JP5973347B2 - 口腔内崩壊錠 - Google Patents
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Description
しかしながら、錠剤を口腔内で速やかに崩壊する工夫を行うと、錠剤硬度が低下するのが一般的である。錠剤硬度が低いと製造工程、包装工程、流通過程、包装容器から取り出す際等に錠剤が割れてしまい商品価値が低下する。口腔内崩壊錠は口腔内での崩壊性と錠剤硬度の両立が重要な要素である。
一般に錠剤の崩壊性と硬度は互いに相反する関係にあり、硬度を高める工夫を行うと、錠剤の崩壊性が低下してしまう虞がある。また、一般の錠剤の崩壊性と、口腔内崩壊錠の口腔内での崩壊性とは、似て非なるものであり、一般の錠剤において崩壊性と錠剤硬度の両立が果たせた工夫であっても、口腔内崩壊錠においては、口腔内での崩壊性と錠剤硬度の両立を果たすことは困難である。
口腔内崩壊錠の口腔内での崩壊性と錠剤硬度を両立される試みとして、特許文献1または2に記載のもの等がある。特許文献1には、成形性が低い糖類に成形性の高い糖類で造粒し圧縮成形する方法が記載されている。また、特許文献2には、主薬、水に濡れやすい糖類及び崩壊剤を含む混合粉体を、水に濡れやすい糖類を含む結合剤で結合して造粒物を得て、この造粒物を圧縮成形して得られる、錠剤が記載されている。
一方、特許文献3には、アクリル型の一定のポリマー、すなわちUSP/NFによるC型のメタクリル酸コポリマーが、錠剤の崩壊速度を非常に有意に増大させ、一方、非常に優れた製剤技術的特性、特に非常に優れた凝集力を有する錠剤を得るようにできることが記載されている。
(1) D-マンニトール、乳糖、トレハロース、キシリトール、マルチトールおよびエリスリトールから選ばれた1つ以上の賦形剤、薬物、崩壊剤ならびに
メタクリル酸コポリマーS、メタクリル酸コポリマーL、メタクリル酸アクリル酸エチルコポリマー、アクリル酸エチルメタクリル酸メチルコポリマーおよびメタクリル酸メチルメタアクリル酸ブチルメタクリル酸ジメチルアミノエチルコポリマーから選ばれる1つ以上の結合剤を含有する口腔内崩壊錠。
(2) 該結合剤が、メタクリル酸コポリマーSおよびメタクリル酸コポリマーLから選ばれる1つ以上の結合剤であり、さらに、該結合剤に対して30〜100重量%のクエン酸トリエチルを含有する前記(1)記載の口腔内崩壊錠。
(3) 該結合剤が、薬添規乾燥メタクリル酸コポリマーLD、薬添規メタクリル酸コポリマーLD中のメタクリル酸とアクリル酸エチルの共重合樹脂、薬添規アクリル酸エチルメタクリル酸メチルコポリマー分散液中のアクリル酸エチルとメタクリル酸メチルの共重合樹脂および薬添規アミノアクリルメタクリレートコポリマーEから選ばれる1つ以上の結合剤を含有する前記(1)記載の口腔内崩壊錠。
(4) 該賦形剤と、該結合剤の重量比が、100:1〜4:1である前記(1)〜(3)のいずれかに記載の口腔内崩壊錠。
(5) 崩壊剤が、クロスポビドン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、クロスカルメロースナトリウムおよびデンプンから選ばれた1つ以上の崩壊剤である、前記(1)〜(4)のいずれかに記載の口腔内崩壊錠。
(6) 錠剤硬度が40〜100Nである、前記(1)〜(5)のいずれかに記載の口腔内崩壊錠。
(7) さらに、表面に、水溶性のフイルムコーティング膜を有する、前記(1)〜(6)のいずれかに記載の口腔内崩壊錠。
(8) D-マンニトール、乳糖、トレハロース、キシリトール、マルチトールおよびエリスリトールから選ばれた1つ以上の賦形剤、薬物ならび崩壊剤を含有する口腔内崩壊錠の製造方法であって、
該賦形剤に、
メタクリル酸コポリマーS、メタクリル酸コポリマーL、メタクリル酸アクリル酸エチルコポリマー、アクリル酸エチルメタクリル酸メチルコポリマーおよびメタクリル酸メチルメタアクリル酸ブチルメタクリル酸ジメチルアミノエチルコポリマーから選ばれる1つ以上の結合剤を含有する結合剤液を添加して、湿式造粒する工程、
得られた造粒物を、打錠する工程、を含むことを特徴とする、該口腔内崩壊錠の製造方法。
(9) 結合剤液が
(a)メタクリル酸コポリマーS、メタクリル酸コポリマーL、アクリル酸エチルメタクリル酸メチルコポリマーから選ばれる1つ以上の結合剤が溶解している有機溶媒系の液、
(b)メタクリル酸コポリマーSおよびメタクリル酸コポリマーLから選ばれる1つ以上の結合剤を、該結合剤に対して30〜100重量%のクエン酸トリエチルが溶解している水系の液に懸濁して得られた液、
(c)薬添規乾燥メタクリル酸コポリマーLDおよび/または薬添規アミノアクリルメタクリレートコポリマーEを水に懸濁して得られた液、および
(d)薬添規メタクリル酸コポリマーLDおよび/または薬添規アクリル酸エチルメタクリル酸メチルコポリマー分散液
から選ばれる1つ以上の結合剤液である前記(8)記載の製造方法。
(10) 湿式造粒が、流動層造粒である前記(8)または(9)記載の製造方法。
(11) 湿式造粒する工程における該賦形剤と、該結合剤の重量比を、100:1〜4:1にすることを特徴とする前記(8)〜(10)のいずれかに記載の製造方法。
(12) 崩壊剤が、クロスポビドン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、クロスカルメロースナトリウムおよびデンプンから選ばれた1つ以上の崩壊剤である、前記(8)〜(11)のいずれかに記載の製造方法。
(13) 打錠工程における打錠圧が、錠剤硬度を40〜100Nにする打錠圧であることを特徴とする、前記(8)〜(12)のいずれかに記載の製造方法。
(14) さらに、打錠工程で得られた錠剤に、水溶性のフイルムをコーティングする工程を含むことを特徴とする、前記(8)〜(13)のいずれかに記載の製造方法。
メタクリル酸コポリマーS、メタクリル酸コポリマーL、メタクリル酸アクリル酸エチルコポリマー、アクリル酸エチルメタクリル酸メチルコポリマーおよびメタクリル酸メチルメタアクリル酸ブチルメタクリル酸ジメチルアミノエチルコポリマーから選ばれる1つ以上の結合剤を含有する。
本発明の口腔内崩壊錠は、D-マンニトール、乳糖、トレハロース、キシリトール、マルチトールおよびエリスリトールから選ばれた1つ以上の賦形剤、好ましくはD-マンニトール、乳糖およびエリスリトールから選ばれた1つ以上の賦形剤、より好ましくはD-マンニトールを20〜95重量%、より好ましくは40〜90重量%、さらに好ましくは60〜85重量%含有することが好ましい。
D-マンニトール、乳糖、トレハロース、キシリトール、マルチトールおよびエリスリトールから選ばれた1つ以上の賦形剤は、体積平均粒子径が5〜150μmであるのが好ましく、10〜100μmであるのがより好ましく、15〜60μmであるのがさらに好ましい。本発明において体積平均粒子径は、例えば顕微鏡法またはレーザー法にて定方向径を測定し、測定されたそれぞれの数値を球形粒子の径であるとみなして体積平均径を計算することにより求めればよい。
本発明におけるメタクリル酸アクリル酸エチルコポリマーとは、メタクリル酸とアクリル酸エチルの共重合樹脂のことであり、例えば、薬添規乾燥メタクリル酸コポリマーLD(オイドラギットL100-55(レーム社)等)、薬添規メタクリル酸コポリマーLD(オイドラギットL30D-55(レーム社)等)中のメタクリル酸とアクリル酸エチルの共重合樹脂等があげられる。
本発明におけるアクリル酸エチルメタクリル酸メチルコポリマーとは、アクリル酸エチルとメタクリル酸メチルの共重合樹脂のことであり、例えば、薬添規アクリル酸エチルメタクリル酸メチルコポリマー分散液(オイドラギットNE30D(レーム社)等)中のアクリル酸エチルとメタクリル酸メチルの共重合樹脂があげられる。
本発明におけるメタクリル酸メチルメタアクリル酸ブチルメタクリル酸ジメチルアミノエチルコポリマーとは、メタクリル酸メチルとメタアクリル酸ブチルおよびメタクリル酸ジメチルアミノエチルの共重合樹脂のことであり、例えば、薬添規アミノアクリルメタクリレートコポリマーE(オイドラギットE(レーム社)、オイドラギットEPO(レーム社)等)、アミノアクリルメタクリレートコポリマーEの分散液(オイドラギットE30D(レーム社)等)中のメタクリル酸メチルとメタアクリル酸ブチルおよびメタクリル酸ジメチルアミノエチルの共重合樹脂等があげられる。
本発明における薬物としては、具体的には、シナカルセト、トピラマート、オロパタジン等およびそれらの薬学的に許容される塩等があげられる。
他の添加剤としては、一般的な固形製剤において、例えば賦形剤、結合剤、滑沢剤等の用途に用いられるものがあげられる。
他の添加剤としての賦形剤としては、例えば糖(例えば白糖、マルトース等)、糖アルコール(例えばソルビトール等)、セルロース(例えば結晶セルロース、粉末セルロース等)、難水溶性無機塩(例えばタルク、軽質無水ケイ酸等)等があげられ、これらを単独でまたは2種以上用いてもよい。
他の添加剤としての結合剤としては、例えばセルロース誘導体(例えばメチルセルロース、カルメロース、カルボキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース等)、セルロース(例えば結晶セルロース等)、デンプン(例えばアルファ化デンプン等)、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、プルラン、デキストリン、アラビアゴム、ゼラチン等があげられ、これらを単独でまたは2種以上用いてもよい。
他の添加剤としての滑沢剤としては、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、フマル酸ステアリルナトリウム、硬化油、ショ糖脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール等があげられ、より好ましくはステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、フマル酸ステアリルナトリウム等があげられ、これらを単独でまたは2種以上用いてもよい。
また、本発明の口腔内崩壊錠は、色素、遮光剤、香料を含有していてもよく、例えば、酸化チタン、酸化鉄(具体的には黄色三二酸化鉄、三二酸化鉄、黄酸化鉄、黒酸化鉄等)、酸化亜鉛、酸化ケイ素、ベンガラ、カーボンブラック、薬用炭、硫酸バリウム、食用黄色4号アルミニウムレーキ、食用赤色2号、食用赤色3号、食用赤色102号、銅クロロフィン、各種香料等があげられる。
得られた造粒物を、打錠する工程を含むことを特徴とする、該口腔内崩壊錠の製造方法があげられる。
本発明において、流動層造粒法とは、造粒機下方部から熱風を送って粉粒体を流動させながら、結合剤液を噴霧し造粒する方法である。また、例えば上部から結合液を噴霧するスプレー対向型や下部から結合液を噴霧する平行型(ワースター型)を包含し、造粒機コンテナー下部が回転する転動型の流動層造粒法も包含する。
(a)メタクリル酸コポリマーS、メタクリル酸コポリマーLおよびアクリル酸エチルメタクリル酸メチルコポリマーから選ばれる1つ以上の結合剤が溶解している有機溶媒系の液、
(b)メタクリル酸コポリマーSおよびメタクリル酸コポリマーLから選ばれる1つ以上の結合剤を、該結合剤に対して30〜100重量%のクエン酸トリエチルが溶解している水系の液に懸濁して得られた液、
(c)薬添規乾燥メタクリル酸コポリマーLDおよび/または薬添規アミノアクリルメタクリレートコポリマーEを水に懸濁して得られた液、および
(d)薬添規メタクリル酸コポリマーLDおよび/または薬添規アクリル酸エチルメタクリル酸メチルコポリマー分散液
から選ばれる1つ以上の結合剤液があげられ、
より好ましくは、 (c)薬添規乾燥メタクリル酸コポリマーLDおよび/または薬添規アミノアクリルメタクリレートコポリマーEを水に懸濁して得られた液、および
(d)薬添規メタクリル酸コポリマーLDおよび/または薬添規アクリル酸エチルメタクリル酸メチルコポリマー分散液、から選ばれる1つ以上の結合剤液があげられ、
さらに好ましくは、薬添規乾燥メタクリル酸コポリマーLDを水に懸濁して得られた液、または薬添規メタクリル酸コポリマーLDがあげられる。
なお、有機溶媒系の液とは、水以外の溶媒を主成分とする液、好ましくは実質上、水を含まない液のことであり、水系の液とは、水を主成分とする液、好ましくは実質上、水以外の溶媒を含まない液のことである。
また、所望により、結合剤液中に薬物(前記と同義)や崩壊剤(前記と同義)を含有していてもよい。なお、結合剤液中に難溶性薬物を溶解して含有する場合には、得られる口腔内崩壊錠では、結合剤と難溶性薬物が固体分散体を形成し、薬物の溶解性(消化管吸収性)を優れたものとする利点も有する。
結合剤液に含有できる可塑剤としては、例えばクエン酸トリエチル、ポリエチレングリコール、トリアセチン、プロピレングリコール等があげられ、該可塑剤の量は、一般的には結合剤液中の結合剤に対して1〜30重量%であり、好ましくは5〜20重量%である。ただし、結合液が、メタクリル酸コポリマーSおよびメタクリル酸コポリマーLから選ばれる1つ以上の結合剤を、水系の液に懸濁した場合には、該可塑剤を、結合剤液中の該結合剤に対して30〜100重量%、好ましくは40〜80重量%のクエン酸トリエチルを含有することが好ましい。
また結合剤液に含有できる滑沢剤としては、例えば、タルク、ステアリン酸、軽質無水ケイ酸、含水二酸化ケイ素、ケイ酸カルシウム等があげられ、該滑沢剤の量は結合剤液中の結合剤に対して1〜30%であり、好ましくは5〜25%、さらに好ましくは10〜20重量%である。ただし、結合液が、メタクリル酸コポリマーSおよびメタクリル酸コポリマーLから選ばれる1つ以上の結合剤を、水系の液に懸濁した場合には、結合剤液中の該結合剤に対して30〜100重量%、好ましくは40〜80重量%の該滑沢剤を含有することが好ましい。
さらに、結合剤液は、D-マンニトール、乳糖、トレハロース、キシリトール、マルチトール、エリスリトール等を含有することができる。該D-マンニトール、乳糖、トレハロース、キシリトール、マルチトール、エリスリトール等の量は、結合剤液中の結合剤に対して2〜20重量%、好ましくは3〜10重量%である。
D-マンニトール(日研化成製、体積平均粒子径およそ50μm、以下同じ)1880gを流動層造粒乾燥機(FLO-2、フロイント産業製、以下同じ)に入れ、結合剤液を噴霧して造粒し、乾燥した。
得られた造粒物198gに、ステアリン酸マグネシクム(メルク社製、以下同じ)2gを混合し、ロータリー打錠機(菊水製作所、コレクト12型、8mmφ平面杵、以下同じ)で打錠して、口腔内崩壊錠を得た。
D-マンニトール1880gを流動層造粒乾燥機に入れ、結合剤液を噴霧して造粒し、乾燥した。
得られた造粒物198gに、ステアリン酸マグネシクム2gを混合し、ロータリー打錠機で打錠して、口腔内崩壊錠を得た。
D-マンニトール2000gを流動層造粒乾燥機に入れ、精製水400gを噴霧して造粒し、乾燥した。
得られた造粒物198gに、ステアリン酸マグネシクム2gを混合し、ロータリー打錠機で打錠して、口腔内崩壊錠を得た。
実施例1および2ならびに比較例1で得られた錠剤を、錠剤硬度測定器(ジャパンマシナリー製PTB-311E型)で錠剤硬度を測定した。測定結果を表1に示した。
乳糖(メグレ社製)1880gを流動層造粒乾燥機に入れ、結合剤液を噴霧して造粒し、乾燥した。
得られた造粒物198gに、ステアリン酸マグネシクム2gを混合し、ロータリー打錠機で打錠して、口腔内崩壊錠を得た。
乳糖(メグレ社製)2000gを流動層造粒乾燥機に入れ、精製水600gを噴霧して造粒し、乾燥した。
得られた造粒物198gに、ステアリン酸マグネシクム2gを混合し、ロータリー打錠機で打錠して、口腔内崩壊錠を得た。
実施例3および比較例2で得られた錠剤を、試験例1と同様に錠剤硬度を測定した。測定結果を表2に示した。
エリスリトール(日研化成社製、以下同じ)1880gを流動層造粒乾燥機に入れ、結合剤液を噴霧して造粒し、乾燥した。
得られた造粒物198gに、ステアリン酸マグネシクム2gを混合し、ロータリー打錠機で打錠して、口腔内崩壊錠を得た。
エリスリトール2000gを流動層造粒乾燥機に入れ、精製水400gを噴霧して造粒し、乾燥した。
得られた造粒物198gに、ステアリン酸マグネシクム2gを混合し、ロータリー打錠機で打錠して、口腔内崩壊錠を得た。
実施例4および比較例3で得られた錠剤を、試験例1と同様に錠剤硬度を測定した。測定結果を表3に示した。
ドンペリドン(日局ドンペリドン)50gおよびD-マンニトール1720gを流動層造粒機に入れ、結合剤液を噴霧して造粒し、乾燥した。得られた乾燥物を目開き710μmの篩いで篩過し、造粒物を得た。
得られた造粒物188gに、クロスポビドン(ポリプラスドンXL-10、アイピーエス(IPS)社製、以下同じ)10gおよびステアリン酸マグネシウム2gを混合し、ロータリー型打錠機にて、錠剤硬度が60N付近になるように打錠して、口腔内崩壊錠を得た。
ドンペリドン50gおよびD-マンニトール1720gを流動層造粒機に入れ、精製水を噴霧して造粒し、乾燥した。得られた乾燥物を目開き710μmの篩いで篩過し、造粒物を得た。
得られた造粒物188gに、クロスポビドン10gおよびステアリン酸マグネシウム2gを混合し、ロータリー型打錠機にて、打錠圧1200kgで打錠して、口腔内崩壊錠を得た。
実施例5〜8および比較例4で得られた錠剤を、試験例1と同様に錠剤硬度を測定した。また、崩壊性について評価するために、吸水時間の測定を行った。測定結果を表4および5に示した。
(吸水時間測定法)
直径55 mmの円形ろ紙上に10 mg/mLの黄色5号水溶液を2 mL滴下した。この湿潤されたろ紙上に得られた口腔内崩壊錠 1錠を静置し、錠剤表面全てに色素液が浸潤するまでに要した時間を計測した。
ドンペリドン7.5g、D-マンニトール248.3gおよびクロスポビドン15.0 gを流動層造粒機に入れ、結合剤液を噴霧して造粒し、乾燥した。得られた乾燥物を目開き710μmの篩いで篩過し、造粒物を得た。
得られた造粒物206gを、ステアリン酸マグネシウム2.1gを混合し、ロータリー型打錠機にて、錠剤硬度が80N付近になるように打錠して、口腔内崩壊錠を得た。
ドンペリドン7.5g、D-マンニトール244.5gおよびクロスポビドン15.0 gを流動層造粒機に入れ、結合剤液を噴霧して造粒し、乾燥した。得られた乾燥物を目開き710μmの篩いで篩過した。
得られた造粒乾燥物227gに、ステアリン酸マグネシウム2.3gを混合し、ロータリー型打錠機にて、錠剤硬度が60N付近になるように打錠して、口腔内崩壊錠を得た。
実施例9および10で得られた錠剤を、試験例1と同様に錠剤硬度を測定した。また、試験例4と同様に、吸水時間測定を行った。測定結果を表6に示した。
乳糖(ファルマトース(Pharmatose)200M、デーエムブイ(DMV)社製)4350gを流動層造粒機に入れ、結合剤液を噴霧して造粒し、乾燥した。得られた造粒乾燥物を目開き710μmの金網篩いで篩過した。
得られた造粒物990gに、ステアリン酸マグネシウム10gを混合した。この混合物87.8gに、乳糖(タブレトース80、メグレ社製)7.2gおよびクロスポビドン5.0gを混合し、ロータリー型打錠機にて、錠剤硬度が60N付近になるように打錠して、口腔内崩壊錠を得た。
実施例11で得られた錠剤を、試験例1と同様に錠剤硬度を測定した。また、日局15記載の崩壊試験を行って、崩壊時間を測定した。測定結果を表7に示した。
表7から明らかなように、結合剤液中に溶解した難溶性薬物が含有する場合であっても、硬度および崩壊時間に優れた口腔内崩壊錠を得ることができた。
Claims (6)
- D-マンニトール、乳糖、トレハロース、キシリトール、マルチトールおよびエリスリトールから選ばれた1つ以上の賦形剤、薬物ならびに崩壊剤を含有する口腔内崩壊錠の製造方法であって、
該賦形剤に、メタクリル酸コポリマーS、メタクリル酸コポリマーL、メタクリル酸アクリル酸エチルコポリマー、アクリル酸エチルメタクリル酸メチルコポリマーおよびメタクリル酸メチルメタアクリル酸ブチルメタクリル酸ジメチルアミノエチルコポリマーから選ばれる1つ以上の結合剤が水に溶解または分散した結合剤液を添加して、湿式造粒する工程、および
得られた造粒物を、打錠する工程、を含み、
造粒中の該賦形剤と、該結合剤の重量比が、100:1〜4:1である、
該口腔内崩壊錠の製造方法。 - 結合剤が、メタクリル酸コポリマーLD、アミノアクリルメタクリレートコポリマーEおよびアクリル酸エチルメタクリル酸メチルコポリマーから選ばれる1つ以上である、請求項1記載の製造方法。
- 湿式造粒が、流動層造粒である、請求項1または2記載の製造方法。
- 崩壊剤が、クロスポビドン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、クロスカルメロースナトリウムおよびデンプンから選ばれた1つ以上の崩壊剤である、請求項1〜3のいずれかに記載の製造方法。
- 打錠工程における打錠圧が、錠剤硬度を40〜100Nにする打錠圧である、請求項1〜4のいずれかに記載の製造方法。
- さらに、打錠工程で得られた錠剤に、水溶性のフイルムをコーティングする工程を含む、請求項1〜5のいずれかに記載の製造方法。
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