NO320356B1

NO320356B1 - Fremgangsmate for fremstilling av et matrikstype-medisinsk forlenget-frigjoring granulaert preparater

Info

Publication number: NO320356B1
Application number: NO19972814A
Authority: NO
Inventors: Niroaki Nakagami; Masazumi Kojima; Shinji Sagasaki
Original assignee: Daiichi Seiyaku Co
Priority date: 1994-12-19
Filing date: 1997-06-18
Publication date: 2005-11-28
Also published as: CN1170357A; NO972814L; WO1996019200A1; EP0797987B1; FI972622A; CN1093758C; US5858411A; TW406022B; EP0797987A4; FI972622A0; US6030644A; JP3893439B2; PT797987E; NO972814D0; DK0797987T3; KR100424931B1; DE69531957T2; ATE251896T1; FI119720B; DE69531957D1

Description

Denne oppfinnelse vedrører fremgangsmåte for fremstilling av et matrikstype-medisinsk forlenget-frigjøring granulært preparat. Preparatene som fremstilles tillater kontroll av frigjørings-hastigheten av deres medisinske bestanddeler.

Forlenget-frigjøring preparater har som funksjon å kontrollere frigjøringshastigheten av sin medisinske bestanddel, og de kan opprettholde det effektive blodnivå av den medisinske bestanddel i lang tid etter administrering til pasientene. I tillegg kan de også redusere hyppigheten av administreringen slik at pasientens tilpasningsmulighet og livskvalitet (QOL) kan for-bedres. Videre vil kontroll av blodnivået av den medisinske bestanddel i området fra dens minimalt effektive nivå til dens minimalt toksiske nivå kunne sikre dens effektivitet og sikkerhet for det menneskelige legeme.

Slike forlenget-frigjøring preparater inkluderer preparater hvori en medisinsk bestanddel er belagt med en film og preparater av matrikstypen hvori en medisinsk bestanddel er dispergert i en matriks. Illustrerende preparatformer inkluderer multi-enhetspreparater og enkelt enhetspreparater. Disse multi-enhetspreparater inkluderer i sin tur granuler og fine granuler, som er sammensatt av flere underenheter, og kapsler og tabletter inneholdende granuler eller pelleter som hurtig desintegrerer til underenheter i fordøyelseskanalen etter oral administrering derav.

På den annen side vil slike enkelt-enhetspreparater inkludere ikke-desintegrerende matrikstabletter, og tabletter belagt med en frigjørings-kontrollerende film.

Multi-enhetspreparater er fordelaktige sammenlignet med enkelt-enhetspreparater ved at de har høy reproduserbarhet av bevegelsen i fordøyelseskanalen, har et mindre farlig problem med lokal irritasjon på grunn av sin bevegelse på mange forskjellige måter gjennom fordøyelseskanalen, og tillater administrering i porsjoner [Isao Sugimoto et al., "(Seizai Kaihatsu No Jissai To Kadai (Practice and Problems in the Development of Dosable Preparations)", kapittel 3, 215-228, 1986, R & D Planning]. Som fremstillingsfremgangsmåte for multi-enhetspreparater anvendes vanligvis en fremgangsmåte hvori granuler med en medisinsk bestanddel inneholdt deri blir belagt med en frigjørings-kontrollerende film. Det er også foreslått en fremgangsmåte hvori ionebytterharpiksperler med en medisinsk bestanddel bundet til disse, blir belagt med en polymer, en fremgangsmåte hvor granuler med en medisinsk bestanddel dispergert i et enterisk fast stoff blir fremstilt ved dispergering av fast stoff, en fremgangsmåte hvor granuler av matrikstypen eller fine granuler med en medisinsk bestanddel dispergert i en polyglycerol-fettsyreester blir dannet ved forstøvningsavkjøling [Japansk publisert patent nr. 223533/1990], og som fremstillingsfremgangsmåte for forlenget-frigj øring granulære preparater av en Ca-kanal-blokker av dihydropyridintypen, en fremgangsmåte hvor de forlenget-frigjøring granulære preparater blir fremstilt ved ekstruderingsgranulering under anvendelse av en enterisk polymer spesielt en vann-basert lateksdispersjon av en metakrylsyre-kopolymer LD som bindemiddel (europeisk patentsøknad nr. 87118948.6 innlevert 21. desember 1987) .

Beleggingsfremgangsmåten forårsaker imidlertid et sikker-hetsproblem for det menneskelige legeme, fordi en polymer blir løst ved anvendelse av et organisk løsningsmiddel. Videre er det et annet problem at det kreves møysommelig kontroll, fordi oppløsningshastigheten av en medisinsk bestanddel vil variere med forandring i tykkelsen av en beleggingsfilm eller med størrelsen av porene som er til stede i beleggfilmen. Videre vil beleggingsfremgangsmåten ledsages av et ytterligere problem ved at dersom det dannes en sprekk i beleggfilmen, blir den medisinske bestanddel hurtig frigjort. På den annen side, i den fremgangsmåte hvor granuler av matrikstypen eller fine granuler blir fremstilt, vil fremstillingsfremgangsmåten og kvalitetskontrollen være relativt grei. Den ledsages imidlertid av det problem at et spesielt apparat, f.eks. en forstøvningsavkjølingstørker må anvendes for å oppnå granulære preparater.

Nå viser det seg imidlertid at japansk utlagt publikasjon (PCT) nr. 503315/1990, beskriver en fremgangsmåte for fremstilling av forlenget-frigjøring doserbare preparater ved å blande en medisinsk bestanddel og en polymer som har en glasstemperatur (Tg) på fra 30 til 150°C til en råmaterialblanding og forme råmaterialblandingen til en forhåndsbestemt form, hvor råmaterialblandingen blir holdt ved glasstemperaturen eller ved en temperatur høyere enn glasstemperaturen i et tidsrom som er tilstrekkelig til å gi en preparatform med forlenget-frigjøringsegenskap. Denne fremgangsmåte krever imidlertid tilsetning av polymeren etter dens oppløsning i et organisk løsningsmiddel eller tilsetning av polymeren som en lateksdispersjon ved å løse den i et organisk løsningsmiddel og deretter emulgere den resulterende løsning i vann. Når det gjelder preparatformer beskrives bare tabletter i eksemplene. Anvendelse av denne fremgangsmåte for fremstilling av granulære preparater kunne ikke tilveiebringe de resulterende preparater med fullstendig tilfredsstillende forlenget-frigj ør ingsegenskap.

Følgelig har det vært ønskelig å utvikle en fremgangsmåte som gjør det mulig lett å fremstille forlenget-frigjøring granulære preparater av matrikstypen uten anvendelse av noe spesielt apparat.

Under slike omstendigheter som beskrevet ovenfor har de foreliggende oppfinnere foretatt en inngående undersøkelse. Som resultat er det blitt funnet at et granulært preparat med utmerkede forlenget-frigjøringsegenskap lett kan fremstilles ved fuktig-granuleringsfremgangsmåten, som omfatter fuktig granulering av en vandig suspensjon, som omfatter en medisinsk bestanddel, en fin-partikulær polymer med en gjennomsnittlig partikkelstørrelse ikke større enn 50 um og et plastifiseringsmiddel, til granuler og behandling av nevnte granuler ved en temperatur ikke mindre enn den lavere av en minimum filmdannende temperatur og glass-tempraturen av en blanding av nevnte polymer og nevnte plastifiseringsmiddel, som fører til fullføring av den foreliggende oppfinnelse.

Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer nemlig en fremgangsmåte for fremstilling av et matrikstype-medisinsk forlenget-frigj øring granulært preparat omfattende en medisinsk ingrediens som er fast ved romtemperatur, en polymer og et plastifiseringsmiddel for polymeren, kjennetegnet ved at fremgangsmåten omfatter trinnene;

i) fremstille en suspensjon av plastifiseringsmiddel og vann; ii) fremstille en blanding omfattende en medisinsk ingrediens og en finpartikulær polymer med en gjennomsnittlig partikkelstørrelse ikke større enn 50 \ xm;

iii) våtgranulering av blandingen i trinn ii) ved å tilsette suspensjonen fra trinn i) til blandingen, for å oppnå granuler i hvilke blandingen av polymeren og den mykgjørende forbindelsen har en minimum filmdannende temperatur eller

glasstransisjonstemperatur på ikke mer enn 100°C; og

iv) behandle granulene fra trinn iii) ved en temperatur på ikke mindre enn den laveste av minimum filmdannende temperatur og glasstransisjonstemperaturen av blandingen av polymeren og plastifiseringsmiddelet for å oppnå et matrikstype-medisinsk forlenget-frigjøring granulært preprat.

Foretrukken utførelsesform av oppfinnelsen

Ingen spesiell begrensning pålegges på den medisinske bestanddel som er tilgjengelig i de forlenget-frigjøring granulære preparater fremstilt ifølge foreliggende oppfinnelse. Så lenge som medisinske bestanddeler er oralt doserbare og er faste ved romtemperatur i likhet med tranexaminsyre, cetraxat-hydroklorid, ticlopidin-hydroklorid, ofloxacin, levofloxacin, cephem-antibiotika, teofyllin og procainamid-hydroklorid, er de alle tilgjengelige. Slike medisinske bestanddeler anvendes vanligvis i form av pulvere, og deres partikkelstørrelser er generelt fortrinnsvis 250 ym eller mindre.

Betegnelsen "polymer" som anvendt her betyr ikke en emulsjonslignende lateks-polymer eller pseudolateks-polymer, men betyr en fast, spesielt pulverformig høymolekylær forbindelse oppnådd ved å gjennomføre en polymeriseringsreaksjon, en polymeriseringsreaksjon eller lignende på vanlig måte eller en pulverformig høymolekylær forbindelse fremstilt ved tørking av en lateks-polymer eller en pseudolateks-polymer. Illustrerende eksempler inkluderer etylcellulose, celluloseacetat, celluloseacetatftalat, karboksymetylcellulose, metakrylsyre-metylmetakrylat-kopolymerer (metakrylsyre-kopolymer L, metakrylsyre-kopolymer S o.s.v.), etylakrylat-metylmetakrylat-trimetyl-ammoniumetylmetakrylatklorid-kopolymerer (aminoalkyl-metakrylat-kopolymerer RS), hydroksypropyl-metylcellulose-ftalater (hydroksypropyl-metylcelluloseftalate 200731, hydroksypropyl-metylcelluloseftalat 200824 o.s.v.), hydroksy-propyl-metylcelluloseacetat-suksinat, etyl-vinylacetat-kopolymer, polyvinylacetat, skjellakk og lignende. Disse polymerer kan anvendes enten enkeltvis eller i kombinasjon. I foreliggende oppfinnelse blir det foretrukket ut fra synspunktet temperatur-kontroll, å anvende en polymer som når den blandes med plastifiseringsmidlet som skal beskrives i det følgende, gir en minimum filmdannende temperatur eller en glasstemperatur på ca. 100°C eller lavere, helst 90°C eller lavere. Ut fra dette synspunkt blir det foretrukket å anvende som polymeren etylcellulose, metakrylsyre-metylmetakrylat-kopolymer, etyl-akrylat-metylmetakrylat-trimetylammonium-metylmetakrylat-klorid-kopolymer, hydroksypropyl-metylcelluloseftalat, hydroksypropyl-metylcelluloseacetat-suksinat, karboksymetyletylcellulose, celluloseacetatftalat eller lignende.

Betegnelsen minimum filmdannende temperatur (i det følgende forkortet til "MFT") betyr en minimum tørketemperatur hvorved latekspartiklene undergår deformasjon og sammensmelting til en kontinuerlig film under kapillærkrefter som frembringes i kapillærer mellom partiklene. MFT bestemmes ved polymerens egenskaper, lateksens kolloidale egenskaper, miljøbetingelser o.s.v. Av disse vil MFT være avhengig spesielt av glasstemperaturen (Tg) for polymeren og angir en temperatur omkring TG [se Soichi Murai, "Latex No Kagaku (Chemistry of Latex)", Kobunshi Kankokai, Tokyo, Japan]. Det er ikke bare en latekspolymer eller en pseudolatekspolymer, men også en blanding av en finpartikulær polymer og et plastifiseringsmiddel, idet nevnte blanding er anvendelig ved praktiseringen av foreliggende oppfinnelse, som har en MFT. Uansett hva som kan være tilfellet, vil MFT variere avhengig av mengden av plastifiseringsmiddel som skal tilsettes. Vanligvis vil MFT gå ned ved å øke mengden av tilsatt plastifiseringsmiddel. Måling av en slik MFT kan gjennomføres ved en fremgangsmåte i for seg kjent i teknologien, f.eks. ifølge temperaturgradient-platemetoden utformet av Protzman et al., i J. Appl. Polymer Sei., 4, 81, 1960 eller fremgangsmåten beskrevet i tidsskriftet Chem. Pharm. Bull., 42(3), 656-662, 1994.

Videre vil "glasstemperaturen" (i det følgende forkortet til "Tg" være én av viktige parametere for å angi fysiske egenskaper for en polymer. Når en polymer i flytende form blir avkjølt under bestemte betingelser, blir polymeren frosset til en glassaktig tilstand via en super avkjølt væske. Et fenomen hvor, som nevnt umiddelbart ovenfor, en polymer forandrer seg til en glassaktig tilstand uten krystallisering, blir kalt "glassovergang". Temperaturen for denne polymers overgangsfenomen benevnes "Tg".

I virkeligheten er dette overgangsfenomen et frysefenomen og er et slags relaksasjonsfenomen. Beskrevet nærmere, kan den flytende tilstand ikke følge avkjølingstemperaturen, hvilket resulterer i en glassaktig tilstand som kan betraktes som å ha frosset under en observasjonsperiode (segmentbevegelse —> mikro-Brownske bevegelser —> frysing). Følgelig vil en temperatur lavere enn eller lik Tg ikke forårsake noen mikro-Brownsk bevegelse av molekyler, men føre til betydelige forandringer i fysiske egenskaper, spesielt til signifikante forandringer i utvidelseskoeffisienten, varmeovergang, varmekapasitet, brytningsindeks og hårdhet [se "Iyakuhin No Kaihatsu (Development of Pharmaceuticals), vol. 12: Seizai Sozai (Pharmaceutical Necessities)", Hirokawa Publishing Co., Tokyo, Japan; "Kobunshi Kagaku No Kiso (Fundamental of High Molecular Chemistry)", Tokyo Kagaku Dojin, Tokyo, Japan]. Således vil Tg også variere ved tilsetning av et plastifiseringsmiddel.

I likhet med MFT vil Tg generelt ha tendens til å avta ved økende mengde av tilsatt plastifiseringsmiddel.

Den gjennomsnittlige partikkelstørrelse av polymeren er vanligvis 50 ym eller mindre. En gjennomsnittlig partikkel-størrelse ikke større enn 20 um, men ikke mindre enn 1 ym blir spesielt foretrukket når det gjelder å oppnå markerte forlenget-frigj øringsegenskaper . En gjennomsnittlig polymer partikkel-størrelse større enn 50 ym gjør det vanskelig å oppnå et granulært preparat med foretrukket forlenget-frigjøringsegenskap. Betegnelsen "gjennomsnittlig partikkelstørrelse" som anvendt her, betyr en volumgjennomsnittlig partikkelstørrelse målt med et laserdiffraksjons-partikkelstørrelsefordelingsmåleinstrument.

Ingen spesiell begrensning er pålagt på en fremgangsmåte som er tilgjengelig for finmaling av polymeren. Anvendbare fremgangsmåter inkluderer f.eks. en fremgangsmåte som anvender en målemaskin, f.eks. en strålemølle eller kulemølle og for-støvningstørking av en dispersjon av en lateks av polymeren.

Selv om ingen spesiell begrensning er pålagt på mengden av polymeren som skal tilsettes, kan polymeren vanligvis tilsettes i en mengde på 0,001 til 10.000 ganger vekten av den medisinske bestanddel. Ut fra det synspunkt å oppnå bedre forlenget-frigj øringsegenskap som en fordelaktig effekt, blir det imidlertid foretrukket å tilsette polymeren i en mengde på 0,001 til 50 ganger vekten av den medisinske bestanddel.

Illustrerende eksempler på det anvendte plastifiseringsmiddel i foreliggende oppfinnelse inkluderer alkylcitrater, f.eks. trietylcitrat, acetyltrietylcitrat, tributylcitrat og acetyltri-butylcitrat; sukrose-fettsyreestere; glycerol mono-, di- og tri-fettsyreestere, f.eks. triacetin, glycerol-mono-fettsyreestere, glycerol-monostearat og acetylert monoglycerid; polyglycerol-fettsyreestere; polyetylenglykoler, f.eks. macrogol 400, macrogol 600, macrogol 1500, macrogol 4000 og macrogol 6000; tributyl-sebacat; propylenglykol; sesamolje; ricinusolje; glycerol; silikonharpikser; D-sorbitol; fytosterol; alkylftalater såsom dietylftalat, dibutylftalat og dioktylftalat; adipatpolyestere; isopropylmyristat; middels kjede triglycerid; butylftalyl-butylglykolat; og polyoksyetylen-polyoksypropylenglykol. De kan anvendes enten enkeltvis eller i kombinasjon. Av disse, foretrukket for anvendelse i foreliggende oppfinnelse, ut fra synspunktet generell anvendelighet og enkelhet, er alkylcitrater, f.eks. trietylcitrat, acetyl-trietylcitrat, tributylcitrat og acetyl-tributylcitrat; glycerol mono-, di- og tri-fettesyreestere såsom triacetin; polyetylenglykoler såsom macrogol 4 00, macrogol 1500 og macrogol 6000; alkylftalater såsom dietylftalat og dibutylftalat; og propylenglykol.

Plastifiseringsmidlet kan tilsettes i en slik mengde at den resulterende blanding av plastifiseringsmiddel og den ovenfor beskrevne polymer har en MFT eller Tg på fortrinnsvis ikke mer enn ca. 100°C, mer fordelaktig ikke mer enn 90°C. Det foretrekkes derfor å tilsette plastifiseringsmidlet i en mengde på 0,001 til 5 ganger, spesielt 0,01 til 1 gang vekten av polymeren.

De granulære preparater fremstilt ifølge foreliggende oppfinnelse kan også etter behov inneholde ett eller flere additiver som vanligvis anvendes for fremstilling av granulære preparater og fingranulære preparater, f.eks. eksipienter såsom laktose, stivelse og krystallinsk cellulose; bindemidler såsom hydroksypropylcellulose, polyvinylpyrrolidon og hydroksy-propylmetylcellulose; desintegratorer såsom kalsiumkarboksymetylcellulose, lav-substituert hydroksypropylcellulose og croscarmellose-natrium; tensider såsom polysorbat 80, natrium-laurylsulfat og "Pluronic" (varemerke); smøremidler såsom magnesiumstearat; glidemidler; f uktemidler; f arvestoff er,- og bioklebende polymerer såsom karboksyvinylpolymer, natriumalginat og natrium-karboksymetyl-cellulose. Eksipienten kan tilsettes i en vanlig mengde, og med hensyn til dens partikkelstørrelse, vil det vanligvis være tilstrekkelig å sette den på 600 pm eller mindre i tilfellet laktose, på 100 pm eller mindre i tilfellet stivelse, og på 250 pm eller mindre i tilfellet krystallinsk cellulose. Videre kan mengden av bindemiddel som skal tilsettes, vanligvis være 1-5 vekt% basert på den samlede vekt av det granulære preparat ifølge foreliggende oppfinnelse. Med hensyn til partikkelstørrelsen av bindemidlet vil det vanligvis være tilstrekkelig å sette den ved 500 pm eller mindre i tilfellet hydroksypropylcellulose, ved 250 pm eller mindre i tilfellet polyvinylpyrrolidon, og 150 pm eller mindre i tilfellet hydroksy-propylmetylcellulose. Mengden av desintegratoren som skal tilsettes, kan vanligvis være 1 til 20 vekt% basert på den samlede vekt av det granulære preparat ifølge foreliggende oppfinnelse. Med hensyn til partikkelstørrelsen av desintegratoren, vil det vanligvis være tilstrekkelig å sette den ved 75 pm eller mindre i tilfellet kalsiumkarboksymetylcellulose, ved 180 pm eller mindre i tilfellet lav-substituert hydroksypropylcellulose, og ved 75 pm eller mindre i tilfellet croscarmellosenatrium. Videre, med hensyn til mengdene og partikkelstørrelsene av glidemidlet, fuktemidlet, farvestoffet, tensidet og smøremidlet, vil de som har kommersielt tilgjengelige partikkelstørrelser kunne anvendes i vanlige mengdeområder, spesifikt i mengder på 1% basert på den samlede vekt av det granulære preparat ifølge foreliggende oppfinnelse. Med hensyn til partikkelstørrelse av den bioklebende polymer, kan partikkelstørrelsen for kommersielt tilgjengelige polymerer velges med sikte på tilgjengelighet, og disse polymerer kan anvendes i en mengde vanligvis på fra 1 til 20% basert på den samlede vekt av de granulære preparater fremstilt ifølge foreliggende oppfinnelse.

De granulære preparater kan oppnås ved fuktig granulering av en vandig suspensjon av bestanddelene beskrevet ovenfor. Ved fuktig granulering blir det foretrukket å slemme opp plastifiseringsmidlet homogent i vann på forhånd. Vann er vanligvis tilstrekkelig når det anvendes i en mengde på 0,1 til 1 gang vekten av den samlede vekt av faste bestanddeler som anvendes. I foreliggende oppfinnelse blir en vandig oppslemming bestående av bestanddeler og en bindemiddelløsning eller vann granulert ved en fuktig granuleringsfremgangsmåte. Anvendbare eksempler på den fuktige granuleringsfremgangsmåte inkluderer (1) ekstruderings-granuleringsfremgangsmåten hvor vann eller lignende blir satt til pulverformige råmaterialer, den resulterende blanding blir knadd, og massen knadd således at den blir presset mot et munnstykke eller en sikt for ekstrudering gjennom denne, hvorved den knadde masse blir dannet, d.v.s. granulert; (2) blandings- og røregranuleringsfremgangsmåten hvor pulverformige råmaterialer blir blandet med en bindemiddelløsning eller vann og under blanding og omrøring blir den resulterende blanding granulert; (3) høyhastighets blandings- og omrøringsgranuler--ingsfremgangsmåten, som er å gjennomføre blandings- og omrør-ingsgranuleringsfremgangsmåten under høy skjærkraft, nemlig hvor pulverformige råmaterialer blir tilsatt med en bindemiddelløsning eller vann og blir granulert under blanding, omrøring og fluidisering av de pulverformige råmaterialer ved høy hastighet; (4) fluidisert sjiktgranuleringsfremgangsmåten hvor det blir dannet et fluidisert sjikt av pulverformige råmaterialer av en luftstrøm, og en bindemiddelløsning av vann blir sprøytet på det fluidiserte sjikt under tørkebetingelser slik at partiklene forårsakes å klebe til hverandre til korn ved væskebinding; og (5) ruilegranuleringsfremgangsmåten hvor rullende råmaterialer blir påsprøytet eller belagt med et bindemiddel eller vann under dannelse av sfæriske partikler [se "Iyakuhin No Kaihatsu (Development of Pharmaceuticals)", vol 11: "Seizai No Tan-i Sousa To Kikai (Unit Operations and Machines for the Production of Dosable Preparations)", Hirokawa Publishing Co., Tokyo, Japan]. Disse fremgangsmåter er alle anvendbare i den foreliggende oppfinnelse .

Målet forlenget-frigjøring granulære preparater kan oppnås ved behandling av granulene, som er blitt oppnådd ved den ovenfor beskrevne fuktige granulering, ved en temperatur ikke mindre enn den laveste av MFT og Tg av blandingen av polymeren og plastifiseringsmidlet, spesifikt ved å tillate henstand av granulene hvor behandlingstemperaturen er i området romtemperatur eller ved oppvarming av granulene hvor behandlingstemperaturen er høyere enn romtemperaturen. Vanligvis kan imidlertid behandling ved en temperatur lik eller høyere enn Tg for polymeren, tilveiebringe granulære preparater med tilstrekkelig forlenget-frigj øringseffekt. Generelt kan behandlingstemperaturen settes fortrinnsvis ved en temperatur fra 10 til 50°C høyere enn den laveste av MFT og Tg for den anvendte polymer. En behandlingstid på 1 til 24 timer er tilstrekkelig.

Selv om det ikke pålegges noen spesiell begrensning på partikkelstørrelsen av de forlenget-frigjøring granulære preparater, kan partikkelstørrelsen vanligvis ligge i området fra 10 um til 170 pm. Når det gjelder fine granuler blir det imidlertid foretrukket å kontrollere innholdet av granuler mindre enn 75 pm til 10 vekt% eller mindre, innholdet av granuler lik eller større enn 75 pm- men mindre enn 500 pm til 85 vekt% eller mer, og innholdet av granuler lik eller større enn 500 pm men mindre enn 850 pm til 5 vekt% eller mindre. I tilfellet et granulært preparat, blir det på den annen side foretrukket å kontrollere innholdet av granuler mindre enn 3 55 pm til 15 vekt% eller mindre, innholdet av granuler lik eller større enn 355 pm men mindre enn 1.400 pm til 80 vekt% eller mer, og innholdet av granuler lik eller større enn 1.400 pm men mindre enn 1.700 pm til 5 vekt% eller mindre.

De granulære preparater som fremstilles ifølge foreliggende oppfinnelse, kan dannes til kapsler ved å fylle dem i kapsler på en måte som er kjent i og for seg i teknologien. De kan også komprimeres til tabletter sammen med en eksipient, en desintegrator og et smøremiddel, etter behov.

Foreliggende oppfinnelse skal beskrives i det følgende i ytterligere detalj ved følgende eksempler.

Eksempel 1 og sammenligningseksempel 1

Ifølge formlene vist i tabell 1 ble det fremstilt granulære preparater som skal beskrives nedenfor. Ved å gjennom-

føre følgende oppløsningstest ble det utført en undersøkelse vedrørenede eventuell forskjell i forlenget-frigjøringsegenskap avhengig av hvorvidt plastifiseringsmidlet var til stede eller ikke. (Oppløsningstest)

Oppløsningstesten ble gjennomført ifølge fremgangsmåte 2 (rørebladmetoden) beskrevet under generelle tester, fremgangsmåter og apparater i den japanske farmakopø, 12 utg. (JPXII). Nærmere bestemt ble preparatet i en mengde tilsvarende 100 mg teofyllin, satt til 900 ml vann, etterfulgt av omrøring med en omrøringsvinge ved 100 opm for å forårsake oppløsning av den medisinske bestanddel fra preparatet. Den oppløste løsning ble periodisk prøvetatt og filtrert. Absorpsjonen av hvert filtrat fremstilt på denne måte ble målt, og en oppløsningshastighet ble beregnet ut fra absorpsjonen.

Int. J. Pharm. 34, 93-103(1986)

J. Pharm. Pharmacol., 31, 269-277(1979)

Først ble polysorbat 80 løst i 75 ml vann, hvori trietylcitrat var homogent oppslemmet for å oppnå en bindemiddelsuspensjon. Etter at teofyllin og etylcellulose var blandet i en høyhastighet omrøring-granuleringmaskin, ble den resulterende blanding granulert under langsom tildrypping av den ovenfor beskrevne bindemiddelsuspensjon dertil. En porsjon av de således fremstilte granuler ble tørket ved 80°C i 4 timer, hvorved det ble oppnådd et granulært preparat. Preparater oppnådd ved tørking av en annen porsjon av granulene ved romtemperatur ble frembragt som kontroll. En oppløsningstest ble gjennomført ved anvendelse av granuler på 500 til 1.400 um i partikkelstørrelse i hvert av de således fremstilte preparater. Resultatene er gjengitt i tabell 2.

Fra tabell 2 er det blitt bekreftet at granuler tilsatt med et plastifiseringsmiddel (Eks. 1) kan dannes til et preparat som har markert forlenget-frigjøringsegenskap når det oppvarmes, men at et preparat som er fritt for et plastifiseringsmiddel (sammenligningseks. 1} ikke vil ha noen forlenget-frigjørings-egenskap .

Eksempler 2-3

I hvert eksempel ble det dannet granuler som i eks. 1. Porsjoner av granulene ble tørket ved 40, 60 og 80°C i henholdsvis 4 timer eller 12 timer for å oppnå preparater. Videre ble en porsjon av granulene tørket ved romtemperatur i 1 dag for å oppnå et preparat som kontroll. Ved anvendelse av granuler på 500 til 1.400 pm i partikkelstørrelse i hvert av de således oppnådde preparater, ble det gjennomført en oppløsningstest som i eks. 1. En undersøkelse ble utført for å kontrollere eventuell innflytelse av tørketemperaturen. Resultatene er gjengitt i tabell 3.

Fra tabell 3, er det blitt bekreftet at det kan fremstilles et preparat som har mer uttalt forlenget-frigjøringsegenskap, ettersom tørketemperaturen for granulene blir høyere. På den annen side kan det også observeres fra tabellen at det ikke er noen forskjell i forlenget-frigjøringsegenskap mellom tørking i 4 timer og tørking i 12 timer.

Eksempel 4

Granuler ble dannet som i eks. 1. Porsjoner av granulene ble tørket ved 80°C i henholdsvis 1, 2 eller 3 timer for å oppnå preparater. Videre ble en porsjon av granulene tørket ved romtemperatur for å oppnå et preparat som kontroll. Ved anvendelse av granuler med 500 til 1.400 um i partikkelstørrelse i hvert av de således fremstilte preparater ble det gjennomført en oppløsningstest som i eks. 1. En undersøkelse ble utført for å kontrollere eventuell innflytelse av tørketemperaturen. Resultatene er gjengitt i tabell 4.

Fra tabell 4 kan det observeres at ønsket forlenget-frigjøringsegenskap i alt vesentlig ble oppnådd ved tørking i 1 time, og at ved tørking i 1 til 4 timer ble forlenget-frigj ør ingsegenskapen noe øket med tørketiden.

Eksempel 5

Ifølge formelen vist i tabell 5 ble det fremstilt granulære preparater som i eks. 1. Ved anvendelse av granuler med 500 til 1.400 ym i partikkelstørrelse i det således fremstilte preparat, ble det gjennomført en oppløsningstest som i eks. 1. En undersøkelse ble utført for å kontrollere eventuell forskjell i forlenget-frigjøringsegenskap for de preparater hvori plastifiseringsmidlet (TEC) var blitt øket i forhold til polymeren (EC). Resultatene er gjengitt i tabell 5.

Fra tabell 6 er det blitt bekreftet at forlenget-frigj øringsegenskap blir mer uttalt ved en økning i mengden av plastifiseringsmiddel. Dette synes å kunne føre tilbake til retardert frigjøring av den medisinske bestanddel på grunn av omdanning av polymeren til en homogen matriks under påvirkning av plastifiseringsmidlet.

Eksemplene 6-8

I hvert eksempel ble det fremstilt granulære preparater ifølge formelen vist i tabell 7 ved å følge fremgangsmåtene i eks.

1. Ved anvendelse av granuler med 500 til 1.400 um i partikkel-størrelse i det således fremstilte preparat ble det gjennomført en oppløsningstest som i eks. 1. En undersøkelse ble utført for å kontrollere eventuell innflytelse av forholdet av polymeren til den medisinske bestanddel. Resultatene er gjengitt i tabell 8.

Fra tabell 8 er det blitt bekreftet at forlenget-frigj øringsegenskap blir utvist mer uttalt ettersom forholdet av polymeren (EC) til den medisinske bestanddel (teofyllin) øker.

Eksempler 9-10 og sammenligningseksempel 2

I hvert eksempel ble det fremstilt granulære preparater som i eks. 1, bortsett fra at bestanddelene i formelen vist i tabell 1 ble blandet med andre partikkelstørrelser av polymeren. Ved anvendelse av granuler med 500 til 1.400 pm i partikkelstørrelse i det således fremstilte preparat, ble det gjennomført en oppløsningstest som i eks. 1. En undersøkelse ble utført angående eventuell innflytelse av polymerens patikkelstørrelse. Resultatene er gjengitt i tabell 9.

Fra tabell 9 kan det observeres at forlenget-frigjørings-egenskapen for et granulært preparat blir mer uttalt ettersom den gjennomsnittlige partikkelstørrelse av den tilsatte polymer blir mindre, og at tilsetningen av polymeren med 59,7 ym i gjennomsnittlig partikkelstørrelse ikke greide å tilveiebringe noe granulært preparat med forlenget-frigjøringsegenskap.

Eksempler 11-12

I hvert eksempel ble det fremstilt granulære preparater med formuleringen vist i tabell 10 på en måte i likhet med eks. 1. Ved anvendelse av granuler med 500 til 1.400 ym i partikkel-størrelse i det således fremstilte preparat, ble det gjennomført en oppløsningstest som i eks. 1. En undersøkelse ble utført for å kontrollere dets forlengete-frigjøringsegenskap. Resultatene er gjengitt i tabell 11. ble petriskålene tatt ut og observert for å bestemme hvorvidt eller ikke det hadde dannet seg en film.

Fra tabell 11 er det blitt bekreftet at anvendelsen av henholdsvis triacetin som plastifiseringsmiddel for etylcellulose (eks. 11) og anvendelsen av HPMCAS som polymer (eks. 12) begge ga preparater med forlenget-frigjøringsegenskap.

Eksempel 13

Preparater med formelen vist i tabell 1 ble fremstilt ved en granuleringsfremgangsmåte forskjellig fra den som ble anvendt i eks. 1, og deres forlenget-frigjøringsegenskap ble undersøkt. Først ble polysorbat 80 løst i 75 ml vann, hvori trietylcitrat var homogent oppslemmet for å oppnå en suspensjon. Etter at teofyllin og etylcellulose var blandet i en høy-hastighetsrøre-granuleringsmaskin, ble den resulterende blanding knadd under langsom tildrypping av den ovenfor beskrevne suspensjon dertil. En porsjon av massen knadd på denne måte ble granulert gjennom en ekstruderings-granuleringsmaskin som var utstyrt med en sikt med 0,5 mm åpninger og deretter bearbeidet i en "Marumerizer"

(varemerke; fremstilt av Fuji Pandal Co., Ltd.), hvorved det ble oppnådd granuler. En porsjon av granulene ble tørket ved 80°C i 4 timer slik at det ble oppnådd et granulært preparat. En annen porsjon av granulene ble tørket ved romtemperatur for å tilveiebringe en kontroll. En oppløsningstest ble gjennomført ved anvendelse av granuler med 355 til 500 um partikkelstørrelse i hvert av de således fremstilte preparater. Resultatene er presentert i tabell 12.

Fra tabell 12 kan det observeres at det kan oppnås et preparat med forlenget-frigjøringsegenskap, endog når granuleringen gjennomføres på en måte som er forskjellig fra den som ble anvendt i eks. 1, og de resulterende granuler blir varmebehandlet som i eks. 1.

Eksempel 14

Preparater med formelen vist i eks. 12 (tabell 10) ble fremstilt ved en granuleringsfremgangsmåte forskjellig fra den som ble anvendt i eks. 12, og deres forlenget-frigjøringsegenskap ble undersøkt. Først ble polysorbat 80 løst i 50 ml vann hvori trietylcitrat var homogent oppslemmet for å oppnå en suspensjon. Etter at teofyllin og hydroksypropylmetylcelluloseacetat-suksinat var blandet i en høy-hastighetsomrøringsgranuleringsmaskin, ble den resulterende blanding knadd under langsom tildrypping av den ovenfor beskrevne suspensjon dertil. Deretter ble massen knadd på denne måte og 10 ml vann plassert i en knamaskin og knadd der. Den således fremstilte knadde masse ble granulert gjennom en ekstruderingsgranuleringsmaskin (som var utstyrt med en sikt med 0,5 mm åpninger) og deretter bearbeidet i "Marumerizer" (varemerke; fremstilt av Fuji Pandal Co., Ltd.), hvorved granuler ble oppnådd.

En porsjon av granuler ble tørket ved 80°C i 4 timer slik at det ble oppnådd et granulært preparat. En annen porsjon av granuler ble tørket ved romtemperatur for å gi en kontroll. En oppløsningstest i likhet med den gjennomført i eks. 1, ble gjennomført på granulene med hele partikkelstørrelseområdet i preparatet fremstilt således. Resultatene er gjengitt i tabellene 13 og 14.

I likhet med granulene fremstilt med omrøringsgranuler-ingsfremgangsmåten i eks. 12, ble det observert lignende forlenget-frigjøringsegenskap både på granuler av et preparat tørket under varme og dem av et preparat tørket ved romtemperatur. Oppløsningstesten i dette eksempel viste noe hurtigere oppløs-ningsegenskap enn den i eks. 12, sannsynligvis fordi oppløs-ningstesten i dette eksempel ble gjennomført ved anvendelse av granulene med hele det fremstilte partikkelstørrelseområde.

Eksempel 15

Ved å følge formelen vist i tabell 1 ble det fremstilt preparater ved en svak forandring av fremstillingsfremgangsmåten i eks. 13. Forlenget-frigjøringsegenskapen av preparatet ble undersøkt. Videre ble polysorbat 80 løst i 50 ml vann, hvori trietylcitrat var homogent oppslemmet for å oppnå en suspensjon. Etter at teofyllin og etylcellulose var blandet i en høy-hastighetsomrøringsgranuleringsmaskin, ble den resulterende blanding knadd under langsom tildrypping av den ovenfor beskrevne suspensjon dertil. Deretter ble massen knadd på denne måte og 30 ml vann plassert i en knamaskin og knadd der. Den således fremstilte knadde masse ble granulert gjennom en ekstruderings-granuleringsmaskin som var utstyrt med en sikt med 0,8 mm åpninger og deretter bearbeidet i en "Marumerizer" (varemerke; fremstilt av Fuji Pandal Co., Ltd.), hvorved det ble oppnådd granuler. En porsjon av granulene ble tørket ved 80°C i 4 timer slik at det ble oppnådd et granulært preparat. En annen porsjon av granulene ble tørket ved romtemperatur for å gi en kontroll. En oppløsningstest i likhet med den gjennomført i eks. 1, ble gjennomført på granuler med 500 til 850 um i partikkelstørrelse i hvert av de således fremstilte preparater. Resultatene er gjengitt i tabell 15.

Ettersom granulene fremstilt ved å gjennomføre ekstruderings-granuleringen gjennom 0,8 mm sikten var større i partikkelstørrelse enn dem oppnådd gjennom 0,5 mm sikten i eks. 13, ble det utvist markert forlenget-frigjøringsegenskap.

Eksemplene 16 og 17

I hvert eksempel ble det fremstilt granulære preparater med formelen vist i tabell 16 som vil bli beskrevet nedenfor, og deres forlenget-frigjøringsegenskap ble undersøkt. Først ble polysorbat 80 løst i 50 ml vann, hvori trietylcitrat var homogent oppslemmet for å oppnå en suspensjon, videre ble hydroksypropylcellulose løst i 30 ml vann, og den således fremstilte løsning ble blandet med suspensjonen. Etter at teofyllin og etylcellulose var blandet i en høy-hastighetsomrøringsgranuleringsmaskin, ble den resulterende blanding knadd under langsom tildrypping av den ovenfor beskrevne suspensjon dertil. Deretter ble massen knadd på denne måte, plassert i en knamaskin og knadd der. Den således fremstilte knadde masse ble granulert gjennom en ekstruderingsgranuleringsmaskin som var utstyrt med en sikt med 0,5 mm åpninger og deretter bearbeidet i en "Marumerizer" (varemerke); fremstilt av Fuji Pandal Co., Ltd.), hvorved det ble oppnådd granuler. En porsjon av granulene ble tørket ved 80°C i 4 timer slik at det ble oppnådd et granulært preparat. En annen porsjon av granulene ble tørket ved romtemperatur for å gi en kontroll. En oppløsningstest i likhet med den som ble gjennomført i eks. 1, ble gjennomført på granuler med 355 til 500 um i partikkelstørrelse fra hvert av de således fremstilte preparater. Resultatene er gjengitt i tabell 17.

Det er blitt bekreftet at tilsetning av hydroksypropylcellulose, en vannløselig substans, til granuler gjør det mulig å kontrollere frigjøringshastigheten.

Eksempel 18

Ved å følge formelen vist i tabell 18, ble det fremstilt granulære preparater som vil bli beskrevet nedenfor, og deres forlenget-frigjøringsegenskap ble undersøkt. Først ble trietylcitrat løst i 60 ml vann for å oppnå en suspensjon. Etter at teofyllin og etylcellulose var blandet i en høy-hastighets-omrøringsgranuleringsmaskin, ble den resulterende blanding knadd under langsom tildrypping av den ovenfor beskrevne suspensjon dertil. Deretter ble massen knadd på denne måte, og 40 ml vann plassert i en knamaskin og knadd der. Den således oppnådde knadde masse ble granulert gjennom en ekstruderingsgranuleringsmaskin som var utstyrt med en sikt med 0,5 mm åpninger og deretter bearbeidet i en "Marumerizer" (varemerke); fremstilt av Fuji Pandal Co., Ltd.), hvorved det ble oppnådd granuler. En porsjon av granulene ble tørket ved 80°C i 4 timer slik at et granulært preparat ble oppnådd. En annen porsjon av granulene ble tørket ved romtemperatur for å gi en kontroll. En oppløsningstest i likhet med den gjennomført i eks. 1, ble gjennomført på granuler med 355 til 500 ym i partikkelstørrelse i hvert av de således oppnådde preparater. Resultatene er gjengitt i tabell 19.

Forlenget-frigjøringsegenskap i likhet med den vist i eks. 13, ble også utvist uten tilsetning av polysorbat 80.

Granulære preparater fremstilles i henhold til foreliggende oppfinnelse og vil ha utmerket forlenget-frigjøringsegenskap, og høy sikkerhet for det menneskelige legeme kan lett oppnås på en enkel måte.

Claims

1. Fremgangsmåte for fremstilling av et matrikstype-medisinsk forlenget-frigjøring granulært preparat omfattende en medisinsk ingrediens som er fast ved romtemperatur, en polymer og et plastifiseringsmiddel for polymeren, karakterisert ved at fremgangsmåten omfatter trinnene; i) fremstille en suspensjon av plastifiseringsmiddel og vann; ii) fremstille en blanding omfattende en medisinsk ingrediens og en finpartikulær polymer med en gjennomsnittlig partikkelstørrelse ikke større enn 50 (im; iii) våtgranulering av blandingen i trinn ii) ved å tilsette suspensjonen fra trinn i) til blandingen, for å oppnå granuler i hvilke blandingen av polymeren og den mykgjørende forbindelsen har en minimum filmdannende temperatur eller glasstransisjonstemperatur på ikke mer enn 100°C; og iv) behandle granulene fra trinn iii) ved en temperatur på ikke mindre enn den laveste av minimum filmdannende temperatur og glasstransisjonstemperaturen av blandingen av polymeren og plastifiseringsmiddelet for å oppnå et matrikstype-medisinsk forlenget-frigjøring granulært preprat.

2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at nevnte gjennomsnittlige partikkelstørrelse av nevnte finpartikulære polymer er fra 1 um til 20 ym.

3. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at nevnte plastifiseringsmiddel er et alkylcitrat.

4. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at nevnte plastifiseringsmiddel er en polyetylenglykol.

5. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at nevnte plastifiseringsmiddel er propylenglykol.

6. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at nevnte plastifiseringsmiddel er en glycerol mono-, di- eller tri-fettsyreester.

7. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at nevnte plastifiseringsmiddel er et alkylftalat.

8. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at i trinn iv) behandles granulene ved en temperatur på ikke mindre enn glasstransisjonstemperaturen.

9. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at temperaturen av behandling i trinn iv) er satt høyere fra 10oC til 50°C enn den lavere av den minimum filmdannende temperaturen og glasstransisjonstemperaturen av blandingen av polymeren og plastifiseringsmiddelet.

10. Fremgangsmåte ifølge hvilket som helst av kravene 1 til 9, karakterisert ved at nevnte polymer er etylcellulose .

11. Fremgangsmåte ifølge hvilket som helst av kravene 1 til 9, karakterisert ved at nevnte polymer er hydroksypropyl-metylcelluloseacetat-suksinat.