EA004311B1

EA004311B1 - Таблетированная фармацевтическая композиция непролонгированного действия

Info

Publication number: EA004311B1
Application number: EA200100024A
Authority: EA
Inventors: Элис К. Мартино; Эшли Х. Бейтс; Вальтер Морозович; Е. Джон Ли
Original assignee: Фармация Энд Апджон Компани
Priority date: 1998-06-11
Filing date: 1999-06-07
Publication date: 2004-02-26
Also published as: CA2328703A1; CY1105924T1; KR20070040426A; US6177101B1; HUP0102206A3; DK1083885T3; ATE349203T1; EP1083885B1; DE69934582T2; AU753241C; PL200163B1; ES2277682T3; JP4827296B2; PL344328A1; WO1999063970A1; US20060257476A1; JP2002517430A; EA200100024A1; DE69934582D1; ZA200006090B

Abstract

Раскрывается фармацевтическая композиция для таблетки с непролонгированным действием, которая включает быстро осаждающееся лекарственное средство в количестве от около 5 до около 60% и по крайней мере один представитель, выбранный из группы, состоящей из связующего в количестве от около 2 до около 25% и супердезинтегратора в количестве от около 6 до около 40%, где быстро осаждающееся лекарственное средство, "связующее" и супердезинтегратор смешивают и спрессовывают в таблетку без нагревания, растворителя или измельчения.

Description

Настоящее изобретение относится к препаративной форме в виде таблетки, которая понижает скорость осаждения быстро осаждающегося лекарственного средства и повышает растворение.

Предшествующий уровень техники

В патенте США № 5563142 (пример 105) описан делавирдин.

Международная публикация АО 95/28398 патентной заявки РСТ/и8 95/02166, раскрывает делавирдин мезилат в двух кристаллических формах 8 и Т.

Патент США № 5358941 раскрывает прессованную таблетированную препаративную форму, включающую от около 0,5 до 40% активного компонента, около 10-80% безводной лактозы, от около 5 до 50% по массе микрокристаллической целлюлозы, от около 0,5 до 10% по массе кроскармелозы натрия и от около 0,1 до 5% стеарата магния. Фармацевтическая таблетированная препаративная форма настоящего изобретения не требует лактозы.

ЕР 283925 раскрывает использование полимеров на основе растворителей под действием высоких усилий сдвига так, что осадок делится на мельчайшие частицы, чтобы очистить ресорбируемые полиэстерные продукты. В заявляемом изобретении не используется соосаждение полимеров в какой-либо системе растворителя с быстро осаждающимся лекарственным средством до составления в композицию с другими компонентами, а оно строится только на непосредственной близости сухого связующего или супердезинтегратора с быстро осаждающимся лекарственным средством в стандартной лекарственной форме - прессованной таблетке.

1п1етпа1юпа1 1оитиа1 οί Рйатшасеибсу 154, 59-66 (1997) раскрывает использование ГПМЦ (НРМС), ГПЦ (НРС) и ПВП (РУР) в жидкой системе при различных соотношениях полимеров с целью замедлить осаждение. Рассмотренные способы включают получение твердых дисперсий либо способом совместного осаждения, либо способом измельчения, чтобы улучшить свойства растворения. Заявляемое изобретение использует обычный способ прямого прессования таблетированной препаративной формы и не использует никаких техник для образования твердых дисперсий, таких как совместное осаждение с использованием растворителя или измельчение, чтобы достичь совместного осаждения.

В НапбЬоок οί Эгид Ехс1р1еп1, 2'¹ Еб., ебйеб Ьу А.Аабе апб Р.1.Ае11ег. 1994, раде 141, и многих других фармацевтических публикациях, описывается обычное использование супердезинтеграторов, таких как кроскармелоза натрия, для стимулирования распадаемости таблеток обычно в количестве 1-2% и не больше чем 5% от состава.

Более высокие количества не используют или не рекомендуются из-за гелеобразования кроскармелозы натрия, сопровождающейся образованием неплотной матрицы, которая, как известно, препятствует растворению многих лекарственных соединений. Настоящее изобретение использует больше чем 6% кроскармелозы натрия.

В НапбЬоок οί Эгид Ехс1р1еп1, 2^пб Еб., ебйеб Ьу А.Аабе апб Р.1.Ае11ет, 1994, раде 223, 229 апб 392 и многих других фармацевтических публикациях, описывается обычное использование растворимых в воде полимеров, таких как ГПМЦ (НРМС), Ь-ГПЦ (НРС-Ь) и ПВП (РУР), в качестве связующих, либо как влажных связующих, либо как сухих связующих, в таблетированной препаративной форме с немедленным и пролонгированным действием. Для применений с непролонгированным действием используют не больше чем 5% этих связующих. Более высокие количества не рекомендуются из-за сопротивления скорости растворения для многих лекарственных средств. Количества больше чем 5%, особенно ГПМЦ, обычно используют только для лекарственных форм с пролонгированным высвобождением, и это обычно высокомолекулярные сорта. В настоящем изобретении, однако, связующее включает использование при уровнях больше чем 5%.

Патент США № 5225197 раскрывает таблетку, подлежащую пережевыванию. Объектом настоящего изобретения не является жевательная таблетка.

1Р 84-185584 раскрывает использование ГПЦ (НРС) , ПВП (РУР) и других связующих вместе с труднорастворимыми лекарственными средствами посредством нагрева. В заявленном изобретении не используется нагрев.

Сущность изобретения

Раскрывается фармацевтическая композиция в виде таблетки с непролонгированным действием, которая включает: быстро осаждающееся лекарственное средство в количестве от около 5 до около 60%, микрокристаллическую целлюлозу и по крайней мере один представитель, выбранный из группы, состоящей из связующего в количестве от около 2 до около 25% и супердезинтегратора в количестве от около 6 до около 40%, в которой быстро осаждающееся лекарственное средство, микрокристаллическую целлюлозу, связующее и супердезинтегратор смешивают и спрессовывают в таблетку без нагревания, растворителя или измельчения.

Кроме того, раскрывается таблетированная фармацевтическая композиция с непролонгированным действием, которая представляет:

Компонент / (от около до количество около), %

Делавирдин мезилат 10-40

Гидроксипропил метилцеллюлоза5-20

Натрий кроскармелоза6-35

Микрокристаллическая целлюлоза10-50

Лактоза0-15

Коллоидный диоксид кремния0-5

Стеарат магния0-5 в которой делавирдин мезилат, микрокристаллическую целлюлозу, гидроксипропил метилцеллюлозу и кроскармелозу натрия смешивают и прессуют в таблетку без нагревания, растворителя или измельчения.

Детальное описание изобретения

Таблетки настоящего изобретения требуют быстро осаждающегося лекарственного средства (5-60%), микрокристаллической целлюлозы (10-50%), связующего (2-25%) и супердезинтегратора (6-40%). Хотя не требуется, но часто весьма желательно использовать один или несколько из следующих фармацевтических ингредиентов - микрокристаллическую целлюлозу (0-50%), лактозу (0-80%), добавку, повышающую текучесть, (0-5%) и смазывающий агент (05%).

Быстро осаждающимся, лекарственным средством является фармацевтическое соединение или его соль, которое при введении в воду или моделированные физиологические жидкости при температуре тела начинает достаточно быстро растворяться и затем начинает быстро осаждаться из раствора в пределах 60 мин в менее растворимую форму, которая обеспечивает концентрацию, которая меньше, чем терапевтическая. Это осаждение приводит к медленному и неполному растворению. В большинстве случаев количество осаждающегося лекарственного средства может достигать до 90% или больше, оставляя при этом около 10% или меньше свободным для проявления терапевтического действия. Предпочтительно, чтобы быстро осаждающееся лекарственное средство было достаточно растворимым или представляло высоко растворимую солевую форму плохо растворимого лекарственного средства, являющегося свободным основанием или свободной кислотой, или безводную соль лекарственного средства, являющегося свободным основанием или свободной кислотой. Как известно специалистам в данной области техники, быстро осаждающиеся лекарственные средства склонны к перенасыщению. Предпочтительно, быстро осаждающееся лекарственное средство выбирают из группы, состоящей из делавирдин мезилата, фенитоина, фуросемида, псевдоэфедрина, гидрохлорида клиндамицина, гидрохлорида клоридина, гидрохлорида дифенгидрамина, гидрохлорида флуфеназина, гризеофульвина, гидрохлорида гидроморфона, гидрохлорида налоксона, гидрохлорида окситетрациклина, гидрохлорида фенилэфрина, малеата фенирамина, гидрохлорида тетрациклина, гидрохлорида верапамила, гидрохлорида пропоксифена, пропоксифен напзилата, гидрокодин битартрата, ацикловир натрия, албутерол сульфата, ампициллин натрия, бензтропин мезилата, бензфетамин гидрохлорида, бупивакаин гидрохлорида, бупропин гидрохлорида, хлорфенамин малеата, хлорпромазин гидрохлорида. Наиболее предпочтительно, чтобы быстро осаждающимся лекарственным средством был делавирдин мезилат. Быстро осаждающееся лекарственное средство должно присутствовать в количестве от около 5 до около 60%, предпочтительно в количестве от около 10 до около 40%.

Делавирдин, 1 - [5 -метансульфонамидоиндолил-2-карбонил]-4-[3-(1-метилэтиламино)-2пиридинил] пиперазин известен (см. патент США № 5563142 (пример 105)). Кроме того, делавирдин мезилат известен в двух различных кристаллических формах 8 и Т (см. международную публикацию νθ 95/28398 патентной заявки РСТ/и895/02166).

Таблетированная форма настоящего изобретения является таблетированной фармацевтической композицией с непролонгированным действием, которая включает быстро осаждающееся лекарственное средство в количестве от около 5 до около 60%, микрокристаллическую целлюлозу (10-50%) и по крайней мере один представитель, выбранный из группы, состоящей из связующего в количестве от около 2 до около 25% и супердезинтегратора в количестве от около 6 до около 40%, в которой быстро осаждающееся лекарственное средство, микрокристаллическую целлюлозу, связующее и супердезинтегратор смешивают и прессуют в таблетку без нагревания, растворителя или измельчения. Предпочтительно, чтобы присутствовали все ингредиенты, связующее, микрокристаллическая целлюлоза и супердезинтегратор.

В таблетированной форме настоящего изобретения может использоваться связующее. Связующее предпочтительно выбирают из группы, состоящей из гидроксипропилметилцеллюлозы, ПВП, гидроксипропилцеллюлозы, микрокристаллической целлюлозы, гидроксиметилцеллюлозы, карбопола и натрий карбоксиметилцеллюлозы; более предпочтительно, связующее выбирают из группы, состоящей из гидроксипропилметилцеллюлозы, и более предпочтительно 2910 и.8.Р. 3 спз. Также предпочтителен ПВП. Предпочтительно, чтобы связующее присутствовало в количестве от около 5 до около 20% в случае гидроксипропилметилцеллюлозы, в случае ПВП от около 2 до около 15%, гидроксипропилцеллюлозы или гидроксиэтилцеллюлозы от около 5 до около 20%, карбопола, метилцеллюлозы и натрий карбоксиметилцеллюлозы от около 3 до около 20%. Специалистам в данной области техники очевидно, что связующими настоящего изобретения являются полимерные связующие в противоположность неполимерным связующим.

Супердезинтегратор выбирают из группы, состоящей из кроскармелозы натрия, натрий крахмалгликолята, Ь-гидроксипропилцеллюло зы; более предпочтительно, чтобы супердезинтегратором была кроскармелоза. Супердезинтегратор должен присутствовать в количестве от около 6 до около 40%. Предпочтительно, чтобы супердезинтегратор присутствовал в количестве от около 6 до около 35%; более предпочтительно, чтобы супердезинтегратор присутствовал в количестве от около 10 до около 30%. Супердезинтергратор является одним из средств, которые ответственны за замедление осаждения быстро осаждающегося лекарственного средства.

Микрокристаллическая целлюлоза не является абсолютно необходимой для получения таблетированного препарата настоящего изобретения. Однако в большинстве случаев ее присутствие очень желательно. В таблетированной форме препарата может быть использован разбавитель - микрокристаллическая целлюлоза. При ее наличии, предпочтительно, чтобы ее можно было выбрать из группы, состоящей из грубого порошка микрокристаллической целлюлозы, среднего порошка микрокристаллической целлюлозы и микрокристаллической целлюлозы 200; более предпочтительно, когда микрокристаллическая целлюлоза представляет грубый порошок микрокристаллической целлюлозы Ν.Ρ. Микрокристаллическая целлюлоза должна присутствовать в количестве от около 5 до около 50%. Предпочтительно, чтобы микрокристаллическая целлюлоза присутствовала в количестве от около 10 до около 50%.

Лактоза не является абсолютно необходимой для приготовления таблетированной препаративной формы настоящего изобретения. Однако, в большинстве случаев, очень желательно, чтобы она присутствовала в количестве вплоть до около 80%. При наличии лактозы, предпочтительно, чтобы она была выбрана из группы, состоящей из моногидрата лактозы, полученного стандартным способом сушки распылением, моногидрата лактозы, безводной лактозы, дигидрата лактозы, ЭМУ лактозы; более предпочтительна лактоза Ν.Ρ. моногидрат, полученная распылительной сушкой. Лактоза может присутствовать в количестве от около 0 до около 80%. Предпочтительно, чтобы лактоза присутствовала в количестве от около 5 до около 20%.

Добавка, повышающая текучесть, не является абсолютно необходимой для приготовления таблетированной препаративной формы настоящего изобретения. Однако в большинстве случаев очень желательно ее присутствие. При наличии предпочтительно, чтобы эта добавка была выбрана из группы, состоящей из коллоидного диоксида кремния и талька; более предпочтительно, чтобы добавка, повышающая текучесть, была выбрана из группы, состоящей из коллоидного диоксида кремния Ν.Ρ. При присутствии добавка, повышающая текучесть, должна присутствовать в количестве вплоть до около 5%. Предпочтительно, чтобы добавка, повышающая текучесть, присутствовала в количестве от 0,25 до около 2%.

Смазка не является абсолютно необходимой для приготовления таблетированной препаративной формы настоящего изобретения. Однако в большинстве случаев ее присутствие очень желательно. При ее наличии, предпочтительно, чтобы смазку выбирали из группы, состоящей из стеарата магния и стеариновой кислоты; более предпочтительно, чтобы смазкой был стеарат магния. При присутствии, смазка должна присутствовать в количестве вплоть до около 5%. Предпочтительно, чтобы смазка присутствовала в количестве от 0,25 до около 2%.

Как известно специалистам в данной области, таблетка может быть окрашенной, ароматизированной и/или покрыта пленкой.

Композицию таблетки настоящего изобретения получают, как известно специалистам в данной области техники, способом прямого прессования. Предпочтительно сначала очень тщательно смешать быстро осаждающееся лекарственное средство с микрокристаллической целлюлозой способами, хорошо известными специалистам в данной области техники, предпочтительно используя мешалку с большими сдвиговыми усилиями. Гидроксипропилметилцеллюлозу, кроскармелозу, лактозу и просеянный (фракционированный) коллоидный диоксид кремния смешивают отдельно предпочтительно в мешалке с большими сдвиговыми усилиями и добавляют в смесь лекарственного средства с микрокристаллической целлюлозой, все ингредиенты тщательно перемешивают предпочтительно в мешалке с большими сдвиговыми усилиями. Стеарат магния просеивают и добавляют в смесь с лекарственным средством и хорошо перемешивают. Полученную смесь прессуют способами, известными специалистам в данной области техники, получая таблетки, содержащие требуемое количество активного фармацевтического агента. Затем эти таблетки могут быть покрыты пленкой и отполированы, как это известно специалистам в данной области техники. Эти таблетки соответствуют требованиям фармакологии США (И.8.Р.) и/или Управления по контролю за продуктами и лекарствами (США) (Ρ.Ό.Α.) и удовлетворяют требованиям промышленного производства и использования. Альтернативно, но менее предпочтительно, связующее может быть сольватировано и использовано в процессе влажной грануляции.

Определения и условные обозначения

Определения и объяснения, следующие ниже, представлены для терминов, используемых в тексте документа, включая как описание, так и формулу изобретения.

Ί

1. Определения

Делавирдин является 1-[5-метансульфонамидоиндолил-2-карбонил]-4-[3-(1 -метилэтиламино)-2-пиридинил]пиперазином.

Делавирдин мезилат является мезилатной солью 1 - [5 -метансульфонамидоиндолил-2-карбонил]-4-[3 -(1 -метилэтиламино)-2-пиридинил] пиперазина.

Быстро осаждающееся лекарственное средство является фармацевтическим соединением или его солью, которое, при введении в воду или модифицированные физиологические жидкости при температуре тела, начинает довольно быстро растворяться и затем начинает быстро осаждаться из раствора в пределах 60 минут в менее растворимую форму, которая обеспечивает концентрацию, меньшую чем терапевтическая.

Фармацевтически приемлемый относится к тем свойствам и/или веществам, которые являются приемлемыми для пациента с фармакологической/токсикологической точки зрения и для химика, связанного с фармацевтическим производством, с физико/химической точки зрения, относительно композиции, состава, стабильности, переносимости пациентом и биодоступности.

Когда в смеси используют два или несколько твердых веществ, их содержание выражают как масса/масса, что обозначается как мас/мас или мас. мас.

ПВП (РУР) относится к поливинилпирролидону.

Примеры

Полагают, что специалист в данной области техники, без дальнейшего совершенствования настоящего изобретения, может, используя предшествующее описание, осуществить настоящее изобретение во всей его полноте. Нижеследующие детальные примеры описывают, как получать различные соединения и/или выполнять различные способы данного изобретения, и эти примеры следует рассматривать как просто иллюстративные, а не как ограничения предшествующего описания каким-либо образом. Специалистам в данной области очевидны соответствующие вариации из операций как относительно реагентов, так и относительно условий реакций и техник исполнения.

Пример 1. Таблетированная препаративная форма с 200 мг делавирдин мезилата.

Компонент	Количество/таблетка, мг	% (мас.мас)
Делавирдин мезилат	200,00	30,2
Микрокристаллическая целлюлоза Ν.Ρ. грубый порошок	198,76	30,0
Высушенный распылением моногидрат лактозы ΝΡ	71,29	10,7

Гидроксипропилметилцеллюлоза 2910 и.8.Р. 3 спз	75,00	11,3
Натрий кроскармелоза Ν.Ρ. Тип А	110,00	16,6
Коллоидный диоксид кремния Ν.Ρ.	1,50	0,23
Стеарат магния Ν.Ρ. порошок пищевой сорт-У просеиваемый	5,00	0,76

Вышеупомянутые таблетки получают путем интенсивного смешения делавирдин мезилата и микрокристаллической целлюлозы в мешалке с большими сдвиговыми усилиями. Затем добавляют и смешивают гидроксипропилметилцеллюлозу, кроскармелозу, лактозу и просеянный коллоидный диоксид кремния в мешалке с большими сдвиговыми усилиями. Наконец, добавляют просеянный стеарат магния и смазывают в мешалке с большими сдвиговыми усилиями. Полученную смесь прессуют, покрывают пленкой и полируют, как известно специалистам в данной области техники, получая таблетки, содержащие около 200 мг делавирдин мезилата/таблетку и отвечающие требованиям И.8.Р. и/или Ρ.Ό.Ά.

Claims

1. Таблетированная фармацевтическая композиция непролонгированного действия, включающая быстро осаждающееся лекарственное средство в количестве от 5 до 60% и по крайней мере один компонент, выбранный из связующего в количестве от 2 до 25% и супердезинтегратора в количестве от 6 до 40%, в которой быстро осаждающимся лекарственным средством является довольно растворимая или высокорастворимая солевая форма плохо растворимого лекарственного средства, являющегося свободным основанием или свободной кислотой, или безводная форма плохо растворимого лекарственного средства, являющегося свободным основанием или свободной кислотой.

2. Композиция по п.1, отличающаяся тем, что связующее выбирают из гидроксипропилметилцеллюлозы, ПВП, гидроксипропилцеллюлозы, метилцеллюлозы, гидроксиэтилцеллюлозы, карбопола и натрий карбоксиметилцеллюлозы.

3. Композиция по п.2, отличающаяся тем, что количество каждого связующего составляет 2-20% гидроксипропилметилцеллюлозы, 2-15% ПВП, 5-20% гидроксипропилцеллюлозы, 3-20% метилцеллюлозы, 5-20% гидроксиэтилцеллюлозы, 3-20% карбопола, 3-20% натрий карбоксиметилцеллюлозы.

4. Композиция по п.2 или 3, отличающаяся тем, что связующим является гидроксипропилметилцеллюлоза.

5. Композиция по п.2 или 3, отличающаяся тем, что связующим является ПВП.

6. Композиция по любому из предшествующих пунктов, отличающаяся тем, что супердезинтегратором является натрий кроскармелоза, натрий крахмал гликолат, Ь-гидроксипропилцеллюлоза.

7. Композиция по любому из предшествующих пунктов, отличающаяся тем, что содержит от 6 до 35% супердезинтегратора.

8. Композиция по п.7, отличающаяся тем, что содержит от 10 до 30% супердезинтегратора.

9. Композиция по любому из предшествующих пунктов, отличающаяся тем, что она содержит до 50% микрокристаллической целлюлозы.

10. Композиция по п.9, отличающаяся тем, что содержит от 10 до 40% микрокристаллической целлюлозы.

11. Композиция по любому из предшествующих пунктов, отличающаяся тем, что микрокристаллическую целлюлозу выбирают из микрокристаллической целлюлозы в форме грубого порошка, микрокристаллической целлюлозы в форме порошка со средним размером частиц и микрокристаллической целлюлозы 200.

12. Композиция по п.10, отличающаяся тем, что микрокристаллическая целлюлоза представляет микрокристаллическую целлюлозу Ν.Ρ. в форме грубого порошка.

13. Композиция по любому из предшествующих пунктов, отличающаяся тем, что она содержит до 80% лактозы.

14. Композиция по п.13, отличающаяся тем, что содержит от 5 до 20% лактозы.

15. Композиция по п.13 или 14, отличающаяся тем, что лактозу выбирают из высушенного распылением моногидрата лактозы Ν.Ρ., моногидрата лактозы, безводной лактозы, дигидрата лактозы, ЭМУ лактозы.

16. Композиция по п.15, отличающаяся тем, что лактозой является высушенный распылением моногидрат лактозы Ν.Ρ.

17. Композиция по любому из предшествующих пунктов, отличающаяся тем, что она содержит до 5% агента, повышающего текучесть.

18. Композиция по п.17, отличающаяся тем, что содержит от 0,25 до 2% агента, повышающего текучесть.

19. Композиция по п.17 или 18, отличающаяся тем, что агент, повышающий текучесть, выбирают из коллоидного диоксида кремния и талька.

20. Композиция по п.19, отличающаяся тем, что агентом, повышающим текучесть, является коллоидный диоксид кремния Ν.Ρ.

21. Композиция по любому из предшествующих пунктов, отличающаяся тем, что она содержит до 5% смазывающего вещества.

22. Композиция по п.21, отличающаяся тем, что она содержит от 0,25 до 2% смазывающего вещества.

23. Композиция по п.21 или 22, отличающаяся тем, что смазывающее вещество выбирают из стеарата магния и стеариновой кислоты.

24. Композиция по п.23, отличающаяся тем, что смазывающим веществом является стеарат магния.

25. Композиция по любому из предшествующих пунктов, отличающаяся тем, что она содержит как связующее, так и супердезинтегратор.

26. Композиция по любому из предшествующих пунктов, отличающаяся тем, что содержит от 10 до 40% лекарственного средства.

27. Композиция по любому из предшествующих пунктов, отличающаяся тем, что лекарственное средство выбирают из делавирдина мезилата, фенитоина, фуросемида, псевдоэфедрина, клиндамицина гидрохлорида, клоридина гидрохлорида, дифенгидрамина гидрохлорида, флуфеназина гидрохлорида, гризеофульвина, гидроморфона гидрохлорида, налоксона гидрохлорида, окситетрациклина гидрохлорида, фенилэфрина гидрохлорида, фенирамина малеата, тетрациклина гидрохлорида, верапамила гидрохлорида, пропоксифена гидрохлорида, пропоксифена напзилата, гидрокодина битартрата, ацикловира натрия, албутерола сульфата, ампициллина натрия, бензтропина мезилата, бензфетамина гидрохлорида, бупивакаина гидрохлорида, бупропина гидрохлорида, хлорфенамина малеата, хлорпромазина гидрохлорида.

28. Композиция по п.27, отличающаяся тем, что лекарственным средством является делавирдин мезилат.

29. Композиция по п.28, отличающаяся тем, что содержит от 50 до 300 мг делавирдина мезилата.

30. Композиция по п.28, отличающаяся тем, что содержит от 200 до 300 мг делавирдина мезилата.

31. Композиция по п.28, отличающаяся тем, что содержит 10-40% делавирдина мезилата, 5-20% гидроксипропилметилцеллюлозы, 635% натрий кроскармелозы, 10-50% микрокристаллической целлюлозы, 0-15% лактозы, 0-5% коллоидного диоксида кремния, 0-5% стеарата магния.

32. Композиция по п.31, отличающаяся тем, что содержит около 30,2% делавирдина мезилата, около 11,3% гидроксипропилметилцеллюлозы 2910 И.8.Р. 3 спз, около 16,6% натрий кроскармелозы Ν.Ρ. тип А, около 30,0% грубого порошка микрокристаллической целлюлозы Ν.Ρ., около 10,7% высушенного распылением моногидрата лактозы Ν.Ρ., около 0,23% коллоидного диоксида кремния Ν.Ρ., около 0,76% стеарата магния Ν.Ρ., порошок пищевой сорт-Υ просеиваемый.