TW201609195A - 固體抗病毒劑型 - Google Patents

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Abstract

本發明係關於包含抗病毒化合物之固體劑型及使用此類劑型治療抗病毒感染之方法。

Description

固體抗病毒劑型
本發明係關於包含抗病毒化合物之固體劑型、製備該等固體劑型之方法及使用此類劑型治療抗病毒感染之方法。
C型肝炎病毒(「HCV」)感染與包括肝硬化及肝細胞癌之進行性肝臟病理學相關。治療慢性HCV感染之護理標準一般包含向患者投與聚乙二醇化干擾素α與病毒唑之組合。治療常額外包含向經基因型1感染之患者投與C型肝炎蛋白酶抑制劑。然而，許多患者遭受治療副作用，且病毒常無法自身體充分消除。鑒於此類護理治療標準之功效及耐受性有限，仍需要治療HCV感染之新穎藥物。
本發明係關於包含化合物1、化合物2、化合物3及化合物4(如在以下揭示內容中定義之彼等化合物)之固體劑型。
在一態樣中，本發明係關於包含含化合物1、化合物2及化合物3之第一組合物及含化合物4之第二組合物的固體劑型。
在一個態樣中，本發明係關於包含化合物1、化合物2、化合物3及化合物4之固體劑型，其中化合物1：化合物2：化合物3之重量比(游離酸或游離鹼)為10：1：2至2：1：3。
在另一態樣中，本發明係關於固體劑型，其包含：(a)40mg至180mg(游離酸當量重)化合物1； (b)5mg至30mg(游離鹼當量重)化合物2；(c)25mg至120mg(游離鹼當量重)化合物3；及(d)75mg至900mg(游離酸當量重)化合物4。
在另一態樣中，本發明係關於固體劑型，其包含：(a)第一組合物，其包含：(i)40mg至90mg(游離酸當量重)化合物1；(ii)5mg至15mg(游離鹼當量重)化合物2；及(iii)25mg至60mg(游離鹼當量重)化合物3；及(b)第二組合物，其包含：(i)75mg至450mg(游離酸當量重)化合物4；(ii)醫藥學上可接受之穩化聚合物或醫藥學上可接受之穩化聚合物之組合，其係佔第二組合物之至少5重量%之量；及(iii)醫藥學上可接受之釋放速率調節聚合物或醫藥學上可接受之釋放速率調節聚合物之組合，其係佔第二組合物之至少5重量%之量；其中穩化聚合物或穩化聚合物之組合及釋放速率調節聚合物或釋放速率調節聚合物之組合可相同或不同。
在另一態樣中，本發明係關於治療需要此類治療之個體體內之HCV感染的方法，其中該等方法包含每日一次向個體投與本發明之至少一種劑型。在一個態樣中，該等方法包含每日一次向個體投與本發明之兩種劑型。在另一態樣中，該等方法包含每日一次向個體投與本發明之三種劑型。
在另一態樣中，本發明係關於治療需要此類治療之個體體內之肝病的方法，其中該等方法包含每日一次向個體投與本發明之至少一種劑型。在一個態樣中，該等方法包含每日一次向個體投與本發明之兩種劑型。在另一態樣中，該等方法包含每日一次向個體投與本發明 之三種劑型。
在另一態樣中，本發明係關於包含一或多種本發明劑型之套組。
在另一態樣中，本發明係關於製造本發明劑型之方法，其中該等方法包含：(a)製備包含化合物1、化合物2、化合物3、親水性聚合物及界面活性劑之熔融物；(b)凝固熔融物以提供非晶形固態分散體；(c)製備包含非晶形固態分散體之第一組合物；(d)製備包含化合物4及醫藥學上可接受之穩化聚合物或醫藥學上可接受之穩化聚合物之組合的第二組合物；及(e)調配第一組合物及第二組合物以提供劑型。
在另一態樣中，本發明係關於根據上述方法製備之固體劑型。
此書面說明使用實例說明本發明且亦使任何熟習此項技術者能夠實踐本發明，包括製造及使用任何組合物以及執行任何相關方法。本發明之可獲專利範疇係由申請專利範圍所界定，且可包括熟習此項技術者所想到之其他實例。若此類其他實例具有並非不同於申請專利範圍字面語言之結構要素，或若其包括與申請專利範圍字面語言無實質差異之等效結構要素，則其意欲處於申請專利範圍之範疇內。
I.定義
用於此章節及全部揭示內容之章節標題不欲為限制性的。
列舉數值範圍時，以相同精確度程度明確涵蓋該範圍內之各中間數值。舉例而言，對於6至9之範圍，除6與9以外涵蓋數值7與8，且 對於6.0至7.0之範圍，明確涵蓋數值6.0、6.1、6.2、6.3、6.4、6.5、6.6、6.7、6.8、6.9及7.0。以相同方式，所有列舉之比率亦包括所有屬於較寬比率內之子比率。
術語「AUC∞」係指由線性梯形方法所計算的時間0(給藥時間)至無限(∞)之血漿濃度-時間曲線下之面積。
術語「Cmax」係指整個取樣時期之最大觀測血漿濃度。
術語「C24」係指24小時時之血漿濃度。
術語「粒徑」係指藉由習知粒徑量測技術(諸如雷射光散射)量測之粒徑。術語「D10粒徑」意謂藉由雷射光散射粒徑量測技術量測之至少10%粒子之粒徑分佈。術語「D50粒徑」意謂藉由雷射光散射粒徑量測技術量測之至少50%粒子之粒徑分佈。術語「D90粒徑」意謂藉由雷射光散射粒徑量測技術量測之至少90%粒子之粒徑分佈。
術語「個體」係指人類個體。
術語「Tmax」係指最大觀測血漿濃度(Cmax)之時間。
縮寫「cTAB」意謂溴化十六烷基三甲基銨。
縮寫「FeSSIF」意謂飽腹狀態模擬腸液。
縮寫「HCV」意謂C型肝炎病毒。
縮寫「HLB」意謂疏水性-親脂性平衡。
縮寫「HPMC」意謂羥丙基甲基纖維素。
縮寫「PXRD」意謂粉末X射線繞射。
縮寫「Tg」意謂玻璃轉移溫度。
縮寫「v/v」係指體積/體積。
縮寫「w/v」係指重量/體積。
縮寫「w/w」係指重量/重量。
II.固體劑型
在III期臨床試驗中評估包含向彼等個體投與化合物1、化合物 2、化合物3及化合物4(下文進一步描述)的經HCV感染成年人類個體之組合療法治療。III期試驗採用兩種獨立劑型，第一錠劑包含化合物1、化合物2及化合物3(「三重錠劑」)，且第二錠劑包含化合物4作為唯一活性成分(「單錠劑」)。III期臨床試驗評估下之每日給藥方案需要在早晨向個體投與兩個三重錠劑及一個單錠劑且在晚間向個體投與一個單錠劑。初始結果已表明此類組合療法治療有效。
A.活性成分
化合物1：化合物(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-N-(環丙基磺醯基)-6-(5-甲基吡嗪-2-甲醯胺基)-5,16-二側氧基-2-(啡啶-6-基氧基)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氫環丙[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮雜環戊癸炔-14a-甲醯胺(亦稱為ABT-450或帕利他瑞韋(paritaprevir))為HCV蛋白酶抑制劑且其結構展示如下：
為方便起見，此化合物及其醫藥學上可接受之鹽在本發明中統稱為化合物1。化合物1之合成及調配描述於例如美國專利申請公開案第2010/0144608號及第2011/0312973號中。
化合物2：化合物(2S,2'S)-1,1'-((2S,2'S)-2,2'-(4,4'-((2S,5S)-1-(4-第三丁基苯基)吡咯啶-2,5-二基)雙(4,1-伸苯基))雙(氮二基)雙-(側氧基亞甲基)雙(吡咯啶-2,1-二基))雙(3-甲基-1-側氧基丁烷-2,1-二基)-二胺基甲酸二甲酯(亦稱為ABT-267或歐彼他斯韋(ombitasvir))為HCV NS5A 抑制劑且其結構展示如下：
為方便起見，此化合物及其醫藥學上可接受之鹽在本發明中統稱為化合物2。化合物2之合成及調配描述於例如美國專利申請公開案第2010/0317568號及第2012/0258909號中。
化合物3：化合物N-[(2S,3S,5S)-3-羥基-5-[(2S)-3-甲基-2-{[甲基({[2-(丙-2-基)-1,3-噻唑-4-基]甲基})胺甲醯基]-胺基}丁醯胺基]-1,6-二苯基己-2-基]胺基甲酸1,3-噻唑-5-基甲酯(亦稱為利托那韋(ritonavir))為蛋白酶抑制劑且其結構展示如下：
為方便起見，此化合物及其醫藥學上可接受之鹽在本發明中統稱為化合物3。化合物3之合成及調配描述於例如美國專利第5,541,206號及美國專利第8,268,349號中。化合物3為市售產品NORVIR®之活性成分。
化合物4：化合物N-(6-(3-第三丁基-5-(2,4-二側氧基-3,4-二氫嘧啶-1(2H)-基)-2-甲氧苯基)萘-2-基)甲磺醯胺(亦稱為ABT-333或達薩布 韋(dasabuvir))為聚合酶抑制劑且其結構展示如下：
為方便起見，此化合物及其醫藥學上可接受之鹽在本發明中統稱為化合物4。化合物4之合成及調配描述於例如國際申請公開案WO2009/039134中。
除非另外說明，否則在本發明中任何提及化合物1、化合物2、化合物3或化合物4之量者意欲指化合物之游離酸或游離鹼當量重。舉例而言，350mg化合物4係指350mg化合物4之游離酸或等效量之化合物4之鹽(例如鈉鹽)。
本發明部分地係關於一或多種包含全部四種活性成分(化合物1、化合物2、化合物3及化合物4)之固體劑型，該等活性成分用於上述III期臨床試驗中所評估之組合療法。此類固體劑型尤其可遵循每日一次之給藥方案向個體投與，得到實質上與三重錠劑/單錠劑給藥方案相當且較佳生物等效之功效，及/或導致患者順應性提高。然而，鑒於包括以下之多種因素，全部四種活性成分在單個固體劑型中之共調配具有挑戰性：
(a)總日劑量：在III期臨床試驗中向個體投與之化合物1(150mg)、化合物2(25mg)、化合物3(100mg)及化合物4(500mg)之組合日劑量相對大，總計775mg且必須分四個錠劑投與。
(b)劑型大小：在III期臨床試驗中向個體投與之三重錠劑(1117mg)及單錠劑(697mg)劑型大小較大。
(c)藥物負載：藥物負載限制在先前影響三重錠劑之研發。將四 種活性成分固結成單個劑型僅會加重彼問題。
(d)不同藥物動力學概況：三重錠劑(每日一次給藥方案)與單錠劑(每日兩次給藥方案)之每日給藥方案不同，且其針對四種化合物中之每一者提供特定藥物動力學概況。
(e)溶解度：化合物1、化合物2、化合物3及化合物4之溶解度較低。由於其水溶解度不佳且溶解較低，其相對於較易溶化合物一般展現較低生物可用性及/或較高生物可用性變化性。
(f)游離酸轉化(化合物4)：化合物4之游離酸展現良好滲透率，但在胃腸道中溶解度不佳。然而，由於未知原因，投與化合物4之鹽(諸如鈉鹽)而非化合物4之游離酸形式無法將化合物4在胃腸道中之溶解度及吸收提高至預期程度。
(g)局部吸收(化合物4)：化合物4之吸收率及吸收程度在整個胃腸道中不同，使得難以設計與每日兩次給藥生物等效之每日一次給藥。
以上考慮獨立地呈現在適合固體劑型中共調配全部四種活性成分之重大挑戰。此等考慮共同地進一步提高在適合固體劑型中共調配全部四種活性成分，而不會不利地影響獲得適合功效及生物可用性之同時必須每日投與之劑型大小及/或單位劑型數量的難度。
B.治療劑量及方案
本發明劑型根據向個體經口傳遞治療量之化合物1、2、3及4之每日給藥方案投與。此每日給藥方案一般傳遞下表A中所列舉範圍內之量的化合物1、2、3及4。
歸因於藥物負載限制及劑型大小限制，向個體傳遞所需之日治 療劑量通常將需要投與本發明劑型中之兩者或兩者以上。在一個態樣中，每日投與兩種劑型將向個體提供所需之日治療劑量。在另一態樣中，每日投與三種劑型將向個體提供所需之日治療劑量。然而，若需要，則可採用每日投與四種或四種以上劑型向個體提供必需日治療劑量。
C.劑型：說明性實施例
本發明部分地係關於固體劑型，其包含：(a)40mg至180mg(游離酸當量重)化合物1，其中化合物1為： 或其醫藥學上可接受之鹽；(b)5mg至30mg(游離鹼當量重)化合物2，其中化合物2為： 或其醫藥學上可接受之鹽；(c)25mg至120mg(游離鹼當量重)化合物3，其中化合物3為利托那韋或其醫藥學上可接受之鹽；及(d)75mg至900mg(游離酸當量重)化合物4，其中化合物4為： 或其醫藥學上可接受之鹽。
劑型一般應包含3：2：24至60：3：5(化合物1：化合物2：化合物3)重量比(游離酸或游離鹼)之化合物1、2及3。在一個態樣中，重量比為10：1：2至2：1：3(化合物1：化合物2：化合物3)。在另一態樣中，重量比為6：1：4(化合物1：化合物2：化合物3)。
適合劑型(例如錠劑、膠囊、藥囊等)及此類劑型類型之代表性實例更詳細地論述於以下章節II.J中。
如上所述，可遵照包含例如每日向個體投與兩種劑型或每日向個體投與三種劑型的每日給藥方案投與本發明之劑型。在一個態樣中，每日實質上同時向個體投與兩種或三種劑型。在一個態樣中，每日實質上依序向個體投與兩種或三種劑型。可在各方案中採用之劑型之代表性實施例列舉如下。
在一個實施例中，劑型包含：(a)40mg至90mg(游離酸當量重)化合物1；(b)5mg至15mg(游離鹼當量重)化合物2；(c)25mg至60mg(游離鹼當量重)化合物3；及(d)75mg至450mg(游離酸當量重)化合物4。
在另一實施例中，劑型包含：(a)第一組合物，其包含：(i)40mg至90mg(游離酸當量重)化合物1；(ii)5mg至15mg(游離鹼當量重)化合物2；及 (iii)25mg至60mg(游離鹼當量重)化合物3；及(b)第二組合物，其包含：(i)75mg至450mg(游離酸當量重)化合物4；(ii)醫藥學上可接受之穩化聚合物或醫藥學上可接受之穩化聚合物之組合，其係佔第二組合物之至少5重量%之量；及(iii)醫藥學上可接受之釋放速率調節聚合物或醫藥學上可接受之釋放速率調節聚合物之組合，其係佔第二組合物之至少5重量%之量；其中穩化聚合物或穩化聚合物之組合及釋放速率調節聚合物或釋放速率調節聚合物之組合可相同或不同。
第一組合物可進一步包含劑型中存在之化合物4總量之一部分。第一組合物中存在之化合物4之量可不超過第二組合物中存在之化合物4之量。在一個態樣中，第一組合物中存在之化合物4之量小於或等於劑型中存在之化合物4之量的45%。在另一態樣中，第一組合物中存在之化合物4之量小於或等於劑型中存在之化合物4之量的40%。在另一態樣中，第一組合物中存在之化合物4之量小於或等於劑型中存在之化合物4之量的35%。在另一態樣中，第一組合物中存在之化合物4之量小於或等於劑型中存在之化合物4之量的30%。在另一態樣中，第一組合物中存在之化合物4之量小於或等於劑型中存在之化合物4之量的25%。在另一態樣中，第一組合物中存在之化合物4之量小於或等於劑型中存在之化合物4之量的20%。在另一態樣中，第一組合物中存在之化合物4之量小於或等於劑型中存在之化合物4之量的15%。在另一態樣中，第一組合物中存在之化合物4之量為劑型中存在之化合物4之量的25%。
在劑型之另一實施例中：第一組合物包含(i)60mg至90mg(游離酸當量重)化合物1；(ii) 10mg至15mg(游離鹼當量重)化合物2；及(iii)40mg至60mg(游離鹼當量重)化合物3；且第二組合物包含225mg至450mg(游離酸當量重)化合物4。
在劑型之另一實施例中：第一組合物包含(i)70mg至80mg(游離酸當量重)化合物1；(ii)11mg至14mg(游離鹼當量重)化合物2；及(iii)45mg至55mg(游離鹼當量重)化合物3；且第二組合物包含225mg至400mg(游離酸當量重)化合物4。
在劑型之另一實施例中：第一組合物包含(i)75mg(游離酸當量重)化合物1；(ii)12.5mg(游離鹼當量重)化合物2；及(iii)50mg(游離鹼當量重)化合物3；且第二組合物包含300mg至400mg(游離酸當量重)化合物4。
在劑型之另一實施例中：第一組合物包含(i)75mg(游離酸當量重)化合物1；(ii)12.5mg(游離鹼當量重)化合物2；及(iii)50mg(游離鹼當量重)化合物3；且第二組合物包含300mg至400mg(游離酸當量重)化合物4；且穩化聚合物包含共聚維酮。
在劑型之另一實施例中：第一組合物包含(i)75mg(游離酸當量重)化合物1；(ii)12.5mg(游離鹼當量重)化合物2；及(iii)50mg(游離鹼當量重)化合物3；且第二組合物包含300mg至400mg(游離酸當量重)化合物4；穩化聚合物包含共聚維酮；且釋放速率調節聚合物包含羥丙基甲基纖維素。
在劑型之另一實施例中：第一組合物包含(i)60mg至90mg(游離酸當量重)化合物1；(ii)10mg至15mg(游離鹼當量重)化合物2；及(iii)40mg至60mg(游離 鹼當量重)化合物3；且第一組合物進一步包含25mg至225mg(游離酸當量重)化合物4；其中劑型包含225mg至450mg總量之化合物4(游離酸當量重)；且第一組合物中化合物4之量(游離酸當量重)小於或等於第二組合物中化合物4之量(游離酸當量重)。
在劑型之另一實施例中：第一組合物包含(i)70mg至80mg(游離酸當量重)化合物1；(ii)11mg至14mg(游離鹼當量重)化合物2；及(iii)45mg至55mg(游離鹼當量重)化合物3；且第一組合物進一步包含25mg至225mg(游離酸當量重)化合物4；其中劑型包含225mg至450mg總量之化合物4(游離酸當量重)；且第一組合物中化合物4之量(游離酸當量重)小於或等於第二組合物中化合物4之量(游離酸當量重)。
在劑型之另一實施例中：第一組合物包含(i)75mg(游離酸當量重)化合物1；(ii)12.5mg(游離鹼當量重)化合物2；及(iii)50mg(游離鹼當量重)化合物3；且第一組合物進一步包含25mg至200mg(游離酸當量重)化合物4；其中劑型包含300mg至400mg總量之化合物4(游離酸當量重)；且第一組合物中化合物4之量(游離酸當量重)小於或等於第二組合物中化合物4之量(游離酸當量重)。
在劑型之另一實施例中：第一組合物包含(i)75mg(游離酸當量重)化合物1；(ii)12.5mg(游離鹼當量重)化合物2；及(iii)50mg(游離鹼當量重)化合物3；且第一組合物進一步包含25mg至200mg(游離酸當量重)化合物4；其中劑型包含300mg至400mg總量之化合物4(游離酸當量重)；第一組合物中化合物4之量(游離酸當量重)小於或等於第二組合物中化合物4之量(游離酸當量重)；且穩化聚合物包含共聚維酮。
在劑型之另一實施例中：第一組合物包含(i)75mg(游離酸當量重)化合物1；(ii)12.5mg(游離鹼當量重)化合物2；及(iii)50mg(游離鹼當量重)化合物3；且第一組合物進一步包含25mg至200mg(游離酸當量重)化合物4；其中劑型包含300mg至400mg總量之化合物4(游離酸當量重)；第一組合物中化合物4之量(游離酸當量重)小於或等於第二組合物中化合物4之量(游離酸當量重)；穩化聚合物包含共聚維酮；且釋放速率調節聚合物包含羥丙基甲基纖維素。
在劑型之另一實施例中：第一組合物包含(i)40mg至60mg(游離酸當量重)化合物1；(ii)6.5mg至10.5mg(游離鹼當量重)化合物2；及(iii)25mg至40mg(游離鹼當量重)化合物3；且第二組合物包含150mg至300mg(游離酸當量重)化合物4。
在劑型之另一實施例中：第一組合物包含(i)45mg至55mg(游離酸當量重)化合物1；(ii) 7.5mg至9.5mg(游離鹼當量重)化合物2；及(iii)30mg至37mg(游離鹼當量重)化合物3；且第二組合物包含150mg至300mg(游離酸當量重)化合物4。
在劑型之另一實施例中：第一組合物包含(i)50mg(游離酸當量重)化合物1；(ii)8.3mg(游離鹼當量重)化合物2；及(iii)33.3mg(游離鹼當量重)化合物3；且第二組合物包含190mg至250mg(游離酸當量重)化合物4。
在劑型之另一實施例中：第一組合物包含(i)50mg(游離酸當量重)化合物1；(ii)8.3mg(游離鹼當量重)化合物2；及(iii)33.3mg(游離鹼當量重)化合物3；且第二組合物包含190mg至250mg(游離酸當量重)化合物4；且穩化聚合物包含共聚維酮。
在劑型之另一實施例中：第一組合物包含(i)50mg(游離酸當量重)化合物1；(ii)8.3mg(游離鹼當量重)化合物2；及(iii)33.3mg(游離鹼當量重)化合物3；且第二組合物包含190mg至250mg(游離酸當量重)化合物4；穩化聚合物包含共聚維酮；且釋放速率調節聚合物包含羥丙基甲基纖維素。
在劑型之另一實施例中：第一組合物包含(i)40mg至60mg(游離酸當量重)化合物1；(ii)6.5mg至10.5mg(游離鹼當量重)化合物2；及(iii)25mg至40mg(游離鹼當量重)化合物3；且第一組合物進一步包含25mg至150mg(游離酸當量重)化合物4；其中劑型包含150mg至300mg總量之化合物4(游離酸當量重)；且 第一組合物中化合物4之量(游離酸當量重)小於或等於第二組合物中化合物4之量(游離酸當量重)。
在劑型之另一實施例中：第一組合物包含(i)45mg至55mg(游離酸當量重)化合物1；(ii)7.5mg至9.5mg(游離鹼當量重)化合物2；及(iii)30mg至37mg(游離鹼當量重)化合物3；且第一組合物進一步包含25mg至150mg(游離酸當量重)化合物4；其中劑型包含150mg至300mg總量之化合物4(游離酸當量重)；且第一組合物中化合物4之量(游離酸當量重)小於或等於第二組合物中化合物4之量(游離酸當量重)。
在劑型之另一實施例中：第一組合物包含(i)50mg(游離酸當量重)化合物1；(ii)8.3mg(游離鹼當量重)化合物2；及(iii)33.3mg(游離鹼當量重)化合物3；且第一組合物進一步包含25mg至135mg(游離酸當量重)化合物4；其中劑型包含190mg至250mg總量之化合物4(游離酸當量重)；且第一組合物中化合物4之量(游離酸當量重)小於或等於第二組合物中化合物4之量(游離酸當量重)。
在劑型之另一實施例中：第一組合物包含(i)50mg(游離酸當量重)化合物1；(ii)8.3mg(游離鹼當量重)化合物2；及(iii)33.3mg(游離鹼當量重)化合物3；且第一組合物進一步包含25mg至135mg(游離酸當量重)化合物4； 其中劑型包含190mg至250mg總量之化合物4(游離酸當量重)；第一組合物中化合物4之量(游離酸當量重)小於或等於第二組合物中化合物4之量(游離酸當量重)；且穩化聚合物包含共聚維酮。
在劑型之另一實施例中：第一組合物包含(i)50mg(游離酸當量重)化合物1；(ii)8.3mg(游離鹼當量重)化合物2；及(iii)33.3mg(游離鹼當量重)化合物3；且第一組合物進一步包含25mg至135mg(游離酸當量重)化合物4；其中劑型包含190mg至250mg總量之化合物4(游離酸當量重)；第一組合物中化合物4之量(游離酸當量重)小於或等於第二組合物中化合物4之量(游離酸當量重)；穩化聚合物包含共聚維酮；且釋放速率調節聚合物包含羥丙基甲基纖維素。
D.化合物4
劑型通常應包含化合物4之醫藥學上可接受之鹽。在一個態樣中，該鹽為鹼金屬鹽。在另一態樣中，該鹽為鈉鹽。在另一態樣中，該鹽為結晶鹽。在另一態樣中，該鹽為B型結晶單鈉鹽，在25℃下用單色Cu-K α 1輻射量測時，其X射線粉末繞射圖包含一或多個選自由5.4±0.2、10.8±0.2、14.4±0.2、16.3±0.2、17.0±0.2、21.6±0.2、22.1±0.2及23.7±0.2°之2θ組成之群的峰；或在25℃下用單色Cu-K α 1輻射量測時，其X射線粉末繞射圖包含一或多個選自由5.4±0.2、10.8±0.2、14.4±0.2、16.3±0.2、17.0±0.2、18.8±0.2、19.2±0.2、19.6±0.2、21.6±0.2、22.1±0.2、23.7±0.2、28.8±0.2、29.1±0.2及31.8±0.2°之2θ組成之群的峰；或在25℃下用單色Cu-K α 1輻射量測時，其X射線粉末繞射圖包含三個或三個以上選自由5.4±0.2、10.8±0.2、 16.3±0.2、22.1±0.2及23.7±0.2°之2θ組成之群的峰；或在25℃下用單色Cu-K α 1輻射量測時，其X射線粉末繞射圖包含5.4±0.2、10.8±0.2、16.3±0.2及22.1±0.2°之2θ峰。在另一態樣中，B型單鈉鹽為B型單鈉鹽單水合物。在另一態樣中，該鹽為非晶形鹽。在另一態樣中，該鹽為非晶形單鈉鹽。
第二組合物中化合物4之量(游離酸當量重)一般為第二組合物之至少20重量%。在一個態樣中，第二組合物中化合物4之量(游離酸當量重)一般為第二組合物之25重量%。在另一態樣中，第二組合物中化合物4之量(游離酸當量重)一般為第二組合物之30重量%。在另一態樣中，第二組合物中化合物4之量(游離酸當量重)一般為第二組合物之35重量%。在另一態樣中，第二組合物中化合物4之量(游離酸當量重)一般為第二組合物之至少40重量%。在另一態樣中，第二組合物中化合物4之量(游離酸當量重)為第二組合物之20重量%至60重量%。在另一態樣中，第二組合物中化合物4之量(游離酸當量重)為第二組合物之25重量%至55重量%。在另一態樣中，第二組合物中化合物4之量(游離酸當量重)為第二組合物之35重量%至50重量%。
E.穩化聚合物
第二組合物中穩化聚合物或穩化聚合物組合之量一般為第二組合物之至少5重量%。在一個態樣中，第二組合物中穩化聚合物或穩化聚合物組合之量為至少10重量%。在另一態樣中，第二組合物中穩化聚合物或穩化聚合物組合之量為至少15重量%。在另一態樣中，第二組合物中穩化聚合物或穩化聚合物組合之量為至少20重量%。在另一態樣中，第二組合物中穩化聚合物或穩化聚合物組合之量為至少25重量%。在另一態樣中，第二組合物中穩化聚合物或穩化聚合物組合之量為至少30重量%。在另一態樣中，第二組合物中穩化聚合物或穩化聚合物組合之量為10重量%至60重量%。在另一態樣中，第二組合 物中穩化聚合物或穩化聚合物組合之量為15重量%至55重量%。在另一態樣中，第二組合物中穩化聚合物或穩化聚合物組合之量為20重量%至50重量%。在另一態樣中，第二組合物中穩化聚合物或穩化聚合物組合之量為25重量%至45重量%。在另一態樣中，第二組合物中穩化聚合物或穩化聚合物組合之量為25重量%至40重量%。
在一個實施例中，第二組合物中穩化聚合物或穩化聚合物之組合與化合物4(游離酸當量重)之重量比為4：1至1：8。在一個態樣中，第二組合物中穩化聚合物或穩化聚合物之組合與化合物4(游離酸當量重)之重量比為2：1至1：4。在另一態樣中，第二組合物中穩化聚合物或穩化聚合物之組合與化合物4(游離酸當量重)之重量比為1：1至1：3.5。在另一態樣中，第二組合物中穩化聚合物或穩化聚合物之組合與化合物4(游離酸當量重)之重量比為1：1.5至1：3.5。在另一態樣中，第二組合物中穩化聚合物或穩化聚合物之組合與化合物4(游離酸當量重)之重量比為1：2至1：3。
當化合物4存在於劑型之第一組合物與第二組合物中時，第一組合物可以與上述第二組合物相同之方式進一步包含穩化聚合物或穩化聚合物之組合。在此類劑型中，第一組合物中穩化聚合物或穩化聚合物之組合與化合物4(游離酸當量重)之重量比為4：1至1：8，或如上文另外描述之第二組合物之各種態樣。
所選穩化聚合物或穩化聚合物之組合一般應抑制化合物4之沈澱。在一個態樣中，相對於不含穩化聚合物或穩化聚合物組合之實質上相同之劑型，穩化聚合物或穩化聚合物之組合抑制化合物4之沈澱達至少10%至80%。在一個態樣中，相對於不含穩化聚合物或穩化聚合物組合之實質上相同之劑型，穩化聚合物或穩化聚合物之組合抑制化合物4之沈澱達至少10%。在另一態樣中，穩化聚合物或穩化聚合物之組合抑制化合物4之沈澱達至少20%。在另一態樣中，穩化聚合 物或穩化聚合物之組合抑制化合物4之沈澱達至少30%。在另一態樣中，穩化聚合物或穩化聚合物之組合抑制化合物4之沈澱達至少40%。在另一態樣中，穩化聚合物或穩化聚合物之組合抑制化合物4之沈澱達至少50%。在另一態樣中，穩化聚合物或穩化聚合物之組合抑制化合物4之沈澱達至少60%。在另一態樣中，穩化聚合物或穩化聚合物之組合抑制化合物4之沈澱達至少70%。在另一態樣中，穩化聚合物或穩化聚合物之組合抑制化合物4之沈澱達至少80%。
在一個實施例中，如包含以下之過程所測定，針對劑型選擇之穩化聚合物或穩化聚合物之組合抑制化合物4之沈澱：(a)製備包含化合物4或其鹽及穩化聚合物或穩化聚合物組合之測試溶液；(b)製備對照溶液，該對照溶液實質上與測試溶液相同但對照溶液不含穩化聚合物或穩化聚合物之組合；(c)將測試混合物及對照溶液保存在相同條件下持續測試時段；及(d)在測試時段結束時測定化合物4或其鹽之沈澱在相對於對照溶液之測試溶液中被抑制之程度。
測定測試溶液中化合物4之沈澱相對於對照溶液中是否已經抑制之適合方法包括使用現場UV/Vis探針之UV/Vis分光光度法；移除粒子之後清液層溶液之HPLC分析；及熟習此項技術者已知之其他習知方法。
在一個態樣中，如包含以下之方法所測定，相對於不含穩化聚合物或穩化聚合物組合之實質上相同之劑型，穩化聚合物或穩化聚合物之組合抑制化合物4之沈澱達至少10%至80%：(a)製備包含化合物4或其鹽及穩化聚合物或穩化聚合物組合之測試溶液；(b)製備對照溶液，該對照溶液實質上與測試溶液相同但該對照溶液不含穩化聚合物 或穩化聚合物之組合；(c)將測試混合物及對照溶液保存在相同條件下持續測試時段；及(d)藉由UV/Vis分光光度法使用現場UV/Vis探針在測試時段結束時測定測試溶液中化合物4或其鹽之沈澱相對於對照溶液中經抑制之程度。
假設劑型中包含化合物4之鹽但缺少足量穩化聚合物或穩化聚合物之組合，則當該鹽與胃之酸性環境接觸時，該鹽迅速轉化為相對不可溶游離酸。游離酸隨後沈澱於固體劑型表面上而不釋放至周圍介質中及/或自周圍介質沈澱出來。此游離酸之沈澱產生更小量之溶解於介質中且可用於吸收的所投與化合物4之劑量且降低化合物4之整體生物可用性。進一步假設將穩化聚合物或穩化聚合物之組合併入劑型中在胃腸道中產生微環境，其中化合物4之鹽溶解以提供游離酸且穩化聚合物或穩化聚合物之組合隨後用於使游離酸在溶液中維持過飽和狀態而不自溶液沈澱。由於溶解之游離酸之量增加且游離酸沈澱減少，因此較大量投與劑量經吸收且化合物4之生物可用性提高。
其結果是，相對於具有較高藥物負載但卻缺少足量穩化聚合物或穩化聚合物組合之類似單位劑量調配物，可降低包含化合物4之鹽及穩化聚合物或穩化聚合物組合之單位劑量調配物中的藥物負載，而不降低化合物4之生物可用性。藉由促使單位劑型之所需藥物負載降低，穩化聚合物或穩化聚合物之組合在需要時有效促進單位劑型大小相應地減小。
醫藥學上可接受之穩化聚合物或醫藥學上可接受之穩化聚合物之組合一般應包括例如可壓縮穩化聚合物或可壓縮穩化聚合物之組合及非酸性穩化聚合物或非酸性穩化聚合物之組合。在一個態樣中，穩化聚合物或醫藥學上可接受之穩化聚合物之組合包含可壓縮穩化聚合物或可壓縮穩化聚合物之組合。在另一態樣中，穩化聚合物或醫藥學上可接受之穩化聚合物之組合包含非酸性聚合物或非酸性穩化聚合物 之組合。
特定醫藥學上可接受之穩化聚合物或醫藥學上可接受之穩化聚合物之組合包括穩化聚合物或穩化聚合物之組合，其選自由共聚維酮、聚乙烯吡咯啶酮、羥丙基甲基纖維素、聚乙烯己內醯胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物(SOLUPLUS®)及其組合組成之群；其中在2%溶液(亦即2%水溶液)中、在20℃溫度下，羥丙基甲基纖維素之黏度小於100厘泊。在一個態樣中，穩化聚合物或穩化聚合物之組合係選自由共聚維酮、聚乙烯吡咯啶酮、羥丙基甲基纖維素及其組合組成之群；其中在2%溶液中、在20℃溫度下，羥丙基甲基纖維素之黏度小於100厘泊。在另一態樣中，穩化聚合物或穩化聚合物之組合係選自由N-乙烯吡咯啶酮之均聚物或共聚物與纖維素酯組成之群。在另一態樣中，穩化聚合物或穩化聚合物之組合包含共聚維酮。在另一態樣中，穩化聚合物或穩化聚合物之組合包含聚乙烯吡咯啶酮。在另一態樣中，穩化聚合物或穩化聚合物之組合包含在2%溶液中、在20℃溫度下黏度小於100厘泊之羥丙基甲基纖維素。在另一態樣中，穩化聚合物或穩化聚合物之組合包含聚乙烯己內醯胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物(SOLUPLUS®)。在另一態樣中，劑型包含兩種或兩種以上選自由共聚維酮、聚乙烯吡咯啶酮、羥丙基甲基纖維素及聚乙烯己內醯胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物(SOLUPLUS®)組成之群的穩化聚合物；其中在2%溶液中、在20℃溫度下，羥丙基甲基纖維素之黏度小於100厘泊。
F.釋放速率調節聚合物
第二組合物中釋放速率調節聚合物或釋放速率調節聚合物組合之量一般為第二組合物之至少5重量%。在一個態樣中，第二組合物中釋放速率調節聚合物或釋放速率調節聚合物組合之量為至少10重量%。在另一態樣中，第二組合物中釋放速率調節聚合物或釋放速率調 節聚合物組合之量為至少15重量%。在另一態樣中，第二組合物中釋放速率調節聚合物或釋放速率調節聚合物組合之量為至少20重量%。在另一態樣中，第二組合物中釋放速率調節聚合物或釋放速率調節聚合物組合之量為5重量%至60重量%。在另一態樣中，第二組合物中釋放速率調節聚合物或釋放速率調節聚合物組合之量為10重量%至50重量%。在另一態樣中，第二組合物中釋放速率調節聚合物或釋放速率調節聚合物組合之量為15重量%至40重量%。在另一態樣中，第二組合物中釋放速率調節聚合物或釋放速率調節聚合物組合之量為15重量%至30重量%。
在一個實施例中，第二組合物中釋放速率調節聚合物或釋放速率調節聚合物之組合與化合物4(游離酸當量重)之重量比為4：1至1：8。在一個態樣中，第二組合物中釋放速率調節聚合物或釋放速率調節聚合物之組合與化合物4(游離酸當量重)之重量比為1：4至4：1。在另一態樣中，第二組合物中釋放速率調節聚合物或釋放速率調節聚合物之組合與化合物4(游離酸當量重)之重量比為1：3至2：1。在另一態樣中，第二組合物中釋放速率調節聚合物或釋放速率調節聚合物之組合與化合物4(游離酸當量重)之重量比為1：2.5至1：1。
醫藥學上可接受之釋放速率調節聚合物或醫藥學上可接受之釋放速率調節聚合物之組合一般應包括例如可壓縮釋放速率調節聚合物或可壓縮釋放速率調節聚合物之組合及非酸性釋放速率調節聚合物或非酸性釋放速率調節聚合物之組合。在一個態樣中，釋放速率調節聚合物或醫藥學上可接受之釋放速率調節聚合物之組合包含可壓縮釋放速率調節聚合物或可壓縮釋放速率調節聚合物之組合。在另一態樣中，釋放速率調節聚合物或醫藥學上可接受之釋放速率調節聚合物之組合包含非酸性聚合物或非酸性釋放速率調節聚合物之組合。
特定醫藥學上可接受之釋放速率調節聚合物或醫藥學上可接受 之釋放速率調節聚合物之組合包括選自由聚乙烯吡咯啶酮、羥丙基甲基纖維素、乙基纖維素聚合物、共聚維酮、聚乙酸乙烯酯、甲基丙烯酸酯/甲基丙烯酸游離酸共聚物、聚乙二醇、聚氧化乙烯及泊洛沙姆組成之群的釋放速率調節聚合物或釋放速率調節聚合物之組合。在一個態樣中，釋放速率調節聚合物或醫藥學上可接受之釋放速率調節聚合物之組合係選自由以下組成之群：聚乙烯吡咯啶酮(諸如聚乙烯吡咯啶酮(PVP)K17、PVP K25、PVP K30及PVP K90)；羥丙基甲基纖維素(諸如羥丙基甲基纖維素(HPMC)E3、HPMC E5、HPMC E6、HPMC E15、HPMC E4M、HPMC E10M、HPMC K3、HPMC A4、HPMC A15、HPMC乙酸丁二酸酯(AS)LF、HPMC AS MF、HPMC AS HF、HPMC AS LG、HPMC AS MG、HPMC AS HG、HPMC鄰苯二甲酸酯(P)50及HPMC P550)；乙基纖維素聚合物(諸如Ethocel 4、Ethocel 7、Ethocel 10、Ethocel 14及Ethocel 20)；共聚維酮(乙烯吡咯啶酮-乙酸乙烯酯共聚物60/40)、聚乙酸乙烯酯、聚乙烯己內醯胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物(SOLUPLUS®)、甲基丙烯酸酯/甲基丙烯酸游離酸共聚物(諸如Eudragit L100-55、Eudragit L100及Eudragit S100)；聚乙二醇(諸如聚乙二醇(PEG)400、PEG 600、PEG 1450、PEG 3350、PEG 4000、PEG 6000及PEG 8000)；及泊洛沙姆(諸如泊洛沙姆124、泊洛沙姆188、泊洛沙姆237、泊洛沙姆338及泊洛沙姆407)。在另一態樣中，釋放速率調節聚合物或釋放速率調節聚合物之組合係選自由共聚維酮、聚乙烯吡咯啶酮及羥丙基甲基纖維素組成之群。在另一態樣中，釋放速率調節聚合物或釋放速率調節聚合物之組合包含羥丙基甲基纖維素。在另一態樣中，釋放速率調節聚合物或釋放速率調節聚合物之組合所包含之羥丙基甲基纖維素在2重量%水溶液中提供20℃下之80厘泊至20℃下之120,000厘泊之視黏度。在另一態樣中，釋放速率調節聚合物或釋放速率調節聚合物之組合包含選自由K100、 K4M、K15M及K100M羥丙基甲基纖維素組成之群的羥丙基甲基纖維素。
在本發明劑型之一個實施例中，穩化聚合物包含共聚維酮及包含羥丙基甲基纖維素之釋放速率調節聚合物。
G.粒化
可粒化或不粒化劑型製備中所採用之化合物4起始材料。宜使用粒化化合物4以例如在製備劑型期間改良化合物4起始材料之成批處理特性。在一個實施例中，用於製備劑型(例如用於第一組合物、第二組合物或兩者之化合物4起始材料)之至少一部分化合物4係以包含化合物4之顆粒形式提供，其中該等顆粒係藉由粒化存在於劑型中之化合物4與賦形劑中一或多者之至少一部分來製備(參見以下章節II.I.)。
在一個實施例中，劑型係藉由包含以下之製程製備：粒化(i)包含至少一部分化合物4與至少一部分穩化聚合物或穩化聚合物組合之混合物，以提供包含化合物4之顆粒；(ii)包含至少一部分化合物4與至少一部分釋放速率調節聚合物或釋放速率調節聚合物組合之混合物，以提供包含化合物4之顆粒；或(iii)包含至少一部分化合物4與至少一部分穩化聚合物或穩化聚合物組合及至少一部分釋放速率調節聚合物或穩化聚合物組合之混合物，以提供包含化合物4之顆粒；及使用該等顆粒作為第二組合物中存在之至少一部分化合物4之來源製備第二組合物。
如先前所述，劑型中化合物4總量之一部分亦可存在於第一組合物中。在此類劑型中，用於製備第一組合物之至少一部分化合物4可以包含化合物4之顆粒形式提供，其中該等顆粒係藉由粒化化合物4與至少一部分穩化聚合物或穩化聚合物之組合來製備。在一個實施例中，劑型係藉由包含以下之製程製備： 粒化包含至少一部分化合物4與至少一部分穩化聚合物或穩化聚合物組合之混合物，以提供包含化合物4之顆粒；及使用該等顆粒作為第一組合物中存在之至少一部分化合物4之來源製備第一組合物。
在另一實施例中，劑型係藉由包含以下之製程製備：粒化包含至少一部分化合物4與至少一部分穩化聚合物或穩化聚合物組合之混合物，以提供包含化合物4之顆粒；使用該等顆粒作為第一組合物中存在之至少一部分化合物4之來源製備第一組合物；及使用該等顆粒作為第二組合物中存在之至少一部分化合物4之來源製備第二組合物。
在另一實施例中，劑型係藉由包含以下之製程製備：粒化(i)包含至少一部分化合物4與至少一部分穩化聚合物或穩化聚合物組合之混合物，以提供包含化合物4之第一顆粒群；粒化(i)包含至少一部分化合物4與至少一部分釋放速率調節聚合物或釋放速率調節聚合物組合之混合物，以提供包含化合物4之第二顆粒群；或(ii)包含至少一部分化合物4與至少一部分穩化聚合物或穩化聚合物組合及至少一部分釋放速率調節聚合物或穩化聚合物組合之混合物，以提供包含化合物4之第二顆粒群；使用第一顆粒群作為第一組合物中存在之至少一部分化合物4之來源製備第一組合物；及使用第二顆粒群作為第二組合物中存在之至少一部分化合物4之來源製備第二組合物。
在另一實施例中，在製備具有最終劑型中存在之一或多種賦形劑的至少一部分的劑型期間乾式粒化至少一部分化合物4。
在另一實施例中，在製備具有最終劑型中存在之一或多種賦形 劑的至少一部分的劑型期間濕式粒化至少一部分化合物4。在一個態樣中，至少一部分化合物4與最終劑型中存在之一或多種賦形劑的至少一部分一起經濕式(高剪應力)粒化。在另一態樣中，在濕式粒化期間向粒化混合物添加包含水之液體。
在另一實施例中，在製備具有最終劑型中存在之一或多種賦形劑的至少一部分的劑型期間至少一部分化合物4經流化床粒化。在一個態樣中，在流化床粒化期間向粒化混合物添加包含水之液體。在另一態樣中，在流化床粒化期間用包含水之液體噴灑粒化混合物。
一般而言，在流化床粒化期間控制粒化混合物之水分含量以在化合物4粒子與共聚維酮粒子之間提供可接受程度之黏著力。由於粒化混合物中化合物4與總聚合物之重量比增加(亦即由於粒化混合物中存在之化合物4之相對量增加)，因此在粒化期間粒化針對混合物選擇之目標水分含量通常將提高。此外，適宜在流化床中使粒化混合物維持於規定水分含量持續額外時段(亦即「保持時段」)以進一步促進顆粒之額外生長、粒徑分佈較緊密及/或機械特性提高。在一個態樣中，在粒化期間粒化混合物包含不超過20重量%液體。在另一態樣中，在粒化期間粒化混合物包含不超過14重量%液體。在另一態樣中，當向粒化混合物添加液體已完成時(亦即，在乾燥粒化混合物之前)，粒化混合物包含5重量%液體至20重量%液體。在另一態樣中，當向粒化混合物添加液體已完成時，粒化混合物包含8重量%液體至14重量%液體。
在本文所述之各個及每一實施例、實例、優先選擇及態樣中，至少一部分化合物4可在與調配物之其他組分摻合之前，例如與(a)至少一部分醫藥學上可接受之穩化聚合物或醫藥學上可接受之穩化聚合物之組合，及/或(b)至少一部分醫藥學上可接受之釋放速率調節聚合物或醫藥學上可接受之穩化聚合物之組合一起經流化床粒化；且所得 顆粒中化合物4(游離酸當量重)與總聚合物(亦即穩化聚合物與釋放速率調節聚合物之組合重量)之重量比為4：1至1：8。
在本文所述之各個及每一實施例、實例、優先選擇及態樣中，用於粒化之化合物4起始材料之粒徑分佈可例如滿足以下一或多項條件：(a)D10粒徑分佈小於20μm，(b)D50粒徑分佈小於50μm，及/或(c)D90粒徑分佈小於150μm。在一個態樣中，化合物4起始材料之D90粒徑分佈小於100μm。在另一態樣中，化合物4起始材料之粒徑分佈滿足以下一或多項條件：(a)D10粒徑分佈為1μm至20μm，(b)D50粒徑分佈為10μm至50μm及/或(c)D90粒徑分佈為40μm至100μm。
在本文所述之各個及每一實施例、實例、優先選擇及態樣中，包含化合物4之顆粒在粒化、篩分及/或研磨之後且壓縮之前的粒徑分佈可例如滿足以下一或多項條件：(a)D10粒徑分佈小於100μm，(b)D50粒徑分佈小於300μm，及/或(c)D90粒徑分佈小於600μm。在一個態樣中，包含化合物4之顆粒在粒化、篩分及/或研磨之後且壓縮之前的粒徑分佈滿足以下一或多項條件：(a)D10粒徑分佈為1μm至100μm，(b)D50粒徑分佈為40μm至300μm，及/或(c)D90粒徑分佈為100μm至600μm。在另一態樣中，化合物4顆粒在粒化、篩分及/或研磨之後且壓縮之前的粒徑分佈滿足以下一或多項條件：(a)D10粒徑分佈為5μm至50μm，(b)D50粒徑分佈為80μm至130μm，及/或(c)D90粒徑分佈為180μm至250μm。
對粒化單元操作之進一步論述可參見例如Food and Drug Administration Guidance for Industry,SUPAC-IR/MR：Immediate Release and Modified Release Solid Oral Dosage Forms,Manufacturing Equipment Addendum(1999年1月，CMC 9，修訂版1)。
H.化合物1、2及3
劑型之第一組合物中之總藥物負載一般應為第一組合物之至少5 重量%。在一個態樣中，第一組合物中化合物1(游離酸當量重)、化合物2(游離鹼當量重)及化合物3(游離鹼當量重)之總量為第一組合物之至少6重量%。在另一態樣中，總量為至少8重量%。在另一態樣中，總量為至少10重量%。在另一態樣中，總量為至少12重量%。在另一態樣中，總量為6重量%至15重量%。在另一態樣中，總量為8重量%至15重量%。在另一態樣中，總量為10重量%至40重量%。在另一態樣中，總量為15重量%至30重量%。在另一態樣中，總量為15重量%至25重量%。在另一態樣中，總量為20重量%至30重量%。在另一態樣中，第一組合物包含3：2：24至60：3：5(化合物1：化合物2：化合物3)之重量比(游離酸或游離鹼)的化合物1、化合物2及化合物3。在另一態樣中，第一組合物包含10：1：2至2：1：3(化合物1：化合物2：化合物3)之重量比(游離酸或游離鹼)的化合物1、化合物2及化合物3。在另一態樣中，重量比為6：1：4(化合物1：化合物2：化合物3)。
為達成所要總藥物負載，第一組合物通常應包含呈非晶形固態分散體形式之化合物1、化合物2及化合物3。在一個實施例中，為化合物1、化合物2及化合物3中之每一者製備單獨非晶形固態分散體(例如個別單擠出物)且該等個別非晶形固態分散體用於製備第一組合物。在另一實施例中，製備包含化合物1、化合物2及化合物3之單一非晶形固態分散體(例如共擠出物)且其用於製備第一組合物。
1.個別單擠出物
在本發明之一個實施例中，使用熱熔融擠壓技術將第一組合物之化合物1、化合物2及化合物3組分中之每一者製備為包含活性成分之各別非晶形固態分散體且將其研磨隨後與另兩種非晶形分散體摻合以形成第一組合物。因此，在劑型之一個態樣中，第一組合物包含：包含化合物1之第一非晶形固態分散體粒子；包含化合物2之第二非晶形固態分散體粒子；及包含化合物3之第三非晶形固態分散體粒子。 在另一態樣中，第一非晶形固態分散體、第二非晶形固態分散體及第三非晶形固態分散體各自獨立包含至少一種醫藥學上可接受之親水性聚合物及至少一種醫藥學上可接受之界面活性劑。在另一態樣中，各親水性聚合物之Tg值為至少50℃。在另一態樣中，各親水性聚合物為N-乙烯吡咯啶酮之均聚物或共聚物。在另一態樣中，親水性聚合物為共聚維酮。在另一態樣中，各界面活性劑之親水性-親脂性平衡值為至少10。在另一態樣中，第一非晶形固態分散體、第二非晶形固態分散體及第三非晶形固態分散體中之一或多者進一步包含另一種親水性-親脂性平衡值小於10之界面活性劑。在另一態樣中，第一非晶形固態分散體包含丙二醇單月桂酸酯作為界面活性劑。在另一態樣中，第一非晶形固態分散體進一步包含維生素E生育酚聚乙二醇丁二酸酯。在另一態樣中，第二非晶形固態分散體包含維生素E生育酚聚乙二醇丁二酸酯作為界面活性劑。在另一態樣中，第三非晶形固態分散體包含脫水山梨糖醇單月桂酸酯作為界面活性劑。
關於製備化合物1單擠出物、化合物2單擠出物及化合物3單擠出物之其他信息可在例如公開之美國申請案第US2011/0312973號及公開之國際申請案第WO2011/156578號中找到，其二者均以引用之方式併入。
2.共擠出物
在本發明之另一實施例中，使用熱熔融擠壓技術將化合物1、化合物2及化合物3製備成包含彼等三種活性成分之單一非晶形固態分散體。研磨該非晶形固態分散體且將其用於製備第一組合物。
習知溶解度不佳化合物之非晶形固態分散體中之藥物負載一般不超過15重量%，因為較高藥物負載可導致藥物釋放實質上降低。因此，自化合物1、化合物2及化合物3之各別固態分散體製備用於臨床試驗之三重錠劑，其中三種固態分散體中每一者之藥物負載不超過 15%。由於藥物負載較低，因此三重錠劑之大小相對大。
此外，熱熔融擠壓為通常用於製備非晶形固態分散體之方法，其常涉及使用高溫以幫助形成由最終固態分散體之全部組分組成之熔融物。某些藥物(諸如化合物3)在超過140℃之溫度下可達到不可接受之降解等級，當其他藥物要求較高溫度以形成適合熔融物時，此大大限制使用熱熔融擠壓製程將化合物3與其他藥物共調配。
然而，相比於習知理解，已發現化合物1、化合物2及化合物3可在提高總藥物負載而不損害藥物釋放之非晶形固態分散體中共調配。此允許製備包含全部三種原料藥之較小固體劑型(例如錠劑)。此外，在熱熔融擠壓製程中共擠出化合物1、化合物2及化合物3時，化合物3變得在高溫下較不易降解。即使在165℃溫度下，化合物3之降解亦完全在可接受之程度內。
在本發明之一個實施例中，相對於非晶形固態分散體之總重量，呈非晶形固態分散體之化合物1、化合物2及化合物3之總重量為至少6重量%。在一個態樣中，相對於非晶形固態分散體之總重量，該總重量為至少8重量%。在另一態樣中，相對於非晶形固態分散體之總重量，該總重量為至少10重量%。在另一態樣中，相對於非晶形固態分散體之總重量，該總重量為至少12重量%。在另一態樣中，相對於非晶形固態分散體之總重量，該總重量為至少15重量%。在另一態樣中，相對於非晶形固態分散體之總重量，該總重量超過15重量%。在另一態樣中，相對於非晶形固態分散體之總重量，該總重量在10重量%至40重量%範圍內。在另一態樣中，相對於非晶形固態分散體之總重量，該總重量在15重量%至40重量%範圍內。在另一態樣中，相對於非晶形固態分散體之總重量，該總重量在20重量%至40重量%範圍內。在另一態樣中，相對於非晶形固態分散體之總重量，該總重量在20重量%至30重量%範圍內。在另一態樣中，相對於非晶形 固態分散體之總重量，該總重量在25重量%至30重量%範圍內。
在另一實施例中，相對於非晶形固態分散體之總重量，非晶形固態分散體中之化合物1可在10重量%至20重量%範圍內變化；相對於非晶形固態分散體之總重量，非晶形固態分散體中之化合物2可在2重量%至5重量%範圍內變化；且相對於非晶形固態分散體之總重量，非晶形固態分散體中之化合物3可在5重量%至15重量%範圍內變化。在一個態樣中，相對於非晶形固態分散體之總重量，非晶形固態分散體中之化合物1可在15重量%至20重量%範圍內變化；相對於非晶形固態分散體之總重量，非晶形固態分散體中之化合物2可在2重量%至3重量%範圍內變化；且相對於非晶形固態分散體之總重量，非晶形固態分散體中之化合物3可在10重量%至15重量%範圍內變化。在另一態樣中，相對於非晶形固態分散體之總重量，非晶形固態分散體中之化合物1可為15重量%；相對於非晶形固態分散體之總重量，非晶形固態分散體中之化合物2可在2重量%至3重量%範圍內變化；且相對於非晶形固態分散體之總重量，非晶形固態分散體中之化合物3可為10重量%。
在另一實施例中，非晶形固態分散體中化合物1之量可為例如75mg；非晶形固態分散體中化合物2之量可為例如12.5mg；且非晶形固態分散體中化合物3之量可為例如50mg。
在另一實施例中，相對於非晶形固態分散體之總重量，非晶形固態分散體可包含50重量%至75重量%聚合物，且相對於非晶形固態分散體之總重量，其可包含2重量%至15重量%界面活性劑。在一個態樣中，相對於非晶形固態分散體之總重量，非晶形固態分散體可包含50重量%至70重量%聚合物，且相對於非晶形固態分散體之總重量，其可包含5重量%至15重量%界面活性劑。在另一態樣中，相對於非晶形固態分散體之總重量，非晶形固態分散體可包含55重量%至65重量 %聚合物，且相對於非晶形固態分散體之總重量，其可包含5重量%至10重量%界面活性劑。在另一態樣中，相對於非晶形固態分散體之總重量，非晶形固態分散體可包含60重量%至65重量%聚合物，且相對於非晶形固態分散體之總重量，其可包含5重量%至10重量%界面活性劑。
在另一實施例中，非晶形固態分散體可製備為壓縮核心(例如錠劑核心、層或其類似物)，視情況可於其上添加另一其他賦形劑或成分之層。舉例而言，非晶形固態分散體可研磨、與其他賦形劑或成分混合以形成第一組合物，且第一組合物經壓縮以形成核心。在一個態樣中，相對於壓縮核心之總重量，非晶形固態分散體中之聚合物可在50重量%至75重量%範圍內變化，且相對於壓縮核心之總重量，非晶形固態分散體中之界面活性劑可在5重量%至15重量%範圍內變化。在另一態樣中，相對於壓縮核心之總重量，非晶形固態分散體中之聚合物可在50重量%至70重量%範圍內變化，且相對於壓縮核心之總重量，非晶形固態分散體中之界面活性劑可在5重量%至15重量%範圍內變化。在另一態樣中，相對於壓縮核心之總重量，非晶形固態分散體中之聚合物可在55重量%至65重量%範圍內變化，且相對於壓縮核心之總重量，非晶形固態分散體中之界面活性劑可在5重量%至10重量%範圍內變化。在另一態樣中，相對於壓縮核心之總重量，非晶形固態分散體中之聚合物可在60重量%至65重量%範圍內變化，且相對於壓縮核心之總重量，非晶形固態分散體中之界面活性劑可在5重量%至10重量%範圍內變化。
在另一實施例中，相對於壓縮核心之總重量，非晶形固態分散體中化合物1、化合物2及化合物3之總重量可在20重量%至40重量%範圍內變化。在一個態樣中，相對於壓縮核心之總重量，非晶形固態分散體中化合物1、化合物2及化合物3之總重量可在20重量%至30重量% 範圍內變化。在另一態樣中，相對於壓縮核心之總重量，非晶形固態分散體中化合物1、化合物2及化合物3之總重量可在25重量%至30重量%範圍內變化。在另一態樣中，相對於壓縮核心之總重量，非晶形固態分散體中之化合物1可在10重量%至20重量%範圍內變化；相對於壓縮核心之總重量，非晶形固態分散體中之化合物2可在2重量%至5重量%範圍內變化；相對於壓縮核心之總重量，非晶形固態分散體中之化合物3可在5重量%至15重量%範圍內變化。在另一態樣中，相對於壓縮核心之總重量，非晶形固態分散體中之化合物1可在15重量%至20重量%範圍內變化；相對於壓縮核心之總重量，非晶形固態分散體中之化合物2可在2重量%至3重量%範圍內變化；相對於壓縮核心之總重量，非晶形固態分散體中之化合物3可在10重量%至15重量%範圍內變化。在另一態樣中，相對於壓縮核心之總重量，非晶形固態分散體中之化合物1可為15重量%；相對於壓縮核心之總重量，非晶形固態分散體中之化合物2可在2重量%至3重量%範圍內變化；相對於壓縮核心之總重量，非晶形固態分散體中之化合物3可為10重量%。
在另一實施例中，親水性聚合物之Tg可為至少50℃。在一個態樣中，親水性聚合物之Tg為至少80℃。在另一態樣中，親水性聚合物之Tg為至少100℃。在另一態樣中，親水性聚合物之Tg可為80℃至180℃。在另一態樣中，親水性聚合物之Tg可為100℃至150℃。
儘管第一組合物可包含水溶性不佳或水不溶性聚合物(諸如交聯聚合物)，但第一組合物一般應包含親水性聚合物，其為水溶性聚合物。在一個態樣中，在20℃下以2%(w/v)溶解於水溶液中時，親水性聚合物之視黏度為1mPa．s至5000mPa．s。在另一態樣中，在20℃下以2%(w/v)溶解於水溶液中時，親水性聚合物之視黏度為1mPa．s至700mPa．s。在另一態樣中，在20℃下以2%(w/v)溶解於水溶液中時，親水性聚合物之視黏度為5mPa．s至100mPa．s。
親水性聚合物可選自例如由以下組成之群：N-乙烯內醯胺均聚物、N-乙烯內醯胺共聚物、纖維素酯、纖維素醚、聚烷醚、聚丙烯酸酯、聚甲基丙烯酸酯、聚丙烯醯胺、聚乙烯醇、乙酸乙烯酯聚合物、寡醣、多醣或其組合。適合親水性聚合物之非限制性實例包括N-乙烯吡咯啶酮均聚物、N-乙烯吡咯啶酮共聚物、N-乙烯吡咯啶酮與乙酸乙烯酯之共聚物、N-乙烯吡咯啶酮與丙酸乙烯酯之共聚物、聚乙烯吡咯啶酮、甲基纖維素、乙基纖維素、羥烷基纖維素、羥丙基纖維素、羥烷基烷基纖維素、羥丙基甲基纖維素、鄰苯二甲酸纖維素、丁二酸纖維素、鄰苯二甲酸乙酸纖維素、鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素、丁二酸羥丙基甲基纖維素、乙酸丁二酸羥丙基甲基纖維素、聚氧化乙烯、聚氧化丙烯、氧化乙烯與氧化丙烯之共聚物、甲基丙烯酸/丙烯酸乙酯共聚物、甲基丙烯酸/甲基丙烯酸甲酯共聚物、甲基丙烯酸丁酯/甲基丙烯酸2-二甲胺基乙酯共聚物、聚(丙烯酸羥烷酯)、聚(甲基丙烯酸羥烷酯)、乙酸乙烯酯與丁烯酸之共聚物、部分水解聚乙酸乙烯酯、角叉菜膠、半乳甘露聚糖、三仙膠及其組合。在一個態樣中，親水性聚合物為共聚維酮。在另一態樣中，親水性聚合物為N-乙烯吡咯啶酮之均聚物或共聚物。
儘管第一組合物可包含疏水性-親脂性平衡(「HLB」)值小於10之界面活性劑，但第一組合物一般應包含HLB值至少為10之界面活性劑。在一個實施例中，第一組合物包含HLB至少為10之第一界面活性劑及HLB值小於10之第二界面活性劑，且兩種界面活性劑均共調配於非晶形固態分散體中。
界面活性劑可選自例如由以下組成之群：聚氧乙烯蓖麻油衍生物、聚氧乙烯脫水山梨糖醇單脂肪酸酯、聚氧乙烯烷基醚、聚氧乙烯烷芳基醚、聚乙二醇脂肪酸酯、伸烷基二醇脂肪酸單酯、蔗糖脂肪酸酯、脫水山梨糖醇脂肪酸單酯及其組合。適合界面活性劑之非限制性 實例包括三蓖麻油酸聚氧乙烯甘油酯或聚乙二醇35蓖麻油(Cremophor® EL；BASF Corp.)或氧硬脂酸聚氧乙烯甘油酯，諸如聚乙二醇40氫化蓖麻油(Cremophor® RH 40，亦稱為聚乙二醇40氫化蓖麻油或羥基硬脂酸聚乙二醇甘油酯)或聚乙二醇60氫化蓖麻油(Cremophor® RH 60)；聚氧乙烯脫水山梨糖醇單脂肪酸酯，諸如聚氧乙烯(20)脫水山梨糖醇單脂肪酸酯，例如聚氧乙烯(20)脫水山梨糖醇單油酸酯(Tween® 80)、聚氧乙烯(20)脫水山梨糖醇單硬脂酸酯(Tween® 60)、聚氧乙烯(20)脫水山梨糖醇單棕櫚酸酯(Tween® 40)或聚氧乙烯(20)脫水山梨糖醇單月桂酸酯(Tween® 20)；聚氧乙烯(3)十二烷基醚、聚氧乙烯(5)十六烷基醚、聚氧乙烯(2)十八烷基醚、聚氧乙烯(5)十八烷基醚、聚氧乙烯(2)壬基苯基醚、聚氧乙烯(3)壬基苯基醚、聚氧乙烯(4)壬基苯基醚、聚氧乙烯(3)辛基苯基醚、PEG-200單月桂酸酯、PEG-200二月桂酸酯、PEG-300二月桂酸酯、PEG-400二月桂酸酯、PEG-300二硬脂酸酯、PEG-300二油酸酯、丙二醇單月桂酸酯(例如Lauroglycol)、蔗糖單硬脂酸酯、蔗糖二硬脂酸酯、蔗糖單月桂酸酯、蔗糖二月桂酸酯、脫水山梨糖醇單月桂酸酯、脫水山梨糖醇單油酸酯、脫水山梨糖醇單棕櫚酸酯、脫水山梨糖醇硬脂酸酯或其組合。在一個態樣中，界面活性劑為D-α-生育酚聚乙二醇1000丁二酸酯(維生素E TPGS)。
在一個實施例中，聚合物為共聚維酮且界面活性劑為維生素ETPGS。在另一態樣中，聚合物為共聚維酮，界面活性劑為維生素ETPGS，且非晶形固態分散體進一步包含丙二醇單月桂酸酯(例如月桂基二醇)。相對於非晶形固態分散體之總重量，丙二醇單月桂酸酯可在例如1重量%至5重量%範圍內。相對於非晶形固態分散體之總重量，丙二醇單月桂酸酯亦可在例如1重量%至3重量%範圍內。
在另一實施例中，第一組合物包含75mg化合物1、12.5mg化合 物2及50mg化合物3，將以上全部與醫藥學上可接受之親水性聚合物及醫藥學上可接受之界面活性劑共調配於非晶形固態分散體中，其中相對於非晶形固態分散體之總重量，非晶形固態分散體中之聚合物在50重量%至70重量%範圍內，且相對於非晶形固態分散體之總重量，非晶形固態分散體中之界面活性劑在5重量%至15重量%範圍內。在一個態樣中，聚合物為共聚維酮且界面活性劑為維生素E TPGS。在另一態樣中，相對於非晶形固態分散體之總重量，非晶形固態分散體進一步包含1重量%至5重量%丙二醇單月桂酸酯。在另一態樣中，非晶形固態分散體進一步包含1重量%至3重量%丙二醇單月桂酸酯。
在另一實施例中，第一組合物包含75mg化合物1、12.5mg化合物2及50mg化合物3，將以上全部與醫藥學上可接受之親水性聚合物及醫藥學上可接受之界面活性劑共調配於非晶形固態分散體中，其中相對於非晶形固態分散體之總重量，非晶形固態分散體中之聚合物在55重量%至65重量%範圍內，且相對於非晶形固態分散體之總重量，非晶形固態分散體中之界面活性劑在5重量%至10重量%範圍內。在一個態樣中，聚合物為共聚維酮且界面活性劑為維生素E TPGS。在另一態樣中，相對於非晶形固態分散體之總重量，非晶形固態分散體進一步包含1重量%至5重量%丙二醇單月桂酸酯。在另一態樣中，非晶形固態分散體進一步包含1重量%至3重量%丙二醇單月桂酸酯。
在另一實施例中，第一組合物包含75mg化合物1、12.5mg化合物2及50mg化合物3，將以上全部與醫藥學上可接受之親水性聚合物及醫藥學上可接受之界面活性劑共調配於非晶形固態分散體中，其中相對於非晶形固態分散體之總重量，非晶形固態分散體中之聚合物在60重量%至65重量%範圍內，且相對於非晶形固態分散體之總重量，非晶形固態分散體中之界面活性劑在5重量%至10重量%範圍內。在一個態樣中，聚合物為共聚維酮且界面活性劑為維生素E TPGS。在另 一態樣中，相對於非晶形固態分散體之總重量，非晶形固態分散體進一步包含1重量%至5重量%丙二醇單月桂酸酯。在另一態樣中，非晶形固態分散體進一步包含1重量%至3重量%丙二醇單月桂酸酯。
在另一實施例中，第一組合物包含之壓縮核心包括75mg化合物1、12.5mg化合物2及50mg化合物3，將以上全部與醫藥學上可接受之親水性聚合物及醫藥學上可接受之界面活性劑共調配於非晶形固態分散體中，其中壓縮核心之總重量不超過800mg。在一個態樣中，聚合物為共聚維酮且界面活性劑為維生素E TPGS，且非晶形固態分散體進一步包含丙二醇單月桂酸酯。
在另一實施例中，第一組合物包含之壓縮核心包括75mg化合物1、12.5mg化合物2及50mg化合物3，將以上全部與醫藥學上可接受之親水性聚合物及醫藥學上可接受之界面活性劑共調配於非晶形固態分散體中，其中壓縮核心之總重量不超過700mg。在一個態樣中，聚合物為共聚維酮且界面活性劑為維生素E TPGS，且非晶形固態分散體進一步包含丙二醇單月桂酸酯。
在另一實施例中，第一組合物包含之壓縮核心包括75mg化合物1、12.5mg化合物2及50mg化合物3，將以上全部與醫藥學上可接受之親水性聚合物及醫藥學上可接受之界面活性劑共調配於非晶形固態分散體中，其中壓縮核心之總重量不超過600mg。在一個態樣中，聚合物為共聚維酮且界面活性劑為維生素E TPGS，且非晶形固態分散體進一步包含丙二醇單月桂酸酯。
在另一實施例中，第一組合物包含之壓縮核心包括75mg化合物1、12.5mg化合物2及50mg化合物3，將以上全部與醫藥學上可接受之親水性聚合物及醫藥學上可接受之界面活性劑共調配於非晶形固態分散體中，其中壓縮核心之總重量不超過500mg。在一個態樣中，聚合物為共聚維酮且界面活性劑為維生素E TPGS，且非晶形固態分散 體進一步包含丙二醇單月桂酸酯。
在另一實施例中，第一組合物包含之壓縮核心包括75mg化合物1、12.5mg化合物2及50mg化合物3，將以上全部與醫藥學上可接受之親水性聚合物及醫藥學上可接受之界面活性劑共調配於非晶形固態分散體中，其中壓縮核心之總重量在400mg至500mg範圍內。在一個態樣中，聚合物為共聚維酮且界面活性劑為維生素E TPGS，且非晶形固態分散體進一步包含丙二醇單月桂酸酯。
在另一實施例中，第一組合物包含之壓縮核心包括75mg化合物1、12.5mg化合物2及50mg化合物3，將以上全部與醫藥學上可接受之親水性聚合物及醫藥學上可接受之界面活性劑共調配於非晶形固態分散體中，其中壓縮核心之總重量在500mg至600mg範圍內。在一個態樣中，聚合物為共聚維酮且界面活性劑為維生素E TPGS，且非晶形固態分散體進一步包含丙二醇單月桂酸酯。
在另一實施例中，第一組合物包含之壓縮核心包括75mg化合物1、12.5mg化合物2及50mg化合物3，將以上全部與醫藥學上可接受之親水性聚合物及醫藥學上可接受之界面活性劑共調配於非晶形固態分散體中，其中壓縮核心之總重量在600mg至700mg範圍內。在一個態樣中，聚合物為共聚維酮且界面活性劑為維生素E TPGS，且非晶形固態分散體進一步包含丙二醇單月桂酸酯。
在另一實施例中，第一組合物包含之壓縮核心包括75mg化合物1、12.5mg化合物2及50mg化合物3，將以上全部與醫藥學上可接受之親水性聚合物及醫藥學上可接受之界面活性劑共調配於非晶形固態分散體中，其中壓縮核心之總重量在450mg至500mg範圍內。在一個態樣中，聚合物為共聚維酮且界面活性劑為維生素E TPGS，且非晶形固態分散體進一步包含丙二醇單月桂酸酯。
在另一實施例中，第一組合物包含之壓縮核心包括75mg化合物 1、12.5mg化合物2及50mg化合物3，將以上全部與醫藥學上可接受之親水性聚合物及醫藥學上可接受之界面活性劑共調配於非晶形固態分散體中，其中壓縮核心之總重量為500mg。在一個態樣中，聚合物為共聚維酮且界面活性劑為維生素E TPGS，且非晶形固態分散體進一步包含丙二醇單月桂酸酯。
在一個實施例中，非晶形固態分散體為固溶體、玻璃溶液或玻璃懸浮液。此等類型之非晶形固態分散體論述於例如Chiou,W.L.及Riegelman,S.(1971),Pharmaceutical applications of solid dispersion systems.J.Pharm.Sci.,60：1281-1302中。在一個態樣中，非晶形固態分散體為固溶體。在另一實施例中，非晶形固態分散體為玻璃溶液。
在另一實施例中，非晶形固態分散體包含或由單相(如熱動力學中所定義)組成，其中化合物1、化合物2及化合物3以分子形式分散於含醫藥學上可接受之親水性聚合物及醫藥學上可接受之界面活性劑的基質中。使用差示掃描熱量測定(DSC)熱分析非晶形固態分散體通常僅顯示單一Tg，且如藉由X射線粉末繞射光譜分析所量測，非晶形固態分散體通常不含任何可偵測結晶化合物。
I.其他賦形劑
劑型視情況可包含其他賦形劑，諸如填充劑、崩解劑、滑動劑及潤滑劑。用於本發明之術語「賦形劑」描述化合物1、化合物2、化合物3或化合物4以外之任何成分。其他賦形劑之選擇應在很大程度上視諸如賦形劑對溶解度及穩定性之作用的因素而定。然而，藥物負載要求及所得劑型大小可有效限制可包括於劑型中之其他賦形劑之量。
醫藥學上可接受之填充劑之實例包括(但不限於)微晶纖維素，諸如Avicel PH 101、Avicel PH 102、Avicel PH 200、Avicel PH 105、Avicel DG、Ceolus KG 802、Ceolus KG 1000、SMCC50及Vivapur 200；單水合乳糖，諸如Lactose FastFlo；與其他賦形劑共加工之微晶 纖維素，諸如與單水合乳糖(MicroceLac 100)共加工之微晶纖維素及與膠態二氧化矽(SMCC50、Prosolv 50及Prosolv HD 90)共加工之微晶纖維素；異麥芽酮糖衍生物之混合物，諸如galenIQ；天然或預膠凝馬鈴薯或玉米澱粉；及其他適合填充劑及其組合。
醫藥學上可接受之崩解劑之實例包括(但不限於)交聯聚合物，諸如交聯之聚乙烯吡咯啶酮及交聯之羧甲基纖維素鈉(包括交聯羧甲纖維素鈉)。
醫藥學上可接受之滑動劑之實例包括(但不限於)膠態二氧化矽(諸如高度分散二氧化矽(Aerosil®))及任何其他適合滑動劑，諸如動物或植物脂肪或蠟。
醫藥學上可接受之潤滑劑之實例包括(但不限於)聚乙二醇(例如分子量為1000至6000)、硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硬脂醯反丁烯二酸鈉及滑石。
J.劑型之活體外及活體內特性 1.活體外特性
在一個態樣中，醫藥學上可接受之釋放速率調節聚合物或醫藥學上可接受之釋放速率調節聚合物之組合將劑型內之至少一種化合物自劑型的活體外釋放速率調整至比在其他方面相同但缺少釋放速率調節聚合物或釋放速率調節聚合物組合之劑型中化合物之活體外釋放速率低75%至低35%。
在一個態樣中，如藉由使用在100RPM及37±0.5℃下操作之具有沈降片之標準USP溶解裝置2(槳)在900mL包含具有15mM cTAB作為界面活性劑之0.05M磷酸鈉緩衝劑pH 6.8的溶解介質中進行之溶解測試所測定，醫藥學上可接受之釋放速率調節聚合物或醫藥學上可接受之釋放速率調節聚合物之組合將劑型內之至少一種化合物自劑型的活體外釋放速率調整至比在其他方面相同但缺少釋放速率調節聚合物 或釋放速率調節聚合物組合之劑型中化合物之活體外釋放速率低75%至低35%。
在一個態樣中，醫藥學上可接受之釋放速率調節聚合物或醫藥學上可接受之釋放速率調節聚合物之組合將劑型內之至少一種化合物自劑型的活體外釋放速率調整為十六小時時段內1.0重量%/小時(以劑型中化合物之總重量計)至6.0重量%/小時之化合物平均活體外釋放速率。在一個態樣中，如藉由使用在100RPM及37±0.5℃下操作之具有沈降片之標準USP溶解裝置2(槳)在900mL包含具有15mM cTAB作為界面活性劑之0.05M磷酸鈉緩衝劑pH 6.8的溶解介質中進行之溶解測試所測定，醫藥學上可接受之釋放速率調節聚合物或醫藥學上可接受之釋放速率調節聚合物之組合將劑型內之至少一種化合物自劑型的活體外釋放速率調整為十六小時時段內1.0重量%/小時(以劑型中化合物之總重量計)至6.0重量%/小時之化合物平均活體外釋放速率。
在一個態樣中，醫藥學上可接受之釋放速率調節聚合物或醫藥學上可接受之釋放速率調節聚合物之組合將劑型內之至少一種化合物自劑型的活體外釋放速率調整為十六小時時段內5毫克/小時至16毫克/小時之化合物平均活體外釋放速率。
在一個態樣中，如藉由使用在100RPM及37±0.5℃下操作之具有沈降片之標準USP溶解裝置2(槳)在900mL包含具有15mM cTAB作為界面活性劑之0.05M磷酸鈉緩衝劑pH 6.8的溶解介質中進行之溶解測試所測定，醫藥學上可接受之釋放速率調節聚合物或醫藥學上可接受之釋放速率調節聚合物之組合將劑型內之至少一種化合物自劑型的活體外釋放速率調整為十六小時時段內5毫克/小時至16毫克/小時之化合物平均活體外釋放速率。
a.化合物4
在一個態樣中，醫藥學上可接受之釋放速率調節聚合物或醫藥 學上可接受之釋放速率調節聚合物之組合將化合物4自劑型的活體外釋放速率調整至比在其他方面相同但缺少釋放速率調節聚合物或釋放速率調節聚合物組合之劑型中化合物4之活體外釋放速率低75%至低35%。
在一個實施例中，本發明之劑型展現比在其他方面相同但缺少釋放速率調節聚合物或釋放速率調節聚合物組合之劑型所展現的活體外釋放速率低75%之活體外釋放速率，其中該活體外釋放速率係使用下文在章節II.J.1.c中所述之溶解測試測定，且代表四小時時段內化合物4之平均活體外釋放速率(毫克/小時)。在一個態樣中，該活體外釋放速率比在其他方面相同但缺少釋放速率調節聚合物或釋放速率調節聚合物組合之劑型展現的活體外釋放速率低65%。在另一態樣中，該活體外釋放速率比在其他方面相同但缺少釋放速率調節聚合物或釋放速率調節聚合物組合之劑型展現的活體外釋放速率低55%。在另一態樣中，活體外釋放速率比在其他方面相同但缺少釋放速率調節聚合物或釋放速率調節聚合物組合之劑型展現的活體外釋放速率低45%。在另一態樣中，該活體外釋放速率比在其他方面相同但缺少釋放速率調節聚合物或釋放速率調節聚合物組合之劑型展現的活體外釋放速率低35%。在一個態樣中，醫藥學上可接受之釋放速率調節聚合物或醫藥學上可接受之釋放速率調節聚合物之組合將化合物4自劑型的活體外釋放速率調整為十六小時時段內1.0重量%/小時(以劑型中化合物之總重量計)至6.0重量%/小時之化合物4平均活體外釋放速率。
在另一實施例中，如使用下文在章節II.J.1.c中所述之溶解測試所測定，本發明之劑型展現16小時時段內1.0重量%/小時(以劑型中化合物4之總重量計)至6.0重量%/小時之化合物4平均活體外釋放速率。在一個態樣中，16小時時段內之平均活體外釋放速率為1.5重量%/小時至5.5重量%/小時。在另一態樣中，16小時時段內之平均活體外釋放 速率為2.0重量%/小時至5.0重量%/小時。在另一態樣中，16小時時段內之平均活體外釋放速率為2.0重量%/小時至4.5重量%/小時。在另一態樣中，16小時時段內之平均活體外釋放速率為2.0重量%/小時至4.0重量%/小時。在另一態樣中，16小時時段內之平均活體外釋放速率為3.0重量%/小時至3.5重量%/小時。
在一個態樣中，如藉由使用在100RPM及37±0.5℃下操作之具有沈降片之標準USP溶解裝置2(槳)在900mL包含具有15mM cTAB作為界面活性劑之0.05M磷酸鈉緩衝劑pH 6.8的溶解介質中進行之溶解測試所測定，醫藥學上可接受之釋放速率調節聚合物或醫藥學上可接受之釋放速率調節聚合物之組合將化合物4自劑型之活體外釋放速率調整為16小時時段內1.0重量%/小時(以劑型中化合物4之總重量計)至6.0重量%/小時之化合物平均活體外釋放速率。在一個態樣中，醫藥學上可接受之釋放速率調節聚合物或醫藥學上可接受之釋放速率調節聚合物之組合將化合物4自劑型之活體外釋放速率調整為十六小時時段內5毫克/小時至16毫克/小時之平均活體外釋放速率。
在一個態樣中，醫藥學上可接受之釋放速率調節聚合物或醫藥學上可接受之釋放速率調節聚合物之組合將化合物4自劑型之活體外釋放速率調整為16小時時段內5毫克/小時至16毫克/小時之平均活體外釋放速率。
在另一實施例中，如使用下文在章節II.J.1.c中所述之溶解測試所測定，本發明之劑型展現16小時時段內10毫克/小時至16毫克/小時之化合物4平均活體外釋放速率。在一個態樣中，16小時時段內之平均活體外釋放速率為10毫克/小時至14毫克/小時。在另一態樣中，16小時時段內平均活體外釋放速率為10毫克/小時至12毫克/小時。在另一態樣中，16小時時段內平均活體外釋放速率為5毫克/小時至10毫克/小時。在另一態樣中，16小時時段內平均活體外釋放速率為6毫克/小時 至9毫克/小時。在另一態樣中，16小時時段內平均活體外釋放速率為7毫克/小時至9毫克/小時。
在一個態樣中，如藉由使用在100RPM及37±0.5℃下操作之具有沈降片之標準USP溶解裝置2(槳)在900mL包含具有15mM cTAB作為界面活性劑之0.05M磷酸鈉緩衝劑pH 6.8的溶解介質中進行之溶解測試所測定，醫藥學上可接受之釋放速率調節聚合物或醫藥學上可接受之釋放速率調節聚合物之組合將化合物4自劑型之活體外釋放速率調整為十六小時時段內5毫克/小時至16毫克/小時之化合物平均活體外釋放速率。
b.化合物1、2及3
在一個實施例中，如使用下文在章節II.J.1.c中所述之溶解測試所測定，本發明之劑型在五小時內釋放化合物1、2及3中每一者之至少40重量%。在一個態樣中，該劑型在十小時內釋放化合物1、2及3中每一者之至少70%。在一個實施例中，本發明之劑型在五小時內釋放化合物1、2及3中每一者之至少40重量%，且在十小時內釋放化合物1、2及3中每一者之至少70%。
在一個實施例中，如藉由使用在100RPM及37±0.5℃下操作之具有沈降片之標準USP溶解裝置2(槳)在900mL包含具有15mM cTAB作為界面活性劑之0.05M磷酸鈉緩衝劑pH 6.8的溶解介質中進行之溶解測試所測定，本發明之劑型在五小時內釋放化合物1、2及3中每一者之至少40重量%且該劑型在十小時內釋放化合物1、2及3中每一者之至少70%。
c.溶解測試
用於評估如上文在章節II.J.1.a及II.J.1.b中所述之劑型之活體外釋放特性的活體外溶解測試係使用在100RPM及37±0.5℃下操作之具有沈降片之標準USP溶解裝置2(槳)在900mL包含具有15mM cTAB作 為界面活性劑之0.05M磷酸鈉緩衝劑pH 6.8的溶解介質中進行。
2.活體內特性
儘管本發明之劑型一般應遵照包含每日一次向個體投與劑型中之一至四者或每日一次向個體投與劑型中之兩者或三者之給藥方案投藥，但各方案經設計以在靶向治療窗內提供活體內結果。
a.化合物4
在一個實施例中，當根據向個體提供日治療量之化合物1、2、3及4之給藥方案向人類個體群每日投與一次時，本發明涉及之劑型滿足以下一或多項條件：(a)人類個體群中化合物4之平均Cmax值為400ng/mL至2,000ng/mL；(b)人類個體群中化合物4之平均AUC∞值為4,000ng‧hr/mL至30,000ng‧hr/mL；(c)人類個體群中化合物4之平均Tmax值為2.5小時至10小時；及/或(d)人類個體群中化合物4之平均C24值為20ng/mL至400ng/mL。
在一個態樣中，每日給藥方案包含每日一次向個體投與劑型中之兩者。在另一態樣中，每日給藥方案包含每日一次向個體投與劑型中之三者。在另一態樣中，劑型係在非空腹條件下投與。在另一態樣中，劑型係在空腹條件下投與。在另一態樣中，每日給藥方案包含在大致相同時間投與兩種或兩種以上劑型。
在另一實施例中，當根據向個體提供日治療量之化合物1、2、3及4之給藥方案向人類個體群每日投與一次時，本發明涉及之劑型滿足以下一或多項條件：(a)人類個體群中化合物4之平均Cmax值為750ng/mL至1,500ng/mL； (b)人類個體群中化合物4之平均AUC∞值為6,000ng‧hr/mL至20,000ng‧hr/mL；(c)人類個體群中化合物4之平均Tmax值為4小時至10小時；及/或(d)人類個體群中化合物4之平均C24值為150ng/mL至400ng/mL。
b.化合物1
在一個實施例中，當根據向個體提供日治療量之化合物1、2、3及4之給藥方案向人類個體群每日投與一次時，本發明涉及之劑型滿足以下一或多項條件：(a)人類個體群中化合物1之平均Cmax值為200ng/mL至4,000ng/mL；(b)人類個體群中化合物1之平均AUC∞值為2,000ng‧hr/mL至25,000ng‧hr/mL；及/或(c)人類個體群中化合物1之平均Tmax值為3小時至8小時。
在一個態樣中，每日給藥方案包含每日一次向個體投與劑型中之兩者。在另一態樣中，每日給藥方案包含每日一次向個體投與劑型中之三者。在另一態樣中，劑型係在非空腹條件下投與。在另一態樣中，劑型係在空腹條件下投與。在另一態樣中，每日給藥方案包含在大致相同時間投與兩種或兩種以上劑型。
在另一實施例中，當根據向個體提供日治療量之化合物1、2、3及4之給藥方案向人類個體群每日投與一次時，本發明涉及之劑型滿足以下一或多項條件：(a)人類個體群中化合物1之平均Cmax值為350ng/mL至2,200ng/mL；(b)人類個體群中化合物1之平均AUC∞值為2,500ng‧hr/mL至15,000ng‧hr/mL；及/或(c)人類個體群中化合物1之平均Tmax值為4小時至7小時。
c.化合物2
在一個實施例中，當根據向個體提供日治療量之化合物1、2、3及4之給藥方案向人類個體群每日投與一次時，本發明涉及之劑型滿足以下一或多項條件：(a)人類個體群中化合物2之平均Cmax值為50ng/mL至200ng/mL；(b)人類個體群中化合物2之平均AUC∞值為800ng‧hr/mL至2,000ng‧hr/mL；及/或(c)人類個體群中化合物2之平均Tmax值為3小時至7小時。
在一個態樣中，每日給藥方案包含每日一次向個體投與劑型中之兩者。在另一態樣中，每日給藥方案包含每日一次向個體投與劑型中之三者。在另一態樣中，劑型係在非空腹條件下投與。在另一態樣中，劑型係在空腹條件下投與。在另一態樣中，每日給藥方案包含在大致相同時間投與兩種或兩種以上劑型。
在另一實施例中，當根據向個體提供日治療量之化合物1、2、3及4之給藥方案向人類個體群每日投與一次時，本發明涉及之劑型滿足以下一或多項條件：(a)人類個體群中化合物2之平均Cmax值為90ng/mL至180ng/mL；(b)人類個體群中化合物2之平均AUC∞值為1,000ng‧hr/mL至2,000ng‧hr/mL；及/或(c)人類個體群中化合物2之平均Tmax值為4小時至6小時。
d.化合物3
在一個實施例中，當根據向個體提供日治療量之化合物1、2、3及4之給藥方案向人類個體群每日投與一次時，本發明涉及之劑型滿足以下一或多項條件：(a)人類個體群中化合物3之平均Cmax值為500ng/mL至2,500ng/mL； (b)人類個體群中化合物3之平均AUC∞值為3,000ng‧hr/mL至18,000ng‧hr/mL；及/或(c)人類個體群中化合物3之平均Tmax值為3小時至7小時。
在一個態樣中，每日給藥方案包含每日一次向個體投與劑型中之兩者。在另一態樣中，每日給藥方案包含每日一次向個體投與劑型中之三者。在另一態樣中，劑型係在非空腹條件下投與。在另一態樣中，劑型係在空腹條件下投與。在另一態樣中，每日給藥方案包含在大致相同時間投與兩種或兩種以上劑型。
在另一實施例中，當根據向個體提供日治療量之化合物1、2、3及4之給藥方案向人類個體群每日投與一次時，本發明涉及之劑型滿足以下一或多項條件：(a)人類個體群中化合物3之平均Cmax值為700ng/mL至2,000ng/mL；(b)人類個體群中化合物3之平均AUC∞值為4,000ng‧hr/mL至12,000ng‧hr/mL；及/或(c)人類個體群中化合物3之平均Tmax值為3.5小時至6小時。
K.劑型大小及類型
本發明劑型重量一般應小於1500mg。在一個態樣中，口服劑型重量小於1450mg。在另一態樣中，劑型重量小於1400mg。在另一態樣中，口服劑型重量小於1350mg。
在一個實施例中，劑型為錠劑。在一個態樣中，劑型為重量為500mg至1500mg之錠劑。在另一態樣中，劑型為重量為900mg至1500mg之錠劑。在另一態樣中，錠劑包覆有聚合物包衣。在另一態樣中，錠劑硬度為15kP至45kP。在另一態樣中，錠劑硬度為25kP至35kP。
在另一實施例中，劑型為包含至少第一層及第二層之錠劑。第 一層包含上述第一組合物，且第二層包含上述第二組合物。
在另一實施例中，劑型為包括包含上述第一組合物之第一層及包含上述第二組合物之第二層的雙層錠劑。
在另一實施例中，劑型為包括包含第一組合物之第一層、包含第二組合物之第二層及包含具有化合物4之立即釋放組合物之第三層的三層錠劑。
在另一實施例中，劑型為包含核心及至少一個外部層之錠劑，其中該核心包含第一組合物及第二組合物；且該外部層包含化合物4。在一個態樣中，劑型為包含核心及外部層之錠劑，其中該核心包含第一組合物及第二組合物；且該外部層包含具有化合物4之立即釋放組合物。
在另一實施例中，劑型為包含至少一個包含活性成分化合物1、化合物2、化合物3及化合物4之外層及包含具有化合物4之延緩釋放組合物之第二內核錠劑的錠劑。
在另一實施例中，劑型為包含第一組合物及第二組合物之膠囊。
在另一實施例中，劑型為包含第一組合物及第二組合物之藥囊。
在另一實施例中，劑型為微錠劑組合。在一個態樣中，包含微錠劑組合之劑型係選自由以下組成之群：壓縮可崩解錠劑、經口可分散劑型、膠囊及藥囊。在另一態樣中，包含微錠劑組合之劑型為壓縮可崩解錠劑。在另一態樣中，包含微錠劑組合之劑型為經口可分散劑型。在另一態樣中，包含微錠劑組合之劑型為膠囊。在另一態樣中，包含微錠劑組合之劑型為藥囊。在另一態樣中，微錠劑組合包含：(a)至少一個包含第一組合物之微錠劑；及(b)至少一個包含第二組合物之微錠劑。在另一態樣中，微錠劑組合包含：(a)至少一個包含化 合物1之微錠劑；(b)至少一個包含化合物2之微錠劑；(c)至少一個包含化合物3之微錠劑；及(d)至少一個包含化合物4之微錠劑。
在另一實施例中，劑型包含：(a)包含化合物1之第一粒子群；(b)包含化合物2之第二粒子群；(c)包含化合物3之第三粒子群；及(d)包含化合物4之第四粒子群；其中第四群包含至少兩個包含化合物4之粒子亞群，且其中各亞群相對於其他包含化合物4之粒子亞群對化合物4展現不同活體外釋放概況。
在以上實施例之一個態樣中，第四群包含至少一個對化合物4展現立即釋放活體外釋放概況之粒子子群；至少一個對化合物4展現延緩釋放活體外釋放概況之粒子子群；至少一個對化合物4展現延長釋放活體外釋放概況之粒子子群。在另一態樣中，包含化合物4之粒子進一步包含醫藥學上可接受之穩化聚合物或醫藥學上可接受之穩化聚合物之組合。在另一態樣中，包含化合物4之粒子子群中之至少一者進一步包含醫藥學上可接受之釋放速率調節聚合物或醫藥學上可接受之釋放速率調節聚合物之組合。在另一態樣中，包含化合物1之粒子呈非晶形固態分散體形式。在另一態樣中，包含化合物2之粒子呈非晶形固態分散體形式。在另一態樣中，包含化合物3之粒子呈非晶形固態分散體形式。在另一態樣中，化合物1：化合物2：化合物3之重量比(游離酸或游離鹼)為10：1：2至2：1：3(化合物1：化合物2：化合物3)。在另一態樣中，重量比為6：1：4(化合物1：化合物2：化合物3)。
在另一實施例中，劑型為包含第一粒子群、第二粒子群、第三粒子群及第四粒子群之藥囊。
在另一實施例中，劑型包含： (a)包含化合物1、化合物2及化合物3之第一粒子群；及(b)包含化合物4之第二粒子群；其中第二群包含至少兩個包含化合物4之粒子子群，且其中各子群相對於其他包含化合物4之粒子子群對化合物4展現不同活體外釋放概況。
在以上實施例之一個態樣中，第二群包含至少一個對化合物4展現立即釋放活體外釋放概況之粒子子群；至少一個對化合物4展現延緩釋放活體外釋放概況之粒子子群；至少一個對化合物4展現延長釋放活體外釋放概況之粒子子群。在另一態樣中，包含化合物4之粒子進一步包含醫藥學上可接受之穩化聚合物或醫藥學上可接受之穩化聚合物之組合。在另一態樣中，包含化合物4之粒子子群中之至少一者進一步包含醫藥學上可接受之釋放速率調節聚合物或醫藥學上可接受之釋放速率調節聚合物之組合。在另一態樣中，包含化合物1、化合物2及化合物3之粒子呈非晶形固態分散體形式。在另一態樣中，化合物1：化合物2：化合物3之重量比(游離酸或游離鹼)為3：2：24至60：3：5(化合物1：化合物2：化合物3)。在另一態樣中，化合物1：化合物2：化合物3之重量比(游離酸或游離鹼)為10：1：2至2：1：3(化合物1：化合物2：化合物3)。在另一態樣中，重量比為6：1：4(化合物1：化合物2：化合物3)。
在另一實施例中，劑型為包含第一粒子群及第二粒子群之藥囊。
在另一實施例中，劑型為經口可分散劑型。歸因於較高藥物負載與固定劑量組合產品相關之較大劑型尺寸，對某些患者(尤其小兒及老年患者)可呈現挑戰(諸如吞咽困難)。因此，小兒患者中之患者順應性及使用可能受限。經口可分散劑型(例如與水接觸時可在30秒內崩解為精細分散液之可分散劑型)可克服此類與劑型大小相關之問題。由於可分散劑型在浸入水中後得到精細分散液，因此錠劑尺寸不 應影響患者順應性。一般而言，可分散劑型可以任何適合方式製備，包括冷凍乾燥及直接壓縮法。賦形劑可包括醫藥學上可接受之分散劑(諸如乳糖、葡萄糖、環糊精、蔗糖、木糖醇、甘露糖醇及山梨糖醇)、醫藥學上可接受之崩解劑(諸如交聯羧甲基纖維素鈉、交聯PVP、乙醇酸澱粉鈉、玉米澱粉、羧甲基纖維素鈣、羧甲基纖維素鈉及微晶纖維素)及視情況存在之醫藥學上可接受之潤滑劑(諸如硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硬脂酸鋁、硬脂酸、硬脂醯反丁烯二酸鈉、滑石、苯甲酸鈉、甘油基單脂肪酸、單硬脂酸甘油酯、二山崳酸甘油酯、甘油基棕櫚硬脂酸酯、聚乙二醇、氫化棉籽油、蓖麻籽油及蔗糖酯)。所得摻合物可併入促進活性成分釋放之任何適合劑型中。此類劑型之實例包括(但不限於)冷凍乾燥錠劑、直接壓縮錠劑及凍乾粉末。活性成分可以例如獨立單擠出物(化合物1、2及3)、共擠出物(化合物1、2及3)及微錠劑形式提供。
L.其他代表性實施例
在一個實施例中，固體劑型包含：(a)化合物1，其中化合物1為： 或其醫藥學上可接受之鹽；(b)化合物2，其中化合物2為： 或其醫藥學上可接受之鹽；(c)化合物3，其中化合物3為利托那韋，或其醫藥學上可接受之鹽；(d)化合物4，其中化合物4為： 或其醫藥學上可接受之鹽；及(e)醫藥學上可接受之穩化聚合物或醫藥學上可接受之穩化聚合物之組合。
在固體劑型之一個態樣中：(a)化合物1以40mg至180mg之量(游離酸當量重)存在；(b)化合物2以5mg至30mg之量(游離鹼當量重)存在；(c)化合物3以25mg至120mg之量(游離鹼當量重)存在；(d)化合物4以75mg至900mg(游離酸當量重)化合物4之量存在；且(e)該劑型包含350mg至2500mg之量的醫藥學上可接受之聚合物或醫藥學上可接受之聚合物之組合。在固體劑型之另一態樣中：(a)化合物1以40mg至90mg之量(游離酸當量重)存在；(b)化合物2以5mg至15mg之量(游離鹼當量重)存在；(c)化合物3以25mg至60mg之量(游離鹼當量重)存在；(d)化合物4以75mg至450mg(游離酸當量重)化合物4之量存 在；且(e)該劑型包含400mg至1500mg之量的醫藥學上可接受之聚合物或醫藥學上可接受之聚合物之組合。在固體劑型之另一態樣中：(a)化合物1以40mg至60mg之量(游離酸當量重)存在；(b)化合物2以6.5mg至10.5mg之量(游離鹼當量重)存在；(c)化合物3以25mg至40mg之量(游離鹼當量重)存在；(d)化合物4以150mg至300mg(游離酸當量重)化合物4之量存在；且(e)該劑型包含500mg至1000mg之量的醫藥學上可接受之聚合物或醫藥學上可接受之聚合物之組合。在固體劑型之另一態樣中：(a)化合物1以45mg至55mg之量(游離酸當量重)存在；(b)化合物2以7.5mg至9.5mg之量(游離鹼當量重)存在；(c)化合物3以30mg至37mg之量(游離鹼當量重)存在；(d)化合物4以150mg至300mg(游離酸當量重)化合物4之量存在；且(e)該劑型包含550mg至750mg之量的醫藥學上可接受之聚合物或醫藥學上可接受之聚合物之組合。
在該實施例之一個態樣中，固體劑型包括包含化合物1、化合物2及化合物3之第一組合物；及包含化合物4之第二組合物。在另一態樣中，固體劑型包括包含化合物1、化合物2、化合物3及化合物4之第一組合物；及包含化合物4之第二組合物。在一個態樣中，劑型為包含至少一個包含第一組合物之第一層及至少一個包含第二組合物之第二層的雙層錠劑。除非另外說明，否則術語「第一層」及「第二層」係以非限制性方式使用且意欲涵蓋以任何製錠工序(亦即可首先製備第一層隨後製備第二層，或可首先製備第二層隨後製備第一層)製備之雙層錠劑。
在一個態樣中，(a)固體劑型包括包含化合物1、化合物2及化合物3之第一組合物；及包含化合物4之第二組合物；(b)化合物1以40mg至180mg之量(游離酸當量重)存在；(c)化合物2以5mg至30mg之量(游離鹼當量重)存在；(d)化合物3以25mg至120mg之量(游離鹼當 量重)存在；(e)化合物4以75mg至900mg(游離酸當量重)化合物4之量存在；且(f)第二組合物包含20mg至500mg之量的醫藥學上可接受之穩化聚合物或醫藥學上可接受之穩化聚合物之組合。在另一態樣中，(a)固體劑型包括包含化合物1、化合物2及化合物3之第一組合物；及包含化合物4之第二組合物；(b)化合物1以40mg至90mg之量(游離酸當量重)存在；(c)化合物2以5mg至15mg之量(游離鹼當量重)存在；(d)化合物3以25mg至60mg之量(游離鹼當量重)存在；(e)化合物4以75mg至450mg(游離酸當量重)化合物4之量存在；且(f)第二組合物包含25mg至400mg之量的醫藥學上可接受之穩化聚合物或醫藥學上可接受之穩化聚合物之組合。在另一態樣中，(a)固體劑型包括包含化合物1、化合物2及化合物3之第一組合物；及包含化合物4之第二組合物；(b)化合物1以40mg至60mg之量(游離酸當量重)存在；(c)化合物2以6.5mg至10.5mg之量(游離鹼當量重)存在；(d)化合物3以25mg至40mg之量(游離鹼當量重)存在；(e)化合物4以150mg至300mg(游離酸當量重)化合物4之量存在；且(f)第二組合物包含30mg至250mg之量的醫藥學上可接受之穩化聚合物或醫藥學上可接受之穩化聚合物之組合。在另一態樣中，(a)固體劑型包括包含化合物1、化合物2及化合物3之第一組合物；及包含化合物4之第二組合物；(b)化合物1以45mg至55mg之量(游離酸當量重)存在；(c)化合物2以7.5mg至9.5mg之量(游離鹼當量重)存在；(d)化合物3以30mg至37mg之量(游離鹼當量重)存在；(e)化合物4以150mg至300mg(游離酸當量重)化合物4之量存在；且(f)第二組合物以50mg至150mg之量包含醫藥學上可接受之穩化聚合物或醫藥學上可接受之穩化聚合物之組合。在此等態樣中之每一者中，劑型可為例如包含第一組合物及第二組合物之雙層錠劑。
在該實施例之一個態樣中，第二組合物進一步包含第二組合物之至少5重量%之量的醫藥學上可接受之穩化聚合物或醫藥學上可接 受之穩化聚合物之組合。在另一態樣中，穩化聚合物或穩化聚合物之組合係選自由N-乙烯吡咯啶酮之均聚物或共聚物及纖維素酯組成之群。在另一態樣中，穩化聚合物或穩化聚合物之組合包含選自由共聚維酮、聚乙烯吡咯啶酮、羥丙基甲基纖維素、聚乙烯己內醯胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物(SOLUPLUS®)及其組合組成之群的穩化聚合物；其中在2%溶液中、在20℃溫度下，羥丙基甲基纖維素之黏度小於100厘泊。在另一態樣中，穩化聚合物或穩化聚合物之組合包含共聚維酮。
在該實施例之一個態樣中，第二組合物進一步包含第二組合物之至少5重量%之量的醫藥學上可接受之釋放速率調節聚合物或醫藥學上可接受之釋放速率調節聚合物之組合。在另一態樣中，釋放速率調節聚合物或釋放速率調節聚合物之組合包含選自由共聚維酮、聚乙烯吡咯啶酮及羥丙基甲基纖維素組成之群的釋放速率調節聚合物。在另一態樣中，穩化聚合物或穩化聚合物之組合包含共聚維酮；且釋放速率調節聚合物或釋放速率調節聚合物之組合包含羥丙基甲基纖維素。在另一態樣中，穩化聚合物或穩化聚合物之組合及釋放速率調節聚合物或釋放速率調節聚合物之組合相同。
在該實施例之一個態樣中，第二組合物進一步包含第二組合物之至少5重量%之量的醫藥學上可接受之穩化聚合物或醫藥學上可接受之穩化聚合物之組合；且第二組合物進一步包含第二組合物之至少5重量%之量的醫藥學上可接受之釋放速率調節聚合物或醫藥學上可接受之釋放速率調節聚合物之組合。在另一態樣中，穩化聚合物或穩化聚合物之組合係選自由N-乙烯吡咯啶酮之均聚物或共聚物及纖維素酯組成之群；且釋放速率調節聚合物或釋放速率調節聚合物之組合包含選自由共聚維酮、聚乙烯吡咯啶酮及羥丙基甲基纖維素組成之群的釋放速率調節聚合物。在另一態樣中，穩化聚合物或穩化聚合物之組 合包含選自由共聚維酮、聚乙烯吡咯啶酮、羥丙基甲基纖維素、聚乙烯己內醯胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物(SOLUPLUS®)及其組合組成之群的穩化聚合物；其中在2%溶液中、在20℃溫度下，羥丙基甲基纖維素之黏度小於100厘泊；且釋放速率調節聚合物或釋放速率調節聚合物之組合包含選自由共聚維酮、聚乙烯吡咯啶酮及羥丙基甲基纖維素組成之群的釋放速率調節聚合物。在另一態樣中，穩化聚合物或穩化聚合物之組合包含共聚維酮；且釋放速率調節聚合物或釋放速率調節聚合物之組合包含羥丙基甲基纖維素。
在該實施例之一個態樣中，第一組合物包括包含化合物1、化合物2及/或化合物3中之一或多者的非晶形固態分散體。在另一態樣中，非晶形固態分散體進一步包含至少一種醫藥學上可接受之親水性聚合物及至少一種醫藥學上可接受之界面活性劑。
在該實施例之一個態樣中，化合物4之D90粒徑分佈小於150μm。在固體劑型之另一態樣中，化合物4之D90粒徑分佈小於100μm。
在一個實施例中，固體劑型包含：(a)第一組合物，其包含：(i)40mg至90mg(游離酸當量重)化合物1；(ii)5mg至15mg(游離鹼當量重)化合物2；及(iii)25mg至60mg(游離鹼當量重)化合物3；及(b)第二組合物，其包含：(i)75mg至450mg(游離酸當量重)化合物4；(ii)醫藥學上可接受之穩化聚合物或醫藥學上可接受之穩化聚合物之組合，其係佔第二組合物之10重量%至60重量%之量；及(iii)醫藥學上可接受之釋放速率調節聚合物或醫藥學上可接受之釋放速率調節聚合物之組合，其係佔第二組合物之5重量%至60重量%之量。
在一個實施例中，固體劑型包含：(a)第一組合物，其包含：(i)40mg至60mg(游離酸當量重)化合物1；(ii)6.5mg至10.5mg(游離鹼當量重)化合物2；及(iii)25mg至40mg(游離鹼當量重)化合物3；及(b)第二組合物，其包含：(i)150mg至300mg(游離酸當量重)化合物4；(ii)醫藥學上可接受之穩化聚合物或醫藥學上可接受之穩化聚合物之組合，其係佔第二組合物之15重量%至55重量%之量；其中穩化聚合物或穩化聚合物之組合包含選自由共聚維酮、聚乙烯吡咯啶酮、羥丙基甲基纖維素、聚乙烯己內醯胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物(SOLUPLUS®)及其組合組成之群的穩化聚合物；其中在2%溶液中、在20℃溫度下，羥丙基甲基纖維素之黏度小於100厘泊；及(iii)醫藥學上可接受之釋放速率調節聚合物或醫藥學上可接受之釋放速率調節聚合物之組合，其係佔第二組合物之10重量%至50重量%之量；其中釋放速率調節聚合物或釋放速率調節聚合物之組合包含選自由聚乙烯吡咯啶酮、羥丙基甲基纖維素、乙基纖維素聚合物、共聚維酮、聚乙酸乙烯酯、甲基丙烯酸酯/甲基丙烯酸游離酸共聚物、聚乙二醇及泊洛沙姆組成之群的釋放速率調節聚合物。
在一個實施例中，固體劑型包含：(a)第一組合物，其包含：(i)45mg至55mg(游離酸當量重)化合物1；(ii)7.5mg至9.5mg(游離鹼當量重)化合物2；及(iii)30mg至37mg(游離鹼當量重)化合物3；及(b)第二組合物，其包含：(i)150mg至300mg(游離酸當量重)化合物4； (ii)醫藥學上可接受之穩化聚合物或醫藥學上可接受之穩化聚合物之組合，其係佔第二組合物之15重量%至55重量%之量；其中穩化聚合物或穩化聚合物之組合包含選自由共聚維酮、聚乙烯吡咯啶酮、羥丙基甲基纖維素、聚乙烯己內醯胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物(SOLUPLUS®)及其組合組成之群的穩化聚合物；其中在2%溶液中、在20℃溫度下，羥丙基甲基纖維素之黏度小於100厘泊；及(iii)醫藥學上可接受之釋放速率調節聚合物或醫藥學上可接受之釋放速率調節聚合物之組合，其係佔第二組合物之10重量%至50重量%之量；其中釋放速率調節聚合物或釋放速率調節聚合物之組合包含選自由共聚維酮、聚乙烯吡咯啶酮及羥丙基甲基纖維素組成之群的釋放速率調節聚合物。
在一個實施例中，固體劑型包含：(a)第一組合物，其包含：(i)45mg至55mg(游離酸當量重)化合物1；(ii)7.5mg至9.5mg(游離鹼當量重)化合物2；及(iii)30mg至37mg(游離鹼當量重)化合物3；及(b)第二組合物，其包含：(i)150mg至300mg(游離酸當量重)化合物4；(ii)醫藥學上可接受之穩化聚合物或醫藥學上可接受之穩化聚合物之組合，其係佔第二組合物之20重量%至50重量%之量；其中穩化聚合物或穩化聚合物之組合包含共聚維酮；及(iii)醫藥學上可接受之釋放速率調節聚合物或醫藥學上可接受之釋放速率調節聚合物之組合，其係佔第二組合物之15重量%至40重量%之量；其中釋放速率調節聚合物或釋放速率調節聚合物之組合包含羥丙基甲基纖維素。
在一個實施例中，固體劑型包含： (a)第一組合物，其包含：(i)50mg(游離酸當量重)化合物1；(ii)8.3mg(游離鹼當量重)化合物2；及(iii)33.3mg(游離鹼當量重)化合物3；及(b)第二組合物，其包含：(i)150mg至300mg(游離酸當量重)化合物4；其中劑型中存在之化合物4之D90粒徑分佈小於100μm；(ii)醫藥學上可接受之穩化聚合物或醫藥學上可接受之穩化聚合物之組合，其係佔第二組合物之20重量%至50重量%之量；其中穩化聚合物或穩化聚合物之組合包含共聚維酮；及(iii)醫藥學上可接受之釋放速率調節聚合物或醫藥學上可接受之釋放速率調節聚合物之組合，其係佔第二組合物之15重量%至40重量%之量；其中釋放速率調節聚合物或釋放速率調節聚合物之組合包含羥丙基甲基纖維素。
在另一實施例中，本發明之特徵在於包含兩種組合物之醫藥固體劑型。第一組合物包含化合物1、化合物2及化合物3，其各自調配於非晶形固態分散體中，且第二組合物包含呈結晶形態的化合物4之醫藥學上可接受之鹽。第一組合物包含5-10%化合物1、1-5%化合物2、2-8%化合物3、70-85%醫藥學上可接受之親水性聚合物或醫藥學上可接受之親水性聚合物之組合及5-10%醫藥學上可接受之界面活性劑或醫藥學上可接受之界面活性劑之組合，其中所有百分比均為相對於第一組合物總重量之重量百分比。第二組合物包含30-50%化合物4之醫藥學上可接受之鹽、20-40%醫藥學上可接受之穩化聚合物或醫藥學上可接受之穩化聚合物之組合及20-40%醫藥學上可接受之釋放速率調節聚合物或醫藥學上可接受之釋放速率調節聚合物之組合，其中所有百分比均為相對於第二組合物總重量之重量百分比。
在另一實施例中，本發明之特徵在於包含兩種組合物之醫藥固體劑型。第一組合物包含化合物1、化合物2及化合物3，其各自調配於非晶形固態分散體中，且第二組合物包含呈結晶形態的化合物4之醫藥學上可接受之鹽。第一組合物包含50mg化合物1、8.33mg化合物2、33.33mg化合物3、70-85%醫藥學上可接受之親水性聚合物或醫藥學上可接受之親水性聚合物之組合及5-10%醫藥學上可接受之界面活性劑或醫藥學上可接受之界面活性劑之組合，其中所有百分比均為相對於第一組合物總重量之重量百分比。第二組合物包含相當於200mg化合物4之量的化合物4之醫藥學上可接受之鹽(例如216.2mg化合物4單鈉鹽單水合物)、20-40%醫藥學上可接受之穩化聚合物或醫藥學上可接受之穩化聚合物之組合及20-40%醫藥學上可接受之釋放速率調節聚合物或醫藥學上可接受之釋放速率調節聚合物之組合，其中所有百分比均為相對於第二組合物總重量之重量百分比。
在另一實施例中，本發明之特徵在於包含兩種組合物之醫藥固體劑型。第一組合物包含化合物1、化合物2及化合物3，其各自調配於非晶形固態分散體中，且第二組合物包含呈結晶形態的化合物4之醫藥學上可接受之鹽。第一組合物包含50mg化合物1、8.33mg化合物2、33.33mg化合物3、70-85%醫藥學上可接受之親水性聚合物或醫藥學上可接受之親水性聚合物之組合及5-10%醫藥學上可接受之界面活性劑或醫藥學上可接受之界面活性劑之組合，其中所有百分比均為相對於第一組合物總重量之重量百分比。第二組合物包含216.2mg化合物4單鈉鹽單水合物、20-40%醫藥學上可接受之穩化聚合物或醫藥學上可接受之穩化聚合物之組合及20-40%醫藥學上可接受之釋放速率調節聚合物或醫藥學上可接受之釋放速率調節聚合物之組合，其中所有百分比均為相對於第二組合物總重量之重量百分比。
在另一實施例中，本發明之特徵在於包含兩種組合物之醫藥固 體劑型。第一組合物包含化合物1、化合物2及化合物3，其各自調配於非晶形固態分散體中，且第二組合物包含呈結晶形態的化合物4之醫藥學上可接受之鹽。第一組合物包含5-10%化合物1、1-5%化合物2、2-8%化合物3、70-85%共聚維酮及5-10%維生素E TPGS、脫水山梨糖醇單月桂酸酯及月桂基二醇之組合，其中所有百分比均為相對於第一組合物總重量之重量百分比。第二組合物包含30-50%化合物4之醫藥學上可接受之鹽、20-40%共聚維酮及20-40%羥丙基甲基纖維素，其中所有百分比均為相對於第二組合物總重量之重量百分比。
在另一實施例中，本發明之特徵在於包含兩種組合物之醫藥固體劑型。第一組合物包含化合物1、化合物2及化合物3，其各自調配於非晶形固態分散體中，且第二組合物包含呈結晶形態的化合物4之醫藥學上可接受之鹽。第一組合物包含50mg化合物1、8.33mg化合物2、33.33mg化合物3、70-85%共聚維酮及5-10%維生素E TPGS、脫水山梨糖醇單月桂酸酯及月桂基二醇之組合，其中所有百分比均為相對於第一組合物總重量之重量百分比。第二組合物包含相當於200mg化合物4之量的化合物4之醫藥學上可接受之鹽(例如216.2mg化合物4單鈉鹽單水合物)、20-40%共聚維酮及20-40%羥丙基甲基纖維素，其中所有百分比均為相對於第二組合物總重量之重量百分比。
在另一實施例中，本發明之特徵在於包含兩種組合物之醫藥固體劑型。第一組合物包含化合物1、化合物2及化合物3，其各自調配於非晶形固態分散體中，且第二組合物包含呈結晶形態的化合物4之醫藥學上可接受之鹽。第一組合物包含50mg化合物1、8.33mg化合物2、33.33mg化合物3、70-85%共聚維酮及5-10%維生素E TPGS、脫水山梨糖醇單月桂酸酯及月桂基二醇之組合，其中所有百分比均為相對於第一組合物總重量之重量百分比。第二組合物包含216.2mg化合物4單鈉鹽單水合物、20-40%共聚維酮及20-40%羥丙基甲基纖維素， 其中所有百分比均為相對於第二組合物總重量之重量百分比。
在另一實施例中，本發明之特徵在於包含兩種組合物之醫藥固體劑型。第一組合物包含化合物1、化合物2及化合物3，其各自調配於非晶形固態分散體中，且第二組合物包含呈結晶形態的化合物4之醫藥學上可接受之鹽。第一組合物包含5-10%化合物1、1-5%化合物2、2-8%化合物3、70-85%共聚維酮及5-10%維生素E TPGS、脫水山梨糖醇單月桂酸酯及月桂基二醇之組合，其中所有百分比均為相對於第一組合物總重量之重量百分比。第二組合物包含30-50%化合物4之醫藥學上可接受之鹽、30%共聚維酮及30%羥丙基甲基纖維素，其中所有百分比均為相對於第二組合物總重量之重量百分比。
在另一實施例中，本發明之特徵在於包含兩種組合物之醫藥固體劑型。第一組合物包含化合物1、化合物2及化合物3，其各自調配於非晶形固態分散體中，且第二組合物包含呈結晶形態的化合物4之醫藥學上可接受之鹽。第一組合物包含50mg化合物1、8.33mg化合物2、33.33mg化合物3、70-85%共聚維酮及5-10%維生素E TPGS、脫水山梨糖醇單月桂酸酯及月桂基二醇之組合，其中所有百分比均為相對於第一組合物總重量之重量百分比。第二組合物包含相當於200mg化合物4之量的化合物4之醫藥學上可接受之鹽(例如216.2mg化合物4單鈉鹽單水合物)、30%共聚維酮及30%羥丙基甲基纖維素，其中所有百分比均為相對於第二組合物總重量之重量百分比。
在另一實施例中，本發明之特徵在於包含兩種組合物之醫藥固體劑型。第一組合物包含化合物1、化合物2及化合物3，其各自調配於非晶形固態分散體中，且第二組合物包含呈結晶形態的化合物4之醫藥學上可接受之鹽。第一組合物包含50mg化合物1、8.33mg化合物2、33.33mg化合物3、70-85%共聚維酮及5-10%維生素E TPGS、脫水山梨糖醇單月桂酸酯及月桂基二醇之組合，其中所有百分比均為相 對於第一組合物總重量之重量百分比。第二組合物包含216.2mg化合物4單鈉鹽單水合物、30%共聚維酮及30%羥丙基甲基纖維素，其中所有百分比均為相對於第二組合物總重量之重量百分比。
在另一實施例中，本發明之特徵在於包含兩種組合物之醫藥固體劑型。第一組合物包含化合物1、化合物2及化合物3，其各自調配於非晶形固態分散體中，且第二組合物包含呈結晶形態的化合物4之醫藥學上可接受之鹽。第一組合物包含5-10%化合物1、1-5%化合物2、2-8%化合物3、70-85%醫藥學上可接受之親水性聚合物或醫藥學上可接受之親水性聚合物之組合及5-10%醫藥學上可接受之界面活性劑或醫藥學上可接受之界面活性劑之組合，其中所有百分比均為相對於第一組合物總重量之重量百分比，且其中化合物1、化合物2及化合物3調配於包含(1)親水性聚合物或親水性聚合物組合及(2)界面活性劑或界面活性劑組合之相同非晶形固態分散體中。該非晶形固態分散體可研磨及壓縮成第一組合物。第二組合物包含30-50%化合物4之醫藥學上可接受之鹽、20-40%醫藥學上可接受之穩化聚合物或醫藥學上可接受之穩化聚合物之組合及20-40%醫藥學上可接受之釋放速率調節聚合物或醫藥學上可接受之釋放速率調節聚合物之組合，其中所有百分比均為相對於第二組合物總重量之重量百分比。
在另一實施例中，本發明之特徵在於包含兩種組合物之醫藥固體劑型。第一組合物包含化合物1、化合物2及化合物3，其各自調配於非晶形固態分散體中，且第二組合物包含呈結晶形態的化合物4之醫藥學上可接受之鹽。第一組合物包含50mg化合物1、8.33mg化合物2、33.33mg化合物3、70-85%醫藥學上可接受之親水性聚合物或醫藥學上可接受之親水性聚合物之組合及5-10%醫藥學上可接受之界面活性劑或醫藥學上可接受之界面活性劑之組合，其中所有百分比均為相對於第一組合物總重量之重量百分比，且其中化合物1、化合物2及 化合物3調配於包含(1)親水性聚合物或親水性聚合物組合及(2)界面活性劑或界面活性劑組合之相同非晶形固態分散體中。該非晶形固態分散體可研磨及壓縮成第一組合物。第二組合物包含相當於200mg化合物4之量的化合物4之醫藥學上可接受之鹽(例如216.2mg化合物4單鈉鹽單水合物)、20-40%醫藥學上可接受之穩化聚合物或醫藥學上可接受之穩化聚合物之組合及20-40%醫藥學上可接受之釋放速率調節聚合物或醫藥學上可接受之釋放速率調節聚合物之組合，其中所有百分比均為相對於第二組合物總重量之重量百分比。
在另一實施例中，本發明之特徵在於包含兩種組合物之醫藥固體劑型。第一組合物包含化合物1、化合物2及化合物3，其各自調配於非晶形固態分散體中，且第二組合物包含呈結晶形態的化合物4之醫藥學上可接受之鹽。第一組合物包含50mg化合物1、8.33mg化合物2、33.33mg化合物3、70-85%醫藥學上可接受之親水性聚合物或醫藥學上可接受之親水性聚合物之組合及5-10%醫藥學上可接受之界面活性劑或醫藥學上可接受之界面活性劑之組合，其中所有百分比均為相對於第一組合物總重量之重量百分比，且其中化合物1、化合物2及化合物3調配於包含(1)親水性聚合物或親水性聚合物組合及(2)界面活性劑或界面活性劑組合之相同非晶形固態分散體中。該非晶形固態分散體可研磨及壓縮成第一組合物。第二組合物包含216.2mg化合物4單鈉鹽單水合物、20-40%醫藥學上可接受之穩化聚合物或醫藥學上可接受之穩化聚合物之組合及20-40%醫藥學上可接受之釋放速率調節聚合物或醫藥學上可接受之釋放速率調節聚合物之組合，其中所有百分比均為相對於第二組合物總重量之重量百分比。
在另一實施例中，本發明之特徵在於包含兩種組合物之醫藥固體劑型。第一組合物包含化合物1、化合物2及化合物3，其各自調配於非晶形固態分散體中，且第二組合物包含呈結晶形態的化合物4之 醫藥學上可接受之鹽。第一組合物包含5-10%化合物1、1-5%化合物2、2-8%化合物3、70-85%共聚維酮及5-10%維生素E TPGS、脫水山梨糖醇單月桂酸酯及月桂基二醇之組合，其中所有百分比均為相對於第一組合物總重量之重量百分比，且其中化合物1、化合物2及化合物3調配於包含共聚維酮、維生素E TPGS、月桂基二醇及脫水山梨糖醇單月桂酸酯之相同非晶形固態分散體中。該非晶形固態分散體可研磨及壓縮成第一組合物。第二組合物包含30-50%化合物4之醫藥學上可接受之鹽、20-40%共聚維酮及20-40%羥丙基甲基纖維素，其中所有百分比均為相對於第二組合物總重量之重量百分比。
在另一實施例中，本發明之特徵在於包含兩種組合物之醫藥固體劑型。第一組合物包含化合物1、化合物2及化合物3，其各自調配於非晶形固態分散體中，且第二組合物包含呈結晶形態的化合物4之醫藥學上可接受之鹽。第一組合物包含50mg化合物1、8.33mg化合物2、33.33mg化合物3、70-85%共聚維酮及5-10%維生素E TPGS、月桂基二醇及脫水山梨糖醇單月桂酸酯之組合，其中所有百分比均為相對於第一組合物總重量之重量百分比，且其中化合物1、化合物2及化合物3調配於包含共聚維酮、維生素E TPGS、月桂基二醇及脫水山梨糖醇單月桂酸酯之相同非晶形固態分散體中。該非晶形固態分散體可研磨及壓縮成第一組合物。第二組合物包含相當於200mg化合物4之量的化合物4之醫藥學上可接受之鹽(例如216.2mg化合物4單鈉鹽單水合物)、20-40%共聚維酮及20-40%羥丙基甲基纖維素，其中所有百分比均為相對於第二組合物總重量之重量百分比。
在另一實施例中，本發明之特徵在於包含兩種組合物之醫藥固體劑型。第一組合物包含化合物1、化合物2及化合物3，其各自調配於非晶形固態分散體中，且第二組合物包含呈結晶形態的化合物4之醫藥學上可接受之鹽。第一組合物包含50mg化合物1、8.33mg化合 物2、33.33mg化合物3、70-85%共聚維酮及5-10%維生素E TPGS、月桂基二醇及脫水山梨糖醇單月桂酸酯之組合，其中所有百分比均為相對於第一組合物總重量之重量百分比，且其中化合物1、化合物2及化合物3調配於包含共聚維酮、維生素E TPGS、月桂基二醇及脫水山梨糖醇單月桂酸酯之相同非晶形固態分散體中。該非晶形固態分散體可研磨及壓縮成第一組合物。第二組合物包含216.2mg化合物4單鈉鹽單水合物、20-40%共聚維酮及20-40%羥丙基甲基纖維素，其中所有百分比均為相對於第二組合物總重量之重量百分比。
在另一實施例中，本發明之特徵在於包含兩種組合物之醫藥固體劑型。第一組合物包含化合物1、化合物2及化合物3，其各自調配於非晶形固態分散體中，且第二組合物包含呈結晶形態的化合物4之醫藥學上可接受之鹽。第一組合物包含5-10%化合物1、1-5%化合物2、2-8%化合物3、70-85%共聚維酮及5-10%維生素E TPGS、月桂基二醇及脫水山梨糖醇單月桂酸酯之組合，其中所有百分比均為相對於第一組合物總重量之重量百分比，且其中化合物1、化合物2及化合物3調配於包含共聚維酮、維生素E TPGS、月桂基二醇及脫水山梨糖醇單月桂酸酯之相同非晶形固態分散體中。該非晶形固態分散體可研磨及壓縮成第一組合物。第二組合物包含30-50%化合物4之醫藥學上可接受之鹽、30%共聚維酮及30%羥丙基甲基纖維素，其中所有百分比均為相對於第二組合物總重量之重量百分比。
在另一實施例中，本發明之特徵在於包含兩種組合物之醫藥固體劑型。第一組合物包含化合物1、化合物2及化合物3，其各自調配於非晶形固態分散體中，且第二組合物包含呈結晶形態的化合物4之醫藥學上可接受之鹽。第一組合物包含50mg化合物1、8.33mg化合物2、33.33mg化合物3、70-85%共聚維酮及5-10%維生素E TPGS、月桂基二醇及脫水山梨糖醇單月桂酸酯之組合，其中所有百分比均為相 對於第一組合物總重量之重量百分比，且其中化合物1、化合物2及化合物3調配於包含共聚維酮、維生素E TPGS、月桂基二醇及脫水山梨糖醇單月桂酸酯之相同非晶形固態分散體中。該非晶形固態分散體可研磨及壓縮成第一組合物。第二組合物包含相當於200mg化合物4之量的化合物4之醫藥學上可接受之鹽(例如216.2mg化合物4單鈉鹽單水合物)、30%共聚維酮及30%羥丙基甲基纖維素，其中所有百分比均為相對於第二組合物總重量之重量百分比。
在另一實施例中，本發明之特徵在於包含兩種組合物之醫藥固體劑型。第一組合物包含化合物1、化合物2及化合物3，其各自調配於非晶形固態分散體中，且第二組合物包含呈結晶形態的化合物4之醫藥學上可接受之鹽。第一組合物包含50mg化合物1、8.33mg化合物2、33.33mg化合物3、70-85%共聚維酮及5-10%維生素E TPGS、月桂基二醇及脫水山梨糖醇單月桂酸酯之組合，其中所有百分比均為相對於第一組合物總重量之重量百分比，且其中化合物1、化合物2及化合物3調配於包含共聚維酮、維生素E TPGS、月桂基二醇及脫水山梨糖醇單月桂酸酯之相同非晶形固態分散體中。該非晶形固態分散體可研磨及壓縮成第一組合物。第二組合物包含216.2mg化合物4單鈉鹽單水合物、30%共聚維酮及30%羥丙基甲基纖維素，其中所有百分比均為相對於第二組合物總重量之重量百分比。
在另一實施例中，本發明之特徵在於包含兩種組合物之醫藥固體劑型。第一組合物包含化合物1、化合物2及化合物3，其各自調配於非晶形固態分散體中，且第二組合物包含呈結晶形態的化合物4之醫藥學上可接受之鹽。第一組合物包含5-10%化合物1、1-5%化合物2、2-8%化合物3、70-85%醫藥學上可接受之親水性聚合物或醫藥學上可接受之親水性聚合物之組合及5-10%醫藥學上可接受之界面活性劑或醫藥學上可接受之界面活性劑之組合，其中所有百分比均為相對 於第一組合物總重量之重量百分比，且其中化合物1、化合物2及化合物3各自調配於單獨非晶形固態分散體中，且各固態分散體包含(1)親水性聚合物或親水性聚合物組合中之一者及(2)界面活性劑或界面活性劑組合中之一者。此等非晶形固態分散體可研磨接著壓縮成第一組合物。第二組合物包含30-50%化合物4之醫藥學上可接受之鹽、20-40%醫藥學上可接受之穩化聚合物或醫藥學上可接受之穩化聚合物之組合及20-40%醫藥學上可接受之釋放速率調節聚合物或醫藥學上可接受之釋放速率調節聚合物之組合，其中所有百分比均為相對於第二組合物總重量之重量百分比。
在另一實施例中，本發明之特徵在於包含兩種組合物之醫藥固體劑型。第一組合物包含化合物1、化合物2及化合物3，其各自調配於非晶形固態分散體中，且第二組合物包含呈結晶形態的化合物4之醫藥學上可接受之鹽。第一組合物包含50mg化合物1、8.33mg化合物2、33.33mg化合物3、70-85%醫藥學上可接受之親水性聚合物或醫藥學上可接受之親水性聚合物之組合及5-10%醫藥學上可接受之界面活性劑或醫藥學上可接受之界面活性劑之組合，其中所有百分比均為相對於第一組合物總重量之重量百分比，且其中化合物1、化合物2及化合物3各自調配於單獨非晶形固態分散體中，且各固態分散體包含(1)親水性聚合物或親水性聚合物組合中之一者及(2)界面活性劑或界面活性劑組合中之一者。此等非晶形固態分散體可研磨接著壓縮成第一組合物。第二組合物包含相當於200mg化合物4之量的化合物4之醫藥學上可接受之鹽(例如216.2mg化合物4單鈉鹽單水合物)、20-40%醫藥學上可接受之穩化聚合物或醫藥學上可接受之穩化聚合物之組合及20-40%醫藥學上可接受之釋放速率調節聚合物或醫藥學上可接受之釋放速率調節聚合物之組合，其中所有百分比均為相對於第二組合物總重量之重量百分比。
在另一實施例中，本發明之特徵在於包含兩種組合物之醫藥固體劑型。第一組合物包含化合物1、化合物2及化合物3，其各自調配於非晶形固態分散體中，且第二組合物包含呈結晶形態的化合物4之醫藥學上可接受之鹽。第一組合物包含50mg化合物1、8.33mg化合物2、33.33mg化合物3、70-85%醫藥學上可接受之親水性聚合物或醫藥學上可接受之親水性聚合物之組合及5-10%醫藥學上可接受之界面活性劑或醫藥學上可接受之界面活性劑之組合，其中所有百分比均為相對於第一組合物總重量之重量百分比，且其中化合物1、化合物2及化合物3各自調配於單獨非晶形固態分散體中，且各固態分散體包含(1)親水性聚合物或親水性聚合物組合中之一者及(2)界面活性劑或界面活性劑組合中之一者。此等非晶形固態分散體可研磨接著壓縮成第一組合物。第二組合物包含216.2mg化合物4單鈉鹽單水合物、20-40%醫藥學上可接受之穩化聚合物或醫藥學上可接受之穩化聚合物之組合及20-40%醫藥學上可接受之釋放速率調節聚合物或醫藥學上可接受之釋放速率調節聚合物之組合，其中所有百分比均為相對於第二組合物總重量之重量百分比。
在另一實施例中，本發明之特徵在於包含兩種組合物之醫藥固體劑型。第一組合物包含化合物1、化合物2及化合物3，其各自調配於非晶形固態分散體中，且第二組合物包含呈結晶形態的化合物4之醫藥學上可接受之鹽。第一組合物包含5-10%化合物1、1-5%化合物2、2-8%化合物3、70-85%共聚維酮及5-10%維生素E TPGS、脫水山梨糖醇單月桂酸酯及月桂基二醇之組合，其中所有百分比均為相對於第一組合物總重量之重量百分比，且其中化合物1、化合物2及化合物3各自調配於單獨非晶形固態分散體中。包含化合物1之固態分散體可包含共聚維酮、維生素E TPGS及月桂基二醇；包含化合物2之固態分散體可包含共聚維酮及維生素E TPGS；且包含化合物3之固態分散體 可包含共聚維酮及脫水山梨糖醇單月桂酸酯。此等非晶形固態分散體可研磨接著壓縮成第一組合物。第二組合物包含30-50%化合物4之醫藥學上可接受之鹽、20-40%共聚維酮及20-40%羥丙基甲基纖維素，其中所有百分比均為相對於第二組合物總重量之重量百分比。
在另一實施例中，本發明之特徵在於包含兩種組合物之醫藥固體劑型。第一組合物包含化合物1、化合物2及化合物3，其各自調配於非晶形固態分散體中，且第二組合物包含呈結晶形態的化合物4之醫藥學上可接受之鹽。第一組合物包含50mg化合物1、8.33mg化合物2、33.33mg化合物3、70-85%共聚維酮及5-10%維生素E TPGS、月桂基二醇及脫水山梨糖醇單月桂酸酯之組合，其中所有百分比均為相對於第一組合物總重量之重量百分比，且其中化合物1、化合物2及化合物3各自調配於單獨非晶形固態分散體中。包含化合物1之固態分散體可包含共聚維酮、維生素E TPGS及月桂基二醇；包含化合物2之固態分散體可包含共聚維酮及維生素E TPGS；且包含化合物3之固態分散體可包含共聚維酮及脫水山梨糖醇單月桂酸酯。此等非晶形固態分散體可研磨接著壓縮成第一組合物。第二組合物包含相當於200mg化合物4之量的化合物4之醫藥學上可接受之鹽(例如216.2mg化合物4單鈉鹽單水合物)、20-40%共聚維酮及20-40%羥丙基甲基纖維素，其中所有百分比均為相對於第二組合物總重量之重量百分比。
在另一實施例中，本發明之特徵在於包含兩種組合物之醫藥固體劑型。第一組合物包含化合物1、化合物2及化合物3，其各自調配於非晶形固態分散體中，且第二組合物包含呈結晶形態的化合物4之醫藥學上可接受之鹽。第一組合物包含50mg化合物1、8.33mg化合物2、33.33mg化合物3、70-85%共聚維酮及5-10%維生素E TPGS、月桂基二醇及脫水山梨糖醇單月桂酸酯之組合，其中所有百分比均為相對於第一組合物總重量之重量百分比，且其中化合物1、化合物2及化 合物3各自調配於單獨非晶形固態分散體中。包含化合物1之固態分散體可包含共聚維酮、維生素E TPGS及月桂基二醇；包含化合物2之固態分散體可包含共聚維酮及維生素E TPGS；且包含化合物3之固態分散體可包含共聚維酮及脫水山梨糖醇單月桂酸酯。此等非晶形固態分散體可研磨接著壓縮成第一組合物。第二組合物包含216.2mg化合物4單鈉鹽單水合物、20-40%共聚維酮及20-40%羥丙基甲基纖維素，其中所有百分比均為相對於第二組合物總重量之重量百分比。
在另一實施例中，本發明之特徵在於包含兩種組合物之醫藥固體劑型。第一組合物包含化合物1、化合物2及化合物3，其各自調配於非晶形固態分散體中，且第二組合物包含呈結晶形態的化合物4之醫藥學上可接受之鹽。第一組合物包含5-10%化合物1、1-5%化合物2、2-8%化合物3、70-85%共聚維酮及5-10%維生素E TPGS、月桂基二醇及脫水山梨糖醇單月桂酸酯之組合，其中所有百分比均為相對於第一組合物總重量之重量百分比，且其中化合物1、化合物2及化合物3各自調配於單獨非晶形固態分散體中。包含化合物1之固態分散體可包含共聚維酮、維生素E TPGS及月桂基二醇；包含化合物2之固態分散體可包含共聚維酮及維生素E TPGS；且包含化合物3之固態分散體可包含共聚維酮及脫水山梨糖醇單月桂酸酯。此等非晶形固態分散體可研磨接著壓縮成第一組合物。第二組合物包含30-50%化合物4之醫藥學上可接受之鹽、30%共聚維酮及30%羥丙基甲基纖維素，其中所有百分比均為相對於第二組合物總重量之重量百分比。
在另一實施例中，本發明之特徵在於包含兩種組合物之醫藥固體劑型。第一組合物包含化合物1、化合物2及化合物3，其各自調配於非晶形固態分散體中，且第二組合物包含呈結晶形態的化合物4之醫藥學上可接受之鹽。第一組合物包含50mg化合物1、8.33mg化合物2、33.33mg化合物3、70-85%共聚維酮及5-10%維生素E TPGS、月 桂基二醇及脫水山梨糖醇單月桂酸酯之組合，其中所有百分比均為相對於第一組合物總重量之重量百分比，且其中化合物1、化合物2及化合物3各自調配於單獨非晶形固態分散體中。包含化合物1之固態分散體可包含共聚維酮、維生素E TPGS及月桂基二醇；包含化合物2之固態分散體可包含共聚維酮及維生素E TPGS；且包含化合物3之固態分散體可包含共聚維酮及脫水山梨糖醇單月桂酸酯。此等非晶形固態分散體可研磨接著壓縮成第一組合物。第二組合物包含相當於200mg化合物4之量的化合物4之醫藥學上可接受之鹽(例如216.2mg化合物4單鈉鹽單水合物)、30%共聚維酮及30%羥丙基甲基纖維素，其中所有百分比均為相對於第二組合物總重量之重量百分比。
在另一實施例中，本發明之特徵在於包含兩種組合物之醫藥固體劑型。第一組合物包含化合物1、化合物2及化合物3，其各自調配於非晶形固態分散體中，且第二組合物包含呈結晶形態的化合物4之醫藥學上可接受之鹽。第一組合物包含50mg化合物1、8.33mg化合物2、33.33mg化合物3、70-85%共聚維酮及5-10%維生素E TPGS、月桂基二醇及脫水山梨糖醇單月桂酸酯之組合，其中所有百分比均為相對於第一組合物總重量之重量百分比，且其中化合物1、化合物2及化合物3各自調配於單獨非晶形固態分散體中。包含化合物1之固態分散體可包含共聚維酮、維生素E TPGS及月桂基二醇；包含化合物2之固態分散體可包含共聚維酮及維生素E TPGS；且包含化合物3之固態分散體可包含共聚維酮及脫水山梨糖醇單月桂酸酯。此等非晶形固態分散體可研磨接著壓縮成第一組合物。第二組合物包含216.2mg化合物4單鈉鹽單水合物、30%共聚維酮及30%羥丙基甲基纖維素，其中所有百分比均為相對於第二組合物總重量之重量百分比。
在另一實施例中，本發明特徵之醫藥固體劑型為包含兩個層之錠劑。第一層包含化合物1、化合物2及化合物3，其各自調配於非晶 形固態分散體中，且第二層包含呈結晶形態的化合物4之醫藥學上可接受之鹽。第一層包含5-10%化合物1、1-5%化合物2、2-8%化合物3、70-85%醫藥學上可接受之親水性聚合物或醫藥學上可接受之親水性聚合物之組合及5-10%醫藥學上可接受之界面活性劑或醫藥學上可接受之界面活性劑之組合，其中所有百分比均為相對於第一層總重量之重量百分比。第二層包含30-50%化合物4之醫藥學上可接受之鹽、20-40%醫藥學上可接受之穩化聚合物或醫藥學上可接受之穩化聚合物之組合及20-40%醫藥學上可接受之釋放速率調節聚合物或醫藥學上可接受之釋放速率調節聚合物之組合，其中所有百分比均為相對於第二層總重量之重量百分比。
在另一實施例中，本發明特徵之醫藥固體劑型為包含兩個層之錠劑。第一層包含化合物1、化合物2及化合物3，其各自調配於非晶形固態分散體中，且第二層包含呈結晶形態的化合物4之醫藥學上可接受之鹽。第一層包含50mg化合物1、8.33mg化合物2、33.33mg化合物3、70-85%醫藥學上可接受之親水性聚合物或醫藥學上可接受之親水性聚合物之組合及5-10%醫藥學上可接受之界面活性劑或醫藥學上可接受之界面活性劑之組合，其中所有百分比均為相對於第一層總重量之重量百分比。第二層包含相當於200mg化合物4之量的化合物4之醫藥學上可接受之鹽(例如216.2mg化合物4單鈉鹽單水合物)、20-40%醫藥學上可接受之穩化聚合物或醫藥學上可接受之穩化聚合物之組合及20-40%醫藥學上可接受之釋放速率調節聚合物或醫藥學上可接受之釋放速率調節聚合物之組合，其中所有百分比均為相對於第二層總重量之重量百分比。
在另一實施例中，本發明特徵之醫藥固體劑型為包含兩個層之錠劑。第一層包含化合物1、化合物2及化合物3，其各自調配於非晶形固態分散體中，且第二層包含呈結晶形態的化合物4之醫藥學上可 接受之鹽。第一層包含50mg化合物1、8.33mg化合物2、33.33mg化合物3、70-85%醫藥學上可接受之親水性聚合物或醫藥學上可接受之親水性聚合物之組合及5-10%醫藥學上可接受之界面活性劑或醫藥學上可接受之界面活性劑之組合，其中所有百分比均為相對於第一層總重量之重量百分比。第二層包含216.2mg化合物4單鈉鹽單水合物、20-40%醫藥學上可接受之穩化聚合物或醫藥學上可接受之穩化聚合物之組合及20-40%醫藥學上可接受之釋放速率調節聚合物或醫藥學上可接受之釋放速率調節聚合物之組合，其中所有百分比均為相對於第二層總重量之重量百分比。
在另一實施例中，本發明特徵之醫藥固體劑型為包含兩個層之錠劑。第一層包含化合物1、化合物2及化合物3，其各自調配於非晶形固態分散體中，且第二層包含呈結晶形態的化合物4之醫藥學上可接受之鹽。第一層包含5-10%化合物1、1-5%化合物2、2-8%化合物3、70-85%共聚維酮及5-10%維生素E TPGS、脫水山梨糖醇單月桂酸酯及月桂基二醇之組合，其中所有百分比均為相對於第一層總重量之重量百分比。第二層包含30-50%化合物4之醫藥學上可接受之鹽、20-40%共聚維酮及20-40%羥丙基甲基纖維素，其中所有百分比均為相對於第二層總重量之重量百分比。
在另一實施例中，本發明特徵之醫藥固體劑型為包含兩個層之錠劑。第一層包含化合物1、化合物2及化合物3，其各自調配於非晶形固態分散體中，且第二層包含呈結晶形態的化合物4之醫藥學上可接受之鹽。第一層包含50mg化合物1、8.33mg化合物2、33.33mg化合物3、70-85%共聚維酮及5-10%維生素E TPGS、脫水山梨糖醇單月桂酸酯及月桂基二醇之組合，其中所有百分比均為相對於第一層總重量之重量百分比。第二層包含相當於200mg化合物4之量的化合物4之醫藥學上可接受之鹽(例如216.2mg化合物4單鈉鹽單水合物)、20- 40%共聚維酮及20-40%羥丙基甲基纖維素，其中所有百分比均為相對於第二層總重量之重量百分比。
在另一實施例中，本發明特徵之醫藥固體劑型為包含兩個層之錠劑。第一層包含化合物1、化合物2及化合物3，其各自調配於非晶形固態分散體中，且第二層包含呈結晶形態的化合物4之醫藥學上可接受之鹽。第一層包含50mg化合物1、8.33mg化合物2、33.33mg化合物3、70-85%共聚維酮及5-10%維生素E TPGS、脫水山梨糖醇單月桂酸酯及月桂基二醇之組合，其中所有百分比均為相對於第一層總重量之重量百分比。第二層包含216.2mg化合物4單鈉鹽單水合物、20-40%共聚維酮及20-40%羥丙基甲基纖維素，其中所有百分比均為相對於第二層總重量之重量百分比。
在另一實施例中，本發明特徵之醫藥固體劑型為包含兩個層之錠劑。第一層包含化合物1、化合物2及化合物3，其各自調配於非晶形固態分散體中，且第二層包含呈結晶形態的化合物4之醫藥學上可接受之鹽。第一層包含5-10%化合物1、1-5%化合物2、2-8%化合物3、70-85%共聚維酮及5-10%維生素E TPGS、脫水山梨糖醇單月桂酸酯及月桂基二醇之組合，其中所有百分比均為相對於第一層總重量之重量百分比。第二層包含30-50%化合物4之醫藥學上可接受之鹽、30%共聚維酮及30%羥丙基甲基纖維素，其中所有百分比均為相對於第二層總重量之重量百分比。
在另一實施例中，本發明特徵之醫藥固體劑型為包含兩個層之錠劑。第一層包含化合物1、化合物2及化合物3，其各自調配於非晶形固態分散體中，且第二層包含呈結晶形態的化合物4之醫藥學上可接受之鹽。第一層包含50mg化合物1、8.33mg化合物2、33.33mg化合物3、70-85%共聚維酮及5-10%維生素E TPGS、脫水山梨糖醇單月桂酸酯及月桂基二醇之組合，其中所有百分比均為相對於第一層總重 量之重量百分比。第二層包含相當於200mg化合物4之量的化合物4之醫藥學上可接受之鹽(例如216.2mg化合物4單鈉鹽單水合物)、30%共聚維酮及30%羥丙基甲基纖維素，其中所有百分比均為相對於第二層總重量之重量百分比。
在另一實施例中，本發明特徵之醫藥固體劑型為包含兩個層之錠劑。第一層包含化合物1、化合物2及化合物3，其各自調配於非晶形固態分散體中，且第二層包含呈結晶形態的化合物4之醫藥學上可接受之鹽。第一層包含50mg化合物1、8.33mg化合物2、33.33mg化合物3、70-85%共聚維酮及5-10%維生素E TPGS、脫水山梨糖醇單月桂酸酯及月桂基二醇之組合，其中所有百分比均為相對於第一層總重量之重量百分比。第二層包含216.2mg化合物4單鈉鹽單水合物、30%共聚維酮及30%羥丙基甲基纖維素，其中所有百分比均為相對於第二層總重量之重量百分比。
在另一實施例中，本發明特徵之醫藥固體劑型為包含兩個層之錠劑。第一層包含化合物1、化合物2及化合物3，其各自調配於非晶形固態分散體中，且第二層包含呈結晶形態的化合物4之醫藥學上可接受之鹽。第一層包含5-10%化合物1、1-5%化合物2、2-8%化合物3、70-85%醫藥學上可接受之親水性聚合物或醫藥學上可接受之親水性聚合物之組合及5-10%醫藥學上可接受之界面活性劑或醫藥學上可接受之界面活性劑之組合，其中所有百分比均為相對於第一層總重量之重量百分比，且其中化合物1、化合物2及化合物3調配於包含(1)親水性聚合物或親水性聚合物組合及(2)界面活性劑或界面活性劑組合之相同非晶形固態分散體中。該非晶形固態分散體可研磨及壓縮成第一層。第二層包含30-50%化合物4之醫藥學上可接受之鹽、20-40%醫藥學上可接受之穩化聚合物或醫藥學上可接受之穩化聚合物之組合及20-40%醫藥學上可接受之釋放速率調節聚合物或醫藥學上可接受之 釋放速率調節聚合物之組合，其中所有百分比均為相對於第二層總重量之重量百分比。
在另一實施例中，本發明特徵之醫藥固體劑型為包含兩個層之錠劑。第一層包含化合物1、化合物2及化合物3，其各自調配於非晶形固態分散體中，且第二層包含呈結晶形態的化合物4之醫藥學上可接受之鹽。第一層包含50mg化合物1、8.33mg化合物2、33.33mg化合物3、70-85%醫藥學上可接受之親水性聚合物或醫藥學上可接受之親水性聚合物之組合及5-10%醫藥學上可接受之界面活性劑或醫藥學上可接受之界面活性劑之組合，其中所有百分比均為相對於第一層總重量之重量百分比，且其中化合物1、化合物2及化合物3調配於包含(1)親水性聚合物或親水性聚合物組合及(2)界面活性劑或界面活性劑組合之相同非晶形固態分散體中。該非晶形固態分散體可研磨及壓縮成第一層。第二層包含相當於200mg化合物4之量的化合物4之醫藥學上可接受之鹽(例如216.2mg化合物4單鈉鹽單水合物)、20-40%醫藥學上可接受之穩化聚合物或醫藥學上可接受之穩化聚合物之組合及20-40%醫藥學上可接受之釋放速率調節聚合物或醫藥學上可接受之釋放速率調節聚合物之組合，其中所有百分比均為相對於第二層總重量之重量百分比。
在另一實施例中，本發明特徵之醫藥固體劑型為包含兩個層之錠劑。第一層包含化合物1、化合物2及化合物3，其各自調配於非晶形固態分散體中，且第二層包含呈結晶形態的化合物4之醫藥學上可接受之鹽。第一層包含50mg化合物1、8.33mg化合物2、33.33mg化合物3、70-85%醫藥學上可接受之親水性聚合物或醫藥學上可接受之親水性聚合物之組合及5-10%醫藥學上可接受之界面活性劑或醫藥學上可接受之界面活性劑之組合，其中所有百分比均為相對於第一層總重量之重量百分比，且其中化合物1、化合物2及化合物3調配於包含 (1)親水性聚合物或親水性聚合物組合及(2)界面活性劑或界面活性劑組合之相同非晶形固態分散體中。該非晶形固態分散體可研磨及壓縮成第一層。第二層包含216.2mg化合物4單鈉鹽單水合物、20-40%醫藥學上可接受之穩化聚合物或醫藥學上可接受之穩化聚合物之組合及20-40%醫藥學上可接受之釋放速率調節聚合物或醫藥學上可接受之釋放速率調節聚合物之組合，其中所有百分比均為相對於第二層總重量之重量百分比。
在另一實施例中，本發明特徵之醫藥固體劑型為包含兩個層之錠劑。第一層包含化合物1、化合物2及化合物3，其各自調配於非晶形固態分散體中，且第二層包含呈結晶形態的化合物4之醫藥學上可接受之鹽。第一層包含5-10%化合物1、1-5%化合物2、2-8%化合物3、70-85%共聚維酮及5-10%維生素E TPGS、脫水山梨糖醇單月桂酸酯及月桂基二醇之組合，其中所有百分比均為相對於第一層總重量之重量百分比，且其中化合物1、化合物2及化合物3調配於包含共聚維酮、維生素E TPGS、月桂基二醇及脫水山梨糖醇單月桂酸酯之相同非晶形固態分散體中。該非晶形固態分散體可研磨及壓縮成第一層。第二層包含30-50%化合物4之醫藥學上可接受之鹽、20-40%共聚維酮及20-40%羥丙基甲基纖維素，其中所有百分比均為相對於第二層總重量之重量百分比。
在另一實施例中，本發明特徵之醫藥固體劑型為包含兩個層之錠劑。第一層包含化合物1、化合物2及化合物3，其各自調配於非晶形固態分散體中，且第二層包含呈結晶形態的化合物4之醫藥學上可接受之鹽。第一層包含50mg化合物1、8.33mg化合物2、33.33mg化合物3、70-85%共聚維酮及5-10%維生素E TPGS、月桂基二醇及脫水山梨糖醇單月桂酸酯之組合，其中所有百分比均為相對於第一層總重量之重量百分比，且其中化合物1、化合物2及化合物3調配於包含共 聚維酮、維生素E TPGS、月桂基二醇及脫水山梨糖醇單月桂酸酯之相同非晶形固態分散體中。該非晶形固態分散體可研磨及壓縮成第一層。第二層包含相當於200mg化合物4之量的化合物4之醫藥學上可接受之鹽(例如216.2mg化合物4單鈉鹽單水合物)、20-40%共聚維酮及20-40%羥丙基甲基纖維素，其中所有百分比均為相對於第二層總重量之重量百分比。
在另一實施例中，本發明特徵之醫藥固體劑型為包含兩個層之錠劑。第一層包含化合物1、化合物2及化合物3，其各自調配於非晶形固態分散體中，且第二層包含呈結晶形態的化合物4之醫藥學上可接受之鹽。第一層包含50mg化合物1、8.33mg化合物2、33.33mg化合物3、70-85%共聚維酮及5-10%維生素E TPGS、月桂基二醇及脫水山梨糖醇單月桂酸酯之組合，其中所有百分比均為相對於第一層總重量之重量百分比，且其中化合物1、化合物2及化合物3調配於包含共聚維酮、維生素E TPGS、月桂基二醇及脫水山梨糖醇單月桂酸酯之相同非晶形固態分散體中。該非晶形固態分散體可研磨及壓縮成第一層。第二層包含216.2mg化合物4單鈉鹽單水合物、20-40%共聚維酮及20-40%羥丙基甲基纖維素，其中所有百分比均為相對於第二層總重量之重量百分比。
在另一實施例中，本發明特徵之醫藥固體劑型為包含兩個層之錠劑。第一層包含化合物1、化合物2及化合物3，其各自調配於非晶形固態分散體中，且第二層包含呈結晶形態的化合物4之醫藥學上可接受之鹽。第一層包含5-10%化合物1、1-5%化合物2、2-8%化合物3、70-85%共聚維酮及5-10%維生素E TPGS、月桂基二醇及脫水山梨糖醇單月桂酸酯之組合，其中所有百分比均為相對於第一層總重量之重量百分比，且其中化合物1、化合物2及化合物3調配於包含共聚維酮、維生素E TPGS、月桂基二醇及脫水山梨糖醇單月桂酸酯之相同 非晶形固態分散體中。該非晶形固態分散體可研磨及壓縮成第一層。第二層包含30-50%化合物4之醫藥學上可接受之鹽、30%共聚維酮及30%羥丙基甲基纖維素，其中所有百分比均為相對於第二層總重量之重量百分比。
在另一實施例中，本發明特徵之醫藥固體劑型為包含兩個層之錠劑。第一層包含化合物1、化合物2及化合物3，其各自調配於非晶形固態分散體中，且第二層包含呈結晶形態的化合物4之醫藥學上可接受之鹽。第一層包含50mg化合物1、8.33mg化合物2、33.33mg化合物3、70-85%共聚維酮及5-10%維生素E TPGS、月桂基二醇及脫水山梨糖醇單月桂酸酯之組合，其中所有百分比均為相對於第一層總重量之重量百分比，且其中化合物1、化合物2及化合物3調配於包含共聚維酮、維生素E TPGS、月桂基二醇及脫水山梨糖醇單月桂酸酯之相同非晶形固態分散體中。該非晶形固態分散體可研磨及壓縮成第一層。第二層包含相當於200mg化合物4之量的化合物4之醫藥學上可接受之鹽(例如216.2mg化合物4單鈉鹽單水合物)、30%共聚維酮及30%羥丙基甲基纖維素，其中所有百分比均為相對於第二層總重量之重量百分比。
在另一實施例中，本發明特徵之醫藥固體劑型為包含兩個層之錠劑。第一層包含化合物1、化合物2及化合物3，其各自調配於非晶形固態分散體中，且第二層包含呈結晶形態的化合物4之醫藥學上可接受之鹽。第一層包含50mg化合物1、8.33mg化合物2、33.33mg化合物3、70-85%共聚維酮及5-10%維生素E TPGS、月桂基二醇及脫水山梨糖醇單月桂酸酯之組合，其中所有百分比均為相對於第一層總重量之重量百分比，且其中化合物1、化合物2及化合物3調配於包含共聚維酮、維生素E TPGS、月桂基二醇及脫水山梨糖醇單月桂酸酯之相同非晶形固態分散體中。該非晶形固態分散體可研磨及壓縮成第一 層。第二層包含216.2mg化合物4單鈉鹽單水合物、30%共聚維酮及30%羥丙基甲基纖維素，其中所有百分比均為相對於第二層總重量之重量百分比。
在另一實施例中，本發明特徵之醫藥固體劑型為包含兩個層之錠劑。第一層包含化合物1、化合物2及化合物3，其各自調配於非晶形固態分散體中，且第二層包含呈結晶形態的化合物4之醫藥學上可接受之鹽。第一層包含5-10%化合物1、1-5%化合物2、2-8%化合物3、70-85%醫藥學上可接受之親水性聚合物或醫藥學上可接受之親水性聚合物之組合及5-10%醫藥學上可接受之界面活性劑或醫藥學上可接受之界面活性劑之組合，其中所有百分比均為相對於第一層總重量之重量百分比，且其中化合物1、化合物2及化合物3各自調配於單獨非晶形固態分散體中，且各固態分散體包含(1)親水性聚合物或親水性聚合物組合及(2)界面活性劑或界面活性劑組合中之一者。此等非晶形固態分散體可研磨接著壓縮成第一層。第二層包含30-50%化合物4之醫藥學上可接受之鹽、20-40%醫藥學上可接受之穩化聚合物或醫藥學上可接受之穩化聚合物之組合及20-40%醫藥學上可接受之釋放速率調節聚合物或醫藥學上可接受之釋放速率調節聚合物之組合，其中所有百分比均為相對於第二層總重量之重量百分比。
在另一實施例中，本發明特徵之醫藥固體劑型為包含兩個層之錠劑。第一層包含化合物1、化合物2及化合物3，其各自調配於非晶形固態分散體中，且第二層包含呈結晶形態的化合物4之醫藥學上可接受之鹽。第一層包含50mg化合物1、8.33mg化合物2、33.33mg化合物3、70-85%醫藥學上可接受之親水性聚合物或醫藥學上可接受之親水性聚合物之組合及5-10%醫藥學上可接受之界面活性劑或醫藥學上可接受之界面活性劑之組合，其中所有百分比均為相對於第一層總重量之重量百分比，且其中化合物1、化合物2及化合物3各自調配於 單獨非晶形固態分散體中，且各固態分散體包含(1)親水性聚合物或親水性聚合物組合中之一者及(2)界面活性劑或界面活性劑組合中之一者。此等非晶形固態分散體可研磨接著壓縮成第一層。第二層包含相當於200mg化合物4之量的化合物4之醫藥學上可接受之鹽(例如216.2mg化合物4單鈉鹽單水合物)、20-40%醫藥學上可接受之穩化聚合物或醫藥學上可接受之穩化聚合物之組合及20-40%醫藥學上可接受之釋放速率調節聚合物或醫藥學上可接受之釋放速率調節聚合物之組合，其中所有百分比均為相對於第二層總重量之重量百分比。
在另一實施例中，本發明特徵之醫藥固體劑型為包含兩個層之錠劑。第一層包含化合物1、化合物2及化合物3，其各自調配於非晶形固態分散體中，且第二層包含呈結晶形態的化合物4之醫藥學上可接受之鹽。第一層包含50mg化合物1、8.33mg化合物2、33.33mg化合物3、70-85%醫藥學上可接受之親水性聚合物或醫藥學上可接受之親水性聚合物之組合及5-10%醫藥學上可接受之界面活性劑或醫藥學上可接受之界面活性劑之組合，其中所有百分比均為相對於第一層總重量之重量百分比，且其中化合物1、化合物2及化合物3各自調配於單獨非晶形固態分散體中，且各固態分散體包含(1)親水性聚合物或親水性聚合物組合中之一者及(2)界面活性劑或界面活性劑組合中之一者。此等非晶形固態分散體可研磨接著壓縮成第一層。第二層包含216.2mg化合物4單鈉鹽單水合物、20-40%醫藥學上可接受之穩化聚合物或醫藥學上可接受之穩化聚合物之組合及20-40%醫藥學上可接受之釋放速率調節聚合物或醫藥學上可接受之釋放速率調節聚合物之組合，其中所有百分比均為相對於第二層總重量之重量百分比。
在另一實施例中，本發明特徵之醫藥固體劑型為包含兩個層之錠劑。第一層包含化合物1、化合物2及化合物3，其各自調配於非晶形固態分散體中，且第二層包含呈結晶形態的化合物4之醫藥學上可 接受之鹽。第一層包含5-10%化合物1、1-5%化合物2、2-8%化合物3、70-85%共聚維酮及5-10%維生素E TPGS、脫水山梨糖醇單月桂酸酯及月桂基二醇之組合，其中所有百分比均為相對於第一層總重量之重量百分比，且其中化合物1、化合物2及化合物3各自調配於單獨非晶形固態分散體中。包含化合物1之固態分散體可包含共聚維酮、維生素E TPGS及月桂基二醇；包含化合物2之固態分散體可包含共聚維酮及維生素E TPGS；且包含化合物3之固態分散體可包含共聚維酮及脫水山梨糖醇單月桂酸酯。此等非晶形固態分散體可研磨接著壓縮成第一層。第二層包含30-50%化合物4之醫藥學上可接受之鹽、20-40%共聚維酮及20-40%羥丙基甲基纖維素，其中所有百分比均為相對於第二層總重量之重量百分比。
在另一實施例中，本發明特徵之醫藥固體劑型為包含兩個層之錠劑。第一層包含化合物1、化合物2及化合物3，其各自調配於非晶形固態分散體中，且第二層包含呈結晶形態的化合物4之醫藥學上可接受之鹽。第一層包含50mg化合物1、8.33mg化合物2、33.33mg化合物3、70-85%共聚維酮及5-10%維生素E TPGS、月桂基二醇及脫水山梨糖醇單月桂酸酯之組合，其中所有百分比均為相對於第一層總重量之重量百分比，且其中化合物1、化合物2及化合物3各自調配於單獨非晶形固態分散體中。包含化合物1之固態分散體可包含共聚維酮、維生素E TPGS及月桂基二醇；包含化合物2之固態分散體可包含共聚維酮及維生素E TPGS；且包含化合物3之固態分散體可包含共聚維酮及脫水山梨糖醇單月桂酸酯。此等非晶形固態分散體可研磨接著壓縮成第一層。第二層包含相當於200mg化合物4之量的化合物4之醫藥學上可接受之鹽(例如216.2mg化合物4單鈉鹽單水合物)、20-40%共聚維酮及20-40%羥丙基甲基纖維素，其中所有百分比均為相對於第二層總重量之重量百分比。
在另一實施例中，本發明特徵之醫藥固體劑型為包含兩個層之錠劑。第一層包含化合物1、化合物2及化合物3，其各自調配於非晶形固態分散體中，且第二層包含呈結晶形態的化合物4之醫藥學上可接受之鹽。第一層包含50mg化合物1、8.33mg化合物2、33.33mg化合物3、70-85%共聚維酮及5-10%維生素E TPGS、月桂基二醇及脫水山梨糖醇單月桂酸酯之組合，其中所有百分比均為相對於第一層總重量之重量百分比，且其中化合物1、化合物2及化合物3各自調配於單獨非晶形固態分散體中。包含化合物1之固態分散體可包含共聚維酮、維生素E TPGS及月桂基二醇；包含化合物2之固態分散體可包含共聚維酮及維生素E TPGS；且包含化合物3之固態分散體可包含共聚維酮及脫水山梨糖醇單月桂酸酯。此等非晶形固態分散體可研磨接著壓縮成第一層。第二層包含216.2mg化合物4單鈉鹽單水合物、20-40%共聚維酮及20-40%羥丙基甲基纖維素，其中所有百分比均為相對於第二層總重量之重量百分比。
在另一實施例中，本發明特徵之醫藥固體劑型為包含兩個層之錠劑。第一層包含化合物1、化合物2及化合物3，其各自調配於非晶形固態分散體中，且第二層包含呈結晶形態的化合物4之醫藥學上可接受之鹽。第一層包含5-10%化合物1、1-5%化合物2、2-8%化合物3、70-85%共聚維酮及5-10%維生素E TPGS、月桂基二醇及脫水山梨糖醇單月桂酸酯之組合，其中所有百分比均為相對於第一層總重量之重量百分比，且其中化合物1、化合物2及化合物3各自調配於單獨非晶形固態分散體中。包含化合物1之固態分散體可包含共聚維酮、維生素E TPGS及月桂基二醇；包含化合物2之固態分散體可包含共聚維酮及維生素E TPGS；且包含化合物3之固態分散體可包含共聚維酮及脫水山梨糖醇單月桂酸酯。此等非晶形固態分散體可研磨接著壓縮成第一層。第二層包含30-50%化合物4之醫藥學上可接受之鹽、30%共 聚維酮及30%羥丙基甲基纖維素，其中所有百分比均為相對於第二層總重量之重量百分比。
在另一實施例中，本發明特徵之醫藥固體劑型為包含兩個層之錠劑。第一層包含化合物1、化合物2及化合物3，其各自調配於非晶形固態分散體中，且第二層包含呈結晶形態的化合物4之醫藥學上可接受之鹽。第一層包含50mg化合物1、8.33mg化合物2、33.33mg化合物3、70-85%共聚維酮及5-10%維生素E TPGS、月桂基二醇及脫水山梨糖醇單月桂酸酯之組合，其中所有百分比均為相對於第一層總重量之重量百分比，且其中化合物1、化合物2及化合物3各自調配於單獨非晶形固態分散體中。包含化合物1之固態分散體可包含共聚維酮、維生素E TPGS及月桂基二醇；包含化合物2之固態分散體可包含共聚維酮及維生素E TPGS；且包含化合物3之固態分散體可包含共聚維酮及脫水山梨糖醇單月桂酸酯。此等非晶形固態分散體可研磨接著壓縮成第一層。第二層包含相當於200mg化合物4之量的化合物4之醫藥學上可接受之鹽(例如216.2mg化合物4單鈉鹽單水合物)、30%共聚維酮及30%羥丙基甲基纖維素，其中所有百分比均為相對於第二層總重量之重量百分比。
在另一實施例中，本發明特徵之醫藥固體劑型為包含兩個層之錠劑。第一層包含化合物1、化合物2及化合物3，其各自調配於非晶形固態分散體中，且第二層包含呈結晶形態的化合物4之醫藥學上可接受之鹽。第一層包含50mg化合物1、8.33mg化合物2、33.33mg化合物3、70-85%共聚維酮及5-10%維生素E TPGS、月桂基二醇及脫水山梨糖醇單月桂酸酯之組合，其中所有百分比均為相對於第一層總重量之重量百分比，且其中化合物1、化合物2及化合物3各自調配於單獨非晶形固態分散體中。包含化合物1之固態分散體可包含共聚維酮、維生素E TPGS及月桂基二醇；包含化合物2之固態分散體可包含 共聚維酮及維生素E TPGS；且包含化合物3之固態分散體可包含共聚維酮及脫水山梨糖醇單月桂酸酯。此等非晶形固態分散體可研磨接著壓縮成第一層。第二層包含216.2mg化合物4單鈉鹽單水合物、30%共聚維酮及30%羥丙基甲基纖維素，其中所有百分比均為相對於第二層總重量之重量百分比。
在本文所述之各個及每一實施例、態樣及實例中，當使用在100RPM及37℃下操作之標準USP溶解裝置2(槳)使醫藥固體劑型溶解於900mL溶解介質中時，固體劑型可例如具有以下釋放概況：固體劑型中之50-60%化合物1在1小時內釋放，固體劑型中之50-60%化合物2在1小時內釋放，固體劑型中之50-60%化合物3在1小時內釋放，且固體劑型中之0.5-2%化合物4在1小時內釋放。溶解介質為具有15mM cTAB作為界面活性劑之0.05M磷酸鈉緩衝劑(pH 6.8)。
在本文所述之各個及每一實施例、態樣及實例中，當使用在100RPM及37℃下操作之標準USP溶解裝置2(槳)使醫藥固體劑型溶解於900mL溶解介質中時，固體劑型可例如具有以下釋放概況：固體劑型中之95-100%化合物1在4小時內釋放，固體劑型中之95-100%化合物2在4小時內釋放，固體劑型中之95-100%化合物3在4小時內釋放，且固體劑型中之10-15%化合物4在4小時內釋放。溶解介質為具有15mM cTAB作為界面活性劑之0.05M磷酸鈉緩衝劑(pH 6.8)。
在本文所述之各個及每一實施例、態樣及實例中，當使用在100RPM及37℃下操作之標準USP溶解裝置2(槳)使醫藥固體劑型溶解於900mL溶解介質中時，固體劑型可例如具有以下釋放概況：固體劑型中之95-100%化合物1在6小時內釋放，固體劑型中之95-100%化合物2在6小時內釋放，固體劑型中之95-100%化合物3在6小時內釋放，且固體劑型中之15-20%化合物4在6小時內釋放。溶解介質為具有15mM cTAB作為界面活性劑之0.05M磷酸鈉緩衝劑(pH 6.8)。
在本文所述之各個及每一實施例、態樣及實例中，當使用在100RPM及37℃下操作之標準USP溶解裝置2(槳)使醫藥固體劑型溶解於900mL溶解介質中時，固體劑型可例如具有以下釋放概況：固體劑型中之100%化合物1在8小時內釋放，固體劑型中之100%化合物2在8小時內釋放，固體劑型中之100%化合物3在8小時內釋放，固體劑型中之20-30%化合物4在8小時內釋放，固體劑型中之30-40%化合物4在12小時內釋放，且固體劑型中之40-60%化合物4在16小時內釋放。溶解介質為具有15mM cTAB作為界面活性劑之0.05M磷酸鈉緩衝劑(pH 6.8)。
在本文所述之各個及每一實施例、態樣及實例中，當使用在100RPM及37℃下操作之標準USP溶解裝置2(槳)使醫藥固體劑型溶解於900mL溶解介質中時，固體劑型可例如具有以下釋放概況：固體劑型中之100%化合物1在8小時內釋放，固體劑型中之100%化合物2在8小時內釋放，固體劑型中之100%化合物3在8小時內釋放，固體劑型中之20-30%化合物4在8小時內釋放，固體劑型中之30-40%化合物4在12小時內釋放，固體劑型中之40-60%化合物4在16小時內釋放，且固體劑型中之60-80%化合物4在24小時內釋放。溶解介質為具有15mM cTAB作為界面活性劑之0.05M磷酸鈉緩衝劑(pH 6.8)。
因此，在另一實施例中，本發明特徵之醫藥固體劑型為包含兩個層之錠劑。第一層包含化合物1、化合物2及化合物3，其各自調配於非晶形固態分散體中，且第二層包含呈結晶形態的化合物4之醫藥學上可接受之鹽。第一層包含5-10%化合物1、1-5%化合物2、2-8%化合物3、70-85%醫藥學上可接受之親水性聚合物或醫藥學上可接受之親水性聚合物之組合及5-10%醫藥學上可接受之界面活性劑或醫藥學上可接受之界面活性劑之組合，其中所有百分比均為相對於第一層總重量之重量百分比。第二層包含30-50%化合物4之醫藥學上可接受之 鹽、20-40%醫藥學上可接受之穩化聚合物或醫藥學上可接受之穩化聚合物之組合及20-40%醫藥學上可接受之釋放速率調節聚合物或醫藥學上可接受之釋放速率調節聚合物之組合，其中所有百分比均為相對於第二層總重量之重量百分比。當使用在100RPM及37℃下操作之標準USP溶解裝置2(槳)使醫藥固體劑型溶解於900mL溶解介質中時，固體劑型可具有以下釋放概況：固體劑型中之100%化合物1在8小時內釋放，固體劑型中之100%化合物2在8小時內釋放，固體劑型中之100%化合物3在8小時內釋放，固體劑型中之20-30%化合物4在8小時內釋放，固體劑型中之30-40%化合物4在12小時內釋放，固體劑型中之40-60%化合物4在16小時內釋放，且固體劑型中之60-80%化合物4在24小時內釋放。溶解介質為具有15mM cTAB作為界面活性劑之0.05M磷酸鈉緩衝劑(pH 6.8)。
在另一實施例中，本發明特徵之醫藥固體劑型為包含兩個層之錠劑。第一層包含化合物1、化合物2及化合物3，其各自調配於非晶形固態分散體中，且第二層包含呈結晶形態的化合物4之醫藥學上可接受之鹽。第一層包含50mg化合物1、8.33mg化合物2、33.33mg化合物3、70-85%醫藥學上可接受之親水性聚合物或醫藥學上可接受之親水性聚合物之組合及5-10%醫藥學上可接受之界面活性劑或醫藥學上可接受之界面活性劑之組合，其中所有百分比均為相對於第一層總重量之重量百分比。第二層包含相當於200mg化合物4之量的化合物4之醫藥學上可接受之鹽(例如216.2mg化合物4單鈉鹽單水合物)、20-40%醫藥學上可接受之穩化聚合物或醫藥學上可接受之穩化聚合物之組合及20-40%醫藥學上可接受之釋放速率調節聚合物或醫藥學上可接受之釋放速率調節聚合物之組合，其中所有百分比均為相對於第二層總重量之重量百分比。當使用在100RPM及37℃下操作之標準USP溶解裝置2(槳)使醫藥固體劑型溶解於900mL溶解介質中時，固體劑 型可具有以下釋放概況：固體劑型中之100%化合物1在8小時內釋放，固體劑型中之100%化合物2在8小時內釋放，固體劑型中之100%化合物3在8小時內釋放，固體劑型中之20-30%化合物4在8小時內釋放，固體劑型中之30-40%化合物4在12小時內釋放，固體劑型中之40-60%化合物4在16小時內釋放，且固體劑型中之60-80%化合物4在24小時內釋放。溶解介質為具有15mM cTAB作為界面活性劑之0.05M磷酸鈉緩衝劑(pH 6.8)。
在另一實施例中，本發明特徵之醫藥固體劑型為包含兩個層之錠劑。第一層包含化合物1、化合物2及化合物3，其各自調配於非晶形固態分散體中，且第二層包含呈結晶形態的化合物4之醫藥學上可接受之鹽。第一層包含50mg化合物1、8.33mg化合物2、33.33mg化合物3、70-85%醫藥學上可接受之親水性聚合物或醫藥學上可接受之親水性聚合物之組合及5-10%醫藥學上可接受之界面活性劑或醫藥學上可接受之界面活性劑之組合，其中所有百分比均為相對於第一層總重量之重量百分比。第二層包含216.2mg化合物4單鈉鹽單水合物、20-40%醫藥學上可接受之穩化聚合物或醫藥學上可接受之穩化聚合物之組合及20-40%醫藥學上可接受之釋放速率調節聚合物或醫藥學上可接受之釋放速率調節聚合物之組合，其中所有百分比均為相對於第二層總重量之重量百分比。當使用在100RPM及37℃下操作之標準USP溶解裝置2(槳)使醫藥固體劑型溶解於900mL溶解介質中時，固體劑型可具有以下釋放概況：固體劑型中之100%化合物1在8小時內釋放，固體劑型中之100%化合物2在8小時內釋放，固體劑型中之100%化合物3在8小時內釋放，固體劑型中之20-30%化合物4在8小時內釋放，固體劑型中之30-40%化合物4在12小時內釋放，固體劑型中之40-60%化合物4在16小時內釋放，且固體劑型中之60-80%化合物4在24小時內釋放。溶解介質為具有15mM cTAB作為界面活性劑之 0.05M磷酸鈉緩衝劑(pH 6.8)。
在另一實施例中，本發明特徵之醫藥固體劑型為包含兩個層之錠劑。第一層包含化合物1、化合物2及化合物3，其各自調配於非晶形固態分散體中，且第二層包含呈結晶形態的化合物4之醫藥學上可接受之鹽。第一層包含5-10%化合物1、1-5%化合物2、2-8%化合物3、70-85%共聚維酮及5-10%維生素E TPGS、脫水山梨糖醇單月桂酸酯及月桂基二醇之組合，其中所有百分比均為相對於第一層總重量之重量百分比。第二層包含30-50%化合物4之醫藥學上可接受之鹽、20-40%共聚維酮及20-40%羥丙基甲基纖維素，其中所有百分比均為相對於第二層總重量之重量百分比。當使用在100RPM及37℃下操作之標準USP溶解裝置2(槳)使醫藥固體劑型溶解於900mL溶解介質中時，固體劑型可具有以下釋放概況：固體劑型中之100%化合物1在8小時內釋放，固體劑型中之100%化合物2在8小時內釋放，固體劑型中之100%化合物3在8小時內釋放，固體劑型中之20-30%化合物4在8小時內釋放，固體劑型中之30-40%化合物4在12小時內釋放，固體劑型中之40-60%化合物4在16小時內釋放，且固體劑型中之60-80%化合物4在24小時內釋放。溶解介質為具有15mM cTAB作為界面活性劑之0.05M磷酸鈉緩衝劑(pH 6.8)。
在另一實施例中，本發明特徵之醫藥固體劑型為包含兩個層之錠劑。第一層包含化合物1、化合物2及化合物3，其各自調配於非晶形固態分散體中，且第二層包含呈結晶形態的化合物4之醫藥學上可接受之鹽。第一層包含50mg化合物1、8.33mg化合物2、33.33mg化合物3、70-85%共聚維酮及5-10%維生素E TPGS、脫水山梨糖醇單月桂酸酯及月桂基二醇之組合，其中所有百分比均為相對於第一層總重量之重量百分比。第二層包含相當於200mg化合物4之量的化合物4之醫藥學上可接受之鹽(例如216.2mg化合物4單鈉鹽單水合物)、20- 40%共聚維酮及20-40%羥丙基甲基纖維素，其中所有百分比均為相對於第二層總重量之重量百分比。當使用在100RPM及37℃下操作之標準USP溶解裝置2(槳)使醫藥固體劑型溶解於900mL溶解介質中時，固體劑型可具有以下釋放概況：固體劑型中之100%化合物1在8小時內釋放，固體劑型中之100%化合物2在8小時內釋放，固體劑型中之100%化合物3在8小時內釋放，固體劑型中之20-30%化合物4在8小時內釋放，固體劑型中之30-40%化合物4在12小時內釋放，固體劑型中之40-60%化合物4在16小時內釋放，且固體劑型中之60-80%化合物4在24小時內釋放。溶解介質為具有15mM cTAB作為界面活性劑之0.05M磷酸鈉緩衝劑(pH 6.8)。
在另一實施例中，本發明特徵之醫藥固體劑型為包含兩個層之錠劑。第一層包含化合物1、化合物2及化合物3，其各自調配於非晶形固態分散體中，且第二層包含呈結晶形態的化合物4之醫藥學上可接受之鹽。第一層包含50mg化合物1、8.33mg化合物2、33.33mg化合物3、70-85%共聚維酮及5-10%維生素E TPGS、脫水山梨糖醇單月桂酸酯及月桂基二醇之組合，其中所有百分比均為相對於第一層總重量之重量百分比。第二層包含216.2mg化合物4單鈉鹽單水合物、20-40%共聚維酮及20-40%羥丙基甲基纖維素，其中所有百分比均為相對於第二層總重量之重量百分比。當使用在100RPM及37℃下操作之標準USP溶解裝置2(槳)使醫藥固體劑型溶解於900mL溶解介質中時，固體劑型可具有以下釋放概況：固體劑型中之100%化合物1在8小時內釋放，固體劑型中之100%化合物2在8小時內釋放，固體劑型中之100%化合物3在8小時內釋放，固體劑型中之20-30%化合物4在8小時內釋放，固體劑型中之30-40%化合物4在12小時內釋放，固體劑型中之40-60%化合物4在16小時內釋放，且固體劑型中之60-80%化合物4在24小時內釋放。溶解介質為具有15mM cTAB作為界面活性劑之 0.05M磷酸鈉緩衝劑(pH 6.8)。
在另一實施例中，本發明特徵之醫藥固體劑型為包含兩個層之錠劑。第一層包含化合物1、化合物2及化合物3，其各自調配於非晶形固態分散體中，且第二層包含呈結晶形態的化合物4之醫藥學上可接受之鹽。第一層包含5-10%化合物1、1-5%化合物2、2-8%化合物3、70-85%共聚維酮及5-10%維生素E TPGS、脫水山梨糖醇單月桂酸酯及月桂基二醇之組合，其中所有百分比均為相對於第一層總重量之重量百分比。第二層包含30-50%化合物4之醫藥學上可接受之鹽、30%共聚維酮及30%羥丙基甲基纖維素，其中所有百分比均為相對於第二層總重量之重量百分比。當使用在100RPM及37℃下操作之標準USP溶解裝置2(槳)使醫藥固體劑型溶解於900mL溶解介質中時，固體劑型可具有以下釋放概況：固體劑型中之100%化合物1在8小時內釋放，固體劑型中之100%化合物2在8小時內釋放，固體劑型中之100%化合物3在8小時內釋放，固體劑型中之20-30%化合物4在8小時內釋放，固體劑型中之30-40%化合物4在12小時內釋放，固體劑型中之40-60%化合物4在16小時內釋放，且固體劑型中之60-80%化合物4在24小時內釋放。溶解介質為具有15mM cTAB作為界面活性劑之0.05M磷酸鈉緩衝劑(pH 6.8)。
在另一實施例中，本發明特徵之醫藥固體劑型為包含兩個層之錠劑。第一層包含化合物1、化合物2及化合物3，其各自調配於非晶形固態分散體中，且第二層包含呈結晶形態的化合物4之醫藥學上可接受之鹽。第一層包含50mg化合物1、8.33mg化合物2、33.33mg化合物3、70-85%共聚維酮及5-10%維生素E TPGS、脫水山梨糖醇單月桂酸酯及月桂基二醇之組合，其中所有百分比均為相對於第一層總重量之重量百分比。第二層包含相當於200mg化合物4之量的化合物4之醫藥學上可接受之鹽(例如216.2mg化合物4單鈉鹽單水合物)、30%共 聚維酮及30%羥丙基甲基纖維素，其中所有百分比均為相對於第二層總重量之重量百分比。當使用在100RPM及37℃下操作之標準USP溶解裝置2(槳)使醫藥固體劑型溶解於900mL溶解介質中時，固體劑型可具有以下釋放概況：固體劑型中之100%化合物1在8小時內釋放，固體劑型中之100%化合物2在8小時內釋放，固體劑型中之100%化合物3在8小時內釋放，固體劑型中之20-30%化合物4在8小時內釋放，固體劑型中之30-40%化合物4在12小時內釋放，固體劑型中之40-60%化合物4在16小時內釋放，且固體劑型中之60-80%化合物4在24小時內釋放。溶解介質為具有15mM cTAB作為界面活性劑之0.05M磷酸鈉緩衝劑(pH 6.8)。
在另一實施例中，本發明特徵之醫藥固體劑型為包含兩個層之錠劑。第一層包含化合物1、化合物2及化合物3，其各自調配於非晶形固態分散體中，且第二層包含呈結晶形態的化合物4之醫藥學上可接受之鹽。第一層包含50mg化合物1、8.33mg化合物2、33.33mg化合物3、70-85%共聚維酮及5-10%維生素E TPGS、脫水山梨糖醇單月桂酸酯及月桂基二醇之組合，其中所有百分比均為相對於第一層總重量之重量百分比。第二層包含216.2mg化合物4單鈉鹽單水合物、30%共聚維酮及30%羥丙基甲基纖維素，其中所有百分比均為相對於第二層總重量之重量百分比。當使用在100RPM及37℃下操作之標準USP溶解裝置2(槳)使醫藥固體劑型溶解於900mL溶解介質中時，固體劑型可具有以下釋放概況：固體劑型中之100%化合物1在8小時內釋放，固體劑型中之100%化合物2在8小時內釋放，固體劑型中之100%化合物3在8小時內釋放，固體劑型中之20-30%化合物4在8小時內釋放，固體劑型中之30-40%化合物4在12小時內釋放，固體劑型中之40-60%化合物4在16小時內釋放，且固體劑型中之60-80%化合物4在24小時內釋放。溶解介質為具有15mM cTAB作為界面活性劑之0.05M磷 酸鈉緩衝劑(pH 6.8)。
在另一實施例中，本發明特徵之醫藥固體劑型為包含兩個層之錠劑。第一層包含化合物1、化合物2及化合物3，其各自調配於非晶形固態分散體中，且第二層包含呈結晶形態的化合物4之醫藥學上可接受之鹽。第一層包含5-10%化合物1、1-5%化合物2、2-8%化合物3、70-85%醫藥學上可接受之親水性聚合物或醫藥學上可接受之親水性聚合物之組合及5-10%醫藥學上可接受之界面活性劑或醫藥學上可接受之界面活性劑之組合，其中所有百分比均為相對於第一層總重量之重量百分比，且其中化合物1、化合物2及化合物3調配於包含(1)親水性聚合物或親水性聚合物組合及(2)界面活性劑或界面活性劑組合之相同非晶形固態分散體中。該非晶形固態分散體可研磨及壓縮成第一層。第二層包含30-50%化合物4之醫藥學上可接受之鹽、20-40%醫藥學上可接受之穩化聚合物或醫藥學上可接受之穩化聚合物之組合及20-40%醫藥學上可接受之釋放速率調節聚合物或醫藥學上可接受之釋放速率調節聚合物之組合，其中所有百分比均為相對於第二層總重量之重量百分比。當使用在100RPM及37℃下操作之標準USP溶解裝置2(槳)使醫藥固體劑型溶解於900mL溶解介質中時，固體劑型可具有以下釋放概況：固體劑型中之100%化合物1在8小時內釋放，固體劑型中之100%化合物2在8小時內釋放，固體劑型中之100%化合物3在8小時內釋放，固體劑型中之20-30%化合物4在8小時內釋放，固體劑型中之30-40%化合物4在12小時內釋放，固體劑型中之40-60%化合物4在16小時內釋放，且固體劑型中之60-80%化合物4在24小時內釋放。溶解介質為具有15mM cTAB作為界面活性劑之0.05M磷酸鈉緩衝劑(pH 6.8)。
在另一實施例中，本發明特徵之醫藥固體劑型為包含兩個層之錠劑。第一層包含化合物1、化合物2及化合物3，其各自調配於非晶 形固態分散體中，且第二層包含呈結晶形態的化合物4之醫藥學上可接受之鹽。第一層包含50mg化合物1、8.33mg化合物2、33.33mg化合物3、70-85%醫藥學上可接受之親水性聚合物或醫藥學上可接受之親水性聚合物之組合及5-10%醫藥學上可接受之界面活性劑或醫藥學上可接受之界面活性劑之組合，其中所有百分比均為相對於第一層總重量之重量百分比，且其中化合物1、化合物2及化合物3調配於包含(1)親水性聚合物或親水性聚合物組合及(2)界面活性劑或界面活性劑組合之相同非晶形固態分散體中。該非晶形固態分散體可研磨及壓縮成第一層。第二層包含相當於200mg化合物4之量的化合物4之醫藥學上可接受之鹽(例如216.2mg化合物4單鈉鹽單水合物)、20-40%醫藥學上可接受之穩化聚合物或醫藥學上可接受之穩化聚合物之組合及20-40%醫藥學上可接受之釋放速率調節聚合物或醫藥學上可接受之釋放速率調節聚合物之組合，其中所有百分比均為相對於第二層總重量之重量百分比。當使用在100RPM及37℃下操作之標準USP溶解裝置2(槳)使醫藥固體劑型溶解於900mL溶解介質中時，固體劑型可具有以下釋放概況：固體劑型中之100%化合物1在8小時內釋放，固體劑型中之100%化合物2在8小時內釋放，固體劑型中之100%化合物3在8小時內釋放，固體劑型中之20-30%化合物4在8小時內釋放，固體劑型中之30-40%化合物4在12小時內釋放，固體劑型中之40-60%化合物4在16小時內釋放，且固體劑型中之60-80%化合物4在24小時內釋放。溶解介質為具有15mM cTAB作為界面活性劑之0.05M磷酸鈉緩衝劑(pH 6.8)。
在另一實施例中，本發明特徵之醫藥固體劑型為包含兩個層之錠劑。第一層包含化合物1、化合物2及化合物3，其各自調配於非晶形固態分散體中，且第二層包含呈結晶形態的化合物4之醫藥學上可接受之鹽。第一層包含50mg化合物1、8.33mg化合物2、33.33mg化 合物3、70-85%醫藥學上可接受之親水性聚合物或醫藥學上可接受之親水性聚合物之組合及5-10%醫藥學上可接受之界面活性劑或醫藥學上可接受之界面活性劑之組合，其中所有百分比均為相對於第一層總重量之重量百分比，且其中化合物1、化合物2及化合物3調配於包含(1)親水性聚合物或親水性聚合物組合及(2)界面活性劑或界面活性劑組合之相同非晶形固態分散體中。該非晶形固態分散體可研磨及壓縮成第一層。第二層包含216.2mg化合物4單鈉鹽單水合物、20-40%醫藥學上可接受之穩化聚合物或醫藥學上可接受之穩化聚合物之組合及20-40%醫藥學上可接受之釋放速率調節聚合物或醫藥學上可接受之釋放速率調節聚合物之組合，其中所有百分比均為相對於第二層總重量之重量百分比。當使用在100RPM及37℃下操作之標準USP溶解裝置2(槳)使醫藥固體劑型溶解於900mL溶解介質中時，固體劑型可具有以下釋放概況：固體劑型中之100%化合物1在8小時內釋放，固體劑型中之100%化合物2在8小時內釋放，固體劑型中之100%化合物3在8小時內釋放，固體劑型中之20-30%化合物4在8小時內釋放，固體劑型中之30-40%化合物4在12小時內釋放，固體劑型中之40-60%化合物4在16小時內釋放，且固體劑型中之60-80%化合物4在24小時內釋放。溶解介質為具有15mM cTAB作為界面活性劑之0.05M磷酸鈉緩衝劑(pH 6.8)。
在另一實施例中，本發明特徵之醫藥固體劑型為包含兩個層之錠劑。第一層包含化合物1、化合物2及化合物3，其各自調配於非晶形固態分散體中，且第二層包含呈結晶形態的化合物4之醫藥學上可接受之鹽。第一層包含5-10%化合物1、1-5%化合物2、2-8%化合物3、70-85%共聚維酮及5-10%維生素E TPGS、脫水山梨糖醇單月桂酸酯及月桂基二醇之組合，其中所有百分比均為相對於第一層總重量之重量百分比，且其中化合物1、化合物2及化合物3調配於包含共聚維 酮、維生素E TPGS、月桂基二醇及脫水山梨糖醇單月桂酸酯之相同非晶形固態分散體中。該非晶形固態分散體可研磨及壓縮成第一層。第二層包含30-50%化合物4之醫藥學上可接受之鹽、20-40%共聚維酮及20-40%羥丙基甲基纖維素，其中所有百分比均為相對於第二層總重量之重量百分比。當使用在100RPM及37℃下操作之標準USP溶解裝置2(槳)使醫藥固體劑型溶解於900mL溶解介質中時，固體劑型可具有以下釋放概況：固體劑型中之100%化合物1在8小時內釋放，固體劑型中之100%化合物2在8小時內釋放，固體劑型中之100%化合物3在8小時內釋放，固體劑型中之20-30%化合物4在8小時內釋放，固體劑型中之30-40%化合物4在12小時內釋放，固體劑型中之40-60%化合物4在16小時內釋放，且固體劑型中之60-80%化合物4在24小時內釋放。溶解介質為具有15mM cTAB作為界面活性劑之0.05M磷酸鈉緩衝劑(pH 6.8)。
在另一實施例中，本發明特徵之醫藥固體劑型為包含兩個層之錠劑。第一層包含化合物1、化合物2及化合物3，其各自調配於非晶形固態分散體中，且第二層包含呈結晶形態的化合物4之醫藥學上可接受之鹽。第一層包含50mg化合物1、8.33mg化合物2、33.33mg化合物3、70-85%共聚維酮及5-10%維生素E TPGS、月桂基二醇及脫水山梨糖醇單月桂酸酯之組合，其中所有百分比均為相對於第一層總重量之重量百分比，且其中化合物1、化合物2及化合物3調配於包含共聚維酮、維生素E TPGS、月桂基二醇及脫水山梨糖醇單月桂酸酯之相同非晶形固態分散體中。該非晶形固態分散體可研磨及壓縮成第一層。第二層包含相當於200mg化合物4之量的化合物4之醫藥學上可接受之鹽(例如216.2mg化合物4單鈉鹽單水合物)、20-40%共聚維酮及20-40%羥丙基甲基纖維素，其中所有百分比均為相對於第二層總重量之重量百分比。當使用在100RPM及37℃下操作之標準USP溶解裝 置2(槳)使醫藥固體劑型溶解於900mL溶解介質中時，固體劑型可具有以下釋放概況：固體劑型中之100%化合物1在8小時內釋放，固體劑型中之100%化合物2在8小時內釋放，固體劑型中之100%化合物3在8小時內釋放，固體劑型中之20-30%化合物4在8小時內釋放，固體劑型中之30-40%化合物4在12小時內釋放，固體劑型中之40-60%化合物4在16小時內釋放，且固體劑型中之60-80%化合物4在24小時內釋放。溶解介質為具有15mM cTAB作為界面活性劑之0.05M磷酸鈉緩衝劑(pH 6.8)。
在另一實施例中，本發明特徵之醫藥固體劑型為包含兩個層之錠劑。第一層包含化合物1、化合物2及化合物3，其各自調配於非晶形固態分散體中，且第二層包含呈結晶形態的化合物4之醫藥學上可接受之鹽。第一層包含50mg化合物1、8.33mg化合物2、33.33mg化合物3、70-85%共聚維酮及5-10%維生素E TPGS、月桂基二醇及脫水山梨糖醇單月桂酸酯之組合，其中所有百分比均為相對於第一層總重量之重量百分比，且其中化合物1、化合物2及化合物3調配於包含共聚維酮、維生素E TPGS、月桂基二醇及脫水山梨糖醇單月桂酸酯之相同非晶形固態分散體中。該非晶形固態分散體可研磨及壓縮成第一層。第二層包含216.2mg化合物4單鈉鹽單水合物、20-40%共聚維酮及20-40%羥丙基甲基纖維素，其中所有百分比均為相對於第二層總重量之重量百分比。當使用在100RPM及37℃下操作之標準USP溶解裝置2(槳)使醫藥固體劑型溶解於900mL溶解介質中時，固體劑型可具有以下釋放概況：固體劑型中之100%化合物1在8小時內釋放，固體劑型中之100%化合物2在8小時內釋放，固體劑型中之100%化合物3在8小時內釋放，固體劑型中之20-30%化合物4在8小時內釋放，固體劑型中之30-40%化合物4在12小時內釋放，固體劑型中之40-60%化合物4在16小時內釋放，且固體劑型中之60-80%化合物4在24小時內釋 放。溶解介質為具有15mM cTAB作為界面活性劑之0.05M磷酸鈉緩衝劑(pH 6.8)。
在另一實施例中，本發明特徵之醫藥固體劑型為包含兩個層之錠劑。第一層包含化合物1、化合物2及化合物3，其各自調配於非晶形固態分散體中，且第二層包含呈結晶形態的化合物4之醫藥學上可接受之鹽。第一層包含5-10%化合物1、1-5%化合物2、2-8%化合物3、70-85%共聚維酮及5-10%維生素E TPGS、月桂基二醇及脫水山梨糖醇單月桂酸酯之組合，其中所有百分比均為相對於第一層總重量之重量百分比，且其中化合物1、化合物2及化合物3調配於包含共聚維酮、維生素E TPGS、月桂基二醇及脫水山梨糖醇單月桂酸酯之相同非晶形固態分散體中。該非晶形固態分散體可研磨及壓縮成第一層。第二層包含30-50%化合物4之醫藥學上可接受之鹽、30%共聚維酮及30%羥丙基甲基纖維素，其中所有百分比均為相對於第二層總重量之重量百分比。當使用在100RPM及37℃下操作之標準USP溶解裝置2(槳)使醫藥固體劑型溶解於900mL溶解介質中時，固體劑型可具有以下釋放概況：固體劑型中之100%化合物1在8小時內釋放，固體劑型中之100%化合物2在8小時內釋放，固體劑型中之100%化合物3在8小時內釋放，固體劑型中之20-30%化合物4在8小時內釋放，固體劑型中之30-40%化合物4在12小時內釋放，固體劑型中之40-60%化合物4在16小時內釋放，且固體劑型中之60-80%化合物4在24小時內釋放。溶解介質為具有15mM cTAB作為界面活性劑之0.05M磷酸鈉緩衝劑(pH 6.8)。
在另一實施例中，本發明特徵之醫藥固體劑型為包含兩個層之錠劑。第一層包含化合物1、化合物2及化合物3，其各自調配於非晶形固態分散體中，且第二層包含呈結晶形態的化合物4之醫藥學上可接受之鹽。第一層包含50mg化合物1、8.33mg化合物2、33.33mg化 合物3、70-85%共聚維酮及5-10%維生素E TPGS、月桂基二醇及脫水山梨糖醇單月桂酸酯之組合，其中所有百分比均為相對於第一層總重量之重量百分比，且其中化合物1、化合物2及化合物3調配於包含共聚維酮、維生素E TPGS、月桂基二醇及脫水山梨糖醇單月桂酸酯之相同非晶形固態分散體中。該非晶形固態分散體可研磨及壓縮成第一層。第二層包含相當於200mg化合物4之量的化合物4之醫藥學上可接受之鹽(例如216.2mg化合物4單鈉鹽單水合物)、30%共聚維酮及30%羥丙基甲基纖維素，其中所有百分比均為相對於第二層總重量之重量百分比。當使用在100RPM及37℃下操作之標準USP溶解裝置2(槳)使醫藥固體劑型溶解於900mL溶解介質中時，固體劑型可具有以下釋放概況：固體劑型中之100%化合物1在8小時內釋放，固體劑型中之100%化合物2在8小時內釋放，固體劑型中之100%化合物3在8小時內釋放，固體劑型中之20-30%化合物4在8小時內釋放，固體劑型中之30-40%化合物4在12小時內釋放，固體劑型中之40-60%化合物4在16小時內釋放，且固體劑型中之60-80%化合物4在24小時內釋放。溶解介質為具有15mM cTAB作為界面活性劑之0.05M磷酸鈉緩衝劑(pH 6.8)。
在另一實施例中，本發明特徵之醫藥固體劑型為包含兩個層之錠劑。第一層包含化合物1、化合物2及化合物3，其各自調配於非晶形固態分散體中，且第二層包含呈結晶形態的化合物4之醫藥學上可接受之鹽。第一層包含50mg化合物1、8.33mg化合物2、33.33mg化合物3、70-85%共聚維酮及5-10%維生素E TPGS、月桂基二醇及脫水山梨糖醇單月桂酸酯之組合，其中所有百分比均為相對於第一層總重量之重量百分比，且其中化合物1、化合物2及化合物3調配於包含共聚維酮、維生素E TPGS、月桂基二醇及脫水山梨糖醇單月桂酸酯之相同非晶形固態分散體中。該非晶形固態分散體可研磨及壓縮成第一 層。第二層包含216.2mg化合物4單鈉鹽單水合物、30%共聚維酮及30%羥丙基甲基纖維素，其中所有百分比均為相對於第二層總重量之重量百分比。當使用在100RPM及37℃下操作之標準USP溶解裝置2(槳)使醫藥固體劑型溶解於900mL溶解介質中時，固體劑型可具有以下釋放概況：固體劑型中之100%化合物1在8小時內釋放，固體劑型中之100%化合物2在8小時內釋放，固體劑型中之100%化合物3在8小時內釋放，固體劑型中之20-30%化合物4在8小時內釋放，固體劑型中之30-40%化合物4在12小時內釋放，固體劑型中之40-60%化合物4在16小時內釋放，且固體劑型中之60-80%化合物4在24小時內釋放。溶解介質為具有15mM cTAB作為界面活性劑之0.05M磷酸鈉緩衝劑(pH 6.8)。
在另一實施例中，本發明特徵之醫藥固體劑型為包含兩個層之錠劑。第一層包含化合物1、化合物2及化合物3，其各自調配於非晶形固態分散體中，且第二層包含呈結晶形態的化合物4之醫藥學上可接受之鹽。第一層包含5-10%化合物1、1-5%化合物2、2-8%化合物3、70-85%醫藥學上可接受之親水性聚合物或醫藥學上可接受之親水性聚合物之組合及5-10%醫藥學上可接受之界面活性劑或醫藥學上可接受之界面活性劑之組合，其中所有百分比均為相對於第一層總重量之重量百分比，且其中化合物1、化合物2及化合物3各自調配於單獨非晶形固態分散體中，且各固態分散體包含(1)親水性聚合物或親水性聚合物組合及(2)界面活性劑或界面活性劑組合中之一者。此等非晶形固態分散體可研磨接著壓縮成第一層。第二層包含30-50%化合物4之醫藥學上可接受之鹽、20-40%醫藥學上可接受之穩化聚合物或醫藥學上可接受之穩化聚合物之組合及20-40%醫藥學上可接受之釋放速率調節聚合物或醫藥學上可接受之釋放速率調節聚合物之組合，其中所有百分比均為相對於第二層總重量之重量百分比。當使用在 100RPM及37℃下操作之標準USP溶解裝置2(槳)使醫藥固體劑型溶解於900mL溶解介質中時，固體劑型可具有以下釋放概況：固體劑型中之100%化合物1在8小時內釋放，固體劑型中之100%化合物2在8小時內釋放，固體劑型中之100%化合物3在8小時內釋放，固體劑型中之20-30%化合物4在8小時內釋放，固體劑型中之30-40%化合物4在12小時內釋放，固體劑型中之40-60%化合物4在16小時內釋放，且固體劑型中之60-80%化合物4在24小時內釋放。溶解介質為具有15mM cTAB作為界面活性劑之0.05M磷酸鈉緩衝劑(pH 6.8)。
在另一實施例中，本發明特徵之醫藥固體劑型為包含兩個層之錠劑。第一層包含化合物1、化合物2及化合物3，其各自調配於非晶形固態分散體中，且第二層包含呈結晶形態的化合物4之醫藥學上可接受之鹽。第一層包含50mg化合物1、8.33mg化合物2、33.33mg化合物3、70-85%醫藥學上可接受之親水性聚合物或醫藥學上可接受之親水性聚合物之組合及5-10%醫藥學上可接受之界面活性劑或醫藥學上可接受之界面活性劑之組合，其中所有百分比均為相對於第一層總重量之重量百分比，且其中化合物1、化合物2及化合物3各自調配於單獨非晶形固態分散體中，且各固態分散體包含(1)親水性聚合物或親水性聚合物組合中之一者及(2)界面活性劑或界面活性劑組合中之一者。此等非晶形固態分散體可研磨接著壓縮成第一層。第二層包含相當於200mg化合物4之量的化合物4之醫藥學上可接受之鹽(例如216.2mg化合物4單鈉鹽單水合物)、20-40%醫藥學上可接受之穩化聚合物或醫藥學上可接受之穩化聚合物之組合及20-40%醫藥學上可接受之釋放速率調節聚合物或醫藥學上可接受之釋放速率調節聚合物之組合，其中所有百分比均為相對於第二層總重量之重量百分比。當使用在100RPM及37℃下操作之標準USP溶解裝置2(槳)使醫藥固體劑型溶解於900mL溶解介質中時，固體劑型可具有以下釋放概況：固體 劑型中之100%化合物1在8小時內釋放，固體劑型中之100%化合物2在8小時內釋放，固體劑型中之100%化合物3在8小時內釋放，固體劑型中之20-30%化合物4在8小時內釋放，固體劑型中之30-40%化合物4在12小時內釋放，固體劑型中之40-60%化合物4在16小時內釋放，且固體劑型中之60-80%化合物4在24小時內釋放。溶解介質為具有15mM cTAB作為界面活性劑之0.05M磷酸鈉緩衝劑(pH 6.8)。
在另一實施例中，本發明特徵之醫藥固體劑型為包含兩個層之錠劑。第一層包含化合物1、化合物2及化合物3，其各自調配於非晶形固態分散體中，且第二層包含呈結晶形態的化合物4之醫藥學上可接受之鹽。第一層包含50mg化合物1、8.33mg化合物2、33.33mg化合物3、70-85%醫藥學上可接受之親水性聚合物或醫藥學上可接受之親水性聚合物之組合及5-10%醫藥學上可接受之界面活性劑或醫藥學上可接受之界面活性劑之組合，其中所有百分比均為相對於第一層總重量之重量百分比，且其中化合物1、化合物2及化合物3各自調配於單獨非晶形固態分散體中，且各固態分散體包含(1)親水性聚合物或親水性聚合物組合中之一者及(2)界面活性劑或界面活性劑組合中之一者。此等非晶形固態分散體可研磨接著壓縮成第一層。第二層包含216.2mg化合物4單鈉鹽單水合物、20-40%醫藥學上可接受之穩化聚合物或醫藥學上可接受之穩化聚合物之組合及20-40%醫藥學上可接受之釋放速率調節聚合物或醫藥學上可接受之釋放速率調節聚合物之組合，其中所有百分比均為相對於第二層總重量之重量百分比。當使用在100RPM及37℃下操作之標準USP溶解裝置2(槳)使醫藥固體劑型溶解於900mL溶解介質中時，固體劑型可具有以下釋放概況：固體劑型中之100%化合物1在8小時內釋放，固體劑型中之100%化合物2在8小時內釋放，固體劑型中之100%化合物3在8小時內釋放，固體劑型中之20-30%化合物4在8小時內釋放，固體劑型中之30-40%化合物4在 12小時內釋放，固體劑型中之40-60%化合物4在16小時內釋放，且固體劑型中之60-80%化合物4在24小時內釋放。溶解介質為具有15mM cTAB作為界面活性劑之0.05M磷酸鈉緩衝劑(pH 6.8)。
在另一實施例中，本發明特徵之醫藥固體劑型為包含兩個層之錠劑。第一層包含化合物1、化合物2及化合物3，其各自調配於非晶形固態分散體中，且第二層包含呈結晶形態的化合物4之醫藥學上可接受之鹽。第一層包含5-10%化合物1、1-5%化合物2、2-8%化合物3、70-85%共聚維酮及5-10%維生素E TPGS、脫水山梨糖醇單月桂酸酯及月桂基二醇之組合，其中所有百分比均為相對於第一層總重量之重量百分比，且其中化合物1、化合物2及化合物3各自調配於單獨非晶形固態分散體中。包含化合物1之固態分散體可包含共聚維酮、維生素E TPGS及月桂基二醇；包含化合物2之固態分散體可包含共聚維酮及維生素E TPGS；且包含化合物3之固態分散體可包含共聚維酮及脫水山梨糖醇單月桂酸酯。此等非晶形固態分散體可研磨接著壓縮成第一層。第二層包含30-50%化合物4之醫藥學上可接受之鹽、20-40%共聚維酮及20-40%羥丙基甲基纖維素，其中所有百分比均為相對於第二層總重量之重量百分比。當使用在100RPM及37℃下操作之標準USP溶解裝置2(槳)使醫藥固體劑型溶解於900mL溶解介質中時，固體劑型可具有以下釋放概況：固體劑型中之100%化合物1在8小時內釋放，固體劑型中之100%化合物2在8小時內釋放，固體劑型中之100%化合物3在8小時內釋放，固體劑型中之20-30%化合物4在8小時內釋放，固體劑型中之30-40%化合物4在12小時內釋放，固體劑型中之40-60%化合物4在16小時內釋放，且固體劑型中之60-80%化合物4在24小時內釋放。溶解介質為具有15mM cTAB作為界面活性劑之0.05M磷酸鈉緩衝劑(pH 6.8)。
在另一實施例中，本發明特徵之醫藥固體劑型為包含兩個層之 錠劑。第一層包含化合物1、化合物2及化合物3，其各自調配於非晶形固態分散體中，且第二層包含呈結晶形態的化合物4之醫藥學上可接受之鹽。第一層包含50mg化合物1、8.33mg化合物2、33.33mg化合物3、70-85%共聚維酮及5-10%維生素E TPGS、月桂基二醇及脫水山梨糖醇單月桂酸酯之組合，其中所有百分比均為相對於第一層總重量之重量百分比，且其中化合物1、化合物2及化合物3各自調配於單獨非晶形固態分散體中。包含化合物1之固態分散體可包含共聚維酮、維生素E TPGS及月桂基二醇；包含化合物2之固態分散體可包含共聚維酮及維生素E TPGS；且包含化合物3之固態分散體可包含共聚維酮及脫水山梨糖醇單月桂酸酯。此等非晶形固態分散體可研磨接著壓縮成第一層。第二層包含相當於200mg化合物4之量的化合物4之醫藥學上可接受之鹽(例如216.2mg化合物4單鈉鹽單水合物)、20-40%共聚維酮及20-40%羥丙基甲基纖維素，其中所有百分比均為相對於第二層總重量之重量百分比。當使用在100RPM及37℃下操作之標準USP溶解裝置2(槳)使醫藥固體劑型溶解於900mL溶解介質中時，固體劑型可具有以下釋放概況：固體劑型中之100%化合物1在8小時內釋放，固體劑型中之100%化合物2在8小時內釋放，固體劑型中之100%化合物3在8小時內釋放，固體劑型中之20-30%化合物4在8小時內釋放，固體劑型中之30-40%化合物4在12小時內釋放，固體劑型中之40-60%化合物4在16小時內釋放，且固體劑型中之60-80%化合物4在24小時內釋放。溶解介質為具有15mM cTAB作為界面活性劑之0.05M磷酸鈉緩衝劑(pH 6.8)。
在另一實施例中，本發明特徵之醫藥固體劑型為包含兩個層之錠劑。第一層包含化合物1、化合物2及化合物3，其各自調配於非晶形固態分散體中，且第二層包含呈結晶形態的化合物4之醫藥學上可接受之鹽。第一層包含50mg化合物1、8.33mg化合物2、33.33mg化 合物3、70-85%共聚維酮及5-10%維生素E TPGS、月桂基二醇及脫水山梨糖醇單月桂酸酯之組合，其中所有百分比均為相對於第一層總重量之重量百分比，且其中化合物1、化合物2及化合物3各自調配於單獨非晶形固態分散體中。包含化合物1之固態分散體可包含共聚維酮、維生素E TPGS及月桂基二醇；包含化合物2之固態分散體可包含共聚維酮及維生素E TPGS；且包含化合物3之固態分散體可包含共聚維酮及脫水山梨糖醇單月桂酸酯。此等非晶形固態分散體可研磨接著壓縮成第一層。第二層包含216.2mg化合物4單鈉鹽單水合物、20-40%共聚維酮及20-40%羥丙基甲基纖維素，其中所有百分比均為相對於第二層總重量之重量百分比。當使用在100RPM及37℃下操作之標準USP溶解裝置2(槳)使醫藥固體劑型溶解於900mL溶解介質中時，固體劑型可具有以下釋放概況：固體劑型中之100%化合物1在8小時內釋放，固體劑型中之100%化合物2在8小時內釋放，固體劑型中之100%化合物3在8小時內釋放，固體劑型中之20-30%化合物4在8小時內釋放，固體劑型中之30-40%化合物4在12小時內釋放，固體劑型中之40-60%化合物4在16小時內釋放，且固體劑型中之60-80%化合物4在24小時內釋放。溶解介質為具有15mM cTAB作為界面活性劑之0.05M磷酸鈉緩衝劑(pH 6.8)。
在另一實施例中，本發明特徵之醫藥固體劑型為包含兩個層之錠劑。第一層包含化合物1、化合物2及化合物3，其各自調配於非晶形固態分散體中，且第二層包含呈結晶形態的化合物4之醫藥學上可接受之鹽。第一層包含5-10%化合物1、1-5%化合物2、2-8%化合物3、70-85%共聚維酮及5-10%維生素E TPGS、月桂基二醇及脫水山梨糖醇單月桂酸酯之組合，其中所有百分比均為相對於第一層總重量之重量百分比，且其中化合物1、化合物2及化合物3各自調配於單獨非晶形固態分散體中。包含化合物1之固態分散體可包含共聚維酮、維 生素E TPGS及月桂基二醇；包含化合物2之固態分散體可包含共聚維酮及維生素E TPGS；且包含化合物3之固態分散體可包含共聚維酮及脫水山梨糖醇單月桂酸酯。此等非晶形固態分散體可研磨接著壓縮成第一層。第二層包含30-50%化合物4之醫藥學上可接受之鹽、30%共聚維酮及30%羥丙基甲基纖維素，其中所有百分比均為相對於第二層總重量之重量百分比。當使用在100RPM及37℃下操作之標準USP溶解裝置2(槳)使醫藥固體劑型溶解於900mL溶解介質中時，固體劑型可具有以下釋放概況：固體劑型中之100%化合物1在8小時內釋放，固體劑型中之100%化合物2在8小時內釋放，固體劑型中之100%化合物3在8小時內釋放，固體劑型中之20-30%化合物4在8小時內釋放，固體劑型中之30-40%化合物4在12小時內釋放，固體劑型中之40-60%化合物4在16小時內釋放，且固體劑型中之60-80%化合物4在24小時內釋放。溶解介質為具有15mM cTAB作為界面活性劑之0.05M磷酸鈉緩衝劑(pH 6.8)。
在另一實施例中，本發明特徵之醫藥固體劑型為包含兩個層之錠劑。第一層包含化合物1、化合物2及化合物3，其各自調配於非晶形固態分散體中，且第二層包含呈結晶形態的化合物4之醫藥學上可接受之鹽。第一層包含50mg化合物1、8.33mg化合物2、33.33mg化合物3、70-85%共聚維酮及5-10%維生素E TPGS、月桂基二醇及脫水山梨糖醇單月桂酸酯之組合，其中所有百分比均為相對於第一層總重量之重量百分比，且其中化合物1、化合物2及化合物3各自調配於單獨非晶形固態分散體中。包含化合物1之固態分散體可包含共聚維酮、維生素E TPGS及月桂基二醇；包含化合物2之固態分散體可包含共聚維酮及維生素E TPGS；且包含化合物3之固態分散體可包含共聚維酮及脫水山梨糖醇單月桂酸酯。此等非晶形固態分散體可研磨接著壓縮成第一層。第二層包含相當於200mg化合物4之量的化合物4之醫 藥學上可接受之鹽(例如216.2mg化合物4單鈉鹽單水合物)、30%共聚維酮及30%羥丙基甲基纖維素，其中所有百分比均為相對於第二層總重量之重量百分比。當使用在100RPM及37℃下操作之標準USP溶解裝置2(槳)使醫藥固體劑型溶解於900mL溶解介質中時，固體劑型可具有以下釋放概況：固體劑型中之100%化合物1在8小時內釋放，固體劑型中之100%化合物2在8小時內釋放，固體劑型中之100%化合物3在8小時內釋放，固體劑型中之20-30%化合物4在8小時內釋放，固體劑型中之30-40%化合物4在12小時內釋放，固體劑型中之40-60%化合物4在16小時內釋放，且固體劑型中之60-80%化合物4在24小時內釋放。溶解介質為具有15mM cTAB作為界面活性劑之0.05M磷酸鈉緩衝劑(pH 6.8)。
在另一實施例中，本發明特徵之醫藥固體劑型為包含兩個層之錠劑。第一層包含化合物1、化合物2及化合物3，其各自調配於非晶形固態分散體中，且第二層包含呈結晶形態的化合物4之醫藥學上可接受之鹽。第一層包含50mg化合物1、8.33mg化合物2、33.33mg化合物3、70-85%共聚維酮及5-10%維生素E TPGS、月桂基二醇及脫水山梨糖醇單月桂酸酯之組合，其中所有百分比均為相對於第一層總重量之重量百分比，且其中化合物1、化合物2及化合物3各自調配於單獨非晶形固態分散體中。包含化合物1之固態分散體可包含共聚維酮、維生素E TPGS及月桂基二醇；包含化合物2之固態分散體可包含共聚維酮及維生素E TPGS；且包含化合物3之固態分散體可包含共聚維酮及脫水山梨糖醇單月桂酸酯。此等非晶形固態分散體可研磨接著壓縮成第一層。第二層包含216.2mg化合物4單鈉鹽單水合物、30%共聚維酮及30%羥丙基甲基纖維素，其中所有百分比均為相對於第二層總重量之重量百分比。當使用在100RPM及37℃下操作之標準USP溶解裝置2(槳)使醫藥固體劑型溶解於900mL溶解介質中時，固體劑型 可具有以下釋放概況：固體劑型中之100%化合物1在8小時內釋放，固體劑型中之100%化合物2在8小時內釋放，固體劑型中之100%化合物3在8小時內釋放，固體劑型中之20-30%化合物4在8小時內釋放，固體劑型中之30-40%化合物4在12小時內釋放，固體劑型中之40-60%化合物4在16小時內釋放，且固體劑型中之60-80%化合物4在24小時內釋放。溶解介質為具有15mM cTAB作為界面活性劑之0.05M磷酸鈉緩衝劑(pH 6.8)。
在本發明中所述之各個及每一實施例、態樣及實例中，當在非空腹條件下向人類投與由相同三種固體劑型組成之單個劑量時，其可例如產生以下藥物動力學概況：化合物1之AUC∞為4000-5000ng．h/mL，化合物2之AUC∞為1500-2500ng．h/mL，化合物3之AUC∞為7000-9000ng．h/mL，且化合物4之AUC∞為10000-20000ng．h/mL。
因此，在另一實施例中，本發明特徵之醫藥固體劑型為包含兩個層之錠劑。第一層包含化合物1、化合物2及化合物3，其各自調配於非晶形固態分散體中，且第二層包含呈結晶形態的化合物4之醫藥學上可接受之鹽。第一層包含5-10%化合物1、1-5%化合物2、2-8%化合物3、70-85%醫藥學上可接受之親水性聚合物或醫藥學上可接受之親水性聚合物之組合及5-10%醫藥學上可接受之界面活性劑或醫藥學上可接受之界面活性劑之組合，其中所有百分比均為相對於第一層總重量之重量百分比。第二層包含30-50%化合物4之醫藥學上可接受之鹽、20-40%醫藥學上可接受之穩化聚合物或醫藥學上可接受之穩化聚合物之組合及20-40%醫藥學上可接受之釋放速率調節聚合物或醫藥學上可接受之釋放速率調節聚合物之組合，其中所有百分比均為相對於第二層總重量之重量百分比。當在非空腹條件下向人類投與由此實施例之三種固體劑型組成之單個劑量時，化合物1之AUC∞為4000-5000ng．h/mL，化合物2之AUC∞為1500-2500ng．h/mL，化合物3之 AUC∞為7000-9000ng．h/mL，且化合物4之AUC∞為10000-20000ng．h/mL。
在另一實施例中，本發明特徵之醫藥固體劑型為包含兩個層之錠劑。第一層包含化合物1、化合物2及化合物3，其各自調配於非晶形固態分散體中，且第二層包含呈結晶形態的化合物4之醫藥學上可接受之鹽。第一層包含50mg化合物1、8.33mg化合物2、33.33mg化合物3、70-85%醫藥學上可接受之親水性聚合物或醫藥學上可接受之親水性聚合物之組合及5-10%醫藥學上可接受之界面活性劑或醫藥學上可接受之界面活性劑之組合，其中所有百分比均為相對於第一層總重量之重量百分比。第二層包含相當於200mg化合物4之量的化合物4之醫藥學上可接受之鹽(例如216.2mg化合物4單鈉鹽單水合物)、20-40%醫藥學上可接受之穩化聚合物或醫藥學上可接受之穩化聚合物之組合及20-40%醫藥學上可接受之釋放速率調節聚合物或醫藥學上可接受之釋放速率調節聚合物之組合，其中所有百分比均為相對於第二層總重量之重量百分比。當在非空腹條件下向人類投與由此實施例之三種固體劑型組成之單個劑量時，化合物1之AUC∞為4000-5000ng．h/mL，化合物2之AUC∞為1500-2500ng．h/mL，化合物3之AUC∞為7000-9000ng．h/mL，且化合物4之AUC∞為10000-20000ng．h/mL。
在另一實施例中，本發明特徵之醫藥固體劑型為包含兩個層之錠劑。第一層包含化合物1、化合物2及化合物3，其各自調配於非晶形固態分散體中，且第二層包含呈結晶形態的化合物4之醫藥學上可接受之鹽。第一層包含50mg化合物1、8.33mg化合物2、33.33mg化合物3、70-85%醫藥學上可接受之親水性聚合物或醫藥學上可接受之親水性聚合物之組合及5-10%醫藥學上可接受之界面活性劑或醫藥學上可接受之界面活性劑之組合，其中所有百分比均為相對於第一層總重量之重量百分比。第二層包含216.2mg化合物4單鈉鹽單水合物、 20-40%醫藥學上可接受之穩化聚合物或醫藥學上可接受之穩化聚合物之組合及20-40%醫藥學上可接受之釋放速率調節聚合物或醫藥學上可接受之釋放速率調節聚合物之組合，其中所有百分比均為相對於第二層總重量之重量百分比。當在非空腹條件下向人類投與由此實施例之三種固體劑型組成之單個劑量時，化合物1之AUC∞為4000-5000ng．h/mL，化合物2之AUC∞為1500-2500ng．h/mL，化合物3之AUC∞為7000-9000ng．h/mL，且化合物4之AUC∞為10000-20000ng．h/mL。
在另一實施例中，本發明特徵之醫藥固體劑型為包含兩個層之錠劑。第一層包含化合物1、化合物2及化合物3，其各自調配於非晶形固態分散體中，且第二層包含呈結晶形態的化合物4之醫藥學上可接受之鹽。第一層包含5-10%化合物1、1-5%化合物2、2-8%化合物3、70-85%共聚維酮及5-10%維生素E TPGS、脫水山梨糖醇單月桂酸酯及月桂基二醇之組合，其中所有百分比均為相對於第一層總重量之重量百分比。第二層包含30-50%化合物4之醫藥學上可接受之鹽、20-40%共聚維酮及20-40%羥丙基甲基纖維素，其中所有百分比均為相對於第二層總重量之重量百分比。當在非空腹條件下向人類投與由此實施例之三種固體劑型組成之單個劑量時，化合物1之AUC∞為4000-5000ng．h/mL，化合物2之AUC∞為1500-2500ng．h/mL，化合物3之AUC∞為7000-9000ng．h/mL，且化合物4之AUC∞為10000-20000ng．h/mL。
在另一實施例中，本發明特徵之醫藥固體劑型為包含兩個層之錠劑。第一層包含化合物1、化合物2及化合物3，其各自調配於非晶形固態分散體中，且第二層包含呈結晶形態的化合物4之醫藥學上可接受之鹽。第一層包含50mg化合物1、8.33mg化合物2、33.33mg化合物3、70-85%共聚維酮及5-10%維生素E TPGS、脫水山梨糖醇單月桂酸酯及月桂基二醇之組合，其中所有百分比均為相對於第一層總重 量之重量百分比。第二層包含相當於200mg化合物4之量的化合物4之醫藥學上可接受之鹽(例如216.2mg化合物4單鈉鹽單水合物)、20-40%共聚維酮及20-40%羥丙基甲基纖維素，其中所有百分比均為相對於第二層總重量之重量百分比。當在非空腹條件下向人類投與由此實施例之三種固體劑型組成之單個劑量時，化合物1之AUC∞為4000-5000ng．h/mL，化合物2之AUC∞為1500-2500ng．h/mL，化合物3之AUC∞為7000-9000ng．h/mL，且化合物4之AUC∞為10000-20000ng．h/mL。
在另一實施例中，本發明特徵之醫藥固體劑型為包含兩個層之錠劑。第一層包含化合物1、化合物2及化合物3，其各自調配於非晶形固態分散體中，且第二層包含呈結晶形態的化合物4之醫藥學上可接受之鹽。第一層包含50mg化合物1、8.33mg化合物2、33.33mg化合物3、70-85%共聚維酮及5-10%維生素E TPGS、脫水山梨糖醇單月桂酸酯及月桂基二醇之組合，其中所有百分比均為相對於第一層總重量之重量百分比。第二層包含216.2mg化合物4單鈉鹽單水合物、20-40%共聚維酮及20-40%羥丙基甲基纖維素，其中所有百分比均為相對於第二層總重量之重量百分比。當在非空腹條件下向人類投與由此實施例之三種固體劑型組成之單個劑量時，化合物1之AUC∞為4000-5000ng．h/mL，化合物2之AUC∞為1500-2500ng．h/mL，化合物3之AUC∞為7000-9000ng．h/mL，且化合物4之AUC∞為10000-20000ng．h/mL。
在另一實施例中，本發明特徵之醫藥固體劑型為包含兩個層之錠劑。第一層包含化合物1、化合物2及化合物3，其各自調配於非晶形固態分散體中，且第二層包含呈結晶形態的化合物4之醫藥學上可接受之鹽。第一層包含5-10%化合物1、1-5%化合物2、2-8%化合物3、70-85%共聚維酮及5-10%維生素E TPGS、脫水山梨糖醇單月桂酸 酯及月桂基二醇之組合，其中所有百分比均為相對於第一層總重量之重量百分比。第二層包含30-50%化合物4之醫藥學上可接受之鹽、30%共聚維酮及30%羥丙基甲基纖維素，其中所有百分比均為相對於第二層總重量之重量百分比。當在非空腹條件下向人類投與由此實施例之三種固體劑型組成之單個劑量時，化合物1之AUC∞為4000-5000ng．h/mL，化合物2之AUC∞為1500-2500ng．h/mL，化合物3之AUC∞為7000-9000ng．h/mL，且化合物4之AUC∞為10000-20000ng．h/mL。
在另一實施例中，本發明特徵之醫藥固體劑型為包含兩個層之錠劑。第一層包含化合物1、化合物2及化合物3，其各自調配於非晶形固態分散體中，且第二層包含呈結晶形態的化合物4之醫藥學上可接受之鹽。第一層包含50mg化合物1、8.33mg化合物2、33.33mg化合物3、70-85%共聚維酮及5-10%維生素E TPGS、脫水山梨糖醇單月桂酸酯及月桂基二醇之組合，其中所有百分比均為相對於第一層總重量之重量百分比。第二層包含相當於200mg化合物4之量的化合物4之醫藥學上可接受之鹽(例如216.2mg化合物4單鈉鹽單水合物)、30%共聚維酮及30%羥丙基甲基纖維素，其中所有百分比均為相對於第二層總重量之重量百分比。當在非空腹條件下向人類投與由此實施例之三種固體劑型組成之單個劑量時，化合物1之AUC∞為4000-5000ng．h/mL，化合物2之AUC∞為1500-2500ng．h/mL，化合物3之AUC∞為7000-9000ng．h/mL，且化合物4之AUC∞為10000-20000ng．h/mL。
在另一實施例中，本發明特徵之醫藥固體劑型為包含兩個層之錠劑。第一層包含化合物1、化合物2及化合物3，其各自調配於非晶形固態分散體中，且第二層包含呈結晶形態的化合物4之醫藥學上可接受之鹽。第一層包含50mg化合物1、8.33mg化合物2、33.33mg化合物3、70-85%共聚維酮及5-10%維生素E TPGS、脫水山梨糖醇單月桂酸酯及月桂基二醇之組合，其中所有百分比均為相對於第一層總重 量之重量百分比。第二層包含216.2mg化合物4單鈉鹽單水合物、30%共聚維酮及30%羥丙基甲基纖維素，其中所有百分比均為相對於第二層總重量之重量百分比。當在非空腹條件下向人類投與由此實施例之三種固體劑型組成之單個劑量時，化合物1之AUC∞為4000-5000ng．h/mL，化合物2之AUC∞為1500-2500ng．h/mL，化合物3之AUC∞為7000-9000ng．h/mL，且化合物4之AUC∞為10000-20000ng．h/mL。
在另一實施例中，本發明特徵之醫藥固體劑型為包含兩個層之錠劑。第一層包含化合物1、化合物2及化合物3，其各自調配於非晶形固態分散體中，且第二層包含呈結晶形態的化合物4之醫藥學上可接受之鹽。第一層包含5-10%化合物1、1-5%化合物2、2-8%化合物3、70-85%醫藥學上可接受之親水性聚合物或醫藥學上可接受之親水性聚合物之組合及5-10%醫藥學上可接受之界面活性劑或醫藥學上可接受之界面活性劑之組合，其中所有百分比均為相對於第一層總重量之重量百分比，且其中化合物1、化合物2及化合物3調配於包含(1)親水性聚合物或親水性聚合物組合及(2)界面活性劑或界面活性劑組合之相同非晶形固態分散體中。該非晶形固態分散體可研磨及壓縮成第一層。第二層包含30-50%化合物4之醫藥學上可接受之鹽、20-40%醫藥學上可接受之穩化聚合物或醫藥學上可接受之穩化聚合物之組合及20-40%醫藥學上可接受之釋放速率調節聚合物或醫藥學上可接受之釋放速率調節聚合物之組合，其中所有百分比均為相對於第二層總重量之重量百分比。當在非空腹條件下向人類投與由此實施例之三種固體劑型組成之單個劑量時，化合物1之AUC∞為4000-5000ng．h/mL，化合物2之AUC∞為1500-2500ng．h/mL，化合物3之AUC∞為7000-9000ng．h/mL，且化合物4之AUC∞為10000-20000ng．h/mL。
在另一實施例中，本發明特徵之醫藥固體劑型為包含兩個層之錠劑。第一層包含化合物1、化合物2及化合物3，其各自調配於非晶 形固態分散體中，且第二層包含呈結晶形態的化合物4之醫藥學上可接受之鹽。第一層包含50mg化合物1、8.33mg化合物2、33.33mg化合物3、70-85%醫藥學上可接受之親水性聚合物或醫藥學上可接受之親水性聚合物之組合及5-10%醫藥學上可接受之界面活性劑或醫藥學上可接受之界面活性劑之組合，其中所有百分比均為相對於第一層總重量之重量百分比，且其中化合物1、化合物2及化合物3調配於包含(1)親水性聚合物或親水性聚合物組合及(2)界面活性劑或界面活性劑組合之相同非晶形固態分散體中。該非晶形固態分散體可研磨及壓縮成第一層。第二層包含相當於200mg化合物4之量的化合物4之醫藥學上可接受之鹽(例如216.2mg化合物4單鈉鹽單水合物)、20-40%醫藥學上可接受之穩化聚合物或醫藥學上可接受之穩化聚合物之組合及20-40%醫藥學上可接受之釋放速率調節聚合物或醫藥學上可接受之釋放速率調節聚合物之組合，其中所有百分比均為相對於第二層總重量之重量百分比。當在非空腹條件下向人類投與由此實施例之三種固體劑型組成之單個劑量時，化合物1之AUC∞為4000-5000ng．h/mL，化合物2之AUC∞為1500-2500ng．h/mL，化合物3之AUC∞為7000-9000ng．h/mL，且化合物4之AUC∞為10000-20000ng．h/mL。
在另一實施例中，本發明特徵之醫藥固體劑型為包含兩個層之錠劑。第一層包含化合物1、化合物2及化合物3，其各自調配於非晶形固態分散體中，且第二層包含呈結晶形態的化合物4之醫藥學上可接受之鹽。第一層包含50mg化合物1、8.33mg化合物2、33.33mg化合物3、70-85%醫藥學上可接受之親水性聚合物或醫藥學上可接受之親水性聚合物之組合及5-10%醫藥學上可接受之界面活性劑或醫藥學上可接受之界面活性劑之組合，其中所有百分比均為相對於第一層總重量之重量百分比，且其中化合物1、化合物2及化合物3調配於包含(1)親水性聚合物或親水性聚合物組合及(2)界面活性劑或界面活性劑 組合之相同非晶形固態分散體中。該非晶形固態分散體可研磨及壓縮成第一層。第二層包含216.2mg化合物4單鈉鹽單水合物、20-40%醫藥學上可接受之穩化聚合物或醫藥學上可接受之穩化聚合物之組合及20-40%醫藥學上可接受之釋放速率調節聚合物或醫藥學上可接受之釋放速率調節聚合物之組合，其中所有百分比均為相對於第二層總重量之重量百分比。當在非空腹條件下向人類投與由此實施例之三種固體劑型組成之單個劑量時，化合物1之AUC∞為4000-5000ng．h/mL，化合物2之AUC∞為1500-2500ng．h/mL，化合物3之AUC∞為7000-9000ng．h/mL，且化合物4之AUC∞為10000-20000ng．h/mL。
在另一實施例中，本發明特徵之醫藥固體劑型為包含兩個層之錠劑。第一層包含化合物1、化合物2及化合物3，其各自調配於非晶形固態分散體中，且第二層包含呈結晶形態的化合物4之醫藥學上可接受之鹽。第一層包含5-10%化合物1、1-5%化合物2、2-8%化合物3、70-85%共聚維酮及5-10%維生素E TPGS、脫水山梨糖醇單月桂酸酯及月桂基二醇之組合，其中所有百分比均為相對於第一層總重量之重量百分比，且其中化合物1、化合物2及化合物3調配於包含共聚維酮、維生素E TPGS、月桂基二醇及脫水山梨糖醇單月桂酸酯之相同非晶形固態分散體中。該非晶形固態分散體可研磨及壓縮成第一層。第二層包含30-50%化合物4之醫藥學上可接受之鹽、20-40%共聚維酮及20-40%羥丙基甲基纖維素，其中所有百分比均為相對於第二層總重量之重量百分比。當在非空腹條件下向人類投與由此實施例之三種固體劑型組成之單個劑量時，化合物1之AUC∞為4000-5000ng．h/mL，化合物2之AUC∞為1500-2500ng．h/mL，化合物3之AUC∞為7000-9000ng．h/mL，且化合物4之AUC∞為10000-20000ng．h/mL。
在另一實施例中，本發明特徵之醫藥固體劑型為包含兩個層之錠劑。第一層包含化合物1、化合物2及化合物3，其各自調配於非晶 形固態分散體中，且第二層包含呈結晶形態的化合物4之醫藥學上可接受之鹽。第一層包含50mg化合物1、8.33mg化合物2、33.33mg化合物3、70-85%共聚維酮及5-10%維生素E TPGS、月桂基二醇及脫水山梨糖醇單月桂酸酯之組合，其中所有百分比均為相對於第一層總重量之重量百分比，且其中化合物1、化合物2及化合物3調配於包含共聚維酮、維生素E TPGS、月桂基二醇及脫水山梨糖醇單月桂酸酯之相同非晶形固態分散體中。該非晶形固態分散體可研磨及壓縮成第一層。第二層包含相當於200mg化合物4之量的化合物4之醫藥學上可接受之鹽(例如216.2mg化合物4單鈉鹽單水合物)、20-40%共聚維酮及20-40%羥丙基甲基纖維素，其中所有百分比均為相對於第二層總重量之重量百分比。當在非空腹條件下向人類投與由此實施例之三種固體劑型組成之單個劑量時，化合物1之AUC∞為4000-5000ng．h/mL，化合物2之AUC∞為1500-2500ng．h/mL，化合物3之AUC∞為7000-9000ng．h/mL，且化合物4之AUC∞為10000-20000ng．h/mL。
在另一實施例中，本發明特徵之醫藥固體劑型為包含兩個層之錠劑。第一層包含化合物1、化合物2及化合物3，其各自調配於非晶形固態分散體中，且第二層包含呈結晶形態的化合物4之醫藥學上可接受之鹽。第一層包含50mg化合物1、8.33mg化合物2、33.33mg化合物3、70-85%共聚維酮及5-10%維生素E TPGS、月桂基二醇及脫水山梨糖醇單月桂酸酯之組合，其中所有百分比均為相對於第一層總重量之重量百分比，且其中化合物1、化合物2及化合物3調配於包含共聚維酮、維生素E TPGS、月桂基二醇及脫水山梨糖醇單月桂酸酯之相同非晶形固態分散體中。該非晶形固態分散體可研磨及壓縮成第一層。第二層包含216.2mg化合物4單鈉鹽單水合物、20-40%共聚維酮及20-40%羥丙基甲基纖維素，其中所有百分比均為相對於第二層總重量之重量百分比。當在非空腹條件下向人類投與由此實施例之三種 固體劑型組成之單個劑量時，化合物1之AUC∞為4000-5000ng．h/mL，化合物2之AUC∞為1500-2500ng．h/mL，化合物3之AUC∞為7000-9000ng．h/mL，且化合物4之AUC∞為10000-20000ng．h/mL。
在另一實施例中，本發明特徵之醫藥固體劑型為包含兩個層之錠劑。第一層包含化合物1、化合物2及化合物3，其各自調配於非晶形固態分散體中，且第二層包含呈結晶形態的化合物4之醫藥學上可接受之鹽。第一層包含5-10%化合物1、1-5%化合物2、2-8%化合物3、70-85%共聚維酮及5-10%維生素E TPGS、月桂基二醇及脫水山梨糖醇單月桂酸酯之組合，其中所有百分比均為相對於第一層總重量之重量百分比，且其中化合物1、化合物2及化合物3調配於包含共聚維酮、維生素E TPGS、月桂基二醇及脫水山梨糖醇單月桂酸酯之相同非晶形固態分散體中。該非晶形固態分散體可研磨及壓縮成第一層。第二層包含30-50%化合物4之醫藥學上可接受之鹽、30%共聚維酮及30%羥丙基甲基纖維素，其中所有百分比均為相對於第二層總重量之重量百分比。當在非空腹條件下向人類投與由此實施例之三種固體劑型組成之單個劑量時，化合物1之AUC∞為4000-5000ng．h/mL，化合物2之AUC∞為1500-2500ng．h/mL，化合物3之AUC∞為7000-9000ng．h/mL，且化合物4之AUC∞為10000-20000ng．h/mL。
在另一實施例中，本發明特徵之醫藥固體劑型為包含兩個層之錠劑。第一層包含化合物1、化合物2及化合物3，其各自調配於非晶形固態分散體中，且第二層包含呈結晶形態的化合物4之醫藥學上可接受之鹽。第一層包含50mg化合物1、8.33mg化合物2、33.33mg化合物3、70-85%共聚維酮及5-10%維生素E TPGS、月桂基二醇及脫水山梨糖醇單月桂酸酯之組合，其中所有百分比均為相對於第一層總重量之重量百分比，且其中化合物1、化合物2及化合物3調配於包含共聚維酮、維生素E TPGS、月桂基二醇及脫水山梨糖醇單月桂酸酯之 相同非晶形固態分散體中。該非晶形固態分散體可研磨及壓縮成第一層。第二層包含相當於200mg化合物4之量的化合物4之醫藥學上可接受之鹽(例如216.2mg化合物4單鈉鹽單水合物)、30%共聚維酮及30%羥丙基甲基纖維素，其中所有百分比均為相對於第二層總重量之重量百分比。當在非空腹條件下向人類投與由此實施例之三種固體劑型組成之單個劑量時，化合物1之AUC∞為4000-5000ng．h/mL，化合物2之AUC∞為1500-2500ng．h/mL，化合物3之AUC∞為7000-9000ng．h/mL，且化合物4之AUC∞為10000-20000ng．h/mL。
在另一實施例中，本發明特徵之醫藥固體劑型為包含兩個層之錠劑。第一層包含化合物1、化合物2及化合物3，其各自調配於非晶形固態分散體中，且第二層包含呈結晶形態的化合物4之醫藥學上可接受之鹽。第一層包含50mg化合物1、8.33mg化合物2、33.33mg化合物3、70-85%共聚維酮及5-10%維生素E TPGS、月桂基二醇及脫水山梨糖醇單月桂酸酯之組合，其中所有百分比均為相對於第一層總重量之重量百分比，且其中化合物1、化合物2及化合物3調配於包含共聚維酮、維生素E TPGS、月桂基二醇及脫水山梨糖醇單月桂酸酯之相同非晶形固態分散體中。該非晶形固態分散體可研磨及壓縮成第一層。第二層包含216.2mg化合物4單鈉鹽單水合物、30%共聚維酮及30%羥丙基甲基纖維素，其中所有百分比均為相對於第二層總重量之重量百分比。當在非空腹條件下向人類投與由此實施例之三種固體劑型組成之單個劑量時，化合物1之AUC∞為4000-5000ng．h/mL，化合物2之AUC∞為1500-2500ng．h/mL，化合物3之AUC∞為7000-9000ng．h/mL，且化合物4之AUC∞為10000-20000ng．h/mL。
在另一實施例中，本發明特徵之醫藥固體劑型為包含兩個層之錠劑。第一層包含化合物1、化合物2及化合物3，其各自調配於非晶形固態分散體中，且第二層包含呈結晶形態的化合物4之醫藥學上可 接受之鹽。第一層包含5-10%化合物1、1-5%化合物2、2-8%化合物3、70-85%醫藥學上可接受之親水性聚合物或醫藥學上可接受之親水性聚合物之組合及5-10%醫藥學上可接受之界面活性劑或醫藥學上可接受之界面活性劑之組合，其中所有百分比均為相對於第一層總重量之重量百分比，且其中化合物1、化合物2及化合物3各自調配於單獨非晶形固態分散體中，且各固態分散體包含(1)親水性聚合物或親水性聚合物組合及(2)界面活性劑或界面活性劑組合中之一者。此等非晶形固態分散體可研磨接著壓縮成第一層。第二層包含30-50%化合物4之醫藥學上可接受之鹽、20-40%醫藥學上可接受之穩化聚合物或醫藥學上可接受之穩化聚合物之組合及20-40%醫藥學上可接受之釋放速率調節聚合物或醫藥學上可接受之釋放速率調節聚合物之組合，其中所有百分比均為相對於第二層總重量之重量百分比。當在非空腹條件下向人類投與由此實施例之三種固體劑型組成之單個劑量時，化合物1之AUC∞為4000-5000ng．h/mL，化合物2之AUC∞為1500-2500ng．h/mL，化合物3之AUC∞為7000-9000ng．h/mL，且化合物4之AUC∞為10000-20000ng．h/mL。
在另一實施例中，本發明特徵之醫藥固體劑型為包含兩個層之錠劑。第一層包含化合物1、化合物2及化合物3，其各自調配於非晶形固態分散體中，且第二層包含呈結晶形態的化合物4之醫藥學上可接受之鹽。第一層包含50mg化合物1、8.33mg化合物2、33.33mg化合物3、70-85%醫藥學上可接受之親水性聚合物或醫藥學上可接受之親水性聚合物之組合及5-10%醫藥學上可接受之界面活性劑或醫藥學上可接受之界面活性劑之組合，其中所有百分比均為相對於第一層總重量之重量百分比，且其中化合物1、化合物2及化合物3各自調配於單獨非晶形固態分散體中，且各固態分散體包含(1)親水性聚合物或親水性聚合物組合中之一者及(2)界面活性劑或界面活性劑組合中之 一者。此等非晶形固態分散體可研磨接著壓縮成第一層。第二層包含相當於200mg化合物4之量的化合物4之醫藥學上可接受之鹽(例如216.2mg化合物4單鈉鹽單水合物)、20-40%醫藥學上可接受之穩化聚合物或醫藥學上可接受之穩化聚合物之組合及20-40%醫藥學上可接受之釋放速率調節聚合物或醫藥學上可接受之釋放速率調節聚合物之組合，其中所有百分比均為相對於第二層總重量之重量百分比。當在非空腹條件下向人類投與由此實施例之三種固體劑型組成之單個劑量時，化合物1之AUC∞為4000-5000ng．h/mL，化合物2之AUC∞為1500-2500ng．h/mL，化合物3之AUC∞為7000-9000ng．h/mL，且化合物4之AUC∞為10000-20000ng．h/mL。
在另一實施例中，本發明特徵之醫藥固體劑型為包含兩個層之錠劑。第一層包含化合物1、化合物2及化合物3，其各自調配於非晶形固態分散體中，且第二層包含呈結晶形態的化合物4之醫藥學上可接受之鹽。第一層包含50mg化合物1、8.33mg化合物2、33.33mg化合物3、70-85%醫藥學上可接受之親水性聚合物或醫藥學上可接受之親水性聚合物之組合及5-10%醫藥學上可接受之界面活性劑或醫藥學上可接受之界面活性劑之組合，其中所有百分比均為相對於第一層總重量之重量百分比，且其中化合物1、化合物2及化合物3各自調配於單獨非晶形固態分散體中，且各固態分散體包含(1)親水性聚合物或親水性聚合物組合中之一者及(2)界面活性劑或界面活性劑組合中之一者。此等非晶形固態分散體可研磨接著壓縮成第一層。第二層包含216.2mg化合物4單鈉鹽單水合物、20-40%醫藥學上可接受之穩化聚合物或醫藥學上可接受之穩化聚合物之組合及20-40%醫藥學上可接受之釋放速率調節聚合物或醫藥學上可接受之釋放速率調節聚合物之組合，其中所有百分比均為相對於第二層總重量之重量百分比。當在非空腹條件下向人類投與由此實施例之三種固體劑型組成之單個劑量 時，化合物1之AUC∞為4000-5000ng．h/mL，化合物2之AUC∞為1500-2500ng．h/mL，化合物3之AUC∞為7000-9000ng．h/mL，且化合物4之AUC∞為10000-20000ng．h/mL。
在另一實施例中，本發明特徵之醫藥固體劑型為包含兩個層之錠劑。第一層包含化合物1、化合物2及化合物3，其各自調配於非晶形固態分散體中，且第二層包含呈結晶形態的化合物4之醫藥學上可接受之鹽。第一層包含5-10%化合物1、1-5%化合物2、2-8%化合物3、70-85%共聚維酮及5-10%維生素E TPGS、脫水山梨糖醇單月桂酸酯及月桂基二醇之組合，其中所有百分比均為相對於第一層總重量之重量百分比，且其中化合物1、化合物2及化合物3各自調配於單獨非晶形固態分散體中。包含化合物1之固態分散體可包含共聚維酮、維生素E TPGS及月桂基二醇；包含化合物2之固態分散體可包含共聚維酮及維生素E TPGS；且包含化合物3之固態分散體可包含共聚維酮及脫水山梨糖醇單月桂酸酯。此等非晶形固態分散體可研磨接著壓縮成第一層。第二層包含30-50%化合物4之醫藥學上可接受之鹽、20-40%共聚維酮及20-40%羥丙基甲基纖維素，其中所有百分比均為相對於第二層總重量之重量百分比。當在非空腹條件下向人類投與由此實施例之三種固體劑型組成之單個劑量時，化合物1之AUC∞為4000-5000ng．h/mL，化合物2之AUC∞為1500-2500ng．h/mL，化合物3之AUC∞為7000-9000ng．h/mL，且化合物4之AUC∞為10000-20000ng．h/mL。
在另一實施例中，本發明特徵之醫藥固體劑型為包含兩個層之錠劑。第一層包含化合物1、化合物2及化合物3，其各自調配於非晶形固態分散體中，且第二層包含呈結晶形態的化合物4之醫藥學上可接受之鹽。第一層包含50mg化合物1、8.33mg化合物2、33.33mg化合物3、70-85%共聚維酮及5-10%維生素E TPGS、月桂基二醇及脫水山梨糖醇單月桂酸酯之組合，其中所有百分比均為相對於第一層總重 量之重量百分比，且其中化合物1、化合物2及化合物3各自調配於單獨非晶形固態分散體中。包含化合物1之固態分散體可包含共聚維酮、維生素E TPGS及月桂基二醇；包含化合物2之固態分散體可包含共聚維酮及維生素E TPGS；且包含化合物3之固態分散體可包含共聚維酮及脫水山梨糖醇單月桂酸酯。此等非晶形固態分散體可研磨接著壓縮成第一層。第二層包含相當於200mg化合物4之量的化合物4之醫藥學上可接受之鹽(例如216.2mg化合物4單鈉鹽單水合物)、20-40%共聚維酮及20-40%羥丙基甲基纖維素，其中所有百分比均為相對於第二層總重量之重量百分比。當在非空腹條件下向人類投與由此實施例之三種固體劑型組成之單個劑量時，化合物1之AUC∞為4000-5000ng．h/mL，化合物2之AUC∞為1500-2500ng．h/mL，化合物3之AUC∞為7000-9000ng．h/mL，且化合物4之AUC∞為10000-20000ng．h/mL。
在另一實施例中，本發明特徵之醫藥固體劑型為包含兩個層之錠劑。第一層包含化合物1、化合物2及化合物3，其各自調配於非晶形固態分散體中，且第二層包含呈結晶形態的化合物4之醫藥學上可接受之鹽。第一層包含50mg化合物1、8.33mg化合物2、33.33mg化合物3、70-85%共聚維酮及5-10%維生素E TPGS、月桂基二醇及脫水山梨糖醇單月桂酸酯之組合，其中所有百分比均為相對於第一層總重量之重量百分比，且其中化合物1、化合物2及化合物3各自調配於單獨非晶形固態分散體中。包含化合物1之固態分散體可包含共聚維酮、維生素E TPGS及月桂基二醇；包含化合物2之固態分散體可包含共聚維酮及維生素E TPGS；且包含化合物3之固態分散體可包含共聚維酮及脫水山梨糖醇單月桂酸酯。此等非晶形固態分散體可研磨接著壓縮成第一層。第二層包含216.2mg化合物4單鈉鹽單水合物、20-40%共聚維酮及20-40%羥丙基甲基纖維素，其中所有百分比均為相對於第二層總重量之重量百分比。當在非空腹條件下向人類投與由此實 施例之三種固體劑型組成之單個劑量時，化合物1之AUC∞為4000-5000ng．h/mL，化合物2之AUC∞為1500-2500ng．h/mL，化合物3之AUC∞為7000-9000ng．h/mL，且化合物4之AUC∞為10000-20000ng．h/mL。
在另一實施例中，本發明特徵之醫藥固體劑型為包含兩個層之錠劑。第一層包含化合物1、化合物2及化合物3，其各自調配於非晶形固態分散體中，且第二層包含呈結晶形態的化合物4之醫藥學上可接受之鹽。第一層包含5-10%化合物1、1-5%化合物2、2-8%化合物3、70-85%共聚維酮及5-10%維生素E TPGS、月桂基二醇及脫水山梨糖醇單月桂酸酯之組合，其中所有百分比均為相對於第一層總重量之重量百分比，且其中化合物1、化合物2及化合物3各自調配於單獨非晶形固態分散體中。包含化合物1之固態分散體可包含共聚維酮、維生素E TPGS及月桂基二醇；包含化合物2之固態分散體可包含共聚維酮及維生素E TPGS；且包含化合物3之固態分散體可包含共聚維酮及脫水山梨糖醇單月桂酸酯。此等非晶形固態分散體可研磨接著壓縮成第一層。第二層包含30-50%化合物4之醫藥學上可接受之鹽、30%共聚維酮及30%羥丙基甲基纖維素，其中所有百分比均為相對於第二層總重量之重量百分比。當在非空腹條件下向人類投與由此實施例之三種固體劑型組成之單個劑量時，化合物1之AUC∞為4000-5000ng．h/mL，化合物2之AUC∞為1500-2500ng．h/mL，化合物3之AUC∞為7000-9000ng．h/mL，且化合物4之AUC∞為10000-20000ng．h/mL。
在另一實施例中，本發明特徵之醫藥固體劑型為包含兩個層之錠劑。第一層包含化合物1、化合物2及化合物3，其各自調配於非晶形固態分散體中，且第二層包含呈結晶形態的化合物4之醫藥學上可接受之鹽。第一層包含50mg化合物1、8.33mg化合物2、33.33mg化合物3、70-85%共聚維酮及5-10%維生素E TPGS、月桂基二醇及脫水 山梨糖醇單月桂酸酯之組合，其中所有百分比均為相對於第一層總重量之重量百分比，且其中化合物1、化合物2及化合物3各自調配於單獨非晶形固態分散體中。包含化合物1之固態分散體可包含共聚維酮、維生素E TPGS及月桂基二醇；包含化合物2之固態分散體可包含共聚維酮及維生素E TPGS；且包含化合物3之固態分散體可包含共聚維酮及脫水山梨糖醇單月桂酸酯。此等非晶形固態分散體可研磨接著壓縮成第一層。第二層包含相當於200mg化合物4之量的化合物4之醫藥學上可接受之鹽(例如216.2mg化合物4單鈉鹽單水合物)、30%共聚維酮及30%羥丙基甲基纖維素，其中所有百分比均為相對於第二層總重量之重量百分比。當在非空腹條件下向人類投與由此實施例之三種固體劑型組成之單個劑量時，化合物1之AUC∞為4000-5000ng．h/mL，化合物2之AUC∞為1500-2500ng．h/mL，化合物3之AUC∞為7000-9000ng．h/mL，且化合物4之AUC∞為10000-20000ng．h/mL。
在另一實施例中，本發明特徵之醫藥固體劑型為包含兩個層之錠劑。第一層包含化合物1、化合物2及化合物3，其各自調配於非晶形固態分散體中，且第二層包含呈結晶形態的化合物4之醫藥學上可接受之鹽。第一層包含50mg化合物1、8.33mg化合物2、33.33mg化合物3、70-85%共聚維酮及5-10%維生素E TPGS、月桂基二醇及脫水山梨糖醇單月桂酸酯之組合，其中所有百分比均為相對於第一層總重量之重量百分比，且其中化合物1、化合物2及化合物3各自調配於單獨非晶形固態分散體中。包含化合物1之固態分散體可包含共聚維酮、維生素E TPGS及月桂基二醇；包含化合物2之固態分散體可包含共聚維酮及維生素E TPGS；且包含化合物3之固態分散體可包含共聚維酮及脫水山梨糖醇單月桂酸酯。此等非晶形固態分散體可研磨接著壓縮成第一層。第二層包含216.2mg化合物4單鈉鹽單水合物、30%共聚維酮及30%羥丙基甲基纖維素，其中所有百分比均為相對於第二層 總重量之重量百分比。當在非空腹條件下向人類投與由此實施例之三種固體劑型組成之單個劑量時，化合物1之AUC∞為4000-5000ng．h/mL，化合物2之AUC∞為1500-2500ng．h/mL，化合物3之AUC∞為7000-9000ng．h/mL，且化合物4之AUC∞為10000-20000ng．h/mL。
在此申請案中所述之各個及每一實施例、態樣及實例中，醫藥固體劑型之大小可為例如1000-1600mg。
在本發明中所述之各個及每一實施例、態樣及實例中，醫藥固體劑型之大小可為例如1200-1400mg。
在本發明中所述之各個及每一實施例、態樣及實例中，醫藥固體劑型之大小可為例如1300-1400mg。
III.治療方法
在一個實施例中，本發明固體劑型可用於治療可藉由抑制HCV RNA聚合酶而治療之疾病。
在另一實施例中，本發明固體劑型可用於治療需要此類治療之個體體內之HCV感染。在一個態樣中，該個體罹患HCV感染與人類免疫缺乏病毒(HIV)感染。
在另一實施例中，本發明固體劑型可用於治療需要此類治療之個體體內之肝病。在一個態樣中，該肝病為末期肝病。在另一態樣中，該肝病為肝硬化。在另一態樣中，該肝病為肝細胞癌。在另一態樣中，治療延緩肝病進展。
此等治療方法包括向個體投與一或多種所揭示固體劑型及視情況選用之一或多種其他治療劑。在一個態樣中，該方法包括每日一次向個體投與至少一種劑型。在一個態樣中，向個體每日一次投與之至少一種劑型為錠劑。在另一態樣中，該方法包括每日一次向個體投與其中兩種劑型。在一個態樣中，向個體每日一次投與之至少一種劑型為錠劑。在另一態樣中，該方法包括向個體每日一次投與其中三種劑 型。在一個態樣中，向個體每日一次投與之至少三種劑型為錠劑。在另一態樣中，劑型係在非空腹條件下投與。在另一態樣中，劑型係在空腹條件下投與。在另一態樣中，該方法包含在大致相同時間每日一次投與兩種或兩種以上劑型。在另一態樣中，需要治療之個體罹患或易受HCV感染。
IV.組合療法
本發明之治療方法亦包含組合療法，其中所揭示固體劑型與第二(或甚至第三、第四等)組合物共投與，該等組合物諸如含用於治療HCV感染之另一治療劑(例如干擾素或干擾素/病毒唑組合，或HCV抑制劑(諸如HCV聚合酶抑制劑或HCV蛋白酶抑制劑或NS5a抑制劑))之組合物。所揭示固體劑型亦可與用於治療HCV感染之治療劑以外的治療劑(例如抗HIV劑)共投與。在此等共投與實施例中，所揭示固體劑型及第二等組合物可以實質上同時之方式(例如或在彼此約五分鐘內)、以依序方式或其兩者投與。預期此類組合療法可包括在投與所揭示固體劑型之間多次投與額外治療劑。投與各額外治療劑之間的時段可在數秒(或以下)至數小時或數天範圍內，且應視例如調配之額外治療劑特性(例如效能、溶解度、生物可用性、半衰期及動力學概況)以及患者病狀而定。
V.套組
本發明亦係關於包含本發明之一或多種固體劑型之套組。套組視情況可包含一或多種額外治療劑及/或說明書，例如使用套組之說明書。在一個實施例中，套組包含複數個單獨封裝，其中各封裝含有日劑量之固體劑型(例如含有固體劑型中之兩者或三者之封裝)。
VI.製備方法
本發明亦係關於製備本說明書中所述固體劑型之方法，包括以下實例中所述之彼等方法。
在一個實施例中，本發明係關於製備包含化合物1、2及3之單個非晶形固態分散體之方法，其可用於製備劑型。非晶形固態分散體可藉由多種技術製備，該等技術諸如(但不限於)熔融擠壓、噴霧乾燥、共沈澱、冷凍乾燥或其他溶劑蒸發技術，其中熔融擠壓及噴霧乾燥為較佳的。
在另一實施例中，該方法一般包含例如：(1)製備包含化合物1、化合物2、化合物3之熔融物、醫藥學上可接受之親水性聚合物及醫藥學上可接受之界面活性劑；及(2)凝固熔融物。凝固之熔融物可包含本文描述或涵蓋之任何非晶形固態分散體。該方法可進一步包含研磨凝固之熔融物，隨後將研磨之產品與一或多種其他賦形劑或成分壓縮，形成錠劑核心。此等其他賦形劑或成分可包括例如著色劑、調味劑、潤滑劑或防腐劑。在一個態樣中，熔融物在150℃至180℃之溫度下形成。在另一態樣中，熔融物在150℃至170℃之溫度下形成。在另一態樣中，熔融物在150℃至160℃之溫度下形成。在另一態樣中，熔融物在160℃至170℃之溫度下形成。
熔融擠壓製程通常包含以下步驟：製備包括活性成分(亦即化合物1、化合物2及化合物3)之熔融物、親水性聚合物及視情況存在之界面活性劑，接著冷卻熔融物直至其凝固。「熔融」意謂轉變成液體或橡膠態，其中一個組分可能嵌入(諸如均勻嵌入)其他組分中。在許多情況下，聚合物組分應熔融且其他組分(包括活性成分及界面活性劑)應溶解於熔融物中從而形成溶液。熔融通常涉及在聚合物軟化點以上加熱。可以多種方式製備熔融物。混合組分可在熔融物形成之前、在其期間或在其之後進行。舉例而言，組分可首先混合接著熔融，或同時混合及熔融。熔融物亦可經均質化以有效分散活性成分。此外，宜首先熔融聚合物接著混合於活性成分中且均勻化活性成分。在一個實例中，摻合界面活性劑以外的所有材料且將其饋入擠壓機中，同時界 面活性劑經外部熔融且在擠壓期間泵入。
在熔融擠壓製程中，活性成分可以其固體形式採用，諸如其相應結晶形式。活性成分亦可用作適合液體溶劑(諸如醇、脂族烴、酯或在一些情況下液態二氧化碳)中之溶液或分散液。溶劑可在製備熔融物之後移除，例如蒸發。
多種添加劑亦可包括於熔融物中，例如流量調節劑(例如膠態二氧化矽)、黏合劑、潤滑劑、填充劑、崩解劑、塑化劑、著色劑或穩定劑(例如抗氧化劑、光穩定劑、自由基清除劑及抵抗微生物侵襲之穩定劑)。
熔融及/或混合可在用於此目的之習用裝置(諸如擠壓機或捏合機)中進行。適合擠壓機可包括單螺桿擠壓機、嚙合螺桿擠壓機或多螺桿擠壓機(諸如雙螺桿擠壓機)，其可共旋轉或反向旋轉且視情況配備有捏合碟片。應瞭解，操作溫度應由所用之擠壓機種類或擠壓機內之組態種類確定。材料在擠壓機中之摩擦及剪切可為混合提供大量能量且輔助形成組分之均勻熔融物。然而，在擠壓機中熔融、混合及溶解組分需要之部分能量可由加熱元件提供。
熔融物稠度可在稀薄至糊狀至黏稠範圍內變化。擠出物之成形宜藉由具有兩個反向旋轉輥(其表面上具有相互匹配之凹陷)之壓延機進行。可冷卻擠出物且使其凝固。亦可在凝固之前(熱切)或凝固之後(冷切)將擠出物切成塊。
凝固之擠出產物可進一步研磨、碾磨或以其他方式碾碎成顆粒。凝固之擠出物以及產生之各顆粒包含活性成分於由親水性聚合物及醫藥學上可接受之界面活性劑組成之基質中的固態分散體，諸如固溶體。擠出產物亦可在研磨或碾磨成顆粒之前與其他活性成分及/或添加劑摻合。顆粒可進一步加工成適合之固體口服劑型。
在一個實例中，混合且粒化共聚維酮及一或多種界面活性劑(例 如與丙二醇單月桂酸酯組合之維生素E TPGS)，隨後添加aerosil以及化合物1、化合物2及化合物3。研磨混合物，接著進行擠壓。因此產生之擠出物可經研磨及篩分用於進一步處理，以製造膠囊或錠劑。此實例中採用之界面活性劑可例如在擠壓期間經由液體配料添加。
或者，非晶形固態分散體可使用經由噴霧乾燥之溶劑蒸發方法製備，需要時，其提供允許低溫處理之優點，且亦允許對製程進行其他修改以進一步改善粉末特性。需要時，可隨後進一步調配經噴霧乾燥之粉末，且最終藥品關於所要之無論膠囊、錠劑或任何其他固體劑型為靈活的。
例示性噴霧乾燥製程及噴霧乾燥設備描述於K.Masters,Spray Drying Handbook(Halstead Press,New York，第4版，1985)中。適用於本發明之噴霧乾燥裝置之非限制性實例包括由Niro Inc.或GEA Process Engineering Inc.、Buchi Labortechnik AG及Spray Drying Systems,Inc.製造之噴霧乾燥器。噴霧乾燥製程一般涉及在存在自液滴蒸發溶劑之強驅動力之容器(噴霧乾燥裝置)中使液體混合物破碎成小液滴及迅速自液滴移除溶劑。霧化技術包括例如雙流體或壓力噴嘴或旋轉式霧化器。用於溶劑蒸發之強驅動力可例如藉由使噴霧乾燥裝置中溶劑之分壓保持遠低於乾燥液滴溫度下溶劑之蒸氣壓來提供。此可藉由(1)使噴霧乾燥裝置中之壓力保持於部分真空；(2)使液滴與加溫乾燥氣體(例如加熱之氮氣)混合；或(3)以上兩者來完成。
可選擇乾燥氣體之溫度及流速以及噴霧乾燥器設計以使液滴在其到達裝置壁時乾燥至足以基本上成為固體，且形成精細粉末以避免黏附至裝置壁。經噴霧乾燥之產物可藉由手動、氣動、以機械方式或藉由其他適合方式移除材料來收集。達成所要乾燥程度之實際時長視液滴大小、調配物及噴霧乾燥器操作而定。凝固之後，固體粉末可保持於噴霧乾燥腔室中持續額外時間(例如5秒至60秒)以進一步自固體 粉末蒸發溶劑。固態分散體離開乾燥器時，其最終溶劑含量一般處於足夠低之程度以便改善最終產物之穩定性。舉例而言，經噴霧乾燥之粉末之殘餘溶劑含量可小於2重量%。殘餘溶劑含量可在國際協調會議(International Conference on Harmonization，ICH)準則中所列舉之限制內。此外，使經噴霧乾燥之組合物經歷進一步乾燥以使殘餘溶劑降低至甚至更低量可為有用的。進一步降低溶劑量之方法包括(但不限於)流化床乾燥、紅外乾燥、翻轉乾燥、真空乾燥及此等與其他適合製程之組合。
與上述固體擠出物一樣，經噴霧乾燥之產物含有活性成分於由親水性聚合物及醫藥學上可接受之界面活性劑組成之基質中的固態分散體，諸如固溶體。
饋入噴霧乾燥器中之前，活性成分、親水性聚合物以及其他賦形劑(諸如醫藥學上可接受之界面活性劑)可溶解於溶劑中。適合溶劑包括(但不限於)烷醇(例如甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇或其混合物)、丙酮、丙酮/水、烷醇/水混合物(例如乙醇/水混合物)或其組合。亦可在饋入噴霧乾燥器中之前預加熱溶液。
藉由熔融擠壓、噴霧乾燥或其他技術產生之固態分散體可製備成任何適合固體口服劑型。在一個實施例中，藉由熔融擠壓、噴霧乾燥或其他技術製備之固態分散體(例如擠出物或經噴霧乾燥之粉末)可壓縮成錠劑。固態分散體可直接壓縮或在壓縮之前研磨或碾磨成顆粒或粉末。壓縮可在製錠機中(諸如在兩個移動衝頭之間的鋼模中)進行。
選自流量調節劑、黏合劑、潤滑劑、填充劑、崩解劑或塑化劑之至少一種添加劑可用於壓縮固態分散體。此等添加劑可在壓實之前與碾磨或研磨之固態分散體混合。崩解劑促進壓製品在胃中迅速崩解且使釋放之顆粒保持彼此分離。適合崩解劑之非限制性實例為交聯聚 合物，諸如交聯之聚乙烯吡咯啶酮、交聯之羧甲基纖維素鈉或交聯羧甲纖維素鈉。適合填充劑之非限制性實例(亦稱為膨化劑)為單水合乳糖、磷酸氫鈣、微晶纖維素(例如Avicell)、矽酸鹽(諸如二氧化矽)、氧化鎂、滑石、馬鈴薯或玉米澱粉、異麥芽糖或聚乙烯醇。適合流量調節劑之非限制性實例包括高度分散矽石(例如膠態二氧化矽，諸如Aerosil)及動物或植物脂肪或蠟。適合潤滑劑之非限制性實例包括聚乙二醇(例如其分子量為1000至6000)、硬脂酸鎂及硬脂酸鈣、硬脂醯反丁烯二酸鈉及其類似物。
多種其他添加劑或成分亦可用於製備本發明之固體組成物，例如染料，諸如偶氮染料、有機或無機顏料(諸如氧化鋁或二氧化鈦)或天然來源之染料；穩定劑，諸如抗氧化劑、光穩定劑、自由基清除劑、抵抗微生物侵襲之穩定劑；或其他活性醫藥成分。
因此，一個代表性實施例係關於本說明書中所述製造劑型之方法，其中該方法包含：(a)製備包含化合物1、化合物2、化合物3、親水性聚合物及界面活性劑之熔融物；(b)凝固熔融物以形成非晶形固態分散體；(c)製備包含非晶形固態分散體之第一組合物；(d)製備包含化合物4之第二組合物；及(e)調配第一組合物及第二組合物以提供劑型。
在一個態樣中，製備第一組合物之步驟進一步包含：(a)研磨凝固之熔融物以提供非晶形固態分散體粒子；及(b)視情況使非晶形固態分散體粒子與一或多種賦形劑組合以提供第一組合物。在另一態樣中，熔融物在150℃至170℃之溫度下製備。在另一態樣中，熔融物在160℃至170℃之溫度下製備。
另一代表性實施例係關於本說明書中所述製造劑型之方法，其 中該方法包含：(a)製備包含化合物1、化合物2及化合物3之第一組合物；(b)粒化(i)包含至少一部分化合物4與至少一部分穩化聚合物或穩化聚合物組合之混合物，以提供包含化合物4之顆粒；(ii)包含至少一部分化合物4與至少一部分釋放速率調節聚合物或釋放速率調節聚合物組合之混合物，以提供包含化合物4之顆粒；或(iii)包含至少一部分化合物4與至少一部分穩化聚合物或穩化聚合物組合及至少一部分釋放速率調節聚合物或穩化聚合物組合之混合物，以提供包含化合物4之顆粒；(c)使用該等顆粒作為第二組合物中存在之至少一部分化合物4之來源製備第二組合物；及(d)調配第一組合物及第二組合物以提供劑型。
VII.方法限定物品
本發明亦係關於根據本說明書中所述方法中之任一者製備之固體劑型，該等方法包括以下實例中所述之方法。
在一個實施例中，劑型係藉由包含以下之製程製備：粒化(i)包含至少一部分化合物4與至少一部分穩化聚合物或穩化聚合物組合之混合物，以提供包含化合物4之顆粒；(ii)包含至少一部分化合物4與至少一部分釋放速率調節聚合物或釋放速率調節聚合物組合之混合物，以提供包含化合物4之顆粒；或(iii)包含至少一部分化合物4與至少一部分穩化聚合物或穩化聚合物組合及至少一部分釋放速率調節聚合物或穩化聚合物組合之混合物，以提供包含化合物4之顆粒；及使用該等顆粒作為第二組合物中存在之至少一部分化合物4之來源製備第二組合物。
VIII.實例
除非另外說明，否則在以下實例中所述之調配物中：(i)使用化合物1之游離酸；(ii)使用化合物2之游離鹼；(iii)使用化合物3之游離鹼；且使用化合物4之單鈉鹽單水合物。
實例1：雙層錠劑(調配物C5-12)
製備包含含化合物1、化合物2及化合物3之第一雙層摻合物及含化合物4之第二雙層的雙層錠劑(調配物C5-12)。所得調配物C5-12之特定組成列於下表1-A中。
1相當於200.0mg化合物4(游離酸)。
使用熱熔融擠壓技術將化合物1、化合物2及化合物3組分中之每一者製備成包含活性成分之單獨非晶形固態分散體且在與其他兩種非晶形固態分散體摻合之前進行研磨。如公開之美國申請案US2011/0312973之實例4中所述，製備化合物1單擠出物及化合物3單擠出物。如公開之國際申請案WO2011/156578之實例1中所述，製備化合物2單擠出物。
A.化合物1單擠出物
如上所述，使用熱熔融擠壓技術製備化合物1單擠出物，其中化合物1自結晶轉變為非晶形式且均勻分佈於聚合物-界面活性劑基質中。所製備之化合物1單擠出物含有：(i)共聚維酮作為載劑聚合物，(ii)膠態二氧化矽作為滑動劑以輔助粉末流入擠壓機中，及(iii)維生素E生育酚聚乙二醇丁二酸酯(維生素E TPGS)及丙二醇單月桂酸酯I型(月桂基二醇TM FCC)作為界面活性劑/塑化劑。所製備之化合物1單擠出物之特定組成列於下表1-B中。
1以化合物1游離酸當量重計之重量/重量%。
B.化合物2單擠出物
如上所述，使用熱熔融擠壓技術製備化合物2單擠出物，其中化合物2自結晶轉變為非晶形式且均勻分佈於聚合物-界面活性劑基質中。化合物2單擠出物含有：(i)共聚維酮作為載劑聚合物，(ii)膠態二氧化矽作為滑動劑以輔助粉末流入擠壓機中，及(iii)維生素E生育酚 聚乙二醇丁二酸酯(維生素E TPGS)作為界面活性劑/塑化劑。所製備之化合物2單擠出物之特定組成列於下表1-C中。
1以化合物2游離鹼當量重計之重量/重量%。
C.化合物3單擠出物
如上所述，使用熱熔融擠壓技術製備化合物3單擠出物，其中化合物3自結晶轉變為非晶形式且均勻分佈於聚合物-界面活性劑基質中。所製備之化合物3單擠出物含有：(i)共聚維酮作為載劑聚合物，(ii)膠態二氧化矽作為滑動劑以輔助粉末流入擠壓機中，及(iii)脫水山梨糖醇單月桂酸酯作為界面活性劑/塑化劑。所製備之化合物3單擠出物之特定組成列於下表1-D中。
1以化合物3游離酸當量重計之重量/重量%。
D.第一雙層摻合物
製備包含化合物1單擠出物、化合物2單擠出物及化合物3單擠出物之第一雙層摻合物。分別研磨單擠出物，以活性成分之重量百分比計以46：23：31之比率(化合物1：化合物2：化合物3)組合，且與額外膠態二氧化矽摻合以形成具有下表1-E中報導之組成之第一雙層摻合物。
E.化合物4顆粒
以流化床粒化方法粒化化合物4與共聚維酮。將化合物4與共聚維酮一起添加至流化床粒化機。在約35℃至55℃下用加熱之空氣流化粉末且接著自頂部將水噴灑至流化粉末床上。以足以將顆粒水分含量提高至約8%至14%水分之目標的比率噴灑水。隨後略降低灑水率以使顆粒維持於目標水分含量持續約15分鐘或15分鐘以上之保持期。接著停止噴灑。提高加熱之空氣溫度且乾燥顆粒直至水分含量降低至不超過約2重量%。顆粒之D50粒徑分佈為80微米至130微米。此粒化方法提高所得化合物4與共聚維酮之組合之成批處理特性同時維持化合物4之固有小粒徑。所得化合物4顆粒具有下表1-F中報導之組成。
隨後將如上所述製備之化合物4顆粒與HPMC羥丙基甲基纖維素2208、膠態二氧化矽及硬脂酸鎂摻合以形成用於製備調配物C5-12之第二雙層摻合物。第二雙層摻合物之特定組成列於下表1-G中。
1相當於200.0mg化合物4(游離酸)。
F.錠劑製備(調配物C5-12)
藉由在自動雙層製錠機上將單位劑量之第二雙層摻合物載入錠劑模(卵形，凹面工具，10mm寬度×18.8mm長度)中，用約4kN之壓縮力壓縮第二雙層摻合物，在先前壓縮之第二雙層摻合物頂部上將單位劑量之第一雙層摻合物載入相同錠劑模中，及用約25kN之壓縮力壓縮第一雙層摻合物來製備調配物C5-12。
實例2：集養區條件溶解測試
在集養區條件溶解研究中評估實例1之調配物C5-12之釋放概況。研究係使用在100RPM及37±0.5℃下操作之標準USP溶解裝置2(槳)在900mL溶解介質中進行。溶解介質為具有15mM cTAB作為界面活性劑之0.05M磷酸鈉緩衝劑pH 6.8。
針對實例1之調配物C5-12之化合物1組分的結果報導於下表2-A中。
針對實例1之調配物C5-12之化合物2組分的結果報導於下表2-B中。
針對實例1之調配物C5-12之化合物3組分的結果報導於下表2-C中。
針對實例1之調配物C5-12之化合物4組分的結果報導於下表2-D(釋放%)及下表2-E(mg釋放)中。
實例3：FeSSIF溶解測試
使用飽腹狀態模擬腸液(「FeSSIF」)溶解方案在非集養區條件下獲得實例1之調配物C5-12之釋放概況。研究係使用在75RPM及37±0.5℃下操作之標準USP溶解裝置2(槳)在450mL溶解介質中進行。溶解介質為0.04M磷酸鈉緩衝劑pH 6.8，用11.2g/L Phares SIF原始粉末(biorelevant.com,Croydon,Surrey,UK)模擬FeSSIF條件。儘管實例2中所述集養區條件溶解方法為釋放概況之一般比較提供可接受之結果，但彼方法不對化合物4之鹽在活體內轉化為不可溶化合物4游離酸及已在活體內觀測到之所產生之化合物4生物可用性的降低做出解釋。與集養區條件溶解方法相比，FeSSIF溶解方法提供與所觀測之活體內結果較密切相關之結果。
實例4：人類藥物動力學研究(調配物C5-12)
進行1期非空腹開放標記單劑量兩組三階段隨機化交叉研究以評估實例1之調配物C5-12及含有化合物1、2、3及4之若干其他調配物之藥物動力學。
方法：
在研究之組II中測試調配物C5-12及第二調配物。根據選擇標準 選擇總體健康狀況良好之成年男性及女性個體(對於經組合之組I及組II研究，N=30)參與研究。將符合選擇標準之個體隨機分配至下文表4-A中所示方案序列中之一者。
*第二調配物。
如下表4-B中所提供，投與研究藥物。
標準化早餐開始約30分鐘之後用約240mL水口服各研究方案。在各階段之研究第1天於早晨經口投與研究方案。對於方案A，晚間點心開始約30分鐘之後用約240mL水口服晚間劑量之單錠劑。在各階段中給藥72小時之後收集用於藥物動力學分析之連續血液樣品。
下表4-C、4-D、4-E及4-F報導調配物C5-12之組II藥物動力學資料(分別針對化合物1、2、3及4中之每一者報導)。表4-G呈現調配物C5-12之藥物動力學資料相對於參考方案之相對生物可用性及90%信賴區間結果。表4-C至4-G中呈現之資料為基本資料且經歷資料庫鎖定及最終資料核對。
組II藥物動力學資料(C5-12)：
a.點估算
b. 90%信賴區間
組III藥物動力學資料(C5-12)：
組II研究完成之後，進行組III研究以評估調配物C5-12在14日之多劑量單階段隨機化設計(N=12)中之穩態藥物動力學。在非空腹條件下向個體投與三個調配物C5-12錠劑持續14天(研究第1天至第14天)。
下表4-H、4-I、4-J及4-K報導調配物C5-12之組III藥物動力學資料(分別針對化合物1、2、3及4中之每一者報導)。表4-H至4-K中呈現之資料為基本資料且經歷資料庫鎖定及最終資料核對。
實例5：人類藥物動力學研究(調配物C5-12)
進行1期非空腹開放標記兩組四階段隨機化交叉研究以比較及表徵下文所述(i)與單錠劑共投與時之三重錠劑及(ii)調配物C5-12之藥物動力學。部分1為具有88個個體之單劑量雙治療隨機化四階段兩序列重複交叉研究。四階段中之給藥相隔至少10天。部分2為具有66個個體之多劑量雙治療兩階段隨機化交叉研究。各階段中之給藥為14天且兩階段中之給藥相隔至少10天。
方法：
根據選擇標準選擇總體健康狀況良好之成年男性及女性個體參與研究。將符合選擇標準之個體隨機分配至下文表5-A中所示方案序列A與B(四個序列針對組I且兩個序列針對組II)中之一者。
如下表5-B中所提供，投與研究藥物。
標準化早餐開始約30分鐘之後用約240mL水口服各研究方案。在各階段之研究第1天於早晨經口投與研究方案。在各階段中給藥72 小時之後收集用於藥物動力學分析之連續血液樣品。
組I藥物動力學資料(單劑量研究)：
下表5-C、5-D、5-E及5-F報導調配物C5-12之組I藥物動力學資料(分別針對化合物1、2、3及4中之每一者報導)。表5-G呈現調配物C5-12之藥物動力學資料相對於參考方案之相對生物可用性及90%信賴區間分析之結果。表5-C至5-G中呈現之資料為基本資料且由統計學家進行資料庫鎖定及最終資料核對。
表5-F：化合物4藥物動力學資料(組I：C5-12)
組II藥物動力學資料(多劑量研究)：
下表5-H、5-I、5-J及5-K報導調配物C5-12之組II藥物動力學資料(分別針對化合物1、2、3及4中之每一者報導)。表5-L呈現調配物C5-12之藥物動力學資料相對於參考方案之相對生物可用性及90%信賴區間分析之結果。表5-H至5-L中呈現之資料為基本資料且由統計學家進行資料庫鎖定及最終資料核對。
表5-H：化合物1藥物動力學資料(組II：C5-12)
關於研究組I中觀測之相對於參考方案之調配物C5-12之藥物動力學：
(1)化合物1之Cmax比參考方案之Cmax低(30%)。在其他方面，化合物1、化合物2、化合物3及化合物4之暴露與參考方案之暴露相當(差異小於20%)。然而，基於化合物1、化合物2及化合物3之暴露功效，不認為此等差異為臨床上顯著的。
(2)對於化合物4與化合物1之AUC及化合物3之Cmax，較小90%信賴範圍略小於0.80(差異小於2%)且幾何平均暴露值在參考方案之暴露的20%內。不認為此等差異為臨床上顯著的。
關於研究組II中觀測之相對於參考方案之調配物C5-12之藥物動力學：
(1)化合物1及化合物3之暴露(C24,ss及AUC24,ss)與參考方案之暴露為生物等效的(幾何平均比率(geometric mean ratio，「GMR」)之點估算及90%信賴區間在0.80-1.25內)，不同之處在於其Cmax,ss比參考方案 之Cmax,ss低(分別低27%及21%)。然而，基於暴露功效，不認為Cmax,ss中之差異為臨床上顯著的。
(2)化合物2之暴露與參考方案之暴露為生物等效的(GMR之點估算及90%信賴區間在0.80-1.25內)。
(3)化合物4之暴露(Cmax,ss及AUC24,ss)與參考方案之暴露為生物等效的(GMR之點估算及90%信賴區間在0.80-1.25內)，不同之處在於C24,ss(Ctrough)比參考方案之C24,ss(Ctrough)低(達29%)。然而，基於暴露功效，不認為Ctrough中之差異為臨床上顯著的。
應理解，上述實施例及實例係以說明而非限制之方式給出。對於熟習此項技術者，本發明範疇內之多種改變及修改將自本發明之描述而變得顯而易知。
上文所引用之所有參考文獻(專利及非專利)係以引用之方式併入本發明中。彼等參考文獻之論述僅欲概述其作者作出之聲明。不承認任何參考文獻(或任何參考文獻之一部分)為相關先前技術(或完全為先前技術)。申請人保留質疑所引用之參考文獻之精確性及相關性之權利。

Claims (20)

  1. 一種固體劑型，其包含：(a)化合物1，其中化合物1為： 或其醫藥學上可接受之鹽；(b)化合物2，其中化合物2為： 或其醫藥學上可接受之鹽；(c)化合物3，其中化合物3為利托那韋(ritonavir)，或其醫藥學上可接受之鹽；(d)化合物4，其中化合物4為： 或其醫藥學上可接受之鹽；及(e)醫藥學上可接受之穩化聚合物或醫藥學上可接受之穩化聚合物之組合。
  2. 如請求項1之固體劑型，其中(a)化合物1以40mg至180mg之量(游離酸當量重)存在；(b)化合物2以5mg至30mg之量(游離鹼當量重)存在；(c)化合物3以25mg至120mg之量(游離鹼當量重)存在；及(d)化合物4以75mg至900mg(游離酸當量重)化合物4之量存在。
  3. 如請求項1至2中任一項之固體劑型，其中該劑型包括包含化合物1、化合物2及化合物3之第一組合物；及包含化合物4之第二組合物。
  4. 如請求項3至4中任一項之固體劑型，其中該第一組合物進一步包含化合物4。
  5. 如請求項3至4中任一項之固體劑型，其中該第二組合物進一步包含佔該第二組合物之至少5重量%之量的該醫藥學上可接受之穩化聚合物或醫藥學上可接受之穩化聚合物之組合。
  6. 如請求項1至5中任一項之劑型，其中該穩化聚合物或穩化聚合物之組合係選自由N-乙烯吡咯啶酮之均聚物或共聚物及纖維素酯組成之群。
  7. 如請求項1至6中任一項之劑型，其中該穩化聚合物或穩化聚合物之組合包含選自由共聚維酮(copovidone)、聚乙烯吡咯啶酮、羥丙基甲基纖維素、聚乙烯己內醯胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物(SOLUPLUS®)及其組合組成之群的穩化聚合物；其中在2%溶液中、在20℃之溫度下，該羥丙基甲基纖維素之黏度小於100厘泊。
  8. 如請求項1至7中任一項之劑型，其中該穩化聚合物或穩化聚合物之組合包含共聚維酮。
  9. 如請求項3至8中任一項之固體劑型，其中該第二組合物進一步佔該第二組合物之至少5重量%之量的醫藥學上可接受之釋放速率調節聚合物或醫藥學上可接受之釋放速率調節聚合物之組合。
  10. 如請求項9之劑型，其中該釋放速率調節聚合物或釋放速率調節聚合物之組合包含選自由共聚維酮、聚乙烯吡咯啶酮及羥丙基甲基纖維素組成之群的釋放速率調節聚合物。
  11. 如請求項9之固體劑型，其中該穩化聚合物或穩化聚合物之組合與該釋放速率調節聚合物或釋放速率調節聚合物之組合相同。
  12. 如請求項9之劑型，其中該穩化聚合物或穩化聚合物之組合包含共聚維酮；且該釋放速率調節聚合物或釋放速率調節聚合物之組合包含羥丙基甲基纖維素。
  13. 如請求項1至12中任一項之固體劑型，其中化合物4之D90粒徑分佈小於100μm。
  14. 如請求項3之固體劑型，其中該劑型包含：(a)第一組合物，其包含：(i)45mg至55mg(游離酸當量重)化合物1；(ii)7.5mg至9.5mg(游離鹼當量重)化合物2；及(iii)30mg至37mg(游離鹼當量重)化合物3；及(b)第二組合物，其包含：(i)150mg至300mg(游離酸當量重)化合物4；(ii)醫藥學上可接受之穩化聚合物或醫藥學上可接受之穩化聚合物之組合，其係佔該第二組合物之20重量%至50重量%之量；其中該穩化聚合物或穩化聚合物之組合包含共聚維 酮；及(iii)醫藥學上可接受之釋放速率調節聚合物或醫藥學上可接受之釋放速率調節聚合物之組合，其係佔該第二組合物之15重量%至40重量%之量；其中該釋放速率調節聚合物或釋放速率調節聚合物之組合包含羥丙基甲基纖維素。
  15. 如請求項3之固體劑型，其中該劑型包含：(a)第一組合物，其包含：(i)50mg(游離酸當量重)化合物1；(ii)8.3mg(游離鹼當量重)化合物2；及(iii)33.3mg(游離鹼當量重)化合物3；及(b)第二組合物，其包含：(i)150mg至300mg(游離酸當量重)化合物4；其中該劑型中存在之該化合物4之D90粒徑分佈小於100μm；(ii)醫藥學上可接受之穩化聚合物或醫藥學上可接受之穩化聚合物之組合，其係佔該第二組合物之20重量%至50重量%之量；其中該穩化聚合物或穩化聚合物之組合包含共聚維酮；及(iii)醫藥學上可接受之釋放速率調節聚合物或醫藥學上可接受之釋放速率調節聚合物之組合，其係佔該第二組合物之15重量%至40重量%之量；其中該釋放速率調節聚合物或釋放速率調節聚合物之組合包含羥丙基甲基纖維素。
  16. 如請求項3至15中任一項之固體劑型，其中該第一組合物包括包含化合物1、化合物2及/或化合物3中之一或多者之非晶形固態分散體。
  17. 如請求項16之固體劑型，其中該非晶形固態分散體包含至少一種醫藥學上可接受之親水性聚合物及至少一種醫藥學上可接受 之界面活性劑。
  18. 如請求項3至17中任一項之固體劑型，其中該劑型為包括包含該第一組合物之第一層及包含該第二組合物之第二層的雙層錠劑。
  19. 一種為有需要之個體治療C型肝炎病毒感染的方法，其中該方法包含每日一次向該個體投與至少一種如請求項1至18中任一項之固體劑型。
  20. 如請求項20之方法，其中該方法包括每日一次向該個體投與三個如請求項15之固體劑型，其中該等固體劑型為錠劑。
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