말단면에 인접하고, 다른 한편으로는 억제제 성분(160)에 인접한 사실상 연속적인 성분이다.
그러한 용제에 대한 차폐막의 침투성은 용제가 차폐막을 통과하거나 차폐막의 적어도 일부를 용해 또는 침식시켜 활성제 및/또는 억제제의 적어도 일부가 차폐막을 통하여 또는 용제의 존재 하에 차폐막에 형성된 통로를 통과할 수 있도록 하는 것이다. 활성제 및/또는 억제제가 차폐막 및/또는 용제의 존재 하에 그 차폐막의 용해로 형성된 통로를 통과하는 양 및 속도는 활성제와 억제제의 상대적인 양 및 형태와 같은 제형의 특정조성 및 구조에 따라서 달라진다. 그러나 활성제와 억제제 모두가 동물의 혈관에 흡수되었을 때, 그 차폐막을 통과하는 양을 포함해서 제형으로부터 추출되는 억제제의 양은 불쾌한 생물학적 효과를 일으키거나 또는 용제의 의해 추출되는 활성제 양의 적어도 한 가지 생물학적 효과를 둔화 또는 차단할 정도로 충분한 것이 바람직하다. 차폐막이 용제의 노출된 후 30분 내에, 더욱 바람직하게는 15분 내에, 아주 바람직하기는 5분 내에 억제제의 일부가 차폐막을 통과하는 것이 바람직하다. 용제의 존재 하에 차폐막을 통과하는 억제제의 양은 바람직하기로는 10㎍, 더욱 바람직하게는 50㎍ 보다 크고, 가장 바람직하기는 200㎍ 보다 크다.
추출은 실험실(예컨대, 용제가 담긴 비이커에 제형을 담가서)에서와 같이 시험관 내에서 수행될 수 있지만, 억제제와 활성제의 추출은 구강 내에 존재하는 침 또는 위 내에 존재하는 위액에서와 같이 생체 내에서도 일어날 수 있다는 것으로 이해되어야 한다.
용제가 없는 상태에서 활성제와 억제제의 확산에 대한 차폐막의 침투성은 제형의 정상적인 보관 또는 사용시에 활성제 또는 억제제가 차폐막을 통하여 확산되는 양이 중요하지 않을 정도이거나 바람직하기로는 아주 없을 정도이다. 이 중요하게 생각되지 않는 양은 제형의 특정한 조성 및 의도된 치료 목적에 따라서 달라질 것이나 제형의 치료 효과를 현저하게 변경시키지 못하는 활성제 또는 억제제의 양이라면 모두 포함하는 것이다(예컨대, 피부-접촉 성분 내의 활성제 농도가 차폐막을 통한 활성제의 확산으로 인해 현저하게 변하지 않고, 억제제의 약리적 효과를 나타낼만한 양이 차폐막을 통하여 피부-접촉 성분으로 확산되지 않는 것이다). 차폐막을 통하여 확산될지라도 중요치 않은 활성제의 양은 그 제형내의 총 활성제의 중량을 기준으로 바람직하게는 5% 미만, 더욱 바람직하게는 1% 미만, 매우 바람직하게는 0.1% 미만으로 하는 것이 바람직하다. 차폐막을 통하여 확산될지라도 중요치 않은 활성제의 양은 바람직하게는 1개월보다 길고, 더욱 바람직하게는 6개월보다 길고, 매우 바람직하게는 2년보다 긴 기간 동안에 걸쳐서 그렇게 되는 것이 바람직하다.
바람직한 실시예에서, 활성제는 정상적인 사용시에 보유 성분과 서로 확산 통과(diffusional communication)하지 않는다. 확산 통과는 활성제와 같은 물질이 하나 또는 그 이상의 고체 또는 액체 매질을 통해서 한 지점에서 다른 지점으로 확산되어 가는 것을 의미한다.
적당한 차폐막은, 예컨대, 폴리비닐 알코올 또는 변형 폴리비닐 알코올과 같은 용해성 막을 포함할 수 있다. 적당한 차폐막은 또한 다공성 또는 미세다공성 막을 포함할 수 있다.
적당한 차폐막은 제한되는 것은 아니지만, 테레프탈산 폴리에틸렌, 폴리프로필렌과 같은 폴리에스테르, 및 고밀도 폴리에틸렌과 같은 폴리에틸렌으로 구성된 막일 수 있다. 또한, 적당한 차폐막은 제한되는 것은 아니지만, 테레프탈산 폴리에틸렌-알루미늄-폴리에틸렌의 합성물 또는 테레프탈산 폴리에틸렌-아세트산 에틸렌 비닐의 합성물로 구성된 다중-성분 막일 수 있다. 또한, 차폐막은 폴리과불화탄소로 구성될 수 있다. 또한, 적당한 차폐막은 제한되는 것은 아니지만, 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스, 하이드록시프로필 셀룰로오스 또는 하이드록시에틸 셀룰로오스와 같은 셀룰로오스 중합체 및/또는 폴리비닐피롤리딘을 포함하는 중합체 기반 재료로 구성될 수 있다. 하이드록시에틸 셀룰로오스는 NATROSOL® 250 HNF(델라웨어주 윌밍턴의 허큘레스 인코포레이티드의 아쿠알론 사업부에서 시판)일 수 있다. 하이드록시프로필 셀룰로오스는 KLUCEL® HXAP(허큘레스 인코포레이티드의 아쿠알론 사업부에서 시판)일 수 있다. 적당한 가소제는 제한되는 것은 아니지만, 트리에탄올아민, 트리아세틴, 단일올레산염 글리세롤, 폴리에틸렌글리콜 600, 레불린산, 및 이들 중 둘 또는 그 이상의 혼합물과 같은 차폐막에 결합시켜 놓을 수 있다.
본 발명의 차폐막은 피부-접촉 성분의 불연속적 구조물에 적층 시키거나 또는 다르게 부착시켜 놓을 수 있는 불연속적 구조물로 형성할 수 있다. 차폐막과 활성제 성분의 중합체 재료 또는 매트릭스는 완전히 정렬시켜 놓는 것이 바람직하다. 그러나, 활성제와 억제제가 차폐막 성분을 통해서 확산되는 것을 방지할 수만 있다면, 그 두 개의 성분을 완전히 일치시켜 놓을 필요는 없다. 본 발명의 불연속적 차폐막은 또한 활성제 성분의 중합체 재료 또는 매트릭스의 불연속성이 형성됨과 동시에 형성될 수 있다. 예컨대, 연속적 차폐막이 연속적 피부-접촉 중합체 매트릭스로 피복되거나 또는 적층시킨다. 펀칭(punching)과 같은 적당한 천공 공정에 의해서 그 합판에 구멍 또는 통로들이 형성되고, 차폐막과 피부-접촉 중합체 매트릭스 모두에 동시에 정렬된 통로들이 형성된다.
또한, 본 발명의 차폐막은 제형 내에 존재하는 다른 표면들 중 하나에, 예컨대, 활성제 또는 피부-접촉 성분의 피부-접촉면 반대쪽에 있는 말단면, 또는 피부-접촉 성분에 대하여 있는 보유 성분의 표면 또는 억제제의 면에 피복되는 비침투성 표면피막(surface coating)을 포함할 수 있다. 적당한 표면피막의 예로서는 테트라플루오로에틸렌, 헥사플루오로프로필렌, 및/또는 불화 비닐리덴의 중합체 또는 공중합체와 같은 플루오로 중합체가 있다. DyneonTM 플루오로열가소성수지 THV와 같은, 테트라플루오로에틸렌, 헥사플루오로프로필렌, 및 불화 비닐리덴의 삼원공중합체가 피막으로 바람직하다. 일 실시예에서, 비침투성 표면피막의 두께는 약 0.5 내지 10㎛이다. 다른 실시예에서, 비침투성 표면피막의 두께는 약 1 내지 5㎛이다. 다른 실시예에서, 비침투성 표면피막의 두께는 약 2 내지 4㎛이다. 또 다른 실시예에서, 차폐막은 미세다공성 막 보유 성분 또는 억제제 성분의 표면의 얇은 피막이다.
일 실시예에서, 차폐막의 두께는 1㎛ 보다 크다.
다른 실시예에서, 차폐막의 두께는 10㎛ 보다 크다.
또 다른 실시예에서, 차폐막의 두께는 20㎛ 보다 크다.
또 다른 실시예에서, 차폐막의 두께는 100㎛ 보다 작다.
또 다른 실시예에서, 차폐막의 두께는 80㎛ 보다 작다.
또 다른 실시예에서, 차폐막의 두께는 75㎛ 보다 작다.
또 다른 실시예에서, 차폐막의 두께는 60㎛ 보다 작다.
또 다른 실시예에서, 차폐막의 두께는 50㎛ 보다 작다.
도 4a 및 4b에 도시한 바와 같은 다른 실시예에서, 본 발명에 의한 경피제형(200)은 피부-접촉 중합체 매트릭스(215) 및 활성제를 포함하는 피부-접촉 성분(210), 활성제에 대한 억제제를 포함하는 보유 성분 또는 억제제 성분(260), 및 차폐막(250)을 포함한다. 피부-접촉 성분은 기부면인 피부-접촉면(220), 이 피부-접촉면의 반대쪽에 있는 말단면(230), 및 기부면과 말단면 사이를 통하는 통로(240)을 갖추고 있다. 차폐막(250)은 피부-접촉 성분의 말단면(230)과 보유 성분(260)에 인접하는 불연속적 성분으로서 존재한다. 덮개(270)는 보유 성분(260)의 표면에 인접하여 제형(200)의 외피면(290)을 제공한다. 일 실시예에서, 덮개에 인접한 보유 성분의 표면은 인접한 보유 성분의 표면에 대립되어 있다.
도 4a 및 4b에 도시한 바와 같이, 표면-접촉 성분(210)은 피부-접촉 중합체 매트릭스(215) 및 활성제로 구성된 다수의 띠들을 포함되며, 이 띠들은 통로(240)에 의해서 서로 격리되어 있다. 본 실시예에서, 통로(240)는 공기로 채워져 있다. 불연속적인 차폐막은 피부-접촉 중합체 매트릭스(215)와 정렬되어 적어도 하나의 연속적인 공기 통로(240)가 인접한 피부-접촉면(220)의 평면에서 보유 성분(260)까지 통하도록 되어 있다. 일 실시예에서, 피부-접촉 중합체 매트릭스(215)와 활성제를 포함하는 띠의 폭은 약 0.1cm 보다 크다. 다른 실시예에서, 피부-접촉 중합체 매트릭스(215)와 활성제를 포함하는 띠의 폭은 약 0.2cm 보다 크다. 또 다른 실시예에서, 피부-접촉 중합체 매트릭스(215)와 활성제를 포함하는 띠의 폭은 약 0.4cm 보다 크다. 또 다른 실시예에서, 피부-접촉 중합체 매트릭스(215)와 활성제를 포함하는 띠의 폭은 약 2.0cm 보다 작다. 또 다른 실시예에서, 피부-접촉 중합체 매트릭스(215)와 활성제를 포함하는 띠의 폭은 약 1.0cm 보다 작다. 또 다른 실시예에서, 피부-접촉 중합체 매트릭스(215)와 활성제를 포함하는 띠의 폭은 약 0.6cm 보다 작다.
도 5a 및 5b에 도시한 바와 같은 또 다른 실시예에서, 활성제 또는 피부-접촉 성분(210)은 피부-접촉 중합체 매트릭스(215)와 활성제로 구성되는 한편 공기로 채워진 중심통로(240)를 갖춘 원반으로 되어 있다.
도 6a 및 6b에 도시한 바와 같은 또 다른 실시예에서, 활성제 또는 피부-접촉 성분(210)은 다수의 원통형 공기 통로(240)를 갖는 원반으로 되어 있다. 일 실시예에서, 이 원통형 공기 통로(240)의 직경은 0.015cm 보다 크다. 다른 실시예에서, 이 원통형 공기 통로(240)의 직경은 0.05cm 보다 크다. 또 다른 실시예에서, 이 원통형 공기 통로(240)의 직경은 0.1cm 보다 크다. 또 다른 실시예에서, 이 원통형 공기 통로(240)의 직경은 1.0cm 보다 작다. 또 다른 실시예에서, 이 원통형 공기 통로(240)의 직경은 0.5cm 보다 작다. 또 다른 실시예에서, 이 원통형 공기 통로(240)의 직경은 0.2cm 보다 작다.
일 실시예에서, 통로들(240)의 총 표면적은 피부-접촉면(220) 총 표면적의 약 0.5% 보다 크다. 다른 실시예에서, 통로들(240)의 총 표면적은 피부-접촉면(220) 총 표면적의 약 1% 보다 크다. 또 다른 실시예에서, 통로들(240)의 총 표면적은 피부-접촉면(220) 총 표면적의 약 2% 보다 크다. 또 다른 실시예에서, 통로들(240)의 총 표면적은 피부-접촉면(220) 총 표면적의 약 40% 보다 작다. 또 다른 실시예에서, 통로들(240)의 총 표면적은 피부-접촉면(220) 총 표면적의 약 20% 보다 작다. 또 다른 실시예에서, 통로들(240)의 총 표면적은 피부-접촉면(220) 총 표면적의 약 10% 보다 작다.
도 4, 5 및 6에 도시한 바와 같이, 차폐막(250)은 한편에서는 활성제 또는 피부-접촉 성분의 말단면(230)에 그리고 다른 한편에서는 억제제 또는 보유 성분(260)에 인접하는 불연속적 성분이다. 이 차폐막은 적당한 용제가 없을 때에는 활성제 및 억제제의 확산에 대하여 비침투성을 갖는다.
도 1, 2 및 3에 도시한 실시예에서 설명한 막과 같은 용해성 막을 선택적으로 사용할 수 있다.
통로(340)는 또한 억제제 또는 보유 성분(360)에 존재할 수 있다. 도 7a 및 7b에 도시한 바와 같이, 이 통로들(340)은 복수 개로 형성되어 차폐막(350) 및 피부-접촉 중합체 매트릭스(315)에 형성된 통로들에 대하여 사실상 정렬되어 있다. 보유 성분(360)의 통로들은 다른 성분들의 통로들과 동일한 방식으로, 즉, 후속의 적층/정렬 단계와 별도로 또는 연속적 성분들의 적층작업 후에 형성될 수 있다.
도 4, 5, 6 및 7에 도시한 실시예들에서, 적절한 피부-접촉 성분, 피부-접촉 중합체 매트릭스, 활성제, 보유 성분, 및 억제제 들은 도 1, 2 및 3에 도시한 실시예들에서 설명한 바와 같다.
도 8a 및 8b에 도시한 또 다른 실시예에서, 본 발명의 경피제형(400)은 피부-접촉 중합체 매트릭스(415) 및 활성제를 포함하는 피부-접촉 성분(410)인 활성제 성분, 활성제에 대한 억제제를 포함하는 억제제 성분 또는 보유 성분(460), 및 차폐막(450)을 포함한다. 피부-접촉 성분은 기부면인 피부-접촉면(420), 이 피부-접촉면의 반대쪽에 있는 말단면(430), 및 기부면과 말단면 사이를 통하는 통로(440)를 갖추고 있다. 차폐막(450)은 피부-접촉 성분의 말단면(430)과 보유 성분(460)에 인접하는 성분으로서 존재한다. 덮개(470)는 보유 성분(460)의 표면에 인접하여 제형(400)의 외피면(490)을 제공한다.
도 8a 및 8b에 도시한 바와 같이, 피부-접촉 성분(410)은 다수의 원통형 통로(440)를 갖춘 원반으로 되어 있다. 이 통로들(440)은 용해성, 침식성, 또는 다공성 재료로 채워져서, 물, 에탄올, 에테르, 및 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택된 용제에 의해서 침투될 수 있도록 하는 반면에, 이러한 용제가 없을 때에는 활성제 및 억제제의 확산에 대하여 비침투적이 되도록 한다. 통로(440)로 사용할 수 있는 적당한 재료는 예컨대, 폴리비닐 알코올 및 변형 폴리비닐 알코올과 같은 용해성 막을 포함한다. 또한, 적당한 재료는 다공성 또는 미세다공성 막을 포함할 수 있다.
일 실시예에서, 원통형 공기 통로(440)의 직경은 약 0.015cm 보다 크다. 다른 실시예에서, 원통형 공기 통로(440)의 직경은 약 0.05cm 보다 크다. 또 다른 실시예에서, 원통형 공기 통로(440)의 직경은 약 0.1cm 보다 크다. 또 다른 실시예에서, 원통형 공기 통로(440)의 직경은 약 1.0cm 보다 작다. 또 다른 실시예에서, 원통형 공기 통로(440)의 직경은 약 0.5cm 보다 작다. 또 다른 실시예에서, 원통형 공기 통로(440)의 직경은 약 0.2cm 보다 작다.
일 실시예에서, 통로들(440)의 총 표면적은 피부-접촉면(420) 총 표면적의 약 0.5% 보다 크다. 다른 실시예에서, 통로들(440)의 총 표면적은 피부-접촉면(420) 총 표면적의 약 1% 보다 크다. 또 다른 실시예에서, 통로들(440)의 총 표면적은 피부-접촉면(420) 총 표면적의 약 2% 보다 크다. 또 다른 실시예에서, 통로들(440)의 총 표면적은 피부-접촉면(420) 총 표면적의 약 40% 보다 작다. 또 다른 실시예에서, 통로들(440)의 총 표면적은 피부-접촉면(420) 총 표면적의 약 20% 보다 작다. 또 다른 실시예에서, 통로들(440)의 총 표면적은 피부-접촉면(420) 총 표면적의 약 10% 보다 작다.
도 8에 도시한 실시예에서, 적절한 피부-접촉 성분, 피부-접촉 중합체 매트릭스, 활성제, 보유 성분, 차폐막, 및 억제제들은 도 1, 2 및 3에 도시한 실시예들에서 설명한 바와 같다.
도 9에 도시한 실시예에서, 본 발명의 경피제형(500)은 피부-접촉 중합체 매트릭스(515) 및 활성제를 포함하는 피부-접촉 성분(510)인 활성제 성분, 활성제에 대한 억제제를 포함하는 억제제 성분 또는 보유 성분(560), 및 차폐막(550)을 포함한다.
피부-접촉 성분은 기부면인 피부-접촉면(520), 이 피부-접촉면의 반대쪽에 있는 말단면(530)을 갖추고 있다. 도 9에 도시한 바와 같이, 피부-접촉면에 대하여 반대쪽에 있는 말단면(530)은 일련의 돌출부(ridges) 또는 피라미드(pyramid)들로 형성된 구조면 이다. 차폐막(550)은 피부-접촉 성분의 말단면(530)에 인접한 성분으로서 존재하며, 그 돌출부 또는 피라미드들과 맞물리는 형상으로 되어 있다. 그 반대쪽의 차폐막의 표면은 보유 성분(560)에 인접하여 있다. 덮개(570)는 보유 성분 560의 표면에 인접하여 제형(500)의 외피면(590)을 제공한다.
돌출부 또는 피라미드 모양은 이러한 형태구조를 갖는 중합체 성분들을 제조하는 공지의 기술에 의해서 형성될 수 있으며, 이 기술에 관한 예는 미국특허 제 6,123,890호(마주렉 등)에 개시되어 있으며, 이것에 관해서는 본문에 참고로 기재하였다.
적당한 차폐막은 도 1, 2 및 3에 도시한 예들의 차폐막 재료들을 포함하는 것이다.
통로(540)는 피부-접촉면(520)을 보유 성분(560)에 연결하도록 형성되어 있다. 도 9에 도시한 바와 같이, 통로(540)는 차폐막(550)으로 채워져 있다. 차폐막은 물, 에탄올, 에테르, 및 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택된 용제에 의해서 침투될 수 있도록 및/또는 적어도 용해될 수 있도록 하는 반면에, 이러한 용제가 없을 때에는 활성제 및 억제제의 확산에 대하여 비침투적이 되도록 한다. 피부-접촉 중합체 매트릭스(515)의 돌출부 도는 피라미드들은 인접한 그들 사이에 작은 통로가 존재하도록 형성되는 것이 바람직하다. 도 9에 도시한 바와 같이, 돌출부 또는 피라미드들은 서로 점-접촉(point contact) 하고 있다. 인접한 돌출부들 간의 점-접촉은 피부-접촉면(520)과 보유 성분(560) 사이의 용제의 유체소통을 효과적으로 일어나게 하는 것으로 이해되어야 한다. 또한, 통로는 피부-접촉 중합체 매트릭스를 약간 함유할 지라도 사실상 용제에 대하여 통로를 제공한다는 것으로 이해되어야 한다. 일 실시예에서, 인접하는 돌출부 또는 피라미드들 간의 연결부의 두께는 약 5㎛ 보다 작다. 다른 실시예에서, 인접하는 돌출부 또는 피라미드들 간의 연결부의 두께는 약 1㎛ 보다 작다.
본 실시예에서, 적절한 피부-접촉 성분, 피부-접촉 중합체 매트릭스, 활성제, 보유 성분, 및 억제제 들은 도 1, 2 및 3에 도시한 실시예들에서 설명한 바와 같다.
도 10에 도시한 다른 실시예에서, 본 발명의 경피제형(600)은 피부-접촉 중합체 매트릭스(615) 및 활성제를 포함하는 피부-접촉 성분(610)인 활성제 성분, 활성제에 대한 억제제를 포함하는 억제제 성분 또는 보유 성분(660), 및 차폐막(650)을 포함한다. 피부-접촉 성분은 기부면인 피부-접촉면(620), 이 피부-접촉면의 반대쪽에 있는 말단면(630), 및 기부면과 말단면 사이를 통하는 통로(640)를 갖추고 있다. 도 10에 도시한 바와 같이, 피부-접촉 중합체 매트릭스(615)는 돌출부들 또는 꼭대기가 절단된 피라미드들로 형성된 구조를 하고 있다.
통로(640)는 피부-접촉면(620)에서 차폐막(650)까지 개방된 유체통로를 제공한다. 피부-접촉 성분(610)의 돌출부들 또는 피라미드들은 서로 인접한 지점에 작은 구멍이 존재하도록 형성되는 것이 바람직하다. 도 10에 도시한 바와 같이, 돌출부들 또는 피라미드들은 서로 점-접촉하고 있다. 인접한 돌출부들 간의 점-접촉은 피부-접촉면(620)과 차폐막(650) 사이의 용제의 유체소통을 효과적으로 일어나게 하는 것으로 이해되어야 한다. 또한, 통로는 피부-접촉 중합체 매트릭스를 약간 함유할지라도 사실상 용제에 대하여 통로를 제공한다는 것으로 이해되어야 한다. 일 실시예에서, 인접하는 돌출부 또는 피라미드들 간의 연결부의 두께는 약 5㎛ 보다 작다. 다른 실시예에서, 인접하는 돌출부 또는 피라미드들 간의 연결부의 두께는 약 1㎛ 보다 작다.
도 11에 도시한 바와 같이, 도 10의 제형은 피부-접촉 중합체 매트릭스(615)의 돌출형 표면에 보호막(release liner)(680)을 더 씌워서 제형을 사용하기 전에 그 표면이 보호되도록 한다.
본 실시예에서, 적절한 피부-접촉 성분, 피부-접촉 중합체 매트릭스, 활성제, 보유 성분, 차폐막, 및 억제제들은 도 1, 2 및 3에 도시한 실시예들에서 설명한 바와 같다.
도 12에 도시한 또 다른 실시예에서, 본 발명의 경피제형(700)은 피부-접촉 중합체 매트릭스(715) 및 활성제를 포함하는 피부-접촉 성분(710)인 활성제 성분, 활성제에 대한 억제제를 포함하는 억제제 성분 또는 보유 성분(760), 및 차폐막(750)을 포함한다. 피부-접촉 성분은 기부면인 피부-접촉면(720), 이 피부-접촉면의 반대쪽에 있는 말단면(730), 및 기부면과 말단면 사이를 사실상 전체적으로 통하는 통로(740)을 갖추고 있다. 피부-접촉면(720)을 보유 성분(760)에 연결하는 통로(740)는 하나 또는 그 이상의 용해성, 침식성, 또는 다공성 재료로 된 구슬(bead)들을 피부-접촉 중합체 매트릭스(715) 내에 매립시켜 형성할 수 있다. 하나 또는 그 이상의 구슬들은 피부-접촉 성분(710)을 통하여 완전하게 연장될 수 있다. 이와는 달리, 하나 또는 그 이상의 구슬들을 서로 인접하게 배치하여 용제의 존재 하에 피부-접촉 성분(710)을 통해서 통로가 형성되도록 할 수도 있다. 구슬들은 기부의 피부-접촉면(720)에서 그 반대쪽의 말단면(730)까지 연장되도록 하는 것이 바람직하나, 구슬의 한쪽 또는 양쪽 면에 피부-접촉 중합체 매트릭스의 양이 약간 남아 있을 수 있다는 것으로 이해되어야 한다. 이와 같이, 통로는 피부-접촉 중합체 매트릭스(715)를 약간 포함할 수 있을지라도 용제에 대하여 사실상 개방된 통로를 제공한다. 일 실시예에서, 통로(740) 내의 피부-접촉 중합체 매트릭스(715) 양의 두께는 약 5㎛ 보다 작다. 다른 실시예에서, 통로(740) 내의 피부-접촉 중합체 매트릭스(715) 양의 두께는 약 1㎛ 보다 작다.
제한되는 것은 아니지만, 전체 덮개, 다공성 매질, 방출속도 조절 막, 부가적인 성분 및/또는 부가적인 통로 등과 같은 수많은 선택적인 특징들을 여기에 설명한 실시예들 중 어느 하나에 포함시킬 수 있다.
도 13a 및 13b에 도시한 바와 같이, 전체 덮개(870)는 억제제 또는 보유 성분(860), 차폐막(850), 및 활성제 또는 피부-접촉 성분(810)을 지나서 환자의 피부표면에 그 전체 덮개(870)의 주변 가장자리가 접촉할 수 있도록 한다. 전체 덮개(870)와 억제제 또는 보유 성분(860), 차폐막(850), 및/또는 활성제 또는 피부-접촉 성분(810)의 사이에 부가적인 통로가 존재할 수도 있다.
전체 덮개(870)의 가장자리에는 압력민감성 접착제(Pressure Sensitive Adhesive: PSA)(880)를 피복시켜 전체 덮개(870) 가장자리를 피부표면에 고정하는데 사용한다. 상기한 바와 같이, 피부-접촉 용도로 적당한 것이라면 어떠한 압력민감성 접착제라도 덮개용 PSA(880)로 사용할 수 있다. 본 발명에 유용할 수 있는 공지의 테이프 덮개로 사용되는 유연한 덮개 재료의 전형적인 예들은, 폴리프로필렌; 폴리에틸렌, 특히 저밀도 폴리에틸렌, 선형 저밀도 폴리에틸렌, 메탈로센 폴리에틸렌, 및 고밀도 폴리에틸렌; 염화폴리비닐; 폴리에스테르(예컨대, 테레프탈산 폴리에틸렌); 아세트산 에틸렌-비닐 공중합체; 폴리우레탄; 아세트산 셀룰로오스; 및 에틸 셀룰로오스와 같은 중합체 막으로 된 것들을 포함하는 것이다. 테레프탈산 폴리에틸렌-알루미늄-폴리에틸렌 합성물과 같은 것으로 만든 덮개도 적당하다. 바람직한 실시예에서, 덮개는 연속적인 중합체 막으로서 샤워 및 목욕 시에도 보유 성분 속으로 외부의 습기가 침투하는 것을 방지하는 것이다. 이러한 연속적인 막의 예들은 폴리우레탄, 폴리에틸렌, 및 폴리에스테르를 포함한다.
특정한 실시예들에서, 전체 덮개(870)는 억제제, 차폐막 및 활성제 성분의 주변과 덮개 접착제 PSA(880)의 내부면 사이에 공기통로(890)를 형성할 정도로 충분히 크다.
도 14에 도시한 바와 같이, 전체 덮개(870)에는 덮개용 압력민감성 접착제(PSA)(880)를 피복시켜 덮개(870)의 가장자리를 피부 표면에 고정시키는데 사용한다. 부가적으로 선택할 수 있는 다공성 매질(865)을 보유 성분(860)과 덮개용 PSA(880) 사이에 포함시킨다. 본 실시예에서, 덮개용 PSA(880)는 이중적인 목적으로 사용된다. 덮개용 PSA(880)는 보유 성분(860), 차폐막(850), 및 활성제 또는 피부-접촉 성분(810)을 덮어서 제형을 피부표면에 고정시키는 역할을 함과 아울러 공기통로(890)를 형성한다. 보유 성분(860)에 붙어있지 않는 덮개용 PSA(880)는 전체 덮개(870)를 다공성 매질(865)에 대하여(또는 이와는 달리 다공성 매질을 갖지 않는 제형에서는 보유 성분(860)에 대하여) 단단히 적층 시켜놓는 역할을 한다. 또한, 전체 덮개(870)와 억제제 또는 보유 성분(860), 차폐막(850), 활성제 또는 피부-접촉 성분(810), 및/또는 다공성 매질(865)의 사이에 부가적인 통로가 존재할 수 있다.
다공성 매질(865)은 직물, 미세 다공성 막, 또는 기타의 개방된 망상 재료와 같은 어떠한 다공성 매질이라도 좋다. 제형(800)을 용제에 담그면 다공성 매질(865)을 통해서 보유 성분(860)의 상부 면으로 용제의 유체통로가 형성된다.
다공성 매질(865)는 전체 덮개(870)와 함께 접속하여 사용할 수 있으나, 이러한 선택적인 특징은 반드시 결합시킬 필요는 없다. 예컨대, 다공성 매질(865)은 도 15a 및 도 15b에 도시한 바와 같은 제형에도 존재할 수 있으며, 이것은 다공성 매질(865)이 덮개(170)와 억제제 또는 보유 성분(160) 사이에 삽입된다는 것을 제외하고는 모든 특징들이 도 1a 및 도 1b에 도시한 바와 동일하다.
피부-접촉 성분인 활성제 성분은 중합체 재료 또는 매트릭스 및 활성제와 더불어 수많은 부가적인 성분들을 포함한다. 이 활성제 또는 피부-접촉 성분의 부가적인 성분들은 피부침투 강화제, 약품 가용화제, 가소제, 산화방지제, 착색제 등을 포함할 수 있다.
경피 약물투여 시스템에서 피부침투 강화제 또는 가용화제로서 유용한 부형제(excipients)의 예들로서는 이소스테아르산, 옥테인산, 및 올레산과 같은 C8-C24 지방산; 올레일 알코올 및 라우릴 알코올과 같은 C8-C24 지방알코올; 올레산 에틸, 미리스트산 이소프로필, 스테아르산 부틸, 및 라우르산 메틸과 같은 C8-C24 지방산의 저급 알킬 에스테르; 1가 라우르산 글리세린과 같은 C8-C24 지방산의 1가 글리세리드; 테트라글리콜(테트라하이드로퍼퓨릴 알코올 폴리에틸렌 글리콜 에테르); 테트라에틸렌 글리콜(에탄올,2,2'-(옥시비스(에틸에녹시))디글리콜); 폴리에틸렌 글리콜; 프로필렌 글리콜; N,N-디메틸도데실아민-N-옥사이드; d-리모넨, 멘톨, 및 테르피네올과 같은 테르펜 등이 있다.
본 발명의 활성제 또는 피부-접촉 성분의 조성물에서, 피부침투 강화제, 약품 가용화제, 가소제, 및 기타 첨가물들은 그 조성물 내에 바람직하기로는 사실상 균질하게 분산 또는 혼합시켜 놓을 수 있으며, 더 바람직하게는 용해시켜 놓을 수 있다. 첨가물이 침투강화제인 경우에는 침투강화제를 함유하지 않은 조성물에 비해서 활성제의 피부침투를 강화시키는 양으로 존재하게 되는데, 이러한 현상은 미국특허 제 5,585,111호(피터슨)에 개시된 바와 같은 표준 피부침투 모델을 사용하여 측정하는 것으로, 이것에 관해서는 본문에 참고로 기재하였다. 일 실시예에서, 침투강화제 및 가용화제의 총량은 그 조성물의 총 중량을 기준으로 약 40중량% 보다 작다. 다른 실시예에서, 침투강화제 및 가용화제의 총량은 그 조성물의 총 중량을 기준으로 약 30중량% 보다 작다.
본 발명의 활성제 또는 피부-접촉 성분 조성물은 중합체 매트릭스, 활성제, 및 침투강화제와 같은 첨가물을 유기용제(예컨대, 아세트산 에틸, 이소프로판올, 메탄올, 아세톤, 2-부타논, 에탄올, 톨루엔, 알칸, 및 이들의 혼합물)와 결합시켜 피복조성물로 제조해낼 수 있다. 이 혼합물은 흔들거나 교반하여 균일한 조성물이 얻어질 수 있도록 한다. 이렇게 해서 얻은 조성물을 공지의 도포방법(제한되는 것은 아니지만 칼 도포 또는 압출 다이 도포와 같은)에 의해서 보호막에 도포하여 예정된 균일한 두께의 피복 조성물을 형성한다. 불연속적인 피복제는 선형 도포(stripe coating), 스크린 인쇄, 및 잉크-젯 인쇄와 같은 방법을 사용해서 얻을 수 있다.
적당한 보호막은 폴리에스테르 막, 폴리에틸렌 막(web), 폴리스티렌 막, 또는 적당한 불소중합체 또는 실리콘 기제피막으로 피복한 폴리에틸렌-피복 종이와 같은 공지의 시트 재료를 포함한다. 이어서 본 조성물을 피복한 보호막은 건조시킨 후에 공지의 방법을 사용해서 차폐막 성분에 적층시켜 놓는다. 피부-접촉 성분을 차폐막 성분에 결합시키기 위해서 선택적으로 연결성분, 열 및/또는 압력을 사용할 수 있다. 아울러, 피부-접촉 성분 조성물을 직접 차폐막 성분에 도포하여 건조시킨 후에 보호막에 적층시킬 수도 있다.
억제제 또는 보유제 성분을 압력 민감성 접착제 또는 유사한 중합체 재료 또는 매트릭스를 포함할 경우에 본 발명의 억제제 또는 보유 성분 조성물은 본 활성제 또는 피부-접촉 성분을 제조하는 방법과 유사한 방법들을 사용하여 제조될 수 있으며, 단지 피복 조성물을 제조하는데 활성제 대신에 억제제를 사용하는 것뿐이다. 이와는 달리, 억제제 또는 보유 성분은 다공성 또는 미세다공성 막과 같은 다공성 매질을 포함할 수 있다. 억제제를 용해시킨 침투용제 내에 다공성 또는 미세 다공성 막을 충분히 오랫동안 담구어서 억제제가 그 막의 구멍들 속으로 침투해 들어갈 수 있도록 한다. 이어서, 용제를 건조시켜 억제제가 그 막 속에 분산 또는 혼합되어 남아있도록 한다. 보유 성분을 차폐막/피부-접촉 복합판의 차폐막 쪽에 적층시켜 놓는데, 이때 보유 성분과 차폐막을 확실히 결합시켜 놓기 위해서 선택적으로 가열, 가압, 및/또는 부가적인 연결 성분을 사용한다.
덮개는 차폐막에 대립되어 있는 억제제 또는 보유 성분의 표면에 적층시켜 놓는데 이때에도 보유 성분과 덮개간의 결합을 확실하게 하기 위해서 선택적으로 가열, 가압 및/또는 부가적인 연결 성분을 사용한다. 당업자라면 제형을 구성하는 성분들의 형태 및 두께에 따라서 적층 공정의 순서를 바람직하게 다르게 할 수 있다는 것을 알 것이다.
본 발명의 경피제형은 테이프(tape), 패치(patch), 쉬트(sheet), 드레싱(dressing), 또는 기타 당업자들에게 알려진 형태와 같은 제품의 형태로 만들 수 있다. 일반적으로, 제형은 일정한 양의 활성제를 피부를 통해 공급하기에 적당한 크기의 패치의 형태로서 제공된다.
일 실시예에서 제형의 표면적은 약 1cm2 보다 크다. 또 일 실시예에서 제형의 표면적은 약 5cm2 보다 크다. 또 다른 실시예에서 제형의 표면적은 약 10cm2 보다 크다. 또 다른 실시예에서 제형의 표면적은 약 100cm2 보다 작다. 또 다른 실시예에서 제형의 표면적은 약 40cm2 보다 작다.
본 발명의 제형은 전형적으로 환자에게 사용하기 전에 피부-접촉면을 덮어서 보호하는 보호막을 포함한다. 적당한 보호막은 폴리에스테르 막, 폴리에틸렌 막, 폴리스티렌 막, 또는 적당한 불소중합체 또는 실리콘 기제피막으로 피복한 폴리에틸렌-피복 종이와 같은 공지의 쉬트 재료를 포함한다. 본 발명의 제형은 전형적으로 호일로 된 파우치(foil-lined pouch)에 개별적으로 포장하여 저장된다. 이와는 달리, 본 발명의 제형은 공급장치를 통해 사용할 수 있도록 롤 또는 적층된 형태로 제공될 수 있다.
특정한 실시예들에서, 본 발명의 제형은 전형적으로 호일로 된 파우치(foil-lined pouch)에 개별적으로 포장하여 저장된다. 이와는 달리, 본 발명의 제형은 공급장치를 통해 사용할 수 있도록 롤 또는 적층된 형태로 제공될 수 있다.
도 16에 도시한 실시예에서 본 발명의 경피제형(100)은 피부-접촉 중합체 재료 및 활성제를 포함하는 피부-접촉 성분인 활성제 성분(110), 활성제에 대한 억제제를 포함하는 길항제 또는 억제제 보유 성분(160), 차폐막(150), 및 다공성 매질 또는 재료(165)를 포함한다. 활성제 성분은 기부면 또는 피부-접촉면(120)과 이에 대하여 반대쪽에 있는 말단면(130)을 갖추고 있다. 차폐막(150)은 활성제 성분의 말단면(130)과 억제제 보유 성분(160)에 인접하여 존재한다. 다공성 매질 또는 재료(165)는 억제제 보유 성분(160)에 인접하여 있다. 전체 덮개(170)는 다공성 매질(160)에 인접하여 제형(100)의 외피면(190)을 제공한다.
다공성 매질(165)은 기부면(120)과 유체통로를 형성한다. 유체통로(fluid communication)라는 말은 기부면(120)과 다공성 매질(165) 사이에 액체가 자유롭게 유동할 수 있다는 것을 의미한다. 즉, 제형을 액체에 담가서 기부면이 그 액체와 접촉하도록 하면, 그 액체는 다공성 매질(165)과도 접촉할 수 있게 된다. 도 16의 양방향 화살표(185)는 기부면(120)과 다공성 매질(165) 간의 유체통로를 표시한다. 다공성 매질 또는 재료(165)의 기능들 중에 하나는 액체의 존재 하에 억제제의 표면에 대하여 모세관 작용력을 제공할 수 있는 것이다.
활성제 성분(110)은 중합체 재료 및 활성제를 포함한다. 이 활성제는 중합체 재료를 통해서 균질하게 분산시키는 것이 바람직하며, 더욱 바람직하게는 중합체 재료 내에 용해시켜 놓는 것이다. 기부면 또는 피부-접촉면(120)은 피부표면에 놓았을 때 적어도 그 피부표면의 일부와 밀접하게 접촉되도록 충분히 적합한 형상을 가져야 한다. 일 실시예에서, 기부면(120)의 사실상 모든 중합체 재료는 피부표면과 밀접한 접촉을 하게 된다.
일 실시예에서 활성제 성분의 두께는 약 10㎛ 보다 크다. 또 한 실시예에서 활성제 성분의 두께는 약 20㎛ 보다 크다. 또 한 실시예에서 활성제 성분의 두께는 약 50㎛ 보다 크다. 또 한 실시예에서 활성제 성분의 두께는 약 250㎛ 보다 작다. 또 한 실시예에서 활성제 성분의 두께는 약 200㎛ 보다 작다. 또 한 실시예에서 활성제 성분의 두께는 약 150㎛ 보다 작다.
일 실시예에서, 본 발명의 활성제 성분은 판상으로 된 연속적인 평판형 성분이다. 또 한 실시예에서, 활성제 성분은 통로들을 갖추도록 형성되어 그 중합체 재료가 불연속적이 되도록 할 수 있다. 적당한 활성제 성분은 통로들에 의해서 서로 격리되어 있는 다수의 띠들; 공기 또는 불활성 기체로 채워진 중심통로를 갖춘 원반; 및 다수의 원통형 공기 통로들을 갖춘 원반을 포함할 수 있다.
활성제 성분의 중합체 재료는 바람직하기로는, 아크릴산염, 천연고무, 폴리이소부틸렌, 폴리이소프렌, 스티렌 블록 공중합체, 폴리비닐에테르, 실리콘 중합체, 폴리우레탄, 폴리우레탄-요소, 및 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택된 중합체를 포함한다. 중합체는 단독 또는 결합상태로 존재할 수 있다. 중합체 재료는 선택적으로 기타의 본 기술분야에서 알려진 첨가물들, 예컨대, 침투강화제, 점착강화제, 가소제, 산화방지제, 착색제 등을 함유할 수 있다.
일 실시예에서 본 활성제 성분의 중합체 재료는 압력 민감성 접착제를 포함할 수 있다. 본 발명의 제형에 사용하는 바람직한 압력 민감성 접착제는 아크릴산염, 폴리이소부틸렌, 실리콘중합체, 및 이들의 혼합물을 포함한다. 유용한 폴리이소부틸렌 압력 민감성 접착제들의 예들은 미국특허 제 5,985,317호(벤카테쉬와란 등)에 기재되어 있는데 이것에 관해서는 본문에 참고로 기재 하였다. 유용한 아크릴산염 및 실리콘중합체 압력 민감성 접착제, 및 이들의 혼합물에 관한 예들은 미국특허 제 5,474,783호(미란다 등), 미국특허출원공개 제 2002/0119187 A1(켄터 등) 및 미국특허출원공개 제 2003/0026829 A1(벤카트라만 등)에 기재되어 있는데 이것에 관해서는 본문에 참고로 기재하였다.
아크릴산 중합체 및 공중합체는 특히 바람직한 압력민감성 접착제이다. 아크릴산 공중합체에 사용하는 적당한 단량체들의 예로서는, 이소옥틸, 2-에틸헥실, n-부틸, 에틸, 메틸, 및 디메틸헥실과 아크릴산 알킬, 및 라우릴, 이소데실, 및 트리데실과 같은 메타크릴산 알킬이 있다. 카르복실산, 하이드록시, 아미드, 및 아미노와 같은 기능기들을 포함하는 단량체들도 아크릴산 공중합체에 결합시켜 놓을 수 있다. 기능기들을 함유하는 적당한 단량체들의 예는 아크릴산, 하이드록시 알킬기에 2-4개의 탄소를 함유하는 아크릴산 하이드록시 알킬, 아크릴 아미드, N-비닐-2-피롤리돈, 아세트산 비닐, 및 아크릴산 알콕시에틸을 모든 목적을 위하여 포함한다.
아크릴산 공중합체는 다른 단량체들과 공중합 할 수 있는 사실상 선형의 거대 단량체를 선택적으로 포함할 수 있다. 적당한 거대 단량체들은 메타크릴산폴리메틸, 스티렌/아크릴로니트릴 공중합체, 폴리에테르, 및 폴리스티렌 거대 단량체들을 포함한다. 유용한 거대 단량체들의 예 및 이들의 제법은 미국특허 제 4,693,776호(크람페 등)에 기재되어 있으며, 이것에 관해서는 본문에 참고로 기재하였다.
활성제 성분의 기타 중합체 재료는 제한되는 것은 아니지만, 폴리에틸렌; 폴리프로필렌; 에틸렌/프로필렌 공중합체; 에틸렌/아크릴산에틸 공중합체; 에틸렌/아세트산 비닐 공중합체; 실리콘 탄성 중합체, 특히 약용-등급 폴리디메틸실록산; 네오프렌고무; 폴리이소부틸렌; 염소화 폴리에틸렌; 염화폴리비닐; 염화비닐-아세트산비닐 공중합체; 폴리메타크릴산 공중합체(하이드로겔); 염화폴리비닐리덴; 폴리(테레프탈산에틸렌); 부틸고무; 에피클로로히드린고무; 에틸렌-비닐 알코올 공중합체; 에틸렌-비닐옥실에탄올 공중합체; 실리콘 공중합체, 예컨대, 폴리실록산-폴리카본산 공중합체, 폴리실록산-산화폴리에틸렌 공중합체, 폴리실록산-폴리메타크릴산 공중합체, 폴리실록산-알킬렌 공중합체(예컨대, 폴리실록산-에틸렌 공중합체), 폴리실록산-알킬렌실란 공중합체(예컨대, 폴리실록산-에틸렌실란 공중합체), 등; 셀룰로오스 공중합체, 예컨대, 메틸 또는 에틸셀룰로오스, 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스, 및 셀룰로오스 에스테르; 폴리카본산; 폴리테트라플루오로에틸렌; 및 이들의 혼합물을 포함할 수 있다. 일 실시예에서, 중합체 매트릭스는 실온 미만의 유리-전이 온도를 갖는다. 중합체는 필요한 것은 아니지만, 실온에서 결정도를 갖는다. 교차-결합 단량체 단위 또는 부위들을 그 중합체에 결합시킬 수 있다. 예컨대, 교차-결합 단량체들을 폴리아크릴산 공중합체에 결합시켜 놓을 수 있다. 교차-결합 단량체들은 활성제를 공중합체 내에 미세분산 시킨 후에 중합체 매트릭스를 교차결합 시키기 위한 부위들을 제공한다. 폴리아크릴산 중합체용으로 알려진 교차결합 단량체들은 제한되는 것은 아니지만, 디아크릴산 및 메타크릴산 부틸렌과 같은 폴리올, 트리메타크릴산 트리메틸올 프로판, 등의 폴리메타크릴 에스테르들을 포함한다. 교차결합 부위들을 제공하는 기타의 단량체들은 아크릴산 알릴, 메타크릴산 알릴, 말레산 디알릴 등을 포함한다.
본 발명의 활성제는 남용될 수 있는 임의의 의학물질일 수 있다. 수많은 의약들이 남용될 소지가 있는데, 예컨대, 모르핀, 펜타닐, 코데인, 수펜타닐, 및 옥시코돈과 같은 마약(narcotics); 암페타민, 메탐페타민, 및 메틸페니데이트와 같은 정신흥분제(psychostimulants); 3,4-메틸렌디옥시메탐페타민(MDMA)과 같은 메톡시 치환 암페타민; 및 디아제팜, 옥사제팜, 및 로라제팜과 같은 벤조디아제핀을 포함한다.
그 조성물 내에 존재하는 활성제의 양은 환자의 상태를 효과적으로 치료할 수 있는 정도이어야 한다. 이 양은 사용된 활성제의 형태, 환자의 상태, 그 조성물이 환자의 피부와 접촉하고 있는 시간, 및 본 기술 분야에 공지된 기타의 인자들에 따라서 달라진다. 예컨대, 경피제형 내에 존재하는 오피오이드 작동약 활성제의 양과 처방에 관한 정보는 2001년 9월 26일자 켄터 등의 "펜타닐의 경피투여용 조성물(Composition for the Transdermal Delivery of Fentanyl)" 라는 제목의 미국특허출원공개 제2002/0119187 A1호 및 2002년 3월 15일자 벤카트라만 등의 "펜타닐 및 그 동족의 경피투여(Transdermal Administration of Fentanyl and Analogs Thereof)" 라는 제목의 미국특허출원공개 제 2003/0026829 A1에 개시되어 있는데 이것에 관해서는 본문에 참고로 기재하였다. 일 실시예에서, 본 발명의 경피투여 약품조성물에 존재하는 활성제의 양은 그 활성제 성분의 조성물 총 중량을 기준으로 약 0.01wt% 보다 크다. 또 한 실시예에서, 본 발명의 경피투여 약품조성물에 존재하는 활성제의 양은 그 활성제 성분의 조성물 총 중량을 기준으로 약 1.0wt% 보다 크다. 또 다른 실시예에서, 본 발명의 경피투여 약품조성물에 존재하는 활성제의 양은 그 활성제 성분의 조성물 총 중량을 기준으로 약 40wt% 보다 작다. 또 다른 실시예에서, 본 발명의 경피투여 약품조성물에 존재하는 활성제의 양은 그 활성제 성분의 조성물 총 중량을 기준으로 약 20.0wt% 보다 작다.
도 1에서, 억제제 보유 성분(160)은 한편으로는 차폐막(150)에 그리고 다른 한편으로는 다공성 매질(165)에 연결되어 있다. 보유 성분은 중합체 재료, 다공성 막, 또는 억제제를 함유하는데 적합한 기타의 성분으로 할 수 있다. 바람직하게는, 억제제 보유 성분(160)은 환자나 동물이 제형(100) 내의 활성제를 모두 섭취하였을 때 그 활성제의 적어도 한가지 생물학적 효과를 둔화 또는 차단하거나 적어도 한가지 불쾌한 부작용을 유발하기에 충분한 양의 억제제를 함유할 수 있다. 이 양은 제형 내에 존재하는 활성제의 양과 형태에 따라서 달라질 수 있다. 억제제 성분은, 제한되는 것은 아니지만, 물, 에탄올, 또는 에테르, 또는 이들의 혼합물을 포함하는 용제의 존재 하에 억제제가 적어도 부분적으로는 추출될 수 있도록 하는 어떤 형태 또는 조성물 또는 보유제로 억제제를 함유한다. 특정한 실시예들에서 억제제는, 제한되는 것은 아니지만, 활성제 성분에 결합시키기에 적당한 중합체 재료를 포함하는 중합체 재료에 분산시켜 놓을 수 있다.
이 억제제 성분에 사용하는데 적당한 중합체 재료 또는 매트릭스는, 제한되는 것은 아니지만, 아크릴산염, 천연고무, 및/또는 폴리이소부틸렌, 폴리이소플렌, 스티렌 블럭 공중합체, 폴리비닐에테르, 실리콘 중합체, 폴리우레탄, 폴리우레탄-요소, 및 이들의 혼합물을 포함한다. 일 실시예에서 억제제는 중합체 재료를 통해 사실상 균질하게 분산시켜 놓는 것이 바람직하다. 일 실시예에서 억제제는 중합체 재료에 용해시켜 놓는다. 또 한 실시예에서 억제제 성분은 억제제를 중합체 재료를 통해 분산시켜 놓은 고체 결정들을 포함한다. 특정한 실시예들에서 중합체 매트릭스는 압력민감성 접착제가 바람직하다. 적당한 압력민감성 접착제는 활성제 성분의 중합체 재료로서 사용하기에 적합한 것들을 포함한다. 아울러, 직접 피부-접촉에 적당치 않은 압력민감성 접착제들은 억제제의 중합체 재료로서 사용하기에 적합할 수 있다.
억제제 성분은 또한 직물, 다공성 또는 미세다공성 막, 또는 기타의 개방형 망상재료와 같은 다공성 매질 또는 재료를 포함할 수 있는데, 적어도 그 구멍들의 일부에 억제제가 함유되는 것이다. 억제제는 구멍들 내에, 액체, 겔 또는 고체결정 또는 분말재료와 같은 고체를 포함하는 어떠한 형태로도 존재할 수 있다. 예컨대, 억제제는 점성의 액체, 반고체 또는 겔 재료와 같은 운반체와 혼합될 수 있다. 억제제 성분에 결합시킬 수 있는 적당한 재료의 예들은, 제한되는 것은 아니지만 미국특허 제 4,539,256호(쉽멘)에 기재된 바와 같이 폴리에틸렌 또는 폴리프로필렌을 광물유와 함께 압출하여 형성한 미세다공성 막을 포함하며, 이것에 관해서는 본문에 참고로 기재하였다.
억제제 성분의 기타 중합체 재료들은, 제한되는 것은 아니지만, 폴리에틸렌; 폴리프로필렌; 에틸렌/프로필렌 공중합체; 에틸렌/아크릴산에틸 공중합체; 에틸렌/아세트산비닐 공중합체; 실리콘 탄성중합체, 특히 약용-등급 폴리메틸실록산; 네오프렌고무; 폴리이소부틸렌; 염소화 폴리에틸렌; 염화폴리비닐; 염화비닐-아세트산비닐 공중합체; 폴리메타크릴산 공중합체(하이드로겔); 염화폴리비닐리덴; 폴리(테레프탈산에틸렌); 부틸고무; 에피클로로히드린고무; 에틸렌-비닐 알코올 공중합체; 에틸렌-비닐옥실에탄올 공중합체; 실리콘 공중합체, 예컨대, 폴리실록산-폴리카본산 공중합체, 폴리실록산-산화폴리에틸렌 공중합체, 폴리실록산-폴리메타크릴산 공중합체, 폴리실록산-알킬렌 공중합체(예컨대, 폴리실록산-에틸렌 공중합체), 폴리실록산-알킬렌실란 공중합체(예컨대, 폴리실록산-에틸렌실란 공중합체) 등; 셀룰로오스 공중합체, 예컨대, 메틸 또는 에틸셀룰로오스, 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스, 및 셀룰로오스 에스테르; 폴리카본산; 폴리테트라플루오로에틸렌; 및 이들의 혼합물을 포함할 수 있다. 일 실시예에서, 중합체 매트릭스는 실온 미만의 유리-전이 온도를 갖는다. 이 공중합체는 반드시 필요하지는 않지만 실온에서 결정도를 가질 수 있다. 교차-결합 단량체 단위 또는 부위들을 그 중합체에 결합시킬 수 있다. 예컨대, 교차-결합 단량체들을 폴리아크릴산 중합체에 결합시켜 놓을 수 있다. 교차-결합 단량체들은 억제제를 중합체 내에 미세분산 시킨 후에 중합체 매트릭스를 교차결합 시키기 위한 부위들을 제공한다. 폴리아크릴산 중합체용으로 알려진 교차결합 단량체들은 제한되는 것은 아니지만, 디아크릴산 및 메타크릴산부틸렌과 같은 폴리올, 트리메타크릴산 트리메틸올 프로판 등과 같은 폴리올의 폴리메타크릴 에스테르들을 포함한다. 교차결합 자리들을 제공하는 기타의 단량체들은 아크릴산 알릴, 메타크릴산 알릴, 말레산 디알릴 등을 포함한다. 일 실시예에서 중합체 매트릭스는, 특히, 억제제가 환자의 피부 속으로 침투할 수 있는 경우에 억제제가 아주 확산되어 나오지 못하도록 하거나 또는 검출될 수 있는 양으로 나오지 못하도록 하는 것이다.
일 실시예에서, 억제제 성분의 두께는 약 10㎛ 보다 크다. 또 한 실시예에서, 억제제 성분의 두께는 약 20㎛ 보다 크다. 또 다른 실시예에서, 억제제 성분의 두께는 약 50㎛ 보다 크다. 또 다른 실시예에서, 억제제 성분의 두께는 약 250㎛ 보다 작다. 또 다른 실시예에서, 억제제 성분의 두께는 약 200㎛ 보다 작다. 또 다른 실시예에서, 억제제 성분의 두께는 약 150㎛ 보다 작다.
도 16에 도시한 차폐막(150)은 한편으로는 활성제 성분의 말단면(130)에 그리고 다른 한편으로는 억제제 보유 성분(160)에 인접한 성분이다. 이 차폐막은 물, 에탄올, 에테르, 및 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택된 용제에 의해 침투될 수 있고/또는 적어도 부분적으로 그 용제에 용해될 수 있으며, 이 용제가 없을 경우에는 활성제 및 억제제의 확산에 대하여 사실상 비침투성이다.
본 발명과 관련해서, 활성제와 억제제의 확산에 대한 차폐막의 침투성은 제형의 정상적인 보관 또는 사용시에 활성제 또는 억제제가 차폐막을 통하여 확산되는 양이 중요하지 않을 정도이거나 바람직하기로는 아주 없을 정도이다. 이 중요하게 생각되지 않는 양은 제형의 특정한 용도에 따라서 달라질 것이나 제형의 치료 효과를 현저하게 변경시키지 않는 활성제 또는 억제제의 양이라면 모두 포함하는 것이다(예컨대, 활성제 성분 내의 활성제 농도가 차폐막을 통한 활성제의 확산으로 인해 현저하게 변하지 않고, 억제제의 약리적 효과를 나타낼만한 양이 차폐막을 통하여 활성제 성분으로 확산되지 않는 것이다). 차폐막을 통하여 확산될지라도 중요치 않은 활성제 또는 억제제의 양은 그 제형내 총 활성제의 중량을 기준으로 바람직하게는 5% 미만, 더욱 바람직하게는 1% 미만, 매우 바람직하게는 0.1% 미만으로 하는 것이 바람직하다. 차폐막을 통하여 확산될지라도 중요치 않은 활성제 또는 억제제의 양은 바람직하게는 1개월 보다 길고, 더욱 바람직하게는 6개월 보다 길며, 매우 바람직하게는 2년 보다 긴 기간 동안에 걸쳐서 그렇게 되는 것이 바람직하다.
적당한 차폐막은 제한되는 것은 아니지만, 테레프탈산 폴리에틸렌과 같은 폴리에스테르; 폴리프로필렌; 및 고밀도 폴리에틸렌과 같은 폴리에틸렌으로 구성된 막일 수 있다. 또한, 적당한 차폐막은 제한되는 것은 아니지만, 테레프탈산 폴리에틸렌-알루미늄-폴리에틸렌의 합성물 또는 테레프탈산 폴리에틸렌-아세트산 에틸렌 비닐의 합성물로 구성된 다중-성분 막일 수 있다. 또한, 차폐막은 폴리과불화탄소로 구성될 수 있다. 다른 차폐막은, 가소재 및/또는 제한되는 것은 아니지만, 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스, 하이드록시프로필 셀룰로오스 또는 하이드록시에틸 셀룰로오스와 같은 셀룰로오스 중합체, 및/ 또는 폴리비닐피롤리딘을 포함하는 중합체 기반 재료로 구성될 수 있다. 하이드록시에틸 셀룰로오스는 NATROSOL® 250 HNF(델라웨어주 윌밍턴의 허큘레스 인코포레이티드의 아쿠알론 사업부에서 시판)일 수 있다. 하이드록시프로필 셀룰로오스는 KLUCEL® HXAP(허큘레스 인코포레이티드의 아쿠알론 사업부에서 시판)일 수 있다. 가소제는 제한되는 것은 아니지만, 트리에탄올아민, 트리아세틴, 단일올레산염 글리세롤, 폴리에틸렌글리콜 600, 레불린산, 및/또는 이들의 혼합물과 같은 화합물일 수 있다.
일 실시예에서 차폐막의 두께는 약 1㎛ 보다 크다. 다른 실시예에서 차폐막의 두께는 약 10㎛ 보다 크다. 또 다른 실시예에서 차폐막의 두께는 약 20㎛ 보다 크다. 또 다른 실시예에서 차폐막의 두께는 약 100㎛ 보다 작다. 또 다른 실시예에서 차폐막의 두께는 약 80㎛ 보다 작다. 또 다른 실시예에서 차폐막의 두께는 약 75㎛ 보다 작다. 또 다른 실시예에서 차폐막의 두께는 약 60㎛ 보다 작다. 또 다른 실시예에서 차폐막의 두께는 약 50㎛ 보다 작다.
본 발명의 차폐막은 활성제 성분의 불연속적 구조물에 적층시키거나 또는 다르게 부착시켜 놓을 수 있는 불연속적 구조물로 형성될 수 있다. 차폐막과 활성제성분의 중합체 재료 또는 매트릭스는 완전히 정렬시켜 놓는 것이 바람직하다. 그러나, 활성제와 억제제가 차폐막 성분을 통해서 확산되는 것을 방지할 수만 있다면, 그 두 개의 성분을 완전히 일치시켜 놓을 필요는 없다. 본 발명의 불연속적 차폐막은 또한 활성제 성분의 중합체 재료 또는 매트릭스의 불연속성이 형성됨과 동시에 형성될 수 있다. 예컨대, 연속적 차폐막이 연속적 피부-접촉 중합체 매트릭스로 피복 또는 적층된다. 펀칭과 같은 적당한 천공 공정에 의해서 그 합판에 구멍(aperture) 또는 호올을 형성하면, 그 차폐막과 그 피부-접촉 중합체 매트릭스 모두에 동시에 정렬된 구멍들이 형성된다.
또한, 본 발명의 차폐막은 제형 내에 존재하는 다른 표면들 중 하나에, 예컨대, 활성제 성분의 피부-접촉면 반대쪽에 있는 말단면, 또는 활성제 성분에 대하여 있는 억제제 성분의 표면에 피복되는 비침투성 표면피막을 포함할 수 있다. 적당한 표면피막의 예로서는 테트라플루오로에틸렌, 헥사플루오로프로필렌, 및/또는 불화 비닐리덴의 중합체 또는 공중합체와 같은 플루오로 중합체가 있다. DyneonTM 플루오로열가소성수지 THV와 같은, 테트라플루오로에틸렌, 헥사플루오로프로필렌, 및 불화 비닐리덴의 삼원공중합체가 피막으로 바람직하다. 일 실시예에서, 비침투성 표면피막의 두께는 약 0.5 내지 10㎛이다. 다른 실시예에서, 비침투성 표면피막의 두께는 약 1 내지 5㎛이다. 다른 실시예에서, 비침투성 표면피막의 두께는 약 2 내지 4㎛이다. 또 다른 실시예에서, 차폐막은 미세다공성 막 보유 성분 또는 억제제 성분의 표면의 얇은 피막이다.
일 실시예에서, 본 발명의 차폐막은 판상으로 된 연속적인 평판형 성분이다. 또 한 실시예에서, 차폐막은 통로 등을 포함토록 하여 불연속적이 되도록 할 수 있다. 적당한 차폐막은 통로들에 의해서 서로 격리되어 있는 다수의 띠들, 공기 또는 불활성 기체로 채워진 중심통로를 갖춘 원반, 및 다수의 원통형 공기 통로들을 갖춘 원반을 포함할 수 있다.
제한되는 것은 아니지만, 전체 덮개, 방출량 조절 막, 통로, 및/또는 부가적인 성분들과 같은 수많은 선택적 특징들을 본문에 설명한 실시예들 중 하나와 결합시켜 놓을 수 있다.
도 16에 도시한 바와 같이, 전체 덮개(170)는 억제제 또는 보유 성분(160), 차폐막(150), 및 활성제 성분(110)을 전체적으로 덮어서 그 주변부가 환자의 피부표면에 충분히 접촉할 수 있도록 되어있다. 또한, 전체 덮개(170)와 억제제 또는 보유 성분(160), 차폐막(150), 및/또는 활성제 성분(110)의 주변부 사이에는 부수적인 통로가 형성될 수 있다.
전체 덮개(170)의 주변부에는 압력민감성 접착제(PSA)(180)를 피복하여 그 주변부가 피부표면에 고정될 수 있도록 한다. 상기한 바와 같이, 피부-접촉 용도로 사용하기에 적합한 것이라면 어떤 압력민감성 접착제도 덮개용 PSA(180)로 사용될 수 있다. 공지의 테이프형 덮개로 사용되는 유연한 덮개 재료들 중에서 본 발명에 사용될 수 있는 것들의 예로서는, 폴리프로필렌; 폴리에틸렌, 특히 저밀도 폴리에틸렌, 선형 저밀도 폴리에틸렌, 메탈로센 폴리에틸렌, 및 고밀도 폴리에틸렌; 염화비닐; 폴리에스테르(예컨대, 테레프탈산 폴리에틸렌); 아세트산 에틸렌-비닐 공중합체; 폴리우레탄; 아세트산 셀룰로오스; 및 에틸 셀룰로오스와 같은 중합체 막으로 만든 것들이다. 테레프탈산 폴리에틸렌-알루미늄-폴리에틸렌 합성물과 같은 조성의 덮개도 적당하다. 바람직한 실시예에서, 전체 덮개는 샤워나 목욕 시에 억제제로 외부의 습기가 침투하는 것을 방지하는 연속적인 중합체 막이다. 이러한 연속적 막의 예로서는 폴리우레탄, 폴리에틸렌, 및 폴리에스테르가 있다.
특정한 실시예에서, 전체 덮개(170)는 억제제 성분, 차폐막, 활성제 성분 및 덮개용 접착제 PSA(180)와의 사이에 공기통로를 형성할 수 있을 정도로 충분히 크다.
도 18에 도시한 바와 같이, 전체 덮개(170)에 대하여 전체적으로 압력민감성 접착제(PSA)(180)를 피복하여 전체 덮개(170)의 가장자리가 피부표면에 고정될 수 있도록 한다. 본 실시예에서, 덮개용 PSA(180)는 이중의 목적으로 사용된다. 덮개용 PSA(180)에서 다공성 매질(165), 억제제 보유 성분(160), 차폐막(150), 및 활성제 성분(110)을 지나서 연장되는 부분은 제형을 피부표면에 고정시키는 역할을 한다. 억제제 또는 보유 성분(160)을 넘지 않는 덮개용 PSA(180)의 부분은 전체 덮개(170)가 다공성 매질(165)에 대하여 단단히 적층되도록 하는 역할을 한다. 선택적인 차폐막 성분을 덮개용 PSA(180)와 다공성 매질(165)의 사이에 개입시켜서 PSA(180)와 다공성 매질(165) 사이에 어떠한 상호작용도 일어나지 못하도록 할 수 있다. 이 선택적인 성분은 상기한 바와 같은 유연한 덮개 재료로 하는 것이 바람직하며, 더욱 바람직하게는 폴리에틸렌 막을 사용하는 것이다.
다공성 매질(165)은 액체를 통과 또는 흡수할 수 있도록 하는 구멍들을 가지는 재료이다. 다공성 매질의 예들로서는 미국특허 제 4,539,256호(쉽맨)에 기재된 바와 같이 폴리에틸렌 또는 폴리프로필렌을 광물유와 함께 압출하여 형성한 미세다공성 막; 섬유 막; 직물(woven fabrics and textiles); 개방-셀 폼(open-cell foam); 골이 형성된 막(grooved films); 및 기타 개방된 망상 재료와 같은 미세다공성 막들이 있다. 다공성 매질은 현미경적 구멍들의 미세 망상 조직을 갖는 고체 매트릭스의 형태를 취할 수 있다. 이와는 달리, 다공성 매질은 액체를 통과시킬 수 있는 통로들 또는 홈들을 갖추도록 구성된 판재 또는 막일 수 있다. 개방된 통로들 또는 홈들을 갖춘 특정한 구조물들은 그 통로들 또는 홈들이 억제제 보유 성분과 같은 다른 성분에 인접할 경우에는 다공성 매질로서 작용할 수 있다.
도 16에 도시한 바와 같이, 다공성 매질(165)은 억제제 보유 성분(160)에 인접하여 제형(100)이 용제에 담겼을 때, 용제로 하여금 억제제 보유 성분(160)의 상부와 통하도록 한다. 다공성 매질(165)은 억제제 보유 성분(160)과 정렬시켜 놓을 수 있다. 이와는 달리, 다공성 매질(165)은 억제제 보유 성분(160)의 면적을 넘어서 연장되어 도 16에 도시한 피부-접촉면(120)과의 사이의 유체통로를 형성하는 공간의 일부 또는 전부를 채울 수 있도록 할 수 있다.
도 19에 도시한 다른 실시예에서, 다공성 매질 및 억제제 보유 성분은 제형 내의 단일한 통합성분을 형성토록 할 수 있다. 즉, 다공성 매질이 억제제 보유성분의 담체 매트릭스의 역할 하도록 할 수 있다.
도 17에 도시한 바와 같이, 억제제 보유 성분(160)은 전체 덮개(170)에 인접시키고, 다공성 매체(165)는 억제제 보유 성분(160)과 차폐막(150)의 사이에 직접 개입시켜 놓을 수 있다. 더구나, 다공성 매질은 억제제 보유 성분에 인접함과 아울러 활성제 성분과 유체통로를 형성할 수 있는 한, 반드시 억제제 보유 성분의 주 표면과 접촉하는 특별한 성분으로서 존재할 필요는 없다. 따라서, 예컨대, 다공성 매질은 중심의 억제제 보유 성분을 감싸는 원반, 억제제 보유 성분 내의 중간 침투형 망상조직, 또는 기타 이와 같은 형태일 수 있다.
도 20에 도시한 다른 실시예에서, 본 발명의 제형(200)은 보호막(240), 전체 덮개(270), 활성제 보유 성분(210), 억제제 보유 성분(260), 차폐막(250), 및 다공성 매질(265)을 포함한다. 차폐막(250)은 활성제 보유 성분(210) 및 억제제 보유성분(260)에 인접한 성분으로서 존재한다. 다공성 매질(265)은 억제제 보유 성분(260)에 인접해 있다. 전체 덮개(270)는 다공성 매질(265)에 인접하여 제형(200)의 외피면(290)을 제공한다. 도시한 바와 같이, 보호막(240)은 활성제 보유 성분(210)에 인접한 분리면(245)을 갖추고 있다. 다른 실시예들에서, 피부-접촉 접착제 및/또는 방출-제한 막과 같은 하나 또는 그 이상의 성분들을 활성제 보유 성분(210) 및 분리면(245) 사이에 개입시켜 놓을 수 있다. 활성제 보유 성분(210) 내의 활성제는 분리면과 확산소통 상태에 있다. "확산소통(Diffusional communication)"은 활성제와 같은 물질이 하나 또는 그 이상의 고체 또는 액체 매질을 통해서 한 지점에서 다른 지점으로 확산할 수 있다는 것을 의미한다.
다공성 매질(265)은 분리면(245)과 "유체소통" 상태에 있다. 유체소통의 의미는 액체가 피부-접촉면(220) 및 분리면(245)과 같이 두 지역 간을 자유롭게 유동할 수 있다는 것이다. 즉, 분리면(245)의 노출부위 상에 존재하는 액체는 다공성 매질(265)과도 접촉할 수 있다는 것이다. 양방향 화살표(285)는 분리면(245) 및 다공성 매질(265) 간의 유체소통 부위를 표시하는 것이다.
도 21에 도시한 또 다른 실시예에서, 본 발명의 제형(300)은 피부-접촉 중합체 재료 및 활성제를 포함하는 활성제 성분(310), 활성제에 대한 억제제를 포함하는 억제제 보유 성분(360), 및 다공성 매질(365)을 포함한다. 활성제 성분은 기부면인 피부-접촉면(320), 및 그 피부-접촉면의 반대쪽에 있는 말단면(330)을 갖추고 있다. 다공성 매질(365)은 그 피부-접촉면 반대쪽의 말단면(330)과 억제제 보유 성분(360)에 인접해 있다. 전체 덮개(370)는 덮개용 PSA(380)를 갖추고서 억제제 보유 성분과 인접하여 제형(300)의 외피면(390)을 제공한다.
다공성 매질(365)은 피부-접촉면(320)과 유체소통 상태에 있다. 유체소통이란 액체가 피부-접촉면(320)과 다공성 매질(365) 사이를 자유로이 유동할 수 있다는 의미이다. 즉, 제형을 액체에 담가서 피부-접촉면이 액체와 접촉하도록 하면, 액체가 다공성 매질(365)과도 접촉할 수 있게 된다는 것이다.
일 실시예에서, 억제제 보유 성분(360) 내의 억제제 및 활성제 보유 성분(310) 내의 활성제는 정상적인 저장상태 및 사용시에는 서로 확산소통을 하지 않는다.
활성제 성분은 중합체 재료 및 활성제에 더하여 수많은 첨가성분들을 포함할 수 있다. 활성제 성분의 첨가성분들은 피부침투 강화제, 의약 용해화제, 가소제, 산화방지제, 착색제 등을 포함할 수 있다.
경피용 약품제형의 피부침투 강화제 또는 용해화제로서 유용한 부형제의 예들로서는, 이소스테아르산, 옥탄산 및 올레산과 같은 C8-C24 지방산; 올레일 알코올 및 라우릴 알코올과 같은 C8-C24 지방 알코올; 올레산 에틸, 미리스트산 이소프로필, 스테아르산 부틸, 및 라우르산 메틸과 같은 C8-C24 지방산의 저급 알킬 에스테르; 1가 라우르산 글리세릴과 같은 C8-C24 지방산의 1가 글리세리드; 테트라 글리콜(테트라하이드로퍼류릴 알코올 폴리에틸렌 글리콜 에테르); 테트라에틸렌 글리콜(에탄올,2,2'-(옥시비스(에틸렌옥시))디글리콜); 폴리에틸렌 글리콜; 프로필렌 글리콜; N,N-디메틸도데실아민-N-옥사이드; d-리모넨, 멘톨, 및 테르피네올과 같은 테르펜을 들 수 있다.
본 발명의 활성제 성분의 조성물에서, 피부침투 강화제, 약품 용해화제, 가소제, 및 기타의 첨가물들은 그 조성물 내에 사실상 균질하게 분산시켜 놓는 것이 바람직하며, 더욱 바람직하기로는, 용해시켜 놓는 것이다. 첨가물이 침투 강화제인 경우에는 미국특허 제 5,585,111호(피터슨)에서와 같은 표준 피부침투 모델을 사용하여 측정했을 때, 그 침투 강화제를 함유하지 않은 같은 조성물에 비해서 피부를 통한 약물의 침투를 강화시킬 수 있는 양의 침투 강화제가 존재하며, 이 특허에 관해서는 본문에 참고로 기재하였다. 일 실시예에서, 침투 강화제 및 용해화제의 총량은 조성물의 총 중량을 기준으로 약 40% 보다 작다. 다른 실시예에서, 침투 강화제 및 용해화제의 총량은 조성물의 총 중량을 기준으로 약 30% 보다 작다.
본 발명의 활성제 성분 조성물은 중합체 매트릭스, 활성제, 및 침투 강화제와 같은 선택적인 첨가물들을 유기 용제(예컨대, 아세트산 에틸, 이소프로판올, 메탄올, 아세톤, 2-부타논, 에탄올, 톨루엔, 알칸, 및 이들의 혼합물)와 함께 혼합하여 피막 조성물로 제조하여 제공된다. 이 혼합물은 흔들거나 교반하여 균일한 피막 조성물이 얻어지도록 한다. 이어서, 최종적인 조성물을 공지의 피복방법(예컨대, 칼을 사용한 피복 또는 압출 다이 피복)을 사용해서 보호막에 대하여 피복하여 일정하고 균일한 두께의 피막 조성물을 제공하는 것이다. 띠 형상으로 피복하거나, 스크린 인쇄, 및 잉크-젯 등의 방법을 사용해서 불연속적인 피막을 제조할 수도 있다.
본 발명의 제형은 전형적으로 환자에 의해서 사용되기 전에 피부-접촉면을 덮어서 보호하기 위한 보호막을 포함한다. 적당한 보호막은 적당한 플루오로 중합체 또는 실리콘 기재 피막으로 피복한 폴리에틸렌-피막 종이, 폴리에스테르 막, 폴리에틸렌 막, 또는 폴리스티렌 막과 같은 공지의 쉬트 재료로 된 공지의 보호막을 포함한다. 본 조성물로 피복한 보호막은 건조시켜 활성제 성분을 만들어 공지의 방법을 사용해서 제형의 다른 성분들에 적층시켜 놓는다. 활성제 성분을 차폐막 성분에 결합시켜 놓기 위해서 선택적으로 연결성분, 가열, 및/또는 압력을 사용할 수 있다. 아울러, 활성제 조성물은 차폐막 성분에 대하여 직접 피복시켜 보호막에 대하여 적층시켜 놓을 수 있다.
억제제 또는 보유 성분이 압력민감성 접착제 또는 유사한 중합체 재료 또는 매트릭스를 포함할 경우에, 본 발명의 억제제 또는 보유 성분 조성물은 활성제 성분을 제조하는 것과 같은 방법을 사용해서 제조될 수 있는데, 단 이 경우에는 피복 조성물을 제조하기 위하여 활성제 대신에 억제제를 사용한다. 이와는 달리, 억제제 또는 보유 성분은 다공성 또는 미세다공성 막과 같은 다공성 매질을 포함할 수 있다. 억제제를 침투용제에 용해시키고 그 용제 속에 다공성 또는 미세다공성 막을 충분히 오랫동안 담가서 억제제가 그 막의 구멍들 속으로 침투해 들어갈 수 있도록 할 수 있다. 이어서, 용제를 제거하면 억제제가 그 막 전체에 걸쳐서 분산되어 있게 된다.
제형의 특정한 구조에 따라서 공지의 방법을 사용하여, 건조된 활성제 성분, 억제제 보유 성분, 다공성 매질, 전체 덮개, 및 선택적인 차폐막을 함께 적층시켜 놓는다. 이 성분들의 하나 또는 그 이상을 연결시키기 위해서 선택적으로 연결성분을 사용하거나 가열할 수 있다. 이와는 달리, 활성제 성분 조성물과 억제제 보유 조성물을 제형의 다른 성분들 중 하나에 대하여 직접 피복시키고 건조시킨 다음 다른 성분 또는 보호막에 대하여 적층시켜 놓을 수 있다.
전체 덮개는 다공성 매질이나 억제제 보유 성분의 표면에 적층시켜 제형의 상부표면을 제공토록 하는데, 이때 선택적으로 열, 압력, 및/또는 부가적인 연결 성분을 사용해서 확실한 접촉이 이루어지도록 한다.
당업자라면 제형을 구성하는 성분들의 형태 두께에 따라서 적층공정의 순서를 다르게 하는 것이 바람직하다는 것을 알 것이다.
일 실시예에서 제형의 표면적은 5cm2 보다 크다. 다른 실시예에서 제형의 표면적은 10cm2 보다 크다. 또 다른 실시예에서 제형의 표면적은 100cm2 보다 작다. 또 다른 실시예에서 제형의 표면적은 40cm2 보다 작다.
본 발명의 제형은 전형적으로 호일로 된 파우치에 개별적으로 포장하여 저장된다. 이와는 달리, 본 발명의 제형은 공급장치의 사용에 적합하도록 롤 또는 적층형태로 공급된다.
활성제
어떤 종류의 활성제도 본 발명의 제형에 사용할 수 있다. 유용한 활성제의 예들로서는 제한되는 것은 아니지만, 진통제, 항염제, 구충제, 항부정맥제, 항균제, 항바이러스제, 항응고제, 항우울제, 항당뇨제, 항간질약, 항진균제, 항통풍제, 항고혈압제, 항말라리아제, 편두통 치료제, 항무스카린제, 항종양제, 발기기능장애 개선제, 면역억압제, 항원충제, 항갑상선제, 항불안제, 진정제, 수면제, 신경이완제, 베타차단제, 심장 이온지향제(cardiac ionotropic agent), 코르티코스테로이드, 이뇨제, 항파킨슨병약, 위장약, 히스타민수용체 길항제, 각질용해제, 지질조절제, 항협심증제, 콕스-2-억제제, 류코트리엔 억제제, 마크로라이드, 근육이완제, 영양제, 오피오이드 진통제, 단백분해효소 억제제, 성호르몬, 흥분제, 골다공증 치료제, 비만증 치료제, 인식강화제, 요실금 치료제, 영양 오일, 양성전립선비대증 치료제, 필수 지방산, 및 비 필수 지방산을 들 수 있다. 제형은 하나 이상의 활성제를 포함할 수 있다.
더욱 구체적인 활성제의 예로서는 제한되는 것은 아니지만, 오피오이드, 벤조디아제핀, 바르비투르염, 및 메틸페니데이트 및 암페타민, 드로나비놀, 글루테티미드, 메틸페니데이트, 나빌론, 단백동화 스테로이드, 메틸프릴론, 에트클로로비놀, 에티나메이트, 펜플루라민, 메프로바메이트, 페몰린, 레보메타딜, 벤즈페타민, 클로르펜테르민, 디에틸프로피온, 펜테르민, 메부타메이트, 클로르테르민, 페닐아세톤, 드로나비놀, 나빌론, 벤페타민, 클로랄 하이드레이트, 에트클로로비놀, 파라알데히드, 미다졸람, 및 데트로프로폭시펜과 같은 흥분제를 들 수 있다.
특정한 실시예에서, 활성제는 오피오이드 작동약(또는 "opioid") 이다. 유용한 오피오이드 작동약은 제한되는 것은 아니지만, 알펜타닐, 알릴프로딘, 알파프로딘, 아닐에리딘, 벤질모르핀, 벤지트라미드, 부프레노르핀, 부토르파놀, 클로니타젠, 코데인, 데소모르핀, 덱스트로모라미드, 데조신, 디암프로미드, 디아모르폰, 디하이드로코데인, 디하이드로모르핀, 디하이드로모르폰, 디하이드로이소모르핀, 디멘옥사돌, 디메펩타놀, 디메틸티암부텐, 부티르산 디옥사페틸, 디피파논, 엡타조신, 에토헵타진, 에틸메틸티암부텐, 에틸모르핀, 에토니타젠, 에토르핀, 디하이드로에토르핀, 펜타닐, 헤로인, 하이드로코던, 하이드로모르폰, 하이드로모르포돈, 하이드록시페티딘, 이소메타돈, 케토베미돈, 레보르파놀, 레보페나실모르판, 로펜타닐, 메페리딘, 멥타지놀, 메타조신, 메타돈, 메토폰, 모르핀, 미로핀, 나르세인, 니코모르핀, 노르네보르파놀, 노르메타돈, 날오르핀, 날부펜, 노르모르핀, 노르피파논, 아편, 옥시코돈, 옥시모르폰, 판토폰, 파파베레툼, 파레고릭, 펜타조신, 페나독손, 펜디메트라진, 펜디메트라존, 페노모르판, 페나조신, 페노페르딘, 피미노딘, 피리트라미드, 프로프헵타진, 프로메돌, 프로페리딘, 프로폭시펜, 프로필헥세드린, 수펜타닐, 틸리딘, 트라마돌, 이들의 약학적으로 허용가능한 염 및 이들의 혼합물을 포함한다.
특정한 실시예에서, 오피오이드 작동약은 하이드로코돈, 모르핀, 하이드로모르폰, 옥시코돈, 코데인, 레보르파놀, 메페리딘, 메타돈, 옥시모르폰, 부프레노르핀, 펜타닐, 및 이들의 유도체, 디피파논, 헤로인, 트라마돌, 에토르핀, 디하이드로에토르핀, 부토르파놀, 레보르파놀 및 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택된다. 일 실시예에서, 오피오이드 작동약은 옥시코돈, 하이드로모르폰 또는 하이드로코돈이다.
특정한 실시예에서, 본 경피제형은 바람직한 생물학적 또는 약학적 효과를 유발할 수 있는 약학적 활성제를 포함할 수 있는데 이러한 효과는, 제한되는 것은 아니지만, (1) 생명과정에 영향을 끼치는 것; (2) 동물에 대한 예방효과와 아울러 감염과 같은 바람직하지 못한 효과를 방지하는 것; (3) 병으로 인한 상태 또는 병의 증상, 예컨대, 고통 또는 염증을 완화시키는 것; 및/또는 (4) 동물로부터 질병, 상태 또는 증상을 완화, 감소, 또는 제거하는 것을 포함할 수 있다. 활성제의 효과는 마취효과를 제공하는 것과 같이 국소적일 수 있거나, 몸 전체 또는 몸 전체와 국소적인 곳에 동시에 효과를 줄 수도 있다. 활성제의 일반적인 범위는 일 실시예에서, 제한되는 것은 아니지만: ACE 억제제; 선뇌하수체 호르몬; 아드레날린성 신경차단제; 부신피질 스테로이드; 부신피질스테로이드의 생합성 억제제; 알파아드레날린 촉진제; 알파아드레날린 길항제; 선택적 알파-2-아드레날린 촉진제; 안드로겐; 중독치료제; 항안드로겐; 항생제, 항균제, 및 항바이러스제와 같은 항감염제; 진통제 및 진통제조합; 식욕감퇴제; 항구충제; 항관절염제; 항천식제; 항경련제; 항우울제; 당뇨병 치료제; 지사제; 진토제 및 위장운동 촉진제; 항간질제; 항에스트로겐약; 항진균제; 항히스타민제; 항염제; 편두통약; 항무스카린제; 멀미약; 항종양제; 구충제; 항파킨슨병약; 항혈소판제; 항프로게스테론제; 가려움약; 항정신병제; 해열제; 진경약; 항콜린작용약물; 항갑상선제; 기침약; 아자스피로데카네디온; 교감신경흥분제; 크산틴유도체; 칼륨 및 칼슘통로 차단제, 알파차단제, 베타차단제, 및 항부정맥제를 포함하는 심장혈관제제; 항고혈압제; 이뇨제 및 항이뇨제; 일반적인 심장동맥, 말초혈관, 및 뇌동맥을 포함하는 혈관확장제; 중추신경흥분제; 혈관수축제; 충혈제거제를 포함하는 기침 및 감기약; 코르티코스테로이드를 포함하는 난포호르몬 및 기타 스테로이드와 같은 호르몬; 수면제; 면역억제제; 근육이완제; 부교감신경억제제; 정신흥분제; 진정제; 신경안정제; 니코틴 및 그것의 산 첨가 염; 벤조디아제핀; 바르비투산염; 벤조티아디아지드; 베타아드레날린 촉진제; 베타아드레날린 길항제; 선택적 베타-1-아드레날린 길항제; 선택적 베타-2-아드레날린 길항제; 담즙산염; 체액의 체적과 조성에 영향을 주는 제제; 부티로페논; 석회화에 영향을 주는 제제; 카테콜라민; 콜린성 촉진제; 콜린에스테라아제 재활성화제; 피부치료제; 디페닐부틸피페리딘; 맥각알칼로이드; 신경절차단제; 히단토인; 위액산도조절 및 소화궤양치료제; 조혈제; 히스타민; 5-하이드록시트립타민 길항제; 고지방단백혈증 치료제; 설사제; 메틸크산틴; 몬카민 산화효소 억제제; 신경근육차단제; 유기 질산염; 췌장효소; 페노티아진; 프로스타글란딘; 레티노이드; 경직 및 심한 근육연축 치료제; 숙신이미드; 티오크산틴; 혈전용해제; 갑상선 치료제; 유기화합물의 세뇨관이동 억제제; 자궁운동에 영향을 주는 약물; 비타민; 및 이와 같은 것; 또는 이들의 혼합물을 포함할 수 있다.
본 경피제형이 포함할 수 있는 활성성분은, 제한되는 것은 아니지만, 아세트산 플루로게스톤, 하이드록시프로게스테론, 아세트산 하이드록시프로게스테론, 카프로산염 하이드록시프로게스테론, 아세트산 메드록시프로게스테론, 노르에신드론, 아세트산 노르에신드론, 노르에티스테론, 노르에티노드렐, 데소게스트렐, 3-케토 데소게스트렐, 게스타덴, 레보노르게스트렐, 난포호르몬, 벤조산 난포호르몬, 발레산 난포호르몬, 시프리온산 난포호르몬, 데칸산 난포호르몬, 아세트산 난포호르몬, 에티닐 난포호르몬, 에스트리올, 에스트론, 메스트라놀, 베타메타손, 아세트산 베타메타손, 코르티손, 하이드로코르티손, 아세트산 하이드로코르티손, 코르티코스테론, 플루오시놀론 아세토니드, 프레드니솔론, 프레드니손, 트리암시놀론, 알도스테론, 안드로스테론, 테스토스테론, 메틸 테스토스테론, 또는 이들의 혼합물을 포함 할 수 있다.
본 경피제형이 포함할 수 있는 활성성분은, 제한되는 것은 아니지만, a) 코르티코스테로이드, 예컨대, 코르티손, 하이드로코르티손, 프레드니솔론, 프로피온산 베클로메타손, 덱사메타손, 베타메타손, 플루메타손, 트리암시놀론, 트리암시놀론 아세토니드, 플루오시놀론, 플루오시놀론 아세토니드, 아세트산 플루오시놀론, 프로피온산 클로베타솔, 또는 이와 같은 것, 또는 이들의 혼합물; b) 진통항염제, 예컨대, 아세트아미노펜, 메페남산, 플루페남산, 인도메타신, 디클로페낙, 디클로페낙나트륨, 알클로페낙, 이부페낙, 옥시펜부타존, 페닐부타존, 이부프로펜, 플루르비프로펜, 케토프로펜, 살리신산, 메틸살리신산염, 아세틴살리실산, 1-멘톨, 캄퍼, 슬린닥, 톨메틴나트륨, 나프록센, 펜부펜, 또는 이와 같은 것, 또는 이들의 혼합물; c) 수면진정제, 예컨대, 페노바르비탈, 아모바르비탈, 씨클로바르비탈, 로라제팜, 할로페리돌, 또는 이와 같은 것, 또는 이들의 혼합물; d) 신경안정제, 예컨대, 풀페나진, 티오리다진, 디아제팜, 플루르아제팜, 클로르프로마진, 또는 이와 같은 것, 또는 이들의 혼합물; e) 항고혈압제, 예컨대, 클로니딘, 염화수소클로니딘, 보피니돌, 티몰론, 핀돌롤, 프로프란돌, 염화수소 프로프란돌, 부프란돌, 인데놀롤, 부크몰롤, 니페디핀, 부니트롤롤, 또는 이와 같은 것, 또는 이들의 혼합물; f) 혈압강화이뇨제, 예컨대, 벤드로플루메티아지드, 폴리티아지드, 메틸클로르티아지드, 트리클로르메티지아지드, 씨클로펜티아지드, 벤질 하이드로클로르티아지드, 히이드로클로르티아지드, 부메타니드, 또는 이와 같은 것, 또는 이들의 혼합물; g) 항생제, 예컨대, 페니실린, 테트라싸이클린, 옥시테트라싸이클린, 메타싸이클린, 디옥시싸이클린, 미노싸이클린, 황산 프라디오마이신, 에리트로마이신, 클로르암페니콜, 또는 이와 같은 것, 또는 이들의 혼합물; h) 마취제, 예컨대, 리도카인, 벤조카인, 에틸아미노벤조산염, 또는 이와 같은 것, 또는 이들의 혼합물; i) 다른 진통제, 예컨대, 아세틸살리실산, 트리살리실산 콜린마그네슘, 아세트아미노펜, 이부프로펜, 페노프로펜, 디플루시날, 나프록센, 또는 이와 같은 것, 또는 이들의 혼합물; j) 가려움 약, 예컨대, 비사볼롤, 카모밀유, 카마줄렌, 알란토인, D-판테놀, 글리시르헤텐산, 코르티코스테로이드, 항히스타민 및 이와 같은 것; k) 항미생물제, 예컨대, 하이드록시벤조산메틸, 하이드록시벤조산프로필, 클로로크레솔, 염화벤잘코니움, 니트로푸라존, 나이스타틴, 설프아세트아미드, 클로트리아마졸, 또는 이와 같은 것, 또는 이들의 혼합물; l) 항균제, 예컨대, 펜타마이신, 암포테리신 B, 피롤 니트린, 클로트리마졸, 또는 이와 같은 것, 또는 이들의 혼합물; m) 비타민, 예컨대, 비타민 A, 에르고칼시페롤, 콜레칼시페롤, 옥토트리아민, 리보플라빈부티르산 에스테르, 또는 이와 같은 것, 또는 이들의 혼합물; n) 항간질 약, 예컨대, 니트라제팜, 메프로밤산염, 클로나제팜, 또는 이와 같은 것, 또는 이들의 혼합물; o) 항히스타민제, 예컨대, 염화수소 디펜하이드라민, 클로르페니르아민, 디페닐이미다졸, 또는 이와 같은 것, 또는 이들의 혼합물; p) 진해제, 예컨대, 덱스트로메토르판, 테르부탈린, 에페드린, 염화수소 에페드린, 또는 이와 같은 것, 또는 이들의 혼합물; q) 성호르몬, 예컨대, 프로게스테론, 에스트라디올, 에스트리올, 에스트론, 또는 이와 같은 것, 또는 이들의 혼합물; r) 항우울제, 예컨대, 독세핀; s) 혈관 확장제, 예컨대, 니트로글리세린, 질산 이소소르바이드, 니트로글리콜, 테트라질산 펜타에리트리톨, 디피리다몰, 또는 이와 같은 것, 또는 이들의 혼합물; t) 기타 약품, 예컨대, 5-플루오로우라실, 디하이드로에르고타민, 데스모프레신, 디곡신, 메토클로프라미드, 돔페리돈, 스코폴아민, 염화수소 스코폴아민, 또는 이와 같은 것, 또는 이들의 혼합물; 또는 이들의 혼합물을 포함할 수 있다.
용어 "벤조디아제핀"은 벤조디아제핀 및 그 유도체인 활성제로서 중추신경계의 활동을 약화시킬 수 있는 것을 가리킨다. 벤조디아제핀은, 제한되는 것은 아니나, 알프라졸람, 브로마제팜, 클로르디아제폭사이드, 클로르아제페이트, 디아제팜, 에스타졸람, 플루라제팜, 할라제팜, 케타졸람, 로라제팜, 니트라제팜, 옥사제팜, 프라제팜, 쿠아제팜, 테마제팜, 트리아졸람, 메틸페니데이트, 및 이들의 혼합물을 포함한다.
바르비투르산염은 바르비투르산(2,4,6,-트리옥소헥사하이드로피리미딘)으로부터 유도된 진정수면활성제를 가리킨다. 바르비투르산염은 제한되는 것은 아니지만, 아모바르비탈, 아프로바보탈, 부타바르비탈, 부탈비탈, 메토헥시탈, 메포바르비탈, 메타르비탈, 펜토바르비탈, 페노바르비탈, 세코바르비탈, 및 이들의 혼합물을 포함한다.
흥분제는 중추신경계를 흥분시키는 활성제를 가리킨다. 흥분제는 제한되는 것은 아니지만, 암페타민, 덱스트로암페타민 수지복합체, 덱스트로암페타민, 메타암페타민, 메틸페니데이트, 3,4-메틸렌디옥시메타암페타민과 같은 메톡시 치환 암페타민(MDMA), 및 이들의 혼합물을 포함한다.
활성제는 결장에 투여하기 위한 의약제제로서, 제한되는 것은 아니지만, 과민성대장증후군, 크론병, 변비, 수술후이완증, 위장감염과 같은 결장질병을 치료하기 위해서 결장부위에 국소적으로 작용하는 제제, 및 림프조직에 항원물질을 투여하는 치료제를 포함한다. 결장질병 치료를 위한 활성제는 제한되는 것은 아니지만, 5-ASA; 하이드로코르티손 및 부데소니드와 같은 스테로이드; 설사제; 대변연화제; 옥트레오티드; 시사프리드; 항콜린작용약물; 오피오이드; 칼슘통로 차단제; 결장세포투여 DNA; Ridogrel과 같은 트롬복산 A2 합성효소; 온단세트론과 같은 5HT3-길항제; 클로스트리듐 디피실과 같은 감염세균에 대한 항체; 및 예컨대 HIV 예방을 위한 항바이러스제를 포함한다.
또한, 활성제는 조직적으로 활성임과 아울러 결장부위에서 흡수가 개선된 의약제제일 수 있다. 이러한 활성제는 다음과 같은 이극 화합물로서: 헤파린; 인슐린; 칼시토닌; 인체성장호르몬(HGH); 성장호르몬방출호르몬(GHRH); 인터페론; 옥트레오티드 및 바프레오티드와 같은 성장억제호르몬 및 그 유사체; 적혈구생성소촉진인자(EPO); 과립구집락자극인자(GCSF); 부갑상선호르몬(PTH); 황체형성호르몬방출호르몬(LHRH) 및 그 유사체; 심방나트륨이뇨인자(ANF); 바소프레신; 데스모프레신; 칼시토닌유전자관련 펩티드(CGRP); 및 진통제를 포함한다.
억제제(Adverse Agent)
억제제는 동물이나 환자의 혈류에 충분한 양으로 흡수되었을 경우에 제형 내에 존재하는 적어도 하나의 활성제의 적어도 한 가지 생물학적 효과를 부분적으로 감소 또는 차단하거나 또는 불쾌한 효과를 발생시키는 임의의 의약 활성제일 수 있다. 억제제의 예로서는 제한되는 것은 아니지만, 임의의 치료활성 작동약의 길항제를 포함한다. 길항제는 활성제의 약리적 효과를 방지, 감소 또는 지연시킬 수 있다. 또한, 길항제는 쓴 물질, 구토제(emetics), 및/또는 구역질 약(nauseants)일 수 있다. 본 발명의 제형에 오피오이드 작동약을 활동제로서 사용하면 오피오이드 길항제를 억제제로서 사용할 수 있다. 마찬가지로 벤조디아제핀을 본 발명의 제형의 활성제로서 사용하면 벤조디아제핀 길항제를 억제제로서 사용할 수 있다. 본 발명의 제형에 바르비투르산염을 활성제로서 사용하면 바르비투르산염 길항제를 억제제로서 사용할 수 있다. 암페타민을 본 발명의 제형에 활성제로서 사용하면 암페타민 길항제를 억제제로서 사용할 수 있다. 활성제가 정상적인 치료범위 이상으로, 즉, 과량으로 투여될 위험성이 커서 독이 될 경우에 이 독성의 활성제의 해독제를 억제제로서 사용할 수 있다.
일 실시예에서 억제제는 오피오이드 길항제이다. 본 발명에 유용한 오피오이드 길항제는, 제한되는 것은 아니지만, 날옥손, 날트렉손, 날메펜, 날부핀, 날오르핀, 씨클라지신, 씨클라조신, 레발노르판, 이들의 약학적으로 허용가능한 염, 및 이들의 혼합물을 포함한다.
특정한 실시예에서 오피오이드 길항제는 날메펜, 날옥손, 날트렉손, 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염이다. 다른 실시예에서 오피오이드 길항제는 염화수소 날트렉손과 같은 날트렉손염이다.
유용한 오피오이드 길항제염은 오피오이드 길항제의 염기성 질소기와 산으로부터 형성된다. 오피오이드 길항제염의 예는, 제한되는 것은 아니지만, 황산염, 시트르산염, 아세트산염, 옥살산염, 염화물, 브롬화물, 요오드화물, 질산염, 아황산염, 인산염, 인산염산, 이소니코틴산염, 락트산염, 살리실산염, 시트르산염산, 주석산염, 올레산염, 탄닌산염, 판토텐산염, 중주석산염, 아스코르빈산염, 숙신산염, 말레산염, 겐티신산염, 푸마르산염, 글루코산염(gluconate), 글루카로네이트(glucaronate), 사카린산염, 포름산염, 벤조산염, 글루탐산염, 메탄술폰산염, 에탄술폰산염, 벤젠술폰산염, p-톨루엔술폰산염, 및 파모에이트(즉, 1,1'-메틸렌-비스-(2-하이드록시-3-나프토에이트))염을 포함한다.
기타 오피오이드 길항제는 카르복실산 또는 술폰산 기능기와 같은 산성 기능기를 가진 길항제와 약학적으로 허용가능한 유기 또는 무기 또는 염기로 제조된 염을 포함한다. 적당한 염기는, 제한되는 것은 아니지만, 용어 "약학적으로 허용가능한 염" 에 관한 문단의 섹션 5.1에 언급한 것들을 포함한다.
본 발명의 억제제로서 사용할 수 있는 벤조디아제핀 길항제는, 제한된는 것은 아니지만, 플루마제닐을 포함한다.
본 발명의 억제제로서 사용할 수 있는 바르비투르산 길항제는, 제한되는 것은 아니지만, 본문에 기재한 바와 같은 암페타민을 포함한다.
본 발명의 억제제로서 사용할 수 있는 흥분제 길항제는, 제한되는 것은 아니지만, 본문에 기재한 바와 같은 벤조디아제핀을 포함한다.
본 발명의 다른 실시예에서 억제제는 구토와 같은 원하지 않는 생리적 반응을 일으키는 제제일 수 있다. 이러한 형태의 억제제는 오피오이드, 벤조디아제핀, 바르비투르산염, 또는 흥분제를 포함하는 임의의 치료제와 함께 사용할 수 있다. 본 발명에서 억제제로 사용하기에 적당한 구토제의 예로서는 투여 후에 안전하게 그리고 효과적으로 구토를 유발하는 약으로서, 제한되는 것은 아니지만, 토근(ipecac) 및 아포모르핀 등이 있다.
본 발명의 일 실시예에서 제형은 혈류로 흡수되거나 방출되는 억제제 대 활성제의 비율이 약 1:10 내지 약 10:1이 되도록 제공한다. 다른 실시예에서, 억제제 대 활성제의 비율이 약 1:5, 1:4, 1:3, 1.2, 또는 1:1 이다. 다른 실시예에서, 제형은 억제제 대 활성제의 비율이 약 1:10 내지 10:1이 되도록 제공된다. 다른 실시예에서, 억제제 대 활성제의 비율이 약 1:5, 1:4, 1:3, 1:2 또는 1:1 이다. 다른 실시예에서, 제형이 변조되었을 때, 예컨대, 씹거나, 성분추출, 기계적으로 변형시켰을 때, 제형에서 방출되는 억제제 대 활성제의 비율은 약 1:5, 1:4, 1:3, 1:2 또는 1:1 이다.
고통을 치료하거나 예방하는 방법
본 발명에 따라서, 본 발명의 경피제형을 환자의 고통을 치료하거나 예방하기 위하여 환자에게 오피오이드를 진통에 효과적인 양으로 투여하는데 사용할 수 있다. 경피제형은 심한 또는 만성적인 고통을 치료하거나 방지하는데 사용할 수 있다. 예컨대, 경피제형은, 제한되는 것은 아니지만, 암으로 인한 고통, 중추성통증, 분만통증, 심근경색통증, 췌장통증, 대장통증, 수술후통증, 두통, 근육통, 뼈통증, 및 중환자의 통증을 치료 또는 예방하는데 사용할 수 있다.
본 발명의 방법에 따른 일 실시예에서, 경피제형을 환자의 피부에 접촉시켜 오피오이드가 방출되도록 하여 피부로 흡수되게 한다. 일단 환자에게 흡수된 오피오이드는 진통효과를 나타낼 수 있는 양으로 제공된다. 본 경피제형은 오피오이드를 지속적으로 끊임없이 진통의 효과적인 양으로 공급할 수 있다. 다른 실시예에서, 본 경피제형을 피부에 투여하면 미국특허출원공개 제 2003/0,026,829 A1(벤카트라만 등) 에 소개된 바와 같이 약 1 내지 약 10㎍/cm2/hr의 지속적인 양으로 약이 투여되는데 이 특허출원에 관해서는 본문에 참고로 기재하였다.
본 발명의 일 실시예에서, 본문에 설명한 임의의 제형으로 고통을 치료하는 방법에서, 제형을 부적절한 방식으로 사용했을 때, 제형에서 방출되는 또는 혈류 속으로 흡수되는 억제제 대 활성제의 비율은 약 1:10 내지 약 10:1 이 된다. 예컨대, 용제를 사용하여 제형에서 활성제를 덩어리 또는 기체의 형태로서 추출하려는 시도를 할 수 있다. 특정한 실시예에서, 이런 식으로 제형을 변조하면 억제제와 활성제가 모두 방출된다. 특정한 실시예에서, 변조된 제형에서 방출되는 억제제 대 활성제의 비율은 약 1:5, 1:4, 1:3, 1:2 또는 1:1 이다. 다른 실시예에서, 고통을 치료하는 방법은 본문에 설명한 바와 같은 제형을 사용하는데, 이 제형은 억제제 대 활성제의 비율을 약 1:10 내지 10:1로 갖는다. 다른 실시예에서, 억제제 대 활성제의 비율은 약 1:5, 1:4, 1:3, 1:2 또는 1:1 이다.
키트(kits)
또한, 본 발명은 본 발명의 제형을 적어도 한 개 포함하는 키트를 제공하는데 목적이 있다. 일 실시예에서, 본 제형은 예컨대, 병이나 상자와 같은 용기에 담는다. 다른 실시예에서, 이 키트는 예컨대, 환자의 고통을 치료하기 위해서 제형을 사용하는 방법을 기재한 설명서를 포함하다. 일 실시예에서, 설명서는 용기에 직접 인쇄하거나 인쇄된 라벨을 붙여 놓는 것으로 할 수 있다. 다른 실시예에서, 이 설명서는 용기 속에 또는 그 용기를 싸는 포장재 속에 넣여진 인쇄된 종이를 포함한다. 이 설명서는 본 제형 및/또는 그 용도가 남용, 오용, 또는 오락용으로 사용되는 것을 방지할 수 있도록 만들어진 것이라는 문구를 포함할 수 있다.
본 발명의 특정한 실시예에 관해서 첨부한 도면을 참조하여 상세히 설명하면 다음과 같다.
도 1a, b는 본 발명 실시예의 개략적인 단면도(1a) 및 평면도(1b)를 도시한 것으로서 피부-접촉 성분이 공기통로에 의해 서로 격리된 띠(strip)들을 포함하는 것이다.
도 2a, b는 본 발명 실시예의 개략적인 단면도(2a) 및 평면도(2b)를 도시한 것으로서 피부-접촉 성분이 중심에 공기통로가 있는 고리모양 원반(annular disk)을 포함하는 것이다.
도 3a, b는 본 발명 실시예의 개략적인 단면도(3a) 및 평면도(3b)를 도시한 것으로서 피부-접촉 성분dl 다수의 원통형 공기통로를 가진 원반을 포함하는 것이다.
도 4a, b는 본 발명 실시예의 개략적인 단면도(4a) 및 평면도(4b)를 도시한 것으로서 피부-접촉 성분이 공기통로에 의해 서로 격리된 띠들을 포함하는 것이다. 본 실시예에서, 차폐막은 공기통로에 의해 서로 격리된 띠들을 포함하여 피부-접촉 성분과 정렬되어 있다.
도 5a, b는 본 발명 실시예의 개략적인 단면도(5a) 및 평면도(5b)를 도시한 것으로서 피부-접촉 성분이 중심에 공기통로가 있는 원반을 포함하는 것이다. 본 실시예에서, 차폐막은 중심에 공기통로를 가진 원반을 포함하여 피부-접촉 성분과 정렬되어 있다.
도 6a, b는 본 발명 실시예의 개략적인 단면도(6a) 및 평면도(6b)를 도시한 것으로서 피부-접촉 성분이 다수의 원통형 공기통로를 가진 원반을 포함하는 것이다. 본 실시예에서, 차폐막은 다수의 원통형 공기통로를 가진 원반을 포함하여 피부-접촉 성분과 정렬되어 있다.
도 7a, b는 본 발명 실시예의 개략적인 단면도(7a) 및 평면도(7b)를 도시한 것으로서 피부-접촉 성분이 다수의 원통형 공기통로를 가진 원반을 포함하는 것이다. 본 실시예에서, 차폐막은 다수의 원통형 공기통로를 가진 원반을 포함하여 피부-접촉 성분과 정렬되어 있다. 본 실시예에서, 차폐막 및 보유 성분은 다수의 원통형 공기통로를 가진 원반들을 포함한다. 이 차폐막과 보유 성분은 피부-접촉 성분과 정렬되어 있다.
도 8a, b는 본 발명 실시예의 개략적인 단면도(8a) 및 평면도(8b)를 도시한 것으로서 피부-접촉 성분이 다수의 원통형 공기통로를 가진 원반을 포함하며, 상기 공기통로는 용해될 수 있는 재료를 포함한다.
도 9는 본 발명 실시예의 개략적인 단면도로서 피부-접촉 성분은 차폐막을 향하여 입체적으로 조직된 표면을 갖는다.
도 10은 본 발명 실시예의 개략적인 단면도로서 피부-접촉 성분은 차폐막으로부터 멀어지는 방향으로 입체적으로 조직된 표면을 갖는다.
도 11은 본 발명 실시예의 개략적인 단면도로서 도 10과 유사하며, 입체적인 보호막을 갖는다.
도 12는 본 발명 실시예의 개략적인 단면도로서 피부-접촉 성분은 용해될 수 있는 구슬(beas)을 포함하며, 이 구슬은 피부-접촉 표면과 차폐막 사이에 통로를 제공한다.
도 13a, b는 본 발명 실시예의 개략적인 단면도(13a) 및 평면도(13b)를 도시한 것으로서 피부-접촉 성분은 다수의 원통형 공기통로를 가진 원반을 포함하고, 차폐막은 다수의 원통형 공기통로를 가진 원반을 포함하여 피부-접촉 성분과 정렬된다(도 6a, b에서와 같음). 본 실시예에서, 덮개와 덮개용(overlay) PSA는 보유 성분, 차폐막, 및 피부-접촉 성분을 지나서 연장된다
도 14는 본 발명 실시예의 개략적인 단면도로서 도 13a에 도시한 것과 유사한데, 이 경우에는 덮개용 PSA가 덮개의 외측 가장자리에만 있는 것이 아니라 덮개 전체에 걸쳐서 균일하게 피복되어 있다.
도 15a, b는 본 발명 실시예의 개략적인 단면도(15a) 및 평면도(15b)를 도시한 것으로서 도 1a, b에서 도시한 것과 유사한데, 이 경우에는 다공성 매질이 보유 성분과 덮개 성분 사이에 개입되어 있다.
도 16은 본 발명 실시예의 개략적인 단면도로서 차폐막은 활성제 성분과 억제제 보유 성분 사이에 있으며, 다공성 매질은 전체 덮개에 인접해 있다.
도 17은 본 발명 실시예의 개략적인 단면도로서 차폐막은 활성제 성분과 다공성 매질 사이에 있으며, 억제제 보유 성분은 전체 덮개에 인접해 있다.
도 18은 본 발명 실시예의 개략적인 단면도로서 도 16과 유사하며, 이 경우에는 덮개용 PSA가 덮개의 외측 가장자리에만 있는 것이 아니라 덮개 전체에 걸쳐서 균일하게 피복되어 있다
도 19는 본 발명 실시예의 개략적인 단면도로서 차폐막은 활성제 성분과 억제제 보유 성분 사이에 있으며, 다공성 매질은 억제제 보유 성분 역할을 한다.
도 20은 본 발명 실시예의 개략적인 단면도로서 차폐막은 활성제 성분과 억제제 보유 성분 사이에 있으며, 활성제 보유 성분은 차폐막과 보호막에 인접해 있다.
도 21은 본 발명 실시예의 개략적인 단면도로서 다공성 매질은 활성제 성분에 인접해 있다.
도 22는 수컷 스프레이그 돌리 래트(Sprague Dawley Rat)의 복강 내에 펜타닐을 125㎍/kg의 용량으로 다양한 비율의 날트렉손과 함께 일회 복강내 투여한 후, 펜타닐의 평균(+/-) 혈장농도를 도시한 것이다.
도 23은 수컷 스프레이그 돌리 래트의 복강 내에 날트렉손과 펜타닐을 일회 복강내 공동 투여한 후, 날트렉손과 펜타닐의 평균(+/-) 혈장농도를 도시한 것이 다.
도 24는 수컷 스프레이그 돌리 래트의 복강 내에 펜타닐(125㎍/kg)을 날트렉손과 함께 일회 복강내 투여한 후, 노르펜타닐의 평균(+/-) 혈장농도를 도시한 것이다.
도 25는 제 1군의 수컷 스프레이그 돌리 래트의 복강 내에 펜타닐과 날트렉손(125㎍/kg)을 각각 일회 복강내 공동 투여한 후, 펜타닐(A) 및 날트렉손(B)의 개별적인 혈장 농도를 도시한 것이다.
도 26은 제 2군의 수컷 스프레이그 돌리 래트의 복강 내에 펜타닐(125㎍/kg)과 날트렉손(31.25㎍/kg)을 일회 복강내 공동 투여한 후, 펜타닐(A) 및 날트렉손(B)의 개별적인 혈장 농도를 도시한 것이다.
도 27은 제 3군의 수컷 스프레이그 돌리 래트의 복강 내에 펜타닐(125㎍/kg)과 날트렉손(12.5㎍/kg)을 일회 복강내 공동 투여한 후, 펜타닐(A) 및 날트렉손(B)의 개별적인 혈장 농도를 도시한 것이다.
도 28은 수컷 스프레이그 돌리 래트의 복강 내에 펜타닐과 날트렉손을 일회 복강내 공동 투여한 후, 펜타닐 대 날트렉손의 평균혈장 농도의 비를 도시한 것이다.
도 29는 30㎕(약 0.9mg의 순수 펜타닐)의 Duragesic® 겔을 수컷 비글종 개들에게 볼 투여(Buccal Admininstration)한 후, 펜타닐의 개별적인 혈장농도를 도시한 것이다.
도 30은 수컷 비글종 개들의 볼 점막에 2cm2의 Duragesic® 치클렛(chiclet)을 30분 동안 붙인 후, 펜타닐의 개별적인 혈장농도를 도시한 것이다.
도 31은 수컷 비글종 개들의 볼 점막에 2cm2의 U2b 경피제제를 30분 동안 붙인 후, 펜타닐의 개별적인 혈장농도를 도시한 것이다.
도 32는 수컷 비글종 개들의 볼 점막에 2cm2의 2Di 경피제제를 30분 동안 붙인 후, 펜타닐과 날트렉손의 개별적인 혈장농도를 도시한 것이다.
도 33은 수컷 비글종 개들의 볼 점막에 2cm2의 2Di 경피제제를 30분 동안 붙인 후, 펜타닐 대 날트렉손의 개별적인 혈장농도 비를 도시한 것이다.
도 34는 수컷 비글종 개들의 볼 점막에 2cm2의 1Ci 경피제제를 30분 동안 붙인 후, 펜타닐과 날트렉손의 개별적인 혈장농도를 도시한 것이다.
도 35는 수컷 비글종 개들의 볼 점막에 2cm2의 1Ci 경피제제를 30분 동안 붙인 후, 펜타닐과 날트렉손의 평균 혈장농도의 비를 도시한 것이다.
도 36은 수컷 비글종 개들에게 45㎍/kg의 펜타닐과 날트렉손을 IV 공동투여 (정맥주사)한 후, 펜타닐과 날트렉손의 평균 혈장농도를 도시한 것이다.
도 37은 수컷 비글종 개들에게 45㎍/kg의 펜타닐과 날트렉손을 IV 공동투여 한 후, 펜타닐과 날트렉손의 개별적인 혈장농도를 도시한 것이다.
도 38은 수컷 비글종 개들에게 45㎍/kg의 펜타닐과 날트렉손을 IV 공동투여 한 후, 펜타닐과 날트렉손의 개별적인 혈장농도를 도시한 것이다.
도 39는 수컷 비글종 개들에게 45㎍/kg의 펜타닐과 날트렉손을 IV 공동투여 한 후, 펜타닐과 날트렉손의 개별적인 혈장농도를 도시한 것이다.
도 40은 수컷 비글종 개들에게 펜타닐을 일회 투여한 후. 노르펜타닐의 평균혈장농도를 도시한 것이다.
다음의 실시예들은 본 발명의 이해를 돕기 위한 것이지 본문에서 설명하고 청구한 발명을 구체적으로 한정하기 위한 것은 아니다. 본 분야의 숙련기술자들의 범위 내에 있는, 현재 공지된 또는 이후에 개발될 모든 등과물들의 치환을 포함하는 본 발명의 변형 및 실험적인 디자인에서의 약간의 변형은, 본문에 설명한 본 발명의 범위 내에 속한다.
시험방법 및 제형성분
시험관내 피부침투 시험방법
하기의 실시예에 기재한 피부침투 데이터는 다음의 시험방법에 의해 얻었다. 10.0cm2 의 전체 패치(patch)(활성면적 5.0 cm2)의 중심으로부터 5.0cm2의 경피용 패치를 다이로 잘라냈다. 보호막을 벗겨내고 그 패치를 사람에 시신의 피부에 붙이 고 눌러서 그 피부에 균일하게 접촉하도록 하였다. 얻어진 패치/피부 적층체는 패치쪽이 상방으로 향하도록 하여 수직 확산 셀의 저부에 있는 구멍에 걸쳐 놓았다. 그 수직 확산 셀의 저부에는 25mL의 따뜻한(32℃) 수용체 용액(0.1 M 인산염 완충액, pH 6.8)을 채워서 그 피부와 접촉하도록 하였다. 표본추출 구멍은 사용할 때를 제외하고는 닫혀져 있도록 하였다.
셀의 온도는 실험전체에 걸쳐서 32±2℃로 유지하였다. 수용체 용액을 실험전체에 걸쳐서 자력교반기(magnetic stirrer)로 교반하여 균일한 표본과 아울러 피부의 진피 쪽에 감소된 확산장벽이 확보되도록 하였다. 일정한 시간간격으로 수용체 용액 전체를 뽑아냄과 아울러 즉시 새것으로 교체하였다. 꺼낸 수용체 용액을 0.45㎛ 필터를 통해서 여과시켰다. 이어서, 최종적인 1-2mL를 공지의 고성능 액체 크로마토그라피 방법(Column: Zorbax SB AQ 50 x 4.6 mm, 5㎛의 입자크기; 이동상: 22 mM 인산염 완충액 내에 3-20%의 이소프로판올; 유속: 1.5 mL/min; 검출기: 230 nm의 UV; 주입체적: 10㎕; 실행시간: 6분)을 사용해서 활성제, 예컨대, 펜타닐에 대하여 분석하였다. 피부를 통하여 침투한 펜타닐의 누적량을 계산하여 ㎍/cm2로 보고하였다. 특별히 언급하지 않는 한, 결과치는 8회의 반복실험을 평균한 것이다.
용제추출방법
시험용 표본은 3.5cm2의 경피패치로 하였다. 추출용액은 다음의 용액들 중 하나로 하였다: 완충식염수(PBS, 0.1 M의 인산염완충액을 pH 6.5의 0.5 M의 염화나트륨과 혼합); 디에틸에테르(BHT 보존제를 가진 시약등급); 탈염수(DI water); 에탄올(USP, 절대적); 아세트산 에틸(HPLC 등급).
15mL의 추출용제를 40mL의 병에 담았다. 본 패치의 피부-접착제 쪽을 그 병의 테두리에 붙여서, 패치가 병의 입구를 완전히 덮도록 하였다. 나사형 테플론 중격캡(Teflon septum cap)을 패치위로 덮어서 병을 밀봉하였다. 밀봉된 병을 흔들기 전에 똑바로 세워서 한 시간 이내로 저장하였다.
그 병을 진탕기 테이블(IKA Labortechnik 501 Digital Shaker)에 올려놓고 250rpm으로 흔들었다. 5, 15, 및 30분의 일정한 시간 간격으로 주사기를 사용해서 중격(septum)을 통해 0.5mL의 부분표본들을 채취하였다. 각 부분표본을 1mL의 병에 넣었다. 추출용제가 아세트산 에틸 또는 에테르인 경우에는 증발시켜 건조하였다. 메탄올(0.5mL, HPLC 등급)을 그 표본에 첨가하여 혼합한 다음에, 역상(reverse-phase) HPLC에 의해서 활성제 및 억제제에 대하여 분석하였다. 추출용제가 물 또는 에탄올인 경우에는 표본을 직접 역상 HPLC에 의하여 활성제 및 억제제에 대하여 분석하였다.
기계적 분리방법
시험표본을 10.0cm2의 피복용 경피패치(활성영역 5.0cm2)로 하였다. 열 명이 각 형태의 단일 패치를 시험하였다. 시험자들에게 패치의 각 성분들을 표시하 는 도표를 주었다. 또한, 시험자들에게 작은칼(scalpel), 겸자(tweezers), 및 접착테이프를 도구로 사용하도록 제공하였다. 각 시험자에게 한 시간씩 주고서 활성제, 예컨대, 펜타닐을 억제제, 예컨대, 날트렉손으로부터 기계적으로 분리하도록 지시하였다. 펜타닐만 함유하고 날트렉손은 없을 것으로 생각되는 분리된 재료를 40mL의 병에 넣고서 약 5mL의 메탄올로 추출하여 HPLC에 의해서 펜타닐과 날트렉손 모두의 함량에 대하여 시험을 하였다. 시험결과를 각 패치로부터 회수된 펜타닐의 평균량, 각 패치로부터 회수된 날트렉손의 평균량, 및 회수된 펜타닐 대 날트렉손의 비율로 보고하였다.
공중합체 A. 아크릴산 이소옥틸/아크릴산 2-하이드록시에틸/Elvacite TM 공중합체 용액의 제조
아크릴산 이소옥틸(714.00g), 아크릴산 2-하이드록시에틸(523.00g), ICI 아크릴사의 ELVACITETM 1010의 메타크릴산폴리메틸 거대 단량체(52.00g), 2,2'-아조비스(2-메틸부티로니트릴)(2.60g), 아세트산 에틸(1245.50g) 및 이소프로판올(45.50g)을 결합해서 마스터뱃치(master batch)를 제조하였다. 수득된 용액을 6개의 1쿼트용량(0.95L) 호박유리병에 똑같이 나누어 담았다. 이 병들은 분당 1L 유속의 질소로 2분 동안 세척하였다. 이 병들을 밀봉하여 회전하는 수욕조에 넣어서 57℃에서 24시간 유지시켰다. 24시간 후에 이 병들을 수욕조로부터 꺼내서 개봉하여 병당 76g의 메탄올로 희석하여 균일해질 때까지 혼합한 다음에, 1갤런(3.8L)의 유리통속에서 재결합시켰다. 수득된 공중합체의 고체 퍼센트는 40.5% 이었다. 고유점성도는(아세트산 에틸 내에서 0.15g/dL의 공중합체 용액을 27℃에서 측정) 0.77dL/g이었다.
공중합체 B. 아크릴산 2-에틸헥실/아크릴산 디메틸아미노에틸 염화메틸 사원화합물/아크릴산 메톡시 폴리에틸렌 글리콜 400 공중합체 용액의 제조
아크릴산 2-에틸헥실(234g), 아크릴산 디메틸아미노에틸 염화메틸 사원화합물(90g), 아크릴산 메톡시 폴리에틸렌 글리콜 400(54g), 메탄올(200.84g) 및 아세톤(221.14g)을 결합해서 마스터뱃치를 제조하였다. 수득된 용액을 2개의 1쿼트용량(0.95L) 호박유리병에 똑같이 나누어 담았다. 이 병들은 분당 1L 유속의 질소로 2분 동안 세척하였다. 이 병들을 밀봉하여 회전하는 수욕조에 넣어서 57℃에서 24시간 유지시켰다. 24시간 후에 이 병들을 수욕조로부터 꺼내서 냉각시켰다. 각각의 병에 메탄올(50g) 및 아세톤(50g)을 첨가하여 균일해질 때까지 혼합하였다. 이어서 수득된 용액을 라디칼 개시제로 57℃에서 6시간 더 처리하여 잔류 단량체의 양을 감소시켰다. 그 2개의 병 속에 있는 결과의 공중합체 용액들을 1갤런(3.8L)의 유리통속에서 재결합시켰다. 수득된 공중합체의 고체 퍼센트는 36.3% 이었다. 부룩필드(Brookfield) 점성도는 835 센티포이즈였다.
공중합체 C. 폴리우레아 공중합체용액의 제조
폴리옥시프로필렌디아민(198.75g, 텍사스 휴스톤의 헌츠맨사의 Jeffamine® D2000), 폴리옥시알킬렌아민(66.25g, 텍사스 휴스톤의 헌츠맨사의 Jeffamine® XTJ 502), 2-메틸-1,5-펜탄디아민(0.44g), 및 프로판올(301.14g)을 1쿼트(0.95L)용량의 통에 넣고 균일해질 때까지 혼합하였다. 이어서 디시클로헥실메탄-5,5'-디이소시안산염(35.70g)을 2-프로판올 세정제와 함께 그 통속에 넣고 16시간 동안 혼합하여 중합체 용액을 제조하였다.
수득된 용액을 공정중의 실리콘 피복된 보호막상에 22mil(559㎛)의 젖은 두께로 칼을 사용하여 피복한 다음 110℉(43℃)에서 4분간, 185℉(85℃)에서 4분간, 및 200℉(93.3℃)에서 4분간 건조시켰다. 이어서 건조된 공중합체(161.8g)을 아세톤에 첨가하여 40.1% 고체용액을 제조하였다.
다공성폴리에틸렌 막의 제조
다공성폴리에틸렌 막을 본문에 참고로 기재한 미국특허 제 4,539,256호(쉽맨)에 기재된 방법에 따라서 제조하였다. 간단하게, 고밀도의 용융폴리에틸렌(텍사스 휴스턴의 아토피나 페트로케미칼사의 Finathene® 7208)을 USP-등급 광물유(캘리포니아 센레먼의 쉐브런 제품사의 Chebron Superla® 백유 31)와 혼합하여 수냉식 휠 상으로 압출하여 오일이 채워진 막을 형성했다. 이어서 용제로 오일을 씻어내고 이축 연신하여 5mil(127㎛) 두께의 다공성 막을 형성하였다. 이 다공성 막의 공극은 74% 이었으며, 250nm의 거품, 공극크기를 가지고 있었다. 수냉식 휠과 접촉하는 막의 표면을 "휠(wheel)" 면으로 지칭한다. 이 다공성 막을 실란 및 산소프라즈마로 3번 플라즈마 부식 처리하여 침수성으로 만들었다.
<실시예 1>
도 7a, b에 따른 경피제형을 다음과 같이 제조하였다.
펜타닐(19.5g)을 메탄올(23.5g)에 첨가하여 펜타닐이 모두 용해될 때까지 혼합시켰다. 이 용액에 공중합체(상기한 공중합체 A인 아크릴산이소옥틸/아크릴산 2-하이드록시에틸/ElbaciteTM 1010의 용액 251.6g)를 첨가하여 균일한 피복제가 얻어질 때까지 혼합하였다. 이 피복제를 칼로 실리콘보호막 상의 피복시켜 놓았다. 이 피복된 보호막을 오븐 속에서 110℉(43℃)에서 4분간, 185℉(85℃)에서 4분간, 및 200℉(93.3℃)에서 4분간 건조시켰다. 건조된 피막의 중량은 12.6mg/cm2(단위 mg/cm2는 본 기술분야에서 4mm 미만의 두께를 갖는 성분 및 피막을 언급할 때 자주 사용된다) 이었다. 수득된 피막은 16.0%의 펜타닐을 함유했다. 피복된 보호막을 공정중의 실리콘 보호막에 적층시켜 건조된 펜타닐-공중합체 피막을 일시적으로 저장할 수 있게 하였다.
0.2658g/mL의 농도를 갖는 날트렉손 용액을 테트라하이드로푸란으로 제조하였다. 이 날트렉손 용액을 상기한 다공성폴리에틸렌 막의 휠 면에 도포하여 125℉(51.7℃)에서 20분간 건조시켰다. 수득된 막은 3.11mg/cm2 의 날트렉손 농도를 가졌다.
테트라플르오로에틸렌-헥사플르오로프로필렌-비닐리덴 불화혼성 중합체(미네소타 오크데일의 다이네온사의 THV 220)를 아세톤에 30%(w/w) 섞어서 만든 플르오 로 중합체 피막을 #5 마이어봉(Mayer rod)을 사용해서 그 날트렉손 포화 막에 도포하였다. 수득된 막의 공층건조 두께는 약 0.15mil(4㎛)이었다.
공정중의 실리콘 보호막을 펜타닐피막으로부터 제거하여 그 건조된 피막을 다공성폴리에틸렌 막 상의 플르오로중합체 피막에 적층시켜 복층 구조를 형성하였다.
수득된 복층 구조체를 3.5cm2 및 5.2cm2 패치들로 만들었다. 각각의 3.5cm2 되는 패치에 거의 균일한 간격으로 크기가 0.013cm2 되는 9개의 구멍들을 완전히 관통하게 뚫어 놓았다. 각각의 3.5cm2 패치의 플루오로 중합체 피막의 반대쪽에 있는 다공성 폴리에틸렌 막의 면에 테가덤 드레싱(TegadermTM dressing)을 접착시켜 3.5 cm2의 면적이 되도록 다듬었다. 각각의 5.0cm2 되는 패치에 거의 균일한 간격으로 크기가 0.013 cm2 되는 9개의 구멍들을 완전히 관통하게 뚫어 놓았다. 각각의 5.0 cm2 패치의 플루오로 중합체 피막의 반대쪽에 있는 다공성 폴리에틸렌 막의 면에 테가덤 드레싱을 접착시켜 도 14에 도시한 바와 같이 덮개 및 PSA로서 형성시켰다. 테가덤 드레싱을 다듬어서 5.0 cm2 패치의 가장자리로부터 5mm 만큼 연장되도록 하였다.
사람 시신의 피부를 통한 펜타닐 및 날트렉손 모두의 침투 정도를 상기한 시험관 침투시험방법을 사용해서 측정하여, 그 결과들을 표 1 및 2에 나타내었다. 용제추출도 상기의 방법을 사용하여 측정하여, 그 결과들을 표 3에 나타내었다. 기계적 분리시험도 상기의 시험방법으로 하여, 그 결과들을 표 4에 나타내었다.
시험관내 피부침투시험 결과
실시예 번호 평균방출속도 (㎍/cm2/hr)
4시간 8시간 12시간 24시간 36시간 48시간 72시간 96시간 120시간 144시간 168시간
1 0.0 0.4 0.9 1.2 1.3 1.1 1.1 1.0 1.0 0.9 0.9
2 0.0 0.2 0.5 0.9 1.1 1.0 1.0 0.9 1.0 0.9 0.9
3 0.7 2.4 3.5 3.8 4.3 4.3 4.4 4.4 3.6 3.5 3.2
시험관내 피부침투시험 결과
실시예 번호 평균방출속도 (㎍/cm2/hr)
4시간 8시간 12시간 24시간 36시간 48시간 72시간 96시간 120시간 144시간 168시간
1 0.52 0.00 0.01 0.00 0.09 0.01 0.05 0.14 0.01 0.02 0.03
2 0.21 0.00 0.00 0.00 0,00 0.00 0.01 0.05 0.00 0.00 0.00
3 0.09 0.00 0.00 0.00 0.02 0.01 0.01 0.00 0.01 0.01 0.01
용제추출시험 결과
실시예 번호 펜타닐/날트렉손 비 추출된 날트렉손[mg] 추출된 펜타닐[mg]
용제 5분 15분 30분 5분 15분 30분 5분 15분 30분
1 증류수 53.8 70.9 57.6 0.0 0.0 0.0 0.1 0.2 0.3
1 PBS 37.0 32.0 14.1 0.1 0.2 0.3 0.2 0.3 0.4
1 에탄올 171 50.8 22.7 0.0 0.1 0.3 3.6 4.8 5.2
1 아세트산 에틸 1.1 0.8 0.7 4.4 6.5 7.6 4.7 4.9 5.1
1 디에틸 에테르 4.9 3.9 2.1 0.9 2.0 3.3 4.0 4.3 4.2
2 증류수 1.0 1.0 0.9 0.1 0.2 0.4 0.1 0.2 0.3
2 PBS 0.8 0.9 1.0 0.2 0.4 0.4 0.2 0.3 0.4
2 에탄올 3.4 2.2 1.4 1.1 2.2 3.8 3.8 4.8 5.1
2 아세트산 에틸 3.7 2.4 1.9 1.7 2.7 3.4 5.2 5.7 5.8
2 디에틸 에테르 4.5 2.3 1.5 1.0 2.1 3.2 3.9 4.4 4.6
3 증류수 1.2 1.8 1.2 0.2 0.4 0.6 0.1 0.3 0.4
3 PBS 2.0 1.5 1.2 0.1 0.2 0.4 0.2 0.3 0.4
3 에탄올 3.5 2.1 1.2 1.2 2.5 4.4 4.0 5.2 5.2
3 아세트산 에틸 1.7 1.2 1.0 3.6 5.2 4.6 5.3 5.4 4.4
3 디에틸 에테르 2.5 1.2 0.8 2.2 3.9 5.8 3.9 4.5 4.8
기계적 분리시험 결과
실시예 번호 펜타닐 [mg/patch] 날트렉손 [mg/patch ] 펜타닐/날트렉손 비
1 1.2 0.7 1.7
2 1.3 1.4 0.9
3 0.9 1.4 0.6
<실시예 2>
도 6a, b에 따른 경피제형을 다음과 같이 제조하였다.
길항제 보유 성분을 다음과 같이 제조하였다. 날트렉손(13.55g)을 공중합체(상기 공중합체 B로부터의 아크릴산 2-에틸헥실/아크릴산디메틸아미노에틸 염화메틸 사원화합물/아크릴산 메톡시폴리에틸렌글리콜 400의 용액 149.4g)에 첨가하여 균질하게 혼합하였다. 이 피복제를 칼로 실리콘 보호막 상에 도포하였다. 이 피복된 보호막을 오븐에 넣고 110℉(43℃)에서 4분간, 185℉(85℃)에서 4분간, 및 200℉(93.3℃)에서 4분간 건조시켰다. 수득 건조된 피복 중량은 14.2mg/cm2 이었다.
건조된 펜타닐-공중합체 피막을 실시예 1에서와 같이 제조하였다. 이 건조된 펜타닐-공중합체 피막에서 공정중의 실리콘 보호막을 제거하고, 그 건조된 펜타닐-공중합체 피막을 테레프탈산폴리에틸렌(PET) 및 아세트산에틸렌비닐(미네소타 세인트폴의 3M사 제 Scotchpak™)로 된 2.0mil(51㎛) 두께의 합성막의 아세트산에틸렌비닐면에 대하여 적층시켰다.
수득된 다층구조물을 3.5cm2에서 5.0cm2의 부분들로 나누었다. 각각의 3.5cm2 되는 부분에 거의 균일한 간격으로 크기가 0.013cm2 되는 9개의 구멍들을 완전히 관통하게 뚫어 놓았다. 각각의 5.0cm2 되는 부분에 거의 균일한 간격으로 크기가 0.013cm2 되는 15개의 구멍들을 완전히 관통하게 뚫어 놓았다.
각각의 복층형 3.5cm2 또는 5.0cm2 부분의 PET 면을 건조된 날트렉손 피막의 노출면에 적층시켜 복층 구조물을 형성하였다. 수득된 복층 구조물을 각각 3.5cm2 또는 5cm2의 패치로 만들었다.
건조된 날트렉손 피막으로부터 공정중의 실리콘 보호막을 벗겨내고 테가덤드레싱을 각각의 3.5cm2 패치의 건조된 날트렉손 피막에 대하여 접착시켜 면적이 3.5cm2 가 되도록 다듬었다. 건조된 날트렉손 피막으로부터 공정중의 실리콘 보호막을 벗겨내고 테가덤 드레싱을 각각의 5.0cm2 패치의 건조된 날트렉손 피막에 대하여 접착시켜 도 14에 도시한 바와 같이 덮개 및 PSA를 형성하였다. 테가덤드레싱을 다듬어서 5.0cm2 패치의 가장자리에서 5mm 만큼만 연장되어 있도록 하였다.
사람 시신의 피부를 통한 펜타닐 및 날트렉손 모두의 침투 정도를 상기한 시험관 침투시험방법을 사용해서 측정하여, 그 결과들을 표 1 및 2에 나타내었다. 용제추출도 상기의 방법을 사용하여 측정하여, 그 결과들을 표 3에 나타내었다. 기계적 분리시험도 상기의 시험방법으로 하여, 그 결과들을 표 4에 나타내었다.
<실시예 3>
도 6a, b에 따른 경피제형을 다음과 같이 제조하였다.
건조된 날트렉손 피막을 다음과 같이 제조하였다. 날트렉손(14.00g), 아세톤(35.1g), 테트라하이드로푸란(13.1g), 및 공중합체(상기 폴리우레아공중합체 C의 아세톤에 용해시킨 40.1%의 고체용액 140g)를 함께 섞어서 균질하게 혼합하였다. 수득된 조성물을 공정중의 실리콘 피복된 보호막에 도포하여 110℉(43℃)에서 4분간, 185℉(85℃)에서 4분간, 및 200℉(93.3℃)에서 4분간 건조하였다. 수득 건조된 피막은 20.0%의 날트렉손을 함유하였다. 수득 건조된 피막 중량은 약 15.7mg/cm2이었다.
건조된 펜타닐-공중합체 피막을 실시예 1에서와 같이 제조하였다. 이 건조된 펜타닐-공중합체 피막을 테레프탈산폴리에틸렌(PET) 및 아세트산에틸렌비닐(미네소타 세인트폴의 3M사 제 Scotchpak™)로 된 2.0mil(51㎛) 두께의 합성막의 테레프탈산폴리에틸렌면에 대하여 적층시켰다.
수득된 다층구조물을 3.5cm2에서 5.0cm2의 부분들로 나누었다. 각각의 3.5cm2 되는 부분에 거의 균일한 간격으로 크기가 0.013cm2 되는 9개의 구멍들을 완전히 관통하게 뚫어 놓았다. 각각의 5.0cm2 되는 부분에 거의 균일한 간격으로 크기가 0.013cm2 되는 15개의 구멍들을 완전히 관통하게 뚫어 놓았다.
각각의 복층형 3.5cm2 또는 5.0cm2 부분의 아세트산에틸렌비닐면을 건조된 날트렉손 피막의 노출면에 적층시켜 복층 구조물을 형성하였다. 수득된 복층 구조물을 각각 3.5cm2 또는 5cm2의 패치로 만들었다.
건조된 날트렉손 피막으로부터 공정중의 실리콘 보호막을 벗겨내고 테가덤드레싱을 각각의 3.5cm2 패치의 건조된 날트렉손 피막에 대하여 접착시켜 면적이 3.5cm2 가 되도록 다듬었다. 건조된 날트렉손 피막으로부터 공정중의 실리콘 보호막을 벗겨내고 테가덤 드레싱을 각각의 5.0cm2 패치의 건조된 날트렉손 피막에 대하여 접착시켜 도 14에 도시한 바와 같이 덮개 및 PSA를 형성하였다. 테가덤드레싱을 다듬어서 5.0cm2 패치의 가장자리에서 5mm 만큼만 연장되어 있도록 하였다.
사람 시신의 피부를 통한 펜타닐 및 날트렉손 모두의 침투 정도를 상기한 시험관 침투시험방법을 사용해서 측정하여, 그 결과들을 표 1 및 2에 나타내었다. 용제추출도 상기의 방법을 사용하여 측정하여, 그 결과들을 표 3에 나타내었다. 기계적 분리시험도 상기의 시험방법으로 하여, 그 결과들을 표 4에 나타내었다.
<실시예 4>
도 1a, b에 따른 경피제형을 다음과 같이 제조하였다.
펜타닐(10.3g)을 메탄올(12.4g)에 첨가하여 펜타닐이 모두 용해될 때까지 혼합하였다. 이 용액에 공중합체(상기 공중합체 A로부터의 아크릴산이소옥틸/아크릴산 2-하이드록시에틸/ElbaciteTM 1010(57/39/4)의 용액 86.1g)를 첨가하여 균일한 피복제가 얻어질 때까지 혼합하였다. 이 피복제를 홈이 있는 칼로 실리콘보호막 상에 피복 댐(dam)을 이용해서 도포하여 접착제 띠들을 형성시켰다. 이 접착제 띠들은 약 5mm의 폭을 가지고 있으며 약 1.5mm폭의 비피복 간격으로 서로 격리되게 하였다. 이 피복된 보호막을 오븐 속에서 110℉(43℃) 4분간, 185℉(85℃)에서 4분간, 및 200℉(93.3℃)에서 4분간 건조시켰다. 건조된 피막의 중량은 피막부위에서 약 10.5mg/cm2이었다. 수득된 피막은 17.1%의 펜타닐을 함유했다. 피복된 보호막을 공정중의 실리콘 보호막에 적층시켜 건조된 펜타닐-공중합체 피막을 일시적으로 저장할 수 있게 하였다.
폴리비닐알코올(PVA)막을 다음의 원액(stock solution)으로부터 제조하였다. 원액 A는 폴리비닐알코올(87-89% 가수분해, 124,000-186,000분자량) 50.0g을 증류수 450.0g이 들어있는 비이커 속에 첨가하여 제조하였다. 이 혼합물을 열판에 올려놓고 따뜻하게 한 상태에서 계속적으로 교반하여(약 30분) 용액이 균일해지도록 하였다. 원액 B는 폴리아크릴산(분자량 1,250,000) 4.0g을 증류수 196.3g에 첨가하여 균질하게 교반하여 제조하였다. 원액 C는 1가 라우르산글리세릴 22.9g을 이소프로필알코올 37.7g 및 증류수 16.0g에 첨가하여 제조하였다. 이 혼합물을 오븐 속에서 140℉(60℃)에서 30분동안 가열하여 1가 라우르산글리세릴을 용해시켰다. 원액 A(305.0g)를 원액 B(99.8g)와 균질하게 혼합하였다. 이 용액에 원액 C(58.3g)를 첨가하여 균질하게 혼합하였다. 이 수득된 용액은 11%의 고체를 함유하고, 폴리비닐알코올:폴리아크릴산:1가 라우르산글리세릴의 조성비가 61:4:35 이었다.
이 용액을 칼을 사용해서 실리콘 피복 보호막에 젖은 두께가 10mil(254㎛)되도록 도포하였다. 이 피복된 보호막을 오븐 속에서 185℉(85℃)에서 4분간 및 225℉(107℃)에서 6분간 건조하여 PVA 막을 형성하였다. 수득 건조된 피막의 중량은 약 2mg/cm2 이었다. 이 건조된 펜타닐-공중합체 피막으로부터 공정중의 실리콘 보호막을 제거하고, 그 건조된 피막을 PVA 막에 적층하여 PVA-펜타닐 합성피막을 형성하였다.
길항제 보유 성분을 실시예 2에서와 같이 제조하였다. 수득 건조된 피막은 20.0%의 날트렉손을 함유하였으며, 그 피막중량은 약 14.2mg/cm2 이었다.
건조된 날트렉손 피막의 노출된 표면을 PVA-펜타닐 합성피막의 노출된 PVA 표면에 적층시켜서 복층형 구조물을 형성하였다.
수득된 복층구조체를 3.5cm2 및 5.0cm2 패치들로 만들었다. 건조된 날트렉손 피막으로부터 공정중의 실리콘 보호막을 벗겨내고 테가덤드레싱을 각각의 3.5cm2 패치의 건조된 날트렉손 피막에 대하여 접착시켜 면적이 3.5cm2 가 되도록 다듬었다. 건조된 날트렉손 피막으로부터 공정중의 실리콘 보호막을 벗겨내고 테가덤 드레싱을 각각의 5.0cm2 패치의 건조된 날트렉손 피막에 대하여 접착시켜 도 14에 도시한 바와 같이 덮개 및 PSA를 형성하였다. 테가덤드레싱을 다듬어서 5.0cm2 패치의 가장자리에서 5mm 만큼만 연장되어 있도록 하였다.
용제추출을 상기의 방법을 사용하여 측정하여, 그 결과들을 표 5에 나타내었다. 기계적 분리시험도 상기의 시험방법으로 하여, 그 결과들을 표 6에 나타내었다.
용제추출시험 결과
실시예 번호 펜타닐/날트렉손 비 추출된 날트렉손 [mg] 추출된 펜타닐 [mg]
용제 5분 15분 30분 5분 15분 30분 5분 15분 30분
4 증류수 42.3 16.3 7.7 0.0 0.1 0.2 0.1 0.2 0.3
4 PBS 2.2 1.4 1.0 0.1 0.2 0.4 0.2 0.3 0.4
4 에탄올 1385 84.4 34.4 0.0 0.1 0.1 2.9 4.0 4.2
4 아세트산 에틸 136 62.7 28.1 0.0 0.1 0.2 4.1 4.4 4.5
4 디에틸 에테르 377 131 55.8 0.0 0.0 0.1 3.3 3.8 3.9
5 증류수 14.0 10.6 7.5 0.1 0.2 0.4 0.1 0.3 0.6
5 PBS 24.4 27.8 14.9 0.1 0.3 0.6 0.7 1.3 1.8
5 에탄올 2254 227 101 0.0 0.0 0.1 5.0 7.3 7.6
5 아세트산 에틸 68.7 22.7 10.4 0.1 0.3 0.8 5.5 5.7 5.9
5 디에틸 에테르 203 120 67.3 0.0 0.0 0.1 4.5 4.7 4.8
6 증류수 4.5 1.3 0.6 0.0 0.1 0.5 0.1 0.2 0.3
6 PBS 2.2 1.6 0.9 0.1 0.2 0.4 0.2 0.3 0.4
6 에탄올 152 35.6 9.1 0.0 0.2 0.7 3.1 4.4 4.7
6 아세트산 에틸 68.5 11.4 3.6 0.1 0.4 1.2 4.1 4.4 4.5
6 디에틸 에테르 19.7 12.3 7.5 0.2 0.3 0.5 3.3 3.7 3.9
7 증류수 4.0 0.7 0.5 0.0 0.4 0.8 0.1 0.3 0.4
7 PBS 4.6 2.5 1.5 0.2 0,5 1.1 0.6 1.1 1.5
7 에탄올 320 67.4 13.3 0.0 0.1 0.6 4.4 5.8 6.1
7 아세트산 에틸 71.5 22.2 4.5 0.1 0.2 1.2 5.1 5.1 5.3
7 디에틸 에테르 25.8 18.0 11.6 0.2 0.3 0.4 4.3 4.2 4.6
8 증류수 1.7 1.5 1.2 0.1 0.2 0.3 0.1 0.2 0.2
8 PBS 3.6 1.7 1.1 0.2 0.4 1.1 0.1 0.3 0.4
8 에탄올 9.9 3.5 1.5 0.4 1.9 3.9 2.4 4.1 4.3
8 아세트산 에틸 NA NA NA NA NA NA NA NA NA
8 디에틸 에테르 3.4 1.5 0.9 1.6 4.1 6.5 3.6 4.1 4.5
9 증류수 0.7 0.7 0.7 0.2 0.4 0.7 0.1 0.3 0.5
9 PBS 0.6 0.3 0.3 0.8 3.6 5.8 0.4 1.0 1.6
9 에탄올 3.9 1.3 1.0 1.3 4.4 5.8 4.1 5.4 5.7
9 아세트산 에틸 3.8 2.0 1.3 1.4 2.9 4.4 5.2 5.6 5.6
9 디에틸 에테르 1.5 1.0 0.8 2.5 4.8 6.3 3.3 4.3 4.7
기계적 분리 시험 결과
실시예 번호 펜타닐 [mg/Patch] 날트렉손 [mg/Patch] 펜타닐/날트렉손 비
4 0.8 1.2 0.7
5 1.3 0.4 3.6
6 1.7 1.5 1.1
7 1.6 1.3 1.2
8 NA NA NA
9 1.2 0.5 2.5
<실시예 5>
도 1a,b에 따른 경피제형을 다음과 같이 제조하였다.
펜타닐(10.3g)을 메탄올(12.4g)에 첨가하여 펜타닐이 모두 용해될 때까지 혼합하였다. 이 용액에 라우르산 메틸(15.0g) 및 공중합체(상기한 공중합체 A로부터의 아크릴산이소옥틸/아크릴산 2-하이드록시에틸/ElbaciteTM 1010의 용액 85.6g)를 첨가하여 균일한 피복제가 얻어질 때까지 혼합하였다. 이 피복제를 홈이 있는 칼로 실리콘보호막 상에 피복 댐을 이용해서 도포하여 접착제 띠들을 형성시켰다. 이 접착제 띠들은 약 5mm의 폭을 가지고 있으며 약 1.5mm폭의 비피복 간격으로 서로 격리되게 하였다. 이 피복된 보호막을 오븐 속에서 110℉(43℃)에서 4분간, 185℉(85℃)에서 4분간, 및 200℉(93.3℃)에서 4분간 건조시켰다. 건조된 피막의 중량은 피막부위에서 약 14.1mg/cm2이었다. 수득된 피막은 17.1%의 펜타닐을 함유했다. 피복된 보호막을 공정중의 실리콘 보호막에 적층시켜 건조된 펜타닐-공중합체 피막을 일시적으로 저장할 수 있게 하였다.
PVA막을 실시예 4에서와 같이 제조하였다. 이 건조된 펜타닐-공중합체 피막으로부터 공정중의 실리콘 보호막을 제거하고, 그 건조된 피막을 PVA 막에 적층하여 PVA-펜타닐 합성피막을 형성하였다.
길항제 보유 성분을 실시예 2에서와 같이 제조하였다. 수득 건조된 피막은 20.0%의 날트렉손을 함유하였으며, 그 피막중량은 약 14.2mg/cm2 이었다.
건조된 날트렉손 피막의 노출된 표면을 PVA-펜타닐 합성피막의 노출된 PVA 표면에 적층시켜서 복층형 구조물을 형성하였다.
수득된 복층구조체를 3.5cm2 및 5.0cm2 패치들로 만들었다. 건조된 날트렉손 피막으로부터 공정중의 실리콘 보호막을 벗겨내고 테가덤드레싱을 각각의 3.5cm2 패치의 건조된 날트렉손 피막에 대하여 접착시켜 면적이 3.5cm2가 되도록 다듬었다. 건조된 날트렉손 피막으로부터 공정중의 실리콘 보호막을 벗겨내고 테가덤 드레싱을 각각의 5.0cm2 패치의 건조된 날트렉손 피막에 대하여 접착시켜 도 14에 도시한 바와 같이 덮개 및 PSA를 형성하였다. 테가덤드레싱을 다듬어서 5.0cm2 패치의 가장자리에서 5mm 만큼만 연장되어 있도록 하였다.
용제추출을 상기의 방법을 사용하여 측정하여, 그 결과들을 표 5에 나타내었다. 기계적 분리시험도 상기의 시험방법으로 하여, 그 결과들을 표 6에 나타내었다.
<실시예 6>
도 1a, b에 따른 경피제형을 다음과 같이 제조하였다.
PVA-펜타닐 합성 피막은 실시예 4에서와 같이 제조하였다. 건조된 날트렉손피막은 PVA-펜타닐 합성 피막은 실시예 3에서와 같이 제조하였다. 건조된 날트렉손 피막의 노출된 표면을 PVA-펜타닐 함성피막의 노출된 PVA 표면에 적층시켜 복층구조물을 형성하였다.
수득된 복층구조체를 3.5cm2 및 5.0cm2 패치들로 만들었다. 건조된 날트렉손 피막으로부터 공정중의 실리콘 보호막을 벗겨내고 테가덤드레싱을 각각의 3.5cm2 패치의 건조된 날트렉손 피막에 대하여 접착시켜 면적이 3.5cm2가 되도록 다듬었다. 건조된 날트렉손 피막으로부터 공정중의 실리콘 보호막을 벗겨내고 테가덤 드레싱을 각각의 5.0cm2 패치의 건조된 날트렉손 피막에 대하여 접착시켜 도 14에 도시한 바와 같이 덮개 및 PSA를 형성하였다. 테가덤드레싱을 다듬어서 5.0cm2 패치의 가장자리에서 5mm 만큼만 연장되어 있도록 하였다.
사람 시신의 피부를 통한 침투 정도를 상기한 시험관 침투시험방법을 사용해서 측정하여, 그 결과들을 표 1에 나타내었다. 용제추출도 상기의 방법을 사용하여 측정하여, 그 결과들을 표 2에 나타내었다.
<실시예 7>
도 1a,b에 따른 경피제형을 다음과 같이 제조하였다.
PVA-펜타닐 합성 피막은 실시예 5에서와 같이 제조하였다. 건조된 날트렉손피막은 PVA-펜타닐 합성 피막은 실시예 3에서와 같이 제조하였다. 건조된 날트렉손 피막의 노출된 표면을 PVA-펜타닐 함성피막의 노출된 PVA표면에 적층시켜 복층구조물을 형성하였다.
수득된 복층구조체를 3.5cm2 및 5.0cm2 패치들로 만들었다. 건조된 날트렉손 피막으로부터 공정중의 실리콘 보호막을 벗겨내고 테가덤드레싱을 각각의 3.5cm2 패치의 건조된 날트렉손 피막에 대하여 접착시켜 면적이 3.5cm2가 되도록 다듬었다. 건조된 날트렉손 피막으로부터 공정중의 실리콘 보호막을 벗겨내고 테가덤 드레싱을 각각의 5.0cm2 패치의 건조된 날트렉손 피막에 대하여 접착시켜 도 14에 도시한 바와 같이 덮개 및 PSA를 형성하였다. 테가덤드레싱을 다듬어서 5.0cm2 패치의 가장자리에서 5mm 만큼만 연장되어 있도록 하였다.
용제추출을 상기의 방법을 사용하여 측정하여, 그 결과들을 표 5에 나타내었다. 기계적 분리시험도 상기의 시험방법으로 하여, 그 결과들을 표 6에 나타내었다.
<실시예 8>
도 1a, b에 따른 경피제형을 다음과 같이 제조하였다.
30.0%(w/w)의 농도를 갖는 날트렉손 용액을 테트라하이드로푸란으로 제조하였다. 이 날트렉손 용액을 상기한 다공성폴리에틸렌 막의 휠 면에 도포하여 125℉(51.7℃)에서 12분간 건조시켰다. 수득된 막은 3.2mg/cm2 의 날트렉손 농도를 가졌다.
11%의 고체를 갖고 폴리비닐알코올:폴리아크릴산:1가 라우르산글리세린의 조성비가 61:4:35 되는 용액을 실시예 4에서와 같이 제조하였다. 이 용액을 #12 마이어 봉(Mayer rod)을 사용해서 상기한 날트렉손 함유 다공성폴리에틸렌 막에 도포하여 오븐 속에서 140℉(60℃)에서 10분간 건조하여 PVA-다공성폴리에틸렌 복층막을 제조하였다.
건조된 펜타닐-공중합체 피막을 실시예 4에서와 같이 제조하였다. 이 건조된 펜타닐-공중합체 피막으로부터 공정중의 실리콘 보호막을 제거하고, 그 건조된 피막을 PVA 막에 적층하여 펜타닐-PVA-다공성폴리에틸렌 복층막을 형성하였다.
수득된 복층구조체를 3.5cm2 및 5.0cm2 패치들로 만들었다. 테가덤드레싱을 각각의 3.5cm2 패치의 다공성폴리에틸렌 막에 대하여 접착시켜 면적이 3.5cm2가 되도록 다듬었다. 테가덤드레싱을 각각의 5.0cm2 패치의 다공성폴리에틸렌 막에 대하여 접착시켜 도 14에 도시한 바와 같이 덮개 및 PSA를 형성하였다. 테가덤드레싱을 다듬어서 5.0cm2 패치의 가장자리에서 5mm 만큼만 연장되어 있도록 하였다.
용제추출을 상기의 방법을 사용하여 측정하여, 그 결과들을 표 5에 나타내었다.
<실시예 9>
도 1a, b에 따른 경피제형을 다음과 같이 제조하였다.
건조된 펜타닐-라우르산 메틸-공중합체 피막을 실시예 5에서와 같이 제조하였다.
29.9%(w/w)의 농도를 갖는 날트렉손 용액을 테트라하이드로푸란으로 제조하였다. 이 날트렉손 용액을 상기한 다공성폴리에틸렌 막의 휠 면에 도포하여 125℉(51.7℃)에서 20분간 건조시켰다. 수득된 막은 2.99mg/cm2의 날트렉손 농도를 가졌다.
11%의 고체를 갖고 폴리비닐알코올:폴리아크릴산:1가 라우르산글리세린의 조성비가 61:4:35 되는 용액을 실시예 4에서와 같이 제조하였다. 이 용액을 #12 마이어 봉(Mayer rod)을 사용해서 상기한 날트렉손 함유 다공성폴리에틸렌 막에 도포하여 오븐 속에서 140℉(60℃)에서 10분간 건조하여 PVA-다공성폴리에틸렌 복층막을 제조하였다.
이 건조된 펜타닐-공중합체 피막으로부터 공정중의 실리콘 보호막을 제거하고, 그 건조된 피막을 PVA 막에 적층하여 펜타닐-PVA-다공성폴리에틸렌 복층막을 형성하였다.
수득된 복층구조체를 3.5cm2 및 5.0cm2 패치들로 만들었다. 테가덤드레싱을 각각의 3.5cm2 패치의 다공성폴리에틸렌 막에 대하여 접착시켜 면적이 3.5cm2가 되도록 다듬었다. 테가덤드레싱을 각각의 5.0cm2 패치의 다공성폴리에틸렌 막에 대하여 접착시켜 도 14에 도시한 바와 같이 덮개 및 PSA를 형성하였다. 테가덤드레싱을 다듬어서 5.0cm2 패치의 가장자리에서 5mm 만큼만 연장되어 있도록 하였다. 용제추출을 상기의 방법을 사용하여 측정하여, 그 결과들을 표 5에 나타내었다. 기계적 분리시험도 상기의 시험방법으로 하여, 그 결과들을 표 6에 나타내었다.
실시예 10-17
시험관내 피부침투 시험방법
하기의 실시예에 기재한 피부침투 데이터는 다음의 시험방법에 의해 얻었다. 시험표본은 총면적이 5.0cm2이고 활성제-함유면적은 2.0 cm2인 경피제형을 사용하였다. 보호막을 벗겨내고 그 패치를 사람에 시신의 피부에 붙이고 눌러서 그 피부에 균일하게 접촉하도록 하였다. 수득된 패치/피부 적층체는 패치쪽이 상방으로 향하도록 하여 수직 확산 셀의 저부에 있는 구멍에 걸쳐 놓았다. 그 수직 확산 셀의 저부에는 25mL의 따뜻한(32℃) 수용체 용액(0.1 M 인산염 완충액, pH 6.8)을 채워서 그 피부와 접촉하도록 하였다. 표본추출 구멍은 사용할 때를 제외하고는 닫혀져 있도록 하였다.
셀의 온도는 실험전체에 걸쳐서 32±2℃로 유지하였다. 수용체 용액을 실험전체에 걸쳐서 자력교반기로 교반하여 균일한 표본과 아울러 피부의 진피 쪽에 감소된 확산장벽이 확보되도록 하였다. 일정한 시간간격으로 수용체 용액 전체를 뽑아냄과 아울러 즉시 새것으로 교체하였다. 꺼낸 수용체 용액을 0.45㎛ 필터를 통해서 여과시켰다. 이어서, 최종적인 1-2 mL를 공지의 고성능 액체 크로마토그라피 방법(Column: Zorbax SB AQ 50 x 4.6 mm, 5㎛의 입자크기; 이동상: 22 mM 인산염 완충액 내에 3-20%의 이소프로판올; 유속: 1.5 mL/min; 검출기: 230 nm의 UV; 주입체적: 10㎕; 실행시간: 6분)을 사용해서 활성제, 예컨대, 펜타닐에 대하여 분석하였다. 피부를 통하여 침투한 펜타닐의 누적량을 계산하여 ㎍/cm2로 보고하였다. 특별히 언급하지 않는 한, 결과치는 8회의 반복실험을 평균한 것이다.
용제추출방법
시험용 표본은 3.5cm2의 경피패치로 하였다. 추출용액은 다음의 용액들 중 하나로 하였다: 완충식염수(PBS, 0.1 M의 인산염완충액을 pH 6.5의 0.5 M의 염화나트륨과 혼합); 디에틸에테르(BHT 보존제를 가진 시약등급); 증류수(DI water); 에탄올(USP, 절대적); 아세트산 에틸(HPLC 등급).
패치와 15mL의 추출용제를 40mL의 병에 담았다. 밀봉한 병을 손목-동작 진탕기(wrist-action shaker)(버렐, 모델 75, 속도조절: 10)로 세게 흔들었다. 5, 15, 및 30분의 일정한 시간 간격으로 부분표본들을 채취하였다. 각 부분표본을 분석작업용 병에 넣었다. 추출용제가 아세트산 에틸 또는 에테르인 경우에는 증발시켜 건조하고 메탄올(HPLC 등급)을 그 표본에 첨가하여 혼합하였다. 표본들을 역상(reverse-phase) HPLC의해서 활성제 및 억제제에 대하여 분석을 하였다. 추출용제가 물 또는 에탄올인 경우에는 표본을 직접 역상 HPLC에 의하여 활성제 및 억제제에 대하여 분석하였다.
기계적 분리방법
시험표본을 20.0cm2의 경피패치(활성영역 10.5 cm2)로 하였다. 4명이 각 형태의 단일 패치를 시험하였다. 시험자들에게 패치의 각 성분들을 표시하는 도표를 주었다. 또한, 시험자들에게 작은칼(scalpel), 겸자(tweezers), 및 접착테이프를 도구로 사용하도록 제공하였다. 각 시험자에게 한 시간씩 주고서 활성제, 예컨대, 펜타닐을 억제제, 예컨대, 날트렉손으로부터 기계적으로 분리하도록 지시하였다. 펜타닐만 함유하고 날트렉손은 없을 것으로 생각되는 분리된 재료를 40mL의 병에 넣고, 약 5mL의 메탄올로 추출하여 HPLC에 의해서 펜타닐과 날트렉손 모두의 함량에 대하여 시험을 하였다. 시험결과를 각 패치로부터 회수된 펜타닐의 평균량, 각 패치로부터 회수된 날트렉손의 평균량, 및 회수된 펜타닐 대 날트렉손의 비율로 보고하였다.
공중합체 A. 아크릴산 이소옥틸/아크릴산 2-히드록시에틸/Elvacite TM 공중합체 용액의 제조
아크릴산 이소옥틸(714.00g), 아크릴산 2-하이드록시에틸(523.00g), ICI 아크릴사의 ElvaciteTM 1010의 메타크릴산폴리메틸 거대 단량체(52.00g), 2,2'-아조비스(2-메틸부티로니트릴)(2.60g), 아세트산 에틸(1245.50g) 및 이소프로판올(45.50g)을 결합해서 마스터뱃치(master batch)를 제조하였다. 수득된 용액을 6개의 1쿼트용량(0.95L) 호박유리병에 똑같이 나누어 담았다. 이 병들은 분당 1L 유속의 질소로 2분 동안 세척하였다. 이 병들을 밀봉하여 회전하는 수욕조에 넣어서 57℃에서 24시간 유지시켰다. 24시간 후에 이 병들을 수욕조로부터 꺼내서 개봉하여 병당 76g의 메탄올로 희석하여 균일해질 때까지 혼합한 다음에, 1갤런(3.8L)의 유리통속에서 재결합시켰다. 수득된 공중합체의 고체 퍼센트는 40.5wt-% 이었다. 고유점성도, I.V.,는(아세트산 에틸 내에서 0.15g/dL의 공중합체 용액을 27℃에서 측정) 0.77dL/g이었다.
공중합체 B. 아크릴산 2-에틸헥실/아크릴산 디메틸아미노에틸 염화메틸 사원화합물/아크릴산 메톡시 폴리에틸렌 글리콜 400 공중합체 용액의 제조
아크릴산 2-에틸헥실(234g), 아크릴산 디메틸아미노에틸 염화메틸 사원화합물(90g), 아크릴산 메톡시 폴리에틸렌 글리콜 400(54g), 메탄올(200.84g) 및 아세톤(221.14g)을 결합해서 마스터뱃치를 제조하였다. 수득된 용액을 2개의 1쿼트용량(0.95L) 호박유리병에 똑같이 나누어 담았다. 이 병들은 분당 1L 유속의 질소로 2분 동안 세척하였다. 이 병들을 밀봉하여 회전하는 수욕조에 넣어서 57℃에서 24시간 유지시켰다. 24시간 후에 이 병들을 수욕조로부터 꺼내서 냉각시켰다. 각각의 병에 메탄올(50g) 및 아세톤(50g)을 첨가하여 균일해질 때까지 혼합하였다. 이어서 수득된 용액을 라디칼 스캐빈저로 57℃에서 6시간 더 처리하여 잔류 단량체의 양을 감소시켰다. 그 2개의 병속에 있는 결과의 공중합체 용액들을 1갤런(3.8L)의 유리통속에서 재결합시켰다. 수득된 공중합체의 고체 퍼센트는 36.3wt-% 이었다. 부룩필드 점성도는 835 센티포이즈였다.
<실시예 10>
도 18에 따른 경피제형을 다음과 같이 제조하였다.
펜타닐(2.40g)을 메탄올(2.80g)에 첨가하여 펜타닐이 모두 용해될 때까지 혼합시켰다. 이 용액에 공중합체(상기한 공중합체 A에 대하여 기술한 일반적인 공정에 따라서 제조한 아크릴산이소옥틸/아크릴산 2-하이드록시에틸/ElvaciteTM 1010의 38.8wt-% 고체용액의 32.5g)를 첨가하여 균일한 피복제가 얻어질 때까지 혼합하였다. 이 피복제를 칼로 실리콘보호막 상의 피복시켜 놓았다. 이 피복된 보호막을 오븐 속에서 110℉(43℃)에서 4분간, 185℉(85℃)에서 4분간, 및 200℉(93.3℃)에서 2분간 건조시켰다. 수득 건조된 피막의 중량은 7.3mg/cm2(단위 mg/cm2는 본 기술분야에서 4mm 미만의 두께를 갖는 성분 및 피막을 언급할 때 자주 사용된다) 이었다. 수득된 피막은 16.0%의 펜타닐을 함유했다. 피복된 보호막을 테레부탈산폴리에틸렌 및 아세트산에틸렌비닐(미네소타 세인트폴소재 3M사의 ScotchpakTM)로 된 2.0miL(51㎛) 두께의 합성막의 테레푸탈산 폴리에틸렌면에 접층시켰다.
억제제 또는 보유 성분을 다음과 같이 제조하였다. 날트렉손 기제(3.01g)을 공중합체(상기 공중합체 B에 대하여 설명한 일반적인 공정에 따라서 제조한 아크릴산 2-에틸헥실/아크릴산 디메틸아미노에틸 염화메틸 사원화합물/아크릴산 메톡시폴리에틸렌글리콜 400의 28.6wt-% 고체용액의 59.5g)에 첨가하여 균질하게 혼합하였다. 이 피복제를 칼로 실리콘 보호막 상에 도포하였다. 이 피복된 보호막을 오븐에 넣고 110℉(43℃)에서 4분간, 185℉(85℃)에서 2분간, 및 200℉(93.3℃)에서 2분간 건조시켜 건조된 날트렉손 피막을 제조하였다. 수득 건조된 피복 중량은 14.4mg/cm2 이었다. 수득된 피막은 15.0%의 날트렉손을 함유하였다. 피복된 보호막을 상기에서 제조한 건조된 펜타닐 피막의 아세트산 에틸렌비닐면에 적층시켜 복층구조물을 형성하였다. 수득된 복층으로된 합성막을 2.0cm2의 부분들로 만들었다.
1.0 ounce/yd2 (33.9g/m2)의 기본중량을 갖는 다공성폴리에틸렌 천공막(사우스캐롤라이나 노스찰스턴 소재의 폴리머그룹사 제 Style 6007)을 3.0miL(76㎛) 두께의 폴리에틸렌막(미네소타 세인트폴 소재 3M사 CoTran™ 9720)에 대하여 3인치(76.2mm) 두께의 둥근나팔 및 1:1 부스터를 가진 20kHz의 2칸 초음파용접기를 사용하여 초음파 용접시켜 다공성 막 조립체를 형성하였다. 모루(anvil)는 0.25인치(6.4mm)간격, 0.044인치(1118㎛) 직경의 핀 및 0.01인치(254㎛)의 핀 높이를 가진 것이었다. 40psi(0.28Mpa)로 조정하여 용접시간이 1.5초, 유지시간 1.0초로 하였다. 이 다공성 막 조립체의 비천공면의 테가텀드레싱에 적층시켜 3.3cm2 부분들로 만들었다. 그 2.0cm2의 부분의 건조된 날트렉손 피막으로부터 보호막을 벗겨내고 3.3m2 부분의 천공된 막의 면에 대하여 적층시켰다. 용제추출은 상기의 시험방법을 이용해서 측정하여 그 결과를 표 7에 나타내었다.
<실시예 11>
도 18에 따른 경피제형을 다음과 같이 제조하였다.
건조된 펜타닐 피막을 실시예 10에서와 같이 제조하였다. 길항제를 함유하는 억제제 또는 보유 성분을 다음과 같이 제조하였다. 날트렉손(13.55g)을 공중합체(상기 공중합체 B에 대하여 설명한 일반적인 공정에 따라서 제조한 아크릴산 2- 에틸헥실/아크릴산 디메틸아미노에틸 염화메틸 사원화합물/아크릴산 메톡시폴리에틸렌글리콜 400의 28.6wt-% 고체용액의 149.4g)에 첨가하여 균질하게 혼합하였다. 이 피복제를 칼로 실리콘 보호막 상에 도포하였다. 이 피복된 보호막을 오븐에 넣고 110℉(43℃)에서 4분간, 185℉(85℃)에서 2분간, 및 200℉(93.3℃)에서 2분간 건조시켜 건조된 날트렉손 피막을 제조하였다. 수득 건조된 피복 중량은 5.2mg/cm2 이었다. 건조된 날트렉손 피막을 3등분하였다. 건조된 날트렉손 피막과 3miL(76㎛) 두께의 폴리비닐알코올(PVA)막(인디애나개리 소재의 크리스 크래프트 인더스트리얼 프러덕트사 제 Monosol® MM7030)을 일련의 적층공정에 의해 교차시켜 배열하여 5-성분 합성막을 제조하였다. 이 5-성분 합성막의 외측 성분들은 건조된 날트렉손 피막들이었다. 이 5-성분 합성막의 외측 성분들 중 하나로부터 실리콘 보호막을 제거하여 건조된 날트렉손 피막을 상기 제조한 건조된 펜타닐 피막의 아세트산 에틸렌비닐면에 적층시켜 복층형 합성막을 형성하였다. 수득된 합성막을 2.0cm2 부분들로 만들었다.
1.0 ounce/yd2(33.9g/m2)의 기본중량을 갖는 다공성폴리에틸렌 천공막(사우스캐롤라이나 노스찰스턴 소재의 폴리머그룹사 제 Style 6007)을 3.0miL(76㎛) 두께의 폴리에틸렌막(미네소타 세인트폴 소재 3M사 CoTran™ 9720)에 대하여 3인치(76.2mm) 두께의 둥근나팔 및 1:1 부스터를 가진 20kHz의 2칸 초음파용접기를 사용하여 초음파 용접시켜 다공성 막 조립체를 형성하였다. 모루는 0.25인치(6.4mm)간격, 0.044인치(1118㎛) 직경의 핀 및 0.01인치(254㎛)의 핀 높이를 가진 것이었다. 40psi(0.28Mpa)로 조정하여 용접시간이 1.5초, 유지시간 1.0초로 하였다. 이 다공성 막 조립체의 비천공면의 테가텀드레싱에 적층시켜 3.3cm2 부분들로 만들었다. 그 2.0cm2의 부분의 건조된 날트렉손 피막으로부터 보호막을 벗겨내고 3.3m2 부분의 천공된 막의 면에 대하여 적층시켰다. 용제추출은 상기의 시험방법을 사용해서 측정하여 그 결과를 표 7에 나타내었다.
<실시예 12>
경피제형을 실시예 10에서와 같이 제조하였는데, 단, 여기서는 건조된 펜타닐피막이 8.0mg/cm2의 피막중량을 갖고 9.6%의 펜타닐을 함유하였다. 완충시킨 식염수 내에서 용제추출은 상기의 시험방법을 사용해서 측정하여 그 결과를 표 7에 나타내었다.
<실시예 13>
경피제형을 실시예 10에서와 같이 제조하였는데, 단, 여기서는 건조된 펜타닐피막이 18.6mg/cm2의 피막중량을 가졌다. 완충시킨 식염수 내에서 용제추출은 상기의 시험방법을 사용해서 측정하여 그 결과를 표 7에 나타내었다.
용제추출 시험 결과
실시예 번호 펜타닐/날트렉손 비 추출된 날트렉손 [mg] 추출된 펜타닐 [mg]
용제 5분 15분 30분 5분 15분 30분 5분 15분 30분
1 증류수 0.5 0.4 0.3 0.2 0.5 0.8 0.1 0.2 0.3
1 PBS 2.1 1.6 1.3 0.1 0.2 0.3 0.1 0.2 0.4
1 에탄올 8.2 2.5 1.1 0.3 1.0 2.3 2.1 2.1 2.2
1 아세트산 에틸 5.6 3.0 2.1 0.8 0.8 1.1 3.9 2.6 2.5
1 디에틸 에테르 3.9 2.5 1.9 0.5 0.8 1.0 2.4 2.3 2.3
2 증류수 0.4 0.4 0.4 0.2 0.4 0.7 0.1 0.2 0.3
2 PBS 1.0 1.1 0.9 0.1 0.2 0.4 0.1 0.2 0.3
2 에탄올 4.2 1.4 1.2 0.7 1.5 1.7 2.2 2.2 2.2
2 아세트산 에틸 3.3 1.9 1.6 0.8 1.4 1.7 2.6 2.6 2.5
2 디에틸 에테르 3.2 1.8 1.4 0.8 1.7 1.8 2.4 3.1 2.5
3 PBS 0.8 0.7 0.6 0.1 0.3 0.4 0.1 0.2 0.2
4 PBS 1.1 1.2 1.1 0.1 0.2 0.3 0.2 0.3 0.4
<실시예 14>
도 16에 따른 제형을 다음과 같이 제조하였다. 건조된 펜타닐 및 날트렉손 피막들을 실시예 10에서와 같이 제조하였는데, 단, 이 경우에는 건조된 펜타닐 피막의 중량이 14.4mg/cm2 그리고 날트렉손 피막의 중량은 11.44mg/cm2이었다. 건조된 날트렉손 피막을 건조된 펜타닐 피막의 아세트산 에틸렌비닐면에 대하여 적층하여 제조한 복층형 합성박을 10.5cm2 부분들로 만들었다.
1.0 ounce/yd2 (33.9g/m2)의 기본중량을 갖는 다공성폴리에틸렌 천공막(사우스캐롤라이나 노스찰스턴 소재의 폴리머그룹사 제 Style 6007)을 10.5cm2부분들로 만들었다. 3.0miL(76㎛) 두께의 폴리에틸렌막(미네소타 세인트폴 소재 3M사 CoTran™ 9720)을 20.0cm2 부분들로 만들었다. 각 10.5cm2 천공된 막 부분을 3인치(76.2mm) 두께의 둥근나팔 및 1:1 부스터를 가진 20kHz의 2칸 초음파용접기를 사용하여 20.0cm2의 폴리에틸렌막 부분에 대하여 초음파 용접시켜 다공성 막 조립체를 형성하였다. 모루는 0.25인치(6.4mm)간격, 0.044인치(1118㎛) 직경의 핀 및 0.01인치(254㎛)의 핀 높이를 가진 것 이었다. 40psi(0.28Mpa)로 조정하여 용접시간이 25초, 유지시간 0.5초로 하였다.
공중합체 용액(아크릴산 이소옥틸/아크릴산, 97:3, 31.8wt-%고체, 고유점성도 1.11dL/g)을 실리콘 보호막에 대하여 피복하여 건조시켜 3.5mg/cm2의 건조피막 중량을 얻었다. 이 건조된 접착제 피막을 외경이 5.05cm 및 내경이 3.66cm가 되는 고리형상부들로 만들었다. 이어서 이 고리형상부를 상기에서 제조한 다공성 막 조립체의 폴리에틸렌 막 부분에 대하여 접착시켜 그 접착제가 다공성 막 조립체의 천공된 막 부분을 감싸도록 하였다.
상기 제조한 10.5 cm2의 펜타닐 및 날트렉손 함유 합성막의 건조된 날트렉손 피막을 그 다공성 막 조립체의 천공된 막 부분에 대하여 적층시켜 완성된 경피투여 패치를 제조하였다. 수득된 패치는 총 면적이 20.0cm2 및 활성제 함유 면적이 10.5 cm2 되는 것이었다. 기계적 분리 시험을 상기한 방법으로 하여 표 8에 나타내었다.
<실시예 15>
경피제형을 실시예 14에서와 같이 제조하였으며, 이 경우 날트렉손 보유 성분은 실시예 11에서 설명한 바와 같이 건조된 날트렉손 피막과 PVA 성분들을 교차배열한 5-성분 합성막이었다. 기계적인 분리 시험은 상기 방법으로 해서 그 결과를 표 8에 나타내었다.
기계적 분리 시험 결과
실시예 번호 펜타닐 [mg/제형] 날트렉손 [mg/제형] 펜타닐/날트렉손 비
5 6.2 3.7 1.7
6 8.5 5.4 1.6
<실시예 16>
도 16에 따른 제형을 다음과 같이 제조하였다.
펜타닐(3.44g)을 메탄올(3.99g)에 첨가하여 펜타닐이 모두 용해될 때까지 혼합시켰다. 이 용액에 라우르산메틸(5.01g) 및 공중합체(상기한 공중합체 A에 대하여 기술한 일반적인 공정에 따라서 제조한 아크릴산 이소옥틸/아크릴산 2-하이드록시에틸/ElvaciteTM 1010의 38.8wt-% 고체용액의 29.8g)를 첨가하여 균일한 피복제가 얻어질 때까지 혼합하였다. 이 피복제를 칼로 실리콘보호막 상에 피복시켜 놓았다. 이 피복된 보호막을 오븐 속에서 110℉(43℃) 4분간, 185℉(85℃)에서 4분간, 및 200℉(93.3℃)에서 2분간 건조시켰다. 수득 건조된 피막의 중량은 약 12.6mg/cm2 이었다. 수득된 피막은 17.2%의 펜타닐을 함유했다. 피복된 보호막을 테레부탈산폴리에틸렌 및 아세트산에틸렌비닐(미네소타 세인트폴소재 3M사의 ScotchpakTM)로 된 2.0miL(51㎛) 두께의 합성막의 테레푸탈산 폴리에틸렌면에 접층시켰다.
억제제 또는 보유 성분을 다음과 같이 제조하였다. 날트렉손(3.00g)을 공중합체(상기 공중합체 B에 대하여 설명한 일반적인 공정에 따라서 제조한 아크릴산 2-에틸헥실/아크릴산 디메틸아미노에틸 염화메틸 사원화합물/아크릴산 메톡시폴리에틸렌글리콜 400의 28.6wt-% 고체용액의 59.5g)에 첨가하여 균질하게 혼합하였다. 이 피복제를 칼로 실리콘 보호막 상에 도포하였다. 이 피복된 보호막을 오븐에 넣고 110℉(43℃)에서 4분간, 185℉(85℃)에서 2분간, 및 200℉(93.3℃)에서 2분간 건조시켜 건조된 날트렉손 피막을 제조하였다. 수득 건조된 피복 중량은 약 14.8mg/cm2 이었다. 피복된 보호막을 상기 제조한 건조된 펜타닐 피막의 아세트산 에틸렌비닐면에 적층시켜 복층의 함성막을 형성하였다. 수득된 피막은 2.0cm2 부분들로 만들었다.
고리형상의 접착제 피막을 갖는 다공성 막 조립체를 제조하여 실시예 14에서와 같은 2.0cm2의 복층형 부분에 접착시켰으며, 단, 이 경우에는 완성된 경피패치의 최종 치수가 총 면적이 5.0cm2 활성제 함유면적이 2.0cm2가 되는 것이었다. 펜타닐 및 날트렉손 모두가 사람의 시신 피부에 침투하는 것을 상기 시험 방법을 사용해서 측정하여 그 결과를 표 9 및 10에 나타내었다.
<실시예 17>
실시예 16에서와 같이 경피제형을 제조하였으며, 단, 이 경우에는 건조된 펜타닐 피막을 실시예 14에서와 같이 제조하였다. 펜타닐 및 날트렉손 모두가 사람의 시신 피부에 침투하는 것을 상기 시험 방법을 사용해서 측정하여 그 결과를 표 9 및 10에 나타내었다.
시험관내 피부침투 시험 결과
실시예 번호 펜타닐의 평균 방출량(㎍/cm2/hr)
4시간 8시간 12시간 24시간 36시간 48시간 72시간 96시간 120시간 144시간 168시간
7 0.0 0.9 3.6 4.6 4.8 5.3 4.7 4.7 4.2 3.8 3.6
8 0.5 0.4 0.5 1.7 1.9 2.2 2.1 2.2 2.2 2.1 1.9
시험관내 피부침투 시험 결과
실시예 번호 날트렉손의 평균 방출량(㎍/cm2/hr)
4시간 8시간 12시간 24시간 36시간 48시간 72시간 96시간 120시간 144시간 168시간
7 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00
8 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 0.60 0.00 0.28 0.00 0.12
<실시예 18>
펜타닐은 7일간의 고통치료를 위해서 개발되고 있는 경피용 펜타닐 제품으로서 고성능 아편 진통제이다. 그 남용 가능성을 최소화 하기 위해서 오피오이드 길항제로서 날트렉손에 결합을 고려하고 있다. 신경약리학의 도움을 받아 약학동력학적 연구(pharmacokinetic study)를 수행하여 숫컷 스프레이그 돌리 래트(Sprague Dawley)에 복강내주사로 펜타닐과 날트렉손을 함께 투여했을 때, 펜타닐의 약리적 작용을 둔화시키는데 필요한 날트렉손의 비율을 결정하였다.
숫컷 스프레이그 돌리 래트들을 세 개의 군(군당 5마리)으로 구분하였다. 각 쥐에게 표 11A에 나타낸 바와 같이, 한 번의 복강내주사로 펜타닐(125㎍/kg)과 날트렉손을 투여하였다.
그룹 N 치료 투여량
1 5 1:1 펜타닐:날트렉손 125 ㎍/kg 펜타닐, 125 ㎍/kg 날트렉손
2 5 4:1 펜타닐:날트렉손 125 ㎍/kg 펜타닐, 31.3 ㎍/kg 날트렉손
3 5 10:1 펜타닐:날트렉손 125 ㎍/kg 펜타닐, 12.5 ㎍/kg 날트렉손
N = 동물들의 번호
펜타닐을 투여하기 전 10, 20, 30, 45, 및 60분, 및 투여후 1.5, 2, 4, 및 6 시간 후에 혈액을 채취하였다. 채취된 혈장은 LC-MS/MS에 의해 펜타닐, 노르펜타닐, 날트렉손 및 6-β-날트렉솔 농도에 대한 분석을 할 때까지 -20℃에 보관하였다. 펜타닐 및 그 대사물, 노르펜타닐의 표준곡선은 50 내지 1000 pg/mL의 범위에 있었던 반면, 날트렉손과 6-β-날트렉솔의 표준곡선은 10.1 내지 505 pg/mL의 범위에 있었다.
펜타닐, 노르펜타닐 및 날트렉손에 평균 약학동력학적 계량을 표 12에 열거하였다. 세 군 모두에서 펜타닐 및 날트렉손 혈장농도에 현저한 변화가 있었다. 그러나, 혈장내의 펜타닐 대 날트렉손의 비는 그 세 개의 군 내에서 시험한 표본시간점 전체에 걸쳐서 더욱 일정하게 되었다. 더구나, 펜타닐 대 날트렉손의 혈장농도의 비는 펜타닐의 더 긴 혈장농도반감기로 인해서 시간에 따라서 더욱 증가하였다. 목표(투여량) 비는 투여 후 약 30분 내지 1시간에서 도달했다. 함께 투여된 펜타닐 및 날트렉손의 케이지-옆 관찰에 의하면 세 가지의 작동약 대 길항제의 비율 모두와 실험한 모든 시간점들에서 펜타닐의 진정제 효과가 나타나지 않았다. 쥐의 혈장 내에서 펜타닐:날트렉손의 상대적인 농도는 증가 하였지만 혈장 내의 펜타닐의 절대농도는 감소하였기 때문에 아무런 임상효과도 관찰되지 않았다.
숫컷 스프레이그 돌리 래트에게 복강내주사로 펜타닐과 날트렉손의 한 번의 공동투여 후에 펜타닐, 날트렉손 및 노르펜타닐에 대한 평균 약학동력학적 계량
그룹* Analyte tmax(h) cmax(pg/mL) AUCinf(pg*h/mL) t1/2 (h)
1 펜타닐 0.167 14916 3473 1.41
날트렉손 0.167 15099 9416 0.562
노르펜타닐 0.350 2551 4939 1.69
2 펜타닐 0.167 22176 7923 1.40
날트렉손 0.167 6155 3771 0.448
노르펜타닐 0.783 1907 5131 2.01
3 펜타닐 0.167 16555 9519 1.69
날트렉손 0.167 2116 1340 0.439
노르펜타닐 0.983 1809 4094 2.33
*그룹 1 = 125㎍/kg 펜타닐, 125㎍/kg 날트렉손(1:1 펜타닐/날트렉손 비)
*그룹 2 = 125㎍/kg 펜타닐, 31.3㎍/kg 날트렉손(4:1 펜타닐/날트렉손 비)
*그룹 3 = 125㎍/kg 펜타닐, 12.5㎍/kg 날트렉손(10:1 펜타닐/날트렉손 비)
래트들을 하룻밤 굶겼다. 일 군내의 각 래트에게 표 13에 열거한 바와 같이 펜타닐과 날트렉손을 한 번의 복강내주사로 공동 투여하였다.
투여량 정보
그룹 N 치료 투여량
1 5 1:1 펜타닐:날트렉손 125 ㎍/kg 펜타닐, 125 ㎍/kg 날트렉손
2 5 4:1 펜타닐:날트렉손 125 ㎍/kg 펜타닐, 31.3 ㎍/kg 날트렉손
3 5 10:1 펜타닐:날트렉손 125 ㎍/kg 펜타닐, 12.5 ㎍/kg 날트렉손
N = 동물들의 번호
혈액을 채취하여 K2EDTA가 들어있는 폴리프로필렌 관에 담아서 다음의 정보를 담은 라벨을 붙였다: 실험번호, 투여군, 동물번호, 및 채취시간. 약 1mL의 혈액을 각 쥐로부터 투여 전 10, 20, 30, 45 및 60 분, 및 투여 후 1.5, 2, 4, 및 6시간에서 목정맥삽입관을 통해서 채취하였다. 채취한 혈액부피만큼 순수한 쥐에서 얻은 헤파린 첨가혈액으로 교체하였다. 이 혈액표본들을 4℃에서 원심분리(채취 후 1시간 내에)하기 전까지 얼음 위에 보관하였다. 수득된 혈장을 분리하여 적당한 라벨을 붙인 폴리프로필렌 용기에 넣어 약 -70℃에서 분석할 때까지 보관하였다.
이 혈장 표본들(0.200mL)을 퍼듀 파마 엘.피.(Purdue Pharma L.P.)의 약학동력학 및 의약대사(PKDM)의 생물학적 분석 그룹에 의해서 펜타닐, 노르펜타닐, 날트렉손, 및 6-β-날트렉솔 농도에 대하여 분석하였다. 내부적 표준을 첨가한 후에 그 표본들에 대해서 고상추출을 수행하였다. 이 추출물을 건조시켜 100㎕의 아세톤리트릴의 현탁시켜 LC-MS/MS에 의해서 분석하였다. 표준곡선은 펜타닐 및 노르펜타닐에 대해서 500-1000pg/mL의 범위에 걸쳐서 선형적이었다. 날트렉손 및 6-β-날트렉솔 표준곡선은 10.1-505pg/mL 범위에 걸쳐서 선형적이었으며, 정량의 한계는 표준곡선의 말단을 형성하였다. 표준곡선을 초과한 표본들은 무간섭 혈장에 희석시켜 재분석하였다.
평균혈장 농도 데이터로부터 비구획 약동학적 계량을 WinNolin 개정판 1.5(싸이티픽 컨설팅 사)를 사용하여 결정하였다. AUC값은 선형제형법에 의해서 계산하였다. 이 분석의 정량의 최저치(LLOQ)보다 최저치 미만인 어떤 농도에 대해서도 0으로 하였다. 외관치(apparent) t1/2는 식 t1/2=0.693/λ로 계산하였으며, 여기서 Ｘ=농도:시간곡선의 종말경사(regression of the terminal)의 회귀값으로부터 추정한 소거속도 상수이다. 종말위상에서 피크농도후의 적어도 3개의 혈장농도를 사용하여 결정하였으며, 결정계수(R2)는 0.85 이상으로 필요하였다.
펜타닐, 날트렉손, 및 노르펜타닐에 대한 시간:평균혈장 농도곡선을 각각 도 22, 23, 24에 나타내었는데, 각 래트에 대한 펜타닐 및 날트렉손의 개별적인 곡선은 그 3개의 군에 대하여 도 8D, 8E, 8F에 나타내었다. 펜타닐, 노르펜타닐, 및 날트렉손에 대한 평균 PK계량은 각각 표 14, 15, 및 16에 표시하였다. 펜타닐, 노르펜타닐, 및 날트렉손에 대한 개별적인 PK계량은 제 1, 2, 및 3군에 대하여 각각 표 17, 18, 및 19에 나타내었다.
시간에 대한 펜타닐의 평균혈장 농도 곡선을 도 22에 나타내었으며, 각 래트에 대한 펜타닐 및 날트렉손에 대한 개별적인 곡선들은 그 3개의 군에 대하여 각각 도 8D, 8E, 및 8F에 나타내었다. 이들 3군에 대한 평균 약학동력학적 계량을 표 11에 열거하였으며, 개별적인 래트의 PK계량들은 제1, 2, 및 3군에 대하여 각각 표 14, 15, 및 16에 열거하였다. 이 3개의 군은 모두 동일한 양의 펜타닐을 투여 받았다. 이 3개의 군에 대한 평균 약학동력학적 곡선 또는 계량에는 아무런 차이가 없었다. 그러나, 시간에 대한 개별적인 혈장농도곡선은 매우 달랐다. 모든 쥐들에 대한 tmax의 값은 10분이었으며, 이것은 투여후의 첫번째 시간점이었다. t1/2의 값들은 3개의 군 모두에서 유사했으며, 0.843-2.35 시간(종말시간 t1/2 값들은 제 1 및 3 군에서 하나의 쥐로부터 계산할 수 없었다)의 범위에 있었다. Cmax 값들은 제 1 군에 대해서 980-32309pg/mL, 제 2 군에 대해서는 10778-41969pg/mL, 및 제 3 군에 대해서는 5950-278215pg/mL의 범위에 있었다. AUCinf 값들은 제 1 군에 대해서 7301-28382pgㆍh/mL, 제 2 군에 대해서는 16824-23552pgㆍh/mL, 및 제 3 군에 대해서는 5387-27690pgㆍh/mL의 범위에 있었다.
시간에 대한 날트렉손의 평균혈장 농도 곡선을 도 23에 도시하였으며, 펜타닐 및 날트렉손에 대한 개별적인 곡선들은 제 1, 제 2, 제 3 군에 대하여 각각 도 25, 26, 및 27에 도시하였다. 날트렉손에 대한 평균 약학동력학적 계량을 표 12에 열거하였으며, 개별적인 래트의 PK계량들을 제 1, 2, 및 3군에 대하여 각각 표 14, 15, 및 16에 열거하였다. 시간에 대한 개별적인 혈장농도곡선은 제 1 군(최고의 날트렉손 투입량)에 대해서 매우 달랐다. 모든 쥐들에 대한 tmax의 값은 10분이었으며, 이것은 투여후의 첫번째 시간점이었다. t1/2의 값들은 3개의 군 모두에서 유사했으며, 0.388-0.714 시간(종말시간 t1/2 값들은 제 1 및 3 군에서 하나의 쥐로부터 계산할 수 없었다)의 범위에 있었다. Cmax 값들은 제 1 군에 대해서 762-30864pg/mL, 제 2 군에 대해서는 5169-7832pg/mL, 및 제 3 군에 대해서는 963-3196pg/mL의 범위에 있었다. AUCinf 값들은 제 1, 2, 3 군에 대해서 각각 445-18947pgㆍh/mL, 2731-4149pgㆍh/mL, 및 426-2092pgㆍh/mL 범위에 있었다.
시간에 대한 노르펜타닐의 평균혈장 농도 곡선은 도 24에 도시하였다. 노르펜타닐에 대한 평균 약학동력학적 계량을 표 16에 열거하였으며, 개별적인 래트의 PK계량들을 제 1, 2, 및 3 군에 대하여 각각 표 17, 18, 및 19에 열거하였다. 그 혈장농도곡선과 약학동력학적 계량은 모든 쥐들이 125㎍/kg의 펜타닐을 투여 받았기 때문에 그 3개의 군에서 모두 비슷했다. 시간에 대한 노르펜타닐의 개별적인 혈장농도 곡선들은 펜타닐 또는 날트렉손 곡선보다 변화가 덜 하였다. 노르펜타닐 농도는 대부분의 래트들에서 비교적 높았으며, 펜타닐의 혈장농도는 평균보다 낮았다. tmax의 값들은 투여후 10분-2시간의 범위에 있었다. t1/2의 값들은 펜타닐과 유사했으며, 모든 3개의 군들에 대해서 유사하게 1.41-3.48시간(종말시간 t1/2 값들은 제 1 군의 하나의 래트로부터 계산할 수 없었다)의 범위에 있었다. Cmax 값들은 제 1 군에 대해서 1595-3572pg/mL, 제 2 군에 대해서는 1238-2273pg/mL, 및 제 3 군에 대해서는 911-3019pg/mL의 범위에 있었다. AUCinf 값들은 제 1 군에 대해서 4897-6134pgㆍh/mL, 제 2 군에 대해서 4781-7689pgㆍh/mL, 및 제 3 군에 대해서 4303-6203pgㆍh/mL의 범위에 있었다.
제 1 군의 래트들의 혈장에서 6-β-날트렉솔 농도를 정량할 수 있는 한 농도가 사실상 LLQQ(10pg/mL) 이상으로 되는 경우는 단지 쥐들당 몇 번 밖에 없었다. 더 이상의 분석은 하지 않았다.
이들 3개의 군들에 대한 펜타닐에 날트렉손의 평균 혈장농도 비율을 도 28에 도시하였다. 펜타닐과 날트렉손의 혈장농도에서는 래트들간의 차이가 컸지만 혈장농도 비율에서는 차이가 작았다. 목표 혈장농도 비율은 투여 후에 0.5-1시간 될 때까지 얻을 수 없었다. 초기 시간점들을 통해서는 펜타닐의 혈장농도가 날트렉손 보다 비교적 낮았다. 말기 시간점들에서는 래트들의 혈장에서 펜타닐:날트렉손의 농도 비율이 다 짧은 혈장 반감기를 갖는 날트렉손의 더 급격한 소멸로 인해서 증가하였다. 이것은 말기 시간점들에서 혈장 내의 날트렉손에 대한 펜타닐의 비율을 높게 만들지만 펜타닐의 절대 농도는 감소하며, 따라서 래트들에서 펜타닐 투여로 인한 어떠한 인상 징후도 나타나지 않았다.
어떠한 래트들에서도 진정 효과가 나타나지 않았고, 모든 활동이 6시간의 실험전체에 걸쳐서 정상적으로 나타났다.
이들 3개의 군에서 모두 펜타닐 및 날트렉손 혈장농도에 현저한 변화가 있었다. 그러나, 그 혈장에서 펜타닐:날트렉손의 비율은 시험한 표본시간 점들 모두에 걸쳐서 그 3개의 군에서 더욱 일정하였다. 더구나 펜타닐:날트렉손의 혈장농도 비율은 펜타닐의 더 긴 혈장 반감기로 인해서 시간에 따라 증가하였다. 목표(투여량) 비율은 투여 후 약 30분-1시간에 도달하였다. 케이지-옆 관찰에 의하면, 세 가지의 작동약 대 길항제의 비율 모두와 실험한 모든 시간점들에서 펜타닐의 진정제 효과가 나타나지 않았다. 래트의 혈장 내에서 펜타닐:날트렉손의 상대적인 농도는 증가하였지만 혈장 내의 펜타닐의 절대농도는 감소하였기 때문에 아무런 임상효과도 관찰되지 않았다.
수컷 스프레이그 돌리 래트에게 복강내주사로 펜타닐과 날트렉손의 한 번의 공동투여 후에 펜타닐에 대한 평균 약학동력학적 계량
PK계량 그룹 1 그룹 2 그룹 3
Cmax (pg/mL) 평균 14916 22176 16555
SD 14459 12981 10134
CV(%) 96.9 58.5 61.2
tmax(h) 평균 0.167 0.167 0.167
SD 0.0 0.0 0.0
CV(%) 0.0 0.0 0.0
AUCinf (pgㆍ h/mL) 평균 3473 7923 9519
SD 141 5007 5215
CV(%) 4.05 63.2 54.8
T1/2(h) 평균 1.41 1.40 1.69
SD 0.504 0.579 0.459
CV(%) 35.7 41.3 27.2
숫컷 스프레이그 돌리 래트에게 복강내주사로 펜타닐과 날트렉손의 한 번의 공동투여 후에 날트렉손에 대한 평균 약학동력학적 계량
PK계량 그룹 1 그룹 2 그룹 3
Cmax (pg/mL) 평균 15099 6155 2116
SD 12433 1126 1042
CV(%) 82.3 18.3 49.3
tmax(h) 평균 0.167 0.167 0.167
SD 0.0 0.0 0.0
CV(%) 0.0 0.0 0.0
AUCinf (pgㆍ h/mL) 평균 9416 3771 1340
SD 8490 600 779
CV(%) 90.2 15.9 58.2
T1/2(h) 평균 0.562 0.448 0.439
SD 0.118 0.0291 0.077
CV(%) 20.9 6.5 17.6
숫컷 스프레이그 돌리 래트에게 복강내주사로 펜타닐과 날트렉손의 한 번의 공동투여 후에 노르펜타닐에 대한 평균 약학동력학적 계량
PK계량 그룹 1 그룹 2 그룹 3
Cmax (pg/mL) 평균 2551 1907 1809
SD 853 438 986
CV(%) 33.4 23.0 54.5
tmax(h) 평균 0.350 0.783 0.983
SD 0.266 0.492 0.662
CV(%) 75.9 62.8 67.4
AUCinf (pgㆍh/mL) 평균 4939 5131 4094
SD 435 917 801
CV(%) 8.8 17.9 19.6
T1/2(h) 평균 1.69 2.01 2.33
SD 0.103 0.424 1.00
CV(%) 6.1 21.1 42.8
숫컷 스프레이그 돌리 래트에게 복강내주사로 펜타닐(125㎍/kg)과 날트렉손(125㎍/kg)의 한 번의 공동투여 후에 개별적인 약학동력학적 계량
PK 계량 분석물 SAN 1 SAN 2 SAN 3 SAN 4 SAN 5
Cmax (pg/mL) 날트렉손 12104 762 30864 24658 7106
펜타닐 6765 980 32309 28709 5815
노르펜타닐 2474 3572 1595 1870 3245
tmax(h) 날트렉손 0.167 0.167 0.167 0.167 0.167
펜타닐 0.167 0.167 0.167 0.167 0.167
노르펜타닐 0.167 0.167 0.750 0.500 0.167
AUCinf (pgㆍh/mL) 날트렉손 5895 445 18947 18009 3853
펜타닐 8657 NC 28382 25082 7301
노르펜타닐 6134 NC 4897 5842 5114
T1/2(h) 날트렉손 0.602 0.388 0.566 0.540 0.714
펜타닐 1.90 NC 1.15 0.841 1.76
노르펜타닐 1.80 NC 1.75 1.57 1.64
숫컷 스프레이그 돌리 래트에게 복강내주사로 펜타닐(125㎍/kg)과 날트렉손(31.3㎍/kg)의 한 번의 공동투여 후에 개별적인 약학동력학적 계량
PK 계량 분석물 SAN 6 SAN 7 SAN 8 SAN 9 SAN 10
Cmax (pg/mL) 날트렉손 5865 5169 6705 5204 7832
펜타닐 19645 10778 27269 11220 41969
노르펜타닐 1692 2273 2109 1238 2224
tmax(h) 날트렉손 0.167 0.167 0.167 0.167 0.167
펜타닐 0.167 0.167 0.167 0.167 0.167
노르펜타닐 0.750 0.333 1.00 1.50 0.333
AUCinf (pgㆍh/mL) 날트렉손 4149 2731 4065 3825 4132
펜타닐 22036 16824 23072 20404 23552
노르펜타닐 5467 7689 6802 5444 4781
T1/2(h) 날트렉손 0.426 0.465 0.431 0.429 0.492
펜타닐 1.11 2.35 1.12 1.54 0.891
노르펜타닐 1.90 2.48 1.72 2.42 1.53
숫컷 스프레이그 돌리 래트에게 복강내주사로 펜타닐(125㎍/kg)과 날트렉손(12.5㎍/kg)의 한 번의 공동투여 후에 개별적인 약락동력학적 계량
PK 계량 분석물 SAN 11 SAN 12 SAN 13 SAN 14 SAN 15
Cmax (pg/mL) 날트렉손 2409 2938 3196 1073 963
펜타닐 17851 24730 27825 6417 5950
노르펜타닐 911 965 1457 2692 3019
tmax(h) 날트렉손 0.167 0.167 0.167 0.167 0.167
펜타닐 0.167 0.167 0.167 0.167 0.167
노르펜타닐 1.00 0.750 1.00 2.00 0.167
AUCinf (pgㆍh/mL) 날트렉손 1903 2092 1870 NC 426
펜타닐 23772 27690 23180 NC 5387
노르펜타닐 5096 5245 4303 9417 6203
T1/2(h) 날트렉손 0.460 0.539 0.363 NC 0.396
펜타닐 1.51 2.09 1.12 NC 2.03
노르펜타닐 3.34 3.48 1.60 1.41 1.81
<실시예 19>
본 실험은 3개의 서로 다른 7일용 3M사 제 경피용 펜타닐제제 및 Duragesic® 제제의 볼을 통한 방출량 데이터 및 약학동력학적 곡선을 얻기 위해 수행한 것이었다. 날트렉손의 혈장 내에서 출현과 혈장 약동학적 분포를 관찰했다.
9마리의 숫컷 비글(Beagle)종 개들의 군을 변형 교차법으로 실험했다. 첫 번째 실험에서는 이 개들에게 펜타닐을 Duragesi® 겔(gel)(3마리)의 형태로 또는 Duragesi® 치클렛(chiclet)(6마리)의 형태로 30분 동안 볼을 통해서 1번 투여했다. 3주간의 약효 세척기간 후에 3개의 기본형 경피 시스템(3마리/제제, 2Di,1Ci 또는 U2b) 중 하나의 의해서 개들에게 1번에 30분간 볼 주입을 하였다. 두 번째 3주간의 약효 세척기간 후에 9마리 개들 모두에게 펜타닐과 날트렉손(각 아편제의 45㎍/kg)을 1번의 정맥주사(IV)로 공동주입 하였다.
각각의 개들로부터 실험의 각 단계에서 펜타닐을 투여하기 전 5, 10, 20, 30, 45, 및 60분, 및 펜타닐 투여 후 2, 3, 4, 6, 8, 및 24시간에서 혈액을 채취하였다. 분리된 혈장을 LC-MS-MS를 사용하여 펜타닐, 노르펜타닐, 날트렉손, 및 6-β-날트렉솔 농도에 대해 분석할 때까지 -20℃에서 보관하였다. 펜타닐과 그 대사물의 표준곡선은 50-1000pg/mL의 범위에 있었으며, 날트렉손 및 6-β-날트렉솔 표준곡선은 10.1-505pg/mL의 범위에 있었다.
Duragesi® 겔을 3마리의 개들의 볼 점막으로 투여한 후에 유사한 펜타닐 혈장 Cmax(평균 1371pg/mL), AUClast(평균 3473pgㆍh/mL), 및 시간에 대한 펜타닐 혈장농도 곡선을 얻었다. 2cm2 Duragesic® 치클렛을 볼점막에 붙였을 때 개들간(n=6)의 현저한 차이가 시간에 대한 농도 곡선에 나타났다. 이것은 개들의 개별적인 흡수능력 및 약학동력학적 특징으로 인한 것이 아니라 주로 치클렛의 제법에 차이(즉, 2cm2 치클렛 내의 겔의 양)로 인한 것이었다. 펜타닐 혈장 Cmax 값은 1355-5031pg/mL(평균 3095pg/mL)의 범위에 있었으며, AUClast(평균 7923pgㆍh/mL)는 실험한 6마리의 개들간에 유사한 변화를 보였다.
3M 제제 U2b가 실험한 제제들 중에서 시간에 대한 펜타닐 혈장농도 곡선에서 가장 많은 변화를 보였다. Cmax 값은 2204-12900pg/mL(평균 6531pg/mL)범위에 있었으며, AUCinf는 4337-15719pgㆍh/mL 범위에 있었다.
2Di 경피제제를 개들의 볼점막에 붙인 후에 펜타닐 및 날트렉손 혈장농도 곡선과 아울러 관련 약학동력학적 계량은 3마리의 개들간에 일정하였다. Cmax 펜타닐은 2908-4208pg/mL 범위에 있었으며, tmax는 0.3-0.5 시간의 범위에 있었다. AUCinf 값들은 5948-8890pgㆍh/mL 범위에 있었으며, t1/2 값들은 1.6-2.1 시간의 범위에 있었다. 날트렉손에 대한 Cmax 값은 963-1651pg/mL 범위에 있었으며, tmax는 0.5-0.8 시간의 범위에 있었고, AUCinf 값들은 1764-3139pgㆍh/mL 범위에 있었다. t1/2 값들은 0.8-1-2 시간의 범위에 있었으며, 대략 50% 펜타닐의 t1/2 값들이었다.
2Di 경피제제를 볼에 붙인 후에 약 90분이 될 때까지 펜타닐:날트렉손의 비를 2:1 정도로 낮게 20분 동안 유지시켰다.
1Ci 경피제제를 개들의 볼점막에 붙인 후에 펜타닐 및 날트렉손 혈장농도 곡선과 아울러 관련 약학동력학적 계량은 3마리의 개들간에 일정하였다. 펜타닐 혈장 Cmax는 7369-9821pg/mL의 범위에 있었으며, 이것은 2Di 제제에서 보다 높다. 펜타닐 혈장 AUCinf 값들은 9926-13168pgㆍh/mL(1Di 제제로 얻은 것보다 많이 더 높다) 범위에 있었다. 관련된 tmax 값들은 0.3-0.5 시간의 범위에 있었으며, t1/2 값은 2.0-2.2 시간의 범위에 있었다. 날트렉손 계량은 2Di 제제에서와 유사했다. 1Ci 경피제제의 날트렉손 혈장 Cmax는 1011-1637pg/mL 범위에 있었으며, tmax는 0.3-0.8 시간의 범위에 있었고, 및 날트렉손 AUCinf 값들은 1121-1709pgㆍh/mL의 범위에 있었다. t1/2 값들 또는 날트렉손은 0.90-1.0 시간에서 펜타닐의 대한 값의 약 1/2, 이었다.
본 제제에 관해서, 세 마리의 개들 중 어디에서도 펜타닐 대 날트렉손의 비를 2:1까지 얻을 수 없었다. 혈장 내에서 날트렉손 농도는 2Di 제제와 유사하였지만, 펜타닐의 혈장농도는 더 높았으며, 이것은 접착제 층 내의 침투강화제로 인한 것일 가능성이 제일 크다.
펜타닐과 날트렉손의 공동 투여 후에 케이지 옆에서 관찰한 결과, 날트렉손 대 펜타닐의 비가 1:1일 경우에 펜타닐의 진정효과를 차단하는 것을 관찰하였다. 1Ci 및 2Di 제제는 모두 체순환에 대하여 날트렉손을 공급하였지만, 2Di 제제가 날트렉손을 공급하는데 더 효과적이었으며(보다 빠르고 보다 높은 전신성 농도), 펜타닐의 공급은 느렸다. 이 결합은 약을 붙인 후에 20 내지 90분에서 혈장내의 날트렉손:펜타닐의 비를 1:2 정도로 낮추는 결과를 가져왔다.
본 실험을 위한 변형교차실험법은 다음과 같다:
그룹a N 치료 상 투여량 경로
1 3 Duragesic® 겔 1 30 ㎕ 볼
2 6 Duragesic® 치클렛 1 2 cm2 볼
3 3 U2b 2 2 cm2 볼
4 3 2Di 2 2 cm2 볼
5 3 1Ci 2 2 cm2 볼
6 9 펜타닐 plus 날트렉손 3 45㎍/kg of each IV
a) 본 실험에서 총 9마리의 개들을 이용했다. 제 1 및 2 군의 개는 제 3, 4, 5, 및 6 군에서 사용한 같은 개들이었다. 최소 3주간의 약효 세척기간이 각 상 사이에 있었다.
제 1 내지 5 군의 모든 개들에게 펜타닐의 볼 부착 전 30분에 날옥손(20㎍/kg)을 천천히(약 30초) IV 일시주사(400㎍/mL)로 투여하였다.
제 1 군. 세 마리의 개들에게 피펫(pipette)을 사용해서 30㎕의 Duragesic® 겔을 잇몸과 볼 사이에 투여하였다. 개들의 입을 막은 후에 볼을 이빨 또는 잇몸에 대하여 30분 동안 눌러놓았다. 하기 시간에 따라서 혈액표본들을 채취하였다.
제 2 군. 여섯 마리의 개들에게 약 2 cm2의 Duragesic® 치클렛을 잇몸과 볼 사이에 붙였다. 개들의 입을 막은 후에 볼을 이빨 또는 잇몸에 대하여 30분 동안 눌러놓았다. 하기 시간에 따라서 혈액표본들을 채취하였다.
제 3, 4 및 5 군. 3주간의 약효세척기간이 지난 후에 9마리의 개들(제 1 및 2 군에서)을 3개의 군으로 나누었다. 3마리의 개들을 제 3, 4, 및 5에 배치하였다. 제 3 군의 개들에게 2 cm2의 U2b 기본형 펜타닐 경피시스템을 잇몸과 볼 사이에 배치하였다. 제 4 군의 개들에게는 2 cm2의 2Di 제제의 경피패치를 그리고 제 5 군의 개들에게는 1Ci 제형을 같은 방식으로 붙였다. 개들의 입을 막은 후에 볼을 이빨 또는 잇몸에 대하여 30분 동안 눌러놓았다. 하기 시간에 따라서 혈액표본들을 채취하였다.
제 6 군. 부가적인 3주간의 약효세척기간이 지난 후에, 9마리의 개들 각각에게 펜타닐 및 날트렉손을 각각 45㎍/kg씩 비삽관식(교차적) 노쪽피부정맥을 통해서 공동주입 하였다. 하기 시간에 따라서 혈액표본들을 채취하였다.
혈액채취: 혈액을 채취하여 K2EDTA가 들어있는 폴리프로필렌 관에 담아서 다음의 정보를 담은 라벨을 붙였다: 실험번호, 투여군, 동물번호, 및 채취시간. 약 3mL의 혈액을 각 개로부터 투여 전 10, 20, 30, 45 및 60 분, 및 투여 후 2, 3, 4, 6 및 8시간에서 뇌(또는 복제정맥) 정맥삽입관을 통해서 채취하였다. 투여 후 24시간 후에 표본을 목, 또는 뇌정맥으로부터 채취하였다. 채취된 혈액표본을 혈장을 분리할 때까지(통상 채취 후 1시간 내에) 얼음 위에서 보관하였다. 그 혈액표본들을 4℃에서 원심분리 하여 분리된 혈장을 적당한 라벨을 붙인 폴리프로필렌 용기에 넣어 약 -70℃에서 분석할 때까지 보관하였다.
혈장표본(0.200mL)을 펜타닐, 노르펜타닐, 날트렉손, 및 6-β-날트렉솔 농도에 대하여 분석하였다. 내부표준들을 부가한 후에 표본들에 대하여 고상추출을 하였다. 추출물을 건조시켜 100㎕의 아세토니트릴에 현탁시켜 LC-MS/MS로 분석하였다. 표준곡선은 펜타닐 및 노르펜타닐에 대하여 50.0-1000pg/mL의 범위에 걸쳐서 선형적이었다. 날트렉손 및 6-β-날트렉솔 표준곡선은 10.1 내지 505pg/mL 범위에서 선형적이었다. 표준곡선을 넘은 시료들은 자유 간섭 플라즈마(interference-free plasma)로 휘석하고 재분석하였다.
평균혈장 농도 데이터로부터 비구획 약학동력학적 계량을 WinNolin 개정판 1.5를 사용하여 결정하였다. AUC값은 선형제형법에 의해서 계산하였다. 이 분석의 정량의 최저치(LLOQ)보다 최저치 미만인 어떤 농도에 대해서도 0으로 하였다. 외관치 t1/2는 식 t1/2=0.693/λ로 계산하였으며, 여기서 λ=농도:시간곡선의 종말경사의 회귀값으로부터 추정한 소거속도 상수이다. 종말위상에서 피크농도 후의 적어도 3개의 혈장농도를 사용하여 λ를 결정하였으며 결정계수(R2)는 0.85 이상으로 필요하였다.
펜타닐 및 날트렉손의 혈장 청정도는 각각의 개에 대한 정맥 데이터로부터 WinNolin을 사용하여 각각의 개들에 대한 정맥 데이터를 계산하였다. 이 값들을 사용해서 각 개들의 대한 펜타닐 및 날트렉손의 보를 통한 방출량을 투여한 여러가지 제제에 따라서 계산하였다.
Flux = AUC buccal ×Clearance Ⅳ / Area patch ×t buccal-application
계산된 결과는 방정식이 일정한 공급을 가정하고 있기 때문에 근사치이며, 이러한 공급은 개를 모델로 했을 때 통상 1시간 걸린다(Cassidy, J.P., et al., "Controlled buccal delivery of buprenorphine", J. Controlled Release 25:21-29 (1993)).
펜타닐, 날트렉손, 및 노르펜타닐에 대한 평균 PK 계량들을 표 21, 22, 및 23에 각각 열거하였다.
30㎕의 Duragesic® 겔을 개들(번호 CSDATI, CSCAGR, 및 CSUAFI)의 볼에 적용한 것에 대한 시간에 대한 개별적인 펜타닐 혈장농도 곡선을 도 29에 도시하였으며, 그 개별적인 PK 계량들은 표 24에 열거하였다. 혈장농도곡선과 PK 계량들은 세 마리의 개들 모두에 대하여 유사하였다. Cmax 값들은 1206 내지 1539pg/mL의 범위에 있었으며, tmax 값들은 약 1시간(0.75-1.0 h) 이었다. AUCinf 값들은 3555 내지 3763pgㆍh/mL의 범위에 있었으며, t1/2는 1.6 내지 18시간의 범위에 있었다.
2cm2의 Duragesic® 치클렛을 30분 동안 볼에 적용했을 경우 시간에 대한 개별적인 펜타닐 혈장농도 곡선을 도 30에 도시하였다. 개별적인 PK계량들은 표 22에 열거하였다. 혈장농도 곡선과 PK계량들은 그 6마리의 개들(번호 CSCACV, CSDAGC, CSDAGD, CSDAGW, CSDAJN, 및 CSDAYT)에 대하여 크게 다르게 나타났다. Cmax 는 1355 내지 5031pg/mL의 범위에 있었으며, tmax는 0.5-1시간 범위 내에 있었고, AUCinf 값들은 3175 내지 16683pgㆍh/mL의 범위에 있었다. t1/2는 5마리의 개들에서 1.5-2.1시간의 범위에 있었으며, 이때 개들의 펜타닐의 24시간 혈장농도는 BLQ였다. 개 CSDAGC에 감마상 소멸이 5-0 시간의 t1/2 로 검출되었다.
2cm2의 제제 U2b(날트렉손이 포함되지 않음)를 개들 CSDAGW, CSDAJN, 및CSDAGC에 30분 동안 볼에 적용했을 경우, 시간에 대한 개별적인 펜타닐 혈장농도 곡선을 도 31에 도시하였다. 개별적인 PK계량들은 표 26에 열거하였다. 개 CSDAGW는 다른 2 마리 개들의 비해서 아주 높은 Cmax(2204-12900pg/mL의 범위에 있는)를 가지고 있었다. tmax는 3 마리 개들 모두에 대하여 0.50시간이었으며, AUCinf 값들은 4337-15719pgㆍh/mL의 범위에 있었고, 이 때 개 CSDAGC는 가장 낮은 값을 보여 주었고 다른 두 개들은 최대치를 보여 주었다. t1/2은 2.1-4.1 시간의 범위에 있었다.
2cm2의 제제 2Di를 개들 CSDAFI, CSCAGR, 및 CSGACN에 30분 동안 볼에 적용했을 경우, 시간에 대한 개별적인 펜타닐 및 날트렉손 혈장농도 곡선을 도 33에 도시하였다. 개별적인 PK계량들은 표 27에 열거하였다. 펜타닐 혈장농도 곡선과 아울러 그 관련 PK 계량들은 그 3 마리의 개들 간에 일정하였다. 날트렉손에 대해서도 개들간에 일정한 유사성이 관찰되었다. 펜타닐 혈장 CMAX의 값들은 2908-4208 pg/mL의 범위에 있었으며, tmax값들은 0.3-0.5 시간의 범위에 있었다. 펜타닐 혈장 AUCinf 값들은 5948-8890pgㆍh/mL 범위에 있었으며, t1/2 값들은 1.6-2.1시간의 범위에 있었다. 날트렉손 혈장 Cmax의 값들은 963-1651pg/mL의 범위에 있었으며, tmax값들은 0.5-0.8 시간의 범위에 있었고, 날트렉손 혈장 AUCinf 값들은 1764-3139pgㆍh/mL 범위에 있었다. t1/2 값들은 0.8-1.2 시간의 범위에 있었으며, 이것은 펜타닐 t1/2 값들의 약 50% 되는 것이었다.
펜타닐 대 날트렉손의 혈장농도의 비를 도 32에 도시하였다. 펜타닐 대 날트렉손의 비를 제제의 볼 적용 후에 20에서 90분까지 2 정도로 낮게 유지시켰다.
2cm2의 제제 1Ci를 개들 CSDAGD, CSDATI, 및 CSDAYT에 30분 동안 볼에 적용했을 경우 시간에 대한 개별적인 펜타닐 및 날트렉손 혈장농도 곡선을 도 8G에 도시하였다. 개별적인 PK 계량들은 표 28에 열거하였다. 2Di 제제에서와 같이, 펜타닐 혈장농도 곡선과 아울러 그 관련 PK 계량들은 그 3 마리의 개들 간에 일정하였다. 날트렉손에 대해서도 개들간에 일정한 유사성이 관찰되었다. 펜타닐 혈장 Cmax의 값들은 7369-9821pg/mL의 범위에 있었으며, tmax값들은 0.3-0.5 시간의 범위에 있었고, 펜타닐 혈장 AUCinf 값들은 9926-13168pgㆍh/mL 범위에 있었다. t1/2 값들은 2.0-2.2시간의 범위에 있었다. 날트렉손 혈장 Cmax의 값들은 1011-1637pg/mL의 범위에 있었으며, tmax값들은 0.3-0.8 시간의 범위에 있었다. 날트렉손 혈장 AUCinf 값들은 1121-1724pgㆍh/mL 범위에 있었다. 날트렉손에 대한 t1/2 값들은 0.90-1.0 시간의 범위에 있었으며, 이것은 펜타닐 t1/2 값들의 약 50% 되는 것이었다.
펜타닐 대 날트렉손의 혈장농도의 비를 도 34에 도시하였다. 원 Ci 제제로서는 3마리 개들 중 어떤 것에서도 2펜타닐 대 1날트렉손의 비를 얻을 수 없었다. 혈장 내에 날트렉손 농도는 2Di 제제와 유사하였으나 펜타닐의 혈장농도는 더 높았는데 이것은 접착층 내에 침투강화제의 존재로 인한 것일 가능성이 대부분이다.
펜타닐과 날트렉손 45㎍/kg을 동시 투여한 후에 시간에 대한 평균 펜타닐과 날트렉손 혈장농도를 도 36에 도시하였다. 개별적인 곡선들은 도 37, 38, 및 39에 도시하였다. 펜타닐과 날트렉손 모두에 대한 개별적인 PK 계량들은 표 29에 열거하였다. 펜타닐의 혈장농도곡선은 개들 각각에 대해서 날트렉손의 혈장곡선과 비슷하다. 각각의 개에서 동일한 농도의 펜타닐과 날트렉손을 공동 투여한 결과로서 나타나는 펜타닐과 날트렉손에 대한 PK 계량들은 그 두 성분들에 대하여 유사하였다. 펜타닐 혈장 Cmax의 값들은 6445-11655pg/mL의 범위에 있었던 반면 날트렉손 Cmax 4658-113941pg/mL 의 범위에 있었다. 펜타닐 AUCinf 값들은 8628-15516pgㆍh/mL 범위에 있었던 반면 날트렉손 AUCinf 값들은 더 낮아서 5408-14027pgㆍh/mL 범위에 있었다. 주된 차이점은 t1/2 값들에 있었는데 펜타닐에 대한 1.76-6.30 시간에 비해 날트렉손은 0.915-1.31 시간의 범위로서 더 짧았다.
대부분의 개들의 혈장에서 6-β-날트렉손 농도를 정량할 수 있었지만 농도가 그 낮은 값 LOQ(10pg/mL)보다 높은 시간점/개의 경우는 몇 번 밖에 없었다.
펜타닐과 날트렉손의 IV 청소를 이용해서 여러가지 제제로부터의 볼간 방출량을 결정할 수 있었다. 유일하게 일정한 방출량은 Duragesic® 겔로부터 얻었다. 모든 다른 제제들은 볼을 통한 방출량이 여러가지였다. 예측한대로 대부분의 경우에서 펜타닐의 볼을 통한 방출량은 날트렉손의 방출량을 반영하는 것이었다.
간에 대한 노르펜타닐의 평균혈장 농도를 도 40에 도시하였다. 이 평균 혈장농도는 결코 600pg/mL을 넘지 못했다. 모든 볼을 통한 적용에 있어서 펜타닐이 출현과 측량할수 있는 노르펜타닐 혈장농도의 출현간에는 20-30분의 시간지연이 있었다. 펜타닐 혈장 농도와 비슷하게 일치해서 대부분의 시간점에서 노르펜타닐에 대한 평균 혈장농도에 관해서 큰 표준편차가 있다. 개별적인 노르펜타닐 계량들을 표 24-29에 열거하였고, 제제의 기초한 평균 계량들은 표 23에 열거하였다.
날트렉손의 인체대사물, 6-β-날트렉손에 대하여 혈장표본들을 분석하였다. 예측한대로 이 화합물을 측량할 수 있을 정도의 농도로 포함하고 있는 표본들은 거의 없었는데 그 이유는 개에서는 날트렉손이 이 물질로 거의 대사되지 않기 때문이다.
모든 볼 적용에서 여러가지 정도의 진정효과가 관측되었다. 펜타닐 혈장 농도가 높을수록 진정효과가 커지는 경향이 있었지만 이것은 절대적인 것이 아니고 또한 정량적인 것도 아니었다. 본 실험의 IV단계에서는 진정효과가 관측되지 않았다.
Duragesic® 겔은 3마리의 개들에 걸쳐서 일정한 약동학적 특성을 나타내었다. Duragesic® 패치로부터 2cm2의 치클렛을 잘라내고 냉동시키는데 고유한 변화들이 이들간의 다양한 약학동력학적 특성들을 나타내었다. 또한, 치클렛은 겔30㎕보다 대략 3배 높은 평균 Cmax 값을 나타낸 반면 평균 AUClest 값은 치클렛의 경우가 겔의 경우보다 약 2배 가량 컸다. 치클렛 내의 겔의 실제량은 결정하지 못했다.
펜타닐과 날트렉손의 공동 투여 후에 케이지 옆에서 관찰한 결과 날트렉손 대 펜타닐의 비가 1:1일 경우에 펜타닐의 진정효과를 차단하는 것을 관찰하였다. 1Ci 및 2Di 제제는 모두 체순환에 대하여 날트렉손을 공급할 수 있었다. 2Di 제제가 날트렉손을 공급하는데 더 효과적이었으며(보다 빨르고 보다 높은 전신성 농도), 펜타닐의 공급은 느렸다(Duragesic® 치클렛과 유사한 의미). 이 결합은 약을 붙인 후에 20 내지 90분에서 혈장내의 날트렉손:펜타닐의 비를 1:2 정도로 낮추는 결과를 가져왔다. 이것은 또한 계산된 날트렉손의 방출량이 2Di제제에 대한 펜타닐보다 더 컸을 때 볼을 통한 방출량의 계산에 의해서도 확인할 수 있었다.
7. 표
비글종 개들에서 펜타닐을 볼을 통해 투여하거나 또는 IV 투여 후에 펜타닐에 대한 평균 PK계량들
PK 계량 제제 Duragesic Gel Duragesic Chiclet U2b 2Di 1Ci IV
Cmax (pg/mL) 평균 1371 3095 6532 3561 8454 8828
SD 167 1258 5632 650 1250 1914
CV(%) 12.1 40.7 86.2 18.3 14.8 21.7
tmax(h) 평균 0.9 0.7 0.5 0.4 0.4 0.1
SD 0.144 0.20 0 0.098 0.0981 0.000
CV(%) 15.7 30.62 0 22.1 22.1 0
AUCinf (pg- h/mL) 평균 3473 7923 9519 6987 10550 11579
SD 141 5007 5215 1296 1650 2475
CV(%) 4.05 63.2 54.8 18.6 15.6 21.4
T1/2(h) 평균 1.7 2.3 2.8 1.8 2.1 2.9
SD 0.149 1.33 1.13 0.262 0.116 1.57
CV(%) 8.67 58.2 40.0 14.4 5.51 54.3
비글종 개들에서 펜타닐을 볼을 통해 투여하거나 또는 IV 투여 후에 날트렉손에 대한 평균 PK계량들
PK 계량 제제 Duragesic Gel Duragesic Chiclet U2b 2Di 1Ci IV
Cmax (pg/mL) 평균 N/A N/A N/A 1322 1417 8330
SD 345 352 2773
CV(%) 26.1 24.8 33.3
tmax(h) 평균 N/A N/A N/A 0.58 0.53 0.08
SD 0.144 0.210 0.000
CV(%) 24.7 39.8 0
AUCinf (pg-h/mL) 평균 N/A N/A N/A 2499 1496 8605
SD 694 339 2881
CV(%) 27.8 22.7 33.5
T1/2(h) 평균 N/A N/A N/A 0.9 0.9 1.1
SD 0.212 0.0367 0.147
CV(%) 23.1 3.9 13.2
비글종 개들에서 펜타닐을 볼을 통해 투여하거나 또는 IV 투여 후에 노르펜타닐에 대한 평균 PK계량들
PK 계량 펜타닐 원료 Duragesic gel Duragesic chiclet U2b 2Di 1Ci IV
Cmax (pg/mL) 평균 311 636 343 304 309 417
SD 121 591 184 69.0 51.0 139
CV(%) 38.9 92.9 53.6 22.6 16.5 33.3
tmax(h) 평균 2.3 3.2 2.7 1.7 3.0 1.5
SD 0.577 1.83 0.577 0.577 1.00 0.814
CV(%) 24.7 57.9 21.7 34.6 33.3 55.3
AUCinf (pg- h/mL) 평균 1814 2905 2761 1587 4450 2379
SD 683 2112 1836 332 692 714
CV(%) 37.6 72.7 66.5 20.9 15.5 30.0
T1/2(h) 평균 3.141 3.48 6.12 3.54 20.8 4.36
SD NA 1.17 1.92 0.885 NC 1.80
CV(%) NA 33.5 31.3 25.0 NC 41.2
(1) 단지 1마리에 대해서만 정확하게 계산할 수 있었음.
비글종의 개들에서 30㎕(약 펜타닐 0.9mg)에 Duragesic® 겔을 볼 점막에 적용한 후 개별적인 PK 계량
PK 계량 약물 CSUAFI CSCAGR CSDATI
Cmax (pg/mL) 펜타닐 1206 1367 1539
노르펜타닐 289 202 441
tmax(h) 펜타닐 1.00 0.75 1.00
노르펜타닐 2.00 3.00 2.00
AUCinf (pg- h/mL) 펜타닐 3683 3555 3763
노르펜타닐 1665 1218 2558
T1/2(h) 펜타닐 1.76 1.85 1.56
노르펜타닐 NC NC 3.14
볼 방출 (㎍/cm2-h) 펜타닐 10.9 18.5 15.9
*T1/2 은 많은 개들에서 노르펜타닐에 대하여 계산할 수 없었기 때문에 AUClast 를 사용했다.
비글종의 개들에서 2cm2 Duragesic® 치클렛을 볼 점막에 적용한 후 개별적인 PK 계량
PK 계량 약물 CSCACV CSDAGC CSCAGD CSDAGW CSDAJN CSDAYT
Cmax (pg/mL) 펜타닐 3377 5031 2666 2409 3729 1355
노르펜타닐 346 435 211 901 1722 201
tmax(h) 펜타닐 0.75 0.50 0.50 0.75 1.00 0.50
노르펜타닐 4.00 2.00 2.00 6.00 4.00 1.00
AUCinf (pg-h/mL) * 펜타닐 5958 16683 5092 6162 12572 3175
노르펜타닐 1985 2359 1342 3592 6860 1293
T1/2(h) 펜타닐 1.53 4.97 1.64 1.52 2.09 1.99
노르펜타닐 3.29 NC NC NC 2.42 4.73
볼 방출 (㎍/cm2-h) 펜타닐 20.35 73.41 16.64 20.93 53.84 9.21
* T1/2 은 많은 개들에서 노르펜타닐에 대하여 계산할 수 없었기 때문에 AUClast 를 사용했다.
비글종의 개들에서 2cm2 U2b(3M제제) 경피패치를 볼 점막에 적용한 후 개별적인 PK 계량
PK 계량 약물 CSDAGC CSDAGW CSDAJN
Cmax (pg/mL) 펜타닐 2204 12900 4492
노르펜타닐 158 526 346
tmax(h) 펜타닐 0.50 0.50 0.50
노르펜타닐 3.00 2.00 3.00
AUCinf (pg- h/mL) 펜타닐 4437 15719 13207
노르펜타닐 2085 3714 5200
T1/2(h) 펜타닐 2.05 2.29 4.11
노르펜타닐 7.60 3.96 6.80
Buccal flux (㎍/cm2-h) 펜타닐 19.1 53.4 56.6
비글종의 개들에서 2cm2 2Di(3M제제) 경피패치를 볼 점막에 적용한 후 개별적인 PK 계량
PK 계량 약물 Tatoo CSCACN Tatoo CSDAFI Tatoo CSCAGR
Cmax (pg/mL) 펜타닐 3657 2908 4208
노르펜타닐 349 225 338
날트렉손 1651 963 1353
tmax(h) 펜타닐 0.50 0.50 0.33
노르펜타닐 2.00 1.00 2.00
날트렉손 0.50 0.75 0.50
AUCinf (pg- h/mL) 펜타닐 7279 5948 8890
노르펜타닐 2303 1785 2187
날트렉손 3139 1764 2656
T1/2(h) 펜타닐 1.57 1.78 2.09
노르펜타닐 3.12 4.56 2.95
날트렉손 0.785 0.804 1.16
볼 방출 (㎍/cm2-h) 펜타닐 24.9 17.6 46.4
날트렉손 57.3 22.6 64.1
비글종의 개들에서 2cm2 1Ci(3M제제) 경피패치를 볼 점막에 적용한 후 개별적인 PK 계량
PK 계량 약물 Tatoo CSDAGD Tatoo CSDATI Tatoo CSDAYT
Cmax (pg/mL) 펜타닐 7369 8173 9821
노르펜타닐 335 341 250
날트렉손 1011 1637 1602
tmax(h) 펜타닐 0.50 0.33 0.50
노르펜타닐 4.00 3.00 2.00
날트렉손 0.75 0.33 0.50
AUCinf (pg- h/mL) 펜타닐 10579 9926 13168
노르펜타닐 4822 4875 3652
날트렉손 1709 1724 1121
T1/2(h) 펜타닐 2.24 2.01 2.09
노르펜타닐 NC 20.9 20.7
날트렉손 0.986 0.912 0.950
볼 방출 (㎍/cm2-h) 펜타닐 34.6 41.9 38.2
날트렉손 35.6 51.1 30.5
* T1/2 은 1 마리의 개에서 노르펜타닐에 대하여 계산할 수 없었고, 또한 다른 2 마리는 바로 0.85 이상되는 R2 값을 갖고 있었기 때문에 AUClast를 열거하였다.
45㎍의 펜타닐과 날트렉손을 숫컷의 비글종 개들에게 IV 투여한 후 개별적인 PK 계량
PK 계량 약물 CSCAGR CSDAFI CSDAJN CSCACV CSDAGC CSDAGD CSDATI CSDAGW CSDAYT
Cmax (pg/mL) 펜타닐 7096 11629 6445 11655 7184 8638 8166 8564 10072
노르펜타닐 514 293 593 657 341 378 339 387 254
날트렉손 6460 10026 13941 10159 6610 6853 7228 4658 9036
tmax (h) 펜타닐 0.08 0.08 0.08 0.08 0.08 0.08 0.08 0.08 0.08
노르펜타닐 0.5 2.0 2.0 0.8 1.0 3.0 2.0 1 0 1.0
날트렉손 0.08 0.08 0.08 0.08 0.08 0.08 0.08 0.08 0.08
AUCinf (pg-h/mL) 펜타닐 8628 15211 10508 13176 10227 13767 10655 13252 15516
노르펜타닐 3511 4418 5329 4161 2639 3505 2577 2662 NC
날트렉손 7458 14027 12236 9869 7540 8648 6078 5408 6623
T1/2(h) 펜타닐 1.85 4.83 2.17 1.76 2.06 2.14 2.38 2.61 6.30
노르펜타닐 4.1 8.5 4.2 3.0 3.9 4.7 4.0 2.5 NC
날트렉손 1.31 1.25 1.24 0.992 1.10 1.20 0.946 1.04 0.915
청정도 (mL/h) 펜타닐 5216 2098 4283 3415 4400 3269 4224 3396 2900
날트렉손 6034 3208 3678 4560 5969 5204 7404 8322 6794
지금까지 본 발명을 여러가지 실시예를 들어 설명하였다. 상기 상세한 설명과 실시예들은 이해를 명확히 하고자 하는 것이지 본 발명을 한정하려고 하는 것은 아니다. 본 분야에 숙련 기술자라면 본 발명의 정신과 범위를 벗어나지 않고서도 상기 실시예들에 수많은 변형을 가할 수 있을 것이다. 따라서, 본 발명의 범위는 본문에 설명한 조성물 및 구조물들의 상세한 설명에 한정되는 것이 아니라 다음의 청구 범위에 의해서 정해야 한다.
본 명세서에 언급한 모든 공보, 특허 및 특허 출원서들은 본문에 참고로 기재하였다.

Claims (72)

  1. 활성제를 포함하고 기부면 및 말단면을 갖춘 활성제 성분; 및
    억제제를 포함하고 상기 활성제 성분에서 멀리 배치되는 억제제 성분을 포함하는 것으로서,
    상기 활성제 성분은 실질적으로 상기 기부면에서 말단면까지 연장되는 적어도 하나의 통로를 가지고 있는 경피제형.
  2. 제 1 항에 있어서,
    상기 활성제 성분은 상기 활성제를 분산시켜 놓는 중합체 재료를 더 포함하는
    경피제형.
  3. 제 2 항에 있어서,
    상기 활성제는 상기 중합체 재료 내에 균질하게 분산된
    경피제형.
  4. 제 1 항에 있어서,
    상기 활성제 성분의 말단면과 상기 억제제 성분 사이에 개재되어 있고, 활성제 및 억제제의 확산에 대하여 비침투성인 차폐막을 더 포함하는
    경피제형.
  5. 제 4 항에 있어서,
    상기 억제제 성분과 상기 차폐막을 연결하는 접착제를 더 포함하는
    경피제형.
  6. 제 4 항에 있어서,
    덮개를 더 포함하여 상기 억제제 성분이 상기 차폐막과 상기 덮개의 일부분 사이에 개재되도록 한
    경피제형.
  7. 제 6 항에 있어서,
    상기 덮개는 연속적인, 중합체막인
    경피제형.
  8. 제 6 항에 있어서,
    상기 덮개는 전체 덮개인
    경피제형.
  9. 제 6 항에 있어서,
    상기 덮개 주변부의 기부면 일부에 적용되는 덮개 접착제를 더 포함하며,
    상기 덮개의 형상과 크기는 상기 덮개 접착제가 적용지점에 부착되었을 때,
    a) 상기 활성제 성분과 상기 억제제 성분의 주변; 및
    b) 상기 덮개 사이에 주변통로를 형성하게 만든
    경피제형.
  10. 제 1 항에 있어서,
    하나 또는 그 이상의 통로들에 공기가 들어있는
    경피제형.
  11. 제 1 항에 있어서,
    상기 억제제 성분은 압력민감성 접착제를 포함하며, 이 압력민감성 접착제 내에 상기 활성제가 분산된
    경피제형.
  12. 제 11 항에 있어서,
    상기 압력민감성 접착제는 아크릴산염 압력민감성 접착제인
    경피제형.
  13. 제 1 항에 있어서,
    상기 활성제 성분의 기부면과 말단면 사이에 다수의 통로들을 포함하는
    경피제형.
  14. 제 1 항에 있어서,
    상기 활성제 성분은 상기 기부면에서 그 말단면까지 완전히 연장되는 적어도 하나의 통로를 가진
    경피제형.
  15. 제 1 항에 있어서,
    상기 활성제 성분의 기부면은 피부-접촉면인
    경피제형.
  16. 제 1 항에 있어서,
    상기 활성제는 오피오이드 작동약이고, 상기 억제제는 오피오이드 길항제인
    경피제형.
  17. 제 1 항에 있어서,
    상기 활성제는 알펜타닐, 알릴프로딘, 알파프로딘, 아닐에리딘, 벤질모르핀, 벤지트라미드, 부프레노르핀, 부토르파놀, 클로니타젠, 코데인, 데소모르핀, 덱스트로모라미드, 데조신, 디암프로미드, 디아모르폰, 디하이드로코데인, 디하이드로모르핀, 디히드로모르폰, 디멘옥사돌, 디메펩타놀, 디메틸티안부텐, 부티르산 디옥사페틸, 디피파논, 엡타조신, 에토헵타진, 에틸메틸티암부텐, 에틸모르핀, 에토니타젠, 에토르핀, 디하이드로에토르핀, 펜타닐, 하이드로코돈, 하이드로모르폰, 하 이드로모르포돈, 하이드록시페티딘, 이소메타돈, 케토베미돈, 레보르파놀, 레보페나실모르판, 로펜타닐, 메페르딘, 멥타지놀, 메타조신, 메타돈, 메토폰, 모르핀, 마이로핀, 나르세인, 니코모르핀, 노르레보르파놀, 노르메타돈, 날오르핀, 날부펜, 노르모르핀, 노르피파논, 오피움, 옥시코돈, 옥시모르폰, 판토폰, 파파베레툼, 파레고릭, 펜타조신, 페나독손, 펜디메트라진, 펜디메트라존, 페로노모르판, 페나조신, 페노페르딘, 피미노딘, 피리트라미드, 프로펩타진, 프로메돌, 프로페리딘, 프로폭시펜, 프로필헥세드린, 수펜타닐, 틸리딘, 트라마돌, 이들의 약학적으로 허용가능한 염, 및 이들 중 2개 이상의 혼합물로 이루어진 군에서 선택된
    경피제형.
  18. 제 1 항에 있어서,
    상기 억제제는 날옥손, 날트렉손, 날메펜, 날부핀, 날오르핀, 시클라자신, 시클라조신, 레발로르판, 이들의 약학적으로 허용가능한 염, 및 이들 중 2개 이상의 혼합물로 이루어진 군에서 선택된
    경피제형.
  19. 제 1 항에 있어서,
    상기 활성제는 펜타닐 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염인
    경피제형.
  20. 제 1 항에 있어서,
    상기 억제제는 날트렉손 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염인
    경피제형.
  21. 제 20 항에 있어서,
    상기 억제제는 펜타닐 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염인
    경피제형.
  22. 중합체 재료와 상기 중합체 재료 내에 분산된 활성제를 포함하는 활성제 성분;
    억제제를 포함하는 억제제 성분; 및
    상기 활성제 성분과 상기 억제제 성분 사이에 개제되어 활성제 및 억제제의 확산에 대하여 비침투성인 불연속적 차폐막을 포함하는 것으로서,
    상기 활성제 성분은 실질적으로 그 자신을 통과하는 적어도 하나의 통로를 가진 경피제형.
  23. 제 22 항에 있어서,
    상기 활성제 성분이 피부-접촉면을 갖는
    경피제형.
  24. 제 22 항에 있어서,
    하나 또는 그 이상의 통로들에 공기가 들어있는
    경피제형.
  25. 제 22 항에 있어서,
    상기 차폐막은 그 자신을 통과하는 적어도 하나의 차폐막 통로를 갖춘 막을 포함하는
    경피제형.
  26. 제 25 항에 있어서,
    적어도 하나의 차폐막 통로가 상기 활성제 성분 내에 적어도 하나의 통로와 적어도 부분적으로 정렬되어 있는
    경피제형.
  27. 제 26 항에 있어서,
    상기 억제제 성분은 실질적으로 그 자신을 통해서 연장되는 적어도 하나의 억제제 통로를 가지며, 적어도 하나의 억제제 통로가 적어도 하나의 차폐막 통로와 부분적으로 정렬되어 있는
    경피제형.
  28. 제 22 항에 있어서,
    상기 억제제 성분은 다공성 막을 포함하는
    경피제형.
  29. 제 22 항에 있어서,
    상기 억제제 성분은 압력민감성 접착제를 포함하는
    경피제형.
  30. 제 22 항에 있어서,
    상기 활성제 성분의 중합체재료는 아크릴산염 압력민감성 접착제를 포함하는
    경피제형.
  31. 제 22 항에 있어서,
    상기 억제제 성분과 상기 차폐막을 연결하는 접착제 성분을 더 포함하는
    경피제형.
  32. 제 22 항에 있어서,
    덮개를 더 포함하여, 상기 억제제 성분이 상기 덮개와 상기 차폐막 사이에 개제되어 있도록 한
    경피제형.
  33. 제 32 항에 있어서,
    상기 덮개는 연속적인, 중합체 막을 포함하는 전체적인 덮개인
    경피제형.
  34. 제 32 항에 있어서,
    상기 덮개 주변부의 기부면 일부에 적용되는 덮개 접착제를 더 포함하며;
    상기 덮개의 형상과 크기는 상기 덮개 접착제가 적용지점에 부착되었을 때,
    a) 상기 활성제성 분과 상기 억제제 성분의 주변; 및
    b) 상기 덮개 사이에 주변통로를 형성하게 만든
    경피제형.
  35. 제 22 항에 있어서,
    상기 활성제는 오피오이드 작동약이고, 상기 억제제는 오피오이드 길항제인
    경피제형.
  36. 제 35 항에 있어서,
    상기 활성제는 알펜타닐, 알릴프로딘, 알파프로딘, 아닐에리딘, 벤질모르핀, 벤지트라미드, 부프레노르핀, 부토르파놀, 클로니타젠, 코데인, 데소모르핀, 덱스트로모라미드, 데조신, 디암프로미드, 디암모르폰, 디하이드로코데인, 디하이드로모르핀, 디멘옥사돌, 디메펩타놀, 디메틸티암부텐, 부티르산 디옥사페틸, 디피파논, 엡타조신, 에토헵타진, 에틸메틸티암부텐, 에틸모르핀, 에토니타젠, 에토르핀, 디하이드로에토르핀, 펜타닐, 하이드로코돈, 하이드로모르폰, 하이드로모르포돈, 하이드록시페티딘, 이소메타돈, 케토베미돈, 레보르파놀, 레보페나실모르판, 로펜타닐, 메페리딘, 멥타지놀, 메타조신, 메타돈, 메토폰, 모르핀, 마이로핀, 나르세인, 니코모르핀, 노르레보르파놀, 노르메타돈, 날오르핀, 날부펜, 노르모르핀, 노르피파논, 오피움, 옥시코돈, 옥시모르폰, 판토폰, 파파베레툼, 파레고릭, 펜타조신, 펜타독손, 펜디메트라진, 펜디메트라존, 페노모르판, 페나조신, 페노페리딘, 피미노딘, 피리트라미드, 프로펩타진, 프로메돌, 프로페리딘, 프로폭시펜, 프로필헥세드린, 수펜타닐, 틸리딘, 트라마돌, 이들의 약학적으로 허용가능한 염, 및 이들 중 2개 이상의 혼합물로 이루어진 군에서 선택된
    경피제형.
  37. 제 35 항에 있어서,
    상기 억제제는 날옥손, 날트렉손, 날메펜, 날부핀, 날오르핀, 시클라자신, 시클라조신, 레발로르판, 이들의 약학적으로 허용가능한 염, 및 이들 중 2개 이상의 혼합물로 이루어진 군에서 선택된
    경피제형.
  38. 제 35 항에 있어서,
    상기 활성제는 펜타닐 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염인
    경피제형.
  39. 제 35 항에 있어서,
    상기 억제제는 날트렉손 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염인
    경피제형.
  40. 제 39 항에 있어서,
    상기 억제제는 펜타닐 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염인
    경피제형.
  41. 중합체 재료와 활성제를 포함하며, 제 1 피부-접촉 표면과 이에 대립되어 있는 제 2 표면을 갖는 피부-접촉 성분;
    덮개; 및
    상기 피부-접촉성분과 상기 덮개 사이에 개제되어 있고, 억제제를 포함하는 보유 성분
    을 포함하는 것으로서,
    상기 보유 성분 내의 상기 억제제는 상기 피부-접촉 성분과 확산 소통을 하 지 못하고;
    상기 피부-접촉 성분 내의 활성제는 상기 보유 성분과 확산 소통을 하지 못하며;
    실질적으로 상기 피부-접촉 표면과 상기 보유 성분 사이에는 적어도 하나의 통로
    를 포함하고 있는 경피제형.
  42. 제 41 항에 있어서,
    적어도 하나의 통로 내에 공기가 존재하는
    경피제형.
  43. 제 41 항에 있어서,
    상기 덮개는 연속적인, 중합체 막인
    경피제형.
  44. 제 41 항에 있어서,
    상기 덮개는 전체 덮개인
    경피제형.
  45. 제 41 항에 있어서,
    상기 덮개 주변부의 기부면 일부에 적용되는 덮개 접착제를 더 포함하며;
    상기 덮개의 형상과 크기는 상기 덮개 접착제가 적용지점에 부착되었을 때,
    a) 상기 활성제 성분과 상기 억제제 성분의 주변; 및
    b) 상기 덮개 사이에 주변통로를 형성하게 만든
    경피제형.
  46. 제 41 항에 있어서,
    상기 활성제는 오피오이드 작동약이고, 상기 억제제는 오피오이드 길항제인
    경피제형.
  47. 제 46 항에 있어서,
    상기 활성제는 알펜타닐, 알릴프로딘, 알파프로딘, 아닐에리딘, 벤질모르핀, 벤지트라미드, 부프레노르핀, 부토르파놀, 클로니타젠, 코데인, 데소모르핀, 덱스트로모라미드, 데조신, 디암프로미드, 디암모르폰, 디하이드로코데인, 디하이드로 모르핀, 디멘옥사돌, 디메펩타놀, 디메틸티암부텐, 부티르산 디옥사페틸, 디피파논, 엡타조신, 에토헵타진, 에틸메틸티암부텐, 에틸모르핀, 에토니타젠, 에토르핀, 디하이드로에토르핀, 펜타닐, 하이드로코돈, 하이드로모르폰, 하이드로모르포돈, 하이드록시페티딘, 이소메타돈, 케토베미돈, 레보르파놀, 레보페나실모르판, 로펜타닐, 메페리딘, 멥타지놀, 메타조신, 메타돈, 메토폰, 모르핀, 마이로핀, 나르세인, 니코모르핀, 노르레보르파놀, 노르메타돈, 날오르핀, 날부펜, 노르모르핀, 노르피파논, 오피움, 옥시코돈, 옥시모르폰, 판토폰, 파파베레툼, 파레고릭, 펜타조신, 펜타독손, 펜디메트라진, 펜디메트라존, 페노모르판, 페나조신, 페노페리딘, 피미노딘, 피리트라미드, 프로펩타진, 프로메돌, 프로페리딘, 프로폭시펜, 프로필헥세드린, 수펜타닐, 틸리딘, 트라마돌, 이들의 약학적으로 허용가능한 염, 및 이들 중 두개 이상의 혼합물로 이루어진 군에서 선택된
    경피제형.
  48. 제 46 항에 있어서,
    상기 억제제는 날옥손, 날트렉손, 날메펜, 날부핀, 날오르핀, 시클라자신, 시클라조신, 레발로르판, 이들의 약학적으로 허용가능한 염, 및 이들 중 두개 이상의 혼합물로 이루어진 군에서 선택된
    경피제형.
  49. 제 46 항에 있어서,
    상기 활성제는 펜타닐 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염인
    경피제형.
  50. 제 46 항에 있어서,
    상기 억제제는 날트렉손 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염인
    경피제형.
  51. 제 50 항에 있어서,
    상기 활성제는 펜타닐 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염인
    경피제형.
  52. 제 41 항에 있어서,
    상기 보유 성분은 압력민감성 접착제를 포함하는
    경피제형.
  53. 제 41 항에 있어서,
    상기 피부-접촉성분의 중합체 재료는 아크릴산염 압력민감성 접착제를 포함하는
    경피제형.
  54. 제 41 항에 있어서,
    상기 피부-접촉 표면과 상기 보유 성분 사이에 다수의 통로들을 포함하는
    경피제형.
  55. (a) 제 1 항에 따른 경피제형을 제공하는 단계; 및
    (b) 상기 경피제형을 환자의 피부 또는 점막의 일부에 원하는 치료효과를 얻을 수 있는 충분한 시간 동안 적용하는 단계
    를 포함하는 내변조성 제형으로부터 활성제를 경피 전달하는 방법.
  56. (a) 제 22 항에 따른 경피제형을 제공하는 단계; 및
    (b) 상기 경피제형을 환자의 피부 또는 점막의 일부에 원하는 치료효과를 얻 을 수 있는 충분한 시간 동안 적용하는 단계
    를 포함하는 내변조성 제형으로부터 활성제를 경피 전달하는 방법.
  57. (a) 제 41 항에 따른 경피제형을 제공하는 단계; 및
    (b) 상기 경피제형을 환자의 피부 또는 점막의 일부에 원하는 치료효과를 얻을 수 있는 충분한 시간 동안 적용하는 단계
    를 포함하는 내변조성 제형으로부터 활성제를 경피 전달하는 방법.
  58. 활성제를 포함하고 기부면과 말단면을 갖는 활성제 성분;
    억제제를 포함하며, 상기 활성제 성분의 말단면에서 멀리 배치되는 억제제 성분; 및
    상기 활성제 성분의 기부면과 억제제 성분 사이에 유동통로를 제공하는 적어도 하나의 수단
    을 포함하는 경피제형.
  59. 제 58 항에 있어서,
    상기 활성제 성분의 기부면과 억제제 성분 사이에 유동통로를 제공하는 적어도 하나의 수단은 제형에서 비주변부에 배치된
    경피제형.
  60. 제 59 항에 있어서,
    용제가 없을 경우에는 활성제가 상기 억제제 성분 속으로 확산하는 것, 및 억제제가 상기 활성제 성분 속으로 확산되는 것을 실질적으로 예방하기 위한 수단을 더 포함하는
    경피제형.
  61. 제 59 항에 있어서,
    상기 활성제 성분은 중합체 성분을 더 포함하며, 상기 활성제는 오피오이드작동약이고, 상기 억제제는 오피오이드 길항제인
    경피제형.
  62. 제 61 항에 있어서,
    상기 오피오이드 작동약은 펜타닐 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이고;
    상기 오피오이드 길항제는 날트렉손 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염인
    경피제형.
  63. (a) 활성제가 오피오이드 작동약이고, 억제제가 오피오이드 길항제인, 제 22항에 따른 경피제형; 및
    (b) 통증을 치료하기 위하여 상기 경피제형에 용법을 인쇄해 놓은 지시서
    를 포함하는 환자의 통증치료용 키트.
  64. 활성제를 포함하는 활성제 성분;
    억제제를 포함하며 활성제 성분에서 멀리 배치된 억제제 성분; 및
    액체의 존재 하에 억제제층의 표면에 대하여 모세관 작용력을 제공하는 수단
    을 포함하는 경피제형.
  65. 제 64 항에 있어서,
    상기 활성제 성분은 중합체 재료를 더 포함하는
    경피제형.
  66. 제 65 항에 있어서,
    상기 모세관 작용력을 제공하는 수단은 상기 실질적으로 확산을 예방하는 수단과 유체소통하는
    경피제형.
  67. 제 66 항에 있어서,
    상기 활성제는 오피오이드 작동약이고, 상기 억제제는 오피오이드 길항제인
    경피제형.
  68. 제 67 항에 있어서,
    상기 오피오이드 작동약은 펜타닐 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 상기 오피오이드 길항제는 날트렉손 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염인
    경피제형.
  69. (a) 활성제가 오피오이드 작동약이고, 억제제가 오피오이드 길항제인, 제 65항에 따른 경피제형; 및
    (b) 통증을 치료하기 위하여 상기 경피제형에 용법을 인쇄해 놓은 지시서
    를 포함하는 환자의 통증치료용 키트.
  70. (a) 제 65 항에 따른 경피제형을 제공하는 단계; 및
    (b) 상기 경피제형을 환자의 피부 또는 점막의 일부에 원하는 치료효과를 얻을 수 있는 충분한 시간 동안 적용하는 단계
    를 포함하는 내변조성 제형으로부터 활성제를 경피 전달하는방법.
  71. 제 1 항에 있어서,
    상기 경피제형은 변조되었을 때 억제제 대 활성제의 비가 약 1 대 10 내지 약 1 대 1로 전달될 수 있는
    경피제형.
  72. 제 72 항에 있어서,
    상기 활성제는 펜타닐이고, 상기 억제제는 날트렉손인
    경피제형.
KR1020057020592A 2003-04-30 2004-04-30 활성제 구성요소 및 활성제 층의 원위부에 억제제 구성요소를 포함하는 내변조성 경피제형 KR101159828B1 (ko)

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