WO1996019200A1 - Preparation granulaire a liberation prolongee et procede de production - Google Patents

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WO1996019200A1
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Hiroaki Nakagami
Masazumi Kojima
Shinji Sagasaki
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Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd.
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Definitions

  • the amount of the plasticizer to be added is preferably such that the MFT or Tg of the mixture of the plasticizer and the above polymer is about 100 ° C. or less, particularly preferably 90 ° C. or less.
  • the amount is preferably 0.01 to 5 parts by weight, more preferably 0.01 to 1 part by weight, based on the polymer.
  • Granulated granules were prepared in the same manner as in Example 1, and the granules obtained by drying the granules in 1, 2 or 3 hours and the granules (control) obtained by drying at room temperature for 24 hours were used. A dissolution test similar to that of Example 1 was performed for those having a thickness of 0 to 1400 zm, and the effect of drying time was examined. Table 4 shows the results.
  • the formulations having the formulations shown in Table 1 were manufactured by slightly changing the manufacturing method of Example 13 and the sustained release properties were examined.
  • polysorbate 80 was dissolved in water 5, and triethyl citrate was uniformly suspended therein to obtain a suspension.
  • the suspension was slowly dropped into the mixture and kneaded.
  • the kneaded product and water 3 were kneaded in a kneader.
  • the obtained kneaded product was granulated by an extrusion granulator (a screen with a mesh of 0.8 mm), and then passed through a marmellaizer to obtain granules.
  • the release rate could be controlled by adding a water-soluble substance, hydroxypropylcellulose, to the granules.
  • granular preparations were prepared as follows, and their sustained-release properties were examined. First, triethyl citrate was suspended in water 6 to obtain a suspension. Next, theophylline and ethylcellulose were mixed in a high-speed stirring granulator, and the mixture was kneaded while slowly dripping the suspension. Next, the kneaded product, water 4, was put into a kneader and kneaded. The obtained kneaded product was granulated with an extrusion granulator (a screen having a mesh of 0.5 mm), and then passed through a marmellaizer to obtain granules.
  • an extrusion granulator a screen having a mesh of 0.5 mm

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Description

明 細 書 徐放性粒状製剤およびその製造方法 技術分野
本発明は、 薬効成分の放出速度を制御し得る徐放性粒状製剤およびその製造方 法に関するものである。 背景技術
徐放性製剤は薬効成分の放出速度を制御する機能を有するため、 これを患者に 投与した場合、 薬効成分の有効血中濃度を長時間一定に保つことができる。 また、 投与回数を減らして患者のコンプライアンスや Q〇L (Qu a l i t y o f l i f e) を改善することができ、 さらに薬効成分の有効血中濃度を最低有効血 中濃度以上でかつ最低毒性発現濃度未満に制御することにより、 薬効成分の有効 性および人体に対する安全性などの効果が得られることから種々検討されてきた。
ここで、 徐放性製剤としては、 薬効成分を含む組成物が皮膜によって覆われた タイプのもの、 マト リ ツクス中に薬効成分が分散したマトリ ックスタイプのもの などが挙げられる。 剤型としては、 マルチュニッ ト剤とシングルュニッ ト剤とか あり、 マルチュニッ ト剤には、 多数のサブュニッ 卜からなる顆粒剤や細粒剤、 服 用後消化管中で速やかにサブュニッ トへと崩壊する、 顆粒剤やペレツ 卜を含有す るカプセル剤や錠剤などがある。 また、 シングルユニッ ト剤には、 非崩壊型のマ トリックス錠や放出制御膜でコーティ ングされた錠剤などがある。
マルチュニッ ト剤はシングルュニッ ト剤に比較して、 消化管内における移動の 再現性が高く、 また消化管内で広範囲に分散しなから移動するので局所を刺激す るなどの危険性が低く、 さらに分割投与が可能であるなどの利点がある （杉本功 ほか， 製剤開発の実際と課題， 第 3章， p 21 5〜228, 1 986年 （R&D プランニング） ） 。 マルチュニッ ト剤の製造方法としては、 薬効成分を含む顆粒 を放出制御膜でコーティ ングする方法が汎用されており、 その他、 薬効成分が結 合したイオン交換樹脂ビーズをボリマーでコ一ティ ングする方法、 腸溶性固体分 散顆粒を利用する方法、 スプレーチリングによりボリグリセリン脂肪酸エステル に薬効成分が分散したマトリ ックス細粒または顆粒を作製する方法 （特開平 2 - 223533号公報） や、 ジヒドロピリジン系 C aチャンネルブロッ力一の徐放 性粒状製剤の製造法として、 腸溶性基剤、 特に水系のメタアクリル酸コポリマー L Dラテツ クス分散液を結合剤と して使用して、 押し出し造粒法により 調製する方法 (Eu r op e a n Pa t e n t App l i c a t i o n, 87 1 1 8 948. 6, Da t e o f f i l l i ng : 2 1. 1 2. 87) などが提案されている。
しかしながら、 コーティ ング法においては有機溶媒を用いてポリマーを溶解す るために人体に対する安全性に問題があり、 また、 コーティ ング膜の厚さゃコー ティ ング膜中に存在する紬孔怪の変化により薬効成分の溶出速度が変化するため、 工程管理が煩雑なものとなるという問題があった。 さらに、 コーティ ング膜に亀 裂が入った場合、 薬効成分が急速に放出されるなどの問題もあった。 一方、 マト リ ックスタイプの紬粒または顆粒を作製する方法においては、 その製造方法や品 質管理は比較的容易であるが、 粒状製剤とするにはスプレーチリングのような特 殊な装置を使用しなければならないという問題があつた。
なお、 特公表 2— 5033 1 5号公報には、 薬効成分および 30〜 1 50での ガラス転移温度 （Tg) を有するボリマーをブレンドして原料製剤配合物とし、 一定の形態物とする徐放性投与形態物の製造方法において、 徐放性を有する剤型 を与えるに十分な時間、 ガラス転移温度またはガラス転移温度よりも高い温度で 保持する製造方法が記載されている。 しかし、 その方法において、 ポリマーは有 機溶媒に溶解してから加えるかまたは有機溶媒に溶解した後に水中で乳化し、 ラ テックス分散液として添加する方法を用いており、 また剤型については実施例に おいても錠剤の例が挙げられているのみであり、 粒状製剤にこの方法を適用した 場合は必ずしも満足できる徐放性は得られなかった。
従って、 特殊な装置を用いることなく容易にマトリックスタイプの徐放性粒状 製剤を製造し得る方法が要望されていた。 発明の開示 このような実情において、 本発明者は鋭意検討を行った結果、 薬効成分、 平均 粒子怪が 5 0 / m以下の微粉状ボリマーおよび可塑剤を含有する水懸濁液を湿式 造粒し、 得られた粒状物を上記ポリマーと可塑剤との混合物の最低皮膜形成温度 またはガラス転移温度のいずれか低い温度以上の温度で処理することにより、 優 れた徐放性を有する粒状製剤を容易に製造し得ることを見出し、 本発明を完成す るに至った。
すなわち、 本発明は、 薬効成分、 平均粒子径が 5 0 // m以下の微粉状ポリマー および可塑剤を含有する水懸濁液を湿式造粒し、 得られた粒状物を上記ポリマ一 と可塑剤との混合物の最低皮膜形成温度またはガラス転移温度のいずれか低い温 度以上で処理することを特徴とする徐放性粒状製剤の製造方法およびこの製造方 法により得られた徐放性粒状製剤を提供するものである。 発明を実施するための最良の形態
本発明の徐放性粒状製剤に適用し得る薬効成分としては、 特に限定はなく、 ト ラネキサム酸、 塩酸セ トラキサ一 ト、 塩酸チクロビジン、 オフロキサシン、 レポ フロキサシン、 セフヱム系抗生物質、 テオフィ リ ン、 塩酸プロカインァミ ド等経 口投与可能で常温で固体状のものであれば全て適用することができる。 そのよう な薬効成分は通常粉体状のものが用いられ、 その粒子径は一般に 2 5 0 m 以下 のものが好ましい。
本発明で用いるポリマーとは、 ェマルジョン状のラテツクスポリマーおよび偽 ラテツクスポリマーを意味するものではなく、 通常の方法で重合反応または高分 子化反応等を行って製した固体伏、 具体的には粉体状の高分子化合物あるいは、 ラテツクスポリマーまたは偽ラテツクスボリマ一を乾燥させることにより製した 粉体状の高分子化合物を意味し、 その例としては、 ェチルセルロース、 酢酸セル ロース、 酢酸フ夕ル酸セルロース、 カルボキシメチルェチルセルロース、 メタァ クリル酸一メチルメタァクリ レートコポリマー （メタァクリル酸コポリマー L、 メタァク リル酸コポリマー S等） 、 ェチルァク リ レー トーメチルメ夕ァク リ レー トー ト リ メチルアンモニォェチルメ夕ァク リ レー トクロリ ドコポリマ一 （ァミ ノ アルキルメタァク リ レー トコポリマー R S ) 、 ヒ ドロキシプロビルメチルセル口 一スフ夕レート （ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート 20073 1、 ヒ ドロキンプロピルメチルセルロースフタレート 200824等） ヒ ドロキシプ 口ピルメチルセルロースァセテ一トサクシネート、 ェチレン酢酸ビニルコポリマ ―、 酢酸ビニル樹脂、 セラック等が挙げられる。 これらは 1種を単独でまたは 2 種以上を組み合わせて用いることができる。 本発明においては後述する可塑剤と の混合物の最低皮膜形成温度またはガラス転移温度が約 1 00°C以下、 好ましく は 90 °C以下となるポリマーを用いることが温度管理の観点から好ましく、 この 点からボリマーとしては、 ェチルセルロース、 メタアクリル酸一メチルメタァク リ レー トコポリマー、 ェチルァク リ レー トーメチルメ夕ァク リ レー トー ト リ メチ ルアンモニォェチルメタァク リ レー トクロ リ ドコポリマー、 ヒ ドロキンプロピル メチルセルロースフタレー ト、 ヒ ドロキンプロピルメチルセルロースァセテ一 ト サクシネー ト、 カルボキシメチルェチルセルロース、 酢酸フ夕ル酸セ儿ロース等 を用いることが好ましい。
ここで、 最低皮膜形成温度 （以下、 MFT : M i n i muni F i l m- Fo rm i n Temp e r a t u r e) とは、 一般にラテックス粒子が、 粒 子間毛細管に生ずる毛細管圧により、 変形 ·融着して連続したフィルムを形成す る最低乾燥温度をいい、 ポリマーの性質、 ラテックスのコロイ ド的性質および環 境条件等により決定されるが、 中でもボリマーのガラス転移温度 （Tg) に依存 し、 Tg前後の温度をいう （室井壮ー 「ラテッ クスの化学 （高分子刊行会） 」 参 照） 。 該 MFTを有するものは、 ラテックスポリマーまたは偽ラテックスポリマ 一のみならず、 本願発明にかかわる微粉状のポリマーと可塑剤との混合物も MF丁を有する。 また、 いずれの場合にしても可塑剤の添加量によって MFTは 変化し、 一股には添加量を多くすると MFTは低下する。 このような MFTの測 定については、 公知の方法、 例えば P r o t zm a nら （J. A p p 1. Po l yme r S c i. ， 4, 8 1 ( I 960 ) ) の考案した温度勾配板法や 文献 「C h em. P h a r m. B u i 1 : 4 2 ( 3 ) , 6 5 6〜 6 6 2 ( 1 994) 」 記載の方法に従って行えばよい。
また、 ガラス転移温度 （以下、 Tg : G l a s s Tr a n s i t i o n Temp e r a t u r e) とは、 ポリマーの物性を規定する上で重要なパラメ一 夕一の 1つである。 液体状態のポリマーをある条件下で冷却すると、 過冷却液体 を経て凍結しガラス状態となる。 このように結晶化することなくガラス状態に変 化する現象をガラス転移といい、 その時の温度を T gという。 この転移現象の本 質は凍結現象であり、 緩和現象の 1つである。 すなわち、 冷却に伴って液体のブ ラウン運動の移動度が減少し、 液体の状態が冷却温度に追従できないため、 観測 時間内では凍結したとみなせるガラス状態となる （セグメント運動→ミ クロブラ ゥン運動—凍結） 。 従って、 T g以下の温度では、 分子のミクロブラウン運動が 起こっていないために物性が著しく変化するが、 特に膨脹率、 透過性、 熱容量、 屈折率および硬度の変化が大きい （ 「医薬品の開発第 1 2巻、 製剤素材 （廣川書 店） 、 「高分子化学の基礎 （東京化学同人） 」 参照）。 このような T gについて も可塑剤を添加することにより変化し得、 一般的には M F T同様添加量を多くす ると、 T gは低下する傾向がある。
ポリマ—の平均粒子径は一般的に 5 0 m以下であるが、 特に 2 0 m以下 1 ja m 以上とすることが顕著な徐放性を得る点から好ましい。 ポリマーの平均粒子 径が 5 0 mを超えると好ましい徐放性を有する粒状製剤を得ることは困難であ る。 なお、 本発明でいう平均粒子径とは、 レーザー回折式粒度分布測定機により 測定した体積平均粒子径をいう。
ポリマーを微粉化する方法は特に限定されず、 例えばジェッ ト ミル、 ボールミ ル等の粉砕機を使用する方法、 ポリマーのラテツクス分散液を噴霧乾燥する方法 などが適用される。
ポリマーの添加量は特に限定されないが、 薬効成分に対して通常 0 . 0 0 1〜 1 0 0 0 0重量倍とすることができ、 一般的には良好な徐放性という効果の点か ら 0 . 0 0 1〜5 0重量倍とすることが好ましい。
本発明で用いる可塑剤としては、 クェン酸トリエチル、 クェン酸ァセチルトリ ェチル、 クェン酸トリブチル、 クェン酸ァセチルトリブチルの如きクェン酸アル キルエステル； ショ糖脂肪酸エステル類； トリァセチン、 グリセリンモノ脂肪酸 エステル （モノステアリ ン酸グリセリ ン、 ァセチル化モノ グリセリ ド等） 等のグ リセリ ンのモノ、 ジ又はト リ脂肪酸エステル類 ； ポリグリセロール脂肪酸エステ ル ； マクロゴール 4 0 0、 マクロゴ一ノレ 6 0 0、 マクロゴール 1 5 0 0、 マクロ ゴ一ル 4 0 0 0、 マクロゴール 6 0 0 0の如きボリエチレングリコ一ル類； セノ ' シン酸トリプチル、 プロピレングリコール、 ゴマ油、 ヒマシ油、 グリセリン、 シ リコーン樹脂、 D—ソルビトール、 フィ トステロール等； フタル酸ジェチ儿、 フ タル酸ジブチル、 フタル酸ジォクチルの如きフ夕ル酸アルキルエステル； アジピ ン酸ポリエステル、 ミ リスチン酸ィソプロピル、 中鎖脂肪酸トリグリセリ ド、 ブ チルフタリルブチルグリコレート、 ポリォキシェチレンポリォキシプロピレング リコール等が挙げられる。 これらは 1種を単独でまたは 2種以上を組み合わせて 用いることができる。 本発明においてはこのうちクェン酸トリエチル、 クェン酸 ァセチルトリエチル、 クェン酸トリブチル、 クェン酸ァセチル卜リブチルの如き クェン酸アルキルエステル； トリァセチンの如きグリセリ ンのモノ、 ジ又はトリ 脂肪酸エステル ； マクロゴール 4 0 0、 マクロゴール 1 5 0 0、 マクロゴール 6 0 0 0等のポリエチレングリコール類； フタル酸ジェチル、 フ夕ル酸ジブチル 等のフ夕ル酸アルキルエステル； プロピレングリコールを用いることか、 繁用性 や簡便性の点から好ましい。
可塑剤の添加量は、 該可塑剤と上記ポリマーとの混合物の M F Tまたは T gが 約 1 0 0 °C以下、 特に好ましくは 9 0 °C以下となるような量とすることが好まし く、 ポリマーに対して 0 . 0 0 1〜5倍重量部、 特に 0 . 0 1〜 1倍重量部とす ることが好ましい。
本発明の粒状製剤には、 細粒剤または顆粒剤の製造に通常用いられる添加剤、 例えば乳糖、 でんぷん、 結晶セルロース等の賦形剤、 ヒ ドロキンプロピルセル口 ース、 ポリ ビニルピロリ ドン、 ヒドロキシプロピルメチルセルロース等の結合剤、 カルボキシメチルセルロースカルシウム、 低置換度ヒドロキシプロピルセル口一 ス、 クロスカルメロースナトリウム等の崩壊剤、 ポリソルベート 8 0、 ラウリル 硫酸ナトリウム、 プル口ニック等の界面活性剤、 ステアリ ン酸マグネシウム等の 滑沢剤、 流動化剤、 湿潤剤、 着色剤、 カルボキシビ二ルポリマー、 アルギン酸ナ ト リウム、 カルボキシメチルセルロースナ卜リゥム等の生体付着性高分子などを 適宜添加することができる。 上記の陚形剤の添加量は通常のものでよく、 その粒 子径は、 通常乳糖については 6 0 0 /z m 以下、 でんぷんについては 1 0 0 以 下、 結晶セルロースについては 2 5 0 m 以下のものを使用すれば充分である。 また、 結合剤の添加量については、 通常本発明の粒状製剤全重量において 1〜5 重量％程度とすればよく、 その粒子径については、 通常ヒ ドロキンプロピルセル ロースについては 5 0 0 /m 以下、 ポリビニルピロリ ドンについては 2 5 0 m 以下、 ヒ ドロキシプロビルメチルセルロースについては 1 8 0〃m 以下のものを 使用すれば充分である。 崩壊剤の添加量については、 通常本発明の粒状製剤全重 量において 1〜2 0重量％程度とすればよく、 その粒子径については、 通常カル ボキシメチルセルロースカルシウムについては 7 5〃m 以下、 低置換度ヒ ドロ口 キンプロピルセルロースについては 1 8 0 /m 以下、 クロスカルメロースナトリ ゥ厶については 7 5 zm 以下のものを使用すれば充分である。 その他、 流動化剤、 湿潤剤、 着色剤、 界面活性剤、 滑沢剤の使用量および粒子径については、 市販の 粒子径のものを、 通常の使用量の範囲内、 具体的には本発明の粒状製剤全重量に おいて 1 %程度使用すればよい。 また、 生体付着性高分子の使用量および粒子径 については、 市販の粒子怪のものを製剤全重量に対して！〜 3 0 %程度使用すれ ばよい。
本発明の粒状製剤は、 上記成分の水懸濁液を湿式造粒することにより得ること ができる。 この場合、 可塑剤は予め水に均一に懸濁させておく ことが好ましいか、 水の使用量は通常使用した固形成分全量に対し 0 . 1〜 1倍重量部とすれば充分 である。 本発明においては、 結合剤溶液または水と他の成分との水懸濁液を湿式 造粒法により造粒する。 湿式造粒には （ 1 ) 原料粉末に水等を加えて練合し、 練 合物をダイスゃスクリーン面に押し付けて押し出して成形造粒する押し出し造粒 法； （ 2 ) 原料粉末に結合剤溶液または水を加えて混合攪拌しながら造粒する混 合攪拌造粒法； （ 3 ) 原料粉末を高速で混合攪拌流動しながら結合剤溶液または 水を加えて造粒する、 混合攪拌造粒法において、 高剪断を与えた高速混合攪拌造 粒法： （4 ) 空気流により原料粉末の流動層を形成させ、 乾燥しながらその層中 に結合剤溶液または水を噴霧し、 液体架橋により粒子同士を付着凝集させて造粒 する流動層造粒法； （ 5 ) 転動する原料に結合剤または水を噴霧するか、 または 被覆することによって球形の粒子を作る転動造粒法 （ 「医薬品の開発第 1 1巻、 製剤の単位操作と機械 （廣川書店） 」 参照） などがあり、 本発明においてはいず れをも用いることができる。 上記の湿式造拉により得られた粒状物を上述したポリマーと可塑剤との M F T または T gのいずれか低い温度以上の温度で処理、 具体的には処理時の温度が室 温の場合には放置、 または室温より高い場合には加熱することにより、 目的とす る徐放性粒状製剤を得ることができるが、 一般的にはポリマーの T g以上の温度 で処理することにより、 充分な徐放効果を有する粒状製剤を得ることができる。 処理温度は、 一般にはポリマーの M F Tまたは T gのいずれか低い温度よりも 1 0〜5 0 °C高い温度とすることが好ましく、 処理時間は 1〜2 4時間とすれば 充分 'める。
徐放性粒状製剤の粒子径は特に限定されないが、 通常 1 0〜 1 7 0 111の範囲 とすることができ、 钿粒剤の場合、 7 5 m未満か 1 0重量％以下、 7 5 / m 上 5 0 0 未満が 8 5重量％以上、 5 0 0 m以上 8 5 0 m未満が 5重量％ 以下とすることが好ましい。 また、 顆粒剤の場合、 3 5 5 未満が 1 5重量％ 以下、 3 5 5 m以上 1 4 0 0 ; m未満が 8 0重量％以上、 1 4 0 0 m以上 1 7 0 0 m未満が 5重量％以下とすることが好ましい。
本発明の粒状製剤は通常の方法によりカプセルに充塡してカプセル化剤とする こともできる。 また、 必要に応じて陚形剤や崩壊剤、 滑沢剤とともに打錠して錠 剤とすることもできる。 実施例
以下、 実施例を挙げて本発明をさらに詳細に説明するが、 本発明はこれらの実 施例に限定されるものではない。
実施例 1および比較例 1
表 1 に示す処方に従って以下のごとく粒状製剤を調製し、 下記の溶出試験を行 うことにより、 可塑剤の有無による徐放性の相違につし、て検討した。
(溶出試験） ：
第十二改正日本薬局方解説書に記載されている溶出試験の第 2法 （パドル法） に準じて行った。 すなわちテオフィ リ ン 1 0 O mg相当を含有する量の製剤を水 9 0 Q m£に浸漬し、 これをパドル回転数 1 0 0 r p mで回転させて製剤中の薬効 成分を溶出させ、 溶出液を経時的にサンプリングして慮過し、 得られた濾液の吸 光度を測定し、 吸光度から溶出率を算出する <
表 1
Figure imgf000011_0001
*1 ：微粉グレード （体積平均粒子径： 10.0 m, 商品名 N- 10F. 信越化学製造）
*2： Chem. Pharm. Bull, 42(3), 656〜662(1994) に開示
されているデータより推測
本 3： Int. J. Pharm. , 27, 267〜277(1985)
Int. J. Pharm. , 34, 93〜103(1986)
J. Pharm. Pharmacol. , 31, 269〜277(1979) まず、 ポリソルベート 8 0を水 7 5 に溶解させ、 これにクェン酸トリェチル を均一に懸濁させて結合剤溶液を得た。 次に、 テオフィ リ ンとェチルセルロース を高速攪拌造粒機において混合した後、 この混合物に上記結合剤溶液をゆつく り と滴下させながら造粒した。 得られた造粒顆粒を 8 0°Cで 4時間乾燥させて顆粒 状の製剤を得た。 また、 造粒顆粒を室温で一昼夜乾燥させて得た製剤を対照とし た。 このようにして得られた製剤の粒子径 5 0 0〜 1 4 0 0〃mのものを用いて 溶出試験を行った。 結果を表 2に示す。 表 2
o
Figure imgf000012_0001
表 2により、 可塑剤が添加された造粒顆粒 （実施例 1 ) は加熱により顕著な徐 放性を有する製剤となることが確認されたが、 可塑剤を添加しない製剤 （比較例 1 ) においては徐放性が全くないことが認められる。
実施例 2〜 3
実施例 1 と同様にして造粒顆粒を調製し、 これを温度 4 0、 6 0または 8 0で で 4時間または 1 2時間乾燥させて得られた製剤と、 室温で一昼夜乾燥させて得 られた製剤 （対照） の粒子径 5 0 0〜 1 4 0 0 mのものについて実施例 1 と同 様の溶出試験を行うことにより、 乾燥温度による影響について検討した。 結果を 表 3に示す。
表 3
Figure imgf000014_0001
表 3より、 造粒顆粒の乾燥温度が高いほど顕著な徐放性を有する製剤が得られ ることが確認されたが、 一方、 乾燥時間が 4時間と 1 2時間とでは徐放性に相違 がないことが認められる。
実施例 4
実施例 1 と同様にして造粒顆粒を調製し、 これを 1、 2または 3時間で乾燥し て得られた製剤と、 室温で一昼夜乾燥させて得られた製剤 （対照） の粒子径 5 0 0〜 1 4 0 0 z mのものについて実施例 1 と同様の溶出試験を行い、 乾燥時 間による影響について検討した。 結果を表 4に示す。
表 4 溶 出 率 （％)
経過時間 （分） 0 15 30 60 120 180 240 300 360 420 480 540 600 対 照 室温乙燥 0.0 84.4 90.5 93.1 94.9 95.1 95.6 96.0 96.6 97.1 96.6 97.1 97.1
80°C lhr 0.0 39.2 51.3 63.1 74.0 79.5 83.2 86.1 87.9 89.6 90.8 91.9 93.1 実施例 4 80°C 2hr 0.0 38.4 49.6 60.6 71.1 76.7 80.7 83.9 86.2 87.9 89.1 90.4 91.4
80°C 3hr 0.0 35.4 45.9 57.4 69.1 75.5 79.8 82.8 85.1 87.1 89.0 90.0 91.1
表 4より、 1時間の乾燥によりほぼ目的とする徐放性が達成されたこと、 乾燥 時間 1〜 3時間においては乾燥時間の延長によって徐放性がわずかに増加したこ とが認められる。
実施例 5
表 5に示す処方に従って実施例 1 と同様にして粒状製剤を調製し、 平均粒子径 5 0 0〜 1 4 0 0 mのものについて実施例 1 と同様の溶出試験を行うことによ り、 ポリマー （EC) に対する可塑剤 （TEC) を増加させた製剤における徐放 性の相違を検討した。 結果を表 6に示す。
表 5
Figure imgf000017_0001
*1：微粉グレード （体積平均粒子径： lO.O zm)
*2： Chem. Pharm. Bull, 42(3), 656〜662(1994) に開示
されているデータより推測
表 6
Figure imgf000018_0001
表 6より、 可塑剤の増加によって徐放性が顕著になることが確認される。 これ は、 可塑剤の影響によりポリマーが均一にマトリックスを形成したため、 薬効成 分の放出が遅延したことによるものと推察される。
実施例 6〜 8
表 7に示す処方に従って実施例 1 と同様にして粒状製剤を調製し、 粒子径 5 0 0〜 1 4 0 0 umのものについて実施例 1 と同様の溶出試験を行うことによ り、 薬効成分に対するポリマーの比率の影響について検討した。 結果を表 8に示 す。
Figure imgf000019_0001
*1 ：微粉グレード （体積平均粒子径： 10.0 m)
i2： Chem. Pharm. Bull. 42(3), 656〜662(1994 に開示
されているデータより推測
一 1 表 8
経過時間 （分） 0 15 30 . 60 120 180 240 300 360 420 480 540 600 実施例 6 室温乾燥 （対照） 0.0 78.6 87.9 92.3 94.6 96.2 96.8 97.3 97.8 98.7 98.7 98.9 99.0
80。C 4hr 0.0 32.1 42.7 55.8 70.0 78.6 84.1 87.4 90.0 92.4 93.6 94.3 95.1 実施例 7 室温乾燥 （対照） 0.0 81.4 88.8 92.1 94.2 95.3 95.9 96.2 96.7 97.0 97.3 97.3 97.7
80°C 4hr 0.0 43.6 58.7 74.4 86.9 91.8 94.0 95.5 96.3 96.8 97.3 97.8 98.0 実施例 8 室温乾燥 （対照） 0.0 82.8 91.7 94.8 96.0 96.4 96.5 96.7 97.0 97.2 97.3 97.6 97.7
80°C 4hr 0.0 66.0 82.4 91.6 95.4 96.4 96.6 96.9 97.0 97.2 97.4 97.8 97.8
表 8より、 薬効成分 （テオフィ リン） に対するボリマー （E C ) の割合が大き レ、ほど徐放性が顕著に現れることが確認される。
実施例 9〜 1 0および比較例 2
表 1に示した処方においてポリマーの粒子径を変えて配合し、 実施例 1 と同様 にして粒状製剤を調製し、 粒子径 5 0 0〜 1 4 0 0 mのものについて実施例 1 と同様の溶出試験を行うことにより、 ボリマーの粒子径による影響について検討 した。 結果を表 9に示す。
表 9 粒子怪 溶 出 率 （％) (.urn)
J 73 0 15 30 60 120 180 240 300 360
10.0 室温乾燥 （対照）
Figure imgf000022_0001
実施例 9
80C 4hr 0.0 28.9 40.3 52.2 63.9 71.1 76.1 80.2 83.1
22.0 室温乾燥 （対照） 0.0 83.4 91.6 95.8 97.4 98.1 98.2 98.5 98.9 実施例 10
80°C 4hr 0.0 49.8 63.9 76.0 86.3 91.0 94.0 95.9 97.1
59.7 室温乾燥 （対照） 0.0 80.7 87.9 92.8 94.9 97.1 97.6 98.4 98.9 比絞例 2
80°C 4hr 0.0 69.8 83.3 91.3 95.6 97.4 98.0 98.4 98.9
ο ο
表 9より、 配合するポリマーの平均粒子径が小さいほど粒状製剤の徐放性が顕 著であり、 平均粒子径が 5 9 . 7 mのポリマーを配合した場合は徐放性を有す る粒状製剤が得られないことが認められる。
実施例 1 1および 1 2
表 1 0に示す処方の粒状製剤を実施例 1 と同様の方法で調製し、 粒子径 5 0 0 〜 1 4 0 0 mのものについて実施例 1 と同様の溶出試験を行うことにより、 徐 放性を検討した。 結果を表 1 1 に示す。
表 1 0
Figure imgf000023_0001
* 1 ：微粉グレード （体積平均粒子径： 10. 0 / m )
*2：微粉グレ一ド （体積平均粒子径： 8. 1 m, 商品名 ：
AS-HF,信越化学製造）
*3：可塑剤の水溶液にポリマーを懸濁させた液をシャーレに
添加、 各種温度下に保存。 約 48時間後にシャーレを取り 出して皮膜の有無を観察。 透明皮膜を形成する温度と形 成しない温度の間に M F Tがあるものとした。 表 1 1 溶 出 率 （％)
経過時間 （分） 0 15 30 60 120 180 240 300 360 420 480 540 600 実施例 11 室温乾燥 （対照） 0.0 90.9 95.7 97.8 98.6 99.3 99.6 99.7 99.8 99.8 100.0 100.0100.0
80°C 4hr 0.0 69.2 76.1 80.6 84.4 87.3 89.1 90.5 91.4 92.3 93.3 93.9 94.4 実施例 12 室温乾燥 （対照） 0.0 15.5 20.7 28.3 38.1 45.4 51.5 56.3 60.3 64.2 67.2 69.9 72.4 t 80°C 4hr 0.0 15.9 20.2 26.7 36.9 44.9 51.5 56.8 61.0 64.9 67.8 70.9 73.2
表 1 1 より、 ェチルセルロースに対し可塑剤としてトリアセチレンを用いた場 合 （実施例 1 1 ) も、 ポリマ一として HPMCASを用いた場合 （実施例 1 2) も徐放性を有する製剤が得られることが認められる。
実施例 1 3
表 1 に示した処方の製剤を実施例 1 とは異なる造粒法で製造し、 徐放性を検討 した。 まず、 ポリソルべ一ト 8 0を水 7 5 m I に溶解し、 これにクェン酸トリエ チルを均一に懸濁させて懸濁液を得た。 次に、 テオフィ リンとェチルセルロース を高速攪拌造粒機において混合した後、 この混合物に上記懸濁液をゆつく りと滴 下させながら練合した。 得られた練合品を押し出し造粒機 （目開き 0. 5mmの スクリーン） で造粒した後、 マルメライザ一にかけて造粒顆粒を得た。 この造粒 顆粒を 8 0°Cで 4時間乾燥させて粒状製剤を得た。 また、 造粒顆粒を室温で一昼 夜乾燥させたものを対照とした。 このようにして得られた製剤の粒子径 3 5 5〜 5 0 0 mのものについて実施例 1 と同様の溶出試験を行った。 結果を表 1 2に 示す。
表 1 2 溶 出 率 （％)
経過時間 （分） 0 15 30 60 120 180 240 300 360 420 480 540 600 実施例 13 室温乾燥 （対照） 0.0 94.3 97.4 98.2 98.4 98.8 99.0 99.2 99.5 99.6 99.8 100.0 100.0
80°C 4hr 0.0 33.6 43.0 54.8 68.6 76.5 81.7 85.5 88.1 90.3 92.1 93.3 94.6
表 1 2から、 実施例 1 とは異なる方法で造粒し、 実施例 1 と同様に加熱処理し た場合も徐放性を有する製剤が得られることが認められる。
実施例 1 4
実施例 1 2 (表 1 0 ) に示した処方の製剤を実施例 1 2とは異なる造粒法で製 造し、 徐放性を検討した。 まず、 ポリソルベート 8 0を水 5 に溶解し、 これ にクェン酸トリェチルを均一に懸濁させ懸濁液を得た。 次に、 テオフィ リンとヒ ドロキンプロピルメチルセルロースアセテートサクシネー卜を高速攪拌造粒機に おいて混合した後、 この混合物に上記懸濁液をゆつく り滴下しながら練合した。 次にその練合品と水 1 をニーダ一に入れ練合した。 得られた練合品を押し出 し造粒機 （目開き 0 , 5國のスクリーン） で造粒した後、 マルメライザ一に力、け て造粒顆粒を得た。 この造粒顆粒を 8 0 °Cで 4時間乾燥させて粒状製剤を得た。 また、 造粒顆粒を室温で一昼夜乾燥させたものを対照とした。 このようにして得 られた製剤の全粒径のものについて実施例 1 と同様の溶出試験を行った。 結果を 表 1 3、 1 4に示す。
表 1 3 粒度区分 (%)
〜 8 5 0 m 6. 2
8 5 0〜 5 0 0 m 7 3. 7
5 0 0〜 3 5 5 /m 1 4. 3
3 5 5〜 2 5 0 4. 6
2 5 0〜 1. 2
1 0 0. 0 表 1 4 溶 出 率 （' )
経過時間 （分） 0 15 30 60 120 180 240 300 360 420 480 540 600 実施例 14 室温乾燥 （対照） 0.0 56.5 67.4 77.3 85.2 88.4 90.7 92.2 93.3 94.1 94.7 95.4 96.0
80°C 4hr 0.0 46.2 55.3 66.0 77.3 83.8 87.7 90.4 92.4 93.7 94.8 95.6 96.3 攪拌造粒で製造した顆粒 （実施例 1 2) と同様に、 加熱乾燥品と室温乾燥品の両顆粒において同様な徐放性が確認 された。 今回の溶出試験では、 得られた全粒径の顆粒で溶出試験を実施したため実施例 1 2より若干速い徐放性を 示したものと推察される。
実施例 1 5
表 1 に示した処方の製剤について実施例 1 3の製造方法を若干変更して製造し 徐放性を検討した。 まず、 ポリソルべ一ト 8 0を水 5 に溶解し、 これにクェ ン酸トリエチルを均一に懸濁させ懸濁液を得た。 次に、 テオフィ リンとェチルセ ルロースを高速攪拌造粒機において混合した後、 この混合物に上記懸濁液をゆつ く り滴下しながら練合した。 次に、 その練合品と水 3 をニーダ一に入れ練合 した。 得られた練合品を押し出し造粒機 （目開き 0 . 8 mmのスクリーン） で造粒 した後、 マルメライザ一にかけて造粒顆粒を得た。 この造粒顆粒を 8 0 °Cで 4時 間乾燥させて粒状製剤を得た。 また、 造粒顆粒を室温で一昼夜乾燥させたものを 対照とした。 このようにして得られた製剤の粒子径 5 0 0 〜 8 5 0〃m のものに ついて実施例 1 と同様の溶出試験を行った。 結果を表 1 5に示す。
表 1 5
Figure imgf000030_0001
0. 5咖スクリーン （実施例 1 3) より 0. 8 nunスクリーンで押し出し造粒を実施した顆粒の方が粒子径が大きい to ため、 顕著な徐放性を示した。
oo
実施例 1 6および 1 7
表 1 6に示した処方で以下の如く粒状製剤を調製し、 徐放性を検討した。 まず、 ボリソルベート 8 0を水 5 0 7 ^に溶解し、 これにタエン酸トリエチルを均一に懸 濁させ懸濁液を得た。 また、 ヒ ドロキシプロピルセルロースを水 3 に溶解さ せた後、 懸濁液と混合した。 次に、 テオフィ リンとェチルセルロースを高速攪拌 造粒機において混合した後、 この混合物に上記懸濁液をゆつく り滴下しながら練 合した。 その練合品をニーダ一に入れ練合した。 得られた練合品を押し出し造粒 機 （目開き 0 . 5隱のスクリーン） で造粒した後、 マルメライザ一にかけて造粒 顆粒を得た。 この造粒顆粒を 8 0 °Cで 4時間乾燥させて造粒製剤を得た。 また、 造粒顆粒を室温で一昼夜乾燥させたものを対照とした。 このようにして得られた 製剤の粒子径 3 5 5〜 5 0 0 m のものについて実施例 1 と同様の溶出試験を行 つた。 結果を、 表 1 7に示す。
表 1 6 処 方 （g ) 実施例 16 実施例 17
テオフィ リ ン （THE0) 1 5 1 5
ェチルセルロース （EC) 1 1 0 1 1 0
クェン酸ト リエチル （TEC) 2 5 2 5
ヒ ドロキンプロピルセルロース 3 8
(HPC-L)
ポリソルベート 80 (T een80) 微 直 微 量
計 1 5 3 1 5 8
表 1 7
CO
o
Figure imgf000032_0001
顆粒中に水溶性物質であるヒドロキシプロピルセルロースを添加する事により、 放出速度を制御できることが確認 された。
実施例 1 8
表 1 8に示した処方に従って以下のごとく粒状製剤を調製し、 徐放性を検討し た。 まず、 水 6 にクェン酸トリェチルを懸濁させ懸濁液を得た。 次にテオフ ィ リンとェチルセルロースを高速攪拌造粒機において混合した後、 この混合物に 上記懸濁液をゆつく り滴下しながら練合した。 次にその練合品、 水 4 をニー ダ一に入れ練合した。 得られた練合品を押し出し造粒機 （目開き 0 . 5 mmのスク リーン） で造粒した後、 マルメライザ一にかけて造粒顆粒を得た。 この造粒顆粒 を 8 0 °Cで 4時間乾燥させて粒状製剤を得た。 また、 造粒顆粒を室温で一昼夜乾 燥させたものを対照とした。 このようにして得られた製剤の粒子径 3 5 5〜 5 0 0 〃m のものについて実施例 1 と同様の溶出試験を行った。 結果を表 1 9に 示す。
表 1 8 処 方 （g ) 実施例 18
テオフィ リン （THE0) 1 5
ェチルセルロース （EC) 1 1 0
クェン酸卜 リエチル （TEC) 2 5
計 1 5 0
表 19 溶 出 率 （％)
経過時間 （分） 0 15 30 60 120 180 240 300 360 420 480 540 600 実施例 18 室温乾燥 （対照） 0.0 90.1 94.1 95.4 96.2 96.5 96.6 97.0 97.0 97.4 97.4 97.5 97.9
80°C 4hr 0.0 45.8 50.9 56.0 62.2 66.3 69.6 72.8 75.5 77.9 79.9 82.2 84.1 ポリソルべ一ト 80無添加においても実施例 1 3と同様な徐放性を示した c
CO
I
産業上の利用可能性
本発明によれば、 徐放性に優れ、 かつ人体に対する安全性が高い粒状製剤を簡 便な方法で容易に製造することができる。

Claims

請 求 の 範 囲
1 . 薬効成分、 平均粒子径が 5 0 / m以下の微粉状ボリマ一および可塑剤を含 有する水懸濁液を湿式造粒し、 得られた粒状物を上記ポリマーと可塑剤との混合 物の最低皮膜形成温度またはガラス転移温度のいずれか低い温度以上の温度で処 理することにより得られる徐放性粒状製剤。
2 . 微粉状ポリマーの平均粒子径か 2 0〜 1 m である請求項 1記載の徐放性 粒状製剤。
3 . 可塑剤がクェン酸アルキルエステルである請求項 1記載の徐放性粒状製剤 c
4 . 可塑剤がポリエチレングリコール類である請求項 1記載の徐放性粒状製剤 c
5 . 可塑剤がプロピレングリコールである請求項 1記載の徐放性粒状製剤。
6 . 可塑剤がグリセリンのモノ、 ジまたはトリ脂肪酸エステル類である請求項 1記載の徐放性粒状製剤。
7 . 可塑剤がフタル酸アルキルエステルである請求項 1記載の徐放性粒状製剤。
8 . ガラス転移温度以上の温度で処理することにより得られる請求項 1記載の 徐放性粒状製剤。
9 . ポリマーがェチルセルロースである請求項 1〜 7のいずれかの項記載の徐 放性粒状製剤。
1 0 . ポリマーがヒ ドロキンプロピルメチルセルロースアセテー トサクシネー トである請求項 1〜7のいずれかの項記載の徐放性粒状製剤。
1 薬効成分、 平均粒子径が 5 0 ΙΏ以下の微粉状ポリマーおよび可塑剤を 含有する水懸濁液を湿式造粒し、 得られた粒状物を上記ポリマーと可塑剤との混 合物の最低皮膜形成温度またはガラス転移温度のいずれか低い温度以上の温度で 処理することを特徴とする徐放性粒状製剤の製造方法。
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