CN105934241B - 通过低温研磨制备粉末状药物组合物 - Google Patents
通过低温研磨制备粉末状药物组合物 Download PDFInfo
- Publication number
- CN105934241B CN105934241B CN201480064700.5A CN201480064700A CN105934241B CN 105934241 B CN105934241 B CN 105934241B CN 201480064700 A CN201480064700 A CN 201480064700A CN 105934241 B CN105934241 B CN 105934241B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- pharmaceutical
- pharmaceutical excipient
- component
- extruder
- tocopherol
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
- A61K9/145—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
- A61K9/146—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic macromolecular compounds
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B02—CRUSHING, PULVERISING, OR DISINTEGRATING; PREPARATORY TREATMENT OF GRAIN FOR MILLING
- B02C—CRUSHING, PULVERISING, OR DISINTEGRATING IN GENERAL; MILLING GRAIN
- B02C17/00—Disintegrating by tumbling mills, i.e. mills having a container charged with the material to be disintegrated with or without special disintegrating members such as pebbles or balls
- B02C17/18—Details
- B02C17/1815—Cooling or heating devices
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B02—CRUSHING, PULVERISING, OR DISINTEGRATING; PREPARATORY TREATMENT OF GRAIN FOR MILLING
- B02C—CRUSHING, PULVERISING, OR DISINTEGRATING IN GENERAL; MILLING GRAIN
- B02C19/00—Other disintegrating devices or methods
- B02C19/18—Use of auxiliary physical effects, e.g. ultrasonics, irradiation, for disintegrating
- B02C19/186—Use of cold or heat for disintegrating
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B02—CRUSHING, PULVERISING, OR DISINTEGRATING; PREPARATORY TREATMENT OF GRAIN FOR MILLING
- B02C—CRUSHING, PULVERISING, OR DISINTEGRATING IN GENERAL; MILLING GRAIN
- B02C23/00—Auxiliary methods or auxiliary devices or accessories specially adapted for crushing or disintegrating not provided for in preceding groups or not specially adapted to apparatus covered by a single preceding group
- B02C23/08—Separating or sorting of material, associated with crushing or disintegrating
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B02—CRUSHING, PULVERISING, OR DISINTEGRATING; PREPARATORY TREATMENT OF GRAIN FOR MILLING
- B02C—CRUSHING, PULVERISING, OR DISINTEGRATING IN GENERAL; MILLING GRAIN
- B02C7/00—Crushing or disintegrating by disc mills
- B02C7/11—Details
- B02C7/17—Cooling or heating of discs
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B29—WORKING OF PLASTICS; WORKING OF SUBSTANCES IN A PLASTIC STATE IN GENERAL
- B29B—PREPARATION OR PRETREATMENT OF THE MATERIAL TO BE SHAPED; MAKING GRANULES OR PREFORMS; RECOVERY OF PLASTICS OR OTHER CONSTITUENTS OF WASTE MATERIAL CONTAINING PLASTICS
- B29B7/00—Mixing; Kneading
- B29B7/02—Mixing; Kneading non-continuous, with mechanical mixing or kneading devices, i.e. batch type
- B29B7/06—Mixing; Kneading non-continuous, with mechanical mixing or kneading devices, i.e. batch type with movable mixing or kneading devices
- B29B7/10—Mixing; Kneading non-continuous, with mechanical mixing or kneading devices, i.e. batch type with movable mixing or kneading devices rotary
- B29B7/18—Mixing; Kneading non-continuous, with mechanical mixing or kneading devices, i.e. batch type with movable mixing or kneading devices rotary with more than one shaft
- B29B7/20—Mixing; Kneading non-continuous, with mechanical mixing or kneading devices, i.e. batch type with movable mixing or kneading devices rotary with more than one shaft with intermeshing devices, e.g. screws
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B29—WORKING OF PLASTICS; WORKING OF SUBSTANCES IN A PLASTIC STATE IN GENERAL
- B29B—PREPARATION OR PRETREATMENT OF THE MATERIAL TO BE SHAPED; MAKING GRANULES OR PREFORMS; RECOVERY OF PLASTICS OR OTHER CONSTITUENTS OF WASTE MATERIAL CONTAINING PLASTICS
- B29B9/00—Making granules
- B29B9/10—Making granules by moulding the material, i.e. treating it in the molten state
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B29—WORKING OF PLASTICS; WORKING OF SUBSTANCES IN A PLASTIC STATE IN GENERAL
- B29B—PREPARATION OR PRETREATMENT OF THE MATERIAL TO BE SHAPED; MAKING GRANULES OR PREFORMS; RECOVERY OF PLASTICS OR OTHER CONSTITUENTS OF WASTE MATERIAL CONTAINING PLASTICS
- B29B9/00—Making granules
- B29B9/12—Making granules characterised by structure or composition
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B29—WORKING OF PLASTICS; WORKING OF SUBSTANCES IN A PLASTIC STATE IN GENERAL
- B29B—PREPARATION OR PRETREATMENT OF THE MATERIAL TO BE SHAPED; MAKING GRANULES OR PREFORMS; RECOVERY OF PLASTICS OR OTHER CONSTITUENTS OF WASTE MATERIAL CONTAINING PLASTICS
- B29B9/00—Making granules
- B29B9/16—Auxiliary treatment of granules
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B29—WORKING OF PLASTICS; WORKING OF SUBSTANCES IN A PLASTIC STATE IN GENERAL
- B29B—PREPARATION OR PRETREATMENT OF THE MATERIAL TO BE SHAPED; MAKING GRANULES OR PREFORMS; RECOVERY OF PLASTICS OR OTHER CONSTITUENTS OF WASTE MATERIAL CONTAINING PLASTICS
- B29B9/00—Making granules
- B29B9/12—Making granules characterised by structure or composition
- B29B2009/125—Micropellets, microgranules, microparticles
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B29—WORKING OF PLASTICS; WORKING OF SUBSTANCES IN A PLASTIC STATE IN GENERAL
- B29K—INDEXING SCHEME ASSOCIATED WITH SUBCLASSES B29B, B29C OR B29D, RELATING TO MOULDING MATERIALS OR TO MATERIALS FOR MOULDS, REINFORCEMENTS, FILLERS OR PREFORMED PARTS, e.g. INSERTS
- B29K2071/00—Use of polyethers, e.g. PEEK, i.e. polyether-etherketone or PEK, i.e. polyetherketone or derivatives thereof, as moulding material
Abstract
本发明涉及一种用于制备包含药物赋形剂和药物组分的粉末状药物组合物的方法,其中所述药物赋形剂为聚烷二醇,所述方法包括在低于环境温度的温度下研磨所述药物赋形剂和所述药物组分的混合物的步骤。
Description
本发明涉及一种用于制备粉末状药物组合物的方法,所述组合物包含药物赋形剂(优选第一药物赋形剂)和药物组分(优选第二药物赋形剂或药理学活性物质),任选与第三组分(优选另一种药物赋形剂)一起,其中所述药物赋形剂为聚烷二醇,所述方法包括以下步骤:在低于环境温度的温度下,研磨所述药物赋形剂和所述药物组分的混合物。所述粉末状药物组合物特别可用于制造包含至少一种药理学活性物质的药物剂型。本发明还涉及一种用于制造药物剂型(例如片剂)的方法。
许多药物剂型需要所有赋形剂均质分布。需要赋形剂均质分布以便保持产品品质,不仅关于不变的药物含量,而且关于不变的性质,其基于存在特定量的赋形剂,例如储存稳定性、加工性能、崩解、释放特性(profile)等。
通常通过在形成剂型之前剧烈混合赋形剂,例如通过随后造粒或直接压缩,实现赋形剂均质分布。在混合机中共混赋形剂是对于固体赋形剂所选的方法。然而,如果一种或多种赋形剂为液体或糊状,共混更加难以实现,尤其是如果赋形剂的相容性有限,例如,因为一种赋形剂为亲水性的,而另一种赋形剂为疏水性的。
当待彼此混合的单独量的赋形剂彼此基本上不同时,出现具体问题。例如,在亲水性赋形剂的固体混合物中,相当难以均质分布少量(例如,0.5重量%)疏水性液体。
例如,α-生育酚,其在环境温度下为疏水性油性液体,在药物剂型中广泛用作抗氧化剂。已知使用α-生育酚作为与其它药物赋形剂的预混物,以便在总体剂型中更好地分布比较少量(例如,0.1-0.2重量%)的α-生育酚。疏水性 α-生育酚与亲水性聚乙二醇的预混物为市售可得的。这样的产品通常通过喷雾冷凝来制造。用α-生育酚均化聚乙二醇的熔体,喷在干燥塔中,该干燥塔通过氮气冷却,收集冻结的颗粒。喷雾冷凝技术非常费力和昂贵。
GB-A 1,147,210涉及一种用于制备干燥、自由流动、细碎的脂溶性维生素-活性产物的方法,所述方法包括(1) 制备冷水可分散的、非胶凝胶体材料和水的胶态溶液;(2) 在所述胶态溶液中分散水不溶性、脂溶性维生素活性组合物,以形成第一分散体;(3) 在水不混溶的液体分散介质中分散后者,以形成第二分散体;(4) 在-10至0℃下,用水萃取剂从后者萃取水,直至第一分散体的液滴固化,以形成颗粒;(5) 在-10至0℃下,将后者与分散介质和水萃取剂分离;和(6) 从固体颗粒除去残余的水分。
US 4,603,143公开了利用专门的含硅材料制备自由流动和稳定的维生素-活性粉末,该含硅材料主要是基本上离散的附聚物形式。
US 4,892,889涉及一种利用常规的喷雾干燥机制备可直接压缩的维生素粉末的方法。所得到的粉末包含脂溶性维生素、水溶性碳水化合物和起霜数为30-300的明胶。
US 6,183,781公开了一种用于生产可植入的聚合物/药物基质块的方法,所述方法包括以下步骤:(1) 形成包含溶解于有机溶剂的聚合物和悬浮的不稳定药物的聚合物溶液/药物混合物;(2) 从所述聚合物溶液/药物混合物除去溶剂,从而形成固体聚合物/药物基质;和(3) 机械压缩所述聚合物/药物基质,从而形成可植入的聚合物/药物基质块。
US 6,261,599和US 2004/0081694公开了包含经由熔体挤出技术生产的多个多颗粒的持续释放口服阿片样物质止痛药剂型。挤出的材料以挤出的束形式离开挤出机。
DE 195 22 899公开了一种用于连续烧结颗粒用于制造压缩制品的方法,特别是用于片剂状药物制剂。没有组分在挤出机中熔融,并且没有束挤出。
EP-A 0 043 254公开了一种具有延迟释放活性材料的药物组合物和用于生产所述组合物的方法。将细碎形式的活性材料与细碎的高熔融脂质或类脂组分和细碎的低熔融脂质或类脂组分二者混合,使所得到的混合物达到高于低熔融组分的熔点但是低于高熔融组分和混合物的熔点的温度,在低熔融组分熔融后,让其冷却至低于其熔点,随后后处理,以得到成品的药物组合物,所述组合物具有受控的延迟释放,并且安全、容易并且生产不昂贵。
EP-A 229 652公开了当加工成干颗粒自由流动形式时,某些酸化合物稳定维生素E化合物的效力。干颗粒自由流动形式的效力稳定的组合物包含掺入在载体中的维生素E,该载体的效力已用有效量的某些酸化合物稳定。这样的效力稳定酸化合物为羟基酸或氨基酸,例如柠檬酸、抗坏血酸、蛋氨酸和半胱氨酸。
EP-A 641 195涉及一种用于通过挤出方法生产延迟的药物组合物的连续方法。将活性材料、低和高熔融脂质或类脂组分的混合物通过挤出机螺杆传送器引入至预热的挤出机中,在约200-约600 kPa (N/m2)压力下达到高于低熔融组分的熔融温度至多约4℃的温度。通过喷嘴直径为约1.2-约4 mm的喷嘴板挤出块,随后冷却,如果需要,造粒。
EP 2 246 063涉及用于受控和持续释放包含可生物降解的聚合物或共聚物的活性物质的药物组合物。此外,该参考文献涉及用于受控和持续释放至少一种活性物质(例如肽或荷尔蒙及其类似物)的药物组合物和这样的药物组合物的制造方法。
WO 95/17174公开了一种用于制备可摄取的、中性味道轻泻剂组合物的方法,所述方法通过用选自C14-18脂肪、C16-20脂肪酸、蔗糖聚酯、C14-18脂肪和蜡、pH敏感聚合物、食品胶和它们的组合的材料涂布磺基琥珀酸二辛酯。优选,通过包括流化床涂布、喷雾冷凝、喷雾猝灭或喷雾干燥的步骤,将两个连续的不同的涂层施用于磺基琥珀酸二辛酯。
WO 96/03979涉及用于制备具有受控释放活性成分的固体形式的设备和方法,根据喷雾干燥和喷雾冷凝技术,通过雾化器,利用共振金属元件或喷嘴的机械振动,以得到具有非常短喷雾长度的非常小的液滴。
WO 98/35655公开了一种物理分离固体药物形式中的至少两种活性物质A和B的方法,其中施用熔融方法,将活性物质A与较高熔融脂质或类脂组分均质混合,采用另一种方式将这样得到的混合物造粒或精细分散。
WO 2009/135680涉及一种用于制备粉末的方法,所述方法包括以下步骤:提供至少一种在环境温度下为液体形式或具有蜡状稠度的第一组分,提供至少一种熔点或熔点/范围在从高于环境温度到低于所述第一组分的降解温度范围的第二组分,通过搅拌加热混合物或保持混合物在从高于所述第二组分的熔点或熔点/范围并且低于所述第一组分的降解温度范围的温度,形成包含所述至少一种第一组分和所述至少一种第二组分的均质液体混合物,通过至少一个转移单元将液体混合物转移到至少一个喷雾冷凝单元,该转移单元适于在其转移期间保持混合物为其液体形式,喷雾冷凝所述混合物,分离在喷雾冷凝后得到的粉末。
WO 2011/095314公开了通过具有一定温度曲线图的挤出机挤出熔融赋形剂的混合物,以允许熔融的溶液冻结,并且以粉末形式离开挤出机。然而,该粉末较粗糙,并且常规的随后的研磨步骤不提供满足所有要求的细粉末。
Li Lei等人,Drug Development and Industrial Pharmacy (药物开发和工业药剂学),32(8),2006,991-1002涉及在热熔体挤出中聚(环氧乙烷)的特性。
Andreas Gryczke等人,Colloids and Surfaces. B,Biointerfaces(胶体和表面,B,生物界面),86(2),2011,275-284涉及开发和评价含有通过热熔体挤出制备的布洛芬颗粒的口崩片。
前述程序不是在每一个方面都令人满意。使用一些程序,通常可采用仅大量的赋形剂,其它程序相当费力并且需要复杂的设备,再其它程序得到粗粉末。需要简单和有效的方法以基本上不同的量在药物组合物中连续和均质掺入不相容的药物赋形剂。所述方法应使得新设备的资金费用最小化,没有或具有降低的规则冲击,并且关于可加工组分的化学性质和量应灵活。
本发明的一个目的是提供用于制备粉末状药物组合物的方法,该药物组合物包含至少两种药物赋形剂的均质混合物,并且比起现有技术的方法,具有优点。以连续方式制造粉末状药物组合物应该是可能的,并且应仅包括有限数量的方法步骤。
通过专利要求保护的主题,已实现该目的。
本发明涉及一种用于制备粉末状药物组合物的方法,所述组合物包含药物赋形剂(优选第一药物赋形剂,其为聚烷二醇,更优选聚乙二醇)和药物组分(优选第二药物赋形剂或药理学活性物质(药物),更优选α-生育酚);任选与第三组分(优选另一种药物赋形剂)一起,其中所述药物赋形剂为聚烷二醇;所述方法包括以下步骤:
(c) 在低于环境温度的温度下,研磨所述药物赋形剂和所述药物组分的混合物。
意外地发现在低于环境温度下,在简单的研磨方法中,不相容的药物赋形剂和组分可转化为细粉末状药物组合物,所述赋形剂和组分分别例如亲水性药物赋形剂(优选第一药物赋形剂,其为聚烷二醇,更优选聚乙二醇)和疏水性药物组分(优选第二药物赋形剂,更优选α-生育酚)。
通过本发明的方法,当赋形剂和组分的量彼此实质不同时,例如,当药物赋形剂以99重量%或更多的量存在,而药物组分以1重量%或更少的量存在时,可甚至得到细粉末,两个百分数均涉及粉末状药物组合物的总重量。
已经意外地发现,比起喷射研磨或按大小分级挤出的材料,低温研磨包含α-生育酚和聚乙二醇(PEG)的共混物显示更好的结果。本发明的方法的可行性可通过不同的研磨设备(即,板磨机、锤磨机)来证明。低温使得待研磨的材料脆,这暗示研磨所需的比能降低。此外,低温研磨防止材料受到热破坏,阻碍在各相之间发生不期望的化学反应并且降低颗粒聚集。此外,本发明的方法允许通过非常简单的操作来控制粒径,即,通过改变研磨设备的筛网。该灵活性使得可能制造具有定制的粒径分布的α-生育酚/PEG共混物,从而可调节粉末关于例如生物利用度、稳定性、流动性、粘合强度、干燥性质和溶解度的性质的行为。本发明的方法稳健并且一致实现与通过喷雾冷凝制造的商品α-生育酚/PEG共混物可比的粒径分布(PSD),认为这是用于制造固体分散体微颗粒的最有利的技术之一。
也已经发现低温研磨不会影响研磨的组合物的物理化学特性。低温研磨可施用于宽范围的α-生育酚/PEG块比率(0.01重量%-70重量%,优选0.1重量%-20重量%,更优选0.5重量%-10重量%),无论材料的初始尺寸怎样。本发明的方法简单并且比喷雾冷凝方法便宜。此外,与商品α-生育酚/PEG 共混物相比,低温研磨的组合物不影响药物产品的所得到的粉末共混物的物理特性(即,密度、流动性、颗粒分布)。
图1比较α-生育酚/PEG与其它赋形剂的粒径分布(PSD)。
图2显示与商品维生素E/PEG 6000共混物相比,试验6、7和8的粒径分布(PSD)。
图3显示商品维生素E/PEG 6000共混物的DSC。
图4显示在低温研磨后维生素E/PEG 4%材料的DSC。
图5显示在低温研磨后维生素E/PEG 14%材料的DSC。
图6显示温度对粒径分布(PSD)的影响。
图7显示低温研磨技术对粒径分布(PSD)的影响。
图8显示在共混后粒径分布(PSD)的比较。
本发明的第一方面涉及一种用于制备粉末状药物组合物的方法,所述组合物包含药物赋形剂(优选第一药物赋形剂,其为聚烷二醇,更优选聚乙二醇)和药物组分(优选第二药物赋形剂,更优选α-生育酚);所述方法包括以下步骤:
(c) 在低于环境温度的温度下,研磨所述药物赋形剂和所述药物组分的混合物。
优选,以低温研磨形式实施在步骤(c)中的研磨。就说明书的目的而言,术语"研磨(grinding)"和"碾磨(milling)"同义。
优选,低于环境温度的温度为至多0℃,或至多-5℃,或至多-10℃,或至多-15℃,或至多-20℃,或至多-25℃,或至多-30℃,或至多-35℃,或至多-40℃,或至多-45℃,或至多-50℃,或至多-55℃,或至多-60℃,或至多-65℃,或至多-70℃,或至多-75℃,或至多-80℃,或至多-85℃,或至多-90℃,或至多-95℃,或至多-100℃。优选,温度为液氮的温度(即,约-196℃)。
优选,在本发明方法的步骤(c)中实施低温研磨,直至实现粉末状药物组合物期望的粒径和粒径分布。持续时间取决于设备和工艺参数,并且可通过常规实验确定。
可连续或不连续地在步骤(c)中实施低温研磨。
优选,药物组合物在步骤(c)中经历低温研磨达至少约10秒,或至少约20秒,或至少约30秒,或至少约1分钟。
当在步骤(c)中连续实施低温研磨时,以上时间间隔指在磨机内材料的平均停留时间。
原则上,技术人员已知的许多不同的研磨设备可用于低温研磨,虽然它们中的一些看起来更适于低温条件。优选板磨机和锤磨机。
通常,磨机为低温磨机,即,能在低温下操作并且配备合适的冷却系统的磨机。
优选,低温磨机配备研磨室,该研磨室包含用于在待研磨的材料上提供机械冲击的装置,有时也称为"研磨罐"。取决于低温磨机的类型,所述机械冲击可以技术人员已知的不同形式提供,并且共同之处在于通过磨损和压缩力降低细材料的粒径在晶粒尺寸水平。合适的磨机包括但不限于球磨机、棒磨机、自磨机、SAG磨机、砾磨机、高压研磨辊、石磨机、立轴冲击磨机(VSI磨机)、塔式磨机。优选的磨机为球磨机、胶体磨、锥形磨、粉碎机、盘磨机、轮碾机、磨粉厂、锤磨机、喷射磨机、制丸磨、行星式轧机、板磨机、搅拌机和振动球磨机。
此外,低温磨机优选配备筛网,该筛网允许具有期望粒径的材料离开研磨室,但是保持较粗的材料在研磨室内,使其经历另外的机械冲击。
再进一步,低温磨机优选配备向低温磨机提供待研磨的原料的进料装置。进料装置和研磨室二者优选配备隔离保护和集成的冷却装置,例如,合适的管线,以允许用液氮致冷。在研磨过程之前和期间,研磨罐优选用来自集成的冷却系统的液氮连续冷却。因此样品脆化,保存挥发性组分。液氮优选通过系统循环,并且由自动填充系统以精确量连续再装满,其需要保持温度在约-196℃。
在一个优选的实施方案中,通过板磨机实施低温研磨,例如,Hosokawa-Alpine(德国)。磨机优选包含配备高速旋转元件(板式拍打器)的不锈钢研磨室,该元件对着适当敞开筛网的径向筛网施用引导进料的粗材料的离心力。随后在合适的容器中直接收集经研磨的材料。粗材料优选通过进料装置直接负载于研磨室的中心。
在另一个优选的实施方案中,通过锤磨机实施低温研磨,例如,Nuova Guseo (意大利)。磨机优选包含配备水平转子轴的不锈钢研磨室,该转子轴携带以可变速度旋转的研磨元件(锤),该速度取决于磨机尺寸。粗材料通过冲击和磨损而研磨,最终强制通过适当开口筛网的径向筛网。优选,随后在合适的容器中直接收集经研磨的材料。优选通过适当的进料装置,通过顶部来装载磨机。
可连续或分批实施研磨。
就本说明书的目的而言,"药物组合物"为适于给予哺乳动物的任何组合物,通常经口给予人。
本发明的药物组合物包含药物赋形剂(优选第一药物赋形剂,其为聚烷二醇,更优选聚乙二醇)和药物组分(优选第二药物赋形剂,更优选α-生育酚)。
就本说明书的目的而言,"聚烷二醇"的分子量高达50,000 g/mol,优选高达20,000 g/mol,而"聚环氧烷"的分子量大于50,000 g/mol,优选大于20,000 g/mol。
就本说明书的目的而言,术语"药物组分"包括药理学活性物质(药物)以及药物赋形剂二者。因此,优选,药物组分选自药理学活性物质和药物赋形剂。
药物赋形剂为技术人员已知的(参考例如,R.C. Rowe等人,Handbook ofPharmaceutical Excipients(药物赋形剂手册),Pharmaceutical Press;第6版,2009;E.-M. Hoepfner等人,Fiedler - Encyclopedia of Excipients(赋形剂百科全书),EditioCantor,第6版,2008)。
就本说明书的目的而言,"药物赋形剂"优选看作是通常用作药物活性成分载体的任何药理学非活性物质。药物赋形剂可具有生理学效应,例如,像维生素,但不具有药理学效应,像药物。药物赋形剂的典型实例包括防粘剂、粘合剂、涂布材料、崩解剂、填充剂、稀释剂、矫味剂、着色剂、助流剂、润滑剂、防腐剂、吸附剂、增甜剂等。任何前述赋形剂可分成多个亚组。例如,防腐剂可分成抗氧化剂、缓冲剂、抗菌物质等;而粘合剂可分成溶液粘合剂和干燥粘合剂。若干赋形剂同时呈现不同的性质,使得它们可用于不同的目的。例如,聚乙二醇可用作粘合剂、增塑剂等。
药理学活性物质也为技术人员已知的。关于这一点,可例如参考WHO的AnatomicalTherapeutic Chemical (ATC)分类系统。
在一个优选的实施方案中,药物组分为药理学活性物质(药物)。在这些情况下,本发明的药物组合物已经包含药理学活性物质。
在另一个优选的实施方案中,药物组分为第二药物赋形剂。在这些情况下,本发明的药物组合物包含至少两种药物赋形剂,即,以上药物赋形剂(=第一药物赋形剂)和药物组分(=第二药物赋形剂)。
当药物组分为药理学活性物质时,优选选自荷尔蒙和相关化合物,例如雌激素、孕激素、雄性激素、抗雌激素、抗孕激素、抗雄性激素;和止痛剂,例如阿片样物质,优选选自曲马多、tapentadol、羟考酮、羟吗啡酮、氢可酮、氢吗啡酮、吗啡;及其生理学可接受的盐。
当药物组分为第二药物赋形剂时,本发明的药物组合物不必必须包含药理学活性物质(药物)。相反,药物组合物可排他地由两种或更多种药物赋形剂组成。在这些情况下,通过加入药理学活性物质和任选的其它药物赋形剂,药物组合物优选适于进一步加工成为药物剂型。因此,在一个优选的实施方案中,药物组合物在制备药物剂型中可看作是中间体,该中间体因此还未含有药物剂型的药理学活性物质。
在一个优选的实施方案中,混合物包含第三组分,优选另一种(即,另外的)药物赋形剂。
当混合物包含除药物赋形剂和药物组分以外的第三组分时,所述第三组分优选为另外的药物赋形剂,更优选聚合物,还更优选聚环氧烷,又更优选重均分子量为至少1 Miog/mol的聚环氧乙烷,最优选重均分子量为至少4 Mio g/mol的聚环氧乙烷。
在一个优选的实施方案中,药物组合物基本上由药物赋形剂(优选第一药物赋形剂,其为聚烷二醇,更优选聚乙二醇)和药物组分(优选第二药物赋形剂,更优选α-生育酚)组成,但是不含任何其它成分,即,既不含其它药物赋形剂也不含药理学活性物质。在另一个优选的实施方案中,药物组合物基本上由药物赋形剂(优选第一药物赋形剂,其为聚烷二醇,更优选聚乙二醇)、药物组分(优选第二药物赋形剂,更优选α-生育酚)和第三组分(优选另外的药物赋形剂,更优选聚合物,还更优选聚环氧乙烷)组成,但是不含任何其它成分,即,既不含其它药物赋形剂也不含药理学活性物质。
不是特别限制药物赋形剂和药物组分。
优选,药物赋形剂(优选第一药物赋形剂)为亲水性,而药物组分(优选第二药物赋形剂)为疏水性,或者反之亦然。当药物组合物包含第三组分时,其也优选为亲水性。
技术人员知道如何区分疏水性物质与亲水性物质。就本说明书的目的而言,亲水性物质优选在20℃下在纯水中的溶解度为至少10 g/l,更优选至少50 g/l,还更优选至少100 g/l,又更优选至少200 g/l,最优选至少300 g/l,特别是至少400 g/l。就本说明书的目的而言,疏水性物质优选在20℃下在纯水中的溶解度为至多1 g/l,更优选至多0.5 g/l,还更优选至多1.0 g/l,又更优选至多0.05 g/l,最优选至多0.01 g/l,特别是至多0.005g/l。
在一个优选的实施方案中,药物赋形剂(优选第一药物赋形剂)的熔点/范围在60±30℃范围内,更优选60±25℃,还更优选60±20℃,又更优选60±15℃,最优选60±10℃,特别是60±5.0℃。
在一个优选的实施方案中,药物组分(优选第二药物赋形剂)的熔点/范围在2.0±30℃范围内,更优选2.0±25℃,还更优选2.0±20℃,又更优选2.0±15℃,最优选2.0±10℃,特别是2.0±5.0℃。
在一个优选的实施方案中,药物组分(优选第二药物赋形剂)的密度(在20℃下)在0.950±0.040 g/cm3范围内,更优选0.950±0.030 g/cm3,还更优选0.950±0.025 g/cm3,又更优选0.950±0.020 g/cm3,最优选0.950±0.015 g/cm3,特别是0.950±0.010 g/cm3。
在一个优选的实施方案中,
- 药物赋形剂(优选第一药物赋形剂)为聚合物,更优选线性聚合物,还更优选水溶性聚合物,又更优选聚烷二醇,最优选聚乙二醇;和/或
- 药物组分(优选第二药物赋形剂)为抗氧化剂,优选生育酚组分,更优选α-生育酚。
就本说明书的目的而言,术语"聚烷二醇"包含例如,聚乙二醇、聚丙二醇、其共混物及其共聚物。
就本说明书的目的而言,"生育酚组分"指α-生育酚(维生素E)及其衍生物,例如生育酚乙酸酯。
在一个优选的实施方案中,药物赋形剂(优选第一药物赋形剂)为聚烷二醇,优选聚乙二醇,其重均分子量在6,000±5,000 g/mol范围内,更优选6,000±4,000 g/mol,还更优选6,000±3,000 g/mol,又更优选6,000±2,000 g/mol,最优选6,000±1,500 g/mol,特别是6,000±1,000 g/mol。
优选,药物组合物不含任何药理学活性物质(除了生育酚组分以外)。
在一个优选的实施方案中,药物赋形剂(优选第一药物赋形剂,其为聚烷二醇,更优选聚乙二醇)与药物组分(优选第二药物赋形剂,更优选α-生育酚)的相对重量比在1000:1-1:1范围内,更优选900:1-5:1,还更优选800:1-10:1,又更优选700:1-15:1,最优选600:1-20:1,特别是500:1-25:1。
在一个优选的实施方案中,药物赋形剂(优选第一药物赋形剂,其为聚烷二醇,更优选聚乙二醇)与药物组分(优选第二药物赋形剂,更优选α-生育酚)的相对重量比为至多1000:1,更优选至多900:1,还更优选至多800:1,又更优选至多700:1,最优选至多600:1,特别是至多500:1。
在另一优选的实施方案中,药物赋形剂(优选第一药物赋形剂,其为聚烷二醇,更优选聚乙二醇)与药物组分(优选第二药物赋形剂,更优选α-生育酚)的相对重量比为至少1:1,更优选至少5:1,还更优选至少10:1,又更优选至少20:1,最优选至少30:1,特别是至少50:1。
当药物组合物包含第三组分(优选另一种药物赋形剂)时,药物赋形剂(优选第一药物赋形剂,其为聚烷二醇,更优选聚乙二醇)与所述第三组分(优选另一种药物赋形剂,优选聚环氧乙烷)的相对重量比在99:1-1:5范围内,更优选50:1-1:4,还更优选30:1-1:3,又更优选20:1-1:2,最优选15:1-1:1,特别是10:1-2:1。
优选,在药物组合物中药物赋形剂(优选第一药物赋形剂,其为聚烷二醇,更优选聚乙二醇)的含量为至少50重量%或至少55重量%,还更优选至少60重量%或至少65重量%,又更优选至少70重量%或至少75重量%,最优选至少80重量%,至少82.5重量%,至少85重量%或至少87.5重量%,特别是至少90重量%,至少91重量%,至少92重量%,至少93重量%,至少94重量%,至少95重量%,至少96重量%,至少97重量%,至少98重量%,或至少99重量%,基于药物组合物的总重量。
优选,在药物组合物中任选存在的第三组分(优选另一种药物赋形剂,更优选聚环氧乙烷)的含量为至少0.1重量%或至少0.2重量%,还更优选至少0.5重量%或至少1.0重量%,又更优选至少2.0重量%或至少5.0重量%,最优选至少7.5重量%,至少10重量%,至少12.5重量%或至少15重量%,特别是至少20重量%,至少25重量%,至少30重量%,至少35重量%,至少40重量%,至少45重量%,至少50重量%,至少55重量%,至少60重量%,或至少65重量%,基于药物组合物的总重量。
优选,在药物组合物中药物组分(优选第二药物赋形剂,更优选α-生育酚)的含量为至多50重量%或至多45重量%,更优选至多40重量%或至多35重量%,还更优选至多30重量%或至多25重量%,又更优选至多20重量%,至多17.5重量%,至多15重量%或至多12.5重量%,最优选10重量%,至多9.0重量%,至多8.0重量%,至多7.0重量%,或至多6.0重量%,特别是最多至多5.0重量%,至多4.0重量%,至多3.0重量%,至多2.0重量%,或至多1.0重量%,基于药物组合物的总重量。
在一个优选的实施方案中,药物组分(优选药理学活性成分)的含量为至多10重量%或至多9.0重量%,更优选至多8.0重量%或至多7.0重量%,还更优选至多6.0重量%或至多5.0重量%,又更优选至多4.5重量%,至多4.0重量%,至多3.5重量%或至多3.0重量%,最优选2.5重量%,至多2.0重量%,至多1.5重量%,至多1.0重量%,或至多0.75重量%,特别是最多至多0.5重量%,至多0.25重量%,至多0.1重量%,至多0.05重量%,至多0.01重量%,至多0.005重量%或至多0.001重量%,基于药物组合物的总重量。
在一个优选的实施方案中,在药物组合物中药物组分(优选第二药物赋形剂,更优选α-生育酚)的含量在14.0±5.0重量%范围内,更优选14.0±4.0重量%,还更优选14.0±3.0重量%,又更优选14.0±2.0重量%,最优选14.0±1.0重量%,特别是14.0±0.5重量%,基于药物组合物的总重量。
在另一优选的实施方案中,在药物组合物中药物组分(优选第二药物赋形剂,更优选α-生育酚)的含量在12.0±5.0重量%范围内,更优选12.0±4.0重量%,还更优选12.0±3.0重量%,又更优选12.0±2.0重量%,最优选12.0±1.0重量%,特别是12.0±0.5重量%,基于药物组合物的总重量。
在再一优选的实施方案中,在药物组合物中药物组分(优选第二药物赋形剂,更优选α-生育酚)的含量在10.0±5.0重量%范围内,更优选10.0±4.0重量%,还更优选10.0±3.0重量%,又更优选10.0±2.0重量%,最优选10.0±1.0重量%,特别是10.0±0.5重量%,基于药物组合物的总重量。
在又一优选的实施方案中,在药物组合物中药物组分(优选第二药物赋形剂,更优选α-生育酚)的含量在9.0±5.0重量%范围内,更优选9.0±4.0重量%,还更优选9.0±3.0重量%,又更优选9.0±2.0重量%,最优选9.0±1.0重量%,特别是9.0±0.5重量%,基于药物组合物的总重量。
在一个优选的实施方案中,在药物组合物中药物组分(优选第二药物赋形剂,更优选α-生育酚)的含量在8.0±5.0重量%范围内,更优选8.0±4.0重量%,还更优选8.0±3.0重量%,又更优选8.0±2.0重量%,最优选8.0±1.0重量%,特别是8.0±0.5重量%,基于药物组合物的总重量。
在另一优选的实施方案中,在药物组合物中药物组分(优选第二药物赋形剂,更优选α-生育酚)的含量在7.0±5.0重量%范围内,更优选7.0±4.0重量%,还更优选7.0±3.0重量%,又更优选7.0±2.0重量%,最优选7.0±1.0重量%,特别是7.0±0.5重量%,基于药物组合物的总重量。
在再一优选的实施方案中,在药物组合物中药物组分(优选第二药物赋形剂,更优选α-生育酚)的含量在6.0±5.0重量%范围内,更优选6.0±4.0重量%,还更优选6.0±3.0重量%,又更优选6.0±2.0重量%,最优选6.0±1.0重量%,特别是6.0±0.5重量%,基于药物组合物的总重量。
在又一优选的实施方案中,在药物组合物中药物组分(优选第二药物赋形剂,更优选α-生育酚)的含量在5.0±2.5重量%范围内,更优选5.0±2.0重量%,还更优选5.0±1.5重量%,又更优选5.0±1.0重量%,最优选5.0±0.5重量%,特别是5.0±0.25重量%,基于药物组合物的总重量。
在另一优选的实施方案中,在药物组合物中药物组分(优选第二药物赋形剂,更优选α-生育酚)的含量在4.0±2.5重量%范围内,更优选4.0±2.0重量%,还更优选4.0±1.5重量%,又更优选4.0±1.0重量%,最优选4.0±0.5重量%,特别是4.0±0.25重量%,基于药物组合物的总重量。
在再一优选的实施方案中,在药物组合物中药物组分(优选第二药物赋形剂,更优选α-生育酚)的含量在3.0±2.5重量%范围内,更优选3.0±2.0重量%,还更优选3.0±1.5重量%,又更优选3.0±1.0重量%,最优选3.0±0.5重量%,特别是3.0±0.25重量%,基于药物组合物的总重量。
在又一优选的实施方案中,在药物组合物中药物组分(优选第二药物赋形剂,更优选α-生育酚)的含量在2.0±1.5重量%范围内,更优选2.0±1.25重量%,还更优选2.0±1.0重量%,又更优选2.0±0.75重量%,最优选2.0±0.5重量%,特别是2.0±0.25重量%,基于药物组合物的总重量。
在另一优选的实施方案中,在药物组合物中药物组分(优选第二药物赋形剂,更优选α-生育酚)的含量在1.0±0.8重量%范围内,更优选1.0±0.6重量%,还更优选1.0±0.5重量%,又更优选1.0±0.4重量%,最优选1.0±0.3重量%,特别是1.0±0.2重量%,基于药物组合物的总重量。
药物组合物为粉末状。"粉末"通常定义为在空气中分散的干燥颗粒的集合。就本说明书的目的而言,"粉末状"优选指药物组合物为由大量细或非常细的颗粒组成的干燥散状固体,当振动或倾斜时,所述颗粒可自由流动,即,不胶合在一起。优选,触摸时质地光滑。在一个优选的实施方案中,粉末状药物组合物能自由流动。
在一个优选的实施方案中,粉末状药物组合物为药物赋形剂(优选第一药物赋形剂,其为聚烷二醇,更优选聚乙二醇)和药物组分(优选第二药物赋形剂,更优选α-生育酚)和任选存在的第三组分的均质混合物。就本说明书的目的而言,"均质"优选指作为粉末状药物组合物的共混物均匀性(BU)度量的标准偏差(SD)为至多5.0 SD%,更优选至多4.5SD%,还更优选至多4.0 SD%,又更优选至多3.5 SD%,最优选至多3.0 SD%,特别是至多2.5SD%。用于测定粉末的共混物均匀性的方法为技术人员已知的。例如,合适的方法为近红外光谱法(NIR),其它方法在欧洲药典中描述。
优选,粉末状药物组合物的粒径(颗粒大小)比较细。
在一个优选的实施方案中,至少90重量%的粉末状药物组合物通过筛网尺寸4.75mm,3.35 mm,2.81 mm,2.38 mm,或2.00 mm;更优选1.68 mm,1.40 mm,1.20 mm,1.00 mm,或0.853 mm;还更优选0.710 mm,0.599 mm,0.500 mm,0.422 mm,或0.354 mm;又更优选0.297mm,0.251 mm,0.211 mm,0.178 mm,或0.152 mm;最优选0.125 mm,0.104 mm,0.089 mm,0.075 mm,或0.066 mm;特别是0.053 mm,0.044 mm,或0.037 mm。
在一个特别优选的实施方案中,至少90重量%的粉末状药物组合物通过筛网尺寸1.00 mm,0.95 mm,0.90 mm或0.85 mm。
在一个优选的实施方案中,粉末状药物组合物能自由流动,并且优选平均粒径为至多100 µm,更优选至多90 µm,还更优选至多80 µm,又更优选至多70 µm,最优选至多60 µm,特别是至多50 µm。测定粉末的平均粒径的方法为技术人员已知的。合适的方法为例如激光散射或筛网分析。
在一个优选的实施方案中,粉末状药物组合物的特征在于d 10值为17±10 µm,更优选17±8 µm,还更优选17±6 µm,又更优选17±5 µm,甚至更优选17±4 µm,最优选17±3µm,特别是17±2 µm。
在一个优选的实施方案中,粉末状药物组合物的特征在于d 50值为80±30 µm,更优选80±25 µm,还更优选80±20 µm,又更优选80±15 µm,甚至更优选80±10 µm,最优选80±8 µm,特别是80±6 µm。
在一个优选的实施方案中,粉末状药物组合物的特征在于d 90值为190±70 µm,更优选190±60 µm,还更优选190±50 µm,又更优选190±40 µm,甚至更优选190±30 µm,最优选190±20 µm,特别是190±10 µm。
当本发明的方法涉及在前的步骤(b) (参见以下)时,将已离开挤出机的粉末进一步研磨,使得在步骤(c)中得到的最终粉末状药物组合物的粒径和粒径分布不对应于在步骤(b)中已离开挤出机的粉末的粒径和粒径分布。
优选,本发明的方法另外包括以下在前的步骤:
(b) 以允许混合物的熔融物在挤出机中冻结并且以粉末形式离开挤出机的温度曲线图,在挤出机中挤出药物赋形剂(优选第一药物赋形剂,其为聚烷二醇,更优选聚乙二醇)和药物组分(优选第二药物赋形剂,更优选α-生育酚)的混合物。
在本发明方法的任选的步骤(b)中,挤出药物赋形剂(优选第一药物赋形剂,其为聚烷二醇,更优选聚乙二醇)和药物组分(优选第二药物赋形剂,更优选α-生育酚)的混合物,任选与第三组分(优选另一种药物赋形剂)一起。
通常,挤出看作是用于产生固定横截面特性的物体的过程。将材料通过具有期望横截面的模头推或拉。比起其它制造方法,该方法的两个主要优点在于其能够产生非常复杂的横截面并且加工脆的材料,因为材料仅遇到压缩和剪切应力。其还形成具有优良表面整饰的成品部件。
然而,就本发明的目的而言,挤出优选以不寻常的方式实施,即,使得产物(即,挤出物)为粉末。通过仔细适应挤出参数,例如,螺杆几何形状、挤出温度、螺杆速度、生产量、压力等,可实现这一点。优选,挤出机不配备挤出模头,使得在挤出机内施加于混合物的压力比较低。优选,挤出机既不配备挤出模头也不配备接合器(例如,Y-管)。
就本说明书的目的而言,术语"挤出物"指离开挤出机的任何材料,例如,挤出的束或粉末。
优选,恰好在挤出机出口(出口孔口)前面的压力不超过25巴或20巴,更优选15巴或10巴,还更优选8.0巴或6.0巴,又更优选5.0巴或4.0巴,最优选3.0巴或2.0巴,特别是1.5巴或1.0巴。恰好在挤出机出口前面的压力可通过常规装置测量,并且许多商业化挤出机已在适当的位置配备相应的压力计。然而,在一个优选的实施方案中,根本不能测量压力,并且在赋予尽可能最小压力的条件下实施挤出,优选至多1.0巴,更优选至多0.8巴,还更优选至多0.6巴,又更优选至多0.4巴,最优选至多0.2巴,特别是至多0.1巴。
优选,调节螺杆元件和挤出条件的设计,以确保挤出的块(特别是在其冻结后)不被压紧,或者如果不能完全避免压紧,则压紧程度尽可能低。技术人员知道如何调节这样的温和挤出条件,例如,通过调节螺杆速度。
优选,挤出机的内径为10 mm-100 mm,更优选12 mm-90 mm,还更优选14 mm-80mm,最优选15 mm-70 mm,特别是15 mm-60 mm。在一个优选的实施方案中,挤出机的内径为18±10 mm,更优选18±8 mm,还更优选18±6 mm,又更优选18±4 mm,最优选18±2 mm,特别是18±1 mm。在另一优选的实施方案中,挤出机的内径为27±10 mm,更优选27±8 mm,还更优选27±6 mm,又更优选27±4 mm,最优选27±2 mm,特别是27±1 mm。在又一优选的实施方案中,挤出机的内径为50±10 mm,更优选50±8 mm,还更优选50±6 mm,又更优选50±4 mm,最优选50±2 mm,特别是50±1 mm。
优选,挤出机的长度为30 cm-250 cm,更优选40 cm-240 cm,还更优选50 cm-230cm,最优选60 cm-220 cm,特别是70 cm-210 cm。
在一个优选的实施方案中,挤出机长度(以mm计)与挤出机直径(以mm计)的比率在25±15范围内,更优选25±10,还更优选25±8,又更优选25±6,最优选25±4,特别是25±2。
在另一优选的实施方案中,挤出机长度(以mm计)与挤出机直径(以mm计)的比率在30±15范围内,更优选30±10,还更优选30±8,又更优选30±6,最优选30±4,特别是30±2。
在再一优选的实施方案中,挤出机长度(以mm计)与挤出机直径(以mm计)的比率在40±15范围内,更优选40±10,还更优选40±8,又更优选40±6,最优选40±4,特别是40±2。
优选,适应螺杆几何形状,使得在挤出机内冻结的材料发挥足够的冲击,以得到离开挤出机的粉末状药物组合物。因此,本发明方法的挤出参数优选与常规方法的挤出参数相反,常规方法中通常期望制造具有光滑和优良表面整饰的非粉末状挤出束。
通常,通过改变由其装配螺杆的螺杆元件,可修改螺杆几何形状。常规的螺杆挤出机通常配备适于携带多个螺杆元件的挤出轴。取决于挤出机设计和单个螺杆元件的设计,挤出轴可携带约10-约50个或更多个相同或不同的螺杆元件。在双螺杆挤出机(对流旋转或共同旋转)中,单个螺杆元件的设计必须使得围绕两个平形挤出轴反向旋转或共同旋转是可能的。
优选,每一个螺杆配备(装配自)至少5个,更优选至少10个,最优选15个,特别是至少20个相同或不同的螺杆元件。
制造螺杆挤出机通常使可用于它们的挤出机的相当多的不同的挤出元件商业化,取决于挤出技术的单独要求。市售可得的螺杆元件的实例包括螺杆输送元件、捏合元件、空白元件等。技术人员知道典型的螺杆元件。
每一个螺杆元件服务特定的目的,技术人员知道选择什么螺杆元件来服务特定的目的。
例如,螺杆输送元件的主要目的是在挤出机内实现从入口到出口输送挤出的材料,并任选在挤出模头的前面赋予所需的压力。螺杆输送元件可通常分成多个亚型,它们每标准长度的绕线(线)数量不同。例如,沿着长度(例如100 mm)具有两个绕线(线)的螺杆输送元件与沿着相同长度具有三个绕线(线)的螺杆输送元件不同。
与此相反,捏合元件的主要目的是实现挤出的材料的组分的剧烈混合,而没有任何实质输送。捏合元件也可通常分成它们的设计和多个捏合机的相对角不同的亚型。例如,具有两个围绕挤出轴偏移90°的连续捏合机的捏合元件与具有两个围绕挤出轴偏移60°的连续捏合机的捏合元件不同。
在本发明的方法中,不特别限制挤出螺杆的设计。然而,优选,每一个挤出螺杆配备(装配自)多个螺杆元件。优选,每一个挤出螺杆包含至少两个不同类型的螺杆元件,更优选至少三个不同类型,还更优选至少四个不同类型,而每一个类型的螺杆元件可用单一或多个螺杆元件(即,相同类型)表示。相同类型的螺杆元件可分别彼此相邻布置或以交替、规则或不规则次序和顺序与其它类型的螺杆元件布置。
在一个优选的实施方案中,每一个挤出螺杆包含至少具有一个节距(对于一个螺杆飞行的转数的轴距,表述为与螺杆直径(D)的比率)在1.25±1.0 D范围内的螺杆元件,节距更优选1.25±0.75 D,还更优选0.5±0.4 D,1.0±0.5 D或1.75±0.5 D,又更优选0.5±0.3 D,1.0±0.4 D或1.75±0.4 D,最优选0.5±0.25 D,1.0±0.25 D或1.75±0.25 D。
在本发明方法的一个优选的实施方案中,每一个挤出螺杆配备(装配自)至少两个不同类型的螺杆输送元件,其中任选它们每标准长度的绕线(线)数量不同,而在至少一部分挤出螺杆中,相对于具有较高数量绕线(线)的螺杆输送元件,具有较低数量绕线(线)的类型的螺杆输送元件位于上游。
在本发明方法的另一优选的实施方案中,每一个挤出螺杆配备(装配自)至少两个不同类型的螺杆输送元件,其中任选它们每标准长度的室体积不同,而在至少一部分挤出螺杆中,相对于具有较大室体积的螺杆输送元件,具有较小室体积类型的螺杆输送元件位于上游。就本说明书的目的而言,室体积看作是螺杆元件和挤出机壁之间的空间,即,通过挤出机引导挤出的块的内部空心空间。
优选,每一个挤出螺杆配备(装配自)至少两个不同类型的螺杆输送元件(a)和(b),而每一种类型的螺杆输送元件用一个或多个个体表示。在一个优选的实施方案中,元件(b)的每标准长度的绕线(线)数量超过元件(a)的绕线(线)数量。在另一优选的实施方案中,元件(b)的每标准长度的室体积超过元件(a)的室体积。在再一优选的实施方案中,元件(b)的节距超过元件(a)的节距。在又一优选的实施方案中,元件(b)的传送速度超过元件(a)的传送速度。在另一优选的实施方案中,元件(b)的体积位移超过元件(a)的体积位移。优选,独立地选自类型(a)的螺杆输送元件和类型(b)的螺杆输送元件的四个连续元件的序列形成挤出螺杆的一部分。
在一个优选的实施方案中,挤出螺杆的长度相应于挤出机的长度,使得整个挤出螺杆被挤出机区组固定。在另一优选的实施方案中,挤出螺杆的长度使得其从挤出机区组突出通常若干cm,例如,约2.5、5或7.5 cm。
本发明的方法包括以允许混合物的熔融物在挤出机中冻结并且以粉末形式离开挤出机的温度曲线图,在挤出机中挤出药物赋形剂和药物组分的混合物。因此,当挤出机为螺杆挤出机时,其一个或多个挤出轴分别包含用于挤出还未冻结的混合物目的的上游部分和用于挤出冻结的混合物目的的下游部分。
在本发明方法的一个优选的实施方案中,形成挤出螺杆的所述下游部分的螺杆元件包含对冻结的混合物赋予较高机械冲击的螺杆元件,以得到粉末状药物组合物。因此,至于关注的在该下游部分挤出元件的设计,挤出条件比较严格。
优选,与允许混合物的熔融物在挤出机中冻结并且以粉末形式离开挤出机的挤出机的温度曲线图平行,存在提高通过挤出元件施加的机械冲击的挤出螺杆特性,这进一步支持挤出的材料以粉末形式离开挤出机。
挤出机优选配备至少两个加热元件,它们可独立地调节至不同的温度。优选,挤出机包含至少三个,更优选至少四个,还更优选至少五个,又更优选至少六个,最优选至少七个,特别是至少八个可独立地调节至不同温度的这样的加热元件。
这些加热元件允许在挤出机内调节期望的温度曲线图。
优选,挤出机配备至少四个连续的加热元件H1、H2、H3和H4,它们分别设定在相应的温度T1、T2、T3和T4。相对于H2至H4,H1位于上游,相对于H3和H4,H2位于上游,相对于H4,H3位于上游。T1至T4的关系的优选的实施方案在这里如下汇总:T1=T2=T3=T4;T1>T2=T3=T4;T1=T2>T3=T4;T1=T2=T3>T4;T1<T2=T3=T4;T1=T2<T3=T4;T1=T2=T3<T4;T1>T2>T3=T4;T1>T2=T3>T4;T1=T2>T3>T4;T1<T2<T3=T4;T1<T2=T3<T4;T1=T2<T3<T4;T1>T2>T3>T4;或者T1<T2<T3<T4。
优选,在本发明方法的步骤(b)中,通过螺杆挤出机实施挤出,优选具有反向旋转或共同旋转螺杆的双螺杆挤出机。还可通过行星式齿轮挤出机(行星式辊挤出机)实施挤出。合适的挤出机为技术人员已知的和市售可得的。合适的双螺杆挤出机例如通过Leistritz,类型ZSE 18PH 40 D商业化。
然而,技术人员认识到本发明方法的要点也可通过通常采用的等同装置来实现,以加工粘稠的或高度粘稠的块,其中加工通常涉及加热、混合、冷却、剪切等。举例说明的装置包括辊冷却器或桶冷却器、冷却带、颗粒机、涂布器等。
在挤出方法的过程中,挤出的材料通常沿着挤出机的纵轴从入口(进料点)到出口(出口)输送。材料运动通常通过螺杆的旋转和通过进入挤出机入口的新的原料来实现。就本说明书的目的而言,沿着挤出机纵轴的两个位置可相对于挤出方向适于作为"上游"和"下游"。上游位置比下游位置更接近挤出机入口,反之亦然,下游位置比上游位置更接近挤出机出口。
调节在挤出机内的温度曲线图,以确保允许在离开挤出机之前混合物的熔融物在挤出机中冻结。因此,根据本发明的方法,至少在挤出机内的一个上游位置,药物赋形剂(优选第一药物赋形剂,其为聚烷二醇,更优选聚乙二醇)和药物组分(优选第二药物赋形剂,更优选α-生育酚),任选与第三组分(优选另一种药物赋形剂)一起,以熔融的状态存在。熔融通常通过调节温度曲线图使得在所述上游位置混合物(挤出的材料)的温度足够高而实现。
这不必意味着在所述一个上游位置在挤出机中的混合物(挤出的材料)的温度必须高于药物赋形剂(优选第一药物赋形剂,其为聚烷二醇,更优选聚乙二醇)和药物组分(优选第二药物赋形剂,更优选α-生育酚)二者和任选存在的第三组分(优选另一种药物赋形剂)的熔点/范围。取决于赋形剂的性质和量,可能足以使得温度高于两种或三种成分中的仅一种的熔点/范围,使得其形成在其中溶解另一种(些)的熔融物。
然而,优选,在所述一个上游位置,在挤出机中混合物(挤出的材料)的温度高于药物赋形剂(优选第一药物赋形剂,其为聚烷二醇,更优选聚乙二醇)和药物组分(优选第二药物赋形剂,更优选α-生育酚)二者和任选存在的第三组分的熔点/范围。
通过开始时将温度低于其熔点/范围的混合物(挤出的材料)加热至高于其熔点/范围的温度,使得形成熔融物,可在挤出机内形成(即,产生)熔融物。然而,或者,熔融物可能已进料至挤出机,即,可在挤出机的外部形成药物赋形剂(优选第一药物赋形剂,其为聚烷二醇,更优选聚乙二醇)和药物组分(优选第二药物赋形剂,更优选α-生育酚),任选与第三组分(优选另一种药物赋形剂)一起的熔融物,随后供应至挤出机入口,使得原料已经是熔融液态进入挤出机。优选,在挤出方法的过程中所述液态保持一段时间。
在挤出方法的过程中并且作为温度曲线图的结果,允许熔融物在挤出机中冻结。熔融物通过冷却冻结(即,固化)为固体材料。因此,根据本发明的方法,在挤出机内,至少在一个下游位置,药物赋形剂(优选第一药物赋形剂,其为聚烷二醇,更优选聚乙二醇)和药物组分(优选第二药物赋形剂,更优选α-生育酚),任选与第三组分(优选另一种药物赋形剂)一起以冻结的(即,固化)状态存在。冻结通常通过调节温度曲线图来实现,使得在所述下游位置,混合物(挤出的材料)的温度足够低。
这不必意味着在所述一个下游位置,在挤出机中混合物(挤出的材料)的温度必须低于药物赋形剂(优选第一药物赋形剂,其为聚烷二醇,更优选聚乙二醇)和药物组分(优选第二药物赋形剂,更优选α-生育酚)二者和任选存在的第三组分的熔点/范围。取决于赋形剂的性质和量,可能足以使温度低于两种成分中的仅一种的熔点/范围,使其固化,并且另一种成分溶解于其中。
优选,当冻结的混合物离开挤出机时,其温度低于药物赋形剂(优选第一药物赋形剂,其为聚烷二醇,更优选聚乙二醇)和/或药物组分(优选第二药物赋形剂,更优选α-生育酚)和/或任选存在的第三组分的熔点/温度至少5℃,优选至少10℃,更优选至少15℃,还更优选至少20℃,又更优选至少25℃,最优选至少30℃,特别是至少35℃。
在本发明方法的一个优选的实施方案中,在步骤(b)中,温度曲线图包括温度T1到温度T2的温度梯度,其中T1>T2,并且其中
- T1高于药物赋形剂(优选第一药物赋形剂,其为聚烷二醇,更优选聚乙二醇)和/或药物组分(优选第二药物赋形剂,更优选α-生育酚)和/或任选存在的第三组分的熔点/范围;和/或
- T2低于药物赋形剂(优选第一药物赋形剂,其为聚烷二醇,更优选聚乙二醇)和/或药物组分(优选第二药物赋形剂,更优选α-生育酚)和/或任选存在的第三组分的熔点/范围。
优选通过挤出机的加热元件来调节T1和T2。优选T1和T2相应于加热加热元件的温度。
优选,
- T1在25℃-115℃范围内,或30℃-110℃,更优选35℃-105℃,或40℃-100℃,还更优选45℃-95℃,或50℃-90℃,又更优选55℃-85℃,最优选60℃-80℃,特别是65℃-75℃;和/或
- T2在-20℃至50℃范围内,更优选-10℃至40℃,还更优选-5℃至35℃,又更优选0℃-30℃,最优选5℃-25℃,特别是10℃-20℃。
在一个优选的实施方案中,T1高于药物赋形剂(优选第一药物赋形剂,其为聚烷二醇,更优选聚乙二醇)和/或药物组分(优选第二药物赋形剂,更优选α-生育酚)和/或任选存在的第三组分的熔点至少0.5℃或至少1.0℃,更优选至少1.5℃或至少2.0℃,还更优选至少2.5℃或至少3.0℃,又更优选至少3.5℃或至少4.0℃,最优选至少4.5℃或至少5.0℃,特别是至少5.5℃或至少6.0℃。
在另一优选的实施方案中,T1高于药物赋形剂(优选第一药物赋形剂,其为聚烷二醇,更优选聚乙二醇)和/或药物组分(优选第二药物赋形剂,更优选α-生育酚)和/或任选存在的第三组分的熔点至少5℃或至少10℃,更优选至少15℃或至少20℃,还更优选至少25℃或至少30℃,又更优选至少35℃或至少40℃,最优选至少45℃或至少50℃,特别是至少55℃或至少60℃。
在一个优选的实施方案中,T2高于药物赋形剂(优选第一药物赋形剂,其为聚烷二醇,更优选聚乙二醇)和/或药物组分(优选第二药物赋形剂,更优选α-生育酚)和/或任选存在的第三组分的熔点至少1.0℃或至少2.0℃,更优选至少3.0℃或至少4.0℃,还更优选至少5.0℃或至少6.0℃,又更优选至少7.0℃或至少8.0℃,最优选至少9.0℃或至少10℃,特别是至少11℃或至少12℃。
在另一优选的实施方案中,T2低于药物赋形剂(优选第一药物赋形剂,其为聚烷二醇,更优选聚乙二醇)和/或药物组分(优选第二药物赋形剂,更优选α-生育酚)和/或任选存在的第三组分的熔点至少2.5℃或至少5.0℃,更优选至少7.5℃或至少10℃,还更优选至少12.5℃或至少15℃,又更优选至少17.5℃或至少20℃,最优选至少25℃或至少30℃,特别是至少35℃或至少40℃。
在一个优选的实施方案中,将药物赋形剂(优选第一药物赋形剂,其为聚烷二醇,更优选聚乙二醇)和药物组分(优选第二药物赋形剂,更优选α-生育酚)和任选存在的第三组分以具有足够高温度的熔融物形式进料至挤出机,优选在T1±10℃范围内,更优选T1±8.0℃,还更优选T1±6.0℃,又更优选T1±4.0℃,最优选T1±2.0℃,特别是T1±1.0℃。
冻结的混合物随后以粉末形式离开挤出机。这意味着在挤出机中熔融物不仅冻结成为固体材料,而且进一步粉碎成为粉末,至少至某些程度。
在一个优选的实施方案中,包括步骤(b)和(c)的本发明的方法包括以下在前的步骤:
(a) 在挤出机的外部,将药物赋形剂(优选第一药物赋形剂,其为聚烷二醇,更优选聚乙二醇)与药物组分(优选第二药物赋形剂,更优选α-生育酚)和任选存在的第三组分混合,随后将所得到的混合物进料至挤出机;或者
在不同的进料点,将药物赋形剂(优选第一药物赋形剂,其为聚烷二醇,更优选聚乙二醇)和药物组分(优选第二药物赋形剂,更优选α-生育酚)和任选存在的第三组分进料至挤出机中,其中相对于用于药物组分的进料点(优选第二药物赋形剂,更优选α-生育酚),用于药物赋形剂的进料点(优选第一药物赋形剂,其为聚烷二醇,更优选聚乙二醇)位于上游,或者反之亦然。
步骤(a)在步骤(b)之前,即,在已完成步骤(a)之后实施步骤(b)。
优选,在步骤(a)中,将药物组分(优选第二药物赋形剂,更优选α-生育酚)溶解于熔融的药物赋形剂(优选第一药物赋形剂,其为聚烷二醇,更优选聚乙二醇)和/或任选存在的第三组分中,或者反之亦然。
在另一优选的实施方案中,本发明的方法包括以下后续的步骤:
(d) 将粉末分级。
通常,本发明的方法不包含任何喷雾冷凝或喷雾干燥步骤。意外地发现,通过本发明的方法,可省略需要复杂的设备和过程控制的费力的步骤,而不会劣化产品品质。因此,在一个特别优选的实施方案中,除了挤出以外,本发明的方法不包括任何单独的研磨、喷雾冷凝或喷雾干燥步骤。
本发明的方法可分批或连续实施。
优选,连续实施所述方法,将药物赋形剂(优选第一药物赋形剂,其为聚烷二醇,更优选聚乙二醇)和药物组分(优选第二药物赋形剂,更优选α-生育酚)和任选存在的第三组分的混合物自动投料至挤出机中,优选以熔体形式。第一初步测试揭示可通过标准设备实现连续投料。
本发明的再一个方面涉及一种用于制造药物剂型的方法,所述方法包括上述本发明的方法。优选,药物剂型的断裂强度为至少400 N,更优选至少500 N,还更优选至少600N,又更优选至少700 N,最优选至少800 N,特别是至少900 N。呈现这样高断裂强度的剂型由现有技术得知。关于这一点,可参考例如WO 2005/016313、WO 2005/016314、WO 2005/063214、WO 2005/102286、WO 2006/002883、WO 2006/002884、WO 2006/002886、WO 2006/082097、WO 2006/ 082099、WO 2008/107149和WO2009/092601。
优选,用于制造药物剂型的方法包括配制粉末状药物组合物的步骤,所述组合物包含上述第一药物赋形剂和第二药物赋形剂和任选存在的第三组分以及
- 药理学活性物质,优选阿片样物质,和/或
- 高分子量聚环氧烷,优选聚环氧乙烷,优选重均分子量为至少200,000 g/mol,更优选至少500,000 g/mol,还更优选至少750,000 g/mol,又更优选至少1,000,000 g/mol,特别是在1,000,000 g/mol至10,000,000 g/mol范围内;和/或
- 纤维素醚,优选羟丙基甲基纤维素或羟丙基纤维素。
因此,在用于制造本发明的药物剂型的方法中,粉末状药物组合物优选用作中间体。
优选,粉末状药物组合物不会实质改变从药物剂型释放药理学活性物质,即,药物剂型的体外释放特性实质上不会受到粉末状药物组合物存在的影响。关于这一点,与不含粉末状药物组合物的剂型相比,"基本上"优选指2%,更优选1%(即,存在的)粉末状药物组合物优选不会改变体外释放特性大于2%。
在一个优选的实施方案中,包含在药物剂型中的(第一)药物赋形剂的总量源自粉末状药物组合物,即,优选在由粉末状药物组合物制造药物剂型的过程中,不加入其它(第一)药物赋形剂。
在一个优选的实施方案中,药物剂型包含药物组合物,其量使得 (第一)药物赋形剂的含量在1.0-20重量%范围内,更优选2.0-18重量%,还更优选4.0-16重量%,又更优选6.0-14重量%,最优选7.0-13重量%,特别是8.0-12重量%,相对于药物剂型的总重量。
通过以下实施例来进一步说明本发明,然而,不应解释为限制其范围。
实施例1 挤出—制造预混物:
通过Leistritz ZSE27类型双螺杆挤出机制造α-生育酚-聚乙二醇6000预混物。
使用不具有捏合元件的螺杆结构进行所有试验。
使用另一种螺杆结构,使用高螺杆速度(试验10和试验11),测试仅4% α-生育酚浓度的试验,因为使用较低的螺杆速度,挤出机生产量太低。这些试验用„bis“来识别。
因素 | 水平- | 水平0 | 水平+ |
α-生育酚含量[重量%] | 4 | 14 | 14 |
进料速率[kg/h] | 2 | 4 | 6 |
螺杆速度[rpm] | 30 | 80 | 130 |
在23全因素设计中,以下三个参数变化:α-生育酚含量、进料速率和螺杆速度。因此,对于共11次运行,实验设计由8次运行加上三个中心点运行组成。在每一次运行中制造共4 kg α-生育酚/PEG共混物。
试验1-11的实验设计在此处下表中概述:
可观察到在各次运行之间不存在显著差异。得到难以表征的粗糙且蜡状材料。
在500 µm筛分之后测定以下粒径分布(PSD):
α-生育酚/PEG 4% | 在筛分后的产率(<500 µm %w) |
试验8 | 65.0 |
试验8 (重复) | 67.6 |
试验9 | 34.0 |
试验10 | 30.9 |
试验10bis | 34.0 |
试验11 | 36.0 |
试验11bis | 32.7 |
α-生育酚/PEG与其它赋形剂的粒径分布(PSD)对比也示于图1。
重复试验8和9 (α-生育酚/PEG 4%)。α-生育酚/PEG 4%试验导致细粒径,尤其是在试验8和试验8 (重复)中。仅可看到很少粗颗粒。
试验8显示比其它试验更细的粒径。65重量%的颗粒的平均直径小于500 µm。在证实结果的实验设计结束时重复试验8。对于工业应用产率太低。在这些条件下,在14重量%的α-生育酚的浓度下,不可能实现可接受的粉末状态。
随后,测试两个制造商的低温研磨设备:
·Hosokawa-Alpine (德国) (实施例2)
·Nuova Guseo (意大利) (实施例3)
实施例2 预混物的低温研磨- Hosokawa-Alpine:
包含α-生育酚/PEG的实施例1的预混物随后经历低温研磨,以得到细粉末药物组合物。
预混物:
α-生育酚/PEG 6000 14% | 14%材料粗糙且为蜡状,由不同尺寸的聚集体组成 |
α-生育酚/PEG 6000 4% | 4%材料,由细粒径组成,很少可见的粗颗粒 |
在100-UPZ (Hosokawa Alpine)上实施研磨试验,以下工艺参数变化:板式拍打器的转速(rpm)、温度、进料速率(kg/h)。使用100 AFG喷射磨微粉化设备(Hosokawa Alpine)仅实施14%浓度的两次运行(试验9和10)。
在螺杆进料装置中装入材料。材料落入液氮浴中,冷却至约-120℃的温度。回旋螺杆系统在液氮下将脆材料输送至研磨系统,该研磨系统配备板旋转拍打器和0.5 mm筛网。
在Hosokawa Alpine中研磨:对α-生育酚/PEG 4%实施试验:
关于进料速率,对α-生育酚/PEG 4%实施的更好的试验为试验5。与试验1-4的批次相比,在实验的初步设计中产生的该批次具有不太细的粒径,但是具有更好的流动性质。在加入材料之前和之后,系统的电流消耗之间不存在显著差异:这指示系统可甚至在高进料速率下工作而不会有麻烦。标准螺杆进料装置允许材料的装载。在研磨工具中不存在沉积物。
在Hosokawa Alpine中研磨:对α-生育酚/PEG 14%实施试验:
由于材料尺寸和低熔融温度,在螺杆进料器上观察到严重的投料问题。使用振动进料系统进料是可能的。在加入材料之前和之后,系统的电流消耗之间不存在显著差异:这指示系统可甚至在高进料速率下工作而不会有麻烦。在研磨工具中不存在沉积物。
研磨后,得到细的白色粉末。
搅拌器打开或关闭,对于6 mm和10 mm喷嘴,流动性测试失败,作为参比(商品喷雾冷凝的共混物)。在试验和参比(商品喷雾冷凝的共混物)之间,体积密度可比。由于对于参比材料发生堵塞,堆积密度不认为是重要的参数。在研磨前后材料的DSC特性类似,并且与参比(商品喷雾冷凝的共混物)的DSC特性不存在显著差异。
体积密度在此处下表中显示:
与商品α-生育酚/PEG 6000共混物相比,试验6、7和8的粒径分布(PSD)示于图2。
α-生育酚/PEG 14% | d 10 (µm) | d 50 (µm) | d 90 (µm) |
试验6 | 15.1 | 72.8 | 167.0 |
试验7 | 13.0 | 70.2 | 162.7 |
试验8 | 16.41 | 89.7 | 209.2 |
α-生育酚/PEG 14%商品共混物 | 18.86 | 80.49 | 220.2 。 |
商品α-生育酚/PEG 6000共混物的DSC示于图3。
在低温研磨后α-生育酚/PEG 4%材料的DSC示于图4。
在低温研磨后α-生育酚/PEG 14%材料的DSC示于图5。
实施例3 预混物的低温研磨 - Nuova Guseo:
在节流进料装置中装入实施例1的预混的材料。材料与液氮接触时脆化。冷却的材料落入配备旋转板式拍打器和0.5和0.8 mm筛网的研磨系统中。
改变以下工艺参数实施研磨试验:旋转速度(rpm)、网尺寸和温度。使用螺杆进料装置实施第一试验(试验1),由于材料尺寸和低熔融温度,存在严重的投料问题。用于其它试验的参数在表中汇总:
试验 | Rpm | 网尺寸(mm) | 温度(℃) |
2 | 5000 | 0.8 | -60 |
3 | 6000 | 0.8 | -60 |
4 | 7000 | 0.8 | -58 |
5 | 5000 | 0.5 | -60 |
6 | 6000 | 0.5 | -54 |
7 | 7000 | 0.5 | -50 |
8 | 7000 | 0.5 | -30 |
9 | 7000 | 0.5 | -15 |
研磨后,得到细的白-黄色粉末。至于参比(商品喷雾冷凝的共混物),搅拌器打开或关闭,6 mm和10 mm喷嘴的流动性测试失败。在各试验之间体积密度类似,并且与参比(商品喷雾冷凝的共混物)比较。由于材料以及参比(商品喷雾冷凝的共混物)的堵塞,堆积密度不认为是重要的参数:
温度对粒径分布(PSD)的影响示于图6。
d 10 (µm) | d 50 (µm) | d 90 (µm) | |
α-生育酚/PEG 14% 试验7 | 15.2 | 86.1 | 174.4 |
α-生育酚/PEG 14% 试验8 | 19.6 | 96.5 | 195.0 |
α-生育酚/PEG 14% 试验9 | 21.1 | 109.0 | 251.2 。 |
低温研磨技术对粒径分布(PSD)的影响示于图7。
d 10 (µm) | d 50 (µm) | d 90 (µm) | |
α-生育酚/PEG 14% 商品共混物 | 18.9 | 80.5 | 220.2 |
α-生育酚/PEG 14%试验7 Hosokawa | 19.6 | 96.5 | 195.0 |
α-生育酚/PEG 14%试验7 Nuova Guseo | 15.2 | 86.1 | 174.4 |
在低温研磨前后,在共混物内的相对α-生育酚含量:
由以上数据可以推断,使用低温研磨工艺,α-生育酚不降解。
实施例4 α-生育酚/PEG共混试验:
4.1 分别将在实施例2和3中得到的低温研磨的共混物与药物产品制剂的其它成分共混。研究在共混物内α-生育酚分布的含量均匀性以及物理特性(即,流动性、密度、粒径分布(PSD))。
实验设计
3个共混试验(相同的定性和定量组合物),其中:
参比14% α-生育酚/PEG商品共混物
14% α-生育酚/PEG材料(通过Hosokawa低温研磨,实施例2)
14% α-生育酚/PEG材料(通过Nuova Guseo低温研磨,实施例3)
总批次大小为48 kg。
制备以下共混物:
在共混后粒径分布(PSD)的比较示于图8。
d 10 (µm) | d 50 (µm) | d 90 (µm) | |
α-生育酚/PEG 14%商品共混物 | 24.73 | 130.10 | 407.10 |
α-生育酚/PEG 14% Hosokawa材料 | 22.97 | 122.00 | 391.30 |
α-生育酚/PEG 14% Nuova Guseo材料 | 25.15 | 129.70 | 404.10 。 |
密度和流动性在此处下表中汇总:
α-生育酚含量均匀性在此处下表中汇总:
在切割棒中重量均匀性在此处下表中汇总:
两个批次的挤出速度:16.8 kg/h。
在切割棒中α-生育酚含量均匀性在此处下表中汇总:
两个批次的挤出速度:16.8 kg/h。
以上实验数据证明,本发明的共混物的性质至少与已通过显著更费力并且比本发明的方法昂贵的程序制造的市售可得的产品的性质一样好。
Claims (9)
1.一种用于制备包含药物赋形剂和药物组分的粉末状药物组合物的方法,其中所述药物赋形剂为分子量高达50,000 g/mol的亲水性聚烷二醇,其为聚乙二醇;其中所述药物组分是疏水性第二药物赋形剂,其为α-生育酚,并且聚乙二醇与α-生育酚的相对重量比在1000:1-5:1范围内;所述方法包括以下步骤:
(c) 在低于环境温度的温度下,研磨所述药物赋形剂和所述药物组分的混合物,其中所述低于环境温度的温度至多为-10℃,其中通过低温磨机实施步骤(c),所述磨机配备有冷却系统和研磨室,所述研磨室包含用于在待研磨的材料上提供机械冲击的装置。
2.权利要求1的方法,其中所述低温磨机配备筛网,该筛网允许具有期望粒径的材料离开研磨室,但是保持较粗的材料在所述研磨室内。
3.权利要求1的方法,其中所述低温磨机选自球磨机、胶体磨、锥形磨、粉碎机、盘磨机、轮碾机、磨粉厂、锤磨机、喷射磨机、制丸磨、行星式轧机、板磨机、搅拌机和振动球磨机。
4.权利要求1的方法,所述方法包括以下在前的步骤:
(b) 以允许混合物的液体熔融物在挤出机中冻结并且以粉末形式离开挤出机的温度曲线图,在挤出机中挤出所述药物赋形剂和所述药物组分的混合物。
5.权利要求4的方法,所述方法包括以下在前的步骤:
(a) 在挤出机的外部将所述药物赋形剂与所述药物组分混合,随后将所得到的混合物进料至挤出机;
或者
在不同的进料点将所述药物赋形剂和所述药物组分进料至挤出机,其中相对于用于药物组分的进料点,药物赋形剂的进料点位于上游,或者反之亦然。
6.权利要求5的方法,其中在步骤(a)中,将所述药物组分溶解于熔融的药物赋形剂中,或者反之亦然。
7.权利要求1的方法,所述方法包括以下后续的步骤:
(d) 将粉末分级。
8.权利要求4-7中任一项的方法,其中在步骤(b)中,所述温度曲线图包括温度T1到温度T2的温度梯度,其中T1 > T2,并且其中
- T1高于所述药物赋形剂和/或所述药物组分的熔点/范围;和/或
- T2低于所述药物赋形剂和/或所述药物组分的熔点/范围。
9.权利要求1的方法,其中所述粉末状药物组合物的平均粒径至多100 µm。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
EP13425151.1 | 2013-11-26 | ||
EP13425151 | 2013-11-26 | ||
PCT/EP2014/075618 WO2015078891A1 (en) | 2013-11-26 | 2014-11-26 | Preparation of a powdery pharmaceutical composition by means of cryo-milling |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN105934241A CN105934241A (zh) | 2016-09-07 |
CN105934241B true CN105934241B (zh) | 2020-06-05 |
Family
ID=49958218
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN201480064700.5A Active CN105934241B (zh) | 2013-11-26 | 2014-11-26 | 通过低温研磨制备粉末状药物组合物 |
Country Status (11)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US10449547B2 (zh) |
EP (1) | EP3073994A1 (zh) |
JP (1) | JP6480936B2 (zh) |
CN (1) | CN105934241B (zh) |
AU (1) | AU2014356581C1 (zh) |
BR (1) | BR112016010482B1 (zh) |
CA (1) | CA2931553C (zh) |
HK (1) | HK1224189A1 (zh) |
IL (1) | IL245137B (zh) |
MX (1) | MX371372B (zh) |
WO (1) | WO2015078891A1 (zh) |
Families Citing this family (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US11246935B2 (en) * | 2016-05-13 | 2022-02-15 | Merck Patent Gmbh | Particle size and distribution of polymer for melt extrusion application |
JP2018172288A (ja) * | 2017-03-31 | 2018-11-08 | ライオン株式会社 | 粉砕物及び錠剤の製造方法 |
WO2019217759A1 (en) * | 2018-05-09 | 2019-11-14 | Amtek Research International Llc | Acid stratification mitigation, electrolytes, devices, and methods related thereto |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN102413835A (zh) * | 2009-04-29 | 2012-04-11 | 益普生制药股份有限公司 | 包含GnRH类似物的缓释制剂 |
CN102821757A (zh) * | 2010-02-03 | 2012-12-12 | 格吕伦塔尔有限公司 | 通过挤出机制备粉末状药物组合物 |
Family Cites Families (563)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US2524855A (en) | 1950-10-10 | Process for the manufacture of | ||
CA722109A (en) | 1965-11-23 | W. Mock Henry | Extrusion of ethylene oxide polymers | |
US2806033A (en) | 1955-08-03 | 1957-09-10 | Lewenstein | Morphine derivative |
US2987445A (en) | 1958-10-10 | 1961-06-06 | Rohm & Haas | Drug composition |
US3370035A (en) | 1961-06-23 | 1968-02-20 | Takeda Chemical Industries Ltd | Stabilization of polyalkylene oxide |
US3332950A (en) | 1963-03-23 | 1967-07-25 | Endo Lab | 14-hydroxydihydronormorphinone derivatives |
GB1147210A (en) | 1965-06-30 | 1969-04-02 | Eastman Kodak Co | Improvements in or relating to vitamins |
US3652589A (en) | 1967-07-27 | 1972-03-28 | Gruenenthal Chemie | 1-(m-substituted phenyl)-2-aminomethyl cyclohexanols |
US3806603A (en) | 1969-10-13 | 1974-04-23 | W Gaunt | Pharmaceutical carriers of plasticized dried milled particles of hydrated cooked rice endosperm |
CH503520A (de) * | 1969-12-15 | 1971-02-28 | Inventa Ag | Verfahren zum Vermahlen von körnigen Materialien, insbesondere von Kunststoffgranulaten, bei tiefen Temperaturen |
DE2210071A1 (de) | 1971-03-09 | 1972-09-14 | PPG Industries Inc., Pittsburgh, Pa. (V.StA.) | Verfahren zum Auftragen und Härten einer Vielzahl von Überzügen |
US3865108A (en) | 1971-05-17 | 1975-02-11 | Ortho Pharma Corp | Expandable drug delivery device |
US3966747A (en) | 1972-10-26 | 1976-06-29 | Bristol-Myers Company | 9-Hydroxy-6,7-benzomorphans |
US4014965A (en) | 1972-11-24 | 1977-03-29 | The Dow Chemical Company | Process for scrapless forming of plastic articles |
US3980766A (en) | 1973-08-13 | 1976-09-14 | West Laboratories, Inc. | Orally administered drug composition for therapy in the treatment of narcotic drug addiction |
US3941865A (en) | 1973-12-10 | 1976-03-02 | Union Carbide Corporation | Extrusion of ethylene oxide resins |
US4002173A (en) | 1974-07-23 | 1977-01-11 | International Paper Company | Diester crosslinked polyglucan hydrogels and reticulated sponges thereof |
DE2530563C2 (de) | 1975-07-09 | 1986-07-24 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Analgetische Arzneimittel mit vermindertem Mißbrauchspotential |
JPS603286B2 (ja) | 1977-03-03 | 1985-01-26 | 日本化薬株式会社 | 定速溶出性製剤 |
US4207893A (en) | 1977-08-29 | 1980-06-17 | Alza Corporation | Device using hydrophilic polymer for delivering drug to biological environment |
US4175119A (en) | 1978-01-11 | 1979-11-20 | Porter Garry L | Composition and method to prevent accidental and intentional overdosage with psychoactive drugs |
DE2822324C3 (de) | 1978-05-22 | 1981-02-26 | Basf Ag, 6700 Ludwigshafen | Herstellung von Vitamin-E-Trockenpulver |
US4211681A (en) | 1978-08-16 | 1980-07-08 | Union Carbide Corporation | Poly(ethylene oxide) compositions |
US4200704A (en) | 1978-09-28 | 1980-04-29 | Union Carbide Corporation | Controlled degradation of poly(ethylene oxide) |
NO793297L (no) | 1978-10-19 | 1980-04-22 | Mallinckrodt Inc | Fremgangsmaate til fremstilling av oksymorfon |
US4258027A (en) | 1979-03-26 | 1981-03-24 | Mead Johnson & Company | Multi-fractionable tablet structure |
US4215104A (en) | 1979-03-26 | 1980-07-29 | Mead Johnson & Company | Multi-fractionable tablet structure |
CA1146866A (en) | 1979-07-05 | 1983-05-24 | Yamanouchi Pharmaceutical Co. Ltd. | Process for the production of sustained release pharmaceutical composition of solid medical material |
US4353887A (en) | 1979-08-16 | 1982-10-12 | Ciba-Geigy Corporation | Divisible tablet having controlled and delayed release of the active substance |
CH648754A5 (en) | 1979-08-16 | 1985-04-15 | Ciba Geigy Ag | Pharmaceutical slow release tablet |
US4457933A (en) | 1980-01-24 | 1984-07-03 | Bristol-Myers Company | Prevention of analgesic abuse |
JPS56169622A (en) | 1980-06-03 | 1981-12-26 | Kissei Pharmaceut Co Ltd | Method of making solid preparation from oily substance |
DE3024416C2 (de) | 1980-06-28 | 1982-04-15 | Gödecke AG, 1000 Berlin | Verfahren zur Herstellung von Arzneimitteln mit retardierter Wirkstoff-Freisetzung |
US4473640A (en) | 1982-06-03 | 1984-09-25 | Combie Joan D | Detection of morphine and its analogues using enzymatic hydrolysis |
US4462941A (en) | 1982-06-10 | 1984-07-31 | The Regents Of The University Of California | Dynorphin amide analogs |
US4427778A (en) | 1982-06-29 | 1984-01-24 | Biochem Technology, Inc. | Enzymatic preparation of particulate cellulose for tablet making |
US4485211A (en) | 1982-09-15 | 1984-11-27 | The B. F. Goodrich Company | Poly(glycidyl ether)block copolymers and process for their preparation |
US4427681A (en) | 1982-09-16 | 1984-01-24 | Richardson-Vicks, Inc. | Thixotropic compositions easily convertible to pourable liquids |
US4529583A (en) | 1983-03-07 | 1985-07-16 | Clear Lake Development Group | Composition and method of immobilizing emetics and method of treating human beings with emetics |
US4603143A (en) | 1983-05-02 | 1986-07-29 | Basf Corporation | Free-flowing, high density, fat soluble vitamin powders with improved stability |
US4765989A (en) | 1983-05-11 | 1988-08-23 | Alza Corporation | Osmotic device for administering certain drugs |
US5082668A (en) | 1983-05-11 | 1992-01-21 | Alza Corporation | Controlled-release system with constant pushing source |
US4783337A (en) | 1983-05-11 | 1988-11-08 | Alza Corporation | Osmotic system comprising plurality of members for dispensing drug |
US4612008A (en) | 1983-05-11 | 1986-09-16 | Alza Corporation | Osmotic device with dual thermodynamic activity |
US4599342A (en) | 1984-01-16 | 1986-07-08 | The Procter & Gamble Company | Pharmaceutical products providing enhanced analgesia |
US4629621A (en) | 1984-07-23 | 1986-12-16 | Zetachron, Inc. | Erodible matrix for sustained release bioactive composition |
AU592065B2 (en) | 1984-10-09 | 1990-01-04 | Dow Chemical Company, The | Sustained release dosage form based on highly plasticized cellulose ether gels |
GB8507779D0 (en) | 1985-03-26 | 1985-05-01 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Drug carrier |
US4774092A (en) | 1985-06-24 | 1988-09-27 | Ici Australia Limited | Ingestible capsules |
AU607681B2 (en) | 1985-06-28 | 1991-03-14 | Carrington Laboratories, Inc. | Processes for preparation of aloe products, products produced thereby and compositions thereof |
US4992279A (en) | 1985-07-03 | 1991-02-12 | Kraft General Foods, Inc. | Sweetness inhibitor |
US4851521A (en) | 1985-07-08 | 1989-07-25 | Fidia, S.P.A. | Esters of hyaluronic acid |
EP0226061B1 (en) | 1985-12-17 | 1994-02-16 | United States Surgical Corporation | High molecular weight bioresorbable polymers and implantation devices thereof |
US5229164A (en) | 1985-12-19 | 1993-07-20 | Capsoid Pharma Gmbh | Process for producing individually dosed administration forms |
US4711894A (en) | 1986-01-16 | 1987-12-08 | Henkel Corporation | Stabilized tocopherol in dry, particulate, free-flowing form |
US4940556A (en) | 1986-01-30 | 1990-07-10 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Method of preparing long acting formulation |
US5198226A (en) | 1986-01-30 | 1993-03-30 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Long acting nicardipine hydrochloride formulation |
US4764378A (en) | 1986-02-10 | 1988-08-16 | Zetachron, Inc. | Buccal drug dosage form |
EP0239973A3 (en) | 1986-03-31 | 1989-11-08 | Union Carbide Corporation | Catalyst and process for alkylene oxide polymerization |
DE3612211A1 (de) | 1986-04-11 | 1987-10-15 | Basf Ag | Kontinuierliches verfahren zum tablettieren |
US4667013A (en) | 1986-05-02 | 1987-05-19 | Union Carbide Corporation | Process for alkylene oxide polymerization |
USRE33093E (en) | 1986-06-16 | 1989-10-17 | Johnson & Johnson Consumer Products, Inc. | Bioadhesive extruded film for intra-oral drug delivery and process |
US4713243A (en) | 1986-06-16 | 1987-12-15 | Johnson & Johnson Products, Inc. | Bioadhesive extruded film for intra-oral drug delivery and process |
USRE34990E (en) | 1986-08-07 | 1995-07-04 | Ciba-Geigy Corporation | Oral therapeutic system having systemic action |
CA1335748C (en) | 1986-09-25 | 1995-05-30 | Jeffrey Lawrence Finnan | Crosslinked gelatins |
US5227157A (en) | 1986-10-14 | 1993-07-13 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Delivery of therapeutic agents |
AU622610B2 (en) | 1986-11-10 | 1992-04-16 | Biopure Corporation | Extra pure semi-synthetic blood substitute |
US4892889A (en) | 1986-11-18 | 1990-01-09 | Basf Corporation | Process for making a spray-dried, directly-compressible vitamin powder comprising unhydrolyzed gelatin |
JPH0831303B2 (ja) | 1986-12-01 | 1996-03-27 | オムロン株式会社 | チツプ型ヒユ−ズ |
EP0277092B1 (de) | 1987-01-14 | 1992-01-29 | Ciba-Geigy Ag | Therapeutisches System für schwerlösliche Wirkstoffe |
US4892778A (en) | 1987-05-27 | 1990-01-09 | Alza Corporation | Juxtaposed laminated arrangement |
US5051261A (en) | 1987-11-24 | 1991-09-24 | Fmc Corporation | Method for preparing a solid sustained release form of a functionally active composition |
EP0391959B1 (en) | 1987-12-17 | 1993-01-27 | The Upjohn Company | Tri-scored drug tablet |
DE3812567A1 (de) | 1988-04-15 | 1989-10-26 | Basf Ag | Verfahren zur herstellung pharmazeutischer mischungen |
US4954346A (en) | 1988-06-08 | 1990-09-04 | Ciba-Geigy Corporation | Orally administrable nifedipine solution in a solid light resistant dosage form |
US4960814A (en) | 1988-06-13 | 1990-10-02 | Eastman Kodak Company | Water-dispersible polymeric compositions |
US5350741A (en) | 1988-07-30 | 1994-09-27 | Kanji Takada | Enteric formulations of physiologically active peptides and proteins |
JPH0249719A (ja) | 1988-08-11 | 1990-02-20 | Dai Ichi Kogyo Seiyaku Co Ltd | 易水分散・可溶性能を有する油溶性ビタミン粉末 |
GB8820327D0 (en) | 1988-08-26 | 1988-09-28 | May & Baker Ltd | New compositions of matter |
DE3830353A1 (de) | 1988-09-07 | 1990-03-15 | Basf Ag | Verfahren zur kontinuierlichen herstellung von festen pharmazeutischen formen |
US5139790A (en) | 1988-10-14 | 1992-08-18 | Zetachron, Inc. | Low-melting moldable pharmaceutical excipient and dosage forms prepared therewith |
US5004601A (en) | 1988-10-14 | 1991-04-02 | Zetachron, Inc. | Low-melting moldable pharmaceutical excipient and dosage forms prepared therewith |
US4957668A (en) | 1988-12-07 | 1990-09-18 | General Motors Corporation | Ultrasonic compacting and bonding particles |
US5190760A (en) | 1989-07-08 | 1993-03-02 | Coopers Animal Health Limited | Solid pharmaceutical composition |
US5169645A (en) | 1989-10-31 | 1992-12-08 | Duquesne University Of The Holy Ghost | Directly compressible granules having improved flow properties |
US5200197A (en) | 1989-11-16 | 1993-04-06 | Alza Corporation | Contraceptive pill |
GB8926612D0 (en) | 1989-11-24 | 1990-01-17 | Erba Farmitalia | Pharmaceutical compositions |
EP0449775A3 (en) | 1990-03-29 | 1992-09-02 | Ciba-Geigy Ag | Polyether-polyester block copolymers and their use as dispersing agents |
SU1759445A1 (ru) | 1990-06-15 | 1992-09-07 | Ленинградский Технологический Институт Им.Ленсовета | Способ получени капсулированных гидрофобных веществ |
FR2664851B1 (fr) | 1990-07-20 | 1992-10-16 | Oreal | Procede de compactage d'un melange pulverulent permettant d'obtenir un produit compact absorbant ou partiellement delitable et produit obtenu par ce procede. |
EP0477135A1 (en) | 1990-09-07 | 1992-03-25 | Warner-Lambert Company | Chewable spheroidal coated microcapsules and methods for preparing same |
US5126151A (en) | 1991-01-24 | 1992-06-30 | Warner-Lambert Company | Encapsulation matrix |
US5273758A (en) | 1991-03-18 | 1993-12-28 | Sandoz Ltd. | Directly compressible polyethylene oxide vehicle for preparing therapeutic dosage forms |
US5149538A (en) | 1991-06-14 | 1992-09-22 | Warner-Lambert Company | Misuse-resistive transdermal opioid dosage form |
JP3073054B2 (ja) | 1991-07-11 | 2000-08-07 | 住友精化株式会社 | アルキレンオキシド重合体の製造方法 |
CA2116563C (en) | 1991-08-30 | 2001-07-03 | Yoji Ito | Dry gel pharmaceutical composition |
KR100205276B1 (ko) | 1991-10-04 | 1999-07-01 | 가마쿠라 아키오 | 서방성 정제 |
WO1993006723A1 (en) | 1991-10-04 | 1993-04-15 | Olin Corporation | Fungicide tablet |
DE4138513A1 (de) | 1991-11-23 | 1993-05-27 | Basf Ag | Feste pharmazeutische retardform |
US5266331A (en) | 1991-11-27 | 1993-11-30 | Euroceltique, S.A. | Controlled release oxycodone compositions |
AU3125193A (en) | 1991-12-05 | 1993-06-28 | Pitman-Moore, Inc. | A carbohydrate glass matrix for the sustained release of a therapeutic agent |
US5200194A (en) | 1991-12-18 | 1993-04-06 | Alza Corporation | Oral osmotic device |
DK0617612T3 (da) | 1991-12-18 | 1998-04-14 | Warner Lambert Co | Fremgangsmåde til fremstilling af en fast dispersion |
US5225417A (en) | 1992-01-21 | 1993-07-06 | G. D. Searle & Co. | Opioid agonist compounds |
IL105553A (en) | 1992-05-06 | 1998-01-04 | Janssen Pharmaceutica Inc | Solid dosage forms consisting of a porous network of matrix that releases a substance that dissipates rapidly in water |
US5792474A (en) | 1992-05-22 | 1998-08-11 | Goedecke Aktiengesellschaft | Process for the production of retarded pharmaceutical compositions |
GB9217295D0 (en) | 1992-08-14 | 1992-09-30 | Wellcome Found | Controlled released tablets |
DE4227385A1 (de) | 1992-08-19 | 1994-02-24 | Kali Chemie Pharma Gmbh | Pankreatinmikropellets |
DE4229085C2 (de) | 1992-09-01 | 1996-07-11 | Boehringer Mannheim Gmbh | Längliche, teilbare Tablette |
JP3140465B2 (ja) | 1992-09-18 | 2001-03-05 | 山之内製薬株式会社 | ハイドロゲル徐放性製剤 |
US5472943A (en) | 1992-09-21 | 1995-12-05 | Albert Einstein College Of Medicine Of Yeshiva University, | Method of simultaneously enhancing analgesic potency and attenuating dependence liability caused by morphine and other opioid agonists |
FI101039B (fi) | 1992-10-09 | 1998-04-15 | Eeva Kristoffersson | Menetelmä lääkepellettien valmistamiseksi |
AU679937B2 (en) | 1992-11-18 | 1997-07-17 | Johnson & Johnson Consumer Products, Inc. | Extrudable compositions for topical or transdermal drug delivery |
ATE183641T1 (de) | 1992-12-23 | 1999-09-15 | Saitec Srl | Verfahren zur herstellung von arzneiformen und kontrollierte freigabe und die soerhaltenen arzneiformen |
GB2273874A (en) | 1992-12-31 | 1994-07-06 | Pertti Olavi Toermaelae | Preparation of pharmaceuticals in a polymer matrix |
US6071970A (en) | 1993-02-08 | 2000-06-06 | Nps Pharmaceuticals, Inc. | Compounds active at a novel site on receptor-operated calcium channels useful for treatment of neurological disorders and diseases |
US5914132A (en) | 1993-02-26 | 1999-06-22 | The Procter & Gamble Company | Pharmaceutical dosage form with multiple enteric polymer coatings for colonic delivery |
DE4309528C2 (de) | 1993-03-24 | 1998-05-20 | Doxa Gmbh | Folie oder Folienschlauch aus Casein, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung |
NZ260408A (en) | 1993-05-10 | 1996-05-28 | Euro Celtique Sa | Controlled release preparation comprising tramadol |
IL109944A (en) | 1993-07-01 | 1998-12-06 | Euro Celtique Sa | Continuous release dosage form containing morphine and a method of preparing such sustained release unit dosage forms |
DE4329794C2 (de) | 1993-09-03 | 1997-09-18 | Gruenenthal Gmbh | Tramadolsalz enthaltende Arzneimittel mit verzögerter Wirkstofffreisetzung |
EP0647448A1 (en) | 1993-10-07 | 1995-04-12 | Euroceltique S.A. | Orally administrable opioid formulations having extended duration of effect |
ES2168290T3 (es) | 1993-11-23 | 2002-06-16 | Euro Celtique Sa | Metodo para preparar una composicion de liberacion sostenida. |
KR100354702B1 (ko) | 1993-11-23 | 2002-12-28 | 유로-셀티크 소시에떼 아노뉨 | 약학조성물의제조방법및서방형조성물 |
AU1266895A (en) | 1993-12-20 | 1995-07-10 | Procter & Gamble Company, The | Process for making laxatives containing dioctyl sulfosuccinate |
IL112106A0 (en) | 1993-12-22 | 1995-03-15 | Ergo Science Inc | Accelerated release composition containing bromocriptine |
GB9401894D0 (en) | 1994-02-01 | 1994-03-30 | Rhone Poulenc Rorer Ltd | New compositions of matter |
ES2199981T3 (es) | 1994-02-16 | 2004-03-01 | Abbott Laboratories | Modo de preparacion de formulaciones farmaceuticas de particulas finas. |
SE9503924D0 (sv) | 1995-08-18 | 1995-11-07 | Astra Ab | Novel opioid peptides |
US5458887A (en) | 1994-03-02 | 1995-10-17 | Andrx Pharmaceuticals, Inc. | Controlled release tablet formulation |
DE4413350A1 (de) | 1994-04-18 | 1995-10-19 | Basf Ag | Retard-Matrixpellets und Verfahren zu ihrer Herstellung |
KR100232297B1 (ko) | 1994-05-06 | 1999-12-01 | 디. 제이. 우드 | 아지트로마이신의 제어된 방출 투여형 제제 |
DE19509807A1 (de) | 1995-03-21 | 1996-09-26 | Basf Ag | Verfahren zur Herstellung von Wirkstoffzubereitungen in Form einer festen Lösung des Wirkstoffs in einer Polymermatrix sowie mit diesem Verfahren hergestellte Wirkstoffzubereitungen |
AT403988B (de) | 1994-05-18 | 1998-07-27 | Lannacher Heilmittel | Festes orales retardpräparat |
US5460826A (en) | 1994-06-27 | 1995-10-24 | Alza Corporation | Morphine therapy |
DE4426245A1 (de) | 1994-07-23 | 1996-02-22 | Gruenenthal Gmbh | 1-Phenyl-3-dimethylamino-propanverbindungen mit pharmakologischer Wirkung |
IT1274879B (it) | 1994-08-03 | 1997-07-25 | Saitec Srl | Apparecchio e metodo per preparare forme farmaceutiche solide a rilascio controllato del principio attivo. |
JP3285452B2 (ja) | 1994-08-11 | 2002-05-27 | サンスター株式会社 | 歯磨組成物 |
US5837790A (en) | 1994-10-24 | 1998-11-17 | Amcol International Corporation | Precipitation polymerization process for producing an oil adsorbent polymer capable of entrapping solid particles and liquids and the product thereof |
AUPM897594A0 (en) | 1994-10-25 | 1994-11-17 | Daratech Pty Ltd | Controlled release container |
US5965161A (en) | 1994-11-04 | 1999-10-12 | Euro-Celtique, S.A. | Extruded multi-particulates |
DE4446470A1 (de) | 1994-12-23 | 1996-06-27 | Basf Ag | Verfahren zur Herstellung von teilbaren Tabletten |
DE19504832A1 (de) | 1995-02-14 | 1996-08-22 | Basf Ag | Feste Wirkstoff-Zubereitungen |
US5945125A (en) | 1995-02-28 | 1999-08-31 | Temple University | Controlled release tablet |
US6117453A (en) | 1995-04-14 | 2000-09-12 | Pharma Pass | Solid compositions containing polyethylene oxide and an active ingredient |
US6348469B1 (en) | 1995-04-14 | 2002-02-19 | Pharma Pass Llc | Solid compositions containing glipizide and polyethylene oxide |
US5900425A (en) | 1995-05-02 | 1999-05-04 | Bayer Aktiengesellschaft | Pharmaceutical preparations having controlled release of active compound and processes for their preparation |
DE19522899C1 (de) | 1995-06-23 | 1996-12-19 | Hexal Pharmaforschung Gmbh | Verfahren zum kontinuierlichen Ersintern eines Granulats |
US5759583A (en) | 1995-08-30 | 1998-06-02 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Sustained release poly (lactic/glycolic) matrices |
US6063405A (en) | 1995-09-29 | 2000-05-16 | L.A.M. Pharmaceuticals, Llc | Sustained release delivery system |
US5811126A (en) | 1995-10-02 | 1998-09-22 | Euro-Celtique, S.A. | Controlled release matrix for pharmaceuticals |
DE19539361A1 (de) | 1995-10-23 | 1997-04-24 | Basf Ag | Verfahren zur Herstellung von mehrschichtigen, festen Arzneiformen zur oralen oder rektalen Verabreichung |
US6355656B1 (en) | 1995-12-04 | 2002-03-12 | Celgene Corporation | Phenidate drug formulations having diminished abuse potential |
US5908850A (en) | 1995-12-04 | 1999-06-01 | Celgene Corporation | Method of treating attention deficit disorders with d-threo methylphenidate |
DE19547766A1 (de) | 1995-12-20 | 1997-06-26 | Gruenenthal Gmbh | 1-Phenyl-2-dimethylaminomethyl-cyclohexan-1-ol-verbindungen als pharmazeutische Wirkstoffe |
EP0914097B1 (en) | 1996-03-12 | 2002-01-16 | Alza Corporation | Composition and dosage form comprising opioid antagonist |
US6461644B1 (en) | 1996-03-25 | 2002-10-08 | Richard R. Jackson | Anesthetizing plastics, drug delivery plastics, and related medical products, systems and methods |
US20020114838A1 (en) | 1996-04-05 | 2002-08-22 | Ayer Atul D. | Uniform drug delivery therapy |
PL193365B1 (pl) | 1996-04-05 | 2007-02-28 | Takeda Pharmaceutical | Kompozycja farmaceutyczna do zapobiegania lub zwalczania chorób związanych z angiotensyną II oraz zastosowanie związków do wytwarzania leku do zapobiegania lub zwalczania chorób związanych z angiotensyną II |
US6096339A (en) | 1997-04-04 | 2000-08-01 | Alza Corporation | Dosage form, process of making and using same |
US5817343A (en) * | 1996-05-14 | 1998-10-06 | Alkermes, Inc. | Method for fabricating polymer-based controlled-release devices |
EP0952824B1 (en) | 1996-06-06 | 2004-09-29 | Bifodan A/S | Enteric coating, comprising alginic acid, for an oral preparation |
PT1014941E (pt) | 1996-06-26 | 2009-07-08 | Univ Texas | Formulação farmacêutica extrudível por termofusão |
AU695734B2 (en) | 1996-07-08 | 1998-08-20 | Penwest Pharmaceuticals Co. | Sustained release matrix for high-dose insoluble drugs |
DE19629753A1 (de) | 1996-07-23 | 1998-01-29 | Basf Ag | Verfahren zur Herstellung von festen Arzneiformen |
NL1003684C2 (nl) | 1996-07-25 | 1998-01-28 | Weterings B V H | Inrichting voor het afgeven van een vloeistof. |
DE19630236A1 (de) | 1996-07-26 | 1998-01-29 | Wolff Walsrode Ag | Biaxial gereckte, biologisch abbaubare und kompostierbare Wursthülle |
BE1010353A5 (fr) | 1996-08-14 | 1998-06-02 | Boss Pharmaceuticals Ag | Procede pour la fabrication de produits pharmaceutiques, dispositif pour un tel procede et produits pharmaceutiques ainsi obtenus. |
EP0937120B1 (en) | 1996-11-05 | 2004-09-22 | NOVAMONT S.p.A. | Biodegradable polymeric compositions comprising starch and a thermoplastic polymer |
US5991799A (en) | 1996-12-20 | 1999-11-23 | Liberate Technologies | Information retrieval system using an internet multiplexer to focus user selection |
DE19705538C1 (de) | 1997-02-14 | 1998-08-27 | Goedecke Ag | Verfahren zur Trennung von Wirkstoffen in festen pharmazeutischen Zubereitungen |
US5948787A (en) | 1997-02-28 | 1999-09-07 | Alza Corporation | Compositions containing opiate analgesics |
DE19710213A1 (de) | 1997-03-12 | 1998-09-17 | Basf Ag | Verfahren zur Herstellung von festen Kombinationsarzneiformen |
DE19710009A1 (de) | 1997-03-12 | 1998-09-24 | Knoll Ag | Mehrphasige wirkstoffhaltige Zubereitungsformen |
DE19710008A1 (de) | 1997-03-12 | 1998-09-17 | Basf Ag | Feste, mindestens zweiphasige Zubereitungsformen eines Opioid-Analgeticums mit verzögerter Freisetzung |
US6139770A (en) | 1997-05-16 | 2000-10-31 | Chevron Chemical Company Llc | Photoinitiators and oxygen scavenging compositions |
DE19721467A1 (de) | 1997-05-22 | 1998-11-26 | Basf Ag | Verfahren zur Herstellung kleinteiliger Zubereitungen biologisch aktiver Stoffe |
ES2248908T7 (es) | 1997-06-06 | 2014-11-24 | Depomed, Inc. | Formas de dosificación de fármacos por vía oral y retención gástrica para liberación continuada de fármacos altamente solubles |
US6635280B2 (en) | 1997-06-06 | 2003-10-21 | Depomed, Inc. | Extending the duration of drug release within the stomach during the fed mode |
AU8293498A (en) | 1997-07-02 | 1999-01-25 | Euro-Celtique S.A. | Stabilized sustained release tramadol formulations |
IE970588A1 (en) | 1997-08-01 | 2000-08-23 | Elan Corp Plc | Controlled release pharmaceutical compositions containing tiagabine |
AU741599B2 (en) | 1997-09-10 | 2001-12-06 | Fram Group Ip Llc | Injection molding of structural zirconia-based materials by an aqueous process |
US6009390A (en) | 1997-09-11 | 1999-12-28 | Lucent Technologies Inc. | Technique for selective use of Gaussian kernels and mixture component weights of tied-mixture hidden Markov models for speech recognition |
PT1033975E (pt) | 1997-11-28 | 2002-07-31 | Knoll Ag | Processo para a preparacao de substancias biologicamente activas nao-cristalinas isentas de dissolventes |
JP2001525433A (ja) | 1997-12-03 | 2001-12-11 | バイエル・アクチエンゲゼルシヤフト | ポリエーテルエステルアミド類 |
DE19753534A1 (de) | 1997-12-03 | 1999-06-10 | Bayer Ag | Schnell kristallisierende, biologisch abbaubare Polyesteramide |
UA53774C2 (uk) | 1997-12-22 | 2003-02-17 | Еро-Селтік, С.А. | Спосіб запобігання зловживанню лікарськими формами, що містять опіоїди |
US6375957B1 (en) | 1997-12-22 | 2002-04-23 | Euro-Celtique, S.A. | Opioid agonist/opioid antagonist/acetaminophen combinations |
DE19800689C1 (de) | 1998-01-10 | 1999-07-15 | Deloro Stellite Gmbh | Formkörper aus einem verschleißfesten Werkstoff |
DE19800698A1 (de) | 1998-01-10 | 1999-07-15 | Bayer Ag | Biologisch abbaubare Polyesteramide mit blockartig aufgebauten Polyester- und Polyamid-Segmenten |
US6251430B1 (en) | 1998-02-04 | 2001-06-26 | Guohua Zhang | Water insoluble polymer based sustained release formulation |
JP2002502908A (ja) | 1998-02-06 | 2002-01-29 | ユニオン・カーバイド・ケミカルズ・アンド・プラスティックス・テクノロジー・コーポレイション | アルキレンオキシドポリマー組成物 |
DE69918233T2 (de) | 1998-03-05 | 2005-02-24 | Mitsui Chemicals, Inc. | Polymilchsäure zusammensetzung und daraus hergestellter film |
US6245357B1 (en) | 1998-03-06 | 2001-06-12 | Alza Corporation | Extended release dosage form |
US6090411A (en) | 1998-03-09 | 2000-07-18 | Temple University | Monolithic tablet for controlled drug release |
US6110500A (en) | 1998-03-25 | 2000-08-29 | Temple University | Coated tablet with long term parabolic and zero-order release kinetics |
JP2002510878A (ja) | 1998-04-02 | 2002-04-09 | アプライド マテリアルズ インコーポレイテッド | 低k誘電体をエッチングする方法 |
EP1067910B1 (en) | 1998-04-03 | 2004-05-26 | Egalet A/S | Controlled release composition |
US5962488A (en) | 1998-04-08 | 1999-10-05 | Roberts Laboratories, Inc. | Stable pharmaceutical formulations for treating internal bowel syndrome containing isoxazole derivatives |
DE19822979A1 (de) | 1998-05-25 | 1999-12-02 | Kalle Nalo Gmbh & Co Kg | Folie mit Stärke oder Stärkederivaten und Polyesterurethanen sowie Verfahren zu ihrer Herstellung |
US6333087B1 (en) | 1998-08-27 | 2001-12-25 | Chevron Chemical Company Llc | Oxygen scavenging packaging |
DE19841244A1 (de) | 1998-09-09 | 2000-03-16 | Knoll Ag | Verfahren und Vorrichtung zum Herstellen von Tabletten |
GT199900148A (es) | 1998-09-10 | 2001-02-28 | Desnaturalizantes para las sales aminas simpaticomimeticas. | |
US6268177B1 (en) | 1998-09-22 | 2001-07-31 | Smithkline Beecham Corporation | Isolated nucleic acid encoding nucleotide pyrophosphorylase |
WO2000023073A1 (en) | 1998-10-20 | 2000-04-27 | Korea Institute Of Science And Technology | Bioflavonoids as plasma high density lipoprotein level increasing agent |
US20010055613A1 (en) | 1998-10-21 | 2001-12-27 | Beth A. Burnside | Oral pulsed dose drug delivery system |
US20060240105A1 (en) | 1998-11-02 | 2006-10-26 | Elan Corporation, Plc | Multiparticulate modified release composition |
ES2141688B1 (es) | 1998-11-06 | 2001-02-01 | Vita Invest Sa | Nuevos esteres derivados de compuestos fenil-ciclohexil sustituidos. |
DE19855440A1 (de) | 1998-12-01 | 2000-06-08 | Basf Ag | Verfahren zum Herstellen fester Darreichungsformen mittels Schmelzextrusion |
DE19856147A1 (de) | 1998-12-04 | 2000-06-08 | Knoll Ag | Teilbare feste Dosierungsformen und Verfahren zu ihrer Herstellung |
EP1005863A1 (en) | 1998-12-04 | 2000-06-07 | Synthelabo | Controlled-release dosage forms comprising a short acting hypnotic or a salt thereof |
US6238697B1 (en) | 1998-12-21 | 2001-05-29 | Pharmalogix, Inc. | Methods and formulations for making bupropion hydrochloride tablets using direct compression |
AU3469100A (en) | 1999-01-05 | 2000-07-24 | Copley Pharmaceutical Inc. | Sustained release formulation with reduced moisture sensitivity |
KR20010034730A (ko) | 1999-02-04 | 2001-04-25 | 아키라 이가키 | 동맥경화 예방물질, 면역활성화물질, 이들 물질을섭식하는 포유동물, 및 그의 알 |
US7374779B2 (en) | 1999-02-26 | 2008-05-20 | Lipocine, Inc. | Pharmaceutical formulations and systems for improved absorption and multistage release of active agents |
US6375963B1 (en) | 1999-06-16 | 2002-04-23 | Michael A. Repka | Bioadhesive hot-melt extruded film for topical and mucosal adhesion applications and drug delivery and process for preparation thereof |
US6384020B1 (en) | 1999-07-14 | 2002-05-07 | Shire Laboratories, Inc. | Rapid immediate release oral dosage form |
WO2001008661A2 (en) | 1999-07-29 | 2001-02-08 | Roxane Laboratories, Inc. | Opioid sustained-released formulation |
US20030118641A1 (en) | 2000-07-27 | 2003-06-26 | Roxane Laboratories, Inc. | Abuse-resistant sustained-release opioid formulation |
US6562375B1 (en) | 1999-08-04 | 2003-05-13 | Yamanouchi Pharmaceuticals, Co., Ltd. | Stable pharmaceutical composition for oral use |
HU229295B1 (en) | 1999-08-04 | 2013-10-28 | Astellas Pharma Inc | Stable medicinal compositions for oral use |
KR100345214B1 (ko) | 1999-08-17 | 2002-07-25 | 이강춘 | 생체적합성 고분자가 수식된 펩타이드의 비점막 전달 |
DE19940740A1 (de) | 1999-08-31 | 2001-03-01 | Gruenenthal Gmbh | Pharmazeutische Salze |
HUP0203623A2 (hu) | 1999-08-31 | 2003-02-28 | Grünenthal GmbH | Tramadol-szacharinátot tartalmazó, késleltetett hatású adagolási forma és alkalmazása |
DE19940944B4 (de) | 1999-08-31 | 2006-10-12 | Grünenthal GmbH | Retardierte, orale, pharmazeutische Darreichungsformen |
DE19960494A1 (de) | 1999-12-15 | 2001-06-21 | Knoll Ag | Vorrichtung und Verfahren zum Herstellen von festen wirkstoffhaltigen Formen |
ES2160534B1 (es) | 1999-12-30 | 2002-04-16 | Vita Invest Sa | Nuevos esteres derivados de (rr,ss)-2-hidroxibenzoato de 3-(2-dimetilaminometil-1-hidroxiciclohexil) fenilo. |
US6680070B1 (en) | 2000-01-18 | 2004-01-20 | Albemarle Corporation | Particulate blends and compacted products formed therefrom, and the preparation thereof |
SI2517710T1 (sl) | 2000-02-08 | 2015-07-31 | Euro-Celtique S.A. | Oralne formulacije opioidnih agonistov, varne pred zlorabo |
US20020015730A1 (en) | 2000-03-09 | 2002-02-07 | Torsten Hoffmann | Pharmaceutical formulations and method for making |
DE10015479A1 (de) | 2000-03-29 | 2001-10-11 | Basf Ag | Feste orale Darreichungsformen mit retardierter Wirkstofffreisetzung und hoher mechanischer Stabilität |
US8012504B2 (en) | 2000-04-28 | 2011-09-06 | Reckitt Benckiser Inc. | Sustained release of guaifenesin combination drugs |
US6572887B2 (en) | 2000-05-01 | 2003-06-03 | National Starch And Chemical Investment Holding Corporation | Polysaccharide material for direct compression |
US6419954B1 (en) | 2000-05-19 | 2002-07-16 | Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. | Tablets and methods for modified release of hydrophilic and other active agents |
EP1289553B1 (en) | 2000-05-23 | 2011-07-13 | CeNeS Pharmaceuticals, Inc. | Nrg-2 nucleic acid molecules, polypeptides, and diagnostic and therapeutic methods |
DE10029201A1 (de) | 2000-06-19 | 2001-12-20 | Basf Ag | Verfahren zur Herstellung fester oraler Darreichungsformen mit retardierender Wirkstoffreisetzung |
US6488962B1 (en) | 2000-06-20 | 2002-12-03 | Depomed, Inc. | Tablet shapes to enhance gastric retention of swellable controlled-release oral dosage forms |
US6607748B1 (en) | 2000-06-29 | 2003-08-19 | Vincent Lenaerts | Cross-linked high amylose starch for use in controlled-release pharmaceutical formulations and processes for its manufacture |
DE10036400A1 (de) | 2000-07-26 | 2002-06-06 | Mitsubishi Polyester Film Gmbh | Weiße, biaxial orientierte Polyesterfolie |
CN1466423A (zh) | 2000-09-27 | 2004-01-07 | 丹尼斯科有限公司 | 抗微生物剂 |
WO2002026928A1 (en) | 2000-09-28 | 2002-04-04 | The Dow Chemical Company | Polymer composite structures useful for controlled release systems |
DE10048773B4 (de) | 2000-09-29 | 2008-04-03 | Hepro Gmbh | Vorrichtung und Verfahren zum Schälen von Schälgut |
GB0026137D0 (en) | 2000-10-25 | 2000-12-13 | Euro Celtique Sa | Transdermal dosage form |
US6344215B1 (en) | 2000-10-27 | 2002-02-05 | Eurand America, Inc. | Methylphenidate modified release formulations |
KR101167465B1 (ko) | 2000-10-30 | 2012-07-27 | 유로-셀티크 소시에떼 아노뉨 | 서방성 하이드로코돈 제형 |
AU2002226098A1 (en) | 2000-10-30 | 2002-05-15 | The Board Of Regents, The University Of Texas System | Spherical particles produced by a hot-melt extrusion/spheronization process |
DE10109763A1 (de) | 2001-02-28 | 2002-09-05 | Gruenenthal Gmbh | Pharmazeutische Salze |
JP2002265592A (ja) | 2001-03-07 | 2002-09-18 | Sumitomo Seika Chem Co Ltd | アルキレンオキシド重合体の製造方法 |
WO2002071860A1 (en) | 2001-03-13 | 2002-09-19 | L.A. Dreyfus Co. | Gum base and gum manufacturing using particulated gum base ingredients |
JP3967554B2 (ja) | 2001-03-15 | 2007-08-29 | 株式会社ポッカコーポレーション | フラボノイド化合物及びその製造方法 |
EP1241110A1 (en) | 2001-03-16 | 2002-09-18 | Pfizer Products Inc. | Dispensing unit for oxygen-sensitive drugs |
US20020132395A1 (en) | 2001-03-16 | 2002-09-19 | International Business Machines Corporation | Body contact in SOI devices by electrically weakening the oxide under the body |
JP2004530676A (ja) | 2001-04-18 | 2004-10-07 | ノストラム・ファーマスーティカルズ・インコーポレイテッド | 持続放出性薬学的組成物のための新規コーティング |
US20020187192A1 (en) | 2001-04-30 | 2002-12-12 | Yatindra Joshi | Pharmaceutical composition which reduces or eliminates drug abuse potential |
DE60211885T2 (de) | 2001-05-01 | 2006-11-02 | Union Carbide Chemicals & Plastics Technology Corp., Danbury | Pharmazeutische zusammensetzung enthaltend polyalkylenoxide mit verringerten mengen an ameisensäure und ameisensäurederivaten |
UA81224C2 (uk) | 2001-05-02 | 2007-12-25 | Euro Celtic S A | Дозована форма оксикодону та її застосування |
US6852891B2 (en) | 2001-05-08 | 2005-02-08 | The Johns Hopkins University | Method of inhibiting methaphetamine synthesis |
JP4522652B2 (ja) | 2001-05-11 | 2010-08-11 | エンドー ファーマシューティカルズ, インコーポレイティド | 乱用防止制御放出オピオイド投薬形態 |
US6623754B2 (en) | 2001-05-21 | 2003-09-23 | Noveon Ip Holdings Corp. | Dosage form of N-acetyl cysteine |
US7125561B2 (en) | 2001-05-22 | 2006-10-24 | Euro-Celtique S.A. | Compartmentalized dosage form |
US20030064122A1 (en) | 2001-05-23 | 2003-04-03 | Endo Pharmaceuticals, Inc. | Abuse resistant pharmaceutical composition containing capsaicin |
US7968119B2 (en) | 2001-06-26 | 2011-06-28 | Farrell John J | Tamper-proof narcotic delivery system |
US20030008409A1 (en) | 2001-07-03 | 2003-01-09 | Spearman Steven R. | Method and apparatus for determining sunlight exposure |
US8329216B2 (en) | 2001-07-06 | 2012-12-11 | Endo Pharmaceuticals Inc. | Oxymorphone controlled release formulations |
PL208484B1 (pl) | 2001-07-06 | 2011-05-31 | Penwest Pharmaceuticals Company | Sposoby wytwarzania preparatów oksymorfonu o przedłużonym uwalnianiu |
WO2003004031A1 (en) | 2001-07-06 | 2003-01-16 | Endo Pharmaceuticals, Inc. | Parenteral administration of 6-hydroxy-oxymorphone for use as an analgesic |
JP2003020517A (ja) | 2001-07-10 | 2003-01-24 | Calp Corp | 複合繊維用樹脂組成物 |
AU2002316738B2 (en) | 2001-07-18 | 2009-01-08 | Euro-Celtique S.A. | Pharmaceutical combinations of oxycodone and naloxone |
US6883976B2 (en) | 2001-07-30 | 2005-04-26 | Seikoh Giken Co., Ltd. | Optical fiber ferrule assembly and optical module and optical connector using the same |
US7144587B2 (en) | 2001-08-06 | 2006-12-05 | Euro-Celtique S.A. | Pharmaceutical formulation containing opioid agonist, opioid antagonist and bittering agent |
DE20220910U1 (de) | 2001-08-06 | 2004-08-05 | Euro-Celtique S.A. | Zusammensetzungen zur Verhinderung des Missbrauchs von Opioiden |
AU2002321879A1 (en) | 2001-08-06 | 2003-03-03 | Thomas Gruber | Pharmaceutical formulation containing dye |
US7141250B2 (en) | 2001-08-06 | 2006-11-28 | Euro-Celtique S.A. | Pharmaceutical formulation containing bittering agent |
US20030044458A1 (en) | 2001-08-06 | 2003-03-06 | Curtis Wright | Oral dosage form comprising a therapeutic agent and an adverse-effect agent |
EP1414413A1 (en) | 2001-08-06 | 2004-05-06 | Euro-Celtique S.A. | Compositions and methods to prevent abuse of opioids |
US20030068375A1 (en) | 2001-08-06 | 2003-04-10 | Curtis Wright | Pharmaceutical formulation containing gelling agent |
US7332182B2 (en) | 2001-08-06 | 2008-02-19 | Purdue Pharma L.P. | Pharmaceutical formulation containing opioid agonist, opioid antagonist and irritant |
US7157103B2 (en) | 2001-08-06 | 2007-01-02 | Euro-Celtique S.A. | Pharmaceutical formulation containing irritant |
US7842307B2 (en) | 2001-08-06 | 2010-11-30 | Purdue Pharma L.P. | Pharmaceutical formulation containing opioid agonist, opioid antagonist and gelling agent |
US20030157168A1 (en) | 2001-08-06 | 2003-08-21 | Christopher Breder | Sequestered antagonist formulations |
US20030049272A1 (en) | 2001-08-30 | 2003-03-13 | Yatindra Joshi | Pharmaceutical composition which produces irritation |
US20030059467A1 (en) | 2001-09-14 | 2003-03-27 | Pawan Seth | Pharmaceutical composition comprising doxasozin |
US6691698B2 (en) | 2001-09-14 | 2004-02-17 | Fmc Technologies Inc. | Cooking oven having curved heat exchanger |
US20030068276A1 (en) | 2001-09-17 | 2003-04-10 | Lyn Hughes | Dosage forms |
US20030059397A1 (en) | 2001-09-17 | 2003-03-27 | Lyn Hughes | Dosage forms |
US20030092724A1 (en) | 2001-09-18 | 2003-05-15 | Huaihung Kao | Combination sustained release-immediate release oral dosage forms with an opioid analgesic and a non-opioid analgesic |
US20050019399A1 (en) | 2001-09-21 | 2005-01-27 | Gina Fischer | Controlled release solid dispersions |
WO2003024430A1 (en) | 2001-09-21 | 2003-03-27 | Egalet A/S | Morphine polymer release system |
AU2002342755A1 (en) | 2001-09-26 | 2003-04-14 | Klaus-Jurgen Steffens | Method and device for producing granulates that comprise at least one pharmaceutical active substance |
AU2002337686B2 (en) | 2001-09-26 | 2008-05-15 | Penwest Pharmaceuticals Company | Opioid formulations having reduced potential for abuse |
US6837696B2 (en) | 2001-09-28 | 2005-01-04 | Mcneil-Ppc, Inc. | Apparatus for manufacturing dosage forms |
BR0206062A (pt) | 2001-09-28 | 2004-01-13 | Mcneil Ppc Inc | Formas de dosagem tendo um núcleo interno e invólucro externo |
ATE321836T1 (de) | 2001-10-09 | 2006-04-15 | Procter & Gamble | Wässrige zusammensetzungen für oberflächebehandlung |
US6592901B2 (en) | 2001-10-15 | 2003-07-15 | Hercules Incorporated | Highly compressible ethylcellulose for tableting |
JP2003125706A (ja) | 2001-10-23 | 2003-05-07 | Lion Corp | 口中清涼製剤 |
PE20030527A1 (es) | 2001-10-24 | 2003-07-26 | Gruenenthal Chemie | Formulacion farmaceutica con liberacion retardada que contiene 3-(3-dimetilamino-1-etil-2-metil-propil) fenol o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo y tabletas para administracion oral que la contienen |
US20030104052A1 (en) | 2001-10-25 | 2003-06-05 | Bret Berner | Gastric retentive oral dosage form with restricted drug release in the lower gastrointestinal tract |
US6723340B2 (en) | 2001-10-25 | 2004-04-20 | Depomed, Inc. | Optimal polymer mixtures for gastric retentive tablets |
CA2409552A1 (en) | 2001-10-25 | 2003-04-25 | Depomed, Inc. | Gastric retentive oral dosage form with restricted drug release in the lower gastrointestinal tract |
US20030091630A1 (en) | 2001-10-25 | 2003-05-15 | Jenny Louie-Helm | Formulation of an erodible, gastric retentive oral dosage form using in vitro disintegration test data |
US20030152622A1 (en) | 2001-10-25 | 2003-08-14 | Jenny Louie-Helm | Formulation of an erodible, gastric retentive oral diuretic |
TWI312285B (en) | 2001-10-25 | 2009-07-21 | Depomed Inc | Methods of treatment using a gastric retained gabapentin dosage |
CA2464653C (en) | 2001-10-29 | 2011-10-18 | Therics, Inc. | System for manufacturing controlled release dosage forms, such as a zero-order release profile dosage form manufactured by three-dimensional printing |
EP1450824A4 (en) | 2001-11-02 | 2005-09-28 | Elan Corp Plc | PHARMACEUTICAL COMPOSITION |
US20040126428A1 (en) | 2001-11-02 | 2004-07-01 | Lyn Hughes | Pharmaceutical formulation including a resinate and an aversive agent |
CA2484528A1 (en) | 2001-12-06 | 2003-06-19 | Michael P. Hite | Isoflavone composition for oral delivery |
FR2833838B1 (fr) | 2001-12-21 | 2005-09-16 | Ellipse Pharmaceuticals | Procede de fabrication d'un comprime incluant un analgesique de type morphinique et comprime obtenu |
AUPS044502A0 (en) | 2002-02-11 | 2002-03-07 | Commonwealth Scientific And Industrial Research Organisation | Novel catalysts and processes for their preparation |
US20040033253A1 (en) | 2002-02-19 | 2004-02-19 | Ihor Shevchuk | Acyl opioid antagonists |
US20030158265A1 (en) | 2002-02-20 | 2003-08-21 | Ramachandran Radhakrishnan | Orally administrable pharmaceutical formulation comprising pseudoephedrine hydrochloride and process for preparing the same |
US20030190343A1 (en) | 2002-03-05 | 2003-10-09 | Pfizer Inc. | Palatable pharmaceutical compositions for companion animals |
US6572889B1 (en) | 2002-03-07 | 2003-06-03 | Noveon Ip Holdings Corp. | Controlled release solid dosage carbamazepine formulations |
US6753009B2 (en) | 2002-03-13 | 2004-06-22 | Mcneil-Ppc, Inc. | Soft tablet containing high molecular weight polyethylene oxide |
JP4620355B2 (ja) | 2002-04-05 | 2011-01-26 | ユーロ−セルティーク エス.エイ. | 活性化合物の持続、不変及び独立放出のためのマトリクス |
DE10217232B4 (de) | 2002-04-18 | 2004-08-19 | Ticona Gmbh | Verfahren zur Herstellung gefüllter Granulate aus Polyethylenen hohen bzw. ultrahohen Molekulargewichts |
WO2003089506A1 (en) | 2002-04-22 | 2003-10-30 | Purdue Research Foundation | Hydrogels having enhanced elasticity and mechanical strength properties |
US20050106249A1 (en) | 2002-04-29 | 2005-05-19 | Stephen Hwang | Once-a-day, oral, controlled-release, oxycodone dosage forms |
EP1499291B1 (en) | 2002-04-29 | 2009-01-07 | ALZA Corporation | Methods and dosage forms for controlled delivery of oxycodone |
WO2003094812A1 (en) | 2002-05-13 | 2003-11-20 | Endo Pharmaceuticals Inc. | Abuse-resistant opioid solid dosage form |
MXPA04012021A (es) | 2002-05-31 | 2005-08-16 | Johnson & Johnson | Formas de dosis y composiciones para la administracion osmotica de dosis variables de oxicodona. |
US7776314B2 (en) | 2002-06-17 | 2010-08-17 | Grunenthal Gmbh | Abuse-proofed dosage system |
DE10250083A1 (de) | 2002-06-17 | 2003-12-24 | Gruenenthal Gmbh | Gegen Missbrauch gesicherte Darreichungsform |
US7399488B2 (en) | 2002-07-05 | 2008-07-15 | Collegium Pharmaceutical, Inc. | Abuse-deterrent pharmaceutical compositions of opiods and other drugs |
US20040011806A1 (en) | 2002-07-17 | 2004-01-22 | Luciano Packaging Technologies, Inc. | Tablet filler device with star wheel |
MY136318A (en) | 2002-07-25 | 2008-09-30 | Pharmacia Corp | Sustained-release tablet composition |
US7388068B2 (en) | 2002-08-21 | 2008-06-17 | Clariant Produkte (Deutschland) Gmbh | Copolymers made of alkylene oxides and glycidyl ethers and use thereof as polymerizable emulsifiers |
AU2003259336A1 (en) | 2002-08-21 | 2004-03-11 | Phoqus Pharmaceuticals Limited | Use of an aqueous solution of citric acid and a water-soluble sugar like lactitol as granulation liquid in the manufacture of tablets |
US20040052844A1 (en) | 2002-09-16 | 2004-03-18 | Fang-Hsiung Hsiao | Time-controlled, sustained release, pharmaceutical composition containing water-soluble resins |
BR0314397A (pt) | 2002-09-17 | 2005-08-09 | Wyeth Corp | Formulações orais |
PL215110B1 (pl) | 2002-09-20 | 2013-10-31 | Fmc Corp | Kompozycja nadajaca sie do rozpylania |
EP1555022B1 (en) | 2002-09-21 | 2008-02-20 | Shuyi Zhang | Sustained release formulation of acetaminophen and tramadol |
EP1551402A4 (en) | 2002-09-23 | 2009-05-27 | Verion Inc | PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS NOT INDUCING ABUSE |
JP2004143071A (ja) * | 2002-10-23 | 2004-05-20 | Hosokawa Funtai Gijutsu Kenkyusho:Kk | 薬物含有複合粒子の製造方法および薬物含有複合粒子 |
US20050191244A1 (en) | 2002-10-25 | 2005-09-01 | Gruenenthal Gmbh | Abuse-resistant pharmaceutical dosage form |
DE10250087A1 (de) | 2002-10-25 | 2004-05-06 | Grünenthal GmbH | Gegen Missbrauch gesicherte Darreichungsform |
AR045972A1 (es) | 2002-10-25 | 2005-11-23 | Labopharm Inc | Formulaciones de tramadol de liberacion sostenida con eficacia de 24 horas |
US20050186139A1 (en) | 2002-10-25 | 2005-08-25 | Gruenenthal Gmbh | Abuse-proofed dosage form |
DE10250088A1 (de) | 2002-10-25 | 2004-05-06 | Grünenthal GmbH | Gegen Missbrauch gesicherte Darreichungsform |
DE10250084A1 (de) | 2002-10-25 | 2004-05-06 | Grünenthal GmbH | Gegen Missbrauch gesicherte Darreichungsform |
DE10252667A1 (de) | 2002-11-11 | 2004-05-27 | Grünenthal GmbH | Spirocyclische Cyclohexan-Derivate |
US20040091528A1 (en) | 2002-11-12 | 2004-05-13 | Yamanouchi Pharma Technologies, Inc. | Soluble drug extended release system |
US7018658B2 (en) | 2002-11-14 | 2006-03-28 | Synthon Bv | Pharmaceutical pellets comprising tamsulosin |
US20040121003A1 (en) * | 2002-12-19 | 2004-06-24 | Acusphere, Inc. | Methods for making pharmaceutical formulations comprising deagglomerated microparticles |
US20040185097A1 (en) | 2003-01-31 | 2004-09-23 | Glenmark Pharmaceuticals Ltd. | Controlled release modifying complex and pharmaceutical compositions thereof |
US7442387B2 (en) | 2003-03-06 | 2008-10-28 | Astellas Pharma Inc. | Pharmaceutical composition for controlled release of active substances and manufacturing method thereof |
WO2004082620A2 (en) | 2003-03-13 | 2004-09-30 | Controlled Chemicals, Inc. | Oxycodone conjugates with lower the abuse potential and extended duration of action |
ATE454886T1 (de) | 2003-03-26 | 2010-01-15 | Egalet As | Matrixzubereitungen für die kontrollierte darreichung von arzneistoffen |
ES2360102T3 (es) | 2003-03-26 | 2011-05-31 | Egalet A/S | Sistema para la liberación controlada de morfina. |
MY135852A (en) | 2003-04-21 | 2008-07-31 | Euro Celtique Sa | Pharmaceutical products |
MXPA05011071A (es) | 2003-04-21 | 2005-12-12 | Euro Celtique Sa | Forma de dosificacion resistente a la alteracion que comprende particulas co-extrusionadas de agente adverso y proceso de fabricacion de las misma. |
BRPI0409945A (pt) | 2003-04-30 | 2006-04-25 | Purdue Pharma Lp | forma de dosagem resistente à alteração |
US8906413B2 (en) | 2003-05-12 | 2014-12-09 | Supernus Pharmaceuticals, Inc. | Drug formulations having reduced abuse potential |
CN1473562A (zh) | 2003-06-27 | 2004-02-11 | 辉 刘 | 儿用口腔速溶、速崩冻干片及其制备方法 |
US20050015730A1 (en) | 2003-07-14 | 2005-01-20 | Srimanth Gunturi | Systems, methods and computer program products for identifying tab order sequence of graphically represented elements |
DE10361596A1 (de) | 2003-12-24 | 2005-09-29 | Grünenthal GmbH | Verfahren zur Herstellung einer gegen Missbrauch gesicherten Darreichungsform |
DE102004032051A1 (de) | 2004-07-01 | 2006-01-19 | Grünenthal GmbH | Verfahren zur Herstellung einer gegen Missbrauch gesicherten, festen Darreichungsform |
US8075872B2 (en) | 2003-08-06 | 2011-12-13 | Gruenenthal Gmbh | Abuse-proofed dosage form |
DE102004020220A1 (de) | 2004-04-22 | 2005-11-10 | Grünenthal GmbH | Verfahren zur Herstellung einer gegen Missbrauch gesicherten, festen Darreichungsform |
RU2339365C2 (ru) | 2003-08-06 | 2008-11-27 | Грюненталь Гмбх | Защищенная от применения не по назначению лекарственная форма |
DE102005005446A1 (de) | 2005-02-04 | 2006-08-10 | Grünenthal GmbH | Bruchfeste Darreichungsformen mit retardierter Freisetzung |
US20070048228A1 (en) | 2003-08-06 | 2007-03-01 | Elisabeth Arkenau-Maric | Abuse-proofed dosage form |
KR20120104199A (ko) | 2003-08-06 | 2012-09-20 | 그뤼넨탈 게엠베하 | 남용 방지 제형 |
DE10336400A1 (de) | 2003-08-06 | 2005-03-24 | Grünenthal GmbH | Gegen Missbrauch gesicherte Darreichungsform |
US20050063214A1 (en) | 2003-09-22 | 2005-03-24 | Daisaburo Takashima | Semiconductor integrated circuit device |
WO2005032555A2 (en) | 2003-09-25 | 2005-04-14 | Euro-Celtique S.A. | Pharmaceutical combinations of hydrocodone and naltrexone |
US7241457B2 (en) | 2003-09-30 | 2007-07-10 | Alza Corporation | Osmotically driven active agent delivery device providing an ascending release profile |
US20060172006A1 (en) | 2003-10-10 | 2006-08-03 | Vincent Lenaerts | Sustained-release tramadol formulations with 24-hour clinical efficacy |
US20060009478A1 (en) | 2003-10-15 | 2006-01-12 | Nadav Friedmann | Methods for the treatment of back pain |
CA2546691A1 (en) | 2003-10-29 | 2005-05-12 | Alza Corporation | Once-a-day, oral, controlled-release, oxycodone dosage forms |
US7201920B2 (en) | 2003-11-26 | 2007-04-10 | Acura Pharmaceuticals, Inc. | Methods and compositions for deterring abuse of opioid containing dosage forms |
WO2005053656A1 (en) | 2003-12-04 | 2005-06-16 | Pfizer Products Inc. | Spray-congeal process using an extruder for preparing multiparticulate crystalline drug compositions containing preferably a poloxamer and a glyceride |
PL1691892T3 (pl) | 2003-12-09 | 2007-07-31 | Euro Celtique Sa | Odporna na fizyczne manipulowanie, współwytłaczana postać dawkowania zawierająca środek aktywny i środek przeciwdziałający oraz sposób wytwarzania tej postaci |
WO2005060942A1 (en) | 2003-12-19 | 2005-07-07 | Aurobindo Pharma Ltd | Extended release pharmaceutical composition of metformin |
DE10360792A1 (de) | 2003-12-23 | 2005-07-28 | Grünenthal GmbH | Spirocyclische Cyclohexan-Derivate |
AU2004312082A1 (en) | 2003-12-29 | 2005-07-21 | Alza Corporation, Inc. | Novel drug compositions and dosage forms |
US20070196396A1 (en) | 2004-02-11 | 2007-08-23 | Rubicon Research Private Limited | Controlled release pharmaceutical compositions with improved bioavailability |
TWI350762B (en) | 2004-02-12 | 2011-10-21 | Euro Celtique Sa | Particulates |
GB0403098D0 (en) | 2004-02-12 | 2004-03-17 | Euro Celtique Sa | Extrusion |
GB0403100D0 (en) | 2004-02-12 | 2004-03-17 | Euro Celtique Sa | Particulates |
SI2074989T1 (sl) | 2004-02-23 | 2014-02-28 | Euro-Celtique S.A. | Naprava za transdermalno dajanje opioida, varna pred zlorabo |
TW201509943A (zh) | 2004-03-30 | 2015-03-16 | Euro Celtique Sa | 含有小於25ppm14-羥可待因酮之羥可酮鹽酸鹽之組成物、醫藥劑型、延遲釋出口服劑型及醫藥上可以接受的包裝 |
US20050220877A1 (en) | 2004-03-31 | 2005-10-06 | Patel Ashish A | Bilayer tablet comprising an antihistamine and a decongestant |
DE102004019916A1 (de) | 2004-04-21 | 2005-11-17 | Grünenthal GmbH | Gegen Missbrauch gesichertes wirkstoffhaltiges Pflaster |
PL1740156T3 (pl) | 2004-04-22 | 2011-12-30 | Gruenenthal Gmbh | Sposób wytwarzania zabezpieczonej przed nadużyciem, stałej postaci aplikacyjnej |
WO2005105036A1 (en) | 2004-04-28 | 2005-11-10 | Natco Pharma Limited | Controlled release mucoadhesive matrix formulation containing tolterodine and a process for its preparation |
US20050271594A1 (en) | 2004-06-04 | 2005-12-08 | Groenewoud Pieter J | Abuse resistent pharmaceutical composition |
TWI356036B (en) | 2004-06-09 | 2012-01-11 | Smithkline Beecham Corp | Apparatus and method for pharmaceutical production |
EP1612203B1 (en) | 2004-06-28 | 2007-08-01 | Grünenthal GmbH | Crystalline forms of (-)-(1R,2R)-3-(3-dimethylamino-1-ethyl-2-methylpropyl)-phenol hydrochloride |
ITMI20041317A1 (it) | 2004-06-30 | 2004-09-30 | Ibsa Inst Biochimique Sa | Formulazioni farmaceutiche per la somministrazione sicura di farmaci utilizzati nel trattamento della tossicodipendenza e procedimento per il loro ottenimento |
CA2572491A1 (en) | 2004-07-01 | 2006-01-12 | Gruenenthal Gmbh | Oral dosage form safeguarded against abuse |
DE102004032103A1 (de) | 2004-07-01 | 2006-01-19 | Grünenthal GmbH | Gegen Missbrauch gesicherte, orale Darreichungsform |
BRPI0513300B1 (pt) | 2004-07-01 | 2018-11-06 | Gruenenthal Gmbh | forma farmacêutica oral, protegida frente ao abuso, contendo (1r, 2r)-3-(3-dimetilamino-1-etil-2- metil-lpropil)-fenol |
DE102004032049A1 (de) | 2004-07-01 | 2006-01-19 | Grünenthal GmbH | Gegen Missbrauch gesicherte, orale Darreichungsform |
EP1765298B1 (de) | 2004-07-01 | 2012-10-24 | Gruenenthal Gmbh | Verfahren zur herstellung einer gegen missbrauch gesicherten, festen darreichungsform unter verwendung eines planetwalzenextruders |
ATE396703T1 (de) | 2004-07-27 | 2008-06-15 | Unilever Nv | Haarpflegezusammensetzungen |
US20060068009A1 (en) | 2004-09-30 | 2006-03-30 | Scolr Pharma, Inc. | Modified release ibuprofen dosage form |
US20070077297A1 (en) | 2004-09-30 | 2007-04-05 | Scolr Pharma, Inc. | Modified release ibuprofen dosage form |
US7426948B2 (en) * | 2004-10-08 | 2008-09-23 | Phibrowood, Llc | Milled submicron organic biocides with narrow particle size distribution, and uses thereof |
US20070231268A1 (en) | 2004-11-24 | 2007-10-04 | Acura Pharmaceuticals, Inc. | Methods and compositions for deterring abuse of orally administered pharmaceutical products |
US20080152595A1 (en) | 2004-11-24 | 2008-06-26 | Acura Pharmaceuticals, Inc. | Methods and compositions for deterring abuse of orally administered pharmaceutical products |
US20060177380A1 (en) | 2004-11-24 | 2006-08-10 | Acura Pharmaceuticals, Inc. | Methods and compositions for deterring abuse of orally administered pharmaceutical products |
EP1849470B2 (en) | 2005-01-26 | 2024-03-20 | Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. | Anticancer drug containing alpha, alpha, alpha-trifluorothymidine and thymidine phosphorylase inhibitor |
AP2274A (en) | 2005-01-28 | 2011-08-19 | Euro Celtiques Sa | Alcohol resistant dosage forms. |
DE102005005449A1 (de) | 2005-02-04 | 2006-08-10 | Grünenthal GmbH | Verfahren zur Herstellung einer gegen Missbrauch gesicherten Darreichungsform |
FR2889810A1 (fr) | 2005-05-24 | 2007-02-23 | Flamel Technologies Sa | Forme medicamenteuse orale, microparticulaire, anti-mesurage |
RU2007133601A (ru) | 2005-02-10 | 2009-03-20 | Лайфсайкл Фарма А/С (Dk) | УСТОЙЧИВАЯ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ, СОДЕРЖАЩАЯ ФИКСИРОВАННУЮ ДОЗУ КОМБИНАЦИИ ФЕНОФИБРАТА И ИНГИБИТОРА HMG-CoA-РЕДУКТАЗЫ |
US20060194759A1 (en) | 2005-02-25 | 2006-08-31 | Eidelson Stewart G | Topical compositions and methods for treating pain and inflammation |
EP1695700A1 (en) | 2005-02-28 | 2006-08-30 | Euro-Celtique S.A. | Dosage form containing oxycodone and naloxone |
DE602006018208D1 (de) | 2005-03-04 | 2010-12-23 | Euro Celtique Sa | Verfahren zur Verminderung von Alpha, Beta-ungesättigten Ketonen in Opioidzusammensetzungen |
US20060204575A1 (en) | 2005-03-11 | 2006-09-14 | Hengsheng Feng | Amphetamine formulations |
US7732427B2 (en) | 2005-03-31 | 2010-06-08 | University Of Delaware | Multifunctional and biologically active matrices from multicomponent polymeric solutions |
CA2603649C (en) | 2005-04-08 | 2014-10-14 | Ozpharma Pty Ltd | Buccal delivery system |
MX2007014041A (es) | 2005-05-10 | 2008-02-11 | Novartis Ag | Proceso de extrusion para preparar composiciones con compuestos terapeuticos poco comprimibles. |
AU2006254554B2 (en) | 2005-06-03 | 2011-11-24 | Egalet Ltd | A solid pharmaceutical composition with a first fraction of a dispersion medium and a second fraction of a matrix, the latter being at least partially first exposed to gastrointestinal fluids |
WO2007005716A2 (en) | 2005-06-30 | 2007-01-11 | Cinergen, Llc | Methods of treatment and compositions for use thereof |
KR20080039400A (ko) | 2005-07-07 | 2008-05-07 | 파남 컴퍼니스 인크. | 고수용성 약물의 서방성 약학 조성물 |
DE102005032806A1 (de) | 2005-07-12 | 2007-01-18 | Röhm Gmbh | Verwendung eines teilneutralisierten, anionischen (Meth)acrylat-Copolymers als Überzug für die Herstellung einer Arzneiform mit einer Wirkstofffreisetzung bei erniedrigten pH-Werten |
US8858993B2 (en) | 2005-07-25 | 2014-10-14 | Metrics, Inc. | Coated tablet with zero-order or near zero-order release kinetics |
WO2007019058A1 (en) | 2005-08-03 | 2007-02-15 | Eastman Chemical Company | Tocopheryl polyethylene glycol succinate powder and process for preparing same |
US20070048373A1 (en) * | 2005-08-30 | 2007-03-01 | Cima Labs Inc. | Dried milled granulate and methods |
CN101326192B (zh) | 2005-10-14 | 2012-06-20 | 社团法人北里研究所 | 新型二氢伪红霉素衍生物 |
US20070092573A1 (en) | 2005-10-24 | 2007-04-26 | Laxminarayan Joshi | Stabilized extended release pharmaceutical compositions comprising a beta-adrenoreceptor antagonist |
PL116330U1 (en) | 2005-10-31 | 2007-04-02 | Alza Corp | Method for the reduction of alcohol provoked rapid increase in the released dose of the orally administered opioide with prolonged liberation |
US9125833B2 (en) | 2005-11-02 | 2015-09-08 | Relmada Therapeutics, Inc. | Multimodal abuse resistant and extended release opioid formulations |
US8329744B2 (en) | 2005-11-02 | 2012-12-11 | Relmada Therapeutics, Inc. | Methods of preventing the serotonin syndrome and compositions for use thereof |
FR2892937B1 (fr) | 2005-11-10 | 2013-04-05 | Flamel Tech Sa | Forme pharmaceutique orale microparticulaire anti-mesusage |
US8652529B2 (en) | 2005-11-10 | 2014-02-18 | Flamel Technologies | Anti-misuse microparticulate oral pharmaceutical form |
DE102005058569B4 (de) | 2005-12-08 | 2010-07-15 | Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag | Schaumwafer mit Polyvinylalkohol-Polyethylenglycol-Pfropfcopolymer |
US20100172989A1 (en) | 2006-01-21 | 2010-07-08 | Abbott Laboratories | Abuse resistant melt extruded formulation having reduced alcohol interaction |
US20090317355A1 (en) | 2006-01-21 | 2009-12-24 | Abbott Gmbh & Co. Kg, | Abuse resistant melt extruded formulation having reduced alcohol interaction |
US20090022798A1 (en) | 2007-07-20 | 2009-01-22 | Abbott Gmbh & Co. Kg | Formulations of nonopioid and confined opioid analgesics |
EP1991207A2 (en) | 2006-01-21 | 2008-11-19 | Abbott GmbH & Co. KG | Dosage form and method for the delivery of drugs of abuse |
EP1813276A1 (en) | 2006-01-27 | 2007-08-01 | Euro-Celtique S.A. | Tamper resistant dosage forms |
FR2897267A1 (fr) | 2006-02-16 | 2007-08-17 | Flamel Technologies Sa | Formes pharmaceutiques multimicroparticulaires pour administration per os |
FR2898056B1 (fr) | 2006-03-01 | 2012-01-20 | Ethypharm Sa | Comprimes resistant a l'ecrasement destines a eviter le detournement illicite |
WO2007103286A2 (en) | 2006-03-02 | 2007-09-13 | Spherics, Inc. | Rate-controlled bioadhesive oral dosage formulations |
JP5695296B2 (ja) | 2006-03-02 | 2015-04-01 | マリンクロッド エルエルシー | 低レベルのアルファ,ベータ−不飽和ケトン化合物を伴うモルフィナン−6−オン生成物の製造方法 |
MX2008012265A (es) | 2006-03-24 | 2009-02-20 | Auxilium Int Holdings Inc | Procedimiento para la preparacion de un laminado extruido por fusion en caliente. |
CA2932389A1 (en) | 2006-03-24 | 2007-10-04 | Auxilium International Holdings, Inc. | Stabilized compositions containing alkaline labile drugs |
US20070224637A1 (en) | 2006-03-24 | 2007-09-27 | Mcauliffe Joseph C | Oxidative protection of lipid layer biosensors |
US10960077B2 (en) | 2006-05-12 | 2021-03-30 | Intellipharmaceutics Corp. | Abuse and alcohol resistant drug composition |
US9023400B2 (en) | 2006-05-24 | 2015-05-05 | Flamel Technologies | Prolonged-release multimicroparticulate oral pharmaceutical form |
WO2007138466A2 (en) | 2006-06-01 | 2007-12-06 | Wockhardt Ltd | Pharmaceutical compositions comprising meloxicam and tramadol combination |
US20070292508A1 (en) | 2006-06-05 | 2007-12-20 | Balchem Corporation | Orally disintegrating dosage forms |
US20080069891A1 (en) | 2006-09-15 | 2008-03-20 | Cima Labs, Inc. | Abuse resistant drug formulation |
CN101091721A (zh) | 2006-06-22 | 2007-12-26 | 孙明 | 阿胶新剂型的制备方法 |
US20080014228A1 (en) | 2006-07-14 | 2008-01-17 | Olivia Darmuzey | Solid form |
JP4029109B1 (ja) | 2006-07-18 | 2008-01-09 | タマ生化学株式会社 | ビタミンeとプロリンの複合体粉末及びその製造方法 |
WO2008011596A2 (en) | 2006-07-21 | 2008-01-24 | Lab International Srl | Hydrophilic abuse deterrent delivery system |
SA07280459B1 (ar) | 2006-08-25 | 2011-07-20 | بيورديو فارما إل. بي. | أشكال جرعة صيدلانية للتناول عن طريق الفم مقاومة للعبث تشتمل على مسكن شبه أفيوني |
US8445018B2 (en) | 2006-09-15 | 2013-05-21 | Cima Labs Inc. | Abuse resistant drug formulation |
KR101400824B1 (ko) | 2006-09-25 | 2014-05-29 | 후지필름 가부시키가이샤 | 레지스트 조성물, 이 레지스트 조성물에 사용되는 수지, 이수지의 합성에 사용되는 화합물, 및 상기 레지스트조성물을 사용한 패턴형성방법 |
US8187636B2 (en) | 2006-09-25 | 2012-05-29 | Atlantic Pharmaceuticals, Inc. | Dosage forms for tamper prone therapeutic agents |
WO2008045060A1 (en) | 2006-10-10 | 2008-04-17 | Penwest Pharmaceuticals Co. | Robust sustained release formulations |
US20080085304A1 (en) | 2006-10-10 | 2008-04-10 | Penwest Pharmaceuticals Co. | Robust sustained release formulations |
GB0624880D0 (en) | 2006-12-14 | 2007-01-24 | Johnson Matthey Plc | Improved method for making analgesics |
DE102006062120A1 (de) | 2006-12-22 | 2008-06-26 | Grünenthal GmbH | Pharmazeutische Zusammensetzung zur Aknebehandlung |
EP2063867A2 (en) | 2006-12-22 | 2009-06-03 | Combinatorx, Incorporated | Pharmaceutical compositions for treatment of parkinson's disease and related disorders |
EP2104493A2 (en) | 2007-01-16 | 2009-09-30 | Egalet A/S | Use of i) a polyglycol and n) an active drug substance for the preparation of a pharmaceutical composition for i) mitigating the risk of alcohol induced dose dumping and/or ii) reducing the risk of drug abuse |
WO2008094877A2 (en) | 2007-01-30 | 2008-08-07 | Drugtech Corporation | Compositions for oral delivery of pharmaceuticals |
CN100579525C (zh) | 2007-02-02 | 2010-01-13 | 东南大学 | 盐酸尼卡地平缓释制剂及其制备方法 |
BRPI0807157A2 (pt) | 2007-02-08 | 2014-04-29 | Kempharm Inc | Pró-farmacos hidrófilos polares de anfetamina e outros estimulantes e processos para fabricação e uso dos mesmos |
CN101057849A (zh) | 2007-02-27 | 2007-10-24 | 齐齐哈尔医学院 | 含有盐酸二甲双胍和格列吡嗪的缓释制剂及其制备方法 |
ATE476176T1 (de) | 2007-03-02 | 2010-08-15 | Farnam Co Inc | Wachsähnliches material enthaltende tabletten mit verzögerter freisetzung |
DE102007011485A1 (de) | 2007-03-07 | 2008-09-11 | Grünenthal GmbH | Darreichungsform mit erschwertem Missbrauch |
EP1980245A1 (en) | 2007-04-11 | 2008-10-15 | Cephalon France | Bilayer lyophilized pharmaceutical compositions and methods of making and using same |
US20080260836A1 (en) | 2007-04-18 | 2008-10-23 | Thomas James Boyd | Films Comprising a Plurality of Polymers |
US8951570B2 (en) | 2007-04-26 | 2015-02-10 | Sigmoid Pharma Limited | Manufacture of multiple minicapsules |
WO2008142627A2 (en) | 2007-05-17 | 2008-11-27 | Ranbaxy Laboratories Limited | Multilayered modified release formulation comprising amoxicillin and clavulanate |
US8202542B1 (en) | 2007-05-31 | 2012-06-19 | Tris Pharma | Abuse resistant opioid drug-ion exchange resin complexes having hybrid coatings |
EP2155167A2 (en) | 2007-06-04 | 2010-02-24 | Egalet A/S | Controlled release pharmaceutical compositions for prolonged effect |
US20100035886A1 (en) | 2007-06-21 | 2010-02-11 | Veroscience, Llc | Parenteral formulations of dopamine agonists |
JP2010532358A (ja) | 2007-07-01 | 2010-10-07 | ピーター ハバウシ,ジョセフ | 咀嚼可能外層を有する配合剤 |
US7806296B2 (en) * | 2007-07-10 | 2010-10-05 | Saturday Knight Ltd. | Variable design bathroom accessory |
RU2477995C2 (ru) | 2007-07-20 | 2013-03-27 | Эбботт Гмбх Унд Ко.Кг | Составы неопиоидных и ограниченных опиоидных аналгетиков |
WO2009034541A2 (en) | 2007-09-11 | 2009-03-19 | Ranbaxy Laboratories Limited | Controlled release pharmaceutical dosage forms of trimetazidine |
EP2200593B1 (en) | 2007-09-13 | 2016-08-24 | Cima Labs Inc. | Abuse resistant drug formulation |
EP2211760A4 (en) | 2007-10-17 | 2013-09-18 | Axxia Pharmaceuticals Llc | POLYMER DRUG DELIVERY SYSTEMS AND METHODS OF EXTRUSION OF THERMOPLASTIC COMPOUNDS TO PRODUCE THESE SYSTEMS |
BRPI0819451A2 (pt) | 2007-11-23 | 2017-10-03 | Protect Pharmaceutical Corp | Composição farmacêutica, método para tratar dor, kit farmacêutico, e, uso de uma composição |
WO2009088414A2 (en) | 2007-12-06 | 2009-07-16 | Durect Corporation | Oral pharmaceutical dosage forms |
EP2229151B1 (de) | 2007-12-12 | 2012-08-08 | Basf Se | Salze von wirkstoffen mit polymeren gegenionen |
CA2707980C (en) | 2007-12-17 | 2015-05-12 | Labopharm Inc. | Misuse preventative, controlled release formulation |
MX2010008138A (es) | 2008-01-25 | 2010-08-10 | Gruenenthal Gmbh | Forma de dosis farmaceutica. |
KR100970665B1 (ko) | 2008-02-04 | 2010-07-15 | 삼일제약주식회사 | 알푸조신 또는 그의 염을 함유하는 서방성 정제 |
BRPI0909030A2 (pt) | 2008-03-05 | 2018-03-13 | Panacea Biotec Ltd | composições farmacêuticas de liberação modificada compreendendo micofenolato e processos para as mesmas. |
US8372432B2 (en) | 2008-03-11 | 2013-02-12 | Depomed, Inc. | Gastric retentive extended-release dosage forms comprising combinations of a non-opioid analgesic and an opioid analgesic |
EP2100598A1 (en) | 2008-03-13 | 2009-09-16 | Laboratorios Almirall, S.A. | Inhalation composition containing aclidinium for treatment of asthma and chronic obstructive pulmonary disease |
TWI519322B (zh) | 2008-04-15 | 2016-02-01 | 愛戴爾製藥股份有限公司 | 包含弱鹼性藥物及控制釋放劑型之組合物 |
RU2508092C2 (ru) | 2008-05-09 | 2014-02-27 | Грюненталь Гмбх | Способ получения твердой лекарственной формы, в частности таблетки для фармацевтического применения, и способ получения прекурсора твердой лекарственной формы, в частности таблетки |
CN102076329B (zh) | 2008-07-03 | 2013-03-06 | 诺瓦提斯公司 | 熔融制粒法 |
CA2734646C (en) | 2008-08-20 | 2016-06-28 | James W. Mcginity | Hot-melt extrusion of modified release multi-particulates |
FR2936709B1 (fr) | 2008-10-02 | 2012-05-11 | Ethypharm Sa | Comprimes alcoolo-resistants. |
WO2010044842A1 (en) | 2008-10-16 | 2010-04-22 | University Of Tennessee Research Foundation | Tamper resistant oral dosage forms containing an embolizing agent |
JP5713911B2 (ja) | 2008-10-27 | 2015-05-07 | アルザ・コーポレーシヨン | 長期放出型経口アセトアミノフェン/トラマドール投与形態 |
EP2376065A2 (en) | 2008-11-14 | 2011-10-19 | Portola Pharmaceuticals, Inc. | Solid composition for controlled release of ionizable active agents with poor aqueous solubility at low ph and methods of use thereof |
WO2010066034A1 (en) | 2008-12-12 | 2010-06-17 | Paladin Labs Inc. | Methadone formulation |
US8486449B2 (en) | 2008-12-16 | 2013-07-16 | Paladin Labs Inc. | Misuse preventative, controlled release formulation |
WO2010083843A1 (en) | 2009-01-26 | 2010-07-29 | Egalet A/S | Controlled release formulations with continuous efficacy |
ES2607209T3 (es) | 2009-02-06 | 2017-03-29 | Egalet Ltd. | Composiciones farmacéuticas resistentes al abuso |
US9730899B2 (en) | 2009-03-18 | 2017-08-15 | Evonik Roehm Gmbh | Controlled release pharmaceutical composition with resistance against the influence of ethanol employing a coating comprising neutral vinyl polymers and excipients |
GB0909680D0 (en) | 2009-06-05 | 2009-07-22 | Euro Celtique Sa | Dosage form |
AU2010265213B2 (en) | 2009-06-24 | 2012-08-23 | Egalet Ltd. | Controlled release formulations |
WO2011008298A2 (en) | 2009-07-16 | 2011-01-20 | Nectid, Inc. | Novel axomadol dosage forms |
WO2011009604A1 (en) | 2009-07-22 | 2011-01-27 | Grünenthal GmbH | Oxidation-stabilized tamper-resistant dosage form |
AR077493A1 (es) | 2009-07-22 | 2011-08-31 | Gruenenthal Gmbh | Composicion farmaceutica extruida en caliente con liberacion controlada. procedimiento de preparacion |
EP3064064A1 (en) | 2009-09-30 | 2016-09-07 | Acura Pharmaceuticals, Inc. | Methods and compositions for deterring abuse |
US9044758B2 (en) | 2009-11-13 | 2015-06-02 | Moriroku Chemicals Company, Ltd. | Method for producing fine powder and the fine powder produced by the same |
US9320742B2 (en) | 2009-12-01 | 2016-04-26 | Noven Pharmaceuticals, Inc. | Transdermal testosterone device and delivery |
GB201003731D0 (en) | 2010-03-05 | 2010-04-21 | Univ Strathclyde | Immediate/delayed drug delivery |
AU2011224350B2 (en) | 2010-03-09 | 2015-07-02 | Alkermes Pharma Ireland Limited | Alcohol resistant enteric pharmaceutical compositions |
US8481560B2 (en) | 2010-04-02 | 2013-07-09 | Alltranz Inc. | Abuse deterrent transdermal formulations of opiate agonists and agonist-antagonists |
US9884022B2 (en) | 2010-04-07 | 2018-02-06 | Lupin Limited | Controlled release pharmaceutical compositions of tapentadol |
GB201006200D0 (en) | 2010-04-14 | 2010-06-02 | Ayanda As | Composition |
US10463633B2 (en) | 2010-04-23 | 2019-11-05 | Kempharm, Inc. | Therapeutic formulation for reduced drug side effects |
US20130059010A1 (en) | 2010-05-14 | 2013-03-07 | Ethypharm | Alcohol-resistant oral pharmaceutical form |
FR2960775A1 (fr) | 2010-06-07 | 2011-12-09 | Ethypharm Sa | Microgranules resistants au detournement |
EP2611428B1 (en) | 2010-09-02 | 2015-01-14 | Grünenthal GmbH | Tamper resistant dosage form comprising an anionic polymer |
AR082862A1 (es) | 2010-09-02 | 2013-01-16 | Gruenenthal Gmbh | Forma de dosificacion resistente a alteracion que comprende un polimero anionico |
WO2012028319A1 (en) | 2010-09-02 | 2012-03-08 | Grünenthal GmbH | Tamper resistant dosage form comprising inorganic salt |
WO2012061779A1 (en) | 2010-11-04 | 2012-05-10 | Abbott Gmbh & Co. Kg | Drug formulations |
US20120231083A1 (en) | 2010-11-18 | 2012-09-13 | The Board Of Trustees Of The University Of Illinois | Sustained release cannabinoid medicaments |
GB201020895D0 (en) | 2010-12-09 | 2011-01-26 | Euro Celtique Sa | Dosage form |
AU2011346758C1 (en) | 2010-12-23 | 2015-09-03 | Purdue Pharma L.P. | Tamper resistant solid oral dosage forms |
BR112013021026A2 (pt) | 2011-02-17 | 2016-10-11 | Qrxpharma Ltd | tecnologia para prevenção de abuso de formas de dosagem sólidas |
PL2680832T3 (pl) | 2011-03-04 | 2020-03-31 | Grünenthal GmbH | Wodna formulacja farmaceutyczna tapentadolu do podawania doustnego |
EP3272343B1 (en) | 2011-04-29 | 2020-02-12 | Grünenthal GmbH | Tapentadol for preventing and treating depression and anxiety |
US8858963B1 (en) | 2011-05-17 | 2014-10-14 | Mallinckrodt Llc | Tamper resistant composition comprising hydrocodone and acetaminophen for rapid onset and extended duration of analgesia |
US20120328697A1 (en) | 2011-06-01 | 2012-12-27 | Fmc Corporation | Controlled Release Solid Dose Forms |
EP2726065A4 (en) | 2011-06-30 | 2014-11-26 | Neos Therapeutics Lp | MISS-BROKEN MEDICINAL PRODUCTS |
NO2736497T3 (zh) | 2011-07-29 | 2018-01-20 | ||
KR20140053159A (ko) | 2011-07-29 | 2014-05-07 | 그뤼넨탈 게엠베하 | 즉시 약물 방출을 제공하는 탬퍼-저항성 정제 |
AU2012295397A1 (en) * | 2011-08-16 | 2014-02-20 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Use of inorganic matrix and organic polymer combinations for preparing stable amorphous dispersions |
FR2979242A1 (fr) | 2011-08-29 | 2013-03-01 | Sanofi Sa | Comprime contre l'usage abusif, a base de paracetamol et d'oxycodone |
BR112014008120A2 (pt) | 2011-10-06 | 2017-04-11 | Gruenenthal Gmbh | forma inviolável de dosagem farmacêutica oral compreendendo agonista de opioide e antagonista de opioide |
JP6085307B2 (ja) | 2011-11-17 | 2017-02-22 | グリュネンタール・ゲゼルシャフト・ミト・ベシュレンクテル・ハフツング | 薬理学的に活性な成分、オピオイドアンタゴニストおよび/または嫌忌剤(aversiveagent)、ポリアルキレンオキシドおよび陰イオン性ポリマーを含むタンパーレジスタント経口医薬剤形 |
CN104010630A (zh) | 2011-12-09 | 2014-08-27 | 普渡制药公司 | 包含聚(ε-己内酯)和聚氧乙烯的药物剂型 |
JP2013155124A (ja) * | 2012-01-30 | 2013-08-15 | Moriroku Chemicals Co Ltd | 医薬品の原末及びその製造方法 |
WO2013127831A1 (en) | 2012-02-28 | 2013-09-06 | Grünenthal GmbH | Tamper-resistant dosage form comprising pharmacologically active compound and anionic polymer |
US20130225625A1 (en) | 2012-02-28 | 2013-08-29 | Grunenthal Gmbh | Tamper-resistant pharmaceutical dosage form comprising nonionic surfactant |
ES2619574T3 (es) | 2012-03-02 | 2017-06-26 | Rhodes Pharmaceuticals L.P. | Formulaciones de liberación inmediata resistentes a la manipulación |
PT2838512T (pt) | 2012-04-18 | 2018-11-09 | Gruenenthal Gmbh | Forma farmacêutica resistente à adulteração e resistente à libertação inesperada de alta quantidade (dose-dumping) |
US10064945B2 (en) | 2012-05-11 | 2018-09-04 | Gruenenthal Gmbh | Thermoformed, tamper-resistant pharmaceutical dosage form containing zinc |
JP2015516406A (ja) | 2012-05-11 | 2015-06-11 | グリュネンタール・ゲゼルシャフト・ミト・ベシュレンクテル・ハフツング | 亜鉛を含む熱成形された不正使用防止医薬剤形 |
WO2014022541A1 (en) | 2012-08-01 | 2014-02-06 | Acura Pharmaceuticals, Inc. | Stabilization of one-pot methamphetamine synthesis systems |
KR101973235B1 (ko) | 2012-08-27 | 2019-08-16 | 에보니크 룀 게엠베하 | 에탄올의 영향에 대해 지속 방출 특성 및 내성을 갖는 제약 또는 기능식품 조성물 |
EP2887925B1 (en) | 2012-08-27 | 2017-02-22 | Evonik Röhm GmbH | Gastric resistant pharmaceutical or nutraceutical composition with resistance against the influence of ethanol |
JP5775223B2 (ja) | 2012-09-05 | 2015-09-09 | テイカ製薬株式会社 | 口腔内速崩壊性錠剤用造粒物 |
WO2014059512A1 (en) | 2012-10-15 | 2014-04-24 | Isa Odidi | Oral drug delivery formulations |
US10420729B2 (en) | 2013-03-15 | 2019-09-24 | R.P. Scherer Technologies, Llc | Abuse resistant capsule |
BR112015022567A2 (pt) | 2013-03-15 | 2017-07-18 | Mallinckrodt Llc | composições compreendendo um opioide e um ingrediente farmacêutico ativo adicional para início rápido e duração prolongada de analgesia que podem ser administradas sem alimento |
AR096439A1 (es) | 2013-05-29 | 2015-12-30 | Gruenenthal Gmbh | Forma de dosificación resistente al uso indebido que contiene una o más partículas |
BR112015026549A2 (pt) | 2013-05-29 | 2017-07-25 | Gruenenthal Gmbh | forma de dosagem à prova de violação contendo uma ou mais partículas |
CA2817728A1 (en) | 2013-05-31 | 2014-11-30 | Pharmascience Inc. | Abuse deterrent immediate release formulation |
KR20160031526A (ko) | 2013-07-12 | 2016-03-22 | 그뤼넨탈 게엠베하 | 에틸렌-비닐 아세테이트 중합체를 함유하는 템퍼 내성 투여형 |
US9770514B2 (en) | 2013-09-03 | 2017-09-26 | ExxPharma Therapeutics LLC | Tamper-resistant pharmaceutical dosage forms |
WO2015048597A1 (en) | 2013-09-30 | 2015-04-02 | Daya Drug Discoveries, Inc. | Prevention of illicit methamphetamine manufacture from pseudoephedrine using food flavor excipients |
US20150118300A1 (en) | 2013-10-31 | 2015-04-30 | Cima Labs Inc. | Immediate Release Abuse-Deterrent Granulated Dosage Forms |
US10744131B2 (en) | 2013-12-31 | 2020-08-18 | Kashiv Biosciences, Llc | Abuse-resistant drug formulations |
US10632113B2 (en) | 2014-02-05 | 2020-04-28 | Kashiv Biosciences, Llc | Abuse-resistant drug formulations with built-in overdose protection |
AU2015217271B2 (en) | 2014-02-12 | 2018-10-25 | Genentech, Inc. | Anti-Jagged1 antibodies and methods of use |
US20160089439A1 (en) | 2014-09-28 | 2016-03-31 | Satara Pharmaceuticals, LLC | Prevention of Illicit Manufacutre of Methamphetamine from Pseudoephedrine Using Food Flavor Excipients |
EP3285745A1 (en) | 2015-04-24 | 2018-02-28 | Grünenthal GmbH | Tamper-resistant dosage form with immediate release and resistance against solvent extraction |
US20170296476A1 (en) | 2016-04-15 | 2017-10-19 | Grünenthal GmbH | Modified release abuse deterrent dosage forms |
-
2014
- 2014-11-26 CN CN201480064700.5A patent/CN105934241B/zh active Active
- 2014-11-26 WO PCT/EP2014/075618 patent/WO2015078891A1/en active Application Filing
- 2014-11-26 EP EP14802674.3A patent/EP3073994A1/en active Pending
- 2014-11-26 AU AU2014356581A patent/AU2014356581C1/en active Active
- 2014-11-26 CA CA2931553A patent/CA2931553C/en active Active
- 2014-11-26 BR BR112016010482-0A patent/BR112016010482B1/pt active IP Right Grant
- 2014-11-26 JP JP2016534227A patent/JP6480936B2/ja active Active
- 2014-11-26 MX MX2016006552A patent/MX371372B/es active IP Right Grant
-
2016
- 2016-04-14 IL IL245137A patent/IL245137B/en active IP Right Grant
- 2016-05-25 US US15/164,326 patent/US10449547B2/en active Active
- 2016-10-28 HK HK16112459.1A patent/HK1224189A1/zh unknown
Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN102413835A (zh) * | 2009-04-29 | 2012-04-11 | 益普生制药股份有限公司 | 包含GnRH类似物的缓释制剂 |
CN102821757A (zh) * | 2010-02-03 | 2012-12-12 | 格吕伦塔尔有限公司 | 通过挤出机制备粉末状药物组合物 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CA2931553A1 (en) | 2015-06-04 |
US10449547B2 (en) | 2019-10-22 |
IL245137A0 (en) | 2016-06-30 |
AU2014356581C1 (en) | 2020-05-28 |
BR112016010482A2 (zh) | 2017-08-08 |
WO2015078891A1 (en) | 2015-06-04 |
HK1224189A1 (zh) | 2017-08-18 |
CA2931553C (en) | 2022-01-18 |
MX2016006552A (es) | 2016-08-03 |
JP2017500297A (ja) | 2017-01-05 |
IL245137B (en) | 2021-02-28 |
JP6480936B2 (ja) | 2019-03-13 |
AU2014356581B2 (en) | 2019-12-05 |
MX371372B (es) | 2020-01-28 |
CN105934241A (zh) | 2016-09-07 |
US20160263032A1 (en) | 2016-09-15 |
EP3073994A1 (en) | 2016-10-05 |
AU2014356581A1 (en) | 2016-05-12 |
BR112016010482B1 (pt) | 2022-11-16 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US9579285B2 (en) | Preparation of a powdery pharmaceutical composition by means of an extruder | |
JP5746664B2 (ja) | 放出制御製剤処方物、単位用量形態、乾燥顆粒、マルチ粒子、調製方法、共重合体の使用、および製剤処方物における耐改ざん性を付与する方法 | |
EP0925293B1 (en) | Method of producing an extruded nutritional supplement product | |
KR101690094B1 (ko) | 분무 응결 단계의 사용하에 중간 분말 제형 및 최종 고체 제형을 제조하는 방법 | |
JP2001527464A (ja) | 生物学的に活性な物質の小粒子製剤の製造方法 | |
CN109080099B (zh) | 热熔破碎挤出机和方法 | |
CN105934241B (zh) | 通过低温研磨制备粉末状药物组合物 | |
CN112585192B (zh) | 纤维素粉末、其用途及片剂 | |
TWI724534B (zh) | 纖維素粉末、錠劑及錠劑之製造方法 | |
CN109311209A (zh) | 分数叶式加工机 | |
CN108969468A (zh) | 一种用来制备药物组合物的挤压方法 | |
TW200528138A (en) | Improved azithromycin multiparticulate dosage forms by melt-congeal processes | |
CN112996850B (zh) | 纤维素组合物及片剂 | |
TWI734247B (zh) | 纖維素組合物及錠劑 | |
Maniruzzaman et al. | Hot-melt extrusion: a versatile technology | |
WO2023088886A1 (en) | High potency granules obtainable by continuous melt granulation | |
KİNİKAR et al. | Recent Advances in Hot Melt Extrusion and its Applications | |
CN117120036A (zh) | 低溶性药物的连续热熔融制粒方法 | |
WO2021110544A1 (en) | Method for manufacturing a solid administration form and solid administration form | |
CN112770779A (zh) | 纤维素组合物、片剂及口腔崩解片 | |
CN106413689A (zh) | 制备药物组合物的方法和装置 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
C10 | Entry into substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
GR01 | Patent grant | ||
GR01 | Patent grant |