KR100424931B1 - 서방성입상제제및그제조방법 - Google Patents

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다이이찌 세이야꾸 가부시기가이샤
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Abstract

본 발명은 약효성분, 평균입자 직경 50μm 이하의 미립상 폴리머 및 가소제를 함유하는 수현탁액을 습식 조립하고, 수득된 입상물을 상기 폴리머와 가소제와의 혼합물의 최저 피막형성 온도 또는 유리전이 온도중 더 낮은 온도이하의 온도로 처리함으로써 수득되는 서방성 입상 제제에 관한 것이다. 본 발명은 또한 서방성 입상 제제의 제조방법에 관한 것이다.
[효과] 본 발명에 따르면, 서방성이 우수하면서 인체에 대한 안전성이 높은 입상 제제를 간단한 방법으로 용이하게 제조할 수 있다.

Description

서방성 입상 제제 및 그 제조방법
서방성 제제는 약효성분의 방출속도를 제어하는 기능을 갖기 때문에, 이것을 환자에게 투여한 경우, 약효성분의 유효 혈중 농도를 장시간 일정하게 유지시킬 수 있다. 또한, 투여 회수를 감소시켜 환자의 컴플라이언스(compliance) 및 QOL(Quality of life)을 개선시킬 수 있고, 더욱이 약효성분의 유효 혈중 농도를 최저 유효 혈중 농도 이상으로 하면서, 최저 독성 발현 농도 미만으로 제어함으로써, 약효성분의 유효성 및 인체에 대한 안정성 등의 효과를 얻을 수 있기 때문에 여러 가지로 검토되어 왔다.
상기 서방성 제제로서는 약효성분을 함유하는 조성물이 피막에 의해 피복된 타입의 제제, 매트릭스중에 약효성분이 분산된 매트릭스 타입의 제제 등을 들 수 있다. 제형으로서는 멀티플-유닛트제 및 싱글 유닛트제가 있으며, 멀티플 유닛트제로는 다수의 서브유닛트로 이루어진 과립제 및 세립제, 복용 후 소화관중에서 빠르게 서브유닛트로 붕괴되는 과립제 또는 펠릿을 함유하는 캡슐제 및 정제 등이 있다. 또한, 싱글 유닛트제로는 비붕괴형의 매트릭스정 및 방출제어막으로 코팅된 정제 등이 있다.
멀티 유닛트제는 싱글 유닛트제에 비해 소화관내에서 이동 재현성이 높고, 또한 소화관내에서 광범위하게 분산되면서 이동하기 때문에 국소 부위를 자극하는 등의 위험성이 낮고, 더욱이 분활 투여가 가능하다는 등의 이점이 있다[Isao Sugimoto et al., "(Seizai Kaihatsu No Jissai To Kadai (Practice and Problems in the Development of Dosable Preparations)", Chapter 3, 215-228, 1986, R&D Planning]. 멀티 유닛트제의 제조방법으로서는 약효성분을 함유하는 과립제를 방출제어막으로 코팅하는 방법이 범용되고 있고, 그 외, 약효성분이 결합된 이온교환수지 비이드를 폴리머로 코팅하는 방법, 장용성 고체 분산 과립을 이용하는 방법, 스프레이 칠링에 의해 폴리글리세린 지방산 에스테르에 약효성분을 분산시킨 매트릭스 세립 또는 과립을 제조하는 방법(일본 특허 공개공보 제 223533/1990호) 및 디히드로피리딘계 Ca 채널 블록커의 서방성 입상 제제의 제조법으로서, 장용성 기제, 특히 수계의 메타아크릴산 코폴리머 LD 라텍스 분산액을 결합제로서 사용하여, 압출하여 조립법에 의해 제조하는 방법(유럽 특허 제 87118948.6호, 1987년 12월 21일 출원) 등이 제안되어 있다.
그러나, 코팅법에 있어서 유기용매를 이용하여 폴리머를 용해시키기 때문에 인체에 대한 안정성에 문제가 있으며, 또한 코팅막의 두께 및 코팅막중에 존재하는 세공 직경의 변화에 의해 약효성분의 용출 속도가 변화하기 때문에, 공정관리가 번잡하게 되는 문제가 있다. 더욱이, 코팅막에 균열이 생긴 경우, 약효성분이 급속하게 방출되는 등의 문제도 있다. 한편, 매트릭스 타입의 세립 또는 과립을 제작하는방법에 있어서는, 그 제조방법 및 품질관리는 비교적 용이하지만, 입상 제제로 하는데 있어서 스프레이 칠링과 같은 특유한 장치를 사용해야만 되는 문제가 있다.
또한, 일본 특허 공개공보 제 503315/1990호에는 약효성분 및 30∼150℃의 유리 전이 온도(Tg)를 갖는 폴리머를 블랜딩하고 원료 제제 배합물로 하고, 일정 형상으로 하는 바, 서방성 투여 형태물의 제조방법에 있어서, 서방성을 갖는 제형을 부여하는데 충분한 시간, 유리 전이 온도 또는 유리 전이 온도보다도 높은 온도로 유지하는 제조방법이 기재되어 있다. 그러나, 그 방법에 있어서, 폴리머는 유기용매에 용해시켜 첨가하거나 또는 유기용매에 용해시킨 후에 물에 유화시켜 라텍스 분산액으로서 첨가하는 방법이 이용되며, 또한 제형에 있어서는 실시예에 있어서도 정제의 예가 제시되어 있을 뿐이며, 입상 제제에 상기 방법을 적용한 경우는 반드시 만족할 만한 서방성을 제공하지 못했다.
따라서, 특수한 장치를 이용하지 않고 용이하게 매트릭스 타입의 서방성 입상 제제를 제조하여 얻는 방법이 요망되고 있다.
본 발명은 약효성분의 방출속도를 제어하여 얻은 서방성 입상 제제 및 그 제조 방법에 관한 것이다.
이와 같은 실정을 감안하여, 본 발명자들은 연구를 거듭한 결과, 약효성분, 평균 입자 직경이 50μm 이하인 미립상 폴리머 및 가소제를 함유하는 수현탁액을 습식 조립하고, 얻은 입상물을 상기 폴리머와 가소제와의 혼합물의 최저 피막형성 온도 또는 유리 전이 온도중 낮은 온도이하의 온도로 처리함으로써, 우수한 서방성을 갖는 입상 제제를 용이하게 제조할 수 있음을 발견하고,본 발명을 완성하였다.
즉, 본 발명은 약효성분, 평균입자 직경이 50μm 이하인 미립상 폴리머 및가소제를 함유하는 수현탁액을 습식 조립하고, 얻은 입상물을 상기 폴리머와 가소제와의 혼합물의 최저 피막형성 온도 또는 유리 전이 온도중 낮은 온도이하의 온도로 처리하는 것을 특징으로 하는 서방성 입상 제제의 제조방법 및 그 제조방법에 의해 얻어진 서방성 입상 제제를 제공한다.
본 발명의 서방성 입상 제제로 적용될 수 있는 약효성분으로서는, 특별히 제한되지 않지만, 트라넥삼산, 염산 세트라세이트, 염산 티클로피딘, 오프록사신, 레보플록사신, 세펨계 항생물질, 테오필린, 염산 프로카인아미드 등 경구투여 가능한 것이라면 모두 적용될 수 있으며, 이와 같은 약효성분의 입자 직경은 일반적으로 250μm 이하인 것이 사용된다.
본 발명에 있어서 용어 "폴리머"라는 것은, 에멀션상의 락텍스 폴리머 및 슈도(pseudo)라텍스 폴리머를 의미하는 것이 아니라, 통상의 방법으로 중합반응 또는 고분자화 반응을 수행하여 제조한 고체상, 구체적으로는 분체상의 고분자 화합물 또는 라텍스 고분자 또는 슈도 라텍스 폴리머를 건조시켜 제조한 분체상의 고분자 화합물을 의미하며, 그 예로서는 에틸셀루로오즈, 셀루로오즈 아세테이트, 셀루로오즈 아세테이트 프탈레이트, 카르복시메틸셀루로오즈, 메타크릴산-메틸 메타크릴레이트 공폴리머류(메타크릴산 공폴리머 L, 메타크릴산 공폴리머 S, 등), 에틸 아크릴레이트-메틸 메타크릴레이트-트리메틸 암모니오에틸메타크릴레이트 클로라이드 공폴리머류(아미노알킬메타크릴레이트 공폴리머류 RS), 히드록시프로필 메틸셀루로오즈 프탈레이트류(히드록시프로필 메틸셀루로오즈 프탈레이트 200731, 히드록시프로필 메틸셀루로오즈 프탈레이트 200824 등), 히드록시프로필 메틸셀루로오즈 아세테이트 숙시네이트, 에틸렌-비닐 아세테이트 공폴리머, 폴리비닐 아세테이트 수지, 쉘락 등을 들 수 있다. 이들은 1종을 단독으로 또는 2종 이상을 조합하여 사용할 수 있다. 본 발명에 있어서는 후술하는 가소제와 혼합할 때, 최저 피막형성 온도 또는 유리 전이 온도가 약 100℃이하, 바람직하게는 90℃이하가 되는 폴리머를 이용하는 것이 온도 관리의 관점에서 바람직하고, 이러한 점에서 폴리머로서는 에틸셀루로오즈, 메타크릴산-메틸 메타크릴레이트 공폴리머, 에틸 아크릴레이트-메틸 메타크릴레이트-트리메틸암모니오에틸 메타크릴레이트 클로라이드 공폴리머, 히드록시프로필 메틸셀루로오즈 프탈레이트, 히드록시프로필 메틸셀루로오즈 아세테이트 숙시네이트, 카르복시메틸 에틸셀루로오즈, 셀루로오즈 아세테이트 프탈레이트 등을 사용하는 것이 바람직하다.
여기서, 용어 "최저 피막형성 온도(이하, MFT: 최저 필림-형성 온도)"라고 하는 것은, 일반적으로 라텍스 입자가 입자간 모세관에서 발생하는 모세관압에 의해 변형 · 융착되어 연속적 필름을 형성하는 최저 건조 온도를 말하며, 폴리머의 성질, 라텍스의 콜로이드적 성질 및 환경조건 등에 의해 결정되지만, 그 중에서도 폴리머의 유리 전이 온도(Tg)에 의존하며, Tg 전후의 온도를 말한다[참조, Soichi Murai, "Latex No Kagaku (Chemistry of Latex)", Kobunshi Kankokai, Tokyo Japan]. 상기 MFT를 갖는 것은 라텍스 폴리머 또는 슈도 라텍스 폴리머뿐만 아니라, 본 발명에 있어서 미세 분말상의 폴리머와 가소제와의 혼합물도 MFT를 갖는다. 또한, 모든 경우에 있어서 가소제의 첨가량에 따라 MFT가 변화되며, 일반적으로 첨가량이 많으면 MFT는 저하된다. 이와 같은 MFT의 측정은 공지된 방법, 예를 들면프로쯔만(Protzman) 등에 의해 제안된 온도 구배 판법[J. Appl. Polymer Sci., 4, 81(1960)] 또는 문헌[Chem. Pharm. Bull: 42(3), 656-662(1994)]에 기재된 방법에 따라 수행된다.
또한, "유리 전이 온도"(이하, Tg)라고 하는 것은 폴리머의 성질을 규정하는데 있어서 중요한 파라미터중의 하나이다. 액체상태의 폴리머를 특정 조건하에 냉각시키면 과냉각 액체를 거쳐 동결되어 유리 상태로 된다. 이와 같이 결정화되지 않고 유리 상태로 변화하는 현상을 유리 전이라고 말하고, 그 때의 온도를 Tg라고 부른다. 이 전이현상의 본질은 동결현상으로, 완화현상의 일종이다. 즉, 냉각에 수반되는 액체의 브라운 운동의 이동도가 감소하고, 액체 상태가 냉각 온도에 추종될 수 없기 때문에, 관측시간내에 동결된 것으로 간주될 수 있는 유리 상태로 된다(세그먼트 운동→마이크로 브라운 운동→동결). 따라서, Tg이하의 온도에서는 분자의 마이크로브라운 운동이 일어나지 않기 때문에 물성이 현저하게 변화하지만, 특히 팽창률, 투과성, 열용량, 굴곡율 및 경도 변화가 크다[참조, "Iyakuhin No Kaihatsu (Development of Pharmaceuticals), Vol. 12: Seizai Sozai (Pharmaceutical Necessities)". Hirokawa Publishing Co., Tokyo, Japan; "Kobunshi Kagaku No Kiso (Fundamental of High Molecular chemistry)", Tokyo Kagaku Dojin, Tokyo, Japan]. 상기 Tg에 있어서도 가소제를 첨가함에 따라 변화할 수 있으며, 일반적으로 MFT에서와 같이 첨가량을 많이 하면 Tg가 저하되는 경향이 있다.
폴리머의 평균입자 직경은 일반적으로 50μm이하이지만, 특히 20μm이하1μm이상으로 하는 것이 현저한 서방성을 얻는다는 점에서 바람직하다. 폴리머의 평균입자 직경이 50μm를 초과하면 바람직한 서방성을 갖는 입상 제제를 얻기 곤란하다. 또한, 본 발명에 있어서 평균입자 직경이라고 하는 것은 레이저 회절식 입도분포 측정기에 의해 측정한 체적 평균입자 직경을 말한다.
폴리머를 미세 분말화하는 방법은 특별한 제한은 없지만, 예를 들면 젯트밀, 볼밀 등의 분쇄기를 사용하는 방법, 폴리머의 라텍스에 분산액을 분무 건조시키는 방법 등이 적용된다.
폴리머의 첨가량은 특별한 제한은 없지만, 약효성분에 대해 통상 0.001∼10,000배로 할 수 있으며, 일반적으로 양호한 서방성이라고 하는 효과면에서 0.001∼50배로 하는 것이 바람직하다.
본 발명에 이용되는 가소제로서는 트리에틸 시트레이트, 아세틸 트리에틸 시트레이트, 트리부틸 시트레이트, 아세틸 트리부틸 시트레이트와 같은 알킬 시트레이트; 자당 지방산 에스테르; 트리아세틴, 글리세린 모노 지방산 에스테르, 글리세린 모노 스테아레이트 및 아세틸화 모노글리세라이드와 같은 글리세린 모노-, 디, 트리-지방산 에스테르류; 폴리글리세린 지방산 에스테르; 마크로골 400, 마크로골 600, 마크로골 1500, 마크로골 4000, 마크로골 6000과 같은 폴리에틸렌 글리콜류; 트리부틸 세바세이트; 프로필렌 글리콜; 참기름; 피마자유; 글리세린; 실리콘 수지; D-소르비톤; 피토스테롤; 디에틸 프탈레이트, 디부틸 프탈레이트, 디옥틸 프탈레이트와 같은 알킬 프탈레이트; 아디페이트 폴리에스테르류, 이소프로필 미리스테이트, 중쇄 지방산 트리글리세리드, 부틸 프탈릴 부틸 글리콜레이트; 폴리옥시에틸렌 폴리옥시프로필렌 글리콜 등을 들 수 있다. 이들은 1종 단독으로 또는 2종 이상 혼합으로 사용될 수 있다. 본 발명에 있어서는 이들중 트리에틸 시트레이트, 아세틸 트리에틸 시트레이트, 트리부틸 시트레이트, 아세틸 트리부틸 시트레이트와 같은 시트레이트 알킬 에스테르류; 트리아세틴와 같은 글리세린 모노-, 디, 트리-지방산 에스테르류; 폴리글리세린 지방산 에스테르; 마크로골 400, 마크로마크로골 400, 마크로골 1500, 마크로골 6000과 같은 폴리에틸렌 글리콜류; 디에틸 프탈레이트, 디부틸 프탈레이트와 같은 알킬 프탈레이트; 프로필렌글리콜을 사용하는 것이 응용성 및 간편성 면에서 바람직하다.
가소제의 첨가량은 상기 가소제와 상기 폴리머와의 생성 혼합물의 MFT 또는 Tg가 약 100℃이하, 특히 바람직하게는 90℃이하로 되는 양으로 하는 것이 바람직하고, 폴리머에 대해 0.001∼5배 중량부, 특히 0.01∼1배 중량부로 하는 것이 바람직하다.
본 발명의 입상 제제에는, 세립제 또는 과립제의 제조에는 필요에 따라, 통상 이용되는 첨가제, 예를 들면, 유당, 전분, 결정 셀루로오즈 등의 부형제; 히드록시프로필셀루로오즈, 폴리비닐피롤리돈, 히드록시프로필 메틸셀루로오즈 등의 결합제; 카르복시 메틸셀루로오즈 칼슘, 저치환 히드록시프로필셀루로오즈, 크로스카멜로스 나트륨 등의 붕괴제; 폴리소르베이트 80, 라우릴황산나트륨, 플루로닉("Pluronic", 상표명) 등의 계면활성제; 스테아린산마그네슘 등의 윤활제; 유동화제; 습윤제; 착색제; 카르복시비닐셀루로스, 카르복시메틸셀루로오즈 등의 생접착 폴리머 등이 적절히 첨가될 수 있다. 상기 부형제의 첨가량은 통상의 첨가량이면 양호하고, 그 입자 직경은 통상, 유당의 경우 600μm이하, 전분의 경우 100μm이하, 결정 셀루로오즈의 경우 250μm이하를 사용하면 충분하다. 또한, 결합제의 첨가량에 있어서는, 통상 본 발명의 입상 제제 전중량에 대해 1∼5중량% 정도로 하면 양호하고, 그 입자 직경은, 통상 히드록시프로필셀루로오즈의 경우 500μm이하, 폴리비닐피롤리돈의 경우 250μm이하, 히드록시프로필 메틸셀루로오즈의 경우 180μm이하로 사용하면 충분하다. 붕괴제의 첨가량에 있어서는, 통상 본 발명의 입상 제제 전중량에 대해 1∼20중량% 정도로 하면 양호하고, 그 입자 직경은, 통상 카르복시 메틸셀루로오즈 칼슘의 경우 75μm이하, 저치환 히드록시프로필셀루로오즈의 경우 180μm이하, 크로스카멜로스의 경우 75μm이하로 사용하면 충분하다. 그 외, 유동화제, 습윤제, 착색제, 계면활성제, 윤활제의 사용량 및 입자 직경은, 시판되는 입자 직경의 것을 통상의 사용량의 범위내에서, 구체적으로는 본 발명의 입상 제제 전중량에 대해 1% 정도로 사용하면 양호하다. 생접착 폴리머의 입자 크기에 대해서는, 이용성의 관점에서 시판의 폴리머 입자 크기가 선택될 수 있으며, 이들 폴리머의 사용량은 본 발명의 입상 제제의 전중량에 대해 1∼20중량%이다.
본 발명의 입상 제제는, 상기 성분의 수현탁액을 습식조립함으로써 얻어질 수 있다. 이 경우, 가소제는 미리 물에 균일하게 현탁시켜두는 것이 바람직하지만, 물의 사용량은 통상 사용한 고형성분 전량에 대해 0.1∼1 중량배로 하면 충분하다. 본 발명에 있어서는, 결합제 용액 또는 물과 다른 성분과의 수현탁액을 습식 조립법에 의해 조립한다. 습식조립은 (1) 원료 분말에 물 등을 첨가하고, 생성 혼합물을 반죽하고, 반죽한 덩어리를 다이 또는 스크린 면에 압축하여 압출성형 조립하는압출조립법; (2) 원료 분말에 결합제 용액 또는 물을 첨가하여 혼합 교반시키면서 조립하는 혼합 교반 조립법; (3) 원료 분말을 고속으로 혼합교반 유동시키면서 결합제 용액 또는 물을 첨가하여 조립하는, 혼합교반 조립법에 있어서, 높은 전단을 부여한 고속혼합교반 조립법; (4) 공기류에 의해 원료 분말의 유동층을 형성시켜, 건조시키면서 상기 층중에 결합제 용액 또는 물을 분무시키고, 액체 가교에 의해 입자를 부착 응집시켜 조립하는 유동층 조립법; 및 (5) 전동하는 원료에 결합제 또는 물을 분무 또는 피복시킴으로써 구형 입자를 제조하는 전동 조립법[참조, "Iyakuhin No Kaihatsu (Development of Pharmaceuticals)", Volume 11: "Seizai No Tan-i Sousa To Kikai (Unit Operations and Machines for the Production of Dosable Preparations)", Hirokawa Publishing Co., Tokyo, Japan]등이 있으며, 본 발명에 있어서는 모든 조립법이 이용될 수 있다.
상기 습식조립에 의해 얻은 입상물을 상술한 폴리머와 가소제와의 MFT 또는 Tg 중 낮은 온도이상의 온도로 처리, 구체적으로는 처리시의 온도가 실온인 경우에는 방치, 실온보다 높은 온도인 경우에는 가열함으로써, 목적하는 서방성 입상 제제를 얻을 수 있지만, 일반적으로는 폴리머의 Tg이상의 온도로 처리함으로써 충분한 서방효과를 갖는 입상 제제를 얻을 수 있다. 처리온도는, 일반적으로는 폴리머의 MFT 또는 Tg 중의 낮은 온도보다도 10∼50℃ 높은 온도로 처리하는 것이 바람직하고, 처리시간은 1∼24시간으로 하면 충분하다.
서방성 입상 제제의 입자 직경은 특별한 제한은 없지만, 통상 10∼170μm의 범위로 할 수 있으며, 세립제의 경우, 75μm미만이 10중량%, 75μm이상 500μm미만이 85중량% 이상, 500μm이상 850μm미만이 5중량% 이하로 하는 것이 바람직하다. 또한, 과립제와 경우, 355μm미만이 15중량% 이하, 355μm이상 1400μm미만이 80중량% 이상, 1400μm이상 1700μm미만이 5중량% 이하로 하는 것이 바람직하다.
본 발명의 입상 제제는 통상의 방법에 의해 캡슐에 충진하여 캡슐화제로 할 수 있다. 또한, 필요에 따라서 부형제, 붕괴제, 윤활제와 함께 정제하여 정제로 할 수 있다.
상술한 설명은 본 발명을 한정하는 것이 아니라, 본 발명의 구체적 설명을 위한 목적으로 제공된 것으로서, 본 발명의 사상 및 범위내에서 다양한 변경 또는 변화가 이루어질 수 있음을 이해해야 할 것이다.
이하, 실시예를 들어 본 발명을 상세하게 설명하지만, 본 발명은 이들 실시예에 제한되지 않는다.
실시예 1 및 비교예 1
표 1에 나타낸 처방에 따라 이하와 같이 입상 제제를 제조하고, 하기의 용출시험을 수행함으로써, 가소제의 유무에 따른 서방성의 차이를 검토하였다.
(용출시험) :
제 12 개정(JPXII) 일본 약국방 해설서에 기재되어 있는 용출시험 제 2법(패들법)에 준하여 수행하였다. 즉, 테오필린 100mg 상당을 함유하는 양의 제제를 물 900㎖에 침적시키고, 이것을 패들 회전수 100rpm으로 회전시켜 제제중의 약효성분을 용출시키고, 이것을 주기적으로 샘플링하여 여과하고, 얻은 여액의 흡광도를 측정하여, 흡광도로부터 용출율을 산출하였다.
Figure pct00001
*1 : 미세 분말 그레이드(체적 평균입자 직경: 10.0μm);
N-10-F, Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.
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먼저, 폴리소르베이트 80을 물 75㎖에 용해시키고, 여기에 트리에틸 시트레이트를 균일하게 현탁시켜 결합제 용액을 얻었다. 다음으로, 테오필린과 에틸셀루로오즈를 고속교반 조립기로 혼합한 후, 이 혼합물에 상기 결합제 용액을 서서히 적하하면서 조립하였다. 얻은 조립 과립을 80℃에서 4시간동안 건조시켜 과립상 제제를 얻었다. 또한, 조립 과립을 실온에서 건조시켜 얻은 제제를 대조하였다. 이와 같이 얻은 제제중에서 입자 직경 500∼1400μm의 것을 이용하여 용출시험을 행하였다. 그 결과를 표 2에 나타낸다.
Figure pct00002
표 2로부터 가소제가 첨가된 조립 과립(실시예 1)은 가열에 의해 현저한 서방성을 갖는 제제로 됨이 확인되었지만, 가소제를 첨가하지 않은 제제(비교예 1)에 있어서는 서방성이 전혀 없는 것으로 확인되었다.
실시예 2∼3
실시예 1에서 같이 하여 조립 과립을 제조하고, 이것을 온도 40, 60 또는 80℃에서 4시간 또는 12시간 건조시켜서 얻은 제제와, 실온에서 건조시켜서 얻은 제제(대조)의 입자 직경 500∼1400μm의 것에 대해 실시예 1에서와 같이 용출시험을 수행함으로써, 건조온도에 따른 영향에 대해 검토하였다. 결과를 표 3에 나타낸다.
Figure pct00003
표 3으로부터, 조립 과립의 건조 온도가 높을수록 현저한 서방성을 갖는 제제가 얻어지는 것으로 확인되었지만, 한편, 건조시간이 4시간인 경우와 12시간인 경우에 있어서는 서방성이 상이하지 않는 것으로 확인된다.
실시예 4
실시예 1에서 같이 하여 조립 과립을 제조하고, 이것을 1, 2 또는 3시간 건조시켜서 얻은 제제와, 실온에서 건조시켜서 얻은 제제(대조)의 입자 직경 500∼1400μm의 것에 대해 실시예 1에서와 같이 용출시험을 수행하여, 건조시간에 따른 영향에 대해 검토하였다. 결과를 표 4에 나타낸다.
Figure pct00004
표 4으로부터, 1시간 건조시킴으로써 목적으로 하는 서방성이 거의 달성되었으며, 건조시간 1∼4시간에 있어서는 건조시간의 연장에 따라 서방성이 약간 증가된 것으로 확인된다.
실시예 5
표 5에 나타낸 처방에 따라 실시예 1에서 같이 하여 입상 제제를 제조하고, 평균입자 직경 500∼1400μm의 것에 대해 실시예 1에서와 같이 용출시험을 수행함으로써, 폴리머(EC)에 대한 가소제(TEC)를 증가시킨 제제에 있어서의 서방성 상위를 검토하였다. 결과를 표 6에 나타낸다.
Figure pct00005
*1 : 미분 그레이드(체적 평균입자 직경: 10.0μm)
*2 : Chem. Pharm. Bull, 42(3), 656-662(1994)에 개시된 자료로부터 추측
Figure pct00006
표 6으로부터, 가소제의 증가에 따라 서방성이 현저해짐이 확인된다. 이것은 가소제의 영향에 의해 폴리머가 균일하게 매트릭스를 형성하였기 때문에, 약효성분의 방출이 지연된 것에 의한 것으로 추정된다.
실시예 6∼8
표 7에 나타낸 처방에 따라 실시예 1에서 같이 하여 입상 제제를 제조하고, 입자 직경 500∼1400μm의 것에 대해 실시예 1에서와 같이 용출시험을 수행함으로써, 약효성분에 대한 폴리머의 비율의 영향에 대해 검토하였다. 결과를 표 8에 나타낸다.
Figure pct00007
*1 : 미분 그레이드(체적 평균입자 직경: 10.0μm)
*2 : Chem. Pharm. Bull, 42(3), 656-662(1994)에 개시된 자료로부터 추측
Figure pct00008
표 8로부터, 약효성분(테오필린)에 대한 폴리머(EC)의 비율이 높을수록 서방성이 현저하게 나타남이 확인된다.
실시예 9∼10 및 비교예 2
표 1에 나타낸 처방에 따라 폴리머의 입자 직경을 변화시켜 배합하고, 실시예 1에서 같이 하여 입상 제제를 제조하고, 입자 직경 500∼1400μm의 것에 대해실시예 1에서와 같이 용출시험을 수행함으로써, 폴리머의 입자계에 의한 영향에 대해 검토하였다. 결과를 표 9에 나타낸다.
Figure pct00009
표 9로부터, 배합한 폴리머의 평균입자 직경이 작을수록 입상 제제의 서방성이 현저해지고, 평균입자 직경이 59.7μm인 폴리머를 배합한 경우는 서방성을 갖는 입상 제제를 얻을 수 없는 것이 확인된다.
실시예 11∼ 12
표 10에 나타낸 처방의 입상 제제를 실시예 1에서 같은 방법으로 제조하고, 입자 직경 500∼1400μm의 것에 대해 실시예 1에서와 같이 용출시험을 수행함으로써, 서방성을 검토하였다. 결과를 표 11에 나타낸다.
Figure pct00010
*1 : 미분 그레이드(체적 평균입자 직경: 10μm)
*2 : 미분 그레이드(체적 평균입자 직경: 8.1μm)
*3 : 가소제의 수용액에 폴리머를 현탁시킨 액을 페트리 접시에 첨가하여, 각종 온도하에 보존하였다. 약 48시간후에 페트리 접시상의 피막 유무를 관찰하였다. 투명피막을 형성하는 온도와 형성하지 않은 온도사이에 MFT가 존재하는 것으로 간주하였다.
Figure pct00011
표 11로부터, 에틸셀루로오즈에 대해 가소제로서 트리아세틴을 이용한 경우(실시예 11) 및 폴리머로서 HPMCAS를 이용한 경우(실시예 12) 둘다 서방성을 갖는 제제가 얻어짐이 확인된다.
실시예 13
표 1에 나타낸 처방의 제제를 실시예 1과는 다른 조립법으로 제조하고, 서방성을 검토하였다. 먼저, 폴리소르베이트 80을 물 75㎖에 용해시키고, 이것에 트리에틸시트레이트를 균일하게 현탁시켜 현탁액을 얻었다. 다음으로, 테오필린과 에틸셀루로오즈를 고속교반 조립기로 혼합한 후, 이 혼합물에 상기 현탁액을 서서히 적하시키면서 반죽하였다. 얻어진 반죽품을 압출하여 조립기(오프닝 0.5mm의 스크린)로 조립한 후, 마루메라이저(상품명, "Marumerizer", Fuji Pandal Co., Ltd.)에 걸어 조립 과립을 얻었다. 이 조립 과립을 80℃에서 4시간 건조시켜 입상 제제를 얻었다. 또한, 조립 과립을 실온에서 건조시킨 것을 대조하였다. 이렇게 해서 얻은 제제중 입자 직경 355∼500μm의 것에 대해 실시예 1에서와 같은 용출시험을 행하였다. 결과를 표 12에 나타낸다.
Figure pct00012
표 12로부터, 실시예 1에서와 상이한 방법으로 조립하고 실시예 1에서와 같이 가열처리한 경우도 서방성을 갖는 제제가 얻어짐이 확인된다.
실시예 14
표 10중 실시예 12에 나타낸 처방의 제제를 실시예 12와는 다른 조립법으로 제조하고, 서방성을 검토하였다. 먼저, 폴리소르베이트 80을 물 50㎖에 용해시키고, 이것에 트리에틸 시트레이트를 균일하게 현탁시켜 현탁액을 얻었다. 다음으로, 테오필린과 히드록시프로필 메틸셀루로오즈 아세테이트 숙시네이트를 고속교반 조립기로 혼합한 후, 이 혼합물에 상기 현탁액을 서서히 적하시키면서 반죽하였다. 다음에, 얻어진 반죽품 및 물 10㎖를 반죽하였다. 얻은 반죽품을 압출하여 조립기(오프닝 0.5mm의 스크린)로 조립한 후, 마루메라이저(상품명, "Marumerizer", Fuji Pandal Co., Ltd.)에 걸어 조립 과립을 얻었다. 이 조립 과립을 80℃에서 4시간 건조시켜 입상 제제를 얻었다. 또한, 조립 과립을 실온에서 건조시킨 것을 대조하였다. 이렇게 해서 얻은 제제의 모든 입자 직경에 대해 실시예 1에서와 같은 용출시험을 행하였다. 결과를 표 13 및 14에 나타낸다.
Figure pct00013
Figure pct00014
실시예 12에서의 고속 조립법에 의해 얻은 과립과 같이, 가열하에 건조시킨 제제의 과립 및 실온에서 건조시킨 제제의 과립 둘다에 대해 유사한 서방성이 확인되었다. 본 실시예에 있어서의 용출시험이 얻은 모든 입자 직경 범위의 과립을 사용하여 용출시험을 수행하였기 때문에 실시예 12에서의 용출시험에서보다 빠른 용출율을 나타냈다.
실시예 15
표 1에 나타낸 처방의 제제를 실시예 13에서의 조립법과 약간 다른 조립법으로 제조하고, 서방성을 검토하였다. 추가로, 폴리소르베이트 80을 물 50㎖에 용해시키고, 이것에 트리에틸 시트레이트를 균일하게 현탁시켜 현탁액을 얻었다. 다음으로, 테오필린과 에틸셀루로오즈를 고속교반 조립기로 혼합한 후, 이 혼합물에 상기 현탁액을 서서히 적하시키면서 반죽하였다. 다음으로, 얻어진 반죽품 및 물 30㎖를 반죽하였다. 얻어진 반죽품을 압출하여 조립기(오프닝 0.8mm의 스크린)로 조립한 후, 마루메라이저(상품명, "Marumerizer", Fuji Pandal Co., Ltd.)에 걸어 조립 과립을 얻었다. 이 조립 과립을 80℃에서 4시간 건조시켜 입상 제제를 얻었다. 또한, 조립 과립을 실온에서 건조시킨 것을 대조하였다. 이렇게 해서 얻은 제제중입자 직경 500∼850μm에 대해 실시예 1에서와 같은 용출시험을 행하였다. 결과를 표 15에 나타낸다.
Figure pct00015
0.8mm 스크린을 통해 압출 과립시켜 얻은 제제는 실시예 13에 있어서 0.5mm 스크린을 통해 압출 과립시켜 얻은 제제보다 입자 직경이 컸으며, 현저한 서방성을 나타냈다.
실시예 16 및 17
표 16에 나타낸 처방의 제제를 다음과 같이 제조하고, 서방성을 검토하였다. 먼저, 폴리소르베이트 80을 물 50㎖에 용해시키고, 이것에 트리에틸 시트레이트를 균일하게 현탁시켜 현탁액을 얻었다. 다음으로, 히드록시프로필 셀루로오즈를 물 30㎖에 용해시켜 얻은 용액을 현탁액과 혼합하였다. 테오필린 및 에틸셀루로오즈를 고속교반 조립기로 혼합한 후, 이 혼합물에 상기 현탁액을 서서히 적하시키면서 반죽하였다. 다음으로, 얻어진 반죽품을 압출하여 조립기(오프닝 0.5mm의 스크린)로 조립한 후, 마루메라이저(상품명, "Marumerizer", Fuji Pandal Co., Ltd.)에 걸어 조립 과립을 얻었다. 이 조립 과립을 80℃에서 4시간 건조시켜 입상 제제를 얻었다. 또한, 조립 과립을 실온에서 건조시킨 것을 대조하였다. 이렇게 해서 얻은 제제중 입자 직경 355∼500μm에 대해 실시예 1에서와 같은 용출시험을 행하였다. 결과를 표 17에 나타낸다.
Figure pct00016
Figure pct00017
제제에 히드록시프로필 셀루로오즈, 수용성 물질을 첨가함으로써 서방성을 조정할 수 있는 것으로 확인된다.
실시예 18
표 18에 나타낸 처방의 제제를 다음 방법으로 제조하고, 서방성을 검토하였다. 먼저, 트리에틸 시트레이트를 물 60㎖에 용해시켜 현탁액을 얻었다. 다음으로,테오필린과 에틸셀루로오즈를 고속교반 조립기로 혼합한 후, 이 혼합물에 상기 현탁액을 서서히 적하시키면서 반죽하였다. 다음으로, 얻은 반죽품 및 물 40㎖를 연합하였다. 얻은 반죽품을 압출하여 조립기(오프닝 0.5mm의 스크린)로 조립한 후, 마루메라이저(상품명, "Marumerizer", Fuji Pandal Co., Ltd.)에 걸어 조립 과립을 얻었다. 이 조립 과립을 80℃에서 4시간 건조시켜 입상 제제를 얻었다. 또한, 조립 과립을 실온에서 건조시킨 것을 대조하였다. 이렇게 해서 얻은 제제중 입자 직경 355∼500μm에 대해 실시예 1에서와 같은 용출시험을 행하였다. 결과를 표 19에 나타낸다.
Figure pct00018
Figure pct00019
폴리소르베이트 80을 첨가하지 않아도 실시예 13에서와 같은 서방성을 나타냈다.
본 발명에 따르면, 서방성이 우수하면서 인체에 대한 안전성이 높은 입상 제제를 간단한 방법으로 용이하게 제조할 수 있다.

Claims (11)

  1. 약효성분, 평균입자 직경 50μm 이하의 미립상 폴리머 및 가소제를 함유하는 수현탁액을 습식 조립하고, 얻어진 입상물을 상기 폴리머와 가소제와의 혼합물의 최저 피막형성 온도와 유리전이 온도의 어느 하나의 낮은 온도보다도 10∼50℃ 높은 온도에서 처리함으로써 얻어지는 서방성 입상 제제.
  2. 제 1항에 있어서, 상기 미립상 폴리머의 평균입자 직경이 1∼20μm인 것을 특징으로 하는 서방성 입상 제제.
  3. 제 1항에 있어서, 상기 가소제가 알킬시트레이트인 것을 특징으로 하는 서방성 입상 제제.
  4. 제 1항에 있어서,상기 가소제가 폴리에틸렌 글리콜인 것을 특징으로 하는 서방성 입상 제제.
  5. 제 1항에 있어서, 상기 가소제가 프로필렌 글리콜인 것을 특징으로 하는 서방성 입상 제제.
  6. 제 1항에 있어서, 상기 가소제가 글리세린 모노-, 디- 또는 트리-지방산 에스테르인 것을 특징으로 하는 서방성 입상 제제.
  7. 제 1항에 있어서, 상기 가소제가 알킬 프탈레이트인 것을 특징으로 하는 서방성 입상 제제.
  8. 제 1항에 있어서, 상기 제제를 유리전이 온도 이상의 온도로 처리함으로써 수득되는 서방성 입상 제제.
  9. 제 1항 내지 7항중 어느 한 항에 있어서, 상기 폴리머가 에틸셀루로오즈인 것을 특징으로 하는 서방성 입상 제제.
  10. 제 1항 내지 7항중 어느 한 항에 있어서, 상기 폴리머가 히드록시프로필 메틸셀루로오즈 아세테이트 숙시네이트인 것을 특징으로 하는 서방성 입상 제제.
  11. 약효성분, 평균입자 직경 50μm 이하의 미립상 폴리머 및 가소제를 함유하는 수 현탁액을 습식 조립하고, 얻어진 입상물을 상기 폴리머와 가소제와의 혼합물의 최저 피막형성 온도와 유리전이 온도중의 어느 하나의 낮은 온도이상의 온도에서 처리함을 특징으로 하는 서방성 입상 제제의 제조방법.
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