JP3011752B2 - 徐放性製剤およびその製造方法 - Google Patents
徐放性製剤およびその製造方法Info
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- JP3011752B2 JP3011752B2 JP2285539A JP28553990A JP3011752B2 JP 3011752 B2 JP3011752 B2 JP 3011752B2 JP 2285539 A JP2285539 A JP 2285539A JP 28553990 A JP28553990 A JP 28553990A JP 3011752 B2 JP3011752 B2 JP 3011752B2
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- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
- A61K9/2077—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets
- A61K9/2081—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets with microcapsules or coated microparticles according to A61K9/50
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- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/5005—Wall or coating material
- A61K9/5015—Organic compounds, e.g. fats, sugars
Description
【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は、徐放性製剤およびその製造技術に関するも
のである。
のである。
徐放性製剤とは、体内での薬剤の溶出が徐々に行われ
るように設計された製剤である。徐放性製剤における薬
剤の溶出制御方式には、極めて多くの種類があるが、な
かでも薬剤を含有した顆粒または錠剤の表面に被覆層を
設け、この被覆層によって薬剤の溶出を制御するもの
や、ワックスあるいは水不溶性のマトリクス中に薬剤を
分散させてその溶出を制御するものが主流となってい
る。
るように設計された製剤である。徐放性製剤における薬
剤の溶出制御方式には、極めて多くの種類があるが、な
かでも薬剤を含有した顆粒または錠剤の表面に被覆層を
設け、この被覆層によって薬剤の溶出を制御するもの
や、ワックスあるいは水不溶性のマトリクス中に薬剤を
分散させてその溶出を制御するものが主流となってい
る。
上述の被覆層によって薬剤の溶出を制御する徐放性製
剤は、あらかじめ薬剤を賦形剤などとともに顆粒または
錠剤に造粒、成形した後、その表面に被覆層を形成す
る。これは、一定の大きさ、形状の粒子に一定の条件で
被覆層を形成すれば、一定の性状を有する被覆層が得ら
れるので、被覆すべき薬剤粒子を大きさ、形状の制御し
易い顆粒または錠剤にあらかじめ加工しておくことが薬
物溶出速度のばらつきの防止に有効であるという考えに
基づいている。
剤は、あらかじめ薬剤を賦形剤などとともに顆粒または
錠剤に造粒、成形した後、その表面に被覆層を形成す
る。これは、一定の大きさ、形状の粒子に一定の条件で
被覆層を形成すれば、一定の性状を有する被覆層が得ら
れるので、被覆すべき薬剤粒子を大きさ、形状の制御し
易い顆粒または錠剤にあらかじめ加工しておくことが薬
物溶出速度のばらつきの防止に有効であるという考えに
基づいている。
他方、薬剤を含有する顆粒や錠剤の表面に被覆層を設
ける場合は、顆粒（錠剤）の大きさおよび形状を一定に
揃えるだけでなく、その粒径を出来るだけ小さくするこ
とが望ましいこととされている。これは、顆粒（錠剤）
表面の被覆層に欠陥が存在した場合や、顆粒（錠剤）間
で被覆層の性状にばらつきが存在した場合は、１回に服
用する顆粒（錠剤）の数が多い程、１回の服用量に及ぼ
す上記欠陥やばらつきの影響が小さくなるので、顆粒
（錠剤）の粒径を小さくする程、製剤の安全性を高める
ことができるからである。また、顆粒（錠剤）からの薬
剤の溶出は、被覆層を通しての水分、薬剤の拡散や、被
覆層自体の溶解など、被覆層に関する物理過程のみなら
ず、水の拡散、薬剤の溶解、水と薬剤溶液の混合、薬剤
溶液の拡散など、顆粒（錠剤）内部における複雑な物理
過程も関与しており、特に後者の物理過程は、顆粒（錠
剤）の粒径が大きい程その寄与も大きい。そのため、粒
径の小さい顆粒（錠剤）の表面に被覆層を設ける方が解
析が簡単で、製剤設計が容易になり、所望の溶出曲線を
示す製剤が得られ易いという利点がある。
ける場合は、顆粒（錠剤）の大きさおよび形状を一定に
揃えるだけでなく、その粒径を出来るだけ小さくするこ
とが望ましいこととされている。これは、顆粒（錠剤）
表面の被覆層に欠陥が存在した場合や、顆粒（錠剤）間
で被覆層の性状にばらつきが存在した場合は、１回に服
用する顆粒（錠剤）の数が多い程、１回の服用量に及ぼ
す上記欠陥やばらつきの影響が小さくなるので、顆粒
（錠剤）の粒径を小さくする程、製剤の安全性を高める
ことができるからである。また、顆粒（錠剤）からの薬
剤の溶出は、被覆層を通しての水分、薬剤の拡散や、被
覆層自体の溶解など、被覆層に関する物理過程のみなら
ず、水の拡散、薬剤の溶解、水と薬剤溶液の混合、薬剤
溶液の拡散など、顆粒（錠剤）内部における複雑な物理
過程も関与しており、特に後者の物理過程は、顆粒（錠
剤）の粒径が大きい程その寄与も大きい。そのため、粒
径の小さい顆粒（錠剤）の表面に被覆層を設ける方が解
析が簡単で、製剤設計が容易になり、所望の溶出曲線を
示す製剤が得られ易いという利点がある。
しかしながら、従来の製剤技術では、製剤を含有する
顆粒（錠剤）の粒径を100μｍ以下に加工するには特殊
な技術を必要とし、またこのような微細な粒子の表面に
被覆層を形成することも出来なかった。そのため、現状
では粒径200μｍ以上、最小でも粒径100μｍ以上の造粒
粒子の表面に被覆層を施すのが限度とされている。
顆粒（錠剤）の粒径を100μｍ以下に加工するには特殊
な技術を必要とし、またこのような微細な粒子の表面に
被覆層を形成することも出来なかった。そのため、現状
では粒径200μｍ以上、最小でも粒径100μｍ以上の造粒
粒子の表面に被覆層を施すのが限度とされている。
かかる現状を打開すべく、本発明者らは粒径100μｍ
以下の微細な粒子の表面に良好な被覆層を施すことので
きる造粒コーティング装置を開発し、この装置を利用し
てテオフィリンなどの薬剤原末（未造粒粒子）にワック
スからなる被覆層を施したものが徐放効果を示すことを
明らかにした（1989年 粉体工学会秋季研究発表会講演
要旨集 77頁、特開平１−176921号、特開平１−273337
号）。しかし、上記造粒コーティング装置を用いるだけ
では、徐放効果が不充分であり、また溶出曲線も一次溶
解曲線となることから、徐放性製剤として好ましいもの
を得るには到らなかった。
以下の微細な粒子の表面に良好な被覆層を施すことので
きる造粒コーティング装置を開発し、この装置を利用し
てテオフィリンなどの薬剤原末（未造粒粒子）にワック
スからなる被覆層を施したものが徐放効果を示すことを
明らかにした（1989年 粉体工学会秋季研究発表会講演
要旨集 77頁、特開平１−176921号、特開平１−273337
号）。しかし、上記造粒コーティング装置を用いるだけ
では、徐放効果が不充分であり、また溶出曲線も一次溶
解曲線となることから、徐放性製剤として好ましいもの
を得るには到らなかった。
そこで本発明者らは、上記造粒コーティング装置を用
いて被覆層を施した薬剤原末を賦形剤などとともに打錠
し、その徐放効果を調べたところ、意外にもその溶出曲
線は、打錠前の被覆層を施した薬剤原末のそれとも、ま
た薬剤原末を単に賦形剤などとともに混合打錠した従来
品のそれとも異なり、極めて良好な溶出曲線を示すこと
を見出し、本発明に到達したものである。
いて被覆層を施した薬剤原末を賦形剤などとともに打錠
し、その徐放効果を調べたところ、意外にもその溶出曲
線は、打錠前の被覆層を施した薬剤原末のそれとも、ま
た薬剤原末を単に賦形剤などとともに混合打錠した従来
品のそれとも異なり、極めて良好な溶出曲線を示すこと
を見出し、本発明に到達したものである。
また、本発明者らは、上記造粒コーティング装置を用
いて被覆層を施した薬剤原末を打錠する際、水溶性高分
子物質を添加することにより、得られた製剤の溶出曲線
が一層良好になることを見出し、本発明に到達したもの
である。
いて被覆層を施した薬剤原末を打錠する際、水溶性高分
子物質を添加することにより、得られた製剤の溶出曲線
が一層良好になることを見出し、本発明に到達したもの
である。
本発明の目的は、徐放効果の高い徐放性製剤を提供す
ることにある。
ることにある。
本発明による徐放性製剤は、未造粒の主薬粒子の表面
にあらかじめ水不溶性物質からなる被覆層を形成し、そ
の後これを賦形剤などと混合して造粒し、所望の剤形と
したものである。
にあらかじめ水不溶性物質からなる被覆層を形成し、そ
の後これを賦形剤などと混合して造粒し、所望の剤形と
したものである。
本発明において使用する未造粒の主薬粒子は、0.1〜1
00μｍの範囲の粒径を有するものが適している。粒径0.
1μｍ未満の主薬の表面に被覆層を形成することも可能
であるが、この場合は主薬に対する被覆層の割合が大き
くなりすぎるので実用的ではない。他方、主薬の粒径が
100μｍ以上になると徐放効果が劣化する。
00μｍの範囲の粒径を有するものが適している。粒径0.
1μｍ未満の主薬の表面に被覆層を形成することも可能
であるが、この場合は主薬に対する被覆層の割合が大き
くなりすぎるので実用的ではない。他方、主薬の粒径が
100μｍ以上になると徐放効果が劣化する。
被覆層を構成する水不溶性物質としては、生理学的に
許容される物質のうち、水や胃液に溶解しないものであ
ればよく、具体的には、油脂、ワックス、高級アルコ
ール、高級脂肪酸などの疎水性低分子物質、エチルセ
ルロース、シェラックなどの水不溶性高分子物質、ヒ
ドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、メタク
リル酸−メタクリル酸エステル共重合体、カルボキシメ
チルエチルセルロースなどの腸溶性高分子物質などを例
示することができる。
許容される物質のうち、水や胃液に溶解しないものであ
ればよく、具体的には、油脂、ワックス、高級アルコ
ール、高級脂肪酸などの疎水性低分子物質、エチルセ
ルロース、シェラックなどの水不溶性高分子物質、ヒ
ドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、メタク
リル酸−メタクリル酸エステル共重合体、カルボキシメ
チルエチルセルロースなどの腸溶性高分子物質などを例
示することができる。
未造粒の主薬粒子の表面に上記水不溶性物質を被覆す
る方法は特に制限されるものではないが、先に本発明者
らが開発した造粒コーティング装置（前記文献参照）を
利用するのが良い。本発明は、実質的に上記装置を利用
することによってその実現が可能となる。
る方法は特に制限されるものではないが、先に本発明者
らが開発した造粒コーティング装置（前記文献参照）を
利用するのが良い。本発明は、実質的に上記装置を利用
することによってその実現が可能となる。
参考までに、上記造粒コーティング装置の概要を第３
図に示す。この造粒コーティング装置は、処理筒１の底
部に未造粒の主薬粒子を供給するための粉体ノズル2a
と、水不溶性物質を供給するための液体ノズル2bとを備
えている。主薬粒子は、フィーダー３を通じて供給さ
れ、圧縮空気源4aから供給される空気の圧力によって粉
体ノズル2aから処理筒１内に噴出される。一方、タンク
５内に貯留された水不溶性物質の溶液（または分散液、
溶融物など）は、ポンプ６で吸引され、圧縮空気源4bか
ら供給される空気の圧力によって液体ノズル2bから処理
筒１内に噴出される。
図に示す。この造粒コーティング装置は、処理筒１の底
部に未造粒の主薬粒子を供給するための粉体ノズル2a
と、水不溶性物質を供給するための液体ノズル2bとを備
えている。主薬粒子は、フィーダー３を通じて供給さ
れ、圧縮空気源4aから供給される空気の圧力によって粉
体ノズル2aから処理筒１内に噴出される。一方、タンク
５内に貯留された水不溶性物質の溶液（または分散液、
溶融物など）は、ポンプ６で吸引され、圧縮空気源4bか
ら供給される空気の圧力によって液体ノズル2bから処理
筒１内に噴出される。
処理筒１内に噴出された主薬粒子と水不溶性物質の溶
液とは、処理筒１内で衝突し、主薬粒子の表面に水不溶
性物質の溶液が付着する。処理筒１の側壁には、乾燥気
流を供給するための気流流入口７が設けられている。乾
燥気流は、通常は冷却空気またはヒーター８によって所
定の温度に加熱された加熱空気であり、各気流流入口７
への経路に設けられた流量制御手段９によって処理筒１
内への流入量が制御される。主薬粒子の表面に付着した
水不溶性物質の溶液は、上記気流流入口７から処理筒１
内に供給される乾燥気流によって溶媒が気化し、被覆層
となる。処理筒１の上部には、捕集路10が設けられてお
り、生成した被覆主薬粒子は、ブロワ11の吸引力によっ
て処理筒１の外部に排出され、サイクロン12中を降下し
てその下方の回収容器13内に回収される。
液とは、処理筒１内で衝突し、主薬粒子の表面に水不溶
性物質の溶液が付着する。処理筒１の側壁には、乾燥気
流を供給するための気流流入口７が設けられている。乾
燥気流は、通常は冷却空気またはヒーター８によって所
定の温度に加熱された加熱空気であり、各気流流入口７
への経路に設けられた流量制御手段９によって処理筒１
内への流入量が制御される。主薬粒子の表面に付着した
水不溶性物質の溶液は、上記気流流入口７から処理筒１
内に供給される乾燥気流によって溶媒が気化し、被覆層
となる。処理筒１の上部には、捕集路10が設けられてお
り、生成した被覆主薬粒子は、ブロワ11の吸引力によっ
て処理筒１の外部に排出され、サイクロン12中を降下し
てその下方の回収容器13内に回収される。
このようにして得た被覆主薬粒子を造粒して製剤とす
るには、公知の造粒技術を利用すればよい。すなわち、
上記被覆主薬粒子を賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤な
どと混合した後、打錠、転動造粒、撹拌造粒あるいは流
動造粒など、公知の方法で造粒し、必要に応じてさらに
糖衣やコーティングを施して製剤とする。
るには、公知の造粒技術を利用すればよい。すなわち、
上記被覆主薬粒子を賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤な
どと混合した後、打錠、転動造粒、撹拌造粒あるいは流
動造粒など、公知の方法で造粒し、必要に応じてさらに
糖衣やコーティングを施して製剤とする。
本発明者らは、上記被覆主薬粒子を造粒する際に、水
溶性高分子物質を添加することにより、本発明徐放性製
剤の徐放効果が一層向上するという知見を得た。水溶性
高分子物質としては、ヒドロキシエチルセルロース、
ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、ヒ
ドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチル
セルロースなどのセルロースエーテル類、ポリビニル
アルコール、ポリアクリル類またはその塩、ポリビニル
ピロリドンなどのビニルポリマー類、アルギン酸、ア
ラビアガム、トラガントガム、ゼラチン、デンプン、プ
ルランなどの天然高分子物質などを例示することができ
る。これらの水溶性高分子物質のうち、特にセルロース
エーテル類は、本発明徐放性製剤の徐放効果を顕著に向
上させることが本発明者らの実験によって明らかとなっ
た。
溶性高分子物質を添加することにより、本発明徐放性製
剤の徐放効果が一層向上するという知見を得た。水溶性
高分子物質としては、ヒドロキシエチルセルロース、
ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、ヒ
ドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチル
セルロースなどのセルロースエーテル類、ポリビニル
アルコール、ポリアクリル類またはその塩、ポリビニル
ピロリドンなどのビニルポリマー類、アルギン酸、ア
ラビアガム、トラガントガム、ゼラチン、デンプン、プ
ルランなどの天然高分子物質などを例示することができ
る。これらの水溶性高分子物質のうち、特にセルロース
エーテル類は、本発明徐放性製剤の徐放効果を顕著に向
上させることが本発明者らの実験によって明らかとなっ
た。
本発明徐放性製剤は、薬剤原末の表面に単に被覆層を
形成しただけのものや、薬剤原末を単に賦形剤などとと
もに混合打錠した従来製剤に比べて良好な徐放性能を示
す。
形成しただけのものや、薬剤原末を単に賦形剤などとと
もに混合打錠した従来製剤に比べて良好な徐放性能を示
す。
また本発明徐放性製剤は、薬剤原末の表面に被覆層を
形成した後に造粒を行うので、主薬の配合禁忌の問題を
回避することができ、かつ薬剤粒子の流動性が向上する
ので、造粒時の配合操作も容易になる。
形成した後に造粒を行うので、主薬の配合禁忌の問題を
回避することができ、かつ薬剤粒子の流動性が向上する
ので、造粒時の配合操作も容易になる。
以下、実施例により本発明を詳述する。
〔実施例１〕 −徐放性製剤の製造− 被覆層の形成には、前記第３図に示す造粒コーティン
グ装置（フロイント産業株式会社製、「コートマイザ
ー」）を使用した。未造粒の主薬粒子としてテオフィリ
ン原末（長径１〜80μｍ、短径0.2〜20μｍ）を、水不
溶性物質として硬化ナタネ油（フロイント産業株式会社
製、「LW−103」）をそれぞれ使用した。テオフィリン
は、25g/分の割合で噴霧し、硬化ナタネ油は、塩化メチ
レンに溶解して５％溶液とし、15ml/分の割合で噴霧し
た。乾燥気流は、温度50℃、風量約5m3/分とした。硬化
ナタネ油の被覆量は、テオフィリンの15％とした。
グ装置（フロイント産業株式会社製、「コートマイザ
ー」）を使用した。未造粒の主薬粒子としてテオフィリ
ン原末（長径１〜80μｍ、短径0.2〜20μｍ）を、水不
溶性物質として硬化ナタネ油（フロイント産業株式会社
製、「LW−103」）をそれぞれ使用した。テオフィリン
は、25g/分の割合で噴霧し、硬化ナタネ油は、塩化メチ
レンに溶解して５％溶液とし、15ml/分の割合で噴霧し
た。乾燥気流は、温度50℃、風量約5m3/分とした。硬化
ナタネ油の被覆量は、テオフィリンの15％とした。
次に、得られた被覆テオフィリン粉末5.5％、賦形剤
として乳糖：ヒドロキシプロピルセルロース＝8:2の混
合物94％、滑沢剤としてステアリン酸マグネシウム0.5
％を混合して打錠し、直径8mm、平均重量190mg、平均硬
度4.5kgの錠剤を得た。
として乳糖：ヒドロキシプロピルセルロース＝8:2の混
合物94％、滑沢剤としてステアリン酸マグネシウム0.5
％を混合して打錠し、直径8mm、平均重量190mg、平均硬
度4.5kgの錠剤を得た。
−溶出試験− 上記錠剤の水に対する溶出量の経時変化を第１図の曲
線（ｆ）で示す。溶出量は、自動溶出試験器（日本分光
工業株式会社製、「DT−600」型）を用い、錠剤２錠を3
7℃の精製水900mlに投入し、パドルで100rpmの撹拌を行
いつつ、溶出するテオフィリンの275nmにおける吸収ス
ペクトルを測定して求めた。
線（ｆ）で示す。溶出量は、自動溶出試験器（日本分光
工業株式会社製、「DT−600」型）を用い、錠剤２錠を3
7℃の精製水900mlに投入し、パドルで100rpmの撹拌を行
いつつ、溶出するテオフィリンの275nmにおける吸収ス
ペクトルを測定して求めた。
また比較例として、各種の方法で製造した粉末および
錠剤（下記〜）の水に対する溶出量を上記と同様の
方法でそれぞれ測定した。但し、粉末の場合は20mgを用
いて溶出試験を行った。
錠剤（下記〜）の水に対する溶出量を上記と同様の
方法でそれぞれ測定した。但し、粉末の場合は20mgを用
いて溶出試験を行った。
テオフィリン原末 テオフィリン原末のままの溶出曲線を第１図の曲線
（ａ）で示す。
（ａ）で示す。
被覆テオフィリン粉末 本実施例で製造した被覆テオフィリン粉末（打錠前の
もの）の溶出曲線を第１図の曲線（ｂ）で示す。
もの）の溶出曲線を第１図の曲線（ｂ）で示す。
被覆テオフィリン粉末 本実施例で製造した被覆テオフィリン粉末のワックス
（硬化ナタネ油）による溌水効果を緩和するため、溶出
試験液（精製水）にポリオキシエチレンソルビタンモノ
オレエート系界面活性剤（花王株式会社製、「ツィーン
80」）を添加した。このときの溶出曲線を第１図の曲線
（ｃ）で示す。
（硬化ナタネ油）による溌水効果を緩和するため、溶出
試験液（精製水）にポリオキシエチレンソルビタンモノ
オレエート系界面活性剤（花王株式会社製、「ツィーン
80」）を添加した。このときの溶出曲線を第１図の曲線
（ｃ）で示す。
テオフィリン原末錠剤 テオフィリン原末（被覆層を形成しないもの）、賦形
剤および滑沢剤の混合物を打錠して錠剤を得た（使用し
た賦形剤、滑沢剤および打錠条件は前記と同様）。この
錠剤の溶出曲線を第１図の曲線（ｄ）で示す。
剤および滑沢剤の混合物を打錠して錠剤を得た（使用し
た賦形剤、滑沢剤および打錠条件は前記と同様）。この
錠剤の溶出曲線を第１図の曲線（ｄ）で示す。
テオフィリン原末、ワックス混合錠剤 テオフィリン原末：微粉状硬化ナタネ油（フロイント
産業株式会社製、「LW−103」）＝85:15の混合粉末、賦
形剤および滑沢剤の混合物を打錠して錠剤を得た（使用
した賦形剤、滑沢剤および打錠条件は前記と同様）。こ
の錠剤の溶出曲線を第１図の曲線（ｅ）で示す。
産業株式会社製、「LW−103」）＝85:15の混合粉末、賦
形剤および滑沢剤の混合物を打錠して錠剤を得た（使用
した賦形剤、滑沢剤および打錠条件は前記と同様）。こ
の錠剤の溶出曲線を第１図の曲線（ｅ）で示す。
−試験結果− テオフィリン原末の場合は直ちに溶出が完了した。
これを打錠したものはヒドロキシプロピルセルロース
の溶出抑制効果により、一次溶出曲線となった。ワック
ス被覆原末も略同様の溶出曲線となるが、２時間経過後
も完全には溶解しなかった。ワックスと混合打錠したも
のは、０次（直線）に近い溶出曲線となるが、約70分
で溶出が完了し、徐放性能としては（曲線の形状を別に
すれば）、、およびと同程度であった。これに対
して、本実施例製剤は、約100分で溶出が完了し、０次
（直線）に近い溶出曲線となり、徐放性能が一段と向上
した。なお、一般に薬剤原末は粒度分布が広いので、そ
の表面に被覆層を形成すると、被覆粉末毎に溶解時間が
ばらつき、溶出曲線がブロードになると予想されるが、
意外にもそのようなことはなかった。これは、薬剤粒子
が微細なため、その溶解時間にばらつきがあっても無視
できる程度であるためと考えられる。
これを打錠したものはヒドロキシプロピルセルロース
の溶出抑制効果により、一次溶出曲線となった。ワック
ス被覆原末も略同様の溶出曲線となるが、２時間経過後
も完全には溶解しなかった。ワックスと混合打錠したも
のは、０次（直線）に近い溶出曲線となるが、約70分
で溶出が完了し、徐放性能としては（曲線の形状を別に
すれば）、、およびと同程度であった。これに対
して、本実施例製剤は、約100分で溶出が完了し、０次
（直線）に近い溶出曲線となり、徐放性能が一段と向上
した。なお、一般に薬剤原末は粒度分布が広いので、そ
の表面に被覆層を形成すると、被覆粉末毎に溶解時間が
ばらつき、溶出曲線がブロードになると予想されるが、
意外にもそのようなことはなかった。これは、薬剤粒子
が微細なため、その溶解時間にばらつきがあっても無視
できる程度であるためと考えられる。
〔実施例２〕 賦形剤として乳糖：ヒドロキシプロピルセルロースの
割合を変えた他、前記実施例１と同様の方法で徐放性製
剤の製造および溶出試験を行った。テオフィリンの溶出
率（Ｄ）が75％になるまでの時間を第２図に示す。
割合を変えた他、前記実施例１と同様の方法で徐放性製
剤の製造および溶出試験を行った。テオフィリンの溶出
率（Ｄ）が75％になるまでの時間を第２図に示す。
同図から明らかなように、賦形剤としてヒドロキシプ
ロピルセルロースを添加することにより、徐放性能がさ
らに向上した。
ロピルセルロースを添加することにより、徐放性能がさ
らに向上した。
第１図は、本発明徐放性製剤および比較例における溶出
量の経時変化をそれぞれ示すグラフ図、 第２図は、水溶性高分子物質の添加量を変えて製造した
本発明徐放性製剤におけるテオフィリンの溶出率変化を
示すグラフ図、 第３図は、本発明徐放性製剤の製造に用いる造粒コーテ
ィング装置の概略図である。 １……処理筒、 2a……粉体ノズル、 2b……液体ノズル、 ３……フィーダー、 4a,4b……圧縮空気源、 ５……タンク、 ６……ポンプ、 ７……気流流入口、 ８……ヒーター、 ９……流量制御手段、 10……補集路、 11……ブロワ、 12……サイクロン、 13……回収容器。
量の経時変化をそれぞれ示すグラフ図、 第２図は、水溶性高分子物質の添加量を変えて製造した
本発明徐放性製剤におけるテオフィリンの溶出率変化を
示すグラフ図、 第３図は、本発明徐放性製剤の製造に用いる造粒コーテ
ィング装置の概略図である。 １……処理筒、 2a……粉体ノズル、 2b……液体ノズル、 ３……フィーダー、 4a,4b……圧縮空気源、 ５……タンク、 ６……ポンプ、 ７……気流流入口、 ８……ヒーター、 ９……流量制御手段、 10……補集路、 11……ブロワ、 12……サイクロン、 13……回収容器。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (56)参考文献 特開 平２−53721（ＪＰ，Ａ) 特開 平２−138210（ＪＰ，Ａ) 特開 昭62−174013（ＪＰ，Ａ) 特表 昭60−500213（ＪＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) A61K 9/16 B01J 2/30
Claims (9)
- 【請求項１】処理筒と、前記処理筒内に主薬粒子を供給
する粉体ノズルと、前記処理筒内に水不溶性物質を供給
する液体ノズルと、前記処理筒内に乾燥気流を供給する
気流流入口とを有する造粒コーティング装置を使用し
て、 前記粉体ノズルから、粒径0.1〜100μｍの未造粒の前記
主薬粒子を前記処理筒内に供給し、 前記液体ノズルから、生理学的に許容され、且つ水や胃
液に溶解しない前記水不溶性物質を前記処理筒内に供給
し、 前記処理筒内に供給された未造粒の前記主薬粒子と前記
水不溶性物質とが、前記処理筒内で衝突して、前記主薬
粒子の表面に前記水不溶性物質が付着させられ、 前記表面に付着した前記水不溶性物質の溶媒が前記処理
筒内に供給される前記乾燥気流で気化させられ、前記表
面に付着した前記水不溶性物質が前記表面の被覆層とさ
れ、 前記被覆層が前記表面に設けられた未造粒の被覆主薬粒
子を造粒してなることを特徴とする徐放性製剤。 - 【請求項２】請求項１記載の徐放性製剤において、 前記水不溶性物質は、疎水性低分子物質、水不溶性高分
子物質、腸溶性高分子物質から選択されることを特徴と
する徐放性製剤。 - 【請求項３】請求項２記載の徐放性製剤において、 前記疎水性低分子物質は、油脂、ワックス、高級アルコ
ール、高級脂肪酸から選択され、 前記水不溶性高分子物質は、エチルセルロース、シェラ
ックから選択され、 前記腸溶性高分子物質は、ヒドロキシプロピルメチルセ
ルロースフタレート、メタクリル酸−メタクリル酸エス
テル共重合体、カルボキシメチルエチルセルロースから
選択されることを特徴とする徐放性製剤。 - 【請求項４】造粒コーティング装置の液体ノズルから、
生理学的に許容され、且つ水や胃液に溶解しない水不溶
性物質を、前記造粒コーティング装置の処理筒内に噴出
し、 前記造粒コーティング装置の粉体ノズルから、0.1〜100
μｍの未造粒の主薬粒子を前記処理筒内に噴出し、 前記処理筒内に噴出された前記水不溶性物質が、前記処
理筒内に噴出された未造粒の前記主薬粒子と衝突して、
未造粒の前記主薬粒子の表面に付着させて前記表面の被
覆を形成し、 前記被覆を前記表面に設けた被覆主薬粒子を前記処理筒
内で乾燥させ、 その後、前記被覆主薬粒子を造粒することを特徴とする
徐放性製剤の製造方法。 - 【請求項５】請求項４記載の徐放性製剤の製造方法にお
いて、 前記水不溶性物質は、疎水性低分子物質、水不溶性高分
子物質、腸溶性高分子物質から選択されることを特徴と
する徐放性製剤の製造方法。 - 【請求項６】請求項５記載の徐放性製剤の製造方法にお
いて、 前記疎水性低分子物質は、油脂、ワックス、高級アルコ
ール、高級脂肪酸から選択され、 前記水不溶性高分子物質は、エチルセルロース、シェラ
ックから選択され、前記腸溶性高分子物質は、ヒドロキ
シプロピルメチルセルロースフタレート、メタクリル酸
−メタクリル酸エステル共重合体、カルボキシメチルエ
チルセルロースから選択されることを特徴とする徐放性
製剤の製造方法。 - 【請求項７】請求項４〜６のいずれか１項に記載の徐放
性製剤の製造方法において、 前記被覆主薬粒子の造粒に際しては、セルロースエーテ
ル類、ビニルポリマー類、天然高分子物質から選ばれた
水溶性高分子物質が、添加されていることを特徴とする
徐放性製剤の製造方法。 - 【請求項８】請求項７記載の徐放性製剤の製造方法にお
いて、 前記水溶性高分子物質は、ヒドロキシエチルセルロー
ス、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロー
ス、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシ
メチルセルロースから選択されるセルロースエーテル類
であることを特徴とする徐放性製剤の製造方法。 - 【請求項９】請求項７記載の徐放性製剤の製造方法にお
いて、 前記セルロースエーテル類は、ヒドロキシエチルセルロ
ース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロー
ス、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシ
メチルセルロースから選択され、 前記ビニルポリマー類は、ポリビニルアルコール、ポリ
アクリル類またはその塩、ポリビニルピロリドンから選
択され、 前記天然高分子物質は、アルギン酸、アラビアガム、ト
ラガントガム、ゼラチン、デンプン、プルランから選択
されることを特徴とする徐放性製剤の製造方法。
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|---|---|---|---|
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| DK1183014T3 (da) * | 1999-06-14 | 2004-02-09 | Cosmo Spa | Smagsmaskerede orale farmaceutiske sammensætninger med kontrolleret frigivelse |
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| JPH0753663B2 (ja) * | 1984-10-09 | 1995-06-07 | 武田薬品工業株式会社 | チアミン塩の顆粒，その製造法および錠剤 |
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| IT1214629B (it) * | 1985-08-29 | 1990-01-18 | Formenti Farmaceutici Spa | Procedimento di microincapsulazione di un medicamento,medicamento cosi'preparato,e composizioni farmaceutiche che lo comprendono |
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| CA1311686C (en) * | 1986-06-25 | 1992-12-22 | John Weldon Shell | Controlled release bioerodible drug delivery system |
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- 1990-10-23 JP JP2285539A patent/JP3011752B2/ja not_active Expired - Fee Related
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1991
- 1991-10-22 EP EP91117984A patent/EP0482576A1/en not_active Withdrawn
-
1994
- 1994-11-02 US US08/333,248 patent/US5480654A/en not_active Expired - Fee Related
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