KR20080039400A - 고수용성 약물의 서방성 약학 조성물 - Google Patents

Abstract

본 발명은 약학 활성 성분, 특히 고 수용성, 고 투여량 및/또는 짧은 반감기를 가진 약학 활성 성분의 서방성 약학 조성물을 제공한다. 아울러, 본 출원은 그러한 약학 조성물의 제조 방법을 제공한다.

Description

고수용성 약물의 서방성 약학 조성물{SUSTAINED RELEASE PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS FOR HIGHLY WATER SOLUBLE DRUGS}

관련기술에 대한 참조

본 출원은 35 USC 119(e)하에 2005년 7월 7일에 출원된 미국 임시특허출원 60/697,912을 우선권으로 주장하며, 참고로 이 임시 출원의 전체 내용은 본 출원에 포함된다.

본 발명의 배경

본 발명의 분야

본 발명은 짧은 신진대사의 반감기를 가진 고 수용성으로 분류되며 높은 일일 투여량에서 치료 효능을 나타내는 약학 활성성분을 포함하는 고 수용성 약학 활성 성분의 서방성(SR; sustained release), 연장 방출성(ER; extended release), 혹은 제어 방출성(controlled release) 조성물에 관한 것이다.

관련기술의 기재내용

고 수용성, 짧은 반감기 및 고 투여량의 약물의 서방성 경구투여 형태를 제공하는 것은 어려운 일이다. 고 수용성 약물은 물이나 위장의 환경에서 쉽게 용해될 수 있어 그 투여형태로부터 갑자기 방출되므로 빠르게 흡수되어 혈중약물농도가 급격히 증가된다. 용해성이 떨어지는 약물과 비교하여, (정제와 같은) 투여형태에서 고수용성 약물을 격리하는 것은 종종 어려우며, 특히 약물 투여량이 높은 경 우 약물 방출을 방해한다.

만약 고수용성의 약물이 또한 짧은 반감기(즉, 신체내에서 신속히 신진대사되어 그 활성을 잃어버리는)를 가지고 있다면, 약물은 짧은 시간 동안에만 혈액에 잔류할 수 있어 활성이 단시간에만 지속된다. 그러한 약물의 경우, 혈액내 일정한 약물 농도를 효과적인 농도 이상으로 유지하기 위해서 복수의 일일 투여 처방전(1일 3회, 4회 또는 5회 이상)이 필요하다.

복수의 일일 투여량은 불편하므로 환자의 승낙을 상당히 감소시킨다. 1일 1회와 같은 감소된 투여빈도를 허용하는 서방성 투여형태가 따라서 더욱 바람직하다.

만약 고 수용성과 짧은 반감기의 약물이 또한 (예컨대 일일 투여량이 500 mg을 초과하는) 고 투여량의 약물이라면, 서방성 경구투여 형태를 개발하는 것은 더욱 더 매력적인 일이 될 것이다. 짧은 반감기의 약물에 대해, 1회 정제를 제공하기 위해서는 투여 단위에 많은 양의 약물을 삽입해야할 뿐만 아니라 인간 또는 비인간 대상자들이 쉽게 삼킬 수 있도록 투여단위의 크기가 작아야 한다. 보다 작은 크기에 대한 요구는 약물의 방출을 제어하는데 필요한 다른 성분을 위한 투여단위내 공간을 적게 남기도록 할 것이다. 종래 SR 방법에 따라 서방성을 제공하기 위해서 아주 많은 양(예컨대, 총량의 50% 이상)의 불활성 성분이 통상 필요하기 때문에 투여단위의 크기가 아주 중요하게 될 것이다.

전형적으로, 총 중량이 약 1 내지 1.5 g인 정제가 불편함 없이 정상 성인 환자가 쉽게 삼킬 수 있는 가장 큰 정제로 생각되는 데, 동일한 한계가 개와 같은 가 축 환자에 적용된다. 따라서, SR 조성물의 경우 높은 약물 내용물(예컨대, 총 중량의 50% 이상)을 가질 뿐만 아니라 합리적인 크기를 가지는 것이 중요하다.

요약하면, 고 수용성, 짧은 반감기 및 고 투여량의 조합된 특성은 고 수용성, 짧은 반감기와 고 투여량의 카테고리에 있는 다수의 약물에 대해 쉽게 삼킬 수 있고 1일 1회 또는 1일 2회의 투여형태를 개발하는 데 큰 도전이 되게 한다.

지금까지 경구 투여를 위해 가장 인기가 있는 투여형태는 정제이다. 일반적으로, 서방성 정제는 매트릭스 정제, 코팅 정제 및　그의 조합을 포함한 여러 방법으로 제조되어 오고 있다. 매트릭스 정제의 경우, 약물이 통상 물과 접촉했을 때 두터운 겔층을 형성할 수 있는 겔화 물질과 혼합되는 데, 이로 인해 느린 침식을 겪는 동안 약물의 확산을 더디게 만든다. 확산과 침식 둘 다 약물의 방출에 기여한다. 코팅은 침식을 제한하는 장벽과 그의 코어로부터 약물 방출 둘 다를 제공한다.

매트릭스 정제는 서방성 성분이 통상 셀룰로즈 중합체와 같은 히드로겔 또는 폴리에틸렌 옥사이드 (폴리옥스) 또는 메타크릴레이트 중합체(카르보머)과 같은 다른 합성 수용성 중합체로부터 통상 선택되는 아마도 가장 중요한 서방성 형태이다. 비이온성 셀룰로즈 에테르, 그리고 가장 빈번하게는 히드록시프로필 메틸셀룰로즈(HPMC, hypromellose)가 경구 SR계 분야에 널리 사용되어 오고 있다.

환자(예컨대, 개, 고양이, 말 등)가 정제를 씹을 수 있기 때문에 매트릭스 정제는 수의학 분야에 특히 관심이 있다. 따라서, 바람직한 정제 형태는 그의 서방성을 잃어버리지 않고 어느 정도의 분쇄를 견딜 수 있어야 한다. 코팅된 서방 성 제제(즉, 단지 코팅층에 의해 혹은 주로 코팅층을 통해 제어되는 서방성)와 비교하여, 일차 장벽인 코팅된 서방성 정제의 SR 코팅은 동물들의 씹는 행동에 의해 쉽게 파괴될 수 있으며, 따라서 다량의 약물 내용물이 급속히 방출될 위험이 있으며, 아주 심각한 경우에 독성을 나타낼 수 있기 때문에 매트릭스 정제가 유리하다.

본 발명의 요약

본 발명은 약학 활성 성분의 서방성 약학 조성물과 그러한 약학 조성물을 제조하고 사용하는 방법을 제공한다. 상기 약학 조성물은 다음과 같은 하나 이상의 특징을 가질 수 있다: (1) 고 수용성, 짧은 반감기 및/또는 고 투여량의 약학 활성 성분을 포함하는 약학 활성 성분의 지속적인 혈장 농도를 제공하며; (2) 높은 약물 적하(예컨대 약학 조성물의 총 중량의 약 50% 또는 그 이상의 양으로 약물 내용물을 함유)가 가능하고; (3) 인간 및 가축 용도 둘 다에 사용하기에 적합하고 ; 그리고 (4) 1일 1회 또는 1일 2회 투여형태가 가능하다.

한 측면에서, 본 발명은 (i) 고 수용성, 높은 일일투여량 및 짧은 반감기를 가진 약학 활성 성분, 및 (ii) 약학 활성 성분이 미분화되어 매트릭스에 분산된, 친수성 중합체를 함유하는 매트릭스를 함유하는 약학 조성물을 제공한다.

특정 구현예에서, 약학 활성 성분은 약학 조성물의 총 중량의 약 15%, 20%, 30%, 40%, 50%, 또는 60% 혹은 그 이상을 차지한다.

특정 구현예에서, 약학 활성 성분은 적어도 약 100 mg/ml 혹은 약 200 mg/ml와 같은, 적어도 약 10 mg/ml의 수용성을 가지고 있다.

특정 구현예에서, 약학 활성 성분은 적어도 약 100 mg, 300 mg, 또는 500 mg과 같은, 적어도 약 90 mg의 일일 투여량이 인간(예컨대 성인 환자) 또는 비인간 대상자(예컨대, 개, 고양이, 말, 돼지 등)의 치료에 효과적이다.

특정 구현예에서, 약학 활성 성분은 대상자의 체중(kg)의 적어도 약 7.5, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 25, 30, 35, 40, 또는 50 mg/kg과 같은, 대상자의 체중(kg)의 적어도 약 5 mg/kg의 일일 투여량이 인간(예컨대 성인 환자) 또는 비인간 대상자(예컨대, 개, 고양이, 말, 돼지 등)의 치료에 효과적이다.

특정 구현예에서, 약학 활성 성분은 속방성 형태(an immediate release form)에서, 인간(예컨대 성인 환자) 또는 비인간 대상자(예컨대, 개, 고양이, 말, 돼지 등)에서 약 8, 6 또는 4시간 혹은 그 미만과 같은, 약 10 시간 혹은 그 미만의 반감기를 가진다.

특정 구현예에서, 약 100 mg/ml 혹은 그 이상의 수용성을 가지고 있는 약학 활성 성분은 적어도 약 90 mg(예컨대, 적어도 약 100, 150, 200, 250, 300, 350, 400, 450, 또는 500 mg)의 일일 투여량이 치료에 효과적이며, 인간(예컨대 성인 환자) 또는 비인간 대상자(예컨대, 개, 고양이, 말, 돼지 등)에서 순간 방출시 약 8 시간 혹은 그 미만의 반감기를 가지고 있다.

특정 구현예에서, 약학 활성 성분은 트라마돌, 글루코사민, 콘드로이틴, 메트포르민, 가바펜틴, 비타민 C, 비타민 B1, 비타민 B2, 아미노산, 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염이다.

특정 구현예에서, 약학 활성 성분은 중량으로 약 55% 내지 약 75%, 및 약 60% 내지 약 70%와 같은, 약 50% 내지 약 80%의 양으로 약학 조성물에서 존재한다.

특정 구현예에서, 약학 조성물은 추가로 제2 약학 활성성분을 함유한다. 특정 구현예에서, 제2 약학 활성 성분은 또한 고 수용성, 고 투여량 및/또는 짧은 반감기를 가지고 있다.

특정 구현예에서, 약학 활성 성분은 트라마돌, 글루코사민, 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염이며, 제2 약학 활성성분은 콘드로이틴, 비스테로이드성 항영증성 약물(NSAID), 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염이다.

특정 구현예에서, 약학 활성 성분은 트라마돌이고 제2약학 활성성분은 아세트아미노펜, 카르프로펜, 아스피린, 또는 글루코사민이다.

특정 구현예에서, 약학 활성 성분은 상한 크기가 약 210 마이크론(70 메쉬) 혹은 그 미만이고 하한 크기가 약 63 마이크론(230 메쉬) 또는 그 이상, 예컨대 상한 크기가 177 마이크론 (80 메쉬) 혹은 그 미만이고 하한 크기가 74 마이크론 (200 메쉬) 또는 그 이상이고, 상한 크기가 149 마이크론 (100 메쉬) 또는 그 미만이고 하한 크기가 74 마이크론 (200 메쉬) 또는 그 이상이고, 그리고 상한 크기가 125 마이크론 (120 메쉬) 또는 그 미만이고 하한 크기가 74 마이크론 200 (메쉬) 또는 그 이상인 크기 범위로 미분화되거나 그러한 범위로부터 선택된다.

특정 구현예에서, 친수성 중합체는 히드록시프로필메틸셀룰로즈(HPMC), 히드록시프로필셀룰로즈, 메틸셀룰로즈, 카르복시메틸셀룰로즈, 폴리(에틸렌 옥사이드), 알기네이트, 펙틴, 구아르 껌, 키토산, 카르기난, 전분, 덱스트린, 트라가간트, 크산탄 껌, 포비돈, 카르보머, 또는 그의 염이다. 특정 구현예에서, 친수성 중합체는 중량으로 약 15% 내지 약 50%, 예컨대 약 20% 내지 약 40% 및 약 20% 내지 약 30%으로 존재한다.

특정 구현예에서, 약학 조성물은 그를 필요로 하는 인간 또는 비인간 환자에게 경구 투여시, 적어도 약 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 24, 36, 48, 72, 96, 120, 144, 또는 168 시간에서 제어된 방출을 제공한다.

특정 구현예에서, 약학 조성물은 그를 필요로 하는 환자에게 1일 2회 또는 1일 3회 이하로 투여하기에 적합하다. 특정 구현예에서, 약학 조성물은 1일, 2일, 3일, 4일, 5일, 6일 또는 7일당 1회 이하로 그를 필요로 하는 환자에 투여하기에 적합하다.

특정 구현예에서, 약학 조성물은 중량 기준으로 약 2시간 후 방출된 약학 활성 성분의 약 5% 내지 약 40%, 약 4시간 후 방출된 약학 활성 성분의 약 15% 내지 약 55%, 약 8시간 후 방출된 약학 활성 성분의 약 40% 내지 약 80%, 약 12시간후 방출된 약학 활성 성분의 약 60% 내지 약 95%, 및 18시간 후 방출된 약학 활성 성분의 약 70% 내지 약 100%의 시험관내 용해속도를 가지고 있다.

특정 구현예에서, 약학 조성물은 그를 필요로 하는 인간 또는 비인간 환자에게 경구투여시 중량 기준으로 2시간 후 방출된 약학 활성성분의 약 10% 내지 약 30%, 4시간 후 방출된 약학 활성성분의 약 25% 내지 약 45%, 8시간후 방출된 약학 활성성분의 약 50% 내지 약 70%, 12시간 후 약학 활성성분의 약 70% 내지 약 90%, 그리고 18시간 후 방출된 약학 활성성분의 약 80% 내지 약 100%의 시험관내 용해속 도를 가지고 있다.

특정 구현예에서, 약학 조성물은 경구적으로 운반가능한 정제의 형태이다. 특정 구현예에서, 정제는 코팅(예, 방출 제어층 또는 정제로부터 약물의 방출을 제어하지 않는 코팅)을 함유한다. 특정 구현예에서, 코팅층은 정제의 중량 기준으로 약 1% 내지 약 5% (예, 약 1% 내지 약 2%)를 구성한다. 특정 구현예에서, 정제는 추가로 정제화 결합제, 충전제 및/또는 윤활제를 함유한다.

특정 구현예에서, 정제는 둘 이상의 조각으로 부서진 후에도 시험관내 서방성을 유지한다. 특정 구현예에서, 정제는 둘 이상의 조각으로 부서진 후에도 생체내 서방성을 유지한다.

특정 구현예에서, 약학 조성물은 단편화되거나 분쇄된 매트릭스 정제의 형태이다. 특정 구현예에서, 경구투여시 단편화되거나 분쇄된 매트릭스 정제의 형태인 조성물은 최소 약 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 24, 36, 48, 72, 96, 120, 144, 또는 168 시간 동안 제어 방출을 제공한다.

특정 구현예에서, 필요로 하는 환자에게 경구투여시 상기 조성물은 동일량의 약학 활성성분을 함유하는 속방형 제형보다도 적어도 약 100%, 150%, 200%, 또는 250% 이상 긴 시간동안 치료학적으로 효과가 있는 농도 혹은 그 이상으로 혈장 농도를 제공한다.

특정 구현예에서, 필요로 하는 환자에게 경구투여시 상기 조성물은 동일량의 약학 활성 성분을 함유하는 속방형 제형에 의해 제공되는 곡선하 면적(AUC: an Area Under the Curve)(0 내지 무한)보다 적어도 약 50%, 100%, 150%, 200%, 또는 250% 높은 AUC(0 내지 무한)를 제공한다.

특정 구현예에서, 약학 활성 성분은 트라마돌이며, 개에게 경구투여시 약학 조성물은 약 2, 4, 또는 6 μg hr/mL 또는 그 이상의 트라마돌의 AUC(0 내지 무한)(혈장 농도 대 시간)를 제공한다. 특정 구현예에서, 그러한 약학 조성물을 개에게 경구투여시 추가로 약 10 μg/mL 또는 그 미만의 트라마돌의 Cmax (최대 농도)를 제공한다.

특정 구현예에서, 약학 활성 성분은 트라마돌이며, 개에게 경구투여시 약학 조성물은 약 0.2, 0.4, 0.6, 0.8, 1.0, 또는 1.2 μg hr/mL 혹은 그 이상의 트라마돌의 활성 대사산물, 즉 M1(O-데스메틸트라마돌)의 AUC (0 내지 무한) (혈장 농도 대 시간)을 제공한다. 특정 구현예에서, 개에게 경구투여시 그러한 조성물은 추가로 약 2 μg/mL 또는 그 미만의 M1의 Cmax를 제공한다.

다른 측면에서, 본 발명은 정제의 중량 기준으로 (a) 약 20% 내지 약 30%의 고분자량의 HPMC, (b) 약 10% 내지 약 20%의 약 210 마이크론 또는 그 미만의 입자 크기를 갖는 미세결정 셀룰로즈, 및 (c) 약 1 % 내지 약 3%의 정제화 윤활제를 함유하는, 매트릭스에 분산된 약 75 mg 내지 약 1000 mg (예컨대, 약 90, 100, 180, 200, 300, 400, 500, 600, 700, 800, 900, 또는 1000 mg)의 양에서 상한 크기가 약 125 마이크론 (120 메쉬) 또는 그 미만이며, 하한 크기가 약 74 마이크론 (200 메쉬) 또는 그 이상인 트라마돌 히드로클로라이드를 함유하는 경구적으로 운반가능한 정제 형태의 약학 조성물을 제공한다.

다른 측면에서, 본 발명은 정제의 중량 기준으로 (a) 약 20% 내지 약 40%의 고분자량의 HPMC, (b) 약 10% 내지 약 30%의 약 210 마이크론 또는 그 미만의 입자 크기를 갖는 미세결정 셀룰로즈, 및 (c) 약 1 % 내지 약 3%의 정제화 윤활제를 함유하는, 매트릭스에 분산된 약 150 mg 내지 약 500 mg (예컨대, 약 150, 200, 250, 300, 350, 400, 450, 또는 500 mg)의 양에서 상한 크기가 약 125 마이크론 (120 메쉬) 또는 그 미만이며, 하한 크기가 약 74 마이크론 (200 메쉬) 또는 그 이상인 트라마돌 히드로클로라이드를 함유하는 경구적으로 운반가능한 정제 형태의 약학 조성물을 제공한다.

다른 측면에서, 본 발명은 정제의 중량 기준으로 (a) 약 20% 내지 약 30%의 고분자량의 HPMC, (b) 약 2% 내지 약 20%의 약 210 마이크론 또는 그 미만의 입자 크기를 갖는 결합제, 및 (c) 약 1 % 내지 약 3%의 정제화 윤활제를 함유하는, 매트릭스에 분산된 약 500 mg 내지 약 1000 mg (예컨대, 약 500, 600, 700, 800, 900, 또는 1000 mg)의 양에서 상한 크기가 약 125 마이크론 (120 메쉬) 또는 그 미만이며, 하한 크기가 약 74 마이크론 (200 메쉬) 또는 그 이상인 글루코사민 히드로클로라이드 그리고 약 300 mg 내지 약 1000 mg의 양에서 상한 크기가 약 210 마이크론(70 메쉬) 또는 미만인 콘드로이틴 술페이트를 함유하는 경구적으로 운반가능한 정제 형태의 약학 조성물을 제공한다.

다른 측면에서, 본 발명은 정제의 중량 기준으로 (a) 약 20% 내지 약 30%의 고분자량의 HPMC, (b) 약 2% 내지 약 20%의 약 210 마이크론 또는 그 미만의 입자 크기를 갖는 결합제, 및 (c) 약 1 % 내지 약 3%의 정제화 윤활제를 함유하는, 매트릭스에 분산된 약 500 mg 내지 약 1500 mg (예컨대, 약 500, 600, 700, 800, 900, 1000, 1100, 1200, 1300, 1400 또는 1500 mg)의 양에서 상한 크기가 약 125 마이크론 (120 메쉬) 또는 그 미만이며, 하한 크기가 약 74 마이크론 (200 메쉬) 또는 그 이상인 글루코사민 히드로클로라이드를 함유하는 경구적으로 운반가능한 정제 형태의 약학 조성물을 제공한다.

다른 측면에서, 본 발명은 정제의 중량 기준으로 (a) 약 20% 내지 약 30%의 고분자량의 HPMC, (b) 약 2% 내지 약 20%의 약 210 마이크론 또는 그 미만의 입자 크기를 갖는 결합제, 및 (c) 약 1 % 내지 약 3%의 정제화 윤활제를 함유하는, 매트릭스에 분산된 약 300 내지 약 1500 mg (예컨대, 약 300, 400, 500, 600, 700, 800, 900, 1000, 1100, 1200, 1300, 1400, 또는 1500 mg)의 양에서 상한 크기가 약 125 마이크론 (120 메쉬) 또는 그 미만이며, 하한 크기가 약 74 마이크론 (200 메쉬) 또는 그 이상인 가바펜틴을 함유하는 경구적으로 운반가능한 정제 형태의 약학 조성물을 제공한다.

다른 측면에서, 본 발명은 정제의 중량 기준으로 (a) 약 20% 내지 약 30%의 고분자량의 HPMC, (b) 약 2% 내지 약 20%의 약 210 마이크론 또는 그 미만의 입자 크기를 갖는 결합제, 및 (c) 약 1 % 내지 약 3%의 정제화 윤활제를 함유하는, 매트릭스에 분산된 약 300 내지 약 1500 mg (예컨대, 약 300, 400, 500, 600, 700, 800, 900, 1000, 1100, 1200, 1300, 1400, 또는 1500 mg)의 양에서 상한 크기가 약 125 마이크론 (120 메쉬) 또는 그 미만이며, 하한 크기가 약 74 마이크론 (200 메쉬) 또는 그 이상인 아세트아미노펜을 함유하는 경구적으로 운반가능한 정제 형태의 약학 조성물을 제공한다.

다른 측면에서, 본 발명은 정제의 중량 기준으로 (a) 약 20% 내지 약 30%의 고분자량의 HPMC, (b) 약 2% 내지 약 20%의 약 210 마이크론 또는 그 미만의 입자 크기를 갖는 결합제, 및 (c) 약 1 % 내지 약 3%의 정제화 윤활제를 함유하는, 매트릭스에 분산된 약 300 내지 약 1500 mg (예컨대, 약 300, 400, 500, 600, 700, 800, 900, 1000, 1100, 1200, 1300, 1400, 또는 1500 mg)의 양에서 상한 크기가 약 125 마이크론 (120 메쉬) 또는 그 미만이며, 하한 크기가 약 74 마이크론 (200 메쉬) 또는 그 이상인 메트포르민 히드로클로라이드를 함유하는 경구적으로 운반가능한 정제의 형태로 약학 조성물을 제공한다.

특정 구현예에서, 상기 기술된 정제는 에틸 셀룰로즈, 올레산, 암모늄 히드록사이드 및　물을 함유한 수 분산액 그리고 폴리에틸렌 글리콜을 함유한 용액을 함유하는 코팅 조성물을 사용하여 필름층으로 선택적으로 코팅된다.

특정 구현예에서, 여기에 기술된 정제는 직접 압착 방법에 의해 가공된다.

특정 구현예에서, 여기에 기술된 약학 조성물(예컨대, 본래 모양의, 단편화된 혹은 분쇄된 매트릭스 정제)은 인간(예컨대 성인 환자) 또는 가축 대상자(예컨대, 개, 고양이, 말, 돼지 등)에게 운반하기 적합하다.

다른 측면에서, 본 발명은 경구적으로 운반가능한 형태의 서방성 약학 조성물의 제조 방법을 제공하는데, 이 방법은 (a) 약학 활성 성분을 미분화시키는 단계, (b) 약 125 마이크론(120 메쉬) 또는 그 미만의 상한 크기와 약 74 마이크론 (200 메쉬) 또는 그 이상의 하한 크기를 갖는 약학 활성 성분을 선택하는 단계, (c) 단계 (b)의 약학 활성 성분을 친수성 중합체 및　결합제와 건조 블랜딩하는 단 계, (d) 단계 (c)의 혼합물과 윤활제, 유동성 개선제 혹은 이 둘다와 혼합하는 단계, (e) 단계 (d)의 혼합물을 정제(예컨대, 약 10 내지 약 20 kp의 경도를 가진 정제)로 압착하는 단계, 그리고 (f) 선택적으로 정제를 (예컨대, 스프레이 팬 코팅기 혹은 유체상 가공기를 사용하여) 코팅하는 단계를 포함한다.

본 발명의 이들 및 다른 구현예들은 하기 상세한 설명에서 명확하게 드러날 것이다.

도 1은 미분화된 트라마돌 HCl 약물 물질을 사용하여 본 발명의 실시예 1에 따라 제조된 (a) 미코팅 매트릭스 SR 정제 (1 로트)와 (b) 코팅 매트릭스 SR 정제 (2 로트)의 트라마돌 히드로클로라이드의 시험관내 방출을 묘사한 그래프이다. SR 정제는 코팅되지 않은 정제로부터 약 12-16 시간내 그리고 코팅된 정제로부터 약 18-24 시간내 전체 약물 내용물을 방출한다.

도 2는 (a) 트라마돌 HCl (Dai-lchi Karkaria, Ltd. 로트 TDL/M/03/04004)의 "미분" 입자와 (b) "조(coarse; 조악한)" 트라마돌 HCl 물질 (Degussa, 로트 0041194237)을 사용하여 본 발명의 실시예 1에 따라 제조된 코팅된 매트릭스 정제로부터 트라마돌 히드로클로라이드의 시험관내 방출속도를 비교한 것이다. "조" 입자로 만들어진 정제는 용해 규격을 충족시키는데 실패하였다. 즉 코팅 정제는 약 18-24 시간내에 트라마돌의 80-100%를 방출하였다.

도 3A 및 3B는 트라마돌 HCl의 미세 입자를 사용하여 본 발명의 실시예 3에 따라 제조된 SR 트라마돌 HCl 매트릭스 정제로부터 트라마돌 히드로클로라이드의 개에서 생체내 방출 속도를 묘사한 그래프이다. 도 3A: 미코팅 600 mg 정제 (새김눈을 따라 나눈 후 정제의 절반을 투여). 도 3B: 코팅 600mg 정제 (새김눈을 따라 나눈 후 정제의 절반을 투여)

도 4는 실시예 6에 따라 제조된 매트릭스 정제로부터 글루코사민 히드로클로라이드의 시험관내 방출을 보여주는 그래프이다.

도 5는 본 발명의 실시예 3에 따라 제조된 ULTRAM ® ER 300 mg과 트라마돌 HCl ER 매트릭스 정제로부터 트라마돌의 시험관내 방출을 보여주는 그래프이다. 양 정제 모두 동물 환자가 씹은 후 정제 분획을 흉내내기 위해 동일한 크기의 네 조각으로 절단하였다.

도 6은 약 15 mg/kg의 투여량에서 300 mg 트라마돌 HCl을 함유하는 분쇄되거나 혹은 본래 모양의 SR 매트릭스 정제로 투여된 비글 개의 트라마돌 HCl의 혈중 농도를 보여주는 그래프이다.

도 7은 약 15 mg/kg의 투여량에서 300 mg 트라마돌 HCl을 함유하는 분쇄되거나 혹은 본래 모양의 SR 매트릭스 정제로 투여된 비글 개의 트라마돌 HCl M1 대사산물의 혈중 농도를 보여주는 그래프이다.

도 8은 90 mg, 180 mg, 300 mg, 또는 600 mg 트라마돌 HCl을 함유하는 SR 매트릭스 정제의 시험관내 용해를 보여주는 그래프이다.

도 9는 300 mg 트라마돌 HCl을 함유하는 단일 ER 매트릭스 정제로서 30 mg/kg로 투여된 개의 트라마돌과 그의 활성 대사산물 M1의 혈장농도를 보여주는 그래프이다.

도 10은 300 mg 트라마돌 HCl을 함유하는 단일 ER 매트릭스 정제로서 30 mg/kg로 투여된 개의 트라마돌과 그의 대사산물 M1의 혈장농도를 보여주는 그래프이다. 개는 12시간동안 절식시킨후 투여하고 다시 4시간동안 절식시켰다.

도 11은 300 mg 트라마돌 HCl을 함유하는 단일 ER 매트릭스 정제로서 30 mg/kg로 투여된 개의 트라마돌과 그의 활성 대사산물 M1의 혈장농도를 보여주는 그래프이다. 개는 12시간동안 절식시킨후 투여하고 다시 12시간동안 절식시켰다.

도 12는 180 mg 트라마돌 HCl을 함유하는 단일 ER 매트릭스 정제로서 약 18 mg/kg로 투여된 암컷과 수컷 개의 트라마돌과 그의 활성 대사산물 M1의 혈장농도를 보여주는 그래프이다. 개는 12시간동안 절식시킨후 투여를 위해 30분동안 급식시켰다.

도 13은 300 mg 트라마돌 HCl을 함유하는 ER 매트릭스 정제의 절반을 30 mg/kg로 투여하여 치료된 고양이의 트라마돌과 그의 활성 대사산물 M1의 혈장농도를 보여주는 그래프이다.

도 14는 미코팅 매트릭스 정제로서 글루코사민의 SR 제제 1600 mg가 투여된 절식 비글개의 글루코사민의 혈장 농도를 보여주는 그래프이다.

본 발명은 약학 활성 성분, 특히 고 수용성, 고 투여량 및/또는 짧은 반감기의 약학 활성 성분의 제어된 방출을 위한 약학 조성물을 제공한다. 아울러, 본 발명은 그러한 약학 조성물을 제조하고 사용하는 방법을 제공한다.

한 측면에서, 본 발명은 (i) 고 수용성, 높은 일일투여량 및 짧은 반감기를 가진 약학 활성 성분, 및 (ii) 약학 활성 성분이 미분화되어 매트릭스에 분산된 친수성 중합체를 함유하는 매트릭스를 함유하는 약학 조성물을 제공한다.

특정 구현예에서, 본 발명의 약학 조성물은 경구적으로 운반가능한 정제(즉, 경구적으로 운반가능한 매트릭스 정제)의 형태이다. 특정 다른 구현예에서, 본 발명의 약학 조성물은 단편화되거나 분쇄된 매트릭스 정제의 형태이다.

"매트릭스 정제"는 약물이 종래 부형제(excipients)와 관련된 중합체에 실질적으로 균일하게 분산된 정제 투여 형태를 말한다. 이러한 혼합물은 전형적으로 가압하에 압축되어 정제가 제조된다. 이 약물은 확산과 침식에 의해 정제로부터 방출된다. 매트릭스 정제 시스템은 문헌[The Handbook of Pharmaceutical Controlled Release Technology, D. L. Wise (ed.), Marcel Dekker, Inc., New York (2000)와 Treatise on Controlled Drug Delivery: Fundamentals, Optimization, and Applications, A. Kydonieus (ed.), Marcel Dekker, Inc., New York, (1992)]에 상세하게 기술되어 있다.

"매트릭스"란 용어는 약물 또는 코팅 이외 매트릭스 정제의 구성성분의 조합을 말한다. 매트릭스는 주로 하나 이상의 중합체를 함유하며 다른 부형제를 함유할 수도 있다.

"약학 활성 성분"란 용어 ("약물"과 상호 교환적으로 사용된다)는 유리한 약학, 영양, 치료 또는 화장 효과를 갖는 식물 추출물, 약초 분말, 미네랄 혹은 천연 발생 성분을 포함하는 화합물 또는 조성물을 말한다.

"고 수용성" 또는 "고 가용성" 혹은 "고도로 수용성"의 약학 활성 성분은 실온(20-25℃)에서 약 10 mg/ml을 초과하는 수 용해도를 갖는 약학 활성 성분(유기염기, 유리산 또는 염 형태)을 말한다. 특정 구현예에서, 본 발명의 약학 활성 성분은 실온에서 약 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 120, 140, 160, 180, 200 또는 250 mg/mL 또는 그 이상의 수용해도를 가지고 있다.

높은 일일 투여량의 약학 활성 성분은 인간(예컨대 성인 환자) 또는 비인간 대상자(예컨대, 개, 고양이, 말, 돼지 등)에게 약 75 mg 또는 그 이상의 투여량으로 경구투여되는 약학 활성 성분을 말한다. 특정 구현예에서, 본 발명의 약학 활성 성분은 인간(예컨대 성인 환자) 또는 비인간 대상자(예컨대, 개, 고양이, 말, 돼지 등)에 대해 약 90, 100, 200, 250, 300, 350, 400, 450, 또는 500 mg 혹은 그 이상의 일일 투여량을 가진다. 고투여량의 약학 활성 성분의 예로는 트라마돌 (100 mg/투여 또는 그 이상), 아시클로비르(200 mg/투여), 아세트아미노펜(300 mg/투여), 메트포르민(500 mg/투여), 가바펜틴 (100-800 mg/투여), 글루코사민 (500 mg/투여) 등을 포함한다.

특정 구현예에서, 약학 활성 성분은 환자 체중 1 kg당 적어도 약 5 mg/kg, 예컨대 환자 체중 1 kg당 적어도 약 7.5, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 25, 30, 35, 40, 또는 50 mg/kg의 일일 투여량이 인간(예컨대 성인 환자) 또는 비인간 대상자(예컨대, 개, 고양이, 말, 돼지 등)의 치료에 효과적이다.

용어 약학 활성 성분의 "반감기"는 약학 활성 성분이 속방성 형태로 투여되었을 때 약학 활성 성분이 투여되는 인간(예컨대 성인 환자) 또는 비인간 대상자(예컨대, 개, 고양이, 말, 돼지 등)내 약학 활성 성분의 혈장 농도가 반으로 감소되는 시간을 말한다.

"짧은 반감기"의 약학 활성 성분은 약 10 시간 또는 그 미만의 약학 활성 성분을 말한다. 특정 구현예에서, 본 발명의 약학 활성 성분은 인간(예컨대 성인 환자) 또는 비인간 대상자(예컨대, 개, 고양이, 말, 돼지 등)에 대해 약 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 또는 2 시간 혹은 그 미만의 반감기를 가진다. 일반적으로 짧은 반감기의 약학 활성 성분은 1일 동안 효과적인 혈중 농도를 유지하도록 속방성 형태에서 1일 2회 이상 복용하도록 요구된다.

고 수용성, 높은 일일 투여량 및 짧은 반감기의 약학 활성 성분은 (1) 고 수용성, (2) 높은 일일 투여량, 및 (3) 짧은 반감기의 세가지 모든 요건을 충족시키는 약물을 말한다. 특정 구현예에서, 약 100 mg/ml 또는 그 이상의 수용성을 가지는 본 발명의 약학 활성 성분은 약 90 mg 또는 그 이상(예컨대, 약 100, 150, 200, 250, 300, 350, 400, 450, 또는 500 mg 또는 그 이상)의 일일 투여량에서 치료에 효과적이며, 속방성 형태에서 인간(예컨대 성인 환자) 또는 비인간 대상자(예컨대, 개, 고양이, 말, 돼지 등)에 대해 약 8 시간 또는 그 미만의 짧은 반감기를 가진다.

고 수용성, 짧은 반감기 및 높은 투여량의 약물의 예로는 베라파밀 HCl, 칼륨 클로라이드, 세프드니르, 프로파페논 HCl, 히드록시우레아, 히드로코돈 비타르트레이트, 데라비르딘 메실레이트, 넬피나비르 메실레이트, 펜토산 폴리술페이트 나트륨, 토카이니드 HCl, 퀴에티아핀 푸마레이트, 펙소페나딘 HCl, 카라페이트, 리팜핀, 목시플록사신 HCl, 프라지퀴안텔, 시프로플록사신, 포스페이트 나트륨 칼륨, 메텐아민 만델레이트, 소타롤 HCl, 세프프로질, 세파드록실, 메트포르민 HCl, 이르베사르탄, 네파조돈 HCl, 가티플록사신, 디다노신, 모다피닐, 에파비렌즈, 메탁살론, 아만타딘 HCl, 모르핀 술페이트, 메페남산, 딜티아젬 HCl, 세베라머 HCl, 알벤다졸, 아목시실린, 클라부라네이트 칼륨, 리튬 카보네이트, 라미부딘, 수마트립탄 숙시네이트, 나부메톤, 지도부딘, 시메티딘, 클로프로마진 HCl, 발라시클로비르 HCl, 부프로피온 HCl, 라니티딘, 아바카비르 술페이트, 아시클로비르, 아미노벤조에이트 칼륨, 피리도스티그민 브로마이드, 칼륨 클로라이드, 이소소르비드 모노니트레이트, 니신, 데메클로시클리신 HCl, 세픽시메, 나프로젠 나트륨, 테트라시클린 HCl, 세푸록시메 아제틸, 프로폭시펜 나프실레이트, 피라지나미드, 플레카이니드 아세테이트, 시메티콘, 메벤다졸, 메타도파, 클로라티아지드, 인디나비르, 페니실라민, 메이로신, 로사르탄 칼륨, 티오벤다졸, 노르플록사신,히드록시우레아, 프로카인아미드, 엔타카폰, 발사르탄, 테르비나핀 HCl, 메타프로롤 타르트레이트, 오플록사신, 레보플록사신, 클로조사존, 톨메틴 나트륨, 트라마돌 HCl, 베프리딜 HCl, 페니토인 나트륨, 아토르바스타틴 칼슘, 가바펜틴, 셀레콕시브, 플루코나졸, 독세핀 HCl, 트로바플록사신 메실레이트, 아지트로마이신, 세르트랄린 HCl, 리파부틴, 세프포독시메 프록세틸, 메살아민, 에티드로네이트 디소듐, 니트로푸란토인, 콜린 마그네슘 트리살리시레이트, 티오필린, 니자티딘, 판크레아틴, 퀴니딘 술페이트, 메토카르바몰, 미코페놀레이트 메페틸, 간시클로비르, 사퀴나비르 메실레이트, 톨카프네, 티클로피딘 HCl, 발간시클로비르 HCl, 카페시타빈, 오르리스타트, 콜세베람 HCl, 이르베사르탄, 숙시메르, 메페리딘 HCl, 히드록시클로로퀸 술페이트, 구아이페네신, 에프로사르탄 메실레이트, 아미노다론 HCl, 펠바메이트, 슈도에페드린 술페이트, 카리소프로돌, 벤라팍신, 프로파롤 HCl, 에토돌락, 아세부토롤, 콘드로틴, 퓨루베이트, 수용성 비타민, 크레아틴, 이소플라본, 베타인 HCl, 프실륨, 판토텐산, 아연 클로라이드, 아연 글루코네이트, 아연 술페이트, 히토에스트로젠, 피크노게놀, 프로안토시아니딘, 순테아닌, 메틸술포닐-메탄, L-글루타민, 코로스트룸스, 비오틴, 아세틸-L-카르니틴, 이노시톨, L-티로신, s-아데노실 메티오닌, 브로메라인, 2-디메틸아미노에탄올, 크롬 피콜리네이트, 및 그의 조합을 포함하지만 이들만으로 제한되지는 않는다.

고수용성, 짧은 반감기 및 높은 투여량의 약물의 부가적인 예로는 아미노산당, 탄수화물, 단백질, 당류, 인지질, 은행나무, 표준화된 세인트 존스 워트, 표준화된 에치나세아, 이스트, 효소, 박테리아 및　그의 조합을 포함하지만 이들로만으로 제한되지는 않는다.

특정 구현예에서, 본 발명에 유용한 약학 활성 성분은 트라마돌 HCl, 아시클로버, 글루코사민, 콘드로이틴, 아세트아미노펜, 메트포르민, 가바펜틴, 비타민 C, 비타민 B, 아미노산, 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염이다.

약학 활성 성분의 "약학적으로 허용가능한 염"은 건전한 의학전 판단의 범위내에 독성, 자극, 알레르기 반응 등이 없이 인간 및 저급 동물의 조직과 접촉하여 사용하기에 적합하고 약학 활성 성분의 의도된 사용에 효과적인 약학 활성 성분의 염을 말한다.

특정 구현예에서, 본 발명의 약학 조성물은 추가로 하나 이상의 다른 약학 활성 성분을 함유한다. 특정 구현예에서, 다른 약학 활성 성분은 또한 고수용성, 고투여량 및/또는 짧은 반감기를 가지고 있을 수 있다. 예컨대, 특정 구현예에서, 본 발명의 약학 조성물은 글루코사민 히드로클로라이드 및 콘드로이틴 술페이트, 트라마돌 히드로클로라이드 및 글루코사민 히드로클로라이드, 혹은 트리마ㄹ콘드로이틴 술페이트, 트라마돌 히드로클로라이드 및 글루코사민 히드로클로라이드, 또는 트라마돌 히드로클로라이드 및 아세트아미노펜을 함유한다. 다른 특정 구현예에서, 다른 약학 활성 성분은 고수용성, 고투여량 및/또는 짧은 반감기를 가지고 있지 않을 수도 있다.

특정 구현예에서, 다른 약학 활성 성분은 약학 조성물내 고수용성, 고투여량 및/또는 짧은 반감기의 약학 활성 성분으로서 동일 또는 유사 약제 효과를 가질 수 있다. 예컨대, 본 발명의 약학 조성물은 트라마돌 및 다른 진통제를 함유할 수도 있다. 특정 구현예에서, 다른 약학 활성 성분은 약학 조성물내 고수용성, 고투여량 및/또는 짧은 반감기의 약학 활성 성분과 다른 약제 효과를 가지고 있을 수 있다. 예컨대, 본 발명의 약학 조성물은 트라마돌 및 항균 화합물을 함유할 수도 있다.

약학 조성물이 부가적인 약제 효과를 나타내는 둘 이상의 약물을 함유하는 구현예에서, 각 약물의 양은 통상 단일 치료 (즉, 약물이 단독으로 적용되는 경우)시 각 약물에 사용된 것 보다 적다. 예컨대, 한 구현예에서, 조성물내 각 약물의 투여량은 단일 치료에서 사용된 투여량의 0.1 내지 0.75, 예컨대 단일 치료에서 사용된 투여량의 0.25 내지 0.75이다. 다른 구현예에서, 한 약물의 투여량은 단일 치료에서 사용된 정상 투여량의 4분의 1이며, 다른 약물의 투여량은 단일치료에서 사용된 정상 투여량의 4분의 3이다. 다른 구현예에서, 각 약물의 투여량은 단일 치료 사용시 그의 정상적인 투여량의 약 반이다.

약학 조성물이 상승 약제 효과를 나타내는 두개 이상의 약물을 함유하는 구현예에서는, 이 약물들의 결합된 투여량은 두개의 약물이 단지 부가적인 치료 효과를 나타내는 경우 적다. 예컨대, 한 구현예에서, 한 약물의 투여량은 단일치료시 사용된 정상 투여량의 4분의 1이며, 다른 약물의 투여량은 단일 치료시 사용된 정상 투여량의 또한 4분의 1이다.

약학 조성물이 상이한 약제 효과를 나타내는 두개 이상의 약물을 함유하는 구현예에서는, 각 약물의 양은 약물의 의도한 효과를 나타내도록 충분해야한다. 대부분의 구현예에서, 각 약물의 투여량은 단일치료시에 사용된 것과 유사하다. 특정 다른 구현예에서, 각 약물의 투여량은 단일 치료시에 사용된 것 보다 높거나 낮다.

본 발명의 약학 조성물에서 고수용성, 짧은 반감기 및/또는 높은 투여량의 약물 대 다른 약물의 중량비는 두 약물 모두와 단일 치료시 사용된 이들의 투여량에 의존한다. 특정 구현예에서, 약학 조성물에서 고수용성, 짧은 반감기 및/또는 높은 투여량의 약물 대 다른 약물의 중량비는 약 1:1000 내지 1000:1, 예컨대 1:100 내지 100:1, 1:50 내지 50:1, 1:10 내지 10:1, 1:5 내지 5:1 , 1:2 내지 2:1 , 1:1 내지 1 :10, 1:1 내지 1:50, 1:1 내지 1:100, 100:1 내지 1:1 , 50:1 내지 1:1 , 또는 10:1 내지 1:1이다.

특정 구현예에서, 상기 약학 조성물은 트라마돌과 다른 진통제를 함유한다. 예컨대, 특정 구현예에서, 약학 조성물은 트라마돌과 오피오이드 진통제를 함유한다. 특정 다른 구현예에서, 트라마돌과 비스테로이드성 항염증성 약물(NSAID)을 함유한다.

트라마돌 함유 약학 조성물에 함유될 수 있는 오피오이드 진통제의 예로는 알펜타닐, 알파프로딘, 아닐에리딘, 아포모르핀, 베타프로딘, 부프레노르핀, 부토르파놀, 카르펜타닐, 코데인, 코데이논, 시클로르판, 시클라조신, 덱트로메토르판, 덱트로프로폭시펜, 디아모르핀(헤로인), 디히드로코데인, 디페녹시레이트, 에토헵타진, 에토르핀, 펜타닐, 히드로코돈, 히드로모르폰, 이소메타돈, 레발로르판, 레보르파놀, 레페르아미드, 메페리딘, 메타돈, 메토폰, 모르핀, 모르피논, 날부핀, 노르모르핀, N-(2-페닐에틸)-노르모르핀, 옥시코돈, 옥시모르폰, 펜타조신, 페티딘 (메페리딘), 페나조신, 피미노딘, 프로폭시펜, 라세모르판, 레미펜타닐, 및 수펜타닐을 포함하지만 이들로만으로 제한되지는 않는다.

트라마돌 함유 약학 조성물에 함유될 수 있는 NSAID의 예로는 아스피린, 카르프로펜, 데라콕시브, 에토돌락, 피로콕시브, 세레콕시브, 디클로페낙, 디플루니살, 플루리프로펜, 이부프로펜, 인도메타신, 케토프로펜, 키에토로락, 메페남산, 메록시캄, 나프로센, 피록시캄, 로페콕시브, 수린닥, 및 발데콕시브를 포함하지만 이들로만으로 제한되지는 않는다.

특정 구현예에서, 본 발명의 약학 조성물은 트라마돌과 아세트아미노펜 둘다를 함유한다. 특정 구현예에서, 조성물내 트라마돌 대 아세트아미노펜의 중량비는 약 1:10 내지 약 1:5이다.

특정 구현예에서, 본 발명의 약학 조성물은 트라마돌과 디클로페낙 둘다를 함유한다. 특정 구현예에서, 조성물내 트라마돌 대 디클로페낙의 중량비는 약 1:4 내지 4:1, 예컨대 1:2 내지 3:1, 및 1:1 내지 2.5:1이다.

특정 구현예에서, 본 발명의 약학 조성물은 트라마돌과 아스피린 둘다를 함유한다. 특정 구현예에서, 트라마돌 대 아스피린의 중량비는 약 1:4 내지 4:1, 예컨대 1:2 내지 2:1이다. 특정 구현예에서, 본 발명의 약학 조성물은 트라마돌과 카르프로펜 둘다를 함유한다. 특정 구현예에서 트라마돌 대 카르프로펜의 중량비는 약 3:1 내지 10:1이다.

특정 구현예에서, 본 발명의 약학 조성물은 트라마돌과 플루피르틴 둘다를 함유한다. 특정 구현예에서, 트라마돌 대 플루피르틴의 중량비는 약 1:1 내지 1:5이다. 특정 구현예에서, 본 발명의 약학 조성물은 트라마돌과 코데인 또는 옥시코돈 둘다를 함유한다. 특정 구현예에서, 트라마돌 대 코데인 혹은 옥시코돈의 중량비는 약 1:20 내지 약 20:1 , 예컨대 약 1:2 내지 약 2:1 및 약 1:1 내지 2:1이다.

특정 구현예에서, 본 발명의 약학 조성물은 트라마돌과 NSAID 둘다를 함유하며, 트라마돌 대 NSAID의 중량비는 약 1:1 내지 약 1:200, 약 1:2 내지 약 1:200, 및 약 1:2 내지 약 1:20이다.

특정 구현예에서, 본 발명의 약학 조성물은 트라마돌과 칼슘 채널 길항제(예컨대, 니모디핀, 니카르디핀, 니페디핀, 딜티아젬, 베라파밀, 갈로파밀, 플루나리진 및　신나리진) 둘다를 함유한다. 특정 구현예에서, 트라마돌 대 칼슘 채널 길항제의 중량비는 약 200:1 내지 약 5:1이다.

특정 구현예에서, 본 발명의 트라마돌-함유 약학 조성물은 추가로 케토프로펜, 시프로헵타딘(세로토닌 길항제), 프라조신(α-1-아드레날린 수용체 길항제), 클로니딘(α-2-아드레날린 수용체 길항제), 클로미프라민(세로토닌 신경세포성 흡수의 선택적 억제제), 또는 실라민 (노르에피네프린 흡수의 선택적인 비가역 억제제)을 함유한다.

특정 구현예에서, 본 발명의 약학 조성물은 글루코사민과 NSAID와 같은 진통제를 함유한다. NSAID의 예로는 아스피린; 페닐부타존, 옥시펜부타존, 안티피린, 아미노피린, 디피론 및 아파존; 인도메타신; 수린닥; 메페남산, 메클로페남산, 플루페남산, 톨페남산 및 에토페남산과 같은 페나메이트; 아릴 아세트산 및 프로피온산 화합물, 예컨대 2-(p-이소부틸페닐)프로피온산(이부프로펜); 알파메틸-4-(2-티에닐-아르보닐)벤젠 아세트산 (수프로펜); 4,5-디페닐-2-옥사졸 프로피온산 (옥스프로진); 락-6-클로로-알파메틸-카르바졸-2-아세트산(카르프로펜); 2-(3-페닐옥시페닐)-프로피온산, 특히 그의 칼슘염 이수화물(페노프로펜 및 페노프로펜 칼슘); 2-(6-메톡시-2-나프틸) 프로피온산 (나프로센); 4-(1,3-디히드로-1-옥소-2H-이소인돌-2-일)-α-메틸벤젠 아세트산(인도프로펜); 2-(3- 벤조일페닐)프로피온산 (케토프로펜); 및 2-(2-플루오로-4-비페닐릴) 프로피온산 (플루비프로펜) 및 1-5-(4-메틸벤조일)-1H-피롤-2-아세트산(톨메틴)을 포함하지만 이들만으로 제한되지는 않는다. 부가적인 NSAID의 예는 나트륨 5-(4-클로로벤조일)-1,4-디메틸-1H-피롤-2-아세테이트 이수화물(조메피락 나트륨); 4-히드록시-2-메틸-N-(2-피리딜-2H-1,2-벤조티아진-3-카르복사미드-1,1-디옥시드(피록시캄); 2',4'-디플로로~4- 히드록시-3-비펜-일카르복시산(디플루니살) 또는 1-이소프로필-7-메틸-4-페닐-2(1H)-퀴노졸리논 (프로퀴아존), 및 Cox-2 억제제, 예컨대 로페콕시브 및 세레콕시브를 포함하는 부류의 화합물이다.

특정 구현예에서, 상기 약학 조성물내 글루코사민 대 진통제의 중량비는 약 1:10 내지 약 100:1, 예컨대 약 1:1 내지 약 20:1, 및 약 1:2 내지 약 10:1이다.

특정 구현예에서, 본 발명의 글루코사민-함유 약학 조성물은 추가로 이부프로펜, 디클로페낙, 트라마돌, 또는 아세트아미노펜을 함유한다. 특정 구현예에서, 글루코사민 대 이부프로펜, 디클로페낙, 트라마돌, 또는 아세트아미노펜의 중량비는 약 1:10 내지 100:1, 예컨대, 약 1:1 내지 약 20:1, 및 약 1:2 내지 약 10:1이다.

특정 구현예에서, 본 발명의 약학 조성물은 글루코사민(예컨대, 글루코사민 히드로클로라이드 및 글루코사민 술페이트), 가수분해된 콜라겐, 및 바이오플라바놀(예컨대, 프로안토시아니딘, 류코시아니딘, 피크노제놀, 및 포도씨, 소나무 수피 또는 강황 뿌리로부터 추출된 물질)을 함유한다.

높은 용해성, 짧은 반감기 그리고 높은 투여량의 약물들에 대해 경구 서방형 투여형태를 제공하기는 통상 어렵다. 고수용성 약물은 고체 투여형태에 포획되기 어려워 항상 위장관에서 급속히 방출되고 혈장 수준 농도에서 급격한 증가와 이후 감소가 일어난다. 고수용성 약물의 방출을 지연 또는 유지하기위해 상대적으로 많은 양의 방출 제어 성분이 요구된다.

그러한 고 수용성 약물 물질이 또한 생체내에서 급속히 대사될 때, 혈중 약물을 효과적인 농도 수준 이상의 농도로 유지하기 위해 복수 투여가 요구될 것이다. 1일 1회 투여형태를 제조하기 위해서, 1일 1회 투여 형태를 제조하는데 필요한 요구된 불활성 성분과 함께 일일 투여에 요구되는 약물의 총량은 환자가 삼키기에 너무 많을 것이다.

예컨대, 하기 구조를 갖는 트라마돌 및 체계적 명칭(IUPAC) 락-(1R,2R)-2-(디메틸아미노메틸)-1-(3-메톡시페닐)-시클로헥사놀은 중추신경계에 작용하는 진통제이며, 짧은 반감기 (인간에서는 5.6-7.0 시간 그리고 개에서는 0.8-1.7 시간)를 가지고 있다. 이것은 또한 고 수용성인 염산 염으로 사용가능하다. 현재 인간 정제 제제 (ULTRAM ® Ortho-McNeil사)은 아주 높은 빈도, 즉 매 6시간마다 혹은 1일 4회 50 - 100 mg으로 투여된다. 1일 1회 정제는 쉽게 삼킬 수 있도록 1000 mg 미만, 예컨대 800 mg 미만의 총량을 가진 정제에 400-500 mg의 트라마돌이 필요한 것으로 예상된다.

수의학 응용제품에, KuKanich & Papich (J. Vet. Pharmacol. Therap. 27, 239-46, 2004)에 의해 6 시간마다(즉, 1일 4회) 5 mg/kg의 투여는 인간의 무통증과 관련된 트라마돌 및 그의 활성 대사산물 M1의 혈장 농도를 달성할 것으로 예측된다고 보고하였다. 각각 개 체중 10, 20 및 30 kg에 대해 150, 300, 및 450 mg의 투여량으로 해석되는 15 mg/kg 또는 그 이상의 투여는 1일에 서방성 정제에 요구되는 것으로 예측된다.

더욱이, 그러한 고 수용성 및 빠른 대사전환되는 약물 물질이 또한 고투여량 약물이 될 경우, 즉, 치료에 유효한 고 투여량을 요구할 경우, 종래 제제 기술을 사용하여 더욱 더 어려운 1일 1회 투여 형태를 만들어야한다. 약제 과학 분야의 숙련자에게 알려진 현재 선행 기술로, 그러한 투여량을 달성하기 위해서는 거의 항상 아주 큰 정제 또는 캡슐(즉 삼키기에 너무 큰)혹은 다량의 정제 또는 캡슐(즉 삼키기에 너무 많은)로 종결된다. 그 이유는 현재 서방성 기술이 활성 약물에 적절한 서방성을 제공하기 위해서는 상대적으로 많은 양, 예컨대 총 투여량의 50% 이상의 불활성 성분을 요구하기 때문이다. 많은 양의 불활성 성분은 필연적으로 정제 또는 캡슐의 전체 크기(중량)을 증가시켜 너무 커서 삼키기 곤란하게 만든다.

본 발명은, 특정 구현예에서, 불활성 성분이 조성물의 총량의 약 50% 미만, 예컨대 약 45%, 40%, 35%, 또는 30% 미만으로 감소되는 신규 조성물과 그(예컨대 매트릭스 정제)의 제조 방법을 기술하고 있다. 사용된 불활성 성분의 양을 감소시킴으로써, 총 중량을 약 1000 내지 1500 mg 혹은 그 미만으로 유지하여 정상 인간 또는 비인간 대상자가 삼키기에 적합한 투여 형태의 크기로 하면서, 본 발명의 약학 조성물 (예컨대, 매트릭스 정제)는 1일 1회 또는 1일 2회 투여 형태(예컨대, 1일 1회 또는 1일 2회 정제)에서 고 수용성, 짧은 반감기 및 고투여량의 약물을 운반할 수 있으며, 각 투여 형태에서 약물의 양은 약 500 mg 이상, 예컨대 약 600, 700, 800, 900, 1000, 1100, 또는 1200 mg 이상일 수 있다.

약학 조성물내 약물의 서방성을 유지하면서 불활성 성분의 양을 최소화하기위해 본 발명에서 사용된 접근법의 하나는 하기에 상세하게 기술된 바와 같은 특정 입자 크기 범위의 약물 입자를 선택하는 것이다.

약물 물질(원료)의 입자 크기는 관습적으로 입자의 상한 크기(예컨대, 약물 입자의 90-95%가 210 마이크로미터 미만)로 정의된다. 또한 약물 물질 분말의 부피는 특정 크기(메쉬)의 시브를 통과하는 그의 능력(예컨대, 입자의 90- 95%가 70-메쉬 시브를 통과한다)으로 특정됨을 통상 알 수 있다. 일반적인 약물 입자의 크기와 유용한 시브 유형은 하기 표에 수록되어 있다 :

시브 명칭	공칭 시브 개구
메쉬	인치	mm	마이크론
40번	0.0165	0.420	420
45번	0.0139	0.354	354
50번	0.0117	0.297	297
60번	0.0098	0.250	250
70번	0.0083	0.210	210
80번	0.0070	0.177	177
100번	0.0059	0.149	149
120번	0.0049	0.125	125
140번	0.0041	0.105	105
170번	0.0035	0.088	88
200번	0.0029	0.074	74
230번	0.0025	0.063	63
270번	0.0021	0.053	53
325번	0.0017	0.044	44
400번	0.0015	0.037	37

본 발명의 약학 조성물(예컨대, 매트릭스 정제)에 사용되는 입자의 크기는 종래 입자 크기 보다 상당히 적으며, 상한 크기가 약 210 마이크론 (70 메쉬) 또는 그 미만이고 하한 크기가 약 63 마이크론 (230 메쉬) 또는 그 이상, 예컨대 상한 크기가 약 177 마이크론 (80 메쉬) 또는 그 미만이고, 하한 크기가 약 74 마이크론 (200 메쉬) 또는 그 이상이거나, 상한 크기가 약 149 마이크론 (100 메쉬) 또는 그 미만이고, 하한 크기가 약 74 마이크론 (200 메쉬) 또는 그 이상이거나, 그리고 상한 크기가 약 125 마이크론 (120 메쉬) 또는 그 미만이고 하한 크기가 약 74 마이크론 (200 메쉬) 또는 그 이상이다.

약물 물질의 "상한 크기" 또는 "상한"은 약물 입자의 95 중량% 이상이 그 아래에 있는 크기를 말한다.

약물 물질의 "하한 크기" 또는 "하한"은 약물 입자의 95 중량% 이상이 그 이상에 있는 크기를 말한다.

대부분의 시판가능한 약물 물질이 본 발명의 대부분의 전형적인 크기 이상의 입자 크기 범위를 가지고 있는 반면, 상기 표시된 크기 범위(예컨대, 상한 크기가 약 210 마이크론 (70 메쉬) 또는 그 미만이고 하한 크기가 약 63 마이크론 (230 메쉬) 또는 그이상인 범위) 내 약물 물질 입자는 "미세한 입자" 또는 "미분 입자"로 간주된다.

본 출원의 발명자들은 상기 언급된 바람직한 상한 크기 이상의 크기를 가진 약물 입자는 바람직한 서방성을 보여주지 못하고, 상기 언급된 바람직한 하한 크기 이하의 크기를 가진 약물 입자는 열악한 압착성(압착에 의해 정제를 형성할 수 없으며)과 열악한 유동성(자동화된 정제 프레스로 가공할 수 없는)을 나타내어 그 결과 보다 큰 크기의 정제(보다 덜 조밀한 정제)가 수득된다는 것을 발견하였다.

약학 조성물내 고 수용성, 고 투여량 및/또는 짧은 반감기를 가진 약물의 서방성을 유지하면서 불활성 성분의 양을 최소화시키기 위한 약물 물질 입자를 미분화시킨 다는 것은 종래 알려진 것과 반대되는 것이다. 미세 또는 미분 약물 입자의 사용은 통상 반대되는 목적, 즉 수불용성(높은 가용성 대신) 약물의 속방성(지속성이 아닌)을 위해서 사용되어 왔다. 약물 물질의 미분화는 입자 크기를 감소시키며 따라서 고체 입자의 표면적을 증가시켜 주위 액체와 보다 좋은 접촉 혹은 노출을 가능하게 한다.

미분 약물 입자를 함유한 정제는 통상 위장 환경 혹은 타액과 같은 주변 액체로 약물 용해도를 증가시키는 것으로 생각된다.

덧붙여, 약물 물질의 미분화는 거의 배타적으로 수불용성 약물 물질에 적용되어 그의 해리와 용해 특성을 개선하여 개선된 흡수와 보다 빠른 작용으로 이끈다.

미분화 수불용성 약물 물질을 함유한 복수의 약물 제품이 미국에 시판되어 오고 있다. 미분화 약물 물질을 갖는 정제 또는 캡슐은 미분화되지 않은 형태 보다도 빠른 작용과 우수한 약물 흡수를 가지는 것으로 주장되었다. 예로는 미분화 페노피브레이트(TRICOR ® Abbott labs사), 글리부리드(MICRONASE ® Pfizer사), 타다라필(CIALIS ® Eli Lilly사), 프로겐스테론(프로게스테론 미분화, USP(미국약전)), 그리세오풀빈(그리세오풀빈 미분화, USP) 등을 포함하는 데, 이들 모두는 수불용성 약물이다.

특정 구현예에서, 고수용성, 높은 일일 투여량 및/또는 짧은 반감기를 가진 약학 활성 성분을 함유하는 본 발명의 약학 조성물은 친수성 중합체를 함유하며 약학 조성물의 총 중량의 약 15%, 20%, 30%, 40%, 50%, 또는 60% 혹은 그 이상을 차지한다.

본 발명의 약학 조성물에서 매트릭스를 형성하는데 유용한 친수성 중합체는 폴리비닐피롤리돈, 히드록시프로필셀룰로즈, 히드록시프로필메틸 셀룰로즈, 메틸 셀룰로즈, 비닐 아세테이트 공중합체, 다당류(예컨대, 알기네이트, 키토산, 잔탄 껌, 펙틴, 구아 껌, 전분, 덱스트린 등), 폴리에틸렌 옥사이드, 메타아크릴산공중합체(카르보머), 말레산무수물/메틸 비닐 에테르 공중합체, 카르복시메틸 셀룰로즈 나트륨, 및 상기 수록 중합체의 유도체와 혼합물을 포함하지만 이들로만 으로 제한되지는 않는다.

특정 구현예에서, 중합체는 히드록시프로필 셀룰로즈, 히드록시프로필메틸 셀룰로즈(HPMC), 카르복시메틸셀룰로즈 나트륨 폴리에틸렌 옥사이드, 메틸 셀룰로즈 및 메타크릴산 공중합체(카르보머), 및 상기 수록된 중합체의 유도체와 혼합물로부터 선택된다. 특정 구현예에서, 중합체는 히드록시프로필메틸 셀룰로즈이다. 다른 특정 구현예에서, 중합체는 (2% 수용액으로 측정하였을 때) 약 4,000 mPas 내지 약 10,000 mPas의 높은 점도를 가진 히드록시프로필메틸 셀룰로즈이다. 다른 특정 구현예에서, 고점성 중합체는 다우 케미칼사에서 METHOCEL K100M Premium CR이라는 상표명으로 시판되고 있는 히드록시프로필메틸 셀룰로즈이다. METHOCEL K100M Premium CR EP는 미국 약전 XXV와 유럽 약전 4판의 요건을 충족하는 히프로멜로스 2208이며 코셔로서 확인되었다. 이것은 회전에 의한 16922-19267 mPa.s (공칭값 18243 mPa.s)및 우베호드 방법에 의한 80000-120000 cP (공칭값 100000 cP)의 겉보기 점도 규격을 충족시킨다.

특정 구현예에서, 중합체는 고분자량의 HPMC이다. HPMC의 분자량은 그 점도에 비례하며, 전형적으로 2% 수용액에서 점도로 표시된다. "고분자량의 HPMC"는 2% 수용액에서 측정하였을 때 약 4000 내지 10,000 mPas의 공칭 점도를 가진 HPMC 중합체로 정의된다.

일반적으로 투여형태내 중합체의 양은 조성물(예컨대, 매트릭스 정제)의 중량 기준으로 약 10% 내지 약 50%이다. 특정 구현예에서, 중합체의 양은 조성물(예컨대, 매트릭스 정제)의 중량 기준으로 약 15% 내지 약 50%, 약 15% 내지 약 40%, 약 15% 내지 약 30%, 약 15% 내지 약 25%, 약 20% 내지 약 50%, 약 20% 내지 약 40%, 약 20% 내지 약 30%, 약 25% 내지 약 50%, 또는 약 25% 내지 약 40%이다.

본 발명의 약학 조성물은 또한 전형적으로 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함한다. 선행 기술 분야의 숙련자에게 잘 알려진 바와 같이, 약학 부형제는 고체 투여 형태에 일상적으로 첨가되어, 투여 형태의 성능을 개선할 뿐 아니라 제조 공정을 용이하게 하기한다. 일반적인 부형제는 결합제, 희석제 또는 벌크화제, 윤활제 등을 포함한다. 그러한 부형제는 본 발명의 투여형태에 일상적으로 사용된다. 벌크 분말 블랜드의 압착성을 개선하고 수득한 정제의 경도와 파쇄성을 개선하기위해 제제에 결합제가 첨가될 수 있다. 적절한 결합제의 예로는 포비돈, 폴리비닐피롤리돈, 크산탄 껌, 셀룰로즈 껌, 예컨대 카르복시메틸셀룰로즈, 메틸 셀룰로즈, 히드록시프로필메틸셀룰로즈, 히드록시셀룰로즈, 겔라틴, 전분 및　예비겔라틴화된 전분을 들 수 있다.

정제 압착에 적합한 크기로 개별 투여량의 덩어리를 늘리기 위해 본 발명의 조성물에 희석제, 또는 충전제가 첨가될 수 있다. 적합한 희석제로는 분말 당, 칼슘 포스페이트, 칼슘 술페이트, 미세결정성 셀룰로즈, 락토스, 만니톨, 나트륨 클로라이드, 건조 전분, 소르비톨 등을 들 수 있다. 특정 구현예에서, 희석제 또는 충전제는 미세결정성 셀룰로즈와 락토스에서 선택된다. 특정 구현예에서, 희석제 또는 충전제는 FMC Biopolymer Company에서 상표명 AVICEL로 상업적으로 시판되고 있는 미세결정성 셀룰로즈이다.

또한 다양한 이유로 윤활제가 본 발명의 조성물에 첨가될 수 있다. 윤활제는 압착과 분리시 분말과 다이벽간의 마찰력을 줄여준다. 윤활제는 분말이 정제 펀치에 들어붙는 것을 방지하여 정제 펀치 등로부터 제거되는 것을 용이하게 만든다. 적합한 윤활제의 예로는 탈크, 스테아르산, 식물성 오일, 칼슘 스테아레이트, 아연 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트 등을 들 수 있다.

유동성 개선제가 또한 본 발명의 조성물에 첨가될 수 있다. 유동성 개선제는 분말의 유동 특성을 개선시킨다. 적합한 유동성 개선제의 예로는 탈크, 이산화규소 및 옥수수 전분을 들 수 있다.

본 발명의 조성물에 첨가될 수 있는 다른 부형제로는 방부제, 산화방지제, 또는 다른 제약 산업에서 통상 사용되는 다른 부형제를 들 수 있다. 제제에 사용되는 부형제의 양은 매트릭스 시스템에 전형적으로 사용된 것에 상응할 것이다. 부형제, 충전제 및 증량제의 총량은 투여형태의 약 2 중량% 내지 약 20 중량%로 변화가능하다.

특정 구현예에서, 본 발명의 약학 조성물은 조성물내 약학 활성 성분에 대한 서방성을 제공한다.

"서방성"은 그 혈중 농도가 치료 범위(즉, 연장된 시간(예컨대, 약 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22, 24 시간 또는 그 이상)에 걸쳐 최소 효과 농도(MEC) 혹은 그 이상이지만 독성 기준 이하인)이내로 유지되는 속도로 투여 형태 (예, 정제)로부터 약물의 방출을 말한다. "서방성"이란 용어는 "느린 방출," "제어된 방출," 또는 "연장된 방출"라는 용어와 교환하여 사용될 수도 있다. 투여형태의 서방성은 전형적으로 시험관 용해속도에 의해 측정되며 생체내 혈중농도-시간 구배(즉, 약물 동태학적 구배)로 확인된다.

인간 또는 비인간 환자에서 약학 활성 성분의 MEC는 선행 기술에 알려진 적절한 기술을 사용하여 결정될 수 있다(참조, 예컨대, Grond 등 공동연구자, British Journal of Clinical Pharmacology 48: 254-7, 1999; 및 Lehmann 등 공동연구자, 인간의 트라마돌의 MEC 측정을 위한 Clinical Journal of Pain 6: 212-20, 1990 ).

시험관내 용해에 바람직한 규격은 투여 형태가 1일 1회 투여형태에 대해 약 18-24시간 동안에 혹은 1일 2회 투여형태에 대해 약 10-12시간 동안 선형(0차) 또는 거의 선형 방식으로 90-100%을 방출하는 것이다. 바람직한 약물 동태학적 구배는 따라서 1일 1회 투여형태에 대해 약 18-24 시간동안 혹은 1일 2회 투여형태에 대해 10-12시간동안 그의 효능 농도 혹은 그 이상으로 그리고 그의 독성 기준 이하로 유지되는 약물의 혈중이다.

특정 구현예에서, 본 발명의 약학 조성물은 여기에 기술된 바와 같은 시험관내 용해 분석에서 최소 약 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21 , 22, 23, 또는 24 시간동안 선형 또는 선형에 가까운 방식으로 그의 약학 활성 성분의 약 90% 내지 100%를 방출한다. 약학 활성 성분은 약제의 방출 속도가 규정된 기간내 임의 시간동안 20% 이상 변화하지 않는 다면 약학 활성 성분은 "거의 선형" 방식으로 방출된다.

특정 구현예에서, 그를 필요로 하는 인간 또는 비인간 환자에게 경구투여시 본 발명의 약학 조성물은 37℃에서 900 ml 0.1 N 염산중에 100 rpm에서 그리고 270 nm에서 UV 검출 방법을 사용한 Ph. Eur. Paddle 방법 혹은 실시예 2 또는 11에서 기재된 방법에 의해 측정된 중량 기준으로 약 2시간후 방출된 약학 활성 성분의 약 5% 내지 약 40%, 약 4시간후 방출된 약학 활성 성분의 약 15% 내지 약 55%, 약 8시간후 방출된 약학 활성 성분의 약 40% 내지 약 80%, 약 12시간후 방출된 약학 활성 성분의 약 60% 내지 약 95%, 18시간후 방출된 약학 활성 성분의 약 70% 내지 약 100%의 시험관내 용해속도를 가지고 있다.

특정 구현예에서, 본 발명의 약학 조성물은 그를 필요로 하는 인간 또는 비인간 환자에게 경구투여시 중량 기준으로 약 2시간후 방출된 약학 활성 성분의 약 10% 내지 약 30%, 약 4시간후 방출된 약학 활성 성분의 약 25% 내지 약 45%, 약 8시간후 방출된 약학 활성 성분의 약 50% 내지 약 70%, 약 12시간후 방출된 약학 활성 성분의 약 70% 내지 약 90%, 18시간후 방출된 약학 활성 성분의 약 80% 내지 약 100%의 시험관내 용해속도를 가지고 있다.

시험관내 용해 속도와 관련된 상기 주목된 구현예중의 일부에서, 약학 조성물은 매트릭스 정제의 형태이며, 본래 모양의 정제 혹은 분쇄된 정제로 그를 필요로 하는 환자에게 경구투여될 수 있다.

특정 구현예에서, 본 발명의 약학 조성물(예, 매트릭스 정제)은 그를 필요로 하는 인간 또는 비인간 환자에게 투여시, 최소 약 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 36, 48, 72, 96, 120, 144, 또는 168 시간 동안 약학 활성 성분의 서방성을 제공한다.

특정 구현예에서, 상기 약학 조성물은 인간 또는 비인간 환자에게 1일 1회 또는 1일 2회 투여에 적합한 매트릭스 정제의 형태이다. 다른 특정 구현예에서, 약학 조성물을 2일, 3일, 4일, 5일, 6일 또는 7일당 한번 이하로 인간 또는 비인간 환자에게 투여하기에 적합한 매트릭스 정제의 형태이다. 특정 구현예에서, 환자는 고양이이며, 약학 조성물은 트라마돌을 함유한 매트릭스 정제의 형태로서 삼일당 한번 또는 일주당 한번 경구 투여에 적합하다.

특정 구현예에서, 본 발명의 약학 조성물은 그를 필요로 하는 인간 또는 비인간 환자에게 경구투여시 약 1 내지 18 시간, 예컨대 약 1 내지 16, 1 내지 14, 1 내지 12, 1 내지 10, 1 내지 8, 1 내지 6, 2 내지 16, 2 내지 14, 2 내지 12, 2 내지 10, 2 내지 8, 2 내지 6, 4 내지 16, 4 내지 14, 4 내지 12, 4 내지 10, 4 내지 8, 또는 4 내지 6 시간의 Tmax를 가진 약물동태학적 구배를 만들어 낸다.

용어 "Tmax"는 약학 활성 성분을 함유한 약학 조성물을 환자에게 투여한 후 약학 활성 성분의 혈장 농도가 최대치에 도달한 시간을 말한다.

특정 구현예에서, 본 발명의 약학 조성물은 그를 필요로 하는 인간 또는 비인간 환자에게 경구투여시 약 6 내지 18 시간, 예컨대 약 8 내지 16, 8 내지 14, 8 내지 12, 또는 8 내지 10 시간의 W50 값을 가진 약물 동태학적 구배를 만들어낸다. 용어 "W50"은 50% Cmax에서 약물 동태학적 구배의 넓이를 말하는데, 즉 혈장 농도가 최대 혈장 농도(즉, Cmax)의 50% 또는 그 이상인 시간이다.

특정 구현예에서, 본 발명의 약학 조성물, 그를 필요로 하는 인간 또는 비인간 환자에게 경구투여시, 동일량의 약학 활성 성분을 함유한 속방성 제제에 의해 제공된 AUC (0 내지 무한) 보다 적어도 약 50%, 100%, 150%, 200%, 또는 250% 이상의 곡선하 면적(AUC) (0 내지 무한) (혈장 농도 대 시간)을 제공한다.

용어 "곡선하 면적(AUC)"은 실제 또는 이론적인 혈장구배(농도 대 시간)의 그래프적인 표시로부터 결정된 매개 변수를 말하며, 그러한 구배의 곡선하 면적을 나타낸다. 용어 "AUC (0 내지 무한)"은 투여시간으로부터 무한까지 혈장 농도 대 시간 구배의 곡선하 전체 면적을 말한다. AUC는 선행 기술에 알려진 적절한 방법에 의해 측정되거나 결정될 수 있다. 한 예시 방법은 문헌 KuKanich & Papich (J. Vet. Pharmacol. Therap. 27, 239-46, 2004)에 기술되어 있다.

약물의 "속방성 제형" (혹은 "속방성 형태" 등)은 여기에 기술된 것과 같은 시험관내 용해 방법에 의해 측정된 한 시간이내 약물의 적어도 80%가 방출되는 제형을 말한다.

특정 구현예에서, 본 발명의 약학 조성물은 트라마돌을 함유하며, 개에게 경구투여시, 약 2, 4, 또는 6 μg hr/mL 혹은 그 이상의 트라마돌의 AUC(0 내지 무한) (혈장 농도 대 시간)를 제공한다. 특정 구현예에서, 그러한 약학 조성물은 개에게 경구투여시 추가적으로 약 10 μg/mL 또는 그 미만의 트라마돌의 Cmax를 제공한다.

특정 구현예에서, 본 발명의 약학 조성물은 트라마돌을 함유하며, 개에게 경구투여시, 약 0.2, 0.4, 0.6, 0.8, 1.0, 또는 1.2 μg hr/mL 혹은 그 이상의 트라마돌의 활성 대사산물, 즉 M1 (O-데스메틸 트라마돌)의 AUC (0 내지 무한) (혈장 농도 대 시간)을 제공한다. 특정 구현예에서, 그러한 약학 조성물은 개에게 경구투여시 추가적으로 약 2 μg/mL 또는 그 미만의 트라마돌의 Cmax를 제공한다.

특정 구현예에서, 본 발명의 조성물은 그를 필요로 하는 환자에게 경구투여시 동일량의 약학 활성 성분을 함유하는 속방성 제형 보다도 적어도 약 100%, 150%, 200%, 또는 250% 이상 긴 시간동안 이론적인 효과 농도에서 혹은 그 이상에서 혈장 농도를 제공한다.

약학 조성물(예컨대, 매트릭스 정제)는 일반적으로 선행 기술에 잘 알려진 표준 기술을 사용하여 제조된다. 특정 구현예에서, 이 약학 조성물은 (a) 고수용성, 짧은 반감기 및 고투여량의 약물을 필요한 만큼 미분화시키고, (b) 상한 크기가 약 210 마이크론 (70 메쉬) 또는 그 미만이고 하한 크기가 약 63 마이크론 (230 메쉬) 또는 그 이상인, 예컨대 상한 크기가 약 125 마이크론 (120 메쉬) 또는 그 미만이며 하한 크기가 74 마이크론 (200 메쉬)또는 그 이상인 약물 입자를 선택하고, (c) 선택적으로 70 메쉬 시브를 통해 친수성 중합체와 부형제를 통과시키고, (d) 이 약물을 친수성 중합체, 희석제, 결합제 및/또는 하나 이상의 부형제와 건조 블랜딩하여 균일화시키고, (e) 선택적으로 활제/유동성 개선제로 이 분말 블랜드를 윤활시키고, (f) 수득한 혼합물을 정제(예컨대, 종래 정제 성형기를 사용하여 약 10 내지 20 kp의 경도를 가진 정제)로 압착하고, 그리고 (g) 선택적으로 예컨대 스프레이 코팅기 또는 유동상 코팅기를 사용하여 정제를 코팅함으로써 제조될 수 있다.

특정 구현예에서, 본 발명의 매트릭스 정제는 하기에 의해 제조될 수 있다:

(a) 고 수용성, 짧은 반감기 및 고 투여량의 약물을 Fitzpatrick사(Elmhurst, IL) FITZMILL ® 분쇄기를 사용하여 미분화시킨다. FITZMILL ® 분쇄기는 특정 입자 범위로 분쇄하거나 혹은 미세 연마 분야에 사용될 수 있다.

분화 단계는 단지 원하는 크기 범위의 상한, 즉 210 마이크론 (70 메쉬)을 초과하는 입자 크기를 갖는 조 입자 물질에게만 적용된다. 대부분의 상업적으로 구매가능한 약물 물질은 본 발명의 경우 "조"입자로 간주되며, 따라서 크기 감소가 요구된다. 미세 입자 크기를 가진 약물 물질로 시작할 경우, 이 단계는 필요하지 않을 수 있다.

(b) 미분화된 또는 미분화되지 않는 약물 물질을 걸러 상한 크기가 약 210 마이크론(70 메쉬) 또는 그 미만이고 하한 크기가 약 63 마이크론(230 메쉬) 또는 그 이상인, 예컨대 상한 크기가 약 177 마이크론 (80 메쉬) 또는 그 미만이고 하한 크기가 약 74 마이크론 (200 메쉬) 또는 그 이상, 상한 크기가 약 149 마이크론 (100 메쉬) 또는 그 미만이고 하한 크기가 약 74 마이크론 (200 메쉬) 또는 그 이상인, 상한 크기가 약 125 마이크론 (120 메쉬) 또는 그 미만이고 하한 크기가 약 74 마이크론 (200 메쉬) 또는 그 이상인 분획을 선택한다. 상기 거르는 작업은 종래 표준 시브 및 시브 장치, 예컨대 Russel 모델 16300 휴대용 시브를 사용하여 수행될 수 있다.

(c) 부가적으로 친수성 중합체와 모든 부형제 각각 혹은 결합시켜 70 메쉬 시브를 통과시킨다.

(d) 약 50 중량% 내지 약 80 중량%의 체질한 약물 물질, 약 10 중량% 내지 약 40 중량%의 친수성 중합체, 및 약 2 중량% 내지 약 20 중량%의 부형제(충전제 및/또는 결합제)의 혼합물을 결합하고 건식 블랜딩하여 균일한 분말 블랜드를 수득한다. 건식 블랜딩은 Patterson-Kelly V-blender와 같은 종래 분말 블랜더를 사용하여 수행될 수 있다. 통상 블랜딩 시간은 약 15 내지 30 분이다.

(e) 단계(d)에서 제조된 분말 블랜드에 약 1 중량% 내지 약 3 중량%의 윤활제 및/또는 유동성 개선제를 첨가하고 1 내지 5분, 바람직하게는 약 2분 동안 블랜딩한다.

(f) 단계 (e)에서 분말 블랜드를 Colton 회전식 프레스와 같은 기존 정제 프레스를 사용하여 압착하여 경도가 약 10 내지 20 kp인 정제를 수득한다. 정제의 중량은 약 400 내지 2000 mg으로 다양하다. 쉽게 삼킬 수 있는 정제 형태가 바람직하다. 새김눈 또는 특정 상표 특징이 또한 정제에 부가될 수 있다.

(g) 선택적으로, 감미특징, 용이한 삼킴성, 연장 방출 혹은 산 보호 등을 위한 목적으로 필름 코팅, 방출 제어 코팅 또는 장용피 코팅으로 정제를 분사 코팅한다. 코팅은 약학적으로 허용가능한 염료로 착색될 수 도 있다. 이 공정은 종래 분사 코팅기(예컨대 VECTOR HI-COATER) 또는 유동상 가공기(예컨대, GLATT MODEL GPCG-5 COATER)를 사용하여 수행될 수 있다.

특정 구현예에서, 정제는 직접 압착법으로 가공된다. 직접 압착은 모든 정제 성분이 건식 혼합되어 균일한 블랜드를 형성한후 정제로 직접 압착되는 정제를 만드는 가장 간단한 방법이다. 적절한 유동성과 압착성을 정제 구성성분 블랜드가 소유하도록 하는 것이 요구된다. 직접 압착법은 적합한 유동성이나 압착성을 가지고 있지 않은 정제 구성성분 블랜드에 요구되는 과립화와 같은 다른 공정 단계를 제거한다.

코팅 액체는 일반적으로 히드록시프로필 셀룰로즈, 히드록시프로필메틸 셀룰로즈, 셀룰로즈 에스테르 혹은 에테르(예컨대, 셀룰로즈 아세테이트 또는 에틸셀룰로즈), 아크릴 중합체 혹은 중합체의 혼합물과 같은 필름 형성 중합체를 함유한다. 코팅액은 일반적으로 프로필렌 글리콜, 소르비탄 모노올레에이트, 소르빈산, 충전제(예컨대, 이산화티탄)약학적으로 허용가능한 염료를 추가로 함유하는 수용액 또는 유기 용매이다.

감미 특징, 용이한 삼킴성 및/또는 연장 방출을 위한 코팅 시스템의 예로는 에틸 셀룰로즈, 올레산, 암모늄 히드록사이드 및 물의 수 분산액 (상표명 Surelease E-7-19010, Colorcon)과 폴리에틸렌 글리콜 수용액(상표명 Opadry II, Colorcon)을 들 수 있다. 코팅 시스템의 예로는 약 20-50% Surelease E-7-19010), 약 0.5 - 5% Opadry, 및 물의 혼합물이다.

특정 구현예에서, 본 발명의 매트릭스 정제는 매트릭스 정제내 약물의 방출을 제어하는 코팅층("방출 제어 코팅", "방출 제어층" 또는 "방출 제어 코팅층"으로 부른다)을 함유한다. 만약 코팅을 가진 매트릭스 정제에서 시간에 따라 약물의 방출이 코팅을 가지고 있지 않은 매트릭스 정제에서 시간에 따른 약물의 방출과 통계적으로 상당히 다르다면 약물의 코팅은 매트릭스 정제내 약물의 방출을 제어한다. 특정 구현예에서, 코팅은 매트릭스 정제내 약물의 방출을 연장시킨다. 예컨대, 코팅은 약 1 , 2, 3, 4, 또는 5 시간동안 매트릭스 정제로 투여된 후 환자의 약물의 효과적인 혈장 농도의 시간을 증가시킬 수 있다.

다른 특정 구현예에서, 본 발명의 매트릭스 정제는 매트릭스 정제내 약물의 방출을 제어하지 않는 코팅층을 함유한다. 그러한 코팅은 감미 특징 또는 연하 촉진과 같은 하나 이상의 성질을 가지고 있을 수 있다.

특정 구현예에서, 본 발명의 매트릭스 정제는 정제의 긴축에 수직으로 단일한 대해 새김눈을 가진 타원형이다. 그러한 디자인은 매트릭스 정제의 분열을 용이하게 하며, 수득한 정제 단편의 보존성 파괴를 최소화시킨다.

고수용성, 짧은 반감기와 고투여량의 약물의 연장된 방출을 위한 예시 매트릭스 정제는 약 55 중량% 내지 약 75 중량%의 미분화된 트라마돌 HCl; 약 20 중량% 내지 약 25 중량%의 히드록시프로필 메틸셀룰로즈 (METHOCEL™ K100M Premium CR); 약 2 중량% 내지 약 20 중량%의 미세결정성 셀룰로즈 (AVICEL PH102); 약 0.5 중량% 내지 약 2 중량%의 마그네슘 스테아레이트, USP; 및 약 1 중량% 내지 약 3 중량%의 Surelease E-7-19010 및 Opadry II를 함유한 필름 코팅을 함유한다.

경구적으로 운반가능한 SR 정제 형태내 다른 예시 매트릭스 조성물은 (a) 정제의 중량을 기준으로 약 20% 내지 약 30%의 양으로 고분자량의 HPMC(예, 다우 케미칼사의 METHOCEL™ K10OM), (b) 정제의 중량을 기준으로 약 10% 내지 약 20%의 양의 210 마이크론 이하의 입자크기를 갖는 미세결정성 셀룰로즈 (c) 정제의 중량을 기준으로 약 1 % 내지 약 3%의 정제화 윤활제 및 (d) 선택적으로 정제의 중량을 기준으로 약 1 % 내지 약 3%의 필름 코팅(예컨대, Surelease E-7-19010와 Opadry II를 함유하는 필름 코팅)을 함유하는 매트릭스에 분산된, 약 75, 90, 100, 180, 200, 300, 400, 500, 600, 700, 800, 900, 또는 1000 mg의 양으로 상한 크기가 약 125 마이크론 (120 메쉬) 또는 그 미만이고 하한 크기가 약 74 마이크론 (200 메쉬)또는 그 이상인 트라마돌 히드로클로라이드를 함유한다. 이 예시 매트릭스 조성물에서, 트라마돌 히드로클로라이드는 정제의 총량의 약 44% 내지 약 69%를 차지한다.

다른 측면에서, 본 발명은 (a) 정제의 중량을 기준으로 약 20% 내지 약 40%의 양으로 고분자량의 HPMC(예, 다우 케미칼사의 METHOCEL™ K10OM), (b) 정제의 중량을 기준으로 약 10% 내지 약 30%의 양의 약 210 마이크론 또는 그 미만의 입자크기를 갖는 미세결정성 셀룰로즈 (c) 정제의 중량을 기준으로 약 1 % 내지 약 3%의 정제화 윤활제 및 (d) 선택적으로 정제의 중량을 기준으로 약 1 % 내지 약 3%의 필름 코팅(예컨대, Surelease E-7-19010와 Opadry II를 함유하는 필름 코팅)을 함유하는 매트릭스에 분산된, 약 150 mg 내지 약 500 mg (예컨대, 약 150, 200, 250, 300, 350, 400, 450, 또는 500 mg)의 양으로 상한 크기가 약 125 마이크론 (120 메쉬) 또는 그 미만이고 하한 크기가 약 74 마이크론 (200 메쉬)또는 그 이상인 트라마돌 히드로클로라이드를 함유하는 경구적으로 운반가능한 정제 형태의 약학 조성물을 제공한다. 이 예시 매트릭스 조성물에서, 트라마돌 히드로클로라이드는 정제의 총량의 약 27% 내지 약 69%를 차지한다.

경구적으로 운반가능한 SR 정제 형태의 다른 예시 매트릭스 정제는 (a) 정제의 중량을 기준으로 약 20% 내지 약 30%의 양으로 고분자량의 HPMC(예, 다우 케미칼사의 METHOCEL™ K10OM), (b) 정제의 중량을 기준으로 약 2% 내지 약 20%의 양의 약 210 마이크론 또는 그 미만의 입자크기를 갖는 결합제, (c) 정제의 중량을 기준으로 약 1 % 내지 약 3%의 정제화 윤활제 및 (d) 선택적으로 정제의 중량을 기준으로 약 1 % 내지 약 3%의 필름 코팅(예컨대, Surelease E-7-19010와 Opadry II를 함유하는 필름 코팅)을 함유하는 매트릭스에 분산된, 약 100, 200, 300, 400, 500, 600, 700, 800, 900, 1000, 1100, 1200, 1300, 1400, 또는 1500 mg의 양으로 상한 크기가 약 125 마이크론 (120 메쉬) 또는 그 미만이고 하한 크기가 약 74 마이크론 (200 메쉬)또는 그 이상인 글루코사민 HCl 또는 N-부티릴 글루코사민과 같은 다른 염을 함유한다. 이 예시 매트릭스 조성물에서, 글루코사민 HCl 또는 N-부티릴 글루코사민과 같은 다른 염은 매트릭스 조성물의 총량의 약 50% 내지 약 77%를 차지한다.

경구적으로 운반가능한 SR 정제의 또 다른 예시 매트릭스 조성물은 (a) 정제의 중량을 기준으로 약 20% 내지 약 30%의 양으로 고분자량의 HPMC(예, 다우 케미칼사의 METHOCEL™ K10OM), (b) 정제의 중량을 기준으로 약 2% 내지 약 20%의 양의 약 210 마이크론 또는 그 미만의 입자크기를 갖는 결합제, (c) 정제의 중량을 기준으로 약 1 % 내지 약 3%의 정제화 윤활제 및 (d) 선택적으로 정제의 중량을 기준으로 약 1 % 내지 약 3%의 필름 코팅(예컨대, Surelease E-7-19010와 Opadry II를 함유하는 필름 코팅)을 함유하는 매트릭스에 분산된, 약 100, 200, 300, 400, 500, 600, 700, 800, 900, 1000, 1100, 1200, 1300, 1400, 또는 1500 mg의 양으로 상한 크기가 약 125 마이크론 (120 메쉬) 또는 그 미만이고 하한 크기가 약 74 마이크론 (200 메쉬) 또는 그 이상인 글루코사민 HCl과 약 100, 200, 300, 400, 500, 600, 700, 800, 900, 1000, 1100, 1200, 1300, 1400, 또는 1500 mg의 양으로 상한 크기가 약 125 마이크론 (120 메쉬) 또는 그 미만이고 하한 크기가 약 74 마이크론 (200 메쉬) 또는 그 이상인 콘드로이틴 술페이트를 함유한다. 이 예시 매트릭스 조성물에서, 글루코사민 HCl과 콘드로이틴 술페이트는 함께 매트릭스 조성물의 총량의 약 50% 내지 약 77%를 차지한다.

경구적으로 운반가능한 SR 정제의 또 다른 예시 매트릭스 조성물은 (a) 정제의 중량을 기준으로 약 20% 내지 약 30%의 양으로 고분자량의 HPMC(예, 다우 케미칼사의 METHOCEL™ K10OM), (b) 정제의 중량을 기준으로 약 10% 내지 약 20%의 양의 약 210 마이크론 또는 그 미만의 입자크기를 갖는 결합제, (c) 정제의 중량을 기준으로 약 1 % 내지 약 3%의 정제화 윤활제 및 (d) 선택적으로 정제의 중량을 기준으로 약 1 % 내지 약 3%의 필름 코팅(예컨대, Surelease E-7-19010와 Opadry II를 함유하는 필름 코팅)을 함유하는 매트릭스에 분산된, 약 100, 200, 300, 400, 500, 600, 700, 800, 900, 1000, 1100, 1200, 1300, 1400, 또는 1500 mg의 양으로 상한 크기가 약 125 마이크론 (120 메쉬) 또는 그 미만이고 하한 크기가 약 74 마이크론 (200 메쉬) 또는 그 이상인 가바펜틴을 함유한다. 이 예시 매트릭스 조성물에서, 가바펜틴은 매트릭스 조성물의 총량의 약 50% 내지 약 77%를 차지한다.

경구적으로 운반가능한 SR 정제의 또 다른 예시 매트릭스 조성물은 (a) 정제의 중량을 기준으로 약 20% 내지 약 30%의 양으로 고분자량의 HPMC(예, 다우 케미칼사의 METHOCEL™ K10OM), (b) 정제의 중량을 기준으로 약 2% 내지 약 20%의 양의 약 210 마이크론 또는 그 미만의 입자크기를 갖는 결합제, (c) 정제의 중량을 기준으로 약 1 % 내지 약 3%의 정제화 윤활제 및 (d) 선택적으로 정제의 중량을 기준으로 약 1 % 내지 약 3%의 필름 코팅(예컨대, Surelease E-7-19010와 Opadry II를 함유하는 필름 코팅)을 함유하는 매트릭스에 분산된, 약 100, 200, 300, 400, 500, 600, 700, 800, 900, 1000, 1100, 1200, 1300, 1400, 또는 1500 mg의 양으로 상한 크기가 약 125 마이크론 (120 메쉬) 또는 그 미만이고 하한 크기가 약 74 마이크론 (200 메쉬) 또는 그 이상인 메트포르민 히드로클로라이드를 함유한다. 이 예시 매트릭스 조성물에서, 메트포르민 히드로클로라이드는 매트릭스 조성물의 총량의 약 44% 내지 약 77%를 차지한다.

경구적으로 운반가능한 SR 정제의 또 다른 예시 매트릭스 조성물은 (a) 정제의 중량을 기준으로 약 20% 내지 약 30%의 양으로 고분자량의 HPMC(예, 다우 케미칼사의 METHOCEL™ K10OM), (b) 정제의 중량을 기준으로 약 2% 내지 약 20%의 양의 약 210 마이크론 또는 그 미만의 입자크기를 갖는 결합제, (c) 정제의 중량을 기준으로 약 1 % 내지 약 3%의 정제화 윤활제 및 (d) 선택적으로 정제의 중량을 기준으로 약 1 % 내지 약 3%의 필름 코팅(예컨대, Surelease E-7-19010와 Opadry II를 함유하는 필름 코팅)을 함유하는 매트릭스에 분산된, 약 100, 200, 300, 400, 500, 600, 700, 800, 900, 1000, 1100, 1200, 1300, 1400, 또는 1500 mg의 양으로 상한 크기가 약 125 마이크론 (120 메쉬) 또는 그 미만이고 하한 크기가 약 74 마이크론 (200 메쉬) 또는 그 이상인 아세트아미노펜을 함유한다. 이 예시 매트릭스 조성물에서, 아세트아미노펜은 매트릭스 조성물의 총량의 약 44% 내지 약 69%를 차지한다.

한 측면에서, 본 발명은 여기에 기술된 약학 조성물을 사용하는 방법을 제공한다. 그러한 약학 조성물은 조성물내 약학 활성 성분이 치료 또는 예방에 적합한 질병 또는 장애를 치료 또는 예방(즉, 그 위험을 감소)하는데 사용될 수 있다.

특정 구현예에서, 본 발명은 유효량의 트라마돌, 트라마돌 HCl 또는 다른 약학적으로 허용가능한 염을 함유하는 여기에 기술된 바와 같은 약학 조성물을 필요로 하는 환자에게 경구투여하는 것을 포함하는 고통 경감 방법을 제공한다.

특정 구현예에서, 본 발명은 유효량의 글루코사민, 글루코사민 HCl 또는 다른 약학적으로 허용가능한 염을 함유하는 여기에 기술된 바와 같은 약학 조성물을 필요로 하는 환자에게 경구투여하는 것을 포함하는 관절 불쾌감 감소 혹은 관절 유연성 증가 방법을 제공한다.

특정 구현예에서, 본 발명은 유효량의 글루코사민 HCl과 콘드로이틴 술페이트를 함유하는 여기에 기술된 바와 같은 약학 조성물을 필요로 하는 환자에게 경구투여하는 것을 포함하는 관절 불쾌감 감소 혹은 관절 유연성 증가 방법을 제공한다.

특정 구현예에서, 본 발명은 유효량의 아세트아미노펜을 함유하는 여기에 기술된 바와 같은 약학 조성물을 필요로 하는 환자에게 경구투여하는 것을 포함하는 고통 경감 방법을 제공한다.

특정 구현예에서, 본 발명은 유효량의 가바펜틴을 함유하는 여기에 기술된 바와 같은 약학 조성물을 필요로 하는 환자에게 경구투여하는 것을 포함하는 발작 치료 또는 예방(즉, 그 위험을 감소) 혹은 신경성 고통 감소 방법을 제공한다.

특정 구현예에서, 본 발명은 유효량의 메트포르민 히드로클로라이드를 함유하는 여기에 기술된 바와 같은 약학 조성물을 필요로 하는 환자에게 경구투여하는 것을 포함하는 혈당 수치 감소 방법을 제공한다.

질병 또는 질환의 치료 또는 예방을 필요로 하는 환자로는 인간 환자(예컨대 성인 환자) 또는 비인간 환자(예컨대, 개, 고양이, 말 및 다른 애완 동물 또는 다른 가축 동물) 모두를 포함한다. 상기에 기술한 바와 같이, 약물의 서방성이 그들의 본래 코팅에 의존하는 다른 정제와 달리 본 발명의 매트릭스 정제는 씹거나, 조각나거나 혹은 분쇄된 후에도 약물의 제어된 방출을 제공하기 때문에 그러한 정제는 특히 동물 용도에 적합한다.

"유효량"은 질병 또는 질환을 치료 또는 예방하는데 효과적인 약학 활성 성분의 양을 말한다. 그러한 양은 선행 기술에 공지된 적절한 방법으로 결정할 수 있다. 예컨대, 본 발명의 약학 조성물내 (트라마돌과 아세트아미노펜과 같은) 진통제의 충분한 양은 문헌 [미국특허 출원 공고 제 20050089558 호, Collier 등 공동연구자, Br. J. Pharmacol. 32: 295, 1968; D'Amour 등 공동연구자, J. Pharmacol. Exp. Ther. 72: 74, 1941; 및 Hargreaves 등 공동연구자, Pain 32: 77, 1988]에 개시된 것과 같은 무통증을 측정하는 여러 방법에 의해 결정할 수 있다.

본 발명의 서방성 조성물을 사용하여 달성된 결과를 예시하기 위해, 하기 실시예가 제공되는데, 여기에 소개된 본 발명의 범위를 제한할 의도로 주어진 것은 아니다. 모든 부와 퍼센트는 다른 언급이 없다면 중량 기준이다.

실시예

실시예 1

트라마돌 SR 매트릭스 정제의 제조를 위한 조성과 방법

이하에, 본 발명에 개시된 방법에 의해 제조된 트라마돌 HCl 서방성 정제의 구성 성분, 조성, 제조 공정, 시험 및　규격을 기술하였다. 트라마돌 HCl는 미국 약전의 정의에 따라 물에 "가용성"이다. 그의 짧은 반감기로 인해, 트라마돌의 SR 정제는 개나 인간의 골관절염과 관련된 통증을 포함하는 통증 치료에 바람직하다.

구성성분과 조성

본 실시예에 제시된 트라마돌 서방성 정제는 본 발명의 코팅된 매트릭스 정제이다. 미코팅된 정제의 구성 성분과 조성 그리고 코팅은 하기 표에 별도로 수록하였다:

미코팅된 매트릭스 정제

성분	% w/w	정제당 Mg	상표와 제조회사
미분화된* 트라마돌 HCl	60.0	600	DAI-ICHI KARKARIA
히드록시프로필메틸셀룰로즈, USP	22.4	224	다우케미칼사의 Methocel K100M Prem CR
미세결정성 셀룰로즈,NF	15.6	156	FMC BioPolymer사의 Avicel PH-102
마그네슘 스테아레이트, NF	2.0	20	Witco사
총	100	1000

* 본 재료의 입자 크기는 120 메쉬로 평가되었다. 즉 트라마돌 HCl 약물 물질의 90%가 120 메쉬 시브 (121 마이크론)를 통과할 수 있었다.

코팅 분산액

성분	% w/w	등급	상표와 제조회사
에틸 셀룰로즈, 올레산, 암모늄 히드록사이드 및 물을 함유하고 있는 수분산액	34.0	NF	Colorcon사 Surelease E-7-19010
폴리에틸렌 글리콜을 함유하고 있는 용액	1.5	NF	Colorcon사 Opadry II
탈이온수	64.5		Barnstead사 E-Pure
코팅 중량	미코팅 정제 중량의 2%

본 실시예에서 정제의 특성은 하기와 같이 기술된다:

각 정제는 600 mg 트라마돌 HCl을 함유한다.

미코팅된 정제의 평균 중량은 1000 mg이고 평균 코팅 중량은 정제당 20 mg이다.

정제는 한 면에 이등분하는 새김눈을 가진 타원형이다.

미코팅된 정제는 한덩어리로 되어 있으며, 붕괴되지 않는 것이다.

트라마돌의 시험관내 방출은 제제내 이온화가능하고 가용성인 부형제의 결핍으로 인해 용해 매질의 pH에 둔감하고, 정제의 비붕괴성과 느린 침식성 때문에 교반 속도에 둔감하다.

정제를 코팅하여 약물 방출을 더 제어하고(도 1) 정제의 맛과 삼킴성을 개선하였다. 코팅은 (1) 미코팅된 정제의 초기 급속한 방출을 억제하고, (2) 개선된 제로 수준 방출을 제공하며, (3) 방출을 (미코팅된 정제의 경우 12-16시간으로부터) 약 20-24 시간을 연장하며, (4) 미각 특성을 부여하며(트라마돌 HCl는 맛이 아주 짜고 약간 쓰다), (5) 보호층으로서 작용을 하고, 마지막으로 (6) 쉽게 삼킬 수 있도록 해준다.

미코팅된 정제는 1일 2회 정제일 수 있는 반면, 코팅된 정제는 1일 1회 정제일 수 있다.

미코팅된 정제는 회전식 정제 프레스를 사용하여 직접 압착법으로 제조된다.

정제는 판 코팅기에서 스프레이 코팅된다.

제조 공정

본 실시예의 정제는 하기에 수록된 바와 같은 일반 단계를 따라 제조될 수 있다:

미분화 단계

1. 조(coarse) 트라마돌 HCl 약물 물질을 FitzMill 모델 DAS06 분쇄기에 충전시킨다. 10-60분 동안 분말을 연마하여 입자 크기를 감소시킨다.

2. 생성물을 수집하고 120 메쉬 시브를 통과시킨다. 120 메쉬 시브를 통과한 분획을 수집한다.

3. 수집된 분획에서 존재하는 극미세 입자(즉, < 74 마이크론)의 %를 결정한다. 만약 극 미세 입자의 중량%가 총 중량의 10%를 초과하면, 이 분획을 200 메쉬 시브를 통과시켜 극 미세 입자를 제거한다.

정제화 단계

1. HPMC (METHOCEL K100M Premium CR), 미세결정성 셀룰로즈(AVICEL PH 102) 및 트라마돌 HCl (미분화된)의 무게를 달아 V-블랜더로 옮기고 2-10 분동안 혼합한다.

2. 혼합물을 70-메쉬 시브를 통해 통과시킨다.

3. 혼합물을 V-블랜더로 다시 옮겨서 20분동안 혼합하여 균일한 입자 혼합물을 형성한다.

4. 마그네슘 스테아레이트를 첨가하고, 0.5-2분동안 혼합한다.

5. 적절한 중량과 경도(10-20 kp)의 타원형 정제로 압착한다.

6. 정제를 진공 탈진시킨다.

7. 코팅 공정을 위한 적절한 용기에 정제를 보관한다.

코팅단계

1. Opadry II 및 Surelease 분산액을 혼합하여 최종 코팅 분산액을 형성한다.

2. 적절한 수의 정제를 코팅 팬에 충전하여 하기 적절한 조건을 사용하여 코팅을 시작한다:

팬 회전: 10-50 RPM

액체 분사 속도: 5-30 mL/분

건조 공기 온도: 40-70℃

3. 최종 중량은 미코팅된 정제 평균 중량을 기초로 2.0 ± 0.2%이다.

규격

본 실시예의 정제는 하기 품질 규격으로 시험할 수 있다:

시험	방법	규격
외형	시각	어떠한 부스러기, 결점 혹은 층이 없는 백색 또는 백색을 띤 타원형 정제
시험관내 용해	USP 용해장치 II	요건 충족
확인	HPLC	표준에 일치
투여 단위의 균일성	HPLC	요건 충족
검정	HPLC	90 내지 110% 라벨 클레임

실시예 2

트라마돌 SR 매트릭스 정제의 시험관내 용해속도에 대한

약물 입자 크기의 효과

본 실시예는 본 발명에 따라 제조된 정제로부터 시험관내 용해 속도에 대한 약물 입자 크기의 중요한 효과를 나타낸다. 아울러, 본 실시예는 고 가용성, 짧은 반감기 및 고 투여량의 약물의 서방성 또는 연장 방출을 제공하는데 본 개시에 정의된 크기 규격의 미세 또는 미분화된 약물 물질 입자가 요구된다는 것을 보여주었다.

다양한 입자 크기(하기 표)의 트라마돌 히드로클로라이드 약물 물질의 다양한 로트가 실시예 1에 기재된 방법을 사용하여 매트릭스 정제를 제조하는데 사용되었다.

트라마돌 HCl의 입자크기	제작 및 로트 번호	상한 입자 크기*	주의
"조"	데구사 로트 0041194237	〉400 마이크론	본 로트는 가공하기 어렵다. 경도규격을 충족하는 정제를 얻기위해서는 초압착력이 필요하다. 하지만 용해규격을 충족시키는데 실패하였다.
"미분"	Dai-Ichi Karkaria사 TDL/M/03/04004	210 마이크론	본 출원에 개시된 방법을 사용하여 경도와 용해규격을 충족하는 정제를 형성하도록 본 로트를 가공하였다.
120 메쉬 시브를 통해 조 출발재료를 거름으로써 수집된 미세 입자 분획	Dai-Ichi Karkaria사 로트 DKM04030	125 마이크론	본 출원에 개시된 방법을 사용하여 경도와 용해규격을 충족하는 정제를 형성하도록 본 로트를 가공하였다.
"극미세"	Chemagis 로트 3TRMDN0F505	80 마이크론	본 로트는 아주 푹신하고 유동성이 나빠 본 출원에 개시된 방법을 사용하여 목표로 하는 크기 또는 경도의 정제를 만들도록 가공할 수 없다.

* 상한 입자 크기: 입자의 95%가 속해 있는 크기.

시험관내 용해 시험은 표준 USP 미국약전 용해장치Il (Paddle)를 사용하여 본 발명에 따라 제조된 정제에 대해 수행하였다. 이 방법은 하기에 상세하게 기술되었다:

장치: USP 미국약전 용해 장치Il (Paddle)

매질: UPS 미국약전 모의 위액(효소없음)

매질 부피: 1000 mL

온도: 37℃

교반: 50 RPM

샘플 부피: 1 mL (새 매질을 보충하지 않음). HPLC 바이얼에 채우기 전에 각 샘플을 10-마이크론 필터를 통해 여과시켰다.

샘플 시간: 0.25, 0.5, 0.75, 1, 2, 3, 6, 12, 18 및 24 시간

정제 싱크: 약 0.8 mm 직경과 1 g 중량의 금속 와이어 싱크로 각 정제의 둘레를 감아 용기의 바닥에 정제를 고정하여 교반시 유동이나 이동을 방지하였다.

샘플 분석: HPLC

데이터 정규화: 24 시간후, 잔류 정제 덩어리(연질 겔)를 기계 혼합기를 사용하여 매질중에 균일화시켜 균일한 분산액을 얻었으며, 이후 10-마이크론 필터를 통해 통과시킨 후 "100% 방출" 샘플로서 HPLC로 분석하였다. 모든 이전 샘플(0.25-24 hr)의 시험관내 방출 (%) 값은 하기 식을 사용하여 "100% 방출"에 기초하여 정규화시켰다 :

% 방출 = 100* (이전 샘플의 트라마돌 농도)/("100% 방출 샘플"에서 트라마돌 농도)

매질 샘플중의 트라마돌의 농도는 하기 조건하에 역상 HPLC 방법을 사용하여 분석하였다:

시스템: 이중 구배 유출 및 UV 검출을 수행할 수 있는 HPLC 시스템

컬럼: Luna C18 5μ, 4.6 x 250 mm, Phenomenex 부품 # 00G-4041 -EO

이동상 A: 0.1% v/v 수중 트리플루오로아세트산, 0.8 마이크론 여과

이동상 B: 0.1% v/v 아세토니트릴중 트리플루오로아세트산, 0.8 마이크론 여과

컬럼 온도: 40℃

주사액: 5 μL

UV 검출: 270 nm

주행 시간: 5 분

유출: 65% (v/v) 이동상 A 및 35% (v/v) 이동상 B에서 이소크레아틱(lsocratic)

이들 정제로부터 수득된 시험관내 용해속도는 도 2에 나타내었다. 규정된 크기 범위내 트라마돌 히드로클로라이드 약물 물질의 미분 입자로 만들어진 정제만이 규격에 바람직한 서방 특성(즉, 코팅 정제는 약 18-24 시간내 약 80-100%를 방출함)을 제공하였다. 조 약물 입자로 제조된 정제는 상당히 빠른 용해 속도를 나타내어 이들 정제에 대해 설명된 서방성 요건을 충족시키는데 실패하였다. 극 미세 트라마돌 히드로클로라이드는 유동하지 않아 본 출원에 기재된 방법을 사용하여 적절하게 압착하였다. 형성된 정제는 아주 부드러워 깨어지기 쉬우며 아주 높은 파쇄성으로 인해 코팅될 수 없었다.

실시예 3

코팅 및 미코팅된 트라마돌 SR 매트릭스 정제의

생체내 약물통태학적 분석

실시예 1에 따라 제조된 트라마돌 HCl SR 정제(즉, 600 mg 정제)를 체중이 약 10 kg인 절식시킨 비글 개에 경구투여하였다. 1번 군 (6 마리 개, n=6)에서, 각 600 mg의 미코팅된 SR 트라마돌 HCl 정제를 새김선에 따라 부순후 정제의 반쪽 (300 mg 트라마돌 HCl 함유)를 각 개에게 복용시켰다. 2번 군 (6 마리 개, n=6)에서, 각 600 mg의 코팅된 SR 트라마돌 HCl 정제를 새김선에 따라 부순후 정제의 반쪽 (300 mg 트라마돌 HCl 함유)를 각 개에게 복용시켰다. 혈액 샘플을 20m, 40m, 60m, 1.5h, 2h, 2.5h, 3h, 4h, 6h, 8h, 10h, 12h, 14h, 16h, 18h, 2Oh, 22h, 24h 및 36h에서 얻은 후 트라마돌과 그의 활성 대사산물 M1 (O-데스메틸-트라마돌)의 농도에 대해 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC)로 분석하였다. 혈중 농도 구배는 도 3A와 3B에 나타내었다.

결정된 약물 동태학적 계수는 하기 표에 수록하였다:

도 3A와 3B에 나타낸 바와 같이, 미코팅(1번 군, 도 3A)와 코팅(2번 군, 도 3B) 정제는 트라마돌과 M1에 대해 지속적인 혈중 농도 구배를 나타내었다.

실시예 4

트라마돌 SR 매트릭스 정제의 생체내 위 체류 연구

다른 생체내 연구에서, 실시예 1에 따라 제조된 코팅된트라마돌 SR 정제를 체중이 약 10 kg인 비글 개에게 경구투여 하였다. 투여한지 3시간후 개를 무통 치사시킨후 위와 장 내용물을 회수하였다. 소장 부분에서 분해되지 않고 변형되고 팽창된 정제 덩어리를 발견하였다. 이것은 정제가 최대 3시간동안 개의 위에 체류하며, 한편 트라마돌의 관측된 서방성은 12-16시간 동안 지속하였다는 것을 가리키는데, 이것은 트라마돌의 연장된 혈중 농도 구배는 정제의 위 체류에 의해 야기되지 않는다는 것을 가리킨다. 본 발명에 개시된 매트릭스 SR 정제는 위 체류 정제가 아니라는 결론을 내릴 수 있다.

실시예 5

트라마돌 SR 매트릭스 정제의 안정성 분석

실시예 1에 따라 제조된 코팅 트라마돌 HCl SR 정제를 건조제 부재하에 나사형 병뚜껑 플라스틱 병(고점도 폴리에틸렌)에 충전하고 25℃/60% 상대 습도에서 보관하였다. 정제 샘플을 지정된 시간에 꺼내 트라마돌 안정성을 HPLC로 분석하였다. 정제내 트라마돌 HCl의 양(강도)은 하기에 수록하였다 :

	초기	7개월	18개월
평균 강도(mg 트라마돌 HCl/정제,n=6)	614.9	628.7	637.3
% 라벨 클레임	102.5	104.8	104.5

상기 안정성 데이터는 본 발명에 개시된 조성과 방법에 따라 제조된 트라마돌 HCl SR 정제가 안정하며 상업화에 적합하다는 것을 보여준다.

실시예 6

글루코사민 SR 매트릭스 정제의 조성, 제조 방법과 시험관내 용해 연구

글루코사민은 아미노당으로서, 관절 건강을 위해 널리 사용되어 오고 있다. 수십년간 임상 시도는 관절 불쾌감을 낫게 하고 유연성을 크게 증가시키는 데 효과적이라는 것을 보여주어 왔다. 일부 연구는 글루코사민은 연골 재생에 도움을 줄 수 있다는 것을 보여주기도 하는데, 이것은 전통적인 NSAID 고통 경감제가 할 수 없는 것이다.

글루코사민은 통상적으로 극히 수용성 (임의 비율에서 수중에서 용해됨)인 히드로클로라이드 염으로 사용된다.

글루코사민은 또한 1000 내지 1500 mg 까지 단위 투여되는 고투여량 약물이다. 그의 빠른 대사전환(짧은 반감기)으로 인해 종래 정제 형태(즉, 비지속성 방출 또는 속방성 정제)의 글루코사민은 1일 3-6회의 투여가 요구된다. 따라서, 글루코사민 HCl는 고 수용성, 고 투여량 및 짧은 반감기를 가진 약물의 완벽한 예로서, 본 발명에 기재된 매트릭스 SR 정제 조성과 제조 방법에 우수한 후보물이다. 현재 상업적으로 시판되고 있는 거의 모든 글루코사민은 속방성 제제이다.

1일 3-6회 투여하는 불편함 이외에, 속방성 글루코사민 제제는 투여후 거의 바로 글루코사민을 운반한다. 고려하기에 복잡한 요인은 관련된 인슐린 스파이크(글루코사민은 구조적으로 글루코스와 유사하며, 인슐린 방출을 야기시킨다)이며, (가바펜틴과 같은) 다수의 수용성 약물의 경구 생물학적 이용효율(흡수된 약물의 양)이 주어진 투여량과 연관되지 않기 때문에, 즉 고 수용성 약물의 투여량이 많아지면, 약물의 보다 많은 퍼센트가 흡수되지 않고 따라서 보다 많은 약물이 소모되기 때문에 아주 높은 투여량으로 가능하게는 소비된 글루코사민은 단시간내에 방출된다.

따라서, 글루코사민 SR 정제는 하기 이점을 가지는 것으로 기대된다:

(1) 투여가 편리하다, 즉 1일 2회 또는 1일 1회.

(2) 당뇨병 환자에게 특히 중요한 인슐린 스파이크와 관련된 합병증이 적다.

(3) 생물학적 이용효능을 개선시킴으로써 일일 총 투여량을 감소시킨다.

본 출원에 개시된 조성과 방법을 사용하여 글루코사민 SR 매트릭스 정제를 제조하였다. 글루코사민 HCl 만을 함유하거나 관절 건강을 위해 사용되는 다른 일반 약제인 콘드로이틴 술페이트와 조합된 글루코사민 HCl을 함유하는 글루코사민 SR 매트릭스 정제가 실시예 1에 기술된 것과 유사한 방법을 사용하여 하기 조성으로 제조되었다.

	성분	% w/w	정제당 Mg
글루코사민 단독	미분화된 글루코사민 HCl	60	600
	HPMC(Methocel K100M Premium CR)	22.4	224
	미세 결정성 셀룰로즈(AVICEL PH102)	15.6	156
	마그네슘 스테아레이트, USP	2	20
	총		1000
글루코사민-콘드로이틴 조합	미분화된 글루코사민	40	400
	미분화된 콘드로이틴 술페이트	30	300
	망간	0.5	5
	비타민 C	2	20
	HPMC(Methocel K100M Premium CR)	23	230
	미세 결정성 셀룰로즈(AVICEL PH102)	2.5	25
	마그네슘 스테아레이 트, USP	2	20
	총	100	1000

SR 매트릭스 정제에서 글루코사민의 시험관내 방출 구배는 도 4에 나타나 있다. 미코팅 정제는 약 12시간동안 그리고 코팅된 정제는 약 18 시간동안 글루코사민의 서방성을 제공한다. 본 출원에 개시된 SR 매트릭스 정제 조성물과 제조 방법은 글루코사민 HCl과 콘드로이틴 술페이트에 적용할 수 있는데, 두개 약물은 고 수용성, 고 투여량 및 짧은 반감기를 가지고 있다.

실시예 7

아세트아미노펜 SR 매트릭스 정제의 조성과 방법

아세트아미노펜은 고 수용성, 고 투여량 및 짧은 반감기를 가진 다른 약물이다. 일반적으로 TYLENOL®으로 시판되고 있다. 통증 제어 또는 열 감소를 위해, TYLENOL®을 매 4시간 마다(1일 6회) 경구투여하였다. 아세트아미노펜 SR 매트릭스 정제는 본 출원에 개시된 조성과 방법에 따라 제조될 수 있다. 예컨대, 하기 조성을 가진 아세트아미노펜 SR 매트릭스 정제는 실시예 1에 기술된 것과 유사한 방법을 사용하여 제조될 수 있다.

성분	% w/w	정제당 Mg	정제당 Mg
미분화된 아세타미노펜	60	600	900
HPMC(Methocel K100M Premium CR)	22.4	224	335
미세 결정성 셀룰로즈(AVICEL PH102)	15.6	156	234
마그네슘 스테아레이 트, USP	2	20	30
총	100	1000	1500

실시예 8

가바펜틴 SR 매트릭스 정제의 조성과 제조 방법

가바펜틴은 발작 제어를 위해 처방되는 것이며 신경성 통증에 대해 사용되어 오고 있다. 물에 가용성이다. 현재 속방성 정제(NEURONTIN®)가 세 번 나누어진 투여량으로 1일에 900-1800 mg, 즉 1일 3회 투여하며, 각 투여시 300-600 mg으로 성인 환자에게 경구 투여된다. 고투여량의 요건 때문에, NEURONTIN® 800 mg 정제는 사용가능한 가장 많은 처방 정제의 하나로 간주된다. 약 5-7 시간의 반감기의 제거에 의해, 가바펜틴은 본 출원에 개시된 매트릭스 SR 정제 조성과 제조 방법에 대한 다른 우수한 후보물이다.

가바펜틴 SR 매트릭스 정제는 본 출원에 개시된 조성과 방법을 사용하여 제조할 수 있다. 예컨대, 하기 조성을 가진 가바펜틴 SR 매트릭스 정제가 실시예 1에 기재된 것과 유사한 방법을 사용하여 제조될 수 있다.

성분	% w/w	정제당 Mg
미분화된 가바펜틴	60	900
HPMC(Methocel K100M Premium CR)	22.4	335
미세 결정성 셀룰로즈(AVICEL PH102)	15.6	234
마그네슘 스테아레이 트, USP	2	30
총	100	1500

본 실시예의 가바펜틴 SR 정제는 그의 표시대로 효능이 있는 혈중 농도를 제공하면서 1일 1회 투여될 수 있다.

실시예 9

ULTRAM® 정제와 트라마돌 SR 매트릭스 정제간의

시험관내 용해 연구 비교

300 mg 트라마돌 HCl을 함유하는 코팅 ER 정제를 실시예 1에 기재된 것과 유사한 방법으로 제조하였다. 이들 정제의 구성성분과 농도는 하기 표에 나타나 있다:

미코팅 매트릭스 정제

성분	% w/w	정제당 Mg
미분화된* 트라마돌 HCl	43.0	300
히드록시프로필 메틸셀룰로즈, USP	33.0	230
미세 결정성 셀룰로즈, NF	23.0	160
마그네슘 스테아레이 트, NF	1.0	7
총	100	697

코팅 분산액

기능	성분	정제당 Mg
장벽 코팅 용액	Surelease E-7-19010 현탁액(고체 함량 25.0% w/w)	47.4
	Opadry II Clear Y-19-7483	2.1
	정제수USP로 희석	-
황색 필름 코팅	Opdary II황색 85F92077	13.9
	정제수USP로 희석	-
	Carnauba Wax NF	0.10

300 mg 트라마돌 HCl을 함유하는 SR 정제(본래 모양의 정제와 네 조각으로 절단된 정제)의 시험관내 용해는, 미국특허 제6,254,887 호(즉, 37℃에서 0.1N 염산 900 ml중의 100 rpm에서 270 nm의 UV 검출을 사용한 Ph. Eur. Paddle 방법)에 기술된 방법을 사용하여 ULTRAM® ER 300 mg 정제 (본래 모양의 정제와 네 조각으로 절단된 정제)의 시험관내 용해와 비교하였다. 그 결과는 도 5와 하기 표에 나타나 있다.

정제	시간(hr)	평균 용해 (%, n=4 정제)*	표준 편차
Ultram® ER 300 mg 정제를 동일한 크기의 네조각으로 나눔	0	0.0	0.0
	0.25	79.4	6.2
	0.5	98.3	8.3
	1	103.8	6.0
	2	101.9	5.0
	4	99.1	3.3
	8	96.3	1.6
	12	97.1	2.1
	16	95.3	4.0
	24	98.7	4.5
실시예 1에 따라 제조된 트라마돌 ER 300 mg 정제를 동일한 크기의 네조각으로 나눔	0	0	0.0
	0.25	13.0	3.5
	0.5	20.7	4.0
	1	31.1	4.6
	2	52.3	7.0
	4	65.8	5.6
	8	87.0	3.9
	12	91.5	3.2
	16	95.47	2.55
	24	97.86	1.76

* 미국특허 제 6,254,887 호의 제 1 항에 기재된 방법을 사용하였다.

ULTRAM® ER 정제는 본래 상태였을 때에만 서방성을 나타내었다. ULTRAM® ER 정제를 네 조각으로 절단하였을 때, 서방성을 잃어버렸으며, 본질적으로는 한번의 빠른 방출(burst)에서 전체 1일 투여량을 방출하는 속방성 제제가 되었다. 그러한 빠른 방출은 정제를 씹을 것으로 생각되는 고양이, 개 또는 말과 같은 비인간 환자에 대한 중요한 안정성 관심을 야기한다. 따라서, 약물 방출 장벽으로서 코팅에 의존하는 ULTRAM® ER 정제 또는 다른 서방성 기술은 동물 용도에서는 부적합 것으로 보인다. 비교시, 본 발명에 따라 제조된 매트릭스 정제는 정제가 네 조각으로 절단되었을 때 조차도 시험관내 서방성을 유지하였다.

실시예 10

본래 모양 대 분쇄된 트라마돌 SR 매트릭스 정제의

생체내 약물 동태학적 연구

300 mg 트라마돌 HCl을 함유하는 코팅 서방성 정제를 실시예 1에 기재된 것과 유사한 방법을 사용하여 제조하였다. 이들 정제의 구성성분과 농도는 실시예 9의 표에 나타나 있다. 이들을 300 mg 정제의 절반 혹은 300 mg 정제의 분쇄된 절반으로서 15 ± 2 mg/kg으로 개에게 경구투여하였다. 개에게 1일 2회 급식하고 정제의 투여전에 절식하지 않았다. 여러 시간에서 혈액 샘플을 취하고 혈장 트라마돌 농도에 대해 고성능 액체 크로마토그래피로 분석하였다.

수득된 결과는 분쇄된 정제 및 본래 모양의 정제 모두 지속적인 혈중 트라마돌 농도 구배(도 6)과 트라마돌 M1의 활성 대사산물의 지속적인 혈중 농도 구배(도 7)를 나타낸다는 것을 보여주었다. 따라서, 그러한 정제는 본래 모양의 정제가 동물 환자에 의해 씹힐 것과 같은 수의학 분야에 특히 유용하다.

실시예 11

각종 투여량의 트라마돌 SR 매트릭스 정제의

시험관내 용해 속도

실시예 1에 기재된 방법 또는 실시예 1에 기재된 것과 유사한 방법을 사용하여 90 mg, 180 mg, 300 mg, 또는 600 mg 트라마돌 HCl을 함유하고 있는 코팅 정제를 제조하였다. 300 mg 트라마돌 HCl을 함유하고 있는 정제의 구성성분과 농도는 실시예 9의 표에 나타나 있다. 90 mg, 180 mg, 300 mg, 또는 600 mg 트라마돌 HCl을 함유하고 있는 정제의 구성 성분과 농도는 하기 표에 나타나 있다.

90 mg 트라마돌 HCl을 함유한 정제

미코팅 매트릭스 정제

성분	% w/w	정제당 Mg
미분화된* 트라마돌 HCl	20	1083
히드록시프로필 메틸셀룰로즈, USP	46.4	209.7
미세 결정성 셀룰로즈, NF	32.4	145.8
마그네슘 스테아레이트, NF	1	4.5
총	100	450

코팅 분산액

기능	성분		정제당 Mg
장벽 코팅 용액	Surelease E-7-19010 현탁액(고체 함량 25.0% w/w)		30.6
	Opadry II Clear Y-19-7483		1.35
	정제수USP로 희석		-
황색 필름 코팅	Opdary II황색 85F92077		9.0
	정제수USP로 희석		-
	Carnauba Wax NF		0.2

180 mq 트라마돌 HCl를 함유하는 정제

미코팅 매트릭스 정제

성분	% w/w	정제당 Mg
미분화된* 트라마돌 HCl	31.3	180
히드록시프로필 메틸셀룰로즈, USP	40	230
미세 결정성 셀룰로즈, NF	27.8	160
마그네슘 스테아레이트, NF	1	5.8
총	100	575.8

코팅 분산액

기능	성분	정제당 Mg
장벽 코팅 용액	Surelease E-7-19010 현탁액(고체 함량 25.0% w/w)	43.1
	Opadry II Clear Y-19-7483	1.9
	정제수USP로 희석	-
황색 필름 코팅	Opdary II황색 85F92077	13.8
	정제수USP로 희석	-
	Carnauba Wax NF	0.2

600 mg 트라마돌 HCl을 함유하는 정제

미코팅 매트릭스 정제

성분	% w/w	정제당 Mg
미분화된* 트라마돌 HCl	43	300
히드록시프로필 메틸셀룰로즈, USP	33	230
미세 결정성 셀룰로즈, NF	23	160
마그네슘 스테아레이트, NF	1	7
총	100	697

코팅 분산액

기능	성분	정제당 Mg
장벽 코팅 용액	Surelease E-7-19010 현탁액(고체 함량 25.0% w/w)	47.4
	Opadry II Clear Y-19-7483	2.1
	정제수USP로 희석	-
황색 필름 코팅	Opdary II황색 85F92077	13.9
	정제수USP로 희석	-
	Carnauba Wax NF	0.1

회전식 바스켓 방법 미국약전 장치 1 (USP <711>)을 사용하여 시험관내 용해 연구를 수행하였다. 이들 정제로부터 결과는 모든 코팅 정제가 약 18시간 동안 서방성을 나타낸다는 것을 보여준다(도 8).

실시예 12

여러 급식 및 투여 조건하에 개에게 투여된 트라마돌 SR 매트릭스의

생체내 약물 동태학적 연구

한 연구에서, 300 mg 트라마돌 HCl을 함유하는 SR 정제를 실시예 1에 기재된 것과 유사한 방법을 사용하여 제조하였다. 정제의 구성성분과 농도는 실시예 9의 표에 나타나 있다. 여러 급식 및 투여 조건하에 개에게 단일 300 mg 정제로서 30 mg/kg으로 정제를 투여하였다. 여러 시간에서 혈액 샘플을 취하고 혈장 트라마돌과 그의 대사산물(M1) 농도에 대해 고성능 액체 크로마토그래피로 분석하였다. 1번 군은 투여하기전에 즉시 급식한 개이다. 2번 군은 12시간 절식하고, 투여한후 그리고 다시 4시간 절식시킨 개이다. 3번 군은 12시간 절식하고, 투여한후 그리고 다시 12시간 절식시킨 개이다. 여러 군의 개에서 트라마돌과 M1의 약물 동태학적 구배는 도 9 (1번 군), 도 10 (2번 군), 그리고 도 11 (3번 군)에 나타냈다.

다른 연구에서, 실시예 1에 기재된 것과 유사한 방법을 사용하여 180 mg 트라마돌 HCl을 함유하는 ER 정제를 제조하였다. 이 정제의 구성성분과 농도는 실시예 11에 나타나 있다. 12시간 절식시킨 수컷 및 암컷 개에 단일 180 mg의 정제로서 정제를 18 mg/kg로 투여하고 투여를 위해 30분내 급식시켰다. 여러 시간에서 혈액 샘플을 취하고 혈장 트라마돌과 그의 대사산물(M1) 농도에 대해 고성능 액체 크로마토그래피로 분석하였다. 트라마돌과 M1의 약물 동태학적 구배는 도 12에 나타냈다.

양 연구 결과는 트라마돌과 그의 활성 대사산물 M1 모두가 각종 급식 및 투여 조건하에서 개 혈액에서 연장된 기간동안 존재한다는 것을 보여준다.

실시예 13

고양이에게 투여된 트라마돌 매트릭스 정제의

생체내 약물 동태학적 연구

실시예 1에 기재된 것과 유사한 방법을 사용하여 300 mg 트라마돌 HCl을 함유하는 코팅 ER 정제를 제조하였다. 구성성분과 농도는 실시예 9의 표에 나타나 있다. 투여하기전에 절식시키고 투여한지 한시간 후에 음식물을 제공한 고양이게게 단일 300 mg 정제의 절반으로서 정제를 30 mg/kg로 투여하였다. 여러 시간에서 혈액 샘플을 취하고 혈장 트라마돌과 그의 대사산물(M1) 농도에 대해 고성능 액체 크로마토그래피로 분석하였다. 수득한 약물 동태학적 구배(도 13)은 트라마돌과 M1 모두 고양이 혈액에서 연장된 시간동안 존재한다는 것을 보여주었다.

실시예 14

글루코사민 SR 매트릭스 정제의 생체내

약물 동태학적 연구

실시예 1에 인용된 것과 유사한 방식으로 4개의 미코팅 매트릭스 정제를 제조하여 개 한 마리당 1600 mg의 글루코사민 투여량으로 절식시킨 비글 개에게 투여하였다. 각 정제는 400 mg 글루코사민 히드로클로라이드, 200 mg 콘드로이틴 술페이트, 20 mg Ester-C™ (비타민 C), 5 mg 마그네슘 술페이트, 230 mg HPMC, 135 mg 미세 결정성 셀룰로즈 및 10 mg 마그네슘 스테아레이트를 함유한다. 혈액 샘플을 취하고 글루코사민 농도에 대해 질량 분석기와 커플링된 고성능 액체 크로마토그래피(LC-MS)로 분석하였다.

수득한 글루코사민의 약물 동태학적 구배는 글루코사민이 혈장내 연장된 시간동안 존재한다는 것을 보여주었다 (도 14).

본 명세서에 언급된 상기 미국특허, 미국특허 출원공고, 미국특허 출원, 외국특허, 외국 특허출원 및 비특허 공고는 참고로 여기에 그 전체 내용이 포함된다.

상기로부터 본 발명의 특정 구현예는 예시의 목적으로 여기에 기술되었지만, 본 발명의 정신과 범위를 벗어나지 않고 각종 변형이 이루어질 수 있다는 것을 이해할 수 있을 것이다. 따라서, 본 발명은 첨부된 청구범위에 의한 것을 제외하고는 제한받지 않는다.

Claims (38)

1. (i) 고수용성, 높은 일일투여량 및 짧은 반감기를 가진 약학 활성 성분,

   및 (ii) 친수성 중합체를 함유하는 매트릭스를

   함유하는 약학 조성물로서,

   상기 약학 활성 성분이 미분화되어 상기 매트릭스에 분산된 약학 조성물.
2. 제 1 항에 있어서, 상기 약학 활성 성분이 상기 약학 조성물의 총 중량의 약 15 % 또는 그 이상을 차지하는 약학 조성물.
3. 제 1 항에 있어서, 상기 약학 활성 성분이 상기 약학 조성물의 총 중량의 약 50 % 또는 그 이상을 차지하는 약학 조성물.
4. 제 1 항에 있어서, 상기 조성물이 경구적으로 운반가능한 정제의 형태인 약학 조성물.
5. 제 1 항에 있어서, 상기 조성물이 분쇄 또는 단편의 경구적으로 운반가능한 정제의 형태인 약학 조성물.
6. 제 1 항에 있어서, 상기 약학 활성 성분이 약 100 mg/ml 또는 그 이상의 수 용해도를 가지고 있는 약학 조성물.
7. 제 1 항에 있어서, 상기 약학 활성 성분이 성인 환자에 대해 약 100 mg 또는 그 이상의 일일 투여량에서 치료에 효과적인 약학 조성물.
8. 제 1 항에 있어서, 상기 약학 활성 성분이 약 8 시간 또는 그 미만의 반감기를 가지고 있는 약학 조성물.
9. 제 1 항에 있어서, 친수성 중합체가 히드록시프로필메틸셀룰로즈, 히드록시프로필셀룰로즈, 메틸셀룰로즈, 카르복시메틸셀룰로즈, 폴리(에틸렌 옥사이드), 알기네이트, 펙틴, 구아르 껌, 키토산, 카르기난, 전분, 덱스트린, 트라가간트, 크산탄 껌, 포비돈, 카르보머, 및 그의 염으로 구성된 군에서 선택되는 약학 조성물.
10. 제 1 항에 있어서, 상기 약학 활성 성분이 약 50% 내지 약 80중량%의 양으로 존재하는 약학 조성물.
11. 제 1 항 내지 제 10 항중의 어느 한 항에 있어서, 상기 약학 활성 성분이 상한 크기가 약 210 마이크론 (70 메쉬) 또는 그 미만이고, 하한 크기가 약 63 마이크론 (230 메쉬) 또는 그 이상인 크기 범위로 미분화되거나, 혹은 그 범위로부터 선택되는 약학 조성물.
12. 제 1 항 내지 제 11 항중의 어느 한 항에 있어서, 추가로 제2 약학 활성 성분을 함유하는 약학 조성물.
13. 제 12 항에 있어서, 상기 약학 활성 성분이 트라마돌, 글루코사민, 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염이며, 제2 약학 활성 성분이 콘드로이틴, 비스테로이드성 항염증성 약물(NSAID), 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염인 약학 조성물.
14. 제 12 항에 있어서, 상기 약학 활성 성분이 트라마돌이고 상기 제2 약학 활성 성분이 아세트아미노펜, 카르프로펜, 아스피린 또는 글루코사민인 약학 조성물.
15. 제 1 항에 있어서, 상기 약학 활성 성분이 하기 구조를 가진 트라마돌 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염인 약학 조성물:

    
16. 제 1 항에 있어서, 상기 약학 활성 성분이 글루코사민, 콘드로이틴, 메트포르민, 가바펜틴, 비타민 C, 비타민 B1, 비타민 B2, 아미노산, 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염인 약학 조성물.
17. 제 1 항 내지 제 16 항중의 어느 한 항에 있어서, 친수성 중합체가 히드록시프로필메틸셀룰로즈(HPMC)인 약학 조성물.
18. 제 1 항 내지 제 17 항중의 어느 한 항에 있어서, 친수성 중합체가 약 15 중량% 내지 약 50 중량%의 양으로 존재하는 약학 조성물.
19. 제 1 항 내지 제 18 항중의 어느 한 항에 있어서, 추가로 정제화 결합제, 충전제 및　윤활제를 함유하는 약학 조성물.
20. 제 2 항에 있어서, 추가로 정제 위에 코팅을 함유하는 약학 조성물.
21. 제 20 항에 있어서, 상기 코팅이 방출 제어 층인 약학 조성물.
22. 제 20 항에 있어서, 상기 코팅층이 정제의 약 1 중량% 내지 약 5 중량%를 구성하는 약학 조성물.
23. 제 1 항 내지 제 22 항중의 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물이 그를 필요로 하는 환자에게 경구투여시 적어도 약 12 시간동안 연장된 방출을 제공하는 약학 조성물.
24. 제 1 항 내지 제 23 항중의 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물이 그를 필요로 하는 환자에게 경구투여시 동일량의 약학 활성 성분을 함유하고 있는 속방성 제제 보다도 적어도 50% 이상 긴 시간동안 치료에 효과적인 농도 또는 그 이상으로 혈장 농도를 제공하는 약학 조성물.
25. 제 1 항에 있어서, 상기 약학 활성 성분이 트라마돌이며, 개에게 경구투여시 상기 조성물은 약 1.0 μg hr/mL 또는 그 이상의 트라마돌 활성 대사산물, 즉 M1 (O-데스메틸트라마돌)의 AUC (0 내지 무한) (혈장 농도 대 시간)과 약 2 μg/mL 또는 그 미만의 M1의 Cmax를 제공하는 약학 조성물.
26. 정제의 중량 기준으로 (a) 약 20% 내지 약 30%의 고분자량의 HPMC, (b) 약 10% 내지 약 20%의 약 210 마이크론 또는 그 미만의 입자 크기를 갖는 미세결정 셀룰로즈, 및 (c) 약 1 % 내지 약 3%의 정제화 윤활제를 함유하는, 매트릭스에 분산된 약 300 mg 내지 약 1000 mg의 양에서 상한 크기가 약 125 마이크론 (120 메쉬) 또는 그 미만이며, 하한 크기가 약 74 마이크론 (200 메쉬) 또는 그 이상인 트라마돌 히드로클로라이드를 함유하는 경구적으로 운반가능한 정제 형태의 약학 조성물.
27. 정제의 중량 기준으로 (a) 약 20% 내지 약 40%의 고분자량의 HPMC, (b) 약 10% 내지 약 30%의 약 210 마이크론 또는 그 미만의 입자 크기를 갖는 미세결정 셀룰로즈, 및 (c) 약 1 % 내지 약 3%의 정제화 윤활제를 함유하는, 매트릭스에 분산된 약 150 mg 내지 약 500 mg의 양에서 상한 크기가 약 125 마이크론 (120 메쉬) 또는 그 미만이며, 하한 크기가 약 74 마이크론 (200 메쉬) 또는 그 이상인 트라마돌 히드로클로라이드를 함유하는 경구적으로 운반가능한 정제 형태의 약학 조성물.
28. 정제의 중량 기준으로 (a) 약 20% 내지 약 30%의 고분자량의 HPMC, (b) 약 2% 내지 약 20%의 약 210 마이크론 또는 그 미만의 입자 크기를 갖는 결합제, 및 (c) 약 1 % 내지 약 3%의 정제화 윤활제를 함유하는, 매트릭스에 분산된 약 500 mg 내지 약 1000 mg의 양에서 상한 크기가 약 125 마이크론 (120 메쉬) 또는 그 미만이며, 하한 크기가 약 74 마이크론 (200 메쉬) 또는 그 이상인 글루코사민 히드로클로라이드 그리고 약 300 mg 내지 약 1000 mg의 양에서 약 210 마이크론(70 메쉬) 또는 그 미만의 상한 크기를 갖는 콘드로이틴 술페이트를 함유하는 경구적으로 운반가능한 정제 형태의 약학 조성물.
29. 정제의 중량 기준으로 (a) 약 20% 내지 약 30%의 고분자량의 HPMC, (b) 약 2% 내지 약 20%의 약 210 마이크론 또는 그 미만의 입자 크기를 갖는 결합제, 및 (c) 약 1 % 내지 약 3%의 정제화 윤활제를 함유하는, 매트릭스에 분산된 약 500 mg 내지 약 1500 mg의 양에서 상한 크기가 약 125 마이크론 (120 메쉬) 또는 그 미만이며, 하한 크기가 약 74 마이크론 (200 메쉬) 또는 그 이상인 글루코사민 히드로클로라이드를 함유하는 경구적으로 운반가능한 정제 형태의 약학 조성물.
30. 정제의 중량 기준으로 (a) 약 20% 내지 약 30%의 고분자량의 HPMC, (b) 약 2% 내지 약 20%의 약 210 마이크론 또는 그 미만의 입자 크기를 갖는 결합제, 및 (c) 약 1 % 내지 약 3%의 정제화 윤활제를 함유하는, 매트릭스에 분산된 약 300 내지 약 1500 mg의 양에서 상한 크기가 약 125 마이크론 (120 메쉬) 또는 그 미만이며, 하한 크기가 약 74 마이크론 (200 메쉬) 또는 그 이상인 가바펜틴을 함유하는 경구적으로 운반가능한 정제 형태의 약학 조성물.
31. 정제의 중량 기준으로 (a) 약 20% 내지 약 30%의 고분자량의 HPMC, (b) 약 2% 내지 약 20%의 약 210 마이크론 또는 그 미만의 입자 크기를 갖는 결합제, 및 (c) 약 1 % 내지 약 3%의 정제화 윤활제를 함유하는, 매트릭스에 분산된 약 300 내지 약 1500 mg의 양에서 상한 크기가 약 125 마이크론 (120 메쉬) 또는 그 미만이며, 하한 크기가 약 74 마이크론 (200 메쉬) 또는 그 이상인 아세트아미노펜을 함유하는 경구적으로 운반가능한 정제 형태의 약학 조성물.
32. 정제의 중량 기준으로 (a) 약 20% 내지 약 30%의 고분자량의 HPMC, (b) 약 2% 내지 약 20%의 약 210 마이크론 또는 그 미만의 입자 크기를 갖는 결합제, 및 (c) 약 1 % 내지 약 3%의 정제화 윤활제를 함유하는, 매트릭스에 분산된 약 300 내지 약 1500 mg의 양에서 상한 크기가 약 125 마이크론 (120 메쉬) 또는 그 미만이며, 하한 크기가 약 74 마이크론 (200 메쉬) 또는 그 이상인 메트포르민 히드로클로라이드를 함유하는 경구적으로 운반가능한 정제 형태의 약학 조성물.
33. 제 2 항 및 제 20 항 내지 제 32 항중의 어느 한 항에 있어서, 상기 정제가 에틸 셀룰로즈, 올레산, 암모늄 히드록사이드 및　물을 함유한 수 분산액과 폴리에틸렌 글리콜을 함유한 수용액을 함유하는 코팅 조성물을 사용하여 필름층으로 선택적으로 코팅되는 약학 조성물.
34. 제 1 항 내지 제 33 항중의 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물은 1일 2회이하로 그를 필요로 하는 환자에게 투여하기에 적합한 약학 조성물.
35. 제 2 항 및 제 20 항 내지 제 32 항중의 어느 한 항에 있어서, 상기 정제는 직접 압착법으로 가공되는 약학 조성물.
36. (a) 약학 활성 성분을 미분화시키는 단계, (b) 약 125 마이크론(120 메쉬) 또는 그 미만의 상한 크기와 약 74 마이크론 (200 메쉬) 또는 그 이상의 하한 크기를 갖는 약학 활성 성분을 선택하는 단계, (c) 단계 (b)의 약학 활성 성분을 친수성 중합체 및　결합제와 건조 블랜딩하는 단계, (d) 단계 (c)의 혼합물과 윤활제, 유동성 개선제, 혹은 이 둘다를 혼합하는 단계, (e) 단계 (d)의 혼합물을 정제로 압착하는 단계, 그리고 (f) 선택적으로 정제를 코팅하는 단계를 포함하는 경구적으로 운반가능한 정제 형태의 서방성 약학 조성물의 제조 방법.
37. (i) 고 수용성, 높은 일일 투여량 및 짧은 반감기의 약학 활성 성분, 및 (ii) 친수성 중합체를 함유하고 있는 매트릭스를 함유하는 제어 방출 매트릭스 정제로서, 상기 정제는 중량 기준으로 약 2시간후 방출된 약학 활성 성분의 약 5% 내지 약 40%, 약 4시간후 방출된 약학 활성 성분의 약 15% 내지 약 55%, 약 8시간후 방출된 약학 활성 성분의 약 40% 내지 약 80%, 약 12시간후 방출된 약학 활성 성분의 약 60% 내지 약 95%, 18시간후 방출된 약학 활성 성분의 약 70% 내지 약 100%의 시험관내 용해속도를 가지고 있는 제어 방출 매트릭스 정제.
38. 제 37 항에 있어서, 상기 정제는, 중량 기준으로, 약 2시간후 방출된 약학 활성 성분의 약 10% 내지 약 30%, 약 4시간후 방출된 약학 활성 성분의 약 25% 내지 약 45%, 약 8시간후 방출된 약학 활성 성분의 약 50% 내지 약 70%, 약 12시간후 방출된 약학 활성 성분의 약 70% 내지 약 90%, 18시간후 방출된 약학 활성 성분의 약 80% 내지 약 100%의 시험관내 용해속도를 가지고 있는 제어 방출 매트릭스 정제.

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