KR20180137566A - 티페피딘의 경구용 제제 - Google Patents
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Abstract
본 발명은, 티페피딘 또는 의약적으로 허용되는 그의 염의 약물 용출 속도를 제어함으로써, 티페피딘 또는 의약적으로 허용되는 그의 염을 함유하는 새로운 1일 1회 또는 2회 투여형의 경구 조성물을 제공한다.
Description
본 발명은, 티페피딘 또는 의약적으로 허용되는 그의 염을 함유하는 서방성의 경구용 제제에 관한 것이며, 의약품의 분야에 응용할 수 있는 것이다.
티페피딘은, 코데인 인산염과 동등 또는 그 이상의 진해 작용을 가짐과 함께, 거담 작용을 병유하는 물질이며, 게다가 비마약성이기 때문에 의료용 및 일반용 의약품의 진해 거담약이나 감기약으로서 예전부터 범용되고 있다.
최근 몇년간, 티페피딘이 G 단백질 공액형 내향 정류성 K 이온(GIRK) 채널을 억제한다는 것을 알게 되어, 상기한 진해 거담약이나 감기약으로서의 용도 이외에, 중추 기능 장애, 예를 들어 주의 결함·다동성 장애, 우울증 등의 기분 장애 혹은 감정 장애, 환경 화학 물질 등에 기인하는 뇌 기능 장애, 강박성 장애, 파킨슨병, 통합실조증, 신경인성 동통, 배뇨 장애, 아밀로이드 β 단백질에 의해 유발되는 인지증, 알츠하이머병 등으로의 용도에 대해서도 보고되어 있다(특허문헌 1 내지 9).
지금까지, 티페피딘은, 티페피딘히벤즈산염을 유효 성분으로 하는 정제, 산제, 시럽제 등의 경구용 제제의 형태로, 진해 거담약이나 감기약으로서 사용되고 있다. 티페피딘히벤즈산염은, 최고 혈장 중 농도에 도달하는 데 경구 투여 후 약 1.3시간, 혈장 중 반감기는 약 1.8시간이며, 단시간밖에 유효하지 않아, 1일 3회 투여형의 경구제로서 환자에게 처방되어 왔다.
한편, 최근 몇년간 발견되어 온 주의 결함·다동성 장애나 우울증 등을 적용으로 한 예방·치료약의 용도에서는, 그의 효과가 안정적, 지속적으로 작용하는 것이 바람직하고, 학교나 직장 등의 출장지에서의 복용을 가능한 한 삼가할 수 있는 1일 1회 또는 2회 투여형의 경구용 제제는 복용을 잊는 것을 저감시킴으로써 이들의 적용 질환에 대한 예방·치료 효과가 충분히 발휘되는 것이 기대된다. 또한, 이들의 용도에서는, 티페피딘을 수개월, 경우에 따라서는 수년이나 되는 장기간에 걸쳐서 복용하는 것이 전제가 되기 때문에, 복약 컴플리언스의 향상도 고려한 1일 1회 또는 2회 투여형의 경구용 제제가 요구된다. 그러나, 티페피딘히벤즈산염은, 산성인 위에서는 양호한 용해성을 나타내지만, 물에 매우 난용이기 때문에, 중성이면서 수분이 적은 소화관 하부에서의 용해성이 크게 저하되어, 위 내지 장에 있어서 안정된 지속 방출이 곤란하다.
본 발명은 티페피딘을 함유하는 새로운 서방성의 경구용 제제, 특히 1일 1회 또는 2회 투여형의 서방성의 경구용 제제를 제공하는 것을 과제로 한다.
본 발명자들은 상기 과제를 해결하기 위해 예의 검토한 결과, 티페피딘의 상기 약물 동태임에도 불구하고, 티페피딘의 위에서의 용출 속도를 제어하여, 위 내지 장에 있어서 티페피딘을 안정적으로 지속적으로 방출하는 경구용의 서방성 제제화가 가능하다는 것을 알아내었다.
즉 본 발명은,
(1) 티페피딘 또는 의약적으로 허용되는 그의 염을 유효 성분으로서 포함하는 서방성의 경구 고형 조성물,
(2) 티페피딘 또는 의약적으로 허용되는 그의 염을 유효 성분으로서 포함하는 1일 1회 또는 2회 투여형의 서방성의 경구 고형 조성물,
(3) 티페피딘 또는 의약적으로 허용되는 그의 염을 유효 성분으로 하고, 수용성 고분자 기제를 더 포함하는 (1) 또는 (2)에 기재된 조성물,
(4) 수용성 고분자 기제가 히프로멜로오스 또는 카르복시비닐 폴리머인 (3)에 기재된 조성물,
(5) 수용성 고분자 기제가 히프로멜로오스인 (3)에 기재된 조성물,
(6) 히프로멜로오스의 함량이 조성물 중 5 내지 90질량％의 범위인 (5)에 기재된 조성물,
(7) 히프로멜로오스가 점도가 상이한 히프로멜로오스의 혼합물인 (4) 내지 (6) 중 어느 하나에 기재된 조성물,
(8) 점도가 상이한 히프로멜로오스의 혼합물이 히프로멜로오스 50 내지 100mPa·s 중 적어도 1종과 4000 내지 100000mPa·s 중 적어도 1종의 조합인 (7)에 기재된 조성물,
(9) 점도가 상이한 히프로멜로오스의 혼합물이 히프로멜로오스 100mPa·s와 4000 내지 15000mPa·s 중 적어도 1종의 조합인 (7)에 기재된 조성물,
(10) 점도가 상이한 히프로멜로오스의 혼합물의 함량이 조성물 중 5 내지 45질량％의 범위인 (7) 내지 (9) 중 어느 하나에 기재된 조성물,
(11) 점도가 상이한 히프로멜로오스의 혼합물의 함량이 조성물 중 10 내지 30질량％의 범위인 (7) 내지 (9) 중 어느 하나에 기재된 조성물,
(12) 점도가 상이한 히프로멜로오스의 저점도와 고점도의 혼합 질량비가 25:75 내지 90:10의 범위인 (7) 내지 (11) 중 어느 하나에 기재된 조성물,
(13) 점도가 상이한 히프로멜로오스의 저점도와 고점도의 혼합 질량비가 25:75 내지 80:20의 범위인 (7) 내지 (11) 중 어느 하나에 기재된 조성물,
(14) 점도가 상이한 히프로멜로오스의 저점도와 고점도의 혼합 질량비가 40:60 내지 60:40의 범위인 (7) 내지 (11) 중 어느 하나에 기재된 조성물,
(15) 부형제를 더 포함하는 과립을 포함하여 이루어지는 (1) 내지 (14) 중 어느 하나에 기재된 조성물,
(16) 과립이 습식 조립 또는 건식 조립으로 제조되는 (15)에 기재된 조성물,
(17) 습식 조립시에 사용하는 용매가, 물과 에탄올의 혼합 질량비가 100:0 내지 20:80의 범위의 용매인 (16)에 기재된 조성물,
(18) 습식 조립시에 사용하는 용매가, 물과 에탄올의 혼합 질량비가 100:0 내지 40:60의 범위의 용매인 (16)에 기재된 조성물,
(19) 티페피딘 또는 의약적으로 허용되는 그의 염이 티페피딘히벤즈산염인 (1) 내지 (18) 중 어느 하나에 기재된 조성물,
(20) 경구 고형 조성물이 정제, 캡슐제 및 과립제로부터 선택되는 (1) 내지 (19) 중 어느 하나에 기재된 조성물,
(21) 기침, 객담 객출 곤란, 주의 결함·다동성 장애, 우울증(예를 들어, 치료 저항성 우울증), 양극성 장애, 통합실조증, 불안 장애, 인지증, 강박성 장애(예를 들어, 치료 저항성 강박성 장애), 파킨슨병, 배뇨 장애, 동통, 아밀로이드 β 단백질에 의해 유발되는 인지증 또는 알츠하이머병 등의 예방 또는 치료용의 (1) 내지 (20) 중 어느 하나에 기재된 조성물
이다.
본 발명의 경구 고형 조성물은, 티페피딘의 위에서의 용출 속도를 제어하여, 위 내지 장에 있어서 티페피딘을 안정적으로 지속적으로 방출할 수 있다. 본 발명의 경구 고형 조성물에서는, 티페피딘 또는 의약적으로 허용되는 그의 염의 용출 속도를 제어한 서방화가 인정되었기 때문에, 복약 컴플리언스의 향상을 고려한 1일 1회 또는 2회 투여형 제제를 제공할 수 있다.
도 1은 실시예 1 및 2의 용출 시험의 결과를 나타낸다.
도 2는 실시예 3 및 4의 용출 시험의 결과를 나타낸다.
도 3은 실시예 1 및 5의 용출 시험의 결과를 나타낸다.
도 4는 실시예 6 및 7의 용출 시험의 결과를 나타낸다.
도 5는 실시예 8 및 9의 용출 시험의 결과를 나타낸다.
도 6은 실시예 9 및 10의 용출 시험의 결과를 나타낸다.
도 7은 실시예 11 및 12의 용출 시험의 결과를 나타낸다.
도 8은 비교예 1의 용출 시험의 결과를 나타낸다.
도 9는 실시예 6의 상이한 pH의 시험액의 용출 시험의 결과를 나타낸다.
도 10은 실시예 7의 상이한 pH의 시험액의 용출 시험의 결과를 나타낸다.
도 11은 실시예 13의 상이한 pH의 시험액의 용출 시험의 결과를 나타낸다.
도 12는 실시예 14의 상이한 pH의 시험액의 용출 시험의 결과를 나타낸다.
도 2는 실시예 3 및 4의 용출 시험의 결과를 나타낸다.
도 3은 실시예 1 및 5의 용출 시험의 결과를 나타낸다.
도 4는 실시예 6 및 7의 용출 시험의 결과를 나타낸다.
도 5는 실시예 8 및 9의 용출 시험의 결과를 나타낸다.
도 6은 실시예 9 및 10의 용출 시험의 결과를 나타낸다.
도 7은 실시예 11 및 12의 용출 시험의 결과를 나타낸다.
도 8은 비교예 1의 용출 시험의 결과를 나타낸다.
도 9는 실시예 6의 상이한 pH의 시험액의 용출 시험의 결과를 나타낸다.
도 10은 실시예 7의 상이한 pH의 시험액의 용출 시험의 결과를 나타낸다.
도 11은 실시예 13의 상이한 pH의 시험액의 용출 시험의 결과를 나타낸다.
도 12는 실시예 14의 상이한 pH의 시험액의 용출 시험의 결과를 나타낸다.
본 발명의 하나의 양태는, 티페피딘 또는 의약적으로 허용되는 그의 염을 유효 성분으로 한 서방성 의약 조성물이다.
티페피딘은 프리체로서도 사용 가능하며, 또한 의약적으로 허용되는 티페피딘의 염으로서도 사용 가능하다. 의약적으로 허용되는 티페티딘의 염으로서는, 티페피딘히벤즈산염, 티페피딘시트르산염, 티페피딘스테아릴황산에스테르염 등을 들 수 있다.
티페피딘 또는 의약적으로 허용되는 그의 염의 함유량은, 조성물 전체에 대하여 통상 10 내지 50질량％이다.
본 발명에 있어서 「서방성」이란, 예를 들어 일본 약전 용출 시험 제2법(패들법)에 의해, 시험액으로서 용출 시험 제2액(pH 6.8의 인산염 완충액 1용량에 물 1용량을 가한 것) 900mL를 사용하고, 패들 회전수 50rpm의 조건으로 용출했을 때에, 시험 개시 후 2시간 시점의 유효 성분의 용출률을 5 내지 70％로 제어하는, 바람직하게는 시험 개시 후 2시간 시점의 유효 성분의 용출률을 5 내지 60％로 제어하는, 보다 바람직하게는 시험 개시 후 6시간 시점의 유효 성분의 용출률을 30 내지 80％로 제어하는 것을 의미한다.
본 발명의 서방성 제제는, 필요에 따라 불활성 캐리어를 혼합하여 통상의 방법에 의해 과립제, 산제, 캡슐제, 정제 등으로서 제공할 수 있다. 본 발명에 있어서의 불활성 캐리어란, 약효 성분과 함께 제제에 포함되지만 약효를 나타내지 않는, 수용성 고분자 기제 이외의 성분을 말한다. 예를 들어, 부형제, 활택제, 붕괴제, 결합제, 유동화제, 항산화제, 코팅제, 착색제, 교미제, 계면 활성제, 가소제 등이 이것에 포함된다.
본 발명에 사용되는 수용성 고분자 기제란, 서방성 기제의 수용성 고분자이며, 수용성 고분자로서는 히프로멜로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스프탈레이트, 히드록시프로필메틸셀룰로오스아세테이트숙시네이트, 카르복시메틸에틸셀룰로오스, 카르복실메틸셀룰로오스나트륨, 히드록시에틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 아세트산프탈산셀룰로오스, 폴리에틸렌글리콜, 폴리비닐알코올, 폴리비닐피롤리돈, 폴리비닐아세탈디에틸아미노아세테이트, 아미노알킬메타크릴레이트 코폴리머 E, 아미노알킬메타크릴 코폴리머 RS, 메타크릴산 공중합체 L, 메타크릴산 공중합체 LD, 메타크릴산 공중합체 S, 카르복시비닐 폴리머, 아라비아 고무, 알긴산나트륨, 알긴산프로필렌글리콜에스테르, 한천, 젤라틴, 트라가칸트, 크산탄 검으로부터 선택되는 고분자로부터 선택되는 고분자 중 1종 또는 2종 이상을 혼합하여 사용할 수 있다.
본 발명의 제제에 사용되는 부형제로서는, 예를 들어 유당, 결정 셀룰로오스, 백당, 분당, 그래뉴당, 포도당, 만니톨, 소르비톨, 옥수수 전분, 전분류, 아라비아 고무, 덱스트린, 풀루란, 경질 무수 규산, 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스나트륨, 합성 규산알루미늄, 메타 규산 알루민산마그네슘, 인산 수소칼슘 및 무수 인산 수소칼슘으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 또는 2종 이상을 혼합하여 사용하는 것을 들 수 있다.
본 발명의 제제에 사용되는 활택제로서는, 예를 들어 스테아르산마그네슘, 스테아르산칼슘, 스테아르산, 탈크, 경질 무수 규산, 콜로이드 실리카, 합성 규산알루미늄 및 메타 규산 알루민산마그네슘으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 또는 2종 이상을 혼합하여 사용하는 것을 들 수 있다.
본 발명의 제제에 사용되는 붕괴제로서는, 예를 들어 크로스포비돈, 크로스카르멜로오스나트륨, 카르멜로오스, 카르복시메틸스타치나트륨, 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스 칼슘, 결정 셀룰로오스, 히드록시프로필 스타치, 옥수수 전분, 감자 전분 및 부분 알파화 전분으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 또는 2종 이상을 혼합하여 사용하는 것을 들 수 있다.
본 발명의 제제에 사용되는 결합제로서는, 예를 들어 히드록시프로필셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 풀루란 및 전분 풀 등으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 또는 2종 이상을 혼합하여 사용하는 것을 들 수 있다.
본 발명의 서방화 기제는, 수용성 고분자 이외에 지용성 고분자나 수용성 고분자와 지용성 고분자의 조합도 사용해도 된다. 보다 바람직하게는 수용성 고분자이다.
본 발명에 있어서의 수용성 고분자로서는, 히프로멜로오스 또는 카르복시비닐 폴리머가 바람직하고, 히프로멜로오스가 보다 바람직하다.
본 발명에 있어서의 히프로멜로오스란 히드록시프로필메틸셀룰로오스와 동일한 의미이며, 셀룰로오스의 메틸 및 히드록시프로필의 혼합 에테르이다. 본 발명에서는, 히프로멜로오스로서 메톡시기 및 히드록시프로폭시기의 치환도가 상이한 것을 이용할 수 있다. 히프로멜로오스에는, 그의 대표예로서 1828, 2208, 2906 및 2910의 치환도 타입이 있으며(예를 들어 제17 개정 일본 약전 1305페이지 참조), 모두 본 발명의 서방성 제제에 사용 가능하다. 또한, 다양한 점도의 히프로멜로오스가 사용 가능하다. 여기서, 히프로멜로오스의 점도란, 제17 개정 일본 약전에 따라 측정되는 값(표시 점도: 일본 약전 20℃에서의 2％ 수용액 점도를 말함)이다. 바람직한 점도는 50 내지 100000mPa·s이고, 보다 바람직하게는 100 내지 15000mPa·s이다.
본 발명에 있어서의 히프로멜로오스의 배합량은, 경구 조성물 중, 바람직하게는 3 내지 90질량％이고, 보다 바람직하게는 5 내지 60질량％이고, 특히 바람직하게는 5 내지 45질량％이다. 히프로멜로오스의 배합량은, 히프로멜로오스의 점도에 따라 변동되는 경우도 있다. 예를 들어, 히프로멜로오스의 점도가 50 내지 100mPa·s에 있어서 바람직한 배합량은 15 내지 90질량％이고, 보다 바람직한 배합량은 35 내지 90질량％이고, 더욱 바람직한 배합량은 35 내지 60질량％이다. 점도가 4000 내지 100000mPa·s, 예를 들어 4000, 15000, 100000mPa·s에 있어서, 바람직한 배합량은 5 내지 40질량％이고, 보다 바람직한 배합량은 10 내지 30질량％이다.
또한, 유효 성분이 보다 안정된 서방성을 제공하기 위해서는, 점도가 상이한 히프로멜로오스를 사용하는 것이 바람직하다. 점도가 상이한 히프로멜로오스란, 예를 들어 50 내지 100mPa·s와 같은 저점도 히프로멜로오스와 4000 내지 100000mPa·s와 같은 고점도 히프로멜로오스를 조합하여 사용하는 것이 바람직하고, 저점도 히프로멜로오스와 고점도 히프로멜로오스의 혼합 질량비는 25:75 내지 90:10의 범위이고, 보다 바람직하게는 25:75 내지 80:20이고, 더욱 바람직하게는 40:60 내지 60:40이고, 특히 바람직하게는 50:50이다. 저점도 히프로멜로오스와 고점도 히프로멜로오스를 상기한 특정한 혼합비로 사용함으로써, 유효 성분이 매우 안정된 서방성을 달성할 수 있다.
카르복시비닐 폴리머의 점도는 0.5질량％ 수용액(pH 7.5)의 점도를 말하며, 바람직하게는 4000 내지 39400mPa·s이다. 본 발명에 있어서의 카르복시비닐 폴리머의 배합량은, 경구 조성물 중, 바람직하게는 15 내지 90질량％이다.
티페피딘 또는 의약적으로 허용되는 그의 염은 부형제와 함께 조립된 상태로도 미조립된 상태로도 사용 가능하다. 또한 히프로멜로오스는 티페피딘 또는 의약적으로 허용되는 그의 염과 함께 혼합한 후, 조립된 상태로도 미조립된 상태로도 사용 가능하다. 예를 들어, 제조 방법의 차이에 관계 없이 충분한 서방화가 인정된다. 보다 바람직하게는, 히프로멜로오스는 티페피딘 또는 의약적으로 허용되는 그의 염을 혼합하고, 조립한 후, 타정하여 제조된 경구 제제가 바람직하다.
습식 조립시에 사용하는 용매인 물과 에탄올의 혼합 질량비는, 100:0 내지 0:100의 범위여도 된다. 보다 바람직하게는 100:0 내지 20:80의 범위이고, 더욱 바람직하게는 100:0 내지 40:60의 범위이다.
본 발명의 서방성 의약 조성물은, 기침, 객담 객출 곤란 등의 예방 또는 치료를 위해 진해 거담제나 감기약으로서 사용하는 이외에도, 티페피딘이 G 단백질 공액형 내향 정류성 K 이온(GIRK) 채널을 억제한다는 점에서 하기 용도에 사용된다.
주의 결함·다동성 장애, 우울증(예를 들어, 치료 저항성 우울증), 양극성 장애, 통합실조증(양성 증상, 음성 증상, 인지 장애), 불안 장애, 인지증(알츠하이머형, 루이 소체형), 강박성 장애(예를 들어, 치료 저항성 강박성 장애), 파킨슨 병, 배뇨 장애, 동통 등의 예방 또는 치료약으로서도 사용 가능하다.
실시예
이하, 실시예를 들어 본 발명을 더욱 상세하게 설명하지만, 이것들은 본 발명을 한정하는 것은 아니며, 또한 본 발명의 범위를 일탈하지 않는 범위에서 변화시켜도 된다.
실시예 1 및 2
표 1에 기재한 성분 1 내지 4를 혼합하고, 물을 사용하여 조립한 후, 건조하여, 조립 과립을 각각 제조하였다. 조립 과립에 표 1에 기재한 성분 5 내지 7을 혼합하고, 타정하여 정제를 얻었다.
실시예 3 및 4
표 2에 기재한 성분 1 내지 5를 혼합하고, 타정하여 정제를 얻었다.
실시예 5
표 3에 기재한 성분 1 내지 4를 혼합하고, 물을 사용하여 조립한 후, 건조하여, 조립 과립을 각각 제조하였다. 조립 과립에 표 3에 기재한 성분 5 내지 6을 혼합하고, 타정하여 정제를 얻었다.
실시예 6 및 7
표 4에 기재한 성분 1 내지 4를 혼합하고, 물/에탄올(질량비: 50:50) 혼합액을 사용하여 조립한 후, 건조하여, 조립 과립을 각각 제조하였다. 조립 과립에 표 4에 기재한 성분 5 내지 7을 혼합하고, 타정하여 정제를 얻었다.
1)점도 100mPa·s와 4000mPa·s의 히프로멜로오스를 90:10의 비율로 조합하여 사용(비율이란 질량비를 말하며; 이하 동일함)
2)점도 100mPa·s와 4000mPa·s의 히프로멜로오스를 50:50의 비율로 조합하여 사용
실시예 8 및 9
실시예 8에 대해서는 표 5에 기재한 성분 1 내지 7을 혼합하고, 타정하여 정제를 얻었다. 실시예 9에 대해서는 표 5에 기재한 성분 1 내지 4를 혼합하고, 물을 사용하여 조립한 후, 건조하여, 조립 과립을 제조하였다. 조립 과립에 표 5에 기재한 성분 5 내지 7을 혼합하고, 타정하였다.
실시예 10
표 6에 기재한 성분 1 내지 4를 혼합하고, 물/에탄올(질량비: 20:80) 혼합액을 사용하여 조립한 후, 건조하여, 조립 과립을 각각 제조하였다. 조립 과립에 표 6에 기재한 성분 5를 혼합하고, 타정하여 정제를 얻었다.
실시예 11 및 12
실시예 11은 표 7에 기재한 성분 1 내지 4를 혼합하고, 물/에탄올(질량비: 50:50) 혼합액을 사용하여 조립한 후, 건조하여, 조립 과립을 제조하였다. 조립 과립에 표 7에 기재한 성분 5 내지 7을 혼합하고, 타정하여 정제를 얻었다. 실시예 12는, 용매에 분산시킨 성분 8을 실시예 11의 정제에 코팅하여, 정제를 얻었다.
실시예 13 및 14
표 8에 기재한 성분 1 내지 4를 혼합하고, 물/에탄올(질량비: 50:50) 혼합액을 사용하여 조립한 후, 건조하여, 조립 과립을 각각 제조하였다. 조립 과립에 표 8에 기재한 성분 5 내지 7을 혼합하고, 타정하여 정제를 얻었다.
3)점도 100mPa·s와 4000mPa·s의 히프로멜로오스를 80:20의 비율로 조합하여 사용
4)점도 100mPa·s와 4000mPa·s의 히프로멜로오스를 40:60의 비율로 조합하여 사용
시험예 1: 용출 시험
얻어진 실시예 1 내지 12 및 비교예 1에 대하여 용출성을 확인하였다. 실시예 1 내지 12 및 비교예 1을 사용하여, 일본 약전 일반 시험법의 용출 시험법(패들법)에 따라 시험액에 용출 시험 제2액 900mL를 사용하고, 회전수 50rpm으로 자동 채취, 자동 흡광도 측정에 의해 용출 시험을 행하였다. 얻어진 측정값으로부터 각 채취 시간에 있어서의 용출률을 구하였다.
실시예 1 및 2의 결과를 도 1에 나타낸다. 도 1로부터 명백해진 바와 같이 히프로멜로오스를 함유한 실시예 1 및 카르복시비닐 폴리머를 함유한 실시예 2는, 우수한 서방성을 나타내었다.
실시예 3 및 4의 결과를 도 2에 나타낸다. 도 2로부터 명백해진 바와 같이 히프로멜로오스의 함량을 변경함으로써, 티페피딘의 용출 속도를 제어하였다.
실시예 1 및 5의 결과를 도 3에 나타낸다. 도 3으로부터 명백해진 바와 같이 히프로멜로오스의 점도를 변경함으로써, 티페피딘의 용출 속도를 제어하였다.
실시예 6 및 7의 결과를 도 4에 나타낸다. 도 4로부터 명백해진 바와 같이 점도가 상이한 히프로멜로오스를 조합하여 사용함으로써, 티페티딘의 용출 속도를 제어하였다.
실시예 8 및 9의 결과를 도 5에 나타낸다. 도 5로부터 명백해진 바와 같이 직접 타정법으로 제조한 실시예 8 및 습식 조립법으로 제조한 실시예 9는, 티페피딘의 우수한 서방성을 나타내었다.
실시예 9 및 10의 결과를 도 6에 나타낸다. 도 6으로부터 명백해진 바와 같이 조립 용매에 물을 사용한 실시예 9 및 물/에탄올 혼합액을 사용한 실시예 10은, 티페피딘의 우수한 서방성을 나타내었다.
실시예 11 및 12의 결과를 도 7에 나타낸다. 도 7로부터 명백해진 바와 같이 코팅의 유무에 관계 없이 실시예 11 및 12는 티페피딘의 우수한 서방성을 나타내었다.
비교예 1의 결과를 도 8에 나타낸다. 비교예 1에는 시판되어 있는 아스베린정 20을 사용하였다.
시험예 2: 상이한 pH의 시험액의 용출 시험
실시예 6, 7, 13 및 14를 사용하여, 일본 약전 일반 시험법의 용출 시험법(패들법)에 따라, 시험액에 용출 시험 제1액(pH 1.2; 염화나트륨 2.0g을 염산 7.0mL 및 물에 녹여 1000mL로 한 것) 900mL 및 용출 시험 제2액 900mL를 사용하고, 회전수 50rpm으로 자동 채취, 자동 흡광도 측정에 의해 용출 시험을 행하였다. 얻어진 측정값으로부터 각 채취 시간에 있어서의 용출률을 구하였다.
실시예 6의 결과를 도 9에 나타낸다. 도 9로부터 명백해진 바와 같이 점도가 상이한 히프로멜로오스를 사용한 실시예 6의 정제는, 시험액(pH)에 구애되지 않고 일정한 티페피딘의 용출 속도를 나타내었다.
실시예 7의 결과를 도 10에 나타낸다. 도 10으로부터 명백해진 바와 같이 점도가 상이한 히프로멜로오스를 사용한 실시예 7의 정제는, 시험액(pH)에 구애되지 않고 일정한 티페피딘의 용출 속도를 나타내었다.
실시예 13의 결과를 도 11에 나타낸다. 도 11로부터 명백해진 바와 같이 점도가 상이한 히프로멜로오스를 사용한 실시예 13의 정제는, 시험액(pH)에 구애되지 않고 일정한 티페피딘의 용출 속도를 나타내었다.
실시예 14의 결과를 도 12에 나타낸다. 도 12로부터 명백해진 바와 같이 점도가 상이한 히프로멜로오스를 사용한 실시예 14의 정제는, 시험액(pH)에 구애되지 않고 일정한 티페피딘의 용출 속도를 나타내었다.
본 발명에 의해, 티페피딘의 위에서의 용출 속도를 제어하여, 위 내지 장에 있어서 티페피딘을 안정적으로 지속적으로 방출할 수 있으며, 티페티딘 또는 의약적으로 허용되는 그의 염을 경구 투여용의 서방화 제제로서 제공하는 것이 가능하게 되었다.
Claims (21)
- 티페피딘 또는 의약적으로 허용되는 그의 염을 유효 성분으로서 포함하는 서방성의 경구 고형 조성물.
- 티페피딘 또는 의약적으로 허용되는 그의 염을 유효 성분으로서 포함하는 1일 1회 또는 2회 투여형의 서방성의 경구 고형 조성물.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 티페피딘 또는 의약적으로 허용되는 그의 염을 유효 성분으로 하고, 수용성 고분자 기제를 더 포함하는 조성물.
- 제3항에 있어서, 수용성 고분자 기제가 히프로멜로오스 또는 카르복시비닐 폴리머인 조성물.
- 제3항에 있어서, 수용성 고분자 기제가 히프로멜로오스인 조성물.
- 제5항에 있어서, 히프로멜로오스의 함량이 조성물 중 5 내지 90질량％의 범위인 조성물.
- 제4항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 히프로멜로오스가 점도가 상이한 히프로멜로오스의 혼합물인 조성물.
- 제7항에 있어서, 점도가 상이한 히프로멜로오스의 혼합물이 히프로멜로오스 50 내지 100mPa·s 중 적어도 1종과 히프로멜로오스 4000 내지 100000mPa·s 중 적어도 1종의 조합인 조성물.
- 제7항에 있어서, 점도가 상이한 히프로멜로오스의 혼합물이 히프로멜로오스 100mPa·s와 히프로멜로오스 4000 내지 15000mPa·s 중 적어도 1종의 조합인 조성물.
- 제7항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 점도가 상이한 히프로멜로오스의 혼합물의 함량이 조성물 중 5 내지 45질량％의 범위인 조성물.
- 제7항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 점도가 상이한 히프로멜로오스의 혼합물의 함량이 조성물 중 10 내지 30질량％의 범위인 조성물.
- 제7항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 점도가 상이한 히프로멜로오스의 저점도와 고점도의 혼합 질량비가 25:75 내지 90:10의 범위인 조성물.
- 제7항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 점도가 상이한 히프로멜로오스의 저점도와 고점도의 혼합 질량비가 25:75 내지 80:20의 범위인 조성물.
- 제7항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 점도가 상이한 히프로멜로오스의 저점도와 고점도의 혼합 질량비가 40:60 내지 60:40의 범위인 조성물.
- 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 부형제를 더 포함하는 과립을 포함하여 이루어지는 조성물.
- 제15항에 있어서, 과립이 습식 조립 또는 건식 조립으로 제조되는 조성물.
- 제16항에 있어서, 습식 조립시에 사용하는 용매가, 물과 에탄올의 혼합 질량비가 100:0 내지 20:80의 범위의 용매인 조성물.
- 제16항에 있어서, 습식 조립시에 사용하는 용매가, 물과 에탄올의 혼합 질량비가 100:0 내지 40:60의 범위의 용매인 조성물.
- 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 티페피딘 또는 의약적으로 허용되는 그의 염이 티페피딘히벤즈산염인 조성물.
- 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 경구 고형 조성물이 정제, 캡슐제 또는 과립제로부터 선택되는 조성물.
- 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 기침, 객담 객출 곤란, 주의 결함·다동성 장애, 우울증(치료 저항성 우울증을 포함함), 양극성 장애, 통합실조증, 불안 장애, 인지증, 강박성 장애(치료 저항성 강박성 장애를 포함함), 파킨슨병, 배뇨 장애, 동통, 아밀로이드 β 단백질에 의해 유발되는 인지증 또는 알츠하이머병의 예방 또는 치료용의 조성물.
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