ES2350497T3 - Formulación de profármacos para el vhc. - Google Patents

Abstract

Una composición farmacéutica que contiene una sus- pensión sólida preparada mediante extrusión por fusión en caliente de isobutirato de (2R,3S,4R,5R)-5-(4-amino-2-oxo- 2H-pirimidin-1-il)-2-azido-3,4-bis-iso-butiriloxi- tetrahidro-furan-2-ilmetilo; clorhidrato (I), y un copolí- mero de bloques de polietilenglicol (PEG) / polipropilen- glicol (PPG).

Description

La presente invención se refiere a una nueva formulación que tiene clorhidrato de 4’-azidocitidina-2’,3’,5’tri-iso-butirato (I) como ingrediente activo, y con un procedimiento para preparar la formulación. La composición

5 tiene utilidad en el tratamiento del virus de la hepatitis C (VHC).

Los derivados de nucleósidos con frecuencia constituyen unos potentes agentes antivirales (p. ej., VIH, VHC, Herpes simplex o CMV) o agentes quimioterapéuticos antineo

10 plásicos. Desafortunadamente, su utilidad se ve limitada a menudo por dos factores. En primer lugar, unas propiedades farmacocinéticas desfavorables que habitualmente limitan la absorción del nucleósido en el intestino y la concentración intracelular de los derivados de nucleósidos; y, en segundo

15 lugar, unas propiedades físicas subóptimas que restringen las opciones de formulación que se podrían emplear para potenciar la liberación del ingrediente activo.

Los profármacos (P. Ettmayer et al., J. Med Chem. 2004 47(10):2393-2404; K. Beaumont et al., Curr. Drug Metab. 20 2003 4:461-485; H. Bundgaard, Design of Prodrugs: Bioreversible derivatives for various functional groups and chemical entities in Design of Prodrugs, H. Bundgaard (ed) Elsevier Science Publishers, Amersterdam 1985; G. M. Pauletti et al. Adv. Drug Deliv. Rev. 1997 27:235-256;R. J. Jones y

N. Bischofberger, Antiviral Res. 1995 27; 1-15 y C. R. Wagner et al., Med. Res. Rev. 2000 20:417-45) proporcionan una técnica para mejorar la absorción del fármaco. Los ejemplos típicos de profármacos incluyen compuestos que contienen grupos protectores biológicamente lábiles unidos a una fracción funcional del compuesto activo. Para el diseño de pronucleótidos se ha utilizado la alquilación, la acilación u otras modificaciones lipófilas del grupo (o grupos) hidroxi de la fracción glucídica. Estos pronucleótidos pueden hidrolizarse o desalquilarse in vivo para generar el compuesto activo.

Por desgracia, gran cantidad de profármacos que por lo demás serían útiles muestran una hidrosolubilidad limitada, lo cual representa un reto importante para la formulación. Algunas soluciones tradicionales a una baja hidrosolubilidad son la micronización en un tamaño menor de partícula y, en los casos en los que sea posible, la conversión de un compuesto neutro en una sal más hidrosoluble

Las dispersiones sólidas suponen una estrategia para la formulación de compuestos poco hidrosolubles. La utilidad de los sistemas sólidos de dispersión en aplicaciones de formulación farmacéutica ha sido revisada (W. L. Chiou y

S. Riegelman, J. Pharm. Sci. 1971 60(9):1281-1302; C. Leuner y J. Dressman, Eur. J. Pharm. Biopharm. 2000 50:47-60;

A. T. M. Serajuddin, J. Pharm. Sci. 1999 88(10):1058-1066,

A. Forster et al. Pharm. Technol. Eur. 2002 14(10):27; J. Breitenbach Eur. J. Pharm. and Biopharm. 2002:54:107-117;

J. Breitenbach y M. Mägerlein Drugs and the Pharmaceutical

Sciences 2003 133:245-260 y K. A. Coppens et al., Pharm. Technol. 2006 30(1):62-70). Los sistemas sólidos de dispersión incluyen mezclas eutécticas, soluciones y suspensiones sólidas, soluciones y suspensiones cristalinas o precipitados amorfos en vehículos cristalinos. Las dispersiones sólidas constituyen una técnica efectiva y práctica de formulación de ingredientes activos poco hidrosolubles. La disgregación y la dispersión de la solución o las suspensiones sólidas producen finas partículas coloidales del ingrediente activo (IA) que facilitan la absorción del mismo en el tubo digestivo.

Las dispersiones sólidas se pueden preparar mediante extrusión por fusión en caliente de una mezcla molida del IA y el vehículo, o mediante evaporación rápida de un disolvente de una solución del IA y un vehículo. Se han incorporado diversos vehículos sólidos en dispersiones sólidas que incluyen: polietilenglicol (PEG), polioxietileno (PEO), polivinilpirrolidona (PVP), alcohol polivinílico (PVA), hidroxipropilmetilcelulosa (HMPC), hidroxipropilcelulosa (HPC), carboximetiletilcelulosa (CMEC), ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa, poliacrilatos, polimetilacrilatos, urea y azúcares (p. ej., manitol) (Leuner, supra). A pesar de que claramente existen numerosas opciones, la identificación de una molécula transportadora que posea las propiedades óptimas para un ingrediente activo en particular sigue suponiendo una labor considerable.

Entre las formulaciones de dispersión sólida que se han estudiado en más profundidad y desde hace más tiempo se

encuentran el griseofulvin y el PEG (W. L. Chiou y S. Riegelman, supra). Los PEG están disponibles en una amplia variedad de pesos moleculares, siendo los PEG cuyos pesos moleculares se encuentran aproximadamente entre 2000 y 6000 los que presentan unas propiedades físicas óptimas para la preparación de dispersiones sólidas con griseofulvina. La griseofulvina presenta una hidrosolubilidad limitada y su absorción por vía oral es marcadamente baja. Las dispersiones sólidas de griseofulvina y PEG están comercializadas como Gris-PEG®. Los PEG no son buenos tensioactivos y la incorporación de emulsionantes, p. ej. polisorbato 80, polidocanol (Brij® 35) o dodecilsulfato sódico, en la dispersión sólida facilitan el proceso de disolución. Se ha observado un incremento de la tasa de liberación en formulaciones en forma de dispersión sólida en PEG4000 en otros fármacos que incluyen: oxazepam (J. M. Gines et al., Int. J. Pharm. 1996 143:247-253), piroxicam (M. Fernandez et al., Int. J. Pharm. 1993 98:29-35), zoldipem (G. Trapani et al., Int. J. Pharm. 1999 184:121-130), ketoprofeno (M. V. Margarit y I.

C. Rodriguez, Int. J. Pharm. 1994 108:101-107), oxepam (R. Jachowicz et al., Int. J. Pharm. 1993 99:321-325), nifedipina (H. Suzuki et al., Chem. Pharm. Bull. 1997 45:16881693), fenitoína (R. Jachowicz, Int. J. Pharm. 1987 35:712), fenofibrato (M. T. Sheu et al., Int. J. Pharm. 1994 103:137-146), prednisolona (R. Jachowicz, Int. J. Pharm. 1987 35:1-5) y glibúrido (G. V. Betageri et al., Int. J. Pharm. 1995 126:155-160).

En la patente WO 97/49384 publicada el 31 de diciembre

de 1997, J. McGinity y F. Zhang describen formulaciones farmacéuticas que contienen una mezcla extruíble por fusión en caliente de un compuesto terapéutico y un poli(oxietileno) (PEO) de elevado peso molecular, y que contiene de forma opcional polietilenglicol como plastificante. El PEO utilizado en la invención presentaba un margen de peso molecular entre 1 000 000 y 10 000 000. Esta solicitud fue posteriormente reconocida como Patente Estadounidense núm. 6 488 963.

En la Publicación de Patente Estadounidense núm. 2004/0253314 publicada el 16 de diciembre de 2004, H.-U. Petereit et al. describen formulaciones de extrusión por fusión que contienen un ingrediente farmacéutico activo y un copolímero de (met)acrilato compuesto en un 40 a 75 % de su peso por ésteres de alquilo C1-4 radicalmente copolimerizados del ácido acrílico o por ácido metacrílico.

En la Publicación de Patente Estadounidense núm. 2005/0048112 publicada el 3 de marzo de 2005, J. Breitenbach et al. describen formas farmacéuticas de administración sólidas que contienen una dispersión sólida de al menos un inhibidor de proteasas de VIH, al menos un polímero hidrosoluble farmacéuticamente aceptable y al menos un tensioactivo farmacéuticamente aceptable, en el que el polímero hidrosoluble presenta una Tg (temperatura de transición vítrea) de al menos unos 50 ºC.

En la Publicación de Patente Estadounidense núm. 2005/0084529 publicada el 21 de abril de 2005, J. Rosenberg et al. describen formas farmacéuticas de administración só

lidas que contienen una dispersión sólida de al menos un inhibidor de proteasas de VIH, al menos un polímero hidrosoluble farmacéuticamente aceptable y al menos un tensioactivo farmacéuticamente aceptable.

5 La presente invención está relacionada con una composición farmacéutica que contiene una suspensión sólida preparada mediante extrusión por fusión en caliente de isobutirato de (2R,3S,4R,5R)-5-(4-amino-2-oxo-2H-pirimidin-1il)-2-azido-3,4-bis-iso-butiriloxi-tetrahidro-furán-2

10 ilmetilo; clorhidrato (I; aquí también referido como clorhidrato de 4’-azidocitidina-2’,3’,5’-tri-iso-butirato) y un copolímero de bloques de polietilenglicol (PEG)/polipropilenglicol (PPG).

(I)

OC(O)iPr

iPrC(O)O

3

La presente invención proporciona una composición far

15 macéutica para la administración oral de clorhidrato de 4’azidocitidina-2’,3’,5’-tri-iso-butirato que contiene, en cuanto al peso total de la composición, entre unos 250 mg y unos 500 mg de clorhidrato de 4’-azidocitidina-2’,3’,5’tri-iso-butirato (I). El compuesto está descrito y reivin

20 dicado en la Patente Estadounidense núm. 6 846 810 publicada el 2 de enero de 2005. T. C. Connolly et al. describen un proceso de preparación del nucleósido original en la Publicación Estadounidense 20050038240, publicada el 17 de

imagen1

febrero de 2005.

Se ha descubierto que el nucleósido triacilado I disminuye la carga viral de los pacientes infectados con el virus de la hepatitis C (VHC). El virus de la hepatitis C es la causa principal de las enfermedades hepáticas crónicas a escala mundial (N. Boyer et al., J. Hepatol. 2000 32:98-112). Los pacientes infectados con el VHC se encuentran en situación de riesgo de desarrollar una cirrosis hepática y un posterior carcinoma hepatocelular. Por esta razón, el VHC es la indicación principal para realizar un transplante de hígado. A pesar de que I está disponible en forma cristalina, este presenta propiedades fisicoquímicas dependientes del pH. Además, el compuesto forma fácilmente un gel cuando está expuesto a agua y es difícil de procesar con soluciones acuosas.

A pesar de que se han descrito algunos casos en los que se ha conseguido formular compuestos de hidrosolubilidad limitada con formulaciones de dispersiones sólidas, cada IA posee unas propiedades únicas y el hecho de optimizar una formulación para un IA en particular sigue representando un reto empírico que supone un gran esfuerzo. Para la liberación óptima del ingrediente activo es necesario que exista una dispersión efectiva. La formulación por fusión en caliente requiere que tanto el ingrediente activo como el vehículo muestren una estabilidad térmica suficiente. Fue imprescindible establecer la estabilidad térmica suficiente para el IA que contiene una azida orgánica. Además, el tratamiento con fármacos de las enfermedades víricas re

quiere con frecuencia el empleo de dosis elevadas para hacer descender de forma rápida la carga viral y evitar trastornos que puedan conducir a mutaciones resistentes al fármaco. La cantidad necesaria de ingrediente activo en la forma de administración para producir concentraciones elevadas de éste es considerable, lo cual acrecienta aún más los problemas de solubilidad y limita la capacidad de incluir excipientes adicionales que de otro modo se podrían utilizar.

Una razón para el éxito de las soluciones y suspensiones amorfas es la presencia en su interior de un vehículo hidrófilo, de modo que el fármaco promueve la humectación del ingrediente activo y aumenta de forma potencial la solubilidad del IA en la capa de difusión que rodea a la partícula (Forster, supra). Se ha observado que la incorporación de emulsionantes a veces mejora las características humectantes y la solubilidad de los compuestos en soluciones/suspensiones sólidas. Los tensioactivos como el laurilsulfato sódico y Tween 80 potencian las tasas de liberación de naproxeno en PEG4000, 6000 y 20000 (C. Leuner y J. Dressman, supra).

En la actualidad se ha descubierto de forma sorprendente que los copolímeros de bloques de polietilenglicol (PEG)/polipropilenglicol (PPG) proporcionan una matriz adecuada para suspensiones sólidas de I y que mejora la biodisponibilidad en comparación con otras matrices. Las composiciones aquí proporcionadas son suspensiones amorfas donde el copolímero bloqueante es una fase amorfa en la que

el compuesto I cristalino está suspendido. La composición se prepara a partir de un copolímero de bloques con un punto de fusión inferior al de I, y manteniendo las zonas de calefacción de la extrusora a temperaturas entre el punto de fusión de I y el del copolímero.

El término «copolímero de bloques» tal como aquí se utiliza hace referencia a un copolímero formado por dos o más bloques (o segmentos) de diferentes homopolímeros. El término homopolímero se refiere a un polímero formado por un único monómero. Existen muchas variaciones posibles de copolímeros de bloques, que incluyen polímeros simples de dos bloques con arquitectura de tipo A-B y polímeros de tres bloques con arquitecturas de tipo A-B-A o A-B-C. Los poloxómeros (o LUTROL®) son copolímeros de bloques tipo A-BA en los que el segmento A es un homopolímero de polietilenglicol hidrófilo y el segmento B es un homopolímero de polipropilenglicol hidrófobo. Los poloxómeros son comercializados por BASF Corporation. En función del tamaño relativo de los bloques, el copolímero puede estar en forma sólida, líquida o de una pasta. El LUTROL® es una marca registrada de poloxómeros. Los términos poloxómero y LUTROL se utilizan de forma indistinta en este documento. El poloxómero 188 posee un peso molecular medio aproximado de 8600, un punto de fusión de 52-54ºC y un HLB (equilibrio hidrófilo-lipófilo) de 18-29 y el tamaño medio de partícula oscila entre 1 micra y 500 micras. Las unidades de polioxietileno representan cerca de un 81 % del peso molecular. El poloxómero 188 es muy fácilmente soluble en agua. En la formula

ción del profármaco para el VHC el copolímero de bloques limita la exposición a la humedad lo que provoca la gelificación no deseada del IA. Otros vehículos sólidos que podrían utilizarse para producir dispersiones sólidas de I incluyen Vitamina E-TPGS (Eastman Kodak), Gelucire 44/14, Gelucire 50/13 (Gattefosse, NJ), Solutol HS15, poloxámero 407, Lutrol F77, Cremophor RH40 (BASF, NJ), dipalmitato de sacarosa y diestearato de sacarosa (Croda, NJ).

En una realización de la presente invención se proporciona una composición farmacéutica que contiene una suspensión sólida preparada mediante extrusión por fusión en caliente de iso-butirato (2R,3S,4R,5R)-5-(4-amino-2-oxo-2Hpirimidin-1-il)-2-azido-3,4-bis-iso-butiriloxi-tetrahidrofuran-2-ilmetilo, clorhidrato (I) y un copolímero de bloques de PEG/PPG. En otra realización de la presente invención la suspensión sólida se combina con al menos un vehículo, diluyente o excipiente.

En otra realización de la presente invención se proporciona una composición farmacéutica que es una suspensión sólida de (I) y un poloxómero. En otra realización de la presente invención, la composición farmacéutica es una suspensión sólida de (I) y un poloxómero, combinados con al menos un vehículo, diluyente o excipiente. Todavía en otra realización de la presente invención se proporciona una suspensión sólida de (I) y un poloxómero, contenidos en un comprimido o en una cápsula que también pueden contener vehículos, diluyentes o excipientes adicionales.

En otra realización de la presente invención se pro

porciona una composición farmacéutica que contiene una suspensión sólida de (I) y poloxómero 188. Aún en otra realización de la presente invención se proporciona una composición farmacéutica que contiene una suspensión sólida de (I) y poloxómero 188 en la que la suspensión sólida contiene un de 20 a un 40 % del peso de poloxómero 188.

En otra realización de la presente invención se proporciona un comprimido que contiene una suspensión sólida de (I) y poloxómero 188, que contiene celulosa microcristalina, manitol, crosprovidona, dióxido de silicio coloidal, almidón de maíz (o talco) y estearato de magnesio. Además, el comprimido puede de forma opcional contener bicarbonato sódico, arginina o maltodextrina, y estar recubierto por material de recubrimiento.

Todavía en otra realización de la presente invención se proporciona un comprimido que contiene una suspensión sólida de (I) y poloxómero 188, en el que la suspensión sólida contiene hasta unos 540 mg de I y de unos 175 a unos 260 mg de poloxámero 188, de unos 125 a unos 225 mg de celulosa microcristalina (Avicel® PH 101), de unos 70 a unos 125 mg de manitol (Parteck™ 200), de unos 90 a unos 150 mg de crospovidona (Polyplasdone® XL), de unos 10 a unos 40 mg de dióxido de silicio coloidal (Aerosil® 380), de unos 10 a unos 40 mg de almidón de maíz (o talco), de unos 10 a unos 25 mg de estearato de magnesio. El comprimido de esta realización puede estar recubierto de forma opcional con Opadry amarillo 03K 12429.

En otra realización de la presente invención se des

cribe un comprimido que contiene una suspensión sólida de

(I)

y poloxómero 188, en el que la suspensión sólida contiene hasta unos 537 mg de I y unos 230 mg de poloxámero 188, unos 175 mg de celulosa microcristalina, unos 72 mg de manitol, unos 120 mg de crospovidona, unos 24 mg de dióxido de silicio coloidal, unos 24 mg de almidón de maíz (o talco) y unos 18 mg de estearato de magnesio, y el comprimido está recubierto de forma opcional con Opadry amarillo 03K 12429.

En otra realización de la presente invención se describe un comprimido que contiene una suspensión sólida de

(I)

y poloxómero 188, en el que la suspensión sólida contiene hasta unos 537 mg de I y unos 179 mg de poloxámero 188, unos 175 mg de celulosa microcristalina, unos 123 mg de manitol, unos 120 mg de crospovidona, unos 24 mg de di- óxido de silicio coloidal, unos 24 mg de almidón de maíz y unos 18 mg de estearato de magnesio, y el comprimido está recubierto de forma opcional con Opadry amarillo 03K 12429.

En otra realización se describe una composición farmacéutica que contiene una suspensión sólida de I, poloxómero y un plastificante. En esta realización el plastificante incrementa la flexibilidad, maleabilidad o distensibilidad del material extruído. Además, un plastificante puede reducir la viscosidad de fundido y disminuir el módulo de elasticidad del producto. Los plastificantes generalmente disminuyen la temperatura de transición vítrea o el punto de reblandecimiento del copolímero de bloques con el fin de permitir una temperatura de procesado, un torque y una pre

sión de extrusora menores durante el proceso de extrusión. Los plastificantes también suelen disminuir la viscosidad del material extruído molido. Algunos ejemplos de plastificantes que se pueden utilizar de acuerdo con la invención son los siguientes: triacetina, propilenglicol, polietilenglicol con un peso molecular aproximado de entre 200 y 1000

(p. ej., PEG 4600), ftalato de dibutilo, sebacato de dibutilo, citrato de trietilo, aceites vegetales y minerales, ácidos grasos, glicéridos de ácidos grasos C6-18, p. ej. Tween 80, y similares.

En otra realización de la presente invención se describe un procedimiento para la preparación de una suspensión sólida de I y un copolímero de bloques de PEG/PPG que comprende los siguientes pasos: (i) mezclar los sólidos en una mezcladora; (ii) introducir la mezcla resultante de sólidos en una zona calefactora de la extrusora por fusión en caliente en la que la temperatura de la zona calefactora se encuentre en un rango por encima del punto de fusión de dicho copolímero de bloques y por debajo del punto de fusión de I;(iii) extruir el material fundido resultante; y (iv) moler la suspensión sólida hasta un tamaño de partícula de entre unas 20 y unas 2000 micras. En otra realización de la presente invención el tamaño de partícula obtenido mediante molienda es de unas 100 a unas 600 micras.

En otra realización de la presente invención se describe una composición farmacéutica formada por una suspensión sólida de I y poloxómero 188, en la que la suspensión sólida contiene entre un 55 y un 70 % aproximadamente de I

(p/p), de un 5 a un 12 % de manitol, de un 13 a un 16 % de celulosa microcristalina, de un 8 a un 12 % crospovidona, de un 1 a un 3 % de dióxido de silicio coloidal, de un 1 a un 3 % de almidón de maíz (o talco) y de un 1 a un 2 % de estearato de magnesio.

En una realización de la presente invención la suspensión sólida, junto con los vehículos, diluyentes o excipientes, se incorporan dentro de un comprimido. Los excipientes se incorporan junto con la suspensión sólida para conferir las propiedades deseadas. Entre los excipientes útiles que habitualmente se incluyen en las formulaciones de comprimidos se encuentran los siguientes: aglutinantes, tensioactivos, diluyentes, excipientes para la compresión, disgregantes, antiadherentes, estabilizantes, antioxidantes, colorantes, humectantes y lubricantes. Se conoce ampliamente los vehículos, diluyentes y excipientes de los que se ha demostrado su utilidad en el ámbito de la tecnología farmacéutica y están descritos en Remington: The Science and Practice of Pharmacy 1995, editado por E. W. Martin, Mack Publishing Company, edición 19, Easton, Pennsylvania. Es posible utilizar gran cantidad de ingredientes con diversas finalidades incluso dentro de la misma formulación, y los excipientes y diluyentes aquí incluidos pueden ser sustituidos o alterados sin alejarse del espíritu de la invención.

Los comprimidos que contienen la suspensión sólida pueden estar recubiertos de forma opcional. El recubrimiento membranoso puede contener también otros excipientes de

recubrimiento como opacificadores, pigmentos, colorantes y similares. Se considera que la elección de estos materiales y la cantidad a utilizar de los mismos están dentro de la técnica conocida en el campo.

El término excipientes tal como aquí se utiliza hace referencia a materiales inertes que confieren características de procesado y de compresión satisfactorias a la formulación, o bien confieren las características físicas deseadas al comprimido ya terminado.

Los diluyentes son ingredientes inertes que se añaden para ajustar el volumen con el fin de producir un tamaño práctico para la compresión. Los diluyentes habituales incluyen: fosfato dicálcico, sulfato cálcico, lactosa, celulosa, caolín, manitol, almidón, cloruro sódico y azúcar en polvo. Cantidades suficientes de diluyentes como el manitol, la lactosa, el sorbitol, la sacarosa o el inositol facilitan la disgregación del comprimido y se utilizan con frecuencia en comprimidos masticables. La celulosa microcristalina (AVICEL®) se ha utilizado como excipiente en fórmulas de compresión directa.

Los aglutinantes se añaden a los polvos para que confieran una características cohesivas al polvo lo que permite al comprimido mantener su integridad. Entre los materiales utilizados normalmente como aglutinantes se encuentran los siguientes: almidón, gelatina y azúcares como la sacarosa, glucosa, dextrosa, melaza o lactosa. En algunas formulaciones también se han utilizado como aglutinantes gomas naturales y sintéticas como son: goma de acacia, alginato

sódico, goma panwar, goma ghatti, carboximetilcelulosa, metilcelulosa, polivinilpirrolidona y etilcelulosa.

Se utilizan lubrificantes para evitar la adhesión del material del comprimido a la superficie de las matrices y los punzones. Los lubrificantes de empleo habitual incluyen: talco, estearato de magnesio, estearato de calcio, ácido esteárico, aceites vegetales hidrogenados y PEG. Los lubricantes hidrosolubles incluyen: benzoato sódico, mezclas de benzoato sódico y acetato sódico, cloruro sódico, leucina y Carbowax 4000.

Los deslizantes se incorporan para mejorar las características de flujo del polvo del comprimido. El dióxido de silicio coloidal (AEROSIL®) es un deslizante habitual. El talco puede servir como un lubricante y deslizante combinado.

Un disgregante es una sustancia, o una mezcla de sustancias, que se añade para facilitar la ruptura o disgregación del comprimido tras la administración. El almidón de maíz o el de patata deshidratados en polvo son disgregantes muy comunes. Presentan una elevada afinidad por el agua y se hinchan cuando se humidifican de forma que llevan a la ruptura del comprimido. Un grupo de materiales conocidos como superdisgregantes incluye la croscarmelosa, una celulosa reticulada, la crosprovidona, un polímero reticulado y el glicolato de almidón sódico, un almidón reticulado. La

crosprovidona

(POLYPLASDONE®) es un homopolímero de

N-vinilpirrolidona

reticulado sintét ico insoluble pero de

hinchado rápido.

Los ejemplos que aparecen a continuación ilustran la preparación y la evaluación biológica de compuestos que se encuentran dentro del alcance de la invención. Estos ejemplos y preparaciones se proporcionan para facilitar a aque

5 llos que sean expertos en la materia la comprensión clara y la puesta en práctica de la presente invención. No deben considerarse como limitadores del alcance de la invención, sino como meramente ilustrativos y representativos de la misma.

10 Ejemplo 1 La siguiente composición representa una formulación realizada según el % en peso.

Ingrediente Composición (p/p)

4’-azidocitidina-2’,3’,5’-44,73 % triisobutirato clorhidrato (I) poloxámero 188 19,18 % celulosa microcristalina 14,59 % manitol 6,00 % crospovidona 10,00 % dióxido de silicio coloidal 2,00 % almidón de maíz 2,00 % estearato de magnesio 1,50 %

Un experto en la materia podrá reconocer que la cantidad de I se puede modificar fácilmente para producir com

15 primidos o cápsulas de diferente potencia mediante la sustitución de parte del IA con un diluyente adicional y que la alteración de la cantidad de I, o de la dispersión sólida de I, no se aleja de la esencia de la invención.

El ingrediente activo I y el poloxámero 188, y opcionalmente un plastificante, se mezclaron en una mezcladora. El sólido mezclado se introdujo en una extrusora Leistritz de doble husillo. Las zonas de calefacción se ajustaron a 45, 65, 65, 65, 65, 70, 75 y 80 oC. La variación de la temperatura de las zonas se mantuvo en ± 5 oC. Estas condiciones son suficientes para fundir el poloxómero y los excipientes sin fundir el compuesto I. El doble husillo se utilizó a 100 ± 30 revoluciones por minuto y la tasa de flujo del polvo estuvo entre 5 y 20 g/min, preferiblemente entre 10 y 15 g/min. Bajo estas condiciones, el polímero se funde y forma un recubrimiento homogéneo alrededor del ingrediente activo. La mezcla extruida se recogió a temperatura ambiente (15 a 30 ºC) en envases doblemente revestidos de polietileno. El material extruido se pasó por un molino Fitz y el material molido se mezcló con AVICEL PH101, manitol, POLYPLASDONE XL y almidón de maíz (de forma opcional con talco en lugar de almidón de maíz). Finalmente se añadió estearato de magnesio al material mezclado. El tamaño de partícula molida se situó entre 100 y 2000 micras. La mezcla resultante se introdujo en una máquina de elaboración de comprimidos y se comprimió en núcleos.

Se puede preparar una suspensión de recubrimiento combinando Opadry y agua purificada, mezclando durante 45 min hasta que el Opadry está dispersado de forma completa. Los núcleos se sitúan en un tambor perforado de recubrimiento y calentados con inyección de aire a 45 ± 5 ºC con agitación intermitente hasta que el aire de salida alcance 40 ± 5 ºC.

A partir de entonces se aumenta la temperatura de entrada hasta 60 ± 5 ºC y los núcleos se recubren con una suspensión de recubrimiento en agitación continua utilizando un sistema de pulverización en aire calibrado para aplicar 25 5 mg por partícula de la película de recubrimiento en una base seca. Los comprimidos recubiertos se secan mediante jogging hasta que el contenido de agua sea menor al 2 %, tras lo cual se enfrían los comprimidos a TA y se conservan en un recipiente hermético de revestimiento doble de polieti

10 leno.

Ejemplo 2

Las siguientes composiciones se preparan según:

Ingrediente

Composición

Ej. 2a

Ej. 2b

clorhidrato de 4’azidocitidina-2’,3’,5’triisobutirato

536,80 mg 536,80 mg

poloxámero 188

230,11 mg 179,00 mg

AVICEL PH 101

175,09 mg -

AVICEL PH 102

- 175,00 mg

PARTECK 200

72,00 mg 123,20 mg

POLYPLASDONE XL

120,00 mg 120,00 mg

AEROSIL 80

24,00 mg 24,00 mg

almidón de maíz

24,00 mg 24,00 mg

estearato de magnesio

18,00 mg 18,00 mg

Peso del núcleo

1200,0 mg 1200,0 mg

Composición de la película de recubrimiento

Opadry amarillo 03K 12429

35,00 mg

Agua Purificada

183,75 mg

Peso de la película de recubrimiento

35,00 mg

Peso Total del Comprimido Recubierto con Película

1235,0 mg

Las características descritas en la descripción precedente, o en las reivindicaciones siguientes, expresadas en sus formas específicas o en términos de un medio de realización de la función revelada, o de un método o procedi

5 miento de obtención del resultado revelado, pueden utilizarse según sea necesario, de forma separada o en cualquier combinación de dichas características, para la realización de la invención en sus diversas formas.

La invención precedente se ha descrito con cierto de10 talle en forma de ilustración y ejemplo con la finalidad de proporcionar claridad y facilitar la comprensión. -.

15

20

Claims (14)

1. REIVINDICACIONES

   1.

   Una composición farmacéutica que contiene una suspensión sólida preparada mediante extrusión por fusión en caliente de isobutirato de (2R,3S,4R,5R)-5-(4-amino-2-oxo2H-pirimidin-1-il)-2-azido-3,4-bis-iso-butiriloxitetrahidro-furan-2-ilmetilo; clorhidrato (I), y un copolímero de bloques de polietilenglicol (PEG) / polipropilenglicol (PPG).

2. 2.

   Una composición de acuerdo con la reivindicación 1, que además comprende al menos un diluyente, vehículo o excipiente.

3. 3.

   Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1, en la que dicho copolímero de bloques de PEG/PPG es un poloxámero.

4. 4.

   Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 3 que además contiene al menos un diluyente, vehículo o excipiente.

5. 5.

   Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 3, en la que dicha composición se encuentra contenida en una cápsula o un comprimido y dicho comprimido

   o cápsula contienen opcionalmente uno o más vehículos, diluyentes o excipientes.

6. 6.

   Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 5, en la que dicha suspensión sólida contiene I y poloxámero 188.

7. 7.

   Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 6, en la que dicha suspensión sólida contiene un 20-40 % (peso/peso) de poloxámero 188.

8. 8.

   Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 7, en la que la suspensión sólida está contenida en un comprimido que a su vez puede además contener de forma opcional uno o más excipientes seleccionados del gru

   5 po formado por: celulosa microcristalina, manitol, crosprovidona, dióxido de silicio coloidal, almidón de maíz (o talco), estearato de magnesio, bicarbonato sódico, arginina, maltodextrina y un material de recubrimiento.
9. 9. Una composición farmacéutica de acuerdo con la rei10 vindicación 8 en la que dicho comprimido contiene:

   Ingrediente

   Cantidad

   Compuesto I

   540 mg

   poloxámero 188

   175 mg a 260 mg

   celulosa microcristalina

   125 mg a 225 mg

   manitol

   70 mg a 125 mg

   Crospovidona

   90 mg a 150 mg

   Dióxido de silicio coloidal

   10 mg a 40 mg

   almidón de maíz o talco

   10 mg a 40 mg

   estearato de magnesio

   10 mg a 25 mg

10. 10.

    Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 9 que contiene:

11. 11.

    Una composición farmacéutica de acuerdo reivindicación 9 que contiene:

    con la

12. 12.

    Una composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1, que contiene una suspensión sólida prepa

    Ingrediente

    Cantidad

    Compuesto I

    537 mg

    poloxámero 188

    230 mg

    celulosa microcristalina

    175 mg

    manitol

    72 mg

    Crospovidona

    120 mg

    dióxido de silicio coloidal

    24 mg

    almidón de maíz o talco

    24 mg

    estearato de magnesio

    18 mg

    imagen1

    Compuesto I

    537 mg

    poloxámero 188

    179 mg

    celulosa microcristalina

    175 mg

    manitol

    123 mg

    Crospovidona

    120 mg

    Dióxido de silicio coloidal

    24 mg

    almidón de maíz o talco

    24 mg

    Estearato de magnesio

    18 mg

    5 rada mediante extrusión por fusión en caliente de I, un poloxámero 188 y un plastificante.
13. 13. Un proceso de preparación de una suspensión sólida de I y un copolímero de bloques de PEG/PPG que comprende los siguientes pasos:

    10 (i) mezclar los sólidos en una mezcladora;

    (ii) introducir la mezcla de sólidos resultante en una zona calefactora de una extrusora de fusión en caliente en la que la temperatura de la zona calefactora está en un rango superior al punto de fusión de dicho copolímero de

    15 bloques e inferior al punto de fusión de I;

    (iii) extruir el material fundido resultante; y,

    (iv) moler la suspensión sólida hasta un tamaño de

    -24partícula de entre unas 20 y unas 2000 µm (micras).
14. 14. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 13, en el que la suspensión sólida es molida hasta un tamaño de entre unas 100 y unas 600 µm (micras).