KR20090119993A - 구강내 붕괴정 - Google Patents

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KR20090119993A
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mannitol
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마코토 마츠오카
히로유키 니시이
마키 가와무라
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다이닛본 스미토모 세이야꾸 가부시끼가이샤
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Abstract

(1) D-만니톨, (2) 활성 성분, (3) 크로스포비돈 및 카멜로오스로 이루어지는 군에서 선택되는 1 종 이상의 붕괴제, 그리고 (4) 푸마르산스테아릴나트륨 및 자당 지방산 에스테르로 이루어지는 군에서 선택되는 1 종 이상의 활택제를 함유하는 구강내 붕괴정. 본 발명의 구강내 붕괴정은, 특수한 제제 기술을 필요로 하지 않고 일반적인 설비로 용이하게 제조할 수 있고, 유통 과정에서 붕괴되지 않는 적당한 강도를 갖고, 또한 구강내에서 신속한 붕괴성 및, 쓴 맛이나 껄끔거리는 느낌 등을 크게 경감시킨 양호한 복용감을 겸비하는 등의 우수한 특성을 가짐으로써, 예를 들어 고령자, 소아 및 중증 환자에게 적합한 제형으로서 바람직하게 사용할 수 있다.

Description

구강내 붕괴정 {ORAL DISINTEGRATING TABLET}
본 발명은 구강내에서 소량의 물 또는 물 없이도 빠른 붕괴성 혹은 용해성을 갖는 속(速) 붕괴성 정제에 관한 것이다.
종래부터 여러 가지 경구용 의약품 제형이 알려져 있지만, 환자의 복용 용이성을 고려한 제형은 적고, 그 중에서도 약제의 복용에 곤란이 수반되기 쉬운 고령자, 소아 및 중증 환자에게 적합한 제형이 요망되고 있다. 예를 들어 정제나 캡슐제는, 그 정용량성 또는 물리 화학적 안정성, 나아가서는 제조 비용면에서 가장 범용되어 온 제형이지만, 한편으로 삼키기 어렵고, 목에 걸리는 등의 이유에서 복용을 기피하는 환자도 많다. 산제, 과립제는 구강내에 잔류하고 잘 삼켜지지 않아 입 안에 불쾌감이 남는다. 시럽제 등의 액제는 고령자나 소아에게 적합한 제형으로 여겨져 왔지만, 계량에 의한 복용은 고령자, 소아 및 중증 환자에게는 곤란함을 수반하여 정확한 양의 복용은 기대할 수 없다. 또한, 물리 화학적인 안정성에도 문제를 남겼다. 최근, 정제나 캡슐제가 갖는 정용량성이나 물리 화학적 안정성을 유지하고, 또한 시럽제와 같이 삼키기 용이한 점을 겸비하는 제형으로서, 구강내에서 신속하게 붕괴되는 제제에 관한 기술이 많이 개시되어 있다 (특허 문헌 1, 2, 3, 4 참조).
그러나, 상기 기술은, 비교적 다량의 물을 사용하기 때문에 약물이 불안정해지기 쉽고, 제제가 적당한 강도를 갖고 있지 않아 유통 과정에서 손상될 가능성이 있으며, 나아가서는, 제조 과정에서 타정할 때에 스티킹이나 캡핑 등의 타정 장해를 일으키는 등 취급이 곤란하여 여러 가지 문제점이 있다.
전술한 문제점을 해결하기 위해서 여러 가지 첨가물의 조합, 제조 방법이 검토되어 왔지만, 예를 들어 성형 후의 정제를 가습 건조시키는 방법이나 외부 활택법 등 제조 방법이 복잡하여, 특별한 장치를 필요로 하는 것도 많다.
비교적 범용성이 있는 기술로서 특허 문헌 5, 특허 문헌 6 등을 들 수 있지만, 모두 구강내에서의 신속한 붕괴성을 나타내고, 적당한 강도를 갖고 또한 특별한 제조 방법에 의존하지 않는 구강내 붕괴정의 제공에 대해서는 더욱 검토할 필요가 있다.
특허 문헌 7 에는, 구강내에서 신속한 붕괴성과 양호한 복용감을 나타내고, 또한 유통 과정에서 붕괴되지 않는 적당한 강도를 갖는 정제가 개시되어 있다. 또한 특허 문헌 8 에는, 직접 압축이 가능한 생성물의 형태로 사용되는 가용성 희석제를 사용한, 입 안에서 신속히 분해 (붕괴) 되는 정제가 개시되어 있다.
한편, 최근의 의료 현장에서는, 구강내 붕괴정이라 하더라도 높은 정제(錠劑) 강도가 요구되고, PTP 포장으로부터 꺼낼 때의 정제의 균열, 결락과 같은 손상의 방지뿐만 아니라, 정제 자동 분포기에 의한 분포가 가능한 것까지 요구되게 되었다.
특허 문헌 1 : 일본 공개특허공보 평9-309821호
특허 문헌 2 : 일본 공개특허공보 평9-309822호
특허 문헌 3 : WO93/12769호 팜플렛
특허 문헌 4 : 일본 공표특허공보 평7-501829호
특허 문헌 5 : 일본 공개특허공보 평10-182436호
특허 문헌 6 : 일본 공개특허공보 평9-71523호
특허 문헌 7 : WO00/47233호 팜플렛
특허 문헌 8 : 일본 공개특허공보 평11-35450호
발명의 개시
발명이 해결하고자 하는 과제
본 발명의 과제는, (1) 특수한 제제 기술을 필요로 하지 않고 일반적인 설비로 용이하게 제조할 수 있고, (2) 유통 과정에서 손상되지 않는 적당한 강도를 갖고, (3) 구강내에서 신속한 붕괴성을 갖고, (4) 쓴 맛이나 껄끔거리는 느낌 등을 크게 경감시킨 양호한 복용감을 겸비하는 등의 우수한 특성을 갖는 구강내 붕괴정을 제공하는 것이다.
과제를 해결하기 위한 수단
본 발명자들은, 상기 특성을 갖는 구강내 붕괴정을 조제함에 있어서, 첨가물로서 (1) D-만니톨, (2) 크로스포비돈 및/또는 카멜로오스, 그리고 (3) 푸마르산스테아릴나트륨 및/또는 자당 지방산 에스테르를 조합함으로써, 종래의 압축 성형기로는 조제가 곤란하다고 여겨졌던 구강내에서 1 분 이내, 더욱 바람직하게는 30 초 이내에 붕괴되고, 또한 실용적인 경도를 갖는 정제가 얻어지는 것을 알아내었다.
즉, 본 발명은 이하에 열거하는 정제에 관한 것이다.
〔1〕(1) D-만니톨, (2) 활성 성분, (3) 크로스포비돈 및 카멜로오스로 이루어지는 군에서 선택되는 1 종 이상의 붕괴제, 그리고 (4) 푸마르산스테아릴나트륨 및 자당 지방산 에스테르로 이루어지는 군에서 선택되는 1 종 이상의 활택제를 함유하는 구강내 붕괴정.
〔2〕붕괴제가 크로스포비돈인, 상기 〔1〕에 기재된 구강내 붕괴정.
〔3〕활택제가 푸마르산스테아릴나트륨인, 상기 〔1〕 또는 〔2〕에 기재된 구강내 붕괴정.
〔4〕붕괴제가 1 ∼ 10 중량％ 인, 상기 〔1〕∼〔3〕 중 어느 하나에 기재된 구강내 붕괴정.
〔5〕활택제가 0.01 ∼ 5 중량％ 인, 상기 〔1〕∼〔4〕 중 어느 하나에 기재된 구강내 붕괴정.
〔6〕D-만니톨의 평균 입자 직경이 10 ㎛ 보다 크고 500 ㎛ 이하인, 상기 〔1〕∼〔5〕 중 어느 하나에 기재된 구강내 붕괴정.
〔7〕D-만니톨의 평균 입자 직경이 10 ㎛ 보다 크고 200 ㎛ 이하인, 상기 〔1〕∼〔6〕 중 어느 하나에 기재된 구강내 붕괴정.
〔8〕D-만니톨의 평균 입자 직경이 30 ㎛ 보다 크고 150 ㎛ 이하인, 상기 〔1〕∼〔7〕 중 어느 하나에 기재된 구강내 붕괴정.
〔9〕D-만니톨의 평균 입자 직경이 30 ㎛ 보다 크고, 또한 비표면적이 0.40 ㎡/g 보다 큰, 상기 〔1〕∼〔8〕 중 어느 하나에 기재된 구강내 붕괴정.
〔10〕D-만니톨이 β 형 결정인, 상기 〔1〕∼〔9〕 중 어느 하나에 기재된 구강내 붕괴정.
〔11〕추가로 결합제를 함유하는, 상기 〔1〕∼〔10〕 중 어느 하나에 기재된 구강내 붕괴정.
〔12〕결합제가 히드록시프로필셀룰로오스 및
Figure 112009061998501-PCT00001
화 전분으로 이루어지는 군에서 선택되는 1 종 이상인, 상기 〔11〕에 기재된 구강내 붕괴정.
〔13〕히드록시프로필셀룰로오스의 2 ％ 수용액의 20 ℃ 에 있어서의 점도가 2 ∼ 10 mPa·s 인, 상기 〔12〕에 기재된 구강내 붕괴정.
〔14〕결합제가 0.01 ∼ 2 중량％ 인, 상기 〔11〕∼〔13〕 중 어느 하나에 기재된 구강내 붕괴정.
〔15〕추가로 전분을 함유하는, 상기 〔1〕∼〔14〕 중 어느 하나에 기재된 구강내 붕괴정.
〔16〕전분이 옥수수 전분, 감자 전분, 쌀 전분, 소맥 전분 및 부분
Figure 112009061998501-PCT00002
화 전분으로 이루어지는 군에서 선택되는 1 종 이상인, 상기 〔15〕에 기재된 구강내 붕괴정.
〔17〕활성 성분이 암로디핀 또는 그 약학상 허용되는 염인, 상기 〔1〕∼〔16〕 중 어느 하나에 기재된 구강내 붕괴정.
〔18〕활성 성분이 베실산암로디핀인, 상기 〔1〕∼〔17〕 중 어느 하나에 기재된 구강내 붕괴정.
〔19〕활성 성분이 피복제로 조립 (造粒) 또는 피복된 입자인, 상기 〔1〕∼〔18〕 중 어느 하나에 기재된 구강내 붕괴정.
〔20〕활성 성분이 피복제로 조립 또는 피복된 암로디핀 또는 그 약학상 허용되는 염인, 상기 〔1〕∼〔19〕 중 어느 하나에 기재된 구강내 붕괴정.
〔21〕활성 성분이 피복제로 조립 또는 피복된 베실산암로디핀인, 상기 〔1〕∼〔20〕 중 어느 하나에 기재된 구강내 붕괴정.
〔22〕(1) 평균 입자 직경이 30 ㎛ 보다 크고, 또한 비표면적이 0.40 ㎡/g 보다 큰 D-만니톨, (2) 0.1 ∼ 50 중량％ 인 활성 성분, (3) 1 ∼ 10 중량％ 인 크로스포비돈 및/또는 카멜로오스, (4) 2 중량％ 이하인 히드록시프로필셀룰로오스 및/또는
Figure 112009061998501-PCT00003
화 전분, (5) 5 ∼ 20 중량％ 인 전분, 그리고 (6) 0.1 ∼ 5 중량％ 인 푸마르산스테아릴나트륨을 함유하는 구강내 붕괴정.
〔23〕구강내에서 30 초 이내에 붕괴되고, 또한 절대 경도가 2.5 N/㎟ 이상인, 상기 〔1〕∼〔22〕 중 어느 하나에 기재된 구강내 붕괴정.
〔24〕구강내에서 30 초 이내에 붕괴되고, 또한 절대 경도가 3.0 N/㎟ 이상인, 상기 〔1〕∼〔23〕 중 어느 하나에 기재된 구강내 붕괴정.
〔25〕적어도 D-만니톨 및 붕괴제를 함유하는 혼합물을 습식 조립한 과립을 사용하여 제조되는 것을 특징으로 하는, 상기〔1〕∼ [24〕 중 어느 하나에 기재된 구강내 붕괴정.
〔26〕D-만니톨로서 직접 압축용 D-만니톨을 사용하는 경우에는, 제제 중의 모든 D-만니톨에 대하여, 직접 압축용 D-만니톨의 비율이 50 중량％ 미만인, 상기 〔1〕∼〔25〕 중 어느 하나에 기재된 구강내 붕괴정.
〔27〕D-만니톨로서 직접 압축용 D-만니톨을 사용하는 경우에는, 제제 중의 모든 D-만니톨에 대하여, 직접 압축용 D-만니톨의 비율이 30 중량％ 미만인, 상기 〔1〕∼〔26〕 중 어느 하나에 기재된 구강내 붕괴정.
발명의 효과
본 발명의 구강내 붕괴정은, (1) D-만니톨, (2) 크로스포비돈 및/또는 카멜로오스, 그리고 (3) 푸마르산스테아릴나트륨 및/또는 자당 지방산 에스테르를 함유함으로써, 구강내에서 신속한 붕괴성과 양호한 복용감을 나타내고, 또한 유통 과정에서 붕괴되지 않는 적당한 강도를 갖는다는 우수한 효과를 나타낸다.
도 1 은, 제제예 1 ∼ 8 의 시험 결과를 플롯한 것이다. 그래프의 가로축은 절대 경도를 나타내고, 세로축은 구강내 붕괴정 시험기에 의한 붕괴 시간을 나타낸다. 도 1 중, ● 는 제제예 1, ▲ 는 제제예 2, ○ 는 제제예 3, △ 는 제제예 4, □ 은 제제예 5, ◇ 는 제제예 6, ＊ 는 제제예 7, ＋ 는 제제예 8 을 나타낸다.
발명을 실시하기 위한 최선의 형태
이하, 본 발명에 대하여 더욱 상세히 설명한다.
본 발명에 있어서 「구강내 붕괴정」이란, 구강내의 타액만으로 60 초 이내, 바람직하게는 45 초 이내, 보다 바람직하게는 30 초 이내에 붕괴되고, 물을 섭취하 지 않고 구강내에서 붕괴시켜 복용할 수 있는 정제를 의미한다. 이 구강내에서 붕괴되는 시간은, 구강내 붕괴정 시험기 (토야마 산업 주식회사, 형식 ODT-101) 를 사용하는 것으로도 재현성 있게 측정할 수 있다.
본 발명에 있어서 「절대 경도」란, 정제 경도를 파단 면적으로 나눈 값을 나타낸다. 또한 실용적인 경도란, 정제를 PTP 에서 꺼낼 때에 붕괴되지 않는 정도뿐만 아니라, 제조 중 및 유통 과정, 나아가서는 조제시의 정제 자동 분포기도 적용할 수 있는 강도를 갖는 것을 가리키며, 구체적으로는, 절대 경도로서 통상 1.5 N/㎟ 이상, 바람직하게는 2.0 N/㎟ 이상, 보다 바람직하게는 2.5 N/㎟ 이상, 더욱 바람직하게는 3.0 N/㎟ 이상의 강도를 들 수 있다. 또한 본 발명에 있어서 정제 경도는, 예를 들어 정제 경도계 TH-203MP (토야마 산업사 제조) 를 사용하여 측정할 수 있다. 또한 파단 면적은, 정제 형상과 정제 두께로부터 산출할 수 있다.
「D-만니톨」은, 입자 직경이 지나치게 작으면 압축 성형성은 향상되지만 붕괴성이 현저하게 저하되는 경향이 있고, 반대로 입자 직경이 지나치게 크면 압축 성형성이 나빠, 정제의 강도가 낮아지는 경향이 있고, 또한 구강내에서 껄끔거림을 느껴 복용감이 악화되기 때문에, 평균 입자 직경이 10 ㎛ 보다 크고 500 ㎛ 이하인 D-만니톨을 사용하는 것이 바람직하다. 따라서, 본 발명에서 사용하는 「D-만니톨」은, 평균 입자 직경이 10 ㎛ 보다 크고 500 ㎛ 이하가 바람직하고, 10 ㎛ 보다 크고 200 ㎛ 이하가 보다 바람직하며, 30 ㎛ 보다 크고 150 ㎛ 이하가 더욱 바람직하다. 한편 여기서 말하는 평균 입자 직경이란, 레이저 회절식 입도 분포 측정 장치를 사용하여 건식법에 의해 측정된, 체적 기준에 의한 메디안 직경이다. 예를 들어 레이저 회절식 입도 분포 측정 장치 SALD-3000 (시마즈 제작소사 제조) 을 사용하여 측정할 수 있다.
본 발명에서 사용하는 「D-만니톨」은 비표면적이 0.20 ㎡/g 보다 큰 것이 바람직하고, 0.30 ㎡/g 보다 큰 것이 보다 바람직하며, 0.40 ㎡/g 보다 크고 1.00 ㎡/g 보다 작은 것이 더욱 바람직하고, 0.40 ㎡/g 보다 크고 0.80 ㎡/g 이하인 것이 더욱 더 바람직하다. 한편 본 발명에 있어서 비표면적은, BET 다점법으로 측정된 값으로, 예를 들어 비표면적 측정 장치 Tristar 3000 (Micromeritics 사 제조) 을 사용하여 측정할 수 있다.
따라서 「D-만니톨」의 적합한 예로는, 평균 입자 직경이 30 ㎛ 보다 크고, 또한 비표면적이 0.40 ㎡/g 보다 큰 것을 들 수 있다.
또한, D-만니톨은
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, β, δ 형의 결정 다형이 존재하는 것이 알려져 있고, 본원에 있어서는 그 결정형은 특별히 한정되지 않지만,
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및 δ 형은, 온도나 습도에 따라 비교적 용이하게 결정형이 변화되기 때문에, 가장 안정형인 β 형을 사용하는 것이 바람직하다. 제제 중 함량은 특별히 한정되지 않지만, 바람직하게는 50 중량％ 이상, 보다 바람직하게는 60 중량％ 이상, 더욱 바람직하게는 65 중량％ 이상이고, 또한, 바람직하게는 95 중량％ 이하, 보다 바람직하게는 90 중량％ 이하이다. 또한, D-만니톨로서 직접 압축용 D-만니톨 (직타용 D-만니톨이라고도 한다) 을 사용할 수도 있는데, 그 경우, 양호한 붕괴성을 유지하기 위해서는 직접 압축용 D-만니톨과 분말의 D-만니톨을 조합하여 사용하는 것이 바람직하다. 제제 중의 모든 D-만니톨에 대한 직접 압축용 D-만니톨의 비율은, 50 중량％ 미만이 바람직하고, 30 중량％ 미만이 보다 바람직하며, 10 중량％ 미만이 더욱 바람직하고, 실질적으로 함유하지 않는 것이 더욱 더 바람직하다. 여기서 말하는 「직접 압축용」이란, 주로 직타법에 의한 타정에 적합한 형태로서 가공된 것을 가리키며, 예를 들어 스프레이 드라이법에 의해 제조된다.
「붕괴제」로는 크로스포비돈 및 카멜로오스를 들 수 있지만, 바람직하게는 크로스포비돈을 들 수 있다. 제제 중 함량은 특별히 한정되지 않지만, 바람직하게는 1 ∼ 20 중량％ 를 들 수 있고, 보다 바람직하게는 1 ∼ 10 중량％ 를 들 수 있고, 더욱 바람직하게는 2 ∼ 10 중량％ 를 들 수 있고, 더욱 더 바람직하게는 2 ∼ 5 중량％ 를 들 수 있다. 붕괴제를 1 종 이상 사용하는 경우의 붕괴제 전체량의 제제 중 함량도 상기와 동량이다.
또한 본 발명의 정제는, 본 발명의 효과에 영향을 미치지 않는 범위이면, 상기 이외의 제제 분야에서 통상 사용되는 붕괴제를 첨가할 수도 있다. 붕괴제로서 예를 들어 크로스카멜로오스나트륨, 카르복시메틸셀룰로오스칼슘, 카르복시메틸스타치나트륨, 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스를 들 수 있다.
또한 본 발명의 정제는, 추가로 전분을 함유시킴으로써 보다 바람직한 붕괴성이 얻어진다. 전분으로는, 옥수수 전분, 감자 전분, 쌀 전분, 소맥 전분 등의 천연 전분 혹은 전분의 일부를
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화한 부분
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화 전분을 들 수 있다. 여기서 부분
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화 전분이란 전분의 일부를
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화한 것으로, 냉수 가용분이 0.5 ∼ 20 중량％ 인 것을 말한다. 냉수 가용분의 측정은, 칭량한 전분에 실온 (20 ℃) 의 정제수를 칭량한 전분의 100 중량배의 양을 첨가하고, 1500 rpm 으로 2 분 교반하여, 얻어진 현탁액을 1500 rpm 으로 15 분간 원심 분리한 상청액을 건조시킨 후, 처음에 칭량한 전분 총량으로 나눈 중량％ 분으로 하는 방법에 의해 실시한다. 전분을 상기 목적으로 사용하는 경우에는, 전분의 입자 형상이 실질적으로 유지되도록 첨가된다. 전분의 제제 중 함량은 특별히 한정되지 않지만, 바람직하게는 1 ∼ 50 중량％ 를 들 수 있고, 보다 바람직하게는 5 ∼ 30 중량％ 를 들 수 있고, 더욱 바람직하게는 5 ∼ 20 중량％ 를 들 수 있다.
「활택제」로는, 타정 장해의 억제, 그 중에서도 다이 프릭션의 억제 관점에서, 푸마르산스테아릴나트륨 및 자당 지방산 에스테르를 들 수 있고, 바람직하게는 푸마르산스테아릴나트륨을 들 수 있다. 제제 중 함량은 특별히 한정되지 않지만 통상 0.01 ∼ 5 중량％ 의 범위에서 사용되는데, 바람직하게는 0.01 ∼ 4 중량％ 의 범위를 들 수 있다. 또한, 외부 활택 장치를 사용하는 경우에는 0.01 ∼ 0.5 중량％ 의 범위가 바람직하고, 또한 압축용 조성물에 혼합하는 경우에는 0.5 ∼ 4 중량％ 의 범위가 바람직하다. 또한, 푸마르산스테아릴나트륨의 경우에는 1.5 ∼ 4 중량％ 가 바람직하다. 활택제를 1 종 이상 사용하는 경우의 활택제 전체량의 제제 중 함량도 상기와 동량이다.
또한 본 발명의 정제는, 본 발명의 효과에 영향을 미치지 않는 범위이면, 상기 이외의 제제 분야에서 통상 사용되는 활택제를 첨가할 수도 있다. 활택제로서 예를 들어 스테아르산, 스테아르산마그네슘, 스테아르산칼슘, 탤크, 카르나우바 왁스, L-류신, 마크로골을 들 수 있다.
본 발명의 정제는, 필요에 따라 「결합제」를 배합해도 된다. 바람직한 결합제로는 히드록시프로필셀룰로오스 및
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화 전분을 들 수 있다.
본 발명 정제의 결합제로서 사용하는 히드록시프로필셀룰로오스는, 바람직하게는 2 ％ 수용액의 20 ℃ 에 있어서의 점도가 2 ∼ 10 mPa·s 인 것, 예를 들어 HPC-L (닛폰 소다사 제조, 2 ％ 수용액에 있어서의 점도 : 6.0 ∼ 10.0 mPa·s) 을 들 수 있다. 제제 중 함량은 특별히 한정되지 않지만, 바람직하게는 3 중량％ 이하를 들 수 있다. 보다 바람직하게는 2 중량％ 이하를 들 수 있고, 더욱 바람직하게는 0.01 ∼ 2 중량％ 를 들 수 있고, 더욱 더 바람직하게는 0.1 ∼ 1 중량％ 를 들 수 있다.
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화 전분을 결합제로서 사용하는 경우에는, 옥수수 전분이나 감자 전분 등의 천연 전분 또는 부분
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화 전분을 물에 현탁시킨 후, 가열하여
Figure 112009061998501-PCT00013
화하거나, 혹은 아미콜 C (니치덴 화학사 제조) 등의 상품명으로 알려진 시판되는
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화 전분 또는 부분
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화 전분을 물에 용해시켜 사용해도 된다.
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화 전분의 제제 중 함량은 특별히 한정되지 않지만, 바람직하게는 3 중량％ 이하를 들 수 있다. 보다 바람직하게는 2 중량％ 이하를 들 수 있고, 더욱 바람직하게는 0.01 ∼ 2 중량％ 를 들 수 있고, 더욱 더 바람직하게는 0.6 ∼ 1.5 중량％ 를 들 수 있다.
결합제를 1 종 이상 사용하는 경우, 결합제 전체량의 제제 중 함량은, 바람직하게는 3 중량％ 이하이고, 보다 바람직하게는 2 중량％ 이하, 더욱 바람직하게는 0.01 ∼ 2 중량％ 이다.
본 발명의 정제는, 본 발명의 효과에 영향을 미치지 않는 범위이면, 상기 이외의 제제 분야에서 통상 사용되는 결합제를 첨가할 수도 있다. 결합제로서 예를 들어 폴리비닐알코올, 폴리비닐피롤리돈(포비돈), 히드록시프로필메틸셀룰로오스(히프로멜로오스), 한천, 젤라틴을 들 수 있다.
본 발명 정제의 「활성 성분」은, 통상적인 정제로서 제제화할 수 있는 약물이라면 어느 약물이든 사용할 수 있다. 본 발명에서 사용되는 약물은, 고형상, 결정상, 유상, 용액상 등의 어느 것이어도 되고, 예를 들어 자양강장 보건약, 해열 진통 소염약, 향정신약, 항불안약, 항우울약, 최면 진정약, 진경약(鎭痙藥), 중추신경 작용약, 뇌대사 개선제, 뇌순환 개선제, 항간질제, 교감신경 흥분제, 소화기용약, 위장약, 제산제, 항궤양제, 진해거담제, 진토제, 호흡 촉진제, 기관지 확장제, 알러지용약, 치과 구강용약, 항히스타민제, 강심제, 부정맥용제, 이뇨제, 혈압 강하제, 혈관 수축약, 관혈관 확장제, 말초혈관 확장제, 고지혈증용제, 이담제, 항생 물질, 화학요법제, 당뇨병용제, 골다공증용제, 항류머티즘약, 골격근이완약, 진경제, 호르몬제, 알카로이드계 마약, 술파제, 통풍 치료약, 혈관 응고 저지제, 항악성종양제로 이루어지는 군에서 선택된 1 종 또는 2 종 이상의 성분이 사용된다.
활성 성분의 구체예로는, 경구 투여를 목적으로 하는 것이면 특별히 한정되지 않지만, 예를 들어 이용 가치가 높은 약물로서, 인도메타신, 이부프로펜, 케토프로펜, 아세트아미노펜, 아스피린, 이소프로필안티피린 등의 해열 소염제, 염산디페닐피랄린, 말레산클로르페니라민, 시메티딘, 염산이소티펜딜 등의 항히스타민제, 염산페닐에프린, 염산프로카인아미드, 황산퀴니딘, 질산이소소르비드 등의 순환기 용제, 베실산암로디핀, 염산아로티놀롤 등의 고혈압용제, 술피리드, 디아제팜, 발프로산, 탄산리튬, 시트르산탄도스피론 등의 정신 안정제, 세파렉신, 암피실린 등의 항생 물질, 인슐린, 바소프레신, 인터페론, 인터류킨 2, 우로키나아제, 혹은 인간 성장 호르몬 등의 여러 가지 성장 인자 등의 펩타이드 또는 단백, 그 밖에 테오필린, 카페인, 시트르산카르베타펜탄, 염산페닐프로판올아민, 에티드론산2나트륨, 염산세티리진, 드록시도파 등의 약물 및 그들의 약학상 허용되는 염 (무기염 및 유기염을 포함한다) 을 들 수 있다.
또한 이들 활성 성분은, 쓴 맛 마스킹, 용출 제어, 안정화 등의 목적으로, 그 표면의 일부 또는 전부를 수불용성 고분자 또는 수용성 고분자 등의 코팅제로 피복된 「피복 입자」여도 된다.
본 발명에 있어서 「피복 입자」란, 활성 성분 또는 활성 성분 함유 조성물의 표면에 코팅제를 함유하는 용액 또는 분산액 혹은 용융액을 부착시켜 표면의 전부 또는 일부를 덮음으로써 얻어지는 입자이다.
코팅제로는, 예를 들어 수용성 고분자, 수불용성 고분자, 위용성 고분자, 장용성 고분자를 들 수 있다. 수용성 고분자로는 특별히 한정되지 않지만, 예로서 아라비아고무 가루, 젤라틴, 풀루란, 덱스트린, 카르복시메틸스타치나트륨, 알긴산나트륨 등의 천연 고분자류나 다당류와 그들의 유도체, 카멜로오스, 카멜로오스나트륨, 카멜로오스칼슘, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 히드록시에틸셀룰로오스, 히드록시메틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스 등의 셀룰로오스 유도체, 폴리비닐피롤리돈, 폴리비닐알코올 등 의 수용성 비닐 유도체를 들 수 있다. 수불용성 고분자로는 특별히 한정되지 않지만, 예로서 에틸셀룰로오스 (그 중에서도 에틸셀룰로오스 수분산액 (예를 들어 상품명 : 아쿠아코트, FMC 사 제조)), 아세트산비닐 폴리머 (예를 들어 상품명 : 콜리코트 SR30D, BASF 사 제조), 아미노알킬메타크릴레이트 코폴리머 (그 중에서도 그 수분산액 (A㎜onio Methacrylate Copolymer Dispersion) (예를 들어 상품명 : 오이드라깃 RL30D, 오이드라깃 RS30D, 에보닉사 제조)), 아크릴산에틸·메타크릴산메틸 코폴리머 분산액 (예를 들어 상품명 : 오이드라깃 NE30D, 에보닉사 제조) 을 들 수 있다. 위용성 고분자로는 특별히 한정되지 않지만, 폴리비닐아세탈·디에틸아미노아세테이트 (예를 들어 상품명 : AEA, 미츠비시 화학 후즈사 제조) 등의 아미노아세탈류 화합물, 아미노알킬메타크릴레이트 코폴리머 E (예를 들어 상품명 : 오이드라깃 E, 에보닉사 제조), 그들의 혼합물을 들 수 있다. 장용성 고분자로는 특별히 한정되지 않지만, 셀룰로오스아세테이트프로피오네이트, 히드록시프로필메틸셀룰로오스아세테이트숙시네이트, 히드록시프로필메틸셀룰로오스프탈레이트(히프로멜로오스프탈산에스테르), 히드록시메틸에틸셀룰로오스프탈레이트, 카르복시메틸에틸셀룰로오스, 셀룰로오스아세테이트프탈레이트 등의 장용성 셀룰로오스에스테르류, 메타크릴산 코폴리머 LD (예를 들어 상품명 : 오이드라깃 L30D-55, 에보닉사 제조, 상품명 : 포리키드 PA30, 산요 화성사 제조, 상품명 : 콜리코트 MAE30DP, BASF 사 제조) 메타크릴산 코폴리머 L (예를 들어 상품명 : 오이드라깃 L, 에보닉사 제조), 메타크릴산 코폴리머 S (예를 들어 상품명 : 오이드라깃 S100, 오이드라깃 FS30D, 에보닉사 제조) 등의 장용성 아크릴산계 공중합체를 들 수 있 다.
피복하기 위한 장치로는, 일반적인 유동층 조립기 (전동(轉動) 유동층 조립기, 와스터형 유동층 조립기 등을 포함한다) 를 들 수 있지만, 공정 중의 입자 조대화를 억제하기 위해서, 측면으로부터의 강제 순환 장치를 구비하는 와스터법을 개량한 유동층 조립기 (예를 들어 파우렉사 제조 SPC 등) 나 정립(整粒) 해쇄 기구 (스크린·임펠러 방식이나 블레이드·스테이터 방식, 크로스스크루, 램프 브레이카 등) 가 부착된 복합형 유동층 조립기 (예를 들어 파우렉사 제조 미립자 코팅·조립 장치 SFP-01 등), 회전 유동층 조립기 (예를 들어 나라 기계 제작소 제조 옴니텍스 등) 가 바람직하다. 분무 건조하기 위한 장치로는, 일반적인 스프레이 드라이어 (오오카와라 제작소 제조, 오오카와라 화공기 제조, 야마토사 제조, 니로사 제조 등) 를 사용할 수 있다.
활성 성분의 제제 중 함량은 그 성질에 따라 상이하지만, 통상 정제 중 50 중량％ 이하이고, 바람직하게는 30 중량％ 이하를 들 수 있고, 보다 바람직하게는 10 중량％ 이하를 들 수 있다.
본 발명의 제제에 있어서는, 본 발명의 효과에 영향을 미치지 않는 범위이면, 상기 성분 이외의 제제 분야에서 통상 사용되는 무독성 또한 불활성 첨가제를 첨가할 수도 있다.
사용하는 첨가제로는, 의약적으로 허용되는 것이면 되고, 예를 들어 부형제, 유동화제, 감미제, 교미제, 착향제·향료, 착색제, 안정화제를 들 수 있다. 부형제로는, 예를 들어 젖당, 백당, 자당, 과당, 프락토올리고당, 포도당, 말토오스, 환원 맥아당, 분당, 분말 엿, 환원 젖당 등의 당류, 에리트리톨, 소르비톨, 말티톨, 자일리톨 등의 당알코올류, 카올린, 인산수소칼슘, 황산칼슘, 탄산칼슘, 결정 셀룰로오스를 들 수 있다. 유동화제로는, 예를 들어 경질 무수 규산, 메타규산알루민산마그네슘을 들 수 있다. 감미제, 교미제로는, 예를 들어 아스파탐, 사카린, 사카린나트륨, 글리시리진산2칼륨, 스테비아, 타우마틴, 수크랄로스, 아세술팜 K 등의 고감미도 감미료를 들 수 있다. 그 중에서도 바람직한 고감미도 감미료로는, 아스파탐, 타우마틴, 및 수크랄로스를 들 수 있다. 착향제, 향료로는, 예를 들어 페퍼민트, 스피어민트, 멘톨, 레몬, 오렌지, 그레이프 후루츠, 파인, 후루츠, 요구르트를 들 수 있다. 전술한 감미제, 교미제, 착향제, 향료의 배합에 의해 보다 바람직한 복용감이 얻어지는 경우가 있다. 이들 첨가제는, 1 종 또는 2 종 이상을 조합하여 적절히 적당량 첨가할 수 있다.
본 발명 정제의 제조 방법은 특별히 한정되지 않지만, 예를 들어 이하의 방법에 의해 제조할 수 있다. D-만니톨, 붕괴제, 전분을 혼합하고, 물 또는 결합제의 수용액으로 조립하고, 건조 후, 활성 성분 및 활택제를 혼합하여 압축 성형함으로써 정제를 얻을 수 있다. 활성 성분은 D-만니톨 등과 함께 혼합·조립해도 된다. 사용하는 각 성분이 응집성이거나, 결정이나 조립물이 큰 것이거나 하는 등, 활성 성분의 함량 균일성을 저해할 가능성이 있는 경우에는, 각 성분을 혼합 전 또는 혼합 후에 분쇄 등의 수법을 이용하여 함량 균일성을 보증할 수 있는 입자 직경으로 조정하는 것이 바람직하다. 정제의 성형 방법에 대해서는 특별히 한정되지 않지만, 상업적으로 제조하는 경우에는 로터리식 타정기 또는 단발 타정기 를 사용한 압축 성형법이 사용된다.
또한 본 발명의 정제는, 외부 활택법을 사용하지 않아도 압축 성형이 가능하지만, 물론 외부 활택법을 사용해도 성형할 수 있다. 이 경우에는, 활택제를 제외한 성분을 혼합한 후, 활택제를 저구 (杵臼) 에 분무하면서 타정을 실시하거나, 혹은 활택제의 일부를 미리 혼합한 후, 나머지 활택제를 저구에 분무하면서 타정한다.
압축 성형력은, 정제에 충분한 강도를 부여하는 정도이면 특별히 한정되지 않지만, 1 kN (약 100 kgf) 이상의 압축력이 바람직하다. 본 발명에서 얻어지는 정제의 형상은 특별히 한정되지 않고, 원형 정, 원형 R 정, 원형 입체각 정이나 각종 이형 정 등 어느 형상이어도 되고, 또한 분할 정으로 해도 된다.
실시예
이하, 실시예를 들어 본 발명을 더욱 상세히 설명하지만, 본 발명을 한정하는 것은 아니다. 또한, 물성값의 측정에는, 특별히 언급되지 않는 한 평균 입자 직경은 레이저 회절식 입도 분포 측정 장치 SALD-3000 (시마즈 제작소사 제조) 을 사용하여 건식법으로 측정하고, 체적 기준으로 계산된 메디안 직경을 평균 입자 직경으로 하고, 비표면적은 비표면적 측정 장치 Tristar 3000 (Micromeritics 사 제조) 을 사용하여 측정하고 BET 다점법으로 산출된 값을 비표면적으로 하였다.
실시예 1
정제수 2320 g 에 히드록시프로필셀룰로오스 (HPC-L, 2 ％ 수용액에 있어서의 점도 : 6.0 ∼ 10.0 mPa·s, 닛폰 소다사 제조) 80 g 을 용해시켜 결합액 2400 g 을 얻었다.
유동층 조립기 (멀티프렉스 MP-01, 파우렉사 제조) 에 베실산암로디핀 69.3 g, D-만니톨 (β 형 결정, 평균 입자 직경 : 43 ㎛, 비표면적 : 0.51 ㎡/g) 936.7 g, 옥수수 전분 (콘스타치 (XX16)W, 니혼 식품 화공사 제조) 100 g, 크로스포비돈 (포리프라스돈 XL-10, ISP 사 제조) 50 g 을 주입하여 혼합한 후, 상기 결합액 중 240 g 을 스프레이하여 조립하고 건조시킴으로써 약 1000 g 의 조립 과립을 얻었다.
이 조립 과립 116.4 g 에 경질 무수 규산 (아에로질 200, 니혼 아에로질사 제조) 1.2 g 및 푸마르산스테아릴나트륨 (PRUV, JRS PHARMA 사 제조) 2.4 g 을 첨가하고 혼합하여 타정용 과립으로 하였다.
얻어진 타정용 과립을 단발 타정기 (EK0, KORSCH 사 제조) 를 사용하여 약 7 kN 의 압축력으로 타정하여, 직경 7 ㎜, 곡률 반경 10 ㎜, 중량 120 ㎎ 의 정제를 얻었다.
실시예 2 (베실산암로디핀 피복 입자의 제조)
정제수 667.8 g 에 폴리소르베이트 80 (폴리소르베이트 80(HX), 니혼 유지사 제조) 37.35 g 을 용해시키고, 계속해서 탤크 (탈칸하야시, 하야시 화성사 제조) 88.12 g, 크로스카멜로오스나트륨 (Ac-Di-Sol, FMC 사 제조) 63.01 g 을 혼합하고, 미리 메타크릴산 코폴리머 LD (포리키드 PA-30S, 산요 화성사 제조) 840 g 에 1N 수산화나트륨 수용액 83.99 g 을 첨가하여 조제한 혼액을 혼화하여 코팅액으로 하였다.
베실산암로디핀 400 g 과 경질 무수 규산 (아에로질 200, 니혼 아에로질사 제조) 1.6 g 을 폴리에틸렌 주머니 내에서 충분히 혼합하여, 강제 순환 장치가 부착된 와스터형 유동층 조립기 (개량 와스터형 유동층 조립기 MP-01 SPC, 파우렉사 제조) 에 넣고, 상기 코팅액을 분무하였다. 분무량이 1595 g 인 시점에서 유동층 내에서 건조/막 형성 공정을 실시하였다. 이 베실산암로디핀 피복 입자의 평균 입자 직경은 88 ㎛ 이었다.
실시예 3 (무수 카페인 피복 입자)
정제수 188.5 g 에 폴리소르베이트 80 (폴리소르베이트 80(HX), 니혼 유지사 제조) 31.5 g 을 용해시키고, 계속해서 메타크릴산 코폴리머 LD (포리키드 PA-30S, 산요 화성사 제조) 700 g 을 첨가하고 혼화하여 코팅액으로 하였다.
무수 카페인 346.6 g 과 경질 무수 규산 (아에로질 200, 니혼 아에로질사 제조) 3.5 g 을 폴리에틸렌 주머니 내에서 충분히 혼합하여, 강제 순환 장치가 부착된 와스터형 유동층 조립기 (개량 와스터형 유동층 조립기 MP-01 SPC, 파우렉사 제조) 에 넣고, 상기 코팅액을 분무하였다. 분무량이 751.3 g 인 시점에서 유동층 내에서 건조/막 형성 공정을 실시하였다. 이 무수 카페인 피복 입자의 평균 입자 직경은 127 ㎛ 이었다.
실시예 4
정제수 2320 g 에 히드록시프로필셀룰로오스 (HPC-L, 닛폰 소다사 제조) 80 g 을 용해시켜 결합액 2400 g 을 얻었다.
유동층 조립기 (멀티프렉스 MP-01, 파우렉사 제조) 에 D-만니톨 (β 형 결 정, 평균 입자 직경 : 43 ㎛, 비표면적 : 0.51 ㎡/g) 864.25 g, 옥수수 전분 (콘스타치 (XX16)W, 니혼 식품 화공사 제조) 100 g, 크로스포비돈 (포리프라스돈 XL-10, ISP 사 제조) 50 g 을 주입하여 혼합한 후, 상기 결합액 중 240 g 을 스프레이하여 조립하고 건조시킴으로써 약 1000 g 의 조립 과립을 얻었다.
이 조립 과립 102.23 g 에 실시예 2 에서 제조한 베실산암로디핀 피복 입자 14.18 g, 경질 무수 규산 (아에로질 200, 니혼 아에로질사 제조) 1.2 g 및 푸마르산스테아릴나트륨 (PRUV, JRS PHARMA 사 제조) 2.4 g 을 첨가하고 혼합하여 타정용 과립으로 하였다.
얻어진 타정용 과립을 단발 타정기 (EK0, KORSCH 사 제조) 를 사용하여 약 7 kN 의 압축력으로 타정하여, 직경 7 ㎜, 곡률 반경 10 ㎜, 중량 120 ㎎ 의 정제를 얻었다.
비교예 1, 2
평균 입자 직경 : 43 ㎛, 비표면적 : 0.51 ㎡/g 의 D-만니톨 대신에 표 1 에 나타내는 D-만니톨 (β 형 결정) 을 사용하는 것 이외에는 실시예 4 와 동일한 방법에 의해, 직경 7 ㎜, 중량 120 ㎎ 의 정제를 얻었다.
평균 입자 직경 (㎛) 비표면적 (㎡/g)
비교예 1 9 1.56
비교예 2 236 0.12
실시예 5, 비교예 3 ∼ 6
푸마르산스테아릴나트륨 2.4 g 을 표 2 에 나타내는 활택제와 그 주입량으로 대신하는 것 이외에는 실시예 4 와 동일한 방법에 의해 정제를 얻었다.
활택제 주입량 (g) 정제 중량 (㎎)
실시예 5 자당 지방산 에스테르 (사후호프 SE PHARMA J-1803F, 미츠비시 화학 제조) 2.4 120
비교예 3 스테아르산마그네슘 (스테아르산마그네슘 (경질) 식물성, 타이헤이 화학 제조) 1.2 118.8
비교예 4 스테아르산마그네슘 (스테아르산마그네슘 (경질) 식물성, 타이헤이 화학 제조) 2.4 120
비교예 5 스테아르산 (스테아르산 A, 닛폰 정화 제조) 1.2 118.8
비교예 6 스테아르산 (스테아르산 A, 닛폰 정화 제조) 2.4 120
실시예 6
크로스포비돈 50 g 을 카멜로오스 (NS-300, 고토쿠 약품사 제조) 50 g 으로 대신하는 것 이외에는 실시예 4 와 동일한 방법에 의해, 직경 7 ㎜, 중량 120 ㎎ 의 정제를 얻었다.
실시예 7
사용하는 결합액을
Figure 112009061998501-PCT00017
화 전분 (아미콜 C, 니치덴 화학사 제조) 8 g 및 정제수 232 g 으로 이루어지는 액 240 g 으로 대신하는 것 이외에는 실시예 4 와 동일한 방법에 의해, 직경 7 ㎜, 중량 120 ㎎ 의 정제를 얻었다.
실시예 8
베실산암로디핀 피복 입자 14.18 g 을 실시예 3 에 기재된 무수 카페인 피복 입자 15.79 g 으로 대신하는 것 이외에는 실시예 4 와 동일한 방법에 의해, 직경 7 ㎜, 중량 121.6 ㎎ 의 정제를 얻었다.
시험예 1
실시예 1, 4 ∼ 8 및 비교예 1 ∼ 6 에 대하여, 타정시의 타정 장해의 유무에 대하여 3 단계 (○ : 양호, △ : 경미한 장해 있음, × : 장해 있음) 로 평가를 실시하였다. 결과를 표 3 에 나타낸다. 또한, 장해가 발생한 경우에는 장해의 종류를 괄호 안에 기재하였다.
평가 결과
실시예 1 ○
실시예 4 ○
비교예 1 △ (절굿공이가 혼탁해짐)
비교예 2 ○
실시예 5 △ (절굿공이가 혼탁해짐)
비교예 3 × (다이 프릭션)
비교예 4 △ (다이 프릭션)
비교예 5 × (다이 프릭션)
비교예 6 × (다이 프릭션)
실시예 6 ○
실시예 7 ○
실시예 8 ○
시험예 2
실시예 1, 4 ∼ 8 및 비교예 1, 2, 4 에 의해 제조된 정제에 대하여, 구강내 붕괴정 시험기 (토야마 산업 주식회사, 형식 ODT-101) 를 사용하여 시험액 : 물 (37±1 ℃), 추 질량 : 10 g, 회전수 : 25 r/min 의 조건으로 붕괴 시간을 측정하였다. 또한, 정제 파괴 강도 측정기 (토야마 산업 주식회사, TH-203MP) 를 사용하여 경도를 측정하였다. 얻어진 경도를 정제 파단면의 면적으로 나눈 값을 절대 경도로서 나타냈다. 또한 정제를 입 안에 물고 완전하게 붕괴시켰을 때의 복용감을 3 단계 (○ : 양호, △ : 보통, × : 불량) 로 판정하고, △ 와 × 의 판정에 대해서는 그 상세한 복용감을 괄호 안에 기재하였다. 결과를 표 4 에 나타낸다.
Figure 112009061998501-PCT00018
표 4 에 나타내는 바와 같이, 실시예 1 및 4 ∼ 7 의 정제는 모두 양호한 경도 (2.5 N/㎟ 이상) 및 붕괴 시간 (30 초 이하) 을 나타내고, 또한 복용감도 양호한 것이었다. 한편, 비교예 1 의 정제에서는 경도는 양호하지만, 붕괴 시간이 늦었다. 또한, 비교예 2 의 정제는 붕괴 시간은 양호했지만, 경도는 낮고, 또한 복용시에 껄끔거림을 느꼈다. 비교예 4 의 정제는 경도는 양호했지만, 붕괴 시간이 늦었다.
실시예 2-1 (제제예 1)
정제수 2320 g 에 히드록시프로필셀룰로오스 (HPC-L, 닛폰 소다사 제조) 80 g 을 용해시켜 결합액 2400 g 을 얻었다.
유동층 조립기 (멀티프렉스 MP-01, 파우렉사 제조) 에 베실산암로디핀 69.3 g, D-만니톨 (β 형 결정, 평균 입자 직경 : 43 ㎛, 비표면적 : 0.51 ㎡/g) 936.7 g, 옥수수 전분 (콘스타치 (XX16)W, 니혼 식품 화공사 제조) 100 g, 크로스포비돈 (포리프라스돈 XL-10, ISP 사 제조) 50 g 을 주입하여 혼합한 후, 상기 결합액 중 240 g 을 스프레이하여 조립하고 건조시킴으로써 조립 과립을 얻었다.
이 조립 과립 116.4 g 에 경질 무수 규산 (아에로질 200, 니혼 아에로질사 제조) 1.2 g 및 푸마르산스테아릴나트륨 (PRUV, JRS PHARMA 사 제조) 2.4 g 을 첨가하고 혼합하여 타정용 과립으로 하였다.
얻어진 타정용 과립을 단발 타정기 (EK0, KORSCH 사 제조) 를 사용하여 7 kN, 9 kN, 11 kN 의 각각의 압축력으로 타정하여, 직경 7 ㎜, 곡률 반경 10 ㎜, 중량 120 ㎎ 의 정제를 얻었다. 또한, 7 kN 의 압축력으로 타정하여 얻어진 정제는 실시예 1 과 동등한 정제이다.
실시예 2-2 및 비교예 2-1 ∼ 6 (제제예 2 ∼ 8)
크로스포비돈 50 g 을 표 5 에 나타내는 붕괴제로 대신하는 것 이외에는 제제예 1 과 동일한 방법에 의해, 직경 7 ㎜, 곡률 반경 10 ㎜, 중량 120 ㎎ 의 정제를 얻었다.
붕괴제 주입량 (g)
실시예 2-1 제제예 1 크로스포비돈 (포리프라스돈 XL-10) 50
실시예 2-2 제제예 2 카멜로오스 (NS-300) 50
비교예 2-1 제제예 3 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스 (L-HPC (LH-21)) 50
비교예 2-2 제제예 4 카멜로오스칼슘 (ECG-505) 50
비교예 2-3 제제예 5 크로스카멜로오스나트륨 (Ac-Di-Sol) 50
비교예 2-4 제제예 6 부분
Figure 112009061998501-PCT00019
화 전분 (PCS)		 50
비교예 2-5 제제예 7 카르복시메틸스타치나트륨 (엑기스프로타브) 50
비교예 2-6 제제예 8 히드록시프로필스타치 (HPS-101) 50
실시예 2-3 (제제예 9)
옥수수 전분 (콘스타치 (XX16)W, 니혼 식품 화공사 제조) 100 g 을 동량의 D-만니톨 (β 형 결정, 평균 입자 직경 : 43 ㎛, 비표면적 : 0.51 ㎡/g) 로 대신하여 6 kN, 9 kN 의 압축력으로 타정하는 것 이외에는 제제예 1 과 동일한 방법에 의해, 직경 7 ㎜, 곡률 반경 10 ㎜, 중량 120 ㎎ 의 정제를 얻었다.
비교예 2-7 (제제예 10)
D-만니톨 936.7 g 을 동량의 젖당 (Pharmatose 200M) 으로 대신하여 7 kN, 9 kN 의 압축력으로 타정하는 것 이외에는 제제예 1 과 동일한 방법에 의해, 직경 7 ㎜, 곡률 반경 10 ㎜, 중량 120 ㎎ 의 정제를 얻었다.
시험예 3
제제예 1 ∼ 10 의 제제에 대하여, 시험예 2 와 동일하게 하여 경도를 측정하고 절대 경도를 산출하였다. 또한, 붕괴 시간에 대해서도 시험예 2 와 동일하게 측정하였다. 결과를 표 6, 표 7 및 도 1 에 나타낸다.
Figure 112009061998501-PCT00020
Figure 112009061998501-PCT00021
표 6, 7 의 결과로부터, 7, 9, 11 kN 의 압축력으로 성형한 제제예 1 의 각 제제, 9, 11 kN 의 압축력으로 성형한 제제예 2 의 각 제제, 및 6 kN 의 압축력으로 성형한 제제예 9 의 제제는, 절대 경도 2.5 N/㎟ 이상이라는 강도를 갖고, 동시에 붕괴 시간 30 초 이내라는 양호한 붕괴성을 가졌다. 그 중에서도 9, 11 kN 의 압축력으로 성형한 제제예 1 의 각 제제, 11 kN 으로 성형한 제제예 2 의 제제는, 붕괴 시간 30 초 이내라는 양호한 붕괴성이면서, 절대 경도 3.0 N/㎟ 이상이라는 놀랄 만한 강도를 가졌다.
이에 대하여, 크로스포비돈 및 카멜로오스 이외의 붕괴제를 사용한 제제예 3 ∼ 8 의 각 제제, 및 D-만니톨 대신에 젖당을 사용한 제제예 10 의 제제는, 절대 경도 2.5 N/㎟ 이상 또한 붕괴 시간이 30 초 이내가 되는 양호한 특성을 나타내는 제제는 아니었다.
도 1 은, 그래프의 가로축을 절대 경도, 세로축을 구강내 붕괴정 시험기에 의한 붕괴 시간으로 하여, 제제예 1 ∼ 8 의 시험 결과를 플롯한 것이다. 제제예 3 ∼ 8 의 제제에서는, 경도의 상승에 수반하여 붕괴 시간의 연장이 보인 반면, 붕괴제로 크로스포비돈을 사용한 제제예 1 및 카멜로오스를 사용한 제제예 2 에서는, 정제 경도의 상승에 수반하는 붕괴 시간의 지연이 보이지 않았다. 예기치 못한 이 현상에 의해, 붕괴제로 크로스포비돈 또는 카멜로오스를 사용한 제제가, 높은 정제 강도와 양호한 붕괴성을 겸비할 수 있는 것으로 생각되었다.
실시예 3-1 (제제예 11)
정제수 2320 g 에 히드록시프로필셀룰로오스 (HPC-L, 닛폰 소다사 제조) 80 g 을 용해시켜 결합액 2400 g 을 얻었다.
유동층 조립기 (멀티프렉스 MP-01, 파우렉사 제조) 에 D-만니톨 (β 형 결정, 평균 입자 직경 : 43 ㎛, 비표면적 : 0.51 ㎡/g) 864.25 g, 옥수수 전분 (콘스타치 (XX16)W, 니혼 식품 화공사 제조) 100 g, 크로스포비돈 (포리프라스돈 XL-10, ISP 사 제조) 50 g 을 주입하여 혼합한 후, 상기 결합액 중 240 g 을 스프레이하여 조립하고 건조시킴으로써 약 1000 g 의 조립 과립을 얻었다.
이 조립 과립 102.23 g 에 실시예 2 에서 제조한 베실산암로디핀 피복 입자 14.18 g, 경질 무수 규산 (아에로질 200, 니혼 아에로질사 제조) 1.2 g 및 푸마르산스테아릴나트륨 (PRUV, JRS PHARMA 사 제조) 2.4 g 을 첨가하고 혼합하여 타정용 과립으로 하였다.
얻어진 타정용 과립을 단발 타정기 (EK0, KORSCH 사 제조) 를 사용하여 7 kN, 9 kN 의 각각의 압축력으로 타정하여, 직경 7 ㎜, 곡률 반경 10 ㎜, 중량 120 ㎎ 의 정제를 얻었다.
실시예 3-2 및 비교예 3-1 ∼ 6 (제제예 12 ∼ 18)
크로스포비돈 50 g 을 표 8 에 나타내는 붕괴제로 대신하여 표 9 에 나타내는 압축력으로 타정하는 것 이외에는 제제예 11 과 동일한 방법에 의해, 직경 7 ㎜, 곡률 반경 10 ㎜, 중량 120 ㎎ 의 정제를 얻었다.
붕괴제 주입량 (g)
실시예 3-1 제제예 11 크로스포비돈 (포리프라스돈 XL-10) 50
실시예 3-2 제제예 12 카멜로오스 (NS-300) 50
비교예 3-1 제제예 13 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스 (L-HPC (LH-21)) 50
비교예 3-2 제제예 14 카멜로오스칼슘 (ECG-505) 50
비교예 3-3 제제예 15 크로스카멜로오스나트륨 (Ac-Di-Sol) 50
비교예 3-4 제제예 16 부분
Figure 112009061998501-PCT00022
화 전분 (PCS)		 50
비교예 3-5 제제예 17 카르복시메틸스타치나트륨 (엑기스프로타브) 50
비교예 3-6 제제예 18 히드록시프로필스타치 (HPS-101) 50
실시예 3-3 (제제예 19)
베실산암로디핀 피복 입자 14.18 g 을 실시예 3 에 기재된 무수 카페인 피복 입자 15.79 g 으로 대신하는 것 이외에는 제제예 11 과 동일한 방법에 의해, 직경 7 ㎜, 중량 121.6 ㎎ 의 정제를 얻었다.
실시예 3-4 (제제예 20)
정제수 700 g 에 시트르산트리에틸 (시트로후렉스 2) 48 g 을 충분히 분산시키고, 그 용액에 에틸셀룰로오스 수분산액 (아쿠아코트, FMC 사 제조) 1400 g 을 혼합하고, 또한 탤크 (탈칸하야시, 하야시 화성사 제조) 63 g 을 첨가하여 코팅액으로 하였다.
베실산암로디핀 400 g 과, 경질 무수 규산 (아에로질 200, 니혼 아에로질사 제조) 1.6 g 을 폴리에틸렌 주머니 내에서 충분히 혼합하여, 강제 순환 장치가 부착된 와스터형 유동층 조립기 (개량 와스터형 유동층 조립기 MP-01 SPC, 파우렉사 제조) 에 넣고, 상기 코팅액을 분무하였다. 분무량이 907 g 인 시점에서 유동층 내에서 건조/막 형성 공정을 실시하여 베실산암로디핀·에틸셀룰로오스 피복 입자로 하였다.
베실산암로디핀 피복 입자 14.18 g 을 베실산암로디핀·에틸셀룰로오스 피복 과립 11.69 g 으로 대신하여 표 9 에 나타내는 압축력으로 타정하는 것 이외에는 제제예 11 과 동일한 방법에 의해, 직경 7 ㎜, 곡률 반경 10 ㎜, 중량 117.5 ㎎ 의 정제를 얻었다.
시험예 4
제제예 11 ∼ 20 의 제제에 대하여, 시험예 2 와 동일하게 하여 경도를 측정하고 절대 경도를 산출하였다. 또한, 붕괴 시간에 대해서도 시험예 2 와 동일하게 측정하였다. 결과를 표 9 에 나타낸다.
Figure 112009061998501-PCT00023
표 9 의 결과로부터, 7 kN 의 압축력으로 성형한 제제예 11, 12, 19, 20 의 제제는, 절대 경도 2.5 N/㎟ 이상이라는 강도를 갖고, 동시에 붕괴 시간 30 초 이내라는 양호한 붕괴성을 가졌다. 또한, 9 kN 의 압축력으로 성형한 제제예 11, 12, 19 의 제제, 11 kN 으로 성형한 제제예 20 의 제제는, 붕괴 시간 30 초 이내라는 양호한 붕괴성이면서, 절대 경도 3.0 N/㎟ 이상이라는 놀랄 만한 강도를 가졌다.
이에 대하여, 크로스포비돈 및 카멜로오스 이외의 붕괴제를 사용한 제제예 13 ∼ 18 의 각 제제는, 절대 경도 2.5 N/㎟ 이상 또한 붕괴 시간이 30 초 이내가 되는 양호한 특성을 나타내는 제제는 아니었다.
비교예 4-1 (제제예 21)
정제수 623.7 g 에 옥수수 전분 (콘스타치 (XX16)W, 니혼 식품 화공사 제조) 6.3 g 을 분산시키고, 가온하여 호화 (糊化) 시킴으로써 결합액 630 g 을 얻었다.
유동층 조립기 (멀티프렉스 MP-01, 파우렉사 제조) 에 D-만니톨 (β 형 결정, 평균 입자 직경 : 46 ㎛, 비표면적 : 0.46 ㎡/g) 869.4 g, 옥수수 전분 (콘스타치 (XX16)W, 니혼 식품 화공사 제조) 90 g, 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스 (L-HPC LH-22, 신에츠 화학사 제조) 32.4 g 을 주입하여 혼합한 후, 상기 결합액 630 g 을 스프레이하여 조립하고 건조시킴으로써 조립 과립을 얻었다.
이 조립 과립 99.81 g 에 실시예 2 에서 제조한 베실산암로디핀 피복 입자 14.18 g, 경질 무수 규산 (아에로질 200, 니혼 아에로질사 제조) 1.2 g 및 푸마르산스테아릴나트륨 (PRUV, JRS PHARMA 사 제조) 2.4 g 을 첨가하고 혼합하여 타정용 과립으로 하였다.
얻어진 타정용 과립을 단발 타정기 (EK0, KORSCH 사 제조) 를 사용하여 6 kN, 7 kN 의 각각의 압축력으로 타정하여, 직경 7 ㎜, 곡률 반경 10 ㎜, 중량 120 ㎎ 의 정제를 얻었다.
시험예 5
제제예 21 의 제제에 대하여, 시험예 2 와 동일하게 하여 경도를 측정하고 절대 경도를 산출하였다. 또한, 붕괴 시간에 대해서도 시험예 2 와 동일하게 측정하였다. 결과를 표 10 에 나타낸다.
Figure 112009061998501-PCT00024
표 10 의 결과로부터, 제제예 21 의 제제는, 6, 7 kN 의 어느 압축력으로 성형한 경우라도 절대 경도 2.5 N/㎟ 이상이었지만, 붕괴 시간은 30 초를 초과했다.
실시예 5-1 (제제예 22)
정제수 2320 g 에 히드록시프로필셀룰로오스 (HPC-L, 닛폰 소다사 제조) 80 g 을 용해시켜 결합액 2400 g 을 얻었다.
유동층 조립기 (멀티프렉스 MP-01, 파우렉사 제조) 에 D-만니톨 (β 형 결정, 평균 입자 직경 : 46 ㎛, 비표면적 : 0.46 ㎡/g) 906 g, 옥수수 전분 (콘스타치 (XX16)W, 니혼 식품 화공사 제조) 100 g, 크로스포비돈 (포리프라스돈 XL-10, ISP 사 제조) 50 g 을 주입하여 혼합한 후, 상기 결합액 중 240 g 을 스프레이하여 조립하고 건조시킴으로써 조립 과립을 얻었다.
이 조립 과립 106.4 g 에 베실산암로디핀 (평균 입자 직경 20 ㎛) 10 g, 경질 무수 규산 (아에로질 200, 니혼 아에로질사 제조) 1.2 g 및 푸마르산스테아릴나트륨 (PRUV, JRS PHARMA 사 제조) 3.6 g 을 첨가하고 혼합하여 타정용 과립으로 하였다.
얻어진 타정용 과립을 단발 타정기 (EK0, KORSCH 사 제조) 를 사용하여 9 kN 의 압축력으로 타정하여, 직경 7 ㎜, 곡률 반경 10 ㎜, 중량 121.2 ㎎ 의 정제를 얻었다.
실시예 5-2 ∼ 5 (제제예 23 ∼ 26)
베실산암로디핀 10 g 을 표 11 에 나타내는 활성 성분으로 대신하여 표 11 에 나타내는 압축력으로 타정하는 것 이외에는 제제예 22 와 동일한 방법에 의해, 직경 7 ㎜, 곡률 반경 10 ㎜, 중량 121.2 ㎎ 의 정제를 얻었다.
활성 성분 주입량 (g) 타정 압축력 (kN)
실시예 5-1 제제예 22 베실산암로디핀 50 9
실시예 5-2 제제예 23 메트포르민염산염 50 11
실시예 5-3 제제예 24 아세트아미노펜 50 11
실시예 5-4 제제예 25 아스코르브산나트륨 50 11
실시예 5-5 제제예 26 이소프로펜 50 11
실시예 6-1 (제제예 27)
정제수 2320 g 에 히드록시프로필셀룰로오스 (HPC-L, 닛폰 소다사 제조) 80 g 을 용해시켜 결합액 2400 g 을 얻었다.
만능 혼합 교반기 (5DMr, 산에이 제작소 제조) 에 베실산암로디핀 34.65 g, D-만니톨 (β 형 결정, 평균 입자 직경 : 46 ㎛, 비표면적 : 0.46 ㎡/g) 468.35 g, 옥수수 전분 (콘스타치 (XX16)W, 니혼 식품 화공사 제조) 5 g, 크로스포비돈 (포리프라스돈 XL-10, ISP 사 제조) 25 g 을 주입하여 혼합한 후, 상기 결합액 중 120 g 을 첨가하고, 또한 정제수 20 g 을 첨가하여 연합 (練合) 하였다. 연합물을 60 ℃ 의 통풍 건조기로 하룻밤 선반 건조시키고 정립함으로써 조립 과립을 얻었다.
이 조립 과립 116.4 g 에 경질 무수 규산 (아에로질 200, 니혼 아에로질사 제조) 1.2 g 및 푸마르산스테아릴나트륨 (PRUV, JRS PHARMA 사 제조) 2.4 g 을 첨가하고 혼합하여 타정용 과립으로 하였다.
얻어진 타정용 과립을 단발 타정기 (EK0, KORSCH 사 제조) 를 사용하여 9 kN 의 압축력으로 타정하여, 직경 7 ㎜, 곡률 반경 10 ㎜, 중량 120 ㎎ 의 정제를 얻었다.
실시예 6-2 (제제예 28)
만능 혼합 교반기 (5DMr, 산에이 제작소 제조) 에 D-만니톨 (β 형 결정, 평균 입자 직경 : 46 ㎛, 비표면적 : 0.46 ㎡/g) 432.1 g, 옥수수 전분 (콘스타치 (XX16)W, 니혼 식품 화공사 제조) 50 g, 크로스포비돈 (포리프라스돈 XL-10, ISP 사 제조) 25 g 을 주입하여 혼합한 후, 제제예 27 에 기재된 결합액 120 g 을 첨가하고, 또한 정제수 20 g 을 첨가하여 연합하였다. 연합물을 60 ℃ 의 통풍 건조기로 하룻밤 선반 건조시키고 정립함으로써 조립 과립을 얻었다.
이 조립 과립 102.2 g 에, 실시예 2 의 베실산암로디핀 피복 입자 14.18 g, 경질 무수 규산 (아에로질 200, 니혼 아에로질사 제조) 1.2 g 및 푸마르산스테아릴나트륨 (PRUV, JRS PHARMA 사 제조) 2.4 g 을 첨가하고 혼합하여 타정용 과립으로 하였다.
얻어진 타정용 과립을 단발 타정기 (EK0, KORSCH 사 제조) 를 사용하여 9 kN 의 압축력으로 타정하여, 직경 7 ㎜, 곡률 반경 10 ㎜, 중량 120 ㎎ 의 정제를 얻었다.
실시예 6-3 (제제예 29)
크로스포비돈 25 g 을 카멜로오스 25 g 으로 대신하는 것 이외에는 제제예 28 과 동일한 방법에 의해, 직경 7 ㎜, 곡률 반경 10 ㎜, 중량 120 ㎎ 의 정제를 얻었다.
실시예 6-4 (제제예 30)
실시예 5 에 있어서의 타정용 과립을 단발 타정기 (EK0, KORSCH 사 제조) 를 사용하여 9 kN 의 압축력으로 타정하여, 직경 7 ㎜, 곡률 반경 10 ㎜, 중량 120 ㎎ 의 정제를 얻었다.
실시예 6-5 (제제예 31)
실시예 7 에 있어서의 타정용 과립을 단발 타정기 (EK0, KORSCH 사 제조) 를 사용하여 9 kN 의 압축력으로 타정하여, 직경 7 ㎜, 곡률 반경 10 ㎜, 중량 120 ㎎ 의 정제를 얻었다.
시험예 6
제제예 22 ∼ 31 의 제제에 대하여, 시험예 2 와 동일하게 하여 경도를 측정하고 절대 경도를 산출하였다. 또한, 붕괴 시간에 대해서도 시험예 2 와 동일하게 측정하였다. 결과를 표 12 에 나타낸다.
Figure 112009061998501-PCT00025
표 12 의 결과로부터, 제제예 22 ∼ 31 의 제제는 모두 절대 경도 3.0 N/㎟ 이상 또한 붕괴 시간이 30 초 이내가 되는 양호한 특성을 나타내는 제제였다.
본 발명의 구강내 붕괴정은, (1) 특수한 제제 기술을 필요로 하지 않고 일반적인 설비로 용이하게 제조할 수 있고, (2) 유통 과정에서 붕괴되지 않는 적당한 강도를 갖고, (3) 구강내에서 신속한 붕괴성을 갖고, (4) 쓴 맛이나 껄끔거리는 느낌 등을 크게 경감시킨 양호한 복용감을 겸비하는 등의 우수한 특성을 갖기 때문에, 예를 들어 고령자, 소아 및 중증 환자에게 적합한 제형으로서 바람직하게 사용 할 수 있다.

Claims (23)

  1. (1) D-만니톨, (2) 활성 성분, (3) 크로스포비돈 및 카멜로오스로 이루어지는 군에서 선택되는 1 종 이상의 붕괴제, 그리고 (4) 푸마르산스테아릴나트륨 및 자당 지방산 에스테르로 이루어지는 군에서 선택되는 1 종 이상의 활택제를 함유하는 구강내 붕괴정.
  2. 제 1 항에 있어서,
    붕괴제가 크로스포비돈인 구강내 붕괴정.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    활택제가 푸마르산스테아릴나트륨인 구강내 붕괴정.
  4. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서,
    붕괴제가 1 ∼ 10 중량％ 인 구강내 붕괴정.
  5. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서,
    활택제가 0.01 ∼ 5 중량％ 인 구강내 붕괴정.
  6. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서,
    D-만니톨의 평균 입자 직경이 10 ㎛ 보다 크고 500 ㎛ 이하인 구강내 붕괴정.
  7. 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서,
    D-만니톨의 평균 입자 직경이 10 ㎛ 보다 크고 200 ㎛ 이하인 구강내 붕괴정.
  8. 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서,
    D-만니톨의 평균 입자 직경이 30 ㎛ 보다 크고 150 ㎛ 이하인 구강내 붕괴정.
  9. 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서,
    D-만니톨의 평균 입자 직경이 30 ㎛ 보다 크고, 또한 비표면적이 0.40 ㎡/g 보다 큰 구강내 붕괴정.
  10. 제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서,
    D-만니톨이 β 형 결정인 구강내 붕괴정.
  11. 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 있어서,
    추가로 결합제를 함유하는 구강내 붕괴정.
  12. 제 11 항에 있어서,
    결합제가 히드록시프로필셀룰로오스 및
    Figure 112009061998501-PCT00026
    화 전분으로 이루어지는 군에서 선택되는 1 종 이상인 구강내 붕괴정.
  13. 제 12 항에 있어서,
    히드록시프로필셀룰로오스의 2 ％ 수용액의 20 ℃ 에 있어서의 점도가 2 ∼ 10 mPa·s 인 구강내 붕괴정.
  14. 제 11 항 내지 제 13 항 중 어느 한 항에 있어서,
    결합제가 0.01 ∼ 2 중량％ 인 구강내 붕괴정.
  15. 제 1 항 내지 제 14 항 중 어느 한 항에 있어서,
    추가로 전분을 함유하는 구강내 붕괴정.
  16. 제 15 항에 있어서,
    전분이 옥수수 전분, 감자 전분, 쌀 전분, 소맥 전분 및 부분
    Figure 112009061998501-PCT00027
    화 전분으로 이루어지는 군에서 선택되는 1 종 이상인 구강내 붕괴정.
  17. 제 1 항 내지 제 16 항 중 어느 한 항에 있어서,
    활성 성분이 암로디핀 또는 그 약학상 허용되는 염인 구강내 붕괴정.
  18. 제 1 항 내지 제 17 항 중 어느 한 항에 있어서,
    활성 성분이 베실산암로디핀인 구강내 붕괴정.
  19. 제 1 항 내지 제 18 항 중 어느 한 항에 있어서,
    활성 성분이 피복제로 조립 (造粒) 또는 피복된 입자인 구강내 붕괴정.
  20. 제 1 항 내지 제 19 항 중 어느 한 항에 있어서,
    활성 성분이 피복제로 조립 또는 피복된 암로디핀 또는 그 약학상 허용되는 염인 구강내 붕괴정.
  21. 제 1 항 내지 제 20 항 중 어느 한 항에 있어서,
    활성 성분이 피복제로 조립 또는 피복된 베실산암로디핀인 구강내 붕괴정.
  22. (1) 평균 입자 직경이 30 ㎛ 보다 크고, 또한 비표면적이 0.40 ㎡/g 보다 큰 D-만니톨, (2) 0.1 ∼ 50 중량％ 인 활성 성분, (3) 1 ∼ 10 중량％ 인 크로스포비돈 및/또는 카멜로오스, (4) 2 중량％ 이하인 히드록시프로필셀룰로오스 및/또는
    Figure 112009061998501-PCT00028
    화 전분, (5) 5 ∼ 20 중량％ 인 전분, 그리고 (6) 0.1 ∼ 5 중량％ 인 푸마르산스테아릴나트륨을 함유하는 구강내 붕괴정.
  23. 제 1 항 내지 제 22 항 중 어느 한 항에 있어서,
    구강내에서 30 초 이내에 붕괴되고, 또한 절대 경도가 2.5 N/㎟ 이상인 구강내 붕괴정.
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