TWI436765B - 用於治療ｈｃｖ感染之醫藥組合物 - Google Patents

用於治療ｈｃｖ感染之醫藥組合物 Download PDF

Info

Publication number
TWI436765B
TWI436765B TW100140769A TW100140769A TWI436765B TW I436765 B TWI436765 B TW I436765B TW 100140769 A TW100140769 A TW 100140769A TW 100140769 A TW100140769 A TW 100140769A TW I436765 B TWI436765 B TW I436765B
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
compound
composition
poloxamer
weight
formula
Prior art date
Application number
TW100140769A
Other languages
English (en)
Other versions
TW201240660A (en
Inventor
Andreas Leiminer
Kai Lindenstruth
Dave Alan Miller
Emmanuel Scheubel
Navnit Hargovindas Shah
Original Assignee
Hoffmann La Roche
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoffmann La Roche filed Critical Hoffmann La Roche
Publication of TW201240660A publication Critical patent/TW201240660A/zh
Application granted granted Critical
Publication of TWI436765B publication Critical patent/TWI436765B/zh

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A61K31/4035—Isoindoles, e.g. phthalimide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1641—Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, poloxamers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/34—Macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyesters, polyamino acids, polysiloxanes, polyphosphazines, copolymers of polyalkylene glycol or poloxamers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/407—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with other heterocyclic ring systems, e.g. ketorolac, physostigmine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • A61K38/06—Tripeptides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/2031—Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, polyethylene oxide, poloxamers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)

Description

用於治療HCV感染之醫藥組合物
本發明提供用於治療HCV感染之新穎調配物，其含有4-氟-1,3-二氫-異吲哚-2-羧酸(Z)-(1S,4R,6S,14S,18R)-14-第三丁氧基羰基胺基-4-環丙烷磺醯基胺基羰基-2,15-二氧-3,16-二氮雜-三環[14.3.0.04,6 ]十九碳-7-烯-18-基酯(下文稱為化合物I)及其醫藥可接受鹽。化合物I具有作為抗病毒製劑之活性。
化合物I係一種已知用於治療HCV感染之肽類似物。該化合物可單獨使用或與特定量之一或多種其他抗病毒製劑組合使用，以有效地在病患中實現持續病毒應答。化合物I抑制肝炎病毒C(HCV)蛋白酶NS3之酶活性。此等化合物描述於WO 2005/037214中。
化合物I可以結晶型及非結晶型獲得且在生理範圍內具有依pH之物理化學性質，特定言之溶解性及滲透性。由於溶解性及滲透性限制，化合物I視為生物醫藥分類系統第4類化合物(溶解性及滲透性受限之經口吸收)。
具有依pH之物理化學性質之弱酸對調配科學家提出了獨特挑戰。就具有溶解速率受限之溶解性及生物利用率之藥物而言，此挑戰甚是巨大。用於改良生物利用率之基本方法包括減小藥物粒徑，使用共溶劑或錯合劑，將藥物分散於親水基質中，使用基於脂質之藥物遞送系統，如自乳化藥物遞送系統、微乳液、膠束系統、固體及分子分散液且已廣泛討論，例如，Choi等人，Drug Dev. Ind. Pharm.,第29(10)卷，1085-1094,2003；Yueksel等人，Eur. J. Pharm. and Biopharm.,第56(3)卷，453-459,2003及美國專利案6,632,455。
化合物I所呈示之生物利用率挑戰並非簡單地由低溶解性所導致，而具體地係由於其在水性介質中朝向內聚顆粒相互作用之獨特趨勢。當將化合物I之結晶鹽形式置於酸性介質中時，其會快速解離，形成非晶形游離酸。由於疏水性，此等非晶形顆粒會聚結，以盡可能縮小與水性介質接觸之表面。此鬆散締合會快速導致顆粒凝聚及形成較大顆粒結構。此現象導致化合物I在水性環境中之表面積顯著降低及進而導致溶解速率下降。
此顆粒在水性介質中之相互作用主要限制了化合物I之生物利用率。因此，需要一種可克服此問題以改良化合物I之經口吸收及治療效能之調配方法。
本發明者出乎意料地發現，包含化合物I藥物顆粒及至少一種泊洛沙姆(poloxamer)之粒狀醫藥組合物可克服本技藝之上述缺點，並提供化合物I之改良分散性，此最終增強藥物動力學性能，亦即提高化合物I之經口吸收性及降低其變異性。本發明因此提供一種化合物I之固體醫藥組合物，其具有改良之藥物動力學性能，亦即加強生物利用率、降低變異性及降低食物效應。在水性介質中，化合物I自含泊洛沙姆調配物之溶解速率出乎意料地並不受到藥物粒徑影響。此與本技藝之先前理解不同，以前認為，來自結晶顆粒分散液之水溶性不佳藥物在泊洛沙姆或類似親水性基質中之溶解速率及生物利用率強烈依賴API粒徑之影響。
諸如濕式或乾式造粒、流化床造粒、熱熔擠壓、噴霧乾燥、噴霧凍凝、溶劑蒸發及高剪切造粒之製造技術係藉由緊密混合獲得根據本發明之粒狀醫藥組合物之有用方法。本發明之一實施例中，該粒狀醫藥組合物係藉由熱熔擠壓製造。出乎意料地發現，熱熔擠壓可解決多個製造及粉末流困難，此點為聚集之絮凝物及壓縮性不佳之粉末(如化合物I藥物)在造粒製程中所常見。熱熔擠壓可使本發明之粒狀醫藥組合物之可製造性、穩定性、生物利用率及病患方便性達到最佳結果。
如本文所使用，以下術語具有如下所出示之含義。
術語「API」係指活性醫藥活性成份。
術語「賦形劑」係指用作活性醫藥成份載劑之非活性物質。賦形劑可用於輔助活性醫藥成份之吸收，增大調配物以助益製程，或幫助穩定活性醫藥成份。為了盡可能使錠劑之物理特性最大化，該調配物可進一步含有其他醫藥可接受賦形劑，如抗黏劑、黏結劑、填充劑/稀釋劑、崩解劑、穩定劑、壓縮佐劑、潤滑劑、造粒佐劑、流動佐劑、及類似者。膜塗料可進一步含有其他塗料賦形劑，如遮光劑、顏料、著色劑及類似者。此等材料及使用量之選擇係視於該技藝內。
如本文所使用之術語「稀釋劑」或「填充劑」係指為調節體積以產生實際壓縮尺寸而添加之惰性賦形劑。常見稀釋劑包括磷酸二鈣、硫酸鈣、乳糖、纖維素、高嶺土、甘露醇、氯化鈉澱粉及粉末狀糖。諸如甘露醇、乳糖、山梨糖醇、蔗糖及肌醇之足量稀釋劑助益錠劑之崩解且常用於可咀嚼錠劑中。微晶纖維素(AVICEL)於濕式造粒及直接壓縮調配物中用作賦形劑。
術語「泊洛沙姆」表示非離子性三嵌段共聚物，其包含側接兩聚(環氧乙烷)(PEO)親水鏈之聚(環氧丙烷)(PPO)中心疏水鏈，PPO或PEO鏈可各具有不同分子量。泊洛沙姆亦以商品名Pluronics已知。特定泊洛沙姆係泊洛沙姆188，一種其中PPO鏈具有1800 g/mol之分子量及PEO含量為80重量/重量%之泊洛沙姆。可獲得寬範圍內之分子量、熔點及親水性之泊洛沙姆且其等於醫藥調配物中常用作潤濕劑以改良生物利用率。
泊洛沙姆188(Lutrol F68.RTM)係一種環氧乙烷與環氧丙烷之嵌段共聚物且在NF記錄中示為泊洛沙姆188。可獲得寬範圍內之分子量、熔點及親水性之泊洛沙姆且其等於醫藥調配物中常用作潤濕劑以改良生物利用率。其等係由BASF(NJ,USA)提供。本發明所用之Lutrol F68.RTM具有8400道爾頓範圍內之分子量、52至54℃之熔點及18至29之HLB(親水親脂平衡)及1微米至500微米之平均粒徑。
如本文所使用之術語「黏結劑」係指賦予粉末內聚品質以使壓縮錠劑維持其完整性而添加之賦形劑。常用作黏結劑之材料包括澱粉、明膠及諸如蔗糖、葡萄糖、右旋糖、糖蜜及乳糖之糖類。天然及合成樹膠，包括阿拉伯膠、藻酸鈉、潘瓦爾(panwar)樹膠、達瓦(ghatti)樹膠、羧甲基纖維素、甲基纖維素、聚乙烯吡咯啶酮、乙基纖維素及羥丙基甲基纖維素亦係一些調配物中所使用之黏結劑。
如本文所使用之術語「潤滑劑」係指防止錠劑材料黏附至染料及衝頭表面所添加之賦形劑。常用潤滑劑包括滑石、硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硬脂酸、氫化植物油及PEG。水溶性潤滑劑包括苯甲酸鈉、苯甲酸鈉與乙酸鈉之混合物、氯化鈉、亮胺酸及Carbowax 4000。
如本文所使用之術語「助流劑」係指改良錠劑粉末之流動特性所添加之賦形劑。膠體二氧化矽(AEROSIL)係一種常見助流劑。滑石可用作潤滑劑/助流劑組合。
如本文所使用之術語「崩解劑」係指投與後促進破裂或崩解所添加之賦形劑。乾及粉末狀玉米澱粉或馬鈴薯澱粉係常見崩解劑。其等具有高水親和力且潤濕時會膨脹，導致錠劑破裂。稱為超級崩解劑之材料群包括交聯羧甲基纖維素鈉、交聯纖維素、交聯聚維酮、交聯聚合物及澱粉羥乙酸鈉、交聯澱粉。交聯聚維酮(POLYPLASDONE)係一種合成、不可溶、但可快速膨脹之交聯N-乙烯基-吡咯啶酮均聚物。
術語「醫藥可接受」，如醫藥可接受載劑、賦形劑等，意指對投與了特定化合物之個體而言醫藥可接受且實質上無毒性。
術語「醫藥可接受鹽」係指維持本發明化合物之生物有效性及性質且由適宜無毒性有機或無機酸或有機或無機鹼形成之習知酸加成鹽或鹼加成鹽。酸加成鹽樣品包括自諸如鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硫酸、胺基磺酸、磷酸及硝酸之無機酸獲得之彼等物及自諸如對甲苯磺酸、水楊酸、甲磺酸、草酸、琥珀酸、檸檬酸、蘋果酸、乳酸、富馬酸及類似者之有機酸獲得之彼等物。鹼加成鹽樣品包括自銨、鉀、鈉及四級銨氫氧化物(如，例如，四甲基氫氧化銨)獲得之彼等物。使醫藥化合物(即，藥物)化學改質成鹽係醫藥化學家熟知的一項技術以獲得改良之化合物物理及化學穩定性、吸濕性及溶解性。參見，例如，H. Ansel等人，Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems(第6版，1995)第196頁及1456-1457。
術語「粒外」係指添加至化合物I與黏結劑之熱熔或濕粒狀混合物之錠劑成份。為簡明起見，然而，錠劑或膠囊可含有多於一種粒狀組分。
如本文所使用之術語「持續病毒反應」(SVR；亦稱為「持續反應」或「耐久反應」)係指個體對HCV感染之治療方案之反應，根據血清HCV效價。一般而言，「持續病毒反應」係指病患在中斷治療後之至少約一個月、至少約兩個月、至少約三個月、至少約四個月、至少約五個月或至少約六個月內血清中未偵測到HCV RNA(例如，少於約500，少於約200，或少於約100個基因組複製體/毫升血清)。
術語「熱熔擠壓」或「HME」係指塑料工業所採用之用於製造醫藥目的用之基質系統之熱加工。治療化合物一般係以粉末或顆粒形式包含於調配物中並在加工期間分散於諸如蠟或聚合物之熔融熱塑性載體中。熱加工涉及高溫及施用剪切力。當凝固時，可將材料研磨成粉末用於後加工或切成錠劑、微型棒或圓柱體用於後滾圓。
於第一實施例中，本發明係關於一種粒狀醫藥組合物，其包含如式(I)之化合物
(亦稱為化合物I)或其醫藥可接受鹽及至少一種泊洛沙姆。化合物I可以結晶或非晶形狀態存在。
於另一實施例中，該至少一種泊洛沙姆係泊洛沙姆188。根據本發明之粒狀醫藥組合物較佳包含20至50重量/重量%之化合物I及20至40重量/重量%之泊洛沙姆188。
於又一實施例中，本發明之粒狀醫藥組合物進一步包含粒內填充劑，如磷酸二鈣、硫酸鈣、乳糖、纖維素、高嶺土、甘露醇、氯化鈉澱粉及粉末狀糖。較佳地，甘露醇作為粒內填充劑添加量至高達80重量/重量%，及甚至更佳量至高達40重量/重量%。本發明之一較佳實施例係關於一種粒狀醫藥組合物，其包含40重量/重量%化合物1、23重量/重量%泊洛沙姆188及37重量/重量%甘露醇。
於又一實施例中，本發明之粒狀醫藥組合物係二元組合物，其係由20至80重量/重量%之式(I)化合物及20至80重量/重量%之泊洛沙姆組成。較佳地，該二元組合物係由40至60重量/重量%之式(I)化合物及40至60重量/重量%之泊洛沙姆組成。
本發明之粒狀醫藥組合物可藉由熱熔擠壓方法獲得。因此，本發明亦提供一種藉由HME製備包含化合物I及至少一種泊洛沙姆之粒狀醫藥組合物之方法。熱熔擠壓常使用不同尺寸且具有一或數個溫度區之單或雙螺桿擠壓機。擠製系統自供應至不同溫度區之外熱或自旋轉螺桿之機械能產生之能量輸入應足以使聚合物熔融。然而，擠壓系統所施加之能量不應大到使聚合物或其他調配組分降解。擠壓股線之直徑及形狀主要受模口之直徑及幾何形狀控制，但亦可受聚合熔融物之黏彈性影響。以直徑500至4000微米之圓形模具為宜。可在熱狀態時或在冷卻至室溫之後將擠壓股線切割成圓柱形顆粒且可進一步滾圓化。已發展以連續或半連續方式進行且本技藝所熟知之數種技術來進行隨後粒化及滾圓化。
藉由體外測試，可知本發明之粒狀醫藥組合物藉由藥物顆粒與至少一種泊洛沙姆間之獨特相互作用增強化合物I在水性環境中之分散性。發現自此組合物之化合物I之分散性及溶解性不依賴藥物粒徑。最終，發現就基於溶液之調配物概念而言，本發明組合物可增強人類對化合物I之經口吸收。
於本發明之粒狀醫藥組合物中，顆粒在水性介質中之聚結得以阻止，導致生物利用率增強。此外，食物對產物之藥物動力學性能影響亦降至最低。該至少一種泊洛沙姆，較佳泊洛沙姆188之較佳物理形式係細顆粒材料，以使混合充分。除泊洛沙姆188以外，其他適宜泊洛沙姆包括，但不限制於，泊洛沙姆407及泊洛沙姆338。且，亦可添加其他非離子性表面活性劑，例如，維生素E TPGS(Eastman Kodak)、Gelucire 44/14、Gelucire 50/13(Gattefosse,NJ)、Solutol HS15、Lutrol F77、Cremophor RH40(BASF,NJ)、二棕櫚酸蔗糖及二硬脂酸蔗糖(Croda,NJ)。
於另一實施例中，本發明亦係關於一種經口劑型，其包含如上文所述之粒狀醫藥組合物。該經口劑型較佳係錠劑或膠囊且可包含其他賦形劑，如填充劑、黏結劑、崩解劑、潤滑劑、抗黏劑、助流劑、著色劑、聚合物塗料及增塑劑。該經口劑型可進一步包含即釋膜衣。
藉由常見錠劑壓縮及塗覆技術所製成之習知錠劑需使用除活性物以外之數百分比之賦形劑以使成份之物理性質最優化，而便於製造錠劑及產生可輕易投與病患之最終產物。此等賦形劑可包括填充劑、黏結劑、崩解劑、潤滑劑、抗黏劑、助流劑、著色劑、聚合物塗料及增塑劑。填充劑或稀釋劑係惰性膨脹劑以提供充足材料來將粉末壓縮成錠劑。
膜塗層可進一步含有其他塗層賦形劑，如遮光劑、顏料、著色劑及類似者。此等材料及用量之選擇係視為本技藝範圍內。為了盡可能減小膜塗層硬化及破裂，通常使用增塑劑與聚合塗層材料的組合。可根據本發明使用之增塑劑之實例包括：三醋精、丙二醇、分子量約200至約1,000之聚乙二醇、鄰苯二甲酸二丁酯、癸二酸二丁酯、檸檬酸三乙酯、植物及礦物油、脂肪酸、C6 至C18 脂肪酸之脂肪酸甘油酯及類似者。
以下實例闡明本發明粒狀醫藥組合物及固體劑型，如錠劑及膠囊之製備。下文提供該等實例及製備以使熟習本項技術者更清楚地理解及實施本發明。熟練醫藥科學家將瞭解賦形劑、稀釋劑及載劑可交換使用且此等變化不脫離本發明之精神。
實例1 含有化合物I與泊洛沙姆188及PEG 8000作為黏結劑之顆粒之分散性之評價
將泊洛沙姆188或PEG 8000用作黏結劑之化合物I顆粒可藉由熱熔擠壓製造。兩造粒調配物之組成提供於表1中。此等調配物之組分可利用常見粉末摻合器組合。隨後在一常用雙螺桿擠壓系統(HAAKE MiniLab)中於70℃下以200 rpm之螺桿速度對粉末摻合物進行熱熔擠壓。隨後可利用具有一2.0 mm網篩嵌件之常用錘式磨碎機(L1A Lab Scale FitzMill)研磨擠壓股線。
此等顆粒之相對分散性係依照以下方法評價：將2克化合物I-泊洛沙姆188及化合物I-PEG 8000 HME顆粒添加至裝有250 ml 0.1 N HCl之不同燒杯中並藉由磁力攪拌混合2分鐘。在未攪拌下靜置2小時之後，對懸浮液進行定性分析及拍照。分析結果顯示於圖2中。(A)係關於化合物I-泊洛沙姆188 HME顆粒及(B)係關於化合物I-PEG 8000 HME顆粒，該等顆粒均係在0.1 N HCl中懸浮2小時。圖(A)及(B)展示泊洛沙姆188對於維持化合物I顆粒在酸性介質中之微懸浮液之效能。維持化合物I在酸中之微細懸浮液對改良化合物I之經口吸收甚為關鍵，係因其保證藥物在到達腸道時快速溶解。化合物I與泊洛沙姆188在水性介質中之獨有相互作用係此等HME顆粒之優異分散性之本質原因。導致PEG顆粒沉降之聚結作用係為藉由習知方式所產生或不含至少一種泊洛沙姆之調配物所常見。
實例2 藉由熱熔擠壓所獲得之化合物I錠劑調配物
可藉由熱熔擠壓法對化合物I實施造粒。此係最佳方法，係因其使化合物I與至少一種泊洛沙姆，較佳泊洛沙姆188充分混合，產生更均勻及牢固之粒狀醫藥組合物及最終之經口劑型。由於熱熔擠壓法連續進行，故其亦對最終之經口劑型之擴大化提供額外優勢。包含本發明之粒狀醫藥組合物之常見最終之經口劑型提供於表2中。相應製程進一步示意性顯示於圖1中。
使粒內組分化合物I與泊洛沙姆188於一常用摻合器(倉或雙筒)中混合在一起。隨後利用一常見失重進料器以75 g/分鐘之速率將所得之粉末供料至一常用擠壓機(American Leistritz model Micro-18實驗室雙螺桿擠壓機)中，同時使螺桿旋轉速率維持在290 rpm下。使該雙螺桿擠壓機裝配有具有適當幾何形狀之螺桿以沿筒管傳送及混合粒內組分。該筒管係由7個溫度控制區段和模具組成，其等維持在以下溫度：35、45、60、60、45、40、40℃。藉由裝配有空氣冷卻系統之傳送帶將擠壓股線自模具傳送。隨後藉由使用2.0 mm網篩之錘式磨碎機以中等速度研磨所收集之擠壓物。使顆粒與外部賦形劑在適當摻合器中摻合。利用壓錠機將最終摻合物壓製成錠劑。隨後可在排氣式塗覆盤中利用常見膜衣塗覆核體。
實例3 各種化合物I調配物之溶解測試
於一配置有槳葉(USP2型裝置，旋槳)、用於自動抽吸樣品之蠕動泵及HPLC小瓶中介質填料之取樣台之SOTAX AT7智能離線溶解系統(SOTAX,Allschwil,瑞士)中實施如圖3之樣品溶解測試。藉由每次測試3或6個單位，施加50 rpm之槳葉速度在37℃下分別於900 ml 10 mM乙酸鹽緩衝液(pH 5.0)、10 mM磷酸鹽緩衝液(pH 7.5)中進行溶解。於5、10、15、20、30、45及60分鐘之後，自溶解介質表面至旋轉槳葉頂部之間但距容器壁至少1 cm之區域中抽出樣品(1.5 ml)。在封閉環路中以25 ml樣品溶液沖洗相關管線及過濾器，然後取樣。所有樣品經Cannula預過濾器(35 μm)或等效物及1 μm玻璃纖維過濾器(例如，Pall Acrodisc)過濾，然後裝瓶用於後續HPLC分析。
HPLC分析係於Agilent 1100系列HPLC系統或等效物上以等濃度溶離模式來實施，採用215 nm之UV檢測。將泵流速、管柱溫度及注射體積設定為1.5 ml/分鐘、15℃及5 μl。在50×4.6 mm規格之逆相C18上進行層析分離。流動相係由20 mM磷酸銨緩衝液(pH 7.0)與乙腈之53:47(體積比)混合物組成。結果係以回收%出示，其表示研究之每個測試項目考量取出樣品體積之明確標記聲明(體積校正)。
圖3顯示以下物質之對比溶解性能：(1)根據實例1產生之熱熔擠壓錠劑(三角形)，(2)含有化合物I溶液之軟明膠膠囊(星形)，及(3)藉由噴霧乾燥所產生之含有化合物I非晶形分散液之錠劑(圓形)。
溶解結果清楚顯示，在自模擬胃液轉移至pH 5.5乙酸鹽緩衝液之後，化合物I自熱熔擠壓錠劑之溶解速率出乎意料地快速。此等溶解結果中特別出人意料的態樣係，含有呈實質上結晶形式之藥物之HME錠劑展現與含有主要呈分子及/或非晶形形式之藥物之軟明膠膠囊及噴霧乾燥錠劑類似之溶解曲缐。
考慮到化合物I係BCS4分子，故此結果特別出人意料，係因此類藥物向非晶形或分子形式之轉化常導致溶解速率之實質增大及超過結晶形式。增強之溶解性質係與哺乳動物之藥物動力學性能有所改良相關，其最終將改良分子在其治療適應症方面之效能。
實例4 不同化合物I調配物之人類藥物動力學評價
人類血漿濃度平均值(CV%)，除Tmax(中值及範圍)外
表3顯示，增加之生物利用率可藉由本發明粒狀醫藥組合物且更具體言之，藉由實例3所獲得之粒狀醫藥組合物達成。此HME調配物含有呈未溶解結晶形式之化合物I。出乎意料地，HME調配物展現較化合物I已溶解之液體填充軟膠囊高之AUC值及較低之變化性。此表明由API緊密嵌埋於作為親水聚合物之泊洛沙姆188中所獲得之極大益處。HME調配物之變化性降低將獲得恒定血液濃度且副作用風險降低。
實例5 狗血漿濃度
狗血漿濃度平均值(CV)
表4顯示化合物I之狗血漿濃度對比。含與不含甘露醇之含有化合物I之錠劑間之對比說明親水性填充劑甘露醇會導致與AUC相關之血漿值較高。此等結果說明除泊洛沙姆188以外，與泊洛沙姆188組合之親水性填充劑甘露醇亦進一步增大化合物I之生物利用率。
實例6 由不同粒徑等級之化合物I鈉鹽所產生之HME錠劑之溶解測試
於一配置有槳葉(USP2型裝置，旋槳)、用於自動抽吸樣品之蠕動泵及HPLC小瓶中介質填料之取樣台之SOTAX AT7智能離線溶解系統(SOTAX,Allschwil,瑞士)中實施如圖4之樣品溶解測試。藉由每次測試3或6個單位，施加50 rpm之槳葉速度在37℃下分別於900 ml 10 mM乙酸鹽緩衝液(pH 5.0)、10 mM磷酸鹽緩衝液(pH 7.5)中進行溶解。於5、10、15、20、30、45及60分鐘之後，自溶解介質表面至旋轉槳葉頂部之間但距容器壁至少1 cm之區域中抽出樣品(1.5 ml)。在封閉環路中以25 ml樣品溶液沖洗相關管線及過濾器，然後取樣。所有樣品經Cannula預過濾器(35 μm)或等效物及1 μm玻璃纖維過濾器(例如，Pall Acrodisc)過濾，然後裝瓶用於後續HPLC分析。
HPLC分析係於Agilent 1100系列HPLC系統或等效物上以等濃度溶離模式來實施，採用215 nm之UV檢測。將泵流速、管柱溫度及注射體積設定為1.5 ml/分鐘、15℃及5 μl。在50×4.6 mm規格之逆相C18上進行層析分離。流動相係由20 mM磷酸銨緩衝液(pH 7.0)與乙腈之53:47(體積比)混合物組成。結果係以回收%出示，其表示研究之每個測試項目考量取出樣品體積之明確標記聲明(體積校正)。
圖4顯示溶解測試結果，以對比化合物I在pH 5.0(圖4(A))與pH 7.5(圖4(B))之乙酸鹽緩衝液中自根據實例2所產生之含有微粉化及原型之化合物I之錠劑之釋放。
更具體言之，圖4說明化合物I自根據實例2所產生錠劑之溶解速率不依賴API粒徑。在結晶製程之後所獲得(原型)且未經進一步機械處理之化合物I之粒徑分佈係：d(0.1)之1.5 μm(對於)、d(0.5)之5.0 μm、d(0.9)之34.7 μm。藉由使原型之API微粉化所獲得之化合物I之粒徑分佈係：d(0.1)之0.8 μm、d(0.5)之1.3 μm、d(0.9)之2.2 μm。因此，微粉化導致化合物I之粒徑顯著減小。關於改良水溶性不佳的藥物之溶解性質之習知理念指出，溶解速率隨著粒徑減小而增大。此係基於Noyes-Whitney公式，該公式指出，在指定時間期內進入溶劑之溶液相中之溶質量係與溶質表面積成正比。藉由微粉化減小粒徑，使化合物I之表面積顯著增加。然而，當與原型之API對比時，自實例2所產生之錠劑之溶解速率並未相應增大。
實例7 由不同粒徑之HME顆粒所產生之化合物I錠劑之溶解測試
圖5顯示含有不同大小之熱熔擠壓顆粒之化合物I錠劑之溶解測試結果。此研究中所使用之顆粒係藉由實例2中所描述之熱熔擠壓及研磨方法獲得。研磨顆粒係依粒徑篩分。隨後由各種粒徑顆粒製成錠劑。該等錠劑亦係依類似實例2之方式製造。
於一配置有槳葉(USP2型裝置，旋槳)、用於自動抽吸樣品之蠕動泵、及HPLC小瓶中介質填料之取樣台之SOTAX AT7智能離線溶解系統(SOTAX,Allschwil,瑞士)中實施如圖5之樣品溶解測試。藉由每次測試3或6個單位，施加50 rpm之槳葉速度，在37℃下，於900 ml 10 mM乙酸鹽緩衝液(pH 5.0)中進行溶解。於5、10、15、20、30、45及60分鐘之後，自溶解介質表面至旋轉槳葉頂部之間但距容器壁至少1 cm之區域中抽出樣品(1.5 ml)。在封閉環路中以25 ml樣品溶液沖洗相關管線及過濾器，然後取樣。所有樣品經Cannula預過濾器(35 μm)或等效物及1 μm玻璃纖維過濾器(例如，Pall Acrodisc)過濾，然後裝瓶用於後續HPLC分析。
HPLC分析係於Agilent 1100系列HPLC系統或等效物上，以等濃度溶離模式來實施，採用215 nm之UV檢測。將泵流速、管柱溫度及注射體積設定為1.5 ml/分鐘、15℃及5 μl。在50×4.6 mm規格之逆相C18上進行層析分離。流動相係由20 mM磷酸銨緩衝液(pH 7.0)與乙腈之53:47(體積比)混合物組成。結果係以回收%出示，其表示研究之每個測試項目考量取出樣品體積之明確標記聲明(體積校正)。
由具有極為不同之粒徑之熱熔擠壓顆粒所製成之錠劑之溶解曲線可以重疊。此證實化合物I自本文所述錠劑之溶解性不受粒徑影響。使用溶解性不佳的化合物進行習知造粒操作時，其溶解性強烈依賴顆粒粒徑分佈之影響。
於上文中或以下專利申請範圍中所揭示，以其等具體形式或藉由實施所揭示功能的方式，或用於獲得所揭示結果之方法或製程表示揭示之特徵視情況可單獨地或以此等特徵之任何組合形式用於實現本發明之多種形式。
為簡明及理解之目的，上文已藉由說明及實例在一定程度上具體闡述。對於熟習本項技術者，顯然，可在附接專利申請範圍內實施改變及修改。因此，應理解，以上論述趨於說明而非限制。
因此，本發明之範圍不應由以上論述決定，而應由附接技術方案及以此等技術方案之等效內容的全部範圍來決定。
圖1示意性描述包含化合物I及至少一種泊洛沙姆之本發明粒狀醫藥組合物之製法，其中化合物I、至少一種泊洛沙姆及視需要之水溶性填充劑係藉由熱熔擠壓組合、研磨及篩分，然後併入最終經口劑型所需之其他成份(賦形劑)。
圖2(A)係關於化合物I-泊洛沙姆188 HME顆粒及圖2(B)係關於化合物I-PEG 8000 HME顆粒，兩者均懸浮於0.1 N HCl中達2小時。圖2(A)及圖2(B)展示泊洛沙姆188對於維持化合物I顆粒在酸性介質中良好懸浮性的效能。維持化合物I在酸中良好分散懸浮性對改良化合物I之經口吸收尤為關鍵，係因其保證藥物在達到腸道時快速溶解。
圖3出示以下物質之對比溶解性能：(1)根據實例1所產生之熱熔擠壓錠劑(以三角形表示)，(2)含有化合物I溶液之軟明膠膠囊(以星形表示)及(3)藉由噴霧乾燥所產生之含有化合物I非晶形分散液之錠劑(以圓形表示)。
圖4顯示溶解測試之結果，其比較化合物I在pH 5.0(圖4(A))及pH 7.5(圖4(B))之乙酸鹽緩衝液中，自根據實例2所製造含有微粉化及原型之化合物I之錠劑中釋放之結果。
圖5顯示含有不同尺寸之熱熔擠壓顆粒之化合物I錠劑之溶解測試結果。
(無元件符號說明)

Claims (17)

  1. 一種粒狀醫藥組合物，其包含如式(I)之化合物 或其醫藥可接受鹽及至少一種泊洛沙姆(poloxamer)，其中該至少一種泊洛沙姆係泊洛沙姆188。
  2. 如請求項1之組合物，其進一步包含選自由磷酸二鈣、硫酸鈣、乳糖、纖維素、高嶺土、甘露醇、氯化鈉澱粉及粉末狀糖組成之群之粒內填充劑。
  3. 如請求項2之組合物，其中該粒內填充劑係甘露醇，其用量至高達80重量/重量%。
  4. 如請求項3之組合物，其中該甘露醇用量至高達40重量/重量%。
  5. 如請求項1至4中任一項之組合物，其包含20至50重量/重量%之該式(I)化合物及20至40重量/重量%之泊洛沙姆188。
  6. 如請求項5之組合物，其包含40重量/重量%之該式(I)化合物及23重量/重量%之泊洛沙姆188。
  7. 如請求項6之組合物，其包含40重量/重量%之該式(I)化合 物、23重量/重量%之泊洛沙姆188及37重量/重量%之甘露醇。
  8. 如請求項1至4中任一項之組合物，其係由20至80重量/重量%之該式(I)化合物及20至80重量/重量%之泊洛沙姆所組成之二元組合物。
  9. 如請求項8之組合物，其中該二元組合物係由40至60重量/重量%之該式(I)化合物及40至60重量/重量%之泊洛沙姆所組成。
  10. 如請求項1至4中任一項之組合物，其係藉由熱熔擠壓法獲得。
  11. 如請求項1至4中任一項之組合物，其中該式(I)化合物係以結晶形式存在。
  12. 一種經口劑型，其包含如請求項1至11中任一項之組合物。
  13. 如請求項12之經口劑型，其進一步包含選自由填充劑、黏結劑、崩解劑、潤滑劑、抗黏劑、助流劑、著色劑、聚合物塗料及增塑劑組成之群之至少一種賦形劑。
  14. 如請求項12或13之經口劑型，其係錠劑或膠囊。
  15. 如請求項14之經口劑型，其進一步包含即釋膜衣。
  16. 一種如請求項1至11中任一項之組合物之用途，其用於製造治療HCV感染之藥劑。
  17. 如請求項12或13之經口劑型，其係用於治療HCV感染。
TW100140769A 2010-11-09 2011-11-08 用於治療ｈｃｖ感染之醫藥組合物 TWI436765B (zh)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP10190461A EP2455068A1 (en) 2010-11-09 2010-11-09 Pharmaceutical composition for treating HCV infections

Publications (2)

Publication Number Publication Date
TW201240660A TW201240660A (en) 2012-10-16
TWI436765B true TWI436765B (zh) 2014-05-11

Family

ID=43561592

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW100140769A TWI436765B (zh) 2010-11-09 2011-11-08 用於治療ｈｃｖ感染之醫藥組合物

Country Status (22)

Country Link
US (2) US20120114751A1 (zh)
EP (2) EP2455068A1 (zh)
JP (1) JP5841609B2 (zh)
KR (1) KR20130095297A (zh)
CN (1) CN103200934B (zh)
AR (1) AR083780A1 (zh)
AU (1) AU2011328307B2 (zh)
BR (1) BR112013011405A2 (zh)
CA (1) CA2812665C (zh)
DK (1) DK2637643T3 (zh)
ES (1) ES2529443T3 (zh)
HK (1) HK1186982A1 (zh)
IL (1) IL225302A (zh)
MX (1) MX2013004685A (zh)
MY (1) MY161769A (zh)
PL (1) PL2637643T3 (zh)
RU (1) RU2013125339A (zh)
SG (1) SG189042A1 (zh)
SI (1) SI2637643T1 (zh)
TW (1) TWI436765B (zh)
WO (1) WO2012062685A2 (zh)
ZA (1) ZA201302438B (zh)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN105990793B (zh) 2015-02-16 2018-03-27 西门子公司 包含吸附剂的电气装置
CN109280074A (zh) * 2017-07-20 2019-01-29 歌礼药业（浙江）有限公司 丹诺瑞韦钠晶体及其制备方法

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5281420A (en) * 1992-05-19 1994-01-25 The Procter & Gamble Company Solid dispersion compositions of tebufelone
ES2191977T3 (es) * 1997-10-27 2003-09-16 Merck Patent Gmbh Soluciones y dispersiones en estado solido de farmacos poco solubles en agua.
US6632455B2 (en) 1997-12-22 2003-10-14 Schering Corporation Molecular dispersion composition with enhanced bioavailability
JPH11189548A (ja) * 1997-12-25 1999-07-13 Toshio Sato 無晶性医薬組成物及びその製造方法
CA2444116C (en) * 2001-05-03 2009-01-20 F. Hoffmann-La Roche Ag Pharmaceutical dosage form of amorphous nelfinavir mesylate
PL1680137T3 (pl) * 2003-10-14 2013-04-30 F Hoffmann La Roche Ltd Makrocykliczny kwas karboksylowy i związek acylosulfonamidowy jako inhibitor replikacji HCV
CA2548376A1 (en) * 2003-12-31 2005-07-21 Pfizer Products Inc. Solid compositions of low-solubility drugs and poloxamers
WO2005095403A2 (en) * 2004-03-30 2005-10-13 Intermune, Inc. Macrocyclic compounds as inhibitors of viral replication
ES2335922T3 (es) * 2005-09-23 2010-04-06 F.Hoffmann-La Roche Ag Nueva formulacion de dosificacion.
WO2007068615A2 (en) * 2005-12-14 2007-06-21 F. Hoffmann-La Roche Ag Hcv prodrug formulation
DE602007005601D1 (de) * 2006-01-18 2010-05-12 Hoffmann La Roche Pharmazeutische zusammensetzungen, enthaltend valatograst, und verfahren zu deren herstellung
CN101668515B (zh) * 2007-03-29 2013-03-20 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 药物组合物和方法
CA2686756A1 (en) * 2007-05-11 2008-11-20 F. Hoffmann-La Roche Ag Pharmaceutical compositions for poorly soluble drugs
MY169734A (en) * 2009-04-25 2019-05-14 Hoffmann La Roche Methods for improving pharmacokinetics

Also Published As

Publication number Publication date
MX2013004685A (es) 2013-09-26
TW201240660A (en) 2012-10-16
IL225302A0 (en) 2013-06-27
RU2013125339A (ru) 2014-12-20
WO2012062685A2 (en) 2012-05-18
PL2637643T3 (pl) 2015-05-29
CA2812665A1 (en) 2012-05-18
ES2529443T3 (es) 2015-02-20
US20130331314A1 (en) 2013-12-12
DK2637643T3 (en) 2015-01-12
CN103200934A (zh) 2013-07-10
EP2637643B1 (en) 2014-12-17
IL225302A (en) 2017-05-29
JP2014500869A (ja) 2014-01-16
WO2012062685A3 (en) 2012-11-08
US20120114751A1 (en) 2012-05-10
SG189042A1 (en) 2013-05-31
AU2011328307A1 (en) 2013-04-04
SI2637643T1 (sl) 2015-03-31
EP2637643A2 (en) 2013-09-18
EP2455068A1 (en) 2012-05-23
ZA201302438B (en) 2021-05-26
AU2011328307B2 (en) 2016-04-21
KR20130095297A (ko) 2013-08-27
MY161769A (en) 2017-05-15
BR112013011405A2 (pt) 2016-08-02
JP5841609B2 (ja) 2016-01-13
AR083780A1 (es) 2013-03-20
HK1186982A1 (zh) 2014-03-28
CN103200934B (zh) 2016-02-03
CA2812665C (en) 2018-12-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP5649783B2 (ja) Ｈｃｖプロドラッグ処方
KR101387249B1 (ko) 물에 난용성인 유효 성분과 중합체의 혼합물을 함유하는제약 조성물
JP6730315B2 (ja) 担体ポリマーとしてのポリビニルアルコールを用いた化合物の固体分散体
EP2180882B1 (en) Solid matrix pharmaceutical preparation
JP2011509283A (ja) 固体医薬剤形
BG105325A (bg) Независещи от ефекта на храната многочастичкови фармацевтични препарати за продължително освобождаване и методи за получаването им
JP2017505306A (ja) Ｃｇｒｐ活性化合物の錠剤製剤
TWI436765B (zh) 用於治療ｈｃｖ感染之醫藥組合物
WO2024095296A1 (en) Solvent free solid oral composition of bcs class iv drugs
ES2350497T3 (es) Formulación de profármacos para el vhc.
WO2007064083A1 (en) Spray-dried granules and processes for the preparation thereof
MX2008007428A (es) Formulacion de profamarcos para el virus de la hepatitis c