TW202312988A - 沙庫巴曲纈沙坦鈉緩釋組合物、其製備方法及應用 - Google Patents

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Abstract

本發明提供沙庫巴曲纈沙坦鈉緩釋組合物、其製備方法及應用，該組合物為24小時緩慢釋放藥物，沙庫巴曲和纈沙坦的溶出同時滿足以下三個特徵：A）在2小時內溶出不超過40%的藥物活性成分；B）在8小時內溶出20%~75%的藥物活性成分；C）在24小時內溶出不低於65%的藥物活性成分。相比普通凝膠緩釋劑型，該組合物中沙庫巴曲和纈沙坦可達到同步緩慢釋放，且釋藥行為不受介質環境pH、胃腸蠕動、食物等因素的影響，體內外相關性好，在24小時內平緩釋放，治療效果好；相比普通速釋製劑而言，減少了服藥次數，提高患者的順應性，對於老人或兒童等吞咽困難的人群，有利於提高其服藥依從性，用藥方便，毒副作用較小，市場化前景好。

Description

沙庫巴曲纈沙坦鈉緩釋組合物、其製備方法及應用
本申請要求享有2021年7月12日向中國國家知識產權局提交的，專利申請號為202110784642.5，發明名稱為「沙庫巴曲纈沙坦鈉緩釋組合物、其製備方法及應用」的在先申請的優先權權益。所述在先申請的全文通過引用的方式結合於本申請中。
本發明涉及沙庫巴曲纈沙坦鈉緩釋組合物、其製備方法及應用。
沙庫巴曲纈沙坦鈉適用於治療射血分數降低 (HF-REF)的慢性心力衰竭的成年患者，降低心血管死亡和心力衰竭住院的風險。沙庫巴曲是腦啡肽酶抑制劑，纈沙坦是一種血管緊張素II受體阻滯劑。沙庫巴曲纈沙坦鈉可代替血管緊張素轉化酶抑制劑(ACEI)或血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑 (ARB)，與其他心力衰竭治療藥物合用。
心力衰竭 (heart failure)簡稱心衰，心衰患者的心臟不能泵出足夠血液供給全身，可能出現呼吸困難、乏力和體液滯留症狀，並逐漸加重，嚴重影響生活品質。據統計，全球每年花費在心衰上的資金為1080億美元，2003年一項大型流行病學調查顯示，中國內地成年人心衰患病率已達0.9%，約有心衰患者450萬人。另一方面，高血壓是引起心力衰竭（心衰）最主要的病因之一，是全球範圍內的重大公共衛生問題。根據Framingham報告，高血壓在心力衰竭疾病中占75%，中國為60%~88.5%，為血壓正常者6倍。心力衰竭發生後，5年死亡率為50%以上。而中國高血壓病發病率目前大概在11.88%左右，估計全國大約有將近一億多高血壓病患者。
約半數心衰患者為射血分數降低的心衰，目前的抗心衰藥物只能阻斷RAAS系統（腎素-血管緊張素-醛固酮系統）啟動而引發的有害作用，相當於只有攻擊的「矛」，缺乏保護心臟的「盾」，治療後患者死亡率仍很高。資料顯示，50%的患者在診斷心衰5年內死亡。
在2014年歐洲心臟病學會 (ESC)大會公佈的心力衰竭臨床研究 (PARADIGM-HF)中，該研究涉及全球範圍內8442例患者，其中353例為中國患者。研究顯示，與依那普利治療組相比，接受諾華的革命性心衰治療藥LCZ696治療的射血分數降低心衰 (HF-REF)患者，心血管死亡風險降低20%，心衰住院風險降低21%。該資料同時發表在權威期刊《新英格蘭醫學雜誌》上。
沙庫巴曲纈沙坦鈉以獨特的多重方式發揮作用，在抑制RAAS系統啟動引發的有害作用的同時，還能增強保護心臟的神經內分泌系統（利鈉肽系統）作用。這相當於既有了「矛」，又有了「盾」。新研究顯示，LCZ696的耐受性良好且副作用易於管理，患者因不良事件退出研究的比例低。
沙庫巴曲纈沙坦鈉化學名稱為十八鈉六(4-{[(1S,3R)-1-([1,1’-聯苯基)-4-基甲基)-4-乙氧基-3-甲基-4-氧代丁基]氨基}-4-氧代丁酸) 六(N-戊醯基-N-{[2’-(1H-四氮唑-5-基)聯苯-4-基]甲基}-L-纈氨酸)-水(1/15)，其結構式如下：
Figure 02_image001
。
目前諾華已經開發了沙庫巴曲纈沙坦鈉普通速釋片劑，其用量為50 mg至200 mg每天服藥兩次，服藥劑量大且服藥次數多。
CN105748420A專利文獻中提出一種治療心力衰竭的LCZ696緩釋骨架片的製備方法，其緩釋劑型以凝膠骨架為釋藥機理，緩釋時間較短，活性成分僅在8小時完全釋放，不能達到24小時平穩釋放；凝膠骨架片在體內易受食物擠壓等因素影響，造成藥物或不同程度的提高釋放速度，緩釋效果較差，體內外相關性較差。
尋找緩釋效果好、釋放平穩、慢性心力衰竭患者順應性好的藥物劑型是目前急需解決的技術問題。
本發明提供了一種沙庫巴曲纈沙坦鈉緩釋組合物，其為24小時緩慢釋放藥物，沙庫巴曲和纈沙坦的溶出同時滿足以下三個特徵： A）在1小時內溶出不超過40%的藥物活性成分； B）在6小時內溶出10%~70%的藥物活性成分；以及 C）在24小時內溶出不低於65%的藥物活性成分； 所述的藥物活性成分可以選自沙庫巴曲纈沙坦鈉、或其藥學上可接受的其他鹽型、溶劑合物及水合物中的一種、兩種或更多種。
根據本發明的一種實施例，所述的沙庫巴曲纈沙坦鈉緩釋組合物，沙庫巴曲的溶出同時滿足以下三個特徵： A）在1小時內溶出不超過35%的藥物活性成分； B）在6小時內溶出10%~70%的藥物活性成分；以及 C）在24小時內溶出不低於70%的藥物活性成分； 纈沙坦的溶出同時滿足以下三個特徵： A）在1小時內溶出不超過35%的藥物活性成分； B）在6小時內溶出15%~70%的藥物活性成分；以及 C）在24小時內溶出不低於75%的藥物活性成分。
根據本發明的一種實施例，所述的沙庫巴曲纈沙坦鈉緩釋組合物，沙庫巴曲的溶出同時滿足以下三個特徵： A）在1小時內溶出不超過25%的藥物活性成分； B）在6小時內溶出10%~65%的藥物活性成分；以及 C）在24小時內溶出不低於75%的藥物活性成分； 纈沙坦的溶出同時滿足以下三個特徵： A）在1小時內溶出不超過30%的藥物活性成分； B）在6小時內溶出10%~65%的藥物活性成分；以及 C）在24小時內溶出不低於75%的藥物活性成分。
根據本發明的一種實施例，所述的沙庫巴曲纈沙坦鈉緩釋組合物，沙庫巴曲的溶出同時滿足以下三個特徵： A）在1小時內溶出不超過25%的藥物活性成分； B）在6小時內溶出10%~65%的藥物活性成分；以及 C）在24小時內溶出不低於80%的藥物活性成分； 纈沙坦的溶出同時滿足以下三個特徵： A）在1小時內溶出不超過25%的藥物活性成分； B）在6小時內溶出15%~65%的藥物活性成分；以及 C）在24小時內溶出不低於80%的藥物活性成分。 較佳地，所述沙庫巴曲和纈沙坦的溶出為同步釋放。
根據本發明的一種實施例，所述緩釋組合物為24小時緩慢釋放藥物，沙庫巴曲和纈沙坦的溶出同時滿足以下三個特徵： A）在2小時內溶出不超過40%的藥物活性成分； B）在8小時內溶出20%~75%的藥物活性成分；以及 C）在24小時內溶出不低於65%的藥物活性成分； 所述的藥物活性成分可以選自沙庫巴曲纈沙坦鈉、或其藥學上可接受的其他鹽型、溶劑合物及水合物中的一種、兩種或更多種。
在一種實施例中，所述的沙庫巴曲纈沙坦鈉緩釋組合物，沙庫巴曲的溶出同時滿足以下三個特徵： A）在2小時內溶出不超過35%的藥物活性成分； B）在8小時內溶出20%~70%的藥物活性成分；以及 C）在24小時內溶出不低於75%的藥物活性成分； 纈沙坦的溶出同時滿足以下三個特徵： A）在2小時內溶出不超過35%的藥物活性成分； B）在8小時內溶出20%~70%的藥物活性成分；以及 C）在24小時內溶出不低於75%的藥物活性成分。
在一種實施例中，所述的沙庫巴曲纈沙坦鈉緩釋組合物，沙庫巴曲的溶出同時滿足以下三個特徵： A）在2小時內溶出不超過25%的藥物活性成分； B）在8小時內溶出25%~65%的藥物活性成分；以及 C）在24小時內溶出不低於75%的藥物活性成分； 纈沙坦的溶出同時滿足以下三個特徵： A）在2小時內溶出不超過25%的藥物活性成分； B）在8小時內溶出25%~65%的藥物活性成分；以及 C）在24小時內溶出不低於75%的藥物活性成分；
在一種實施例中，所述的沙庫巴曲纈沙坦鈉緩釋組合物，沙庫巴曲的溶出同時滿足以下三個特徵： A）在2小時內溶出不超過25%的藥物活性成分； B）在8小時內溶出30%~65%的藥物活性成分；以及 C）在24小時內溶出不低於80%的藥物活性成分； 纈沙坦的溶出同時滿足以下三個特徵： A）在2小時內溶出不超過25%的藥物活性成分； B）在8小時內溶出30%~65%的藥物活性成分；以及 C）在24小時內溶出不低於80%的藥物活性成分； 較佳地，所述沙庫巴曲和纈沙坦的溶出為同步釋放。
其中，所述「溶出」指藥物活性成分的累積溶出度，例如沙庫巴曲的累積溶出度和纈沙坦的累積溶出度；進一步地，所述累積溶出度在pH 6.8磷酸鹽緩衝液中測得。所屬技術領域中具有通常知識者能夠理解，隨著時間增加，所述沙庫巴曲纈沙坦鈉的溶出度逐漸增加。
根據本發明的實施例，所述沙庫巴曲纈沙坦鈉緩釋組合物包括含藥層片芯以及包衣膜，並在含藥層一側打孔；所述的含藥層片芯包含藥物活性成分以及載體；所述的藥物活性成分可以選自沙庫巴曲纈沙坦鈉、或其藥學上可接受的其他鹽型、溶劑合物及水合物中的一種、兩種或更多種；所述的載體例如為滲透壓調節劑、溶脹劑、增稠劑、助流劑和潤滑劑中的一種或多種；所述的包衣膜為半滲透膜； 所述緩釋組合物還任選包括或不包括助推層片芯，所述的助推層片芯包括滲透壓調節劑、溶脹劑、著色劑和潤滑劑中的一種或多種。
根據本發明的實施例，所述的含藥層片芯中，所述的藥物活性成分較佳為沙庫巴曲纈沙坦鈉。
根據本發明的實施例，所述的含藥層片芯中，所述的藥物活性成分的含量為10.00%~80.00%，例如28.25%、33.93%、37.67%、37.70%、40.39%、56.50%、67.87%、或75.40%，所述的含量是指藥物活性成分的重量占含藥層片芯總重量的百分比。
根據本發明的實施例，所述的含藥層片芯中，所述的滲透壓調節劑可以選自氯化鈉、氯化鉀、甘露醇、山梨醇、硫酸鈉、硫酸鎂、葡萄糖、果糖、蔗糖和乳糖中的一種或多種。在一種實施方式中，所述乳糖為一水乳糖。作為示例，所述滲透壓調節劑可以為山梨醇、一水乳糖和氯化鈉的混合物，山梨醇和氯化鈉的混合物，或者氯化鈉。
根據本發明的實施例，所述的含藥層片芯中，所述的滲透壓調節劑的含量為1.00%~60.00%，例如48.75%、40.34%、31.50%、27.50%、3.00%或1.50%，所述的含量是指滲透壓調節劑的重量占含藥層片芯總重量的百分比。
根據本發明的實施例，所述的含藥層片芯中，所述的增稠劑（也可以稱為混懸劑或黏合劑）能夠增加分散介質的黏度，以降低微粒的沉降速度或增加微粒親水性的附加劑，例如選自羥丙甲纖維素、羥丙纖維素、羥乙基纖維素、乙基纖維素、共聚維酮、阿拉伯膠、預膠化澱粉和聚乙烯吡咯烷酮中的一種或多種。作為示例，所述的增稠劑選自羥丙甲纖維素，或者共聚維酮和羥乙基纖維素的混合物。
根據本發明的實施例，所述的含藥層片芯中，所述的增稠劑的含量為10.00%~70.00%，例如21.50%、10.50%、21.00%、15.00%、13.81%、57.30%、34.80%、25.00%、53.90%、56.87%、19.93%、18.83%、或5.41%，所述的含量是指增稠劑的重量占含藥層片芯總重量的百分比。
根據本發明的實施例，所述的含藥層片芯中，所述的溶脹劑（也可以稱為推動劑）可以為能夠吸收溶劑而發生膨脹的物質，較佳為聚氧乙烯、卡波姆、羧甲澱粉鈉、交聯聚維酮和海藻酸鈉中的一種或多種。
根據本發明的實施例，所述的含藥層片芯中，所述的溶脹劑的含量較佳為0.00%~70.00%，例如48.06%、24.02%或19.93%，所述的含量是指溶脹劑的重量占含藥層片芯總重量的百分比。
根據本發明的實施例，所述的含藥層片芯還可以含有著色劑。
根據本發明的實施例，所述的含藥層片芯中，所述的著色劑可以為能夠達到著色目的的物質，較佳為氧化鐵紅、氧化鐵黃和氧化鐵黑中的一種或多種。
根據本發明的實施例，所述的含藥層片芯中，所述的著色劑的含量為0%~5.00%， 例如0.10%，所述的含量是指著色劑的重量占含藥層片芯總重量的百分比。
根據本發明的實施例，所述的含藥層片芯中，所述的助流劑可以為能夠降低粒子間的摩擦力而能改善粉末或顆粒流動性的輔料，較佳為滑石粉、微粉矽膠、膠態二氧化矽中的一種或多種。
根據本發明的實施例，所述的含藥層片芯中，所述的助流劑的含量較佳為0%~5.00%，例如0~1.00%，作為示例含量為0.30%、0.50%、1.57%、1.67%、3.00%、3.54%或3.57%，所述的含量是指助流劑的重量占含藥層片芯總重量的百分比。
根據本發明的實施例，所述的含藥層片芯中，所述的潤滑劑可以為具有潤滑作用的物質，較佳為硬脂酸金屬鹽、硬脂酸、滑石粉、硬脂酸酯、硬酯醯富馬酸鹽和微粉矽膠中的一種或多種。例如，所述的硬脂酸金屬鹽較佳為硬脂酸鎂和/或硬脂酸鈣。例如，所述的硬脂酸酯較佳為硬脂酸甘油酯。
根據本發明的實施例，所述的含藥層片芯中，所述的潤滑劑的含量較佳為0.50%~60.00%，例如1.00~30.00%，作為示例含量為1.00%、1.20%、2.00%、2.14%、2.33%或3.00%，所述的含量是指潤滑劑的重量占含藥層片芯總重量的百分比。 所述含藥層片芯中，藥物活性成分和載體的含量之和為100%。
根據本發明的一種實施例，當所述緩釋組合物含有助推層片芯時，所述含藥層片芯中不含有滲透壓調節劑。
根據本發明的實施例，所述的助推層片芯中，所述的滲透壓調節劑可以為調節滲透作用的物質，較佳為氯化鈉、氯化鉀、甘露醇、山梨醇、硫酸鈉、硫酸鎂、葡萄糖、果糖、蔗糖和乳糖中的一種或多種，例如為氯化鈉。在一種實施例中，所述的乳糖可以為一水乳糖。
根據本發明的實施例，所述的助推層片芯中，所述的滲透壓調節劑的含量為1.00%~60.00%，例如31.74%、29.17%、25.00%或5.00%，所述的含量是指滲透壓調節劑的重量占助推層片芯總重量的百分比。
根據本發明的實施例，所述的助推層片芯中，所述的溶脹劑（也可以稱為推動劑）可以為能夠吸收溶劑而發生膨脹的物質，較佳為聚乙烯吡咯烷酮、羥乙基纖維素、共聚維酮、羥丙甲基纖維素、阿拉伯膠、卡波姆、羧甲澱粉鈉、海藻酸鈉和聚氧乙烯中的一種或多種。
根據本發明的實施例，所述的助推層片芯中，所述的溶脹劑的含量為0.00%~90.00%，例如0.00%~80.00%，作為實例為8.33%、10.00%、20.00%、65.87%、63.00%、73.00%、60.83%或82.00%，所述的含量是指溶脹劑的重量占助推層片芯總重量的百分比。
根據本發明的實施例，所述的助推層片芯中，所述的著色劑可以為能夠達到著色目的的物質，較佳為氧化鐵紅、氧化鐵黃和氧化鐵黑中的一種或多種。
根據本發明的實施例，所述的助推層片芯中，所述的著色劑的含量較佳為0.10%~10.00%，例如1.20%、1.00%或0.83%，所述的含量是指著色劑的重量占助推層片芯總重量的百分比。
根據本發明的實施例，所述的助推層片芯中，所述的潤滑劑可以為本領域中常規的具有潤滑作用的物質，較佳為硬脂酸金屬鹽、硬脂酸、滑石粉、硬脂酸酯、硬酯醯富馬酸鹽和微粉矽膠中的一種或多種。例如，所述的硬脂酸金屬鹽較佳為硬脂酸鎂和/或硬脂酸鈣。例如，所述的硬脂酸酯較佳為硬脂酸甘油酯。
根據本發明的實施例，所述的助推層片芯中，所述的潤滑劑的含量較佳為0.10%~10.00%，例如2.00%、1.20%、1.00%或0.84%，所述的含量是指潤滑劑的重量占助推層片芯總重量的百分比。 所述助推層片芯中，各組分的含量之和為100%。
根據本發明的實施例，所述的半滲透膜包含成膜材料、致孔劑和增塑劑中的一種或多種。
根據本發明的實施例，所述的包衣膜中，所述的成膜材料可以為能夠分散在固體表面固化成膜的材料，較佳為醋酸纖維素、乙基纖維素、鄰苯二甲酸醋酸纖維素、聚醋酸乙烯酯、丙烯酸樹脂和甲基丙烯酸樹脂中的一種或多種。
根據本發明的實施例，所述的包衣膜中，所述的致孔劑可以為能夠使材料遇水後形成孔道的物質，較佳為聚乙二醇、羥丙基纖維素、聚維酮和聚乙烯醇中的一種或多種。
根據本發明的實施例，所述的包衣膜中，所述的增塑劑可以為能使聚合物塑性增加的物質，較佳為三醋酸甘油酯、檸檬酸甘油酯、甘油酯、鄰苯二甲酸二丁酯和鄰苯二甲酸二乙酯中的一種或多種。
在一種實施例中，所述聚乙二醇為聚乙二醇4000。
在一種實施例中，所述包衣膜包含醋酸纖維素和聚乙二醇4000。
在一種實施例中，所述的包衣膜也可選擇卡樂康提供的醋酸纖維素全配方包衣預混劑 (Opadry® CA)。
根據本發明的實施例，本發明的沙庫巴曲纈沙坦鈉緩釋組合物在體積為900 ml的pH 6.8磷酸鹽緩衝液，採用USP第二法轉速50 rpm進行溶出實驗，沙庫巴曲和纈沙坦的24小時累積釋放度均可達85%以上。
根據本發明示例性的實施例，所述的含藥層片芯可以為以下任一配方： 配方一：28.25%沙庫巴曲纈沙坦鈉、25.00%山梨醇、21.25%一水乳糖、2.50%氯化鈉、21.50%羥丙甲纖維素、0.50%膠態二氧化矽、1.00%硬脂酸鎂，所述的百分比是指各組分的重量占含藥層片芯總重量的百分比； 配方二：56.50%沙庫巴曲纈沙坦鈉、20.00%山梨醇、10.00%一水乳糖、1.50%氯化鈉、10.50%羥丙甲纖維素、0.50%膠態二氧化矽、1.00%硬脂酸鎂，所述的百分比是指各組分的重量占含藥層片芯總重量的百分比； 配方三：37.67%沙庫巴曲纈沙坦鈉、36.66%山梨醇、3.67%氯化鈉、21.00%羥丙甲纖維素、1.00%硬脂酸鎂，所述的百分比是指各組分的重量占含藥層片芯總重量的百分比； 配方四：56.50%沙庫巴曲纈沙坦鈉、25.00%山梨醇、2.50%氯化鈉、15.00%羥丙甲纖維素、1.00%硬脂酸鎂，所述的百分比是指各組分的重量占含藥層片芯總重量的百分比； 配方五：33.93%沙庫巴曲纈沙坦鈉、48.06%聚氧乙烯、3.00%氯化鈉、13.81%羥丙甲纖維素、1.20%硬脂酸鎂，所述的百分比是指各組分的重量占含藥層片芯總重量的百分比； 配方六：67.87%沙庫巴曲纈沙坦鈉、24.02%聚氧乙烯、1.5%氯化鈉、5.41%羥丙甲纖維素、1.20%硬脂酸鎂，所述的百分比是指各組分的重量占含藥層片芯總重量的百分比； 配方七：37.70%沙庫巴曲纈沙坦鈉、38.63%共聚維酮、18.67%羥乙基纖維素、2.33%滑石粉、0.67%膠態二氧化矽、2.00%硬脂酸鎂，所述的百分比是指各組分的重量占含藥層片芯總重量的百分比； 配方八：75.40%沙庫巴曲纈沙坦鈉、11.60%共聚維酮、8.33%羥乙基纖維素、1.00%滑石粉、0.67%膠態二氧化矽、3.00%硬脂酸鎂，所述的百分比是指各組分的重量占含藥層片芯總重量的百分比； 配方九：40.39%沙庫巴曲纈沙坦鈉、26.90%共聚維酮、27.00%羥乙基纖維素、2.86%滑石粉、0.71%膠態二氧化矽、2.14%硬脂酸鎂，所述的百分比是指各組分的重量占含藥層片芯總重量的百分比； 配方十：75.40%沙庫巴曲纈沙坦鈉、19.93%聚氧乙烯、1.00%滑石粉、0.67%膠態二氧化矽、3.00%硬脂酸鎂，所述的百分比是指各組分的重量占含藥層片芯總重量的百分比； 配方十一：37.70%沙庫巴曲纈沙坦鈉、28.20%共聚維酮、28.66%羥乙基纖維素、2.67%滑石粉、0.67%膠態二氧化矽、2.00%硬脂酸鎂、0.10%黃氧化鐵，所述的百分比是指各組分的重量占含藥層片芯總重量的百分比； 配方十二：75.40%沙庫巴曲纈沙坦鈉、6.83%共聚維酮、12.00%羥乙基纖維素、2.67%滑石粉、0.67%膠態二氧化矽、2.33%硬脂酸鎂、0.10%黃氧化鐵，所述的百分比是指各組分的重量占含藥層片芯總重量的百分比。
根據本發明示例性的實施例，所述的助推層片芯為以下配方中的任意一種： 配方一：65.86%聚氧乙烯、31.74%氯化鈉、1.20%紅氧化鐵、1.20%硬脂酸鎂，所述的百分比是指各組分的重量占助推層片芯總重量的百分比； 配方二：73.00%聚氧乙烯、20.00%共聚維酮、1.00%紅氧化鐵、5.00%氯化鈉、1.00%硬脂酸鎂，所述的百分比是指各組分的重量占助推層片芯總重量的百分比； 配方三：60.83%聚氧乙烯、8.33%共聚維酮、29.17%氯化鈉、0.83%紅氧化鐵、0.84%硬脂酸鎂，所述的百分比是指各組分的重量占助推層片芯總重量的百分比； 配方四：82.00%聚氧乙烯、10.00%共聚維酮、5.00%氯化鈉、1.00%紅氧化鐵、2.00%硬脂酸鎂，所述的百分比是指各組分的重量占助推層片芯總重量的百分比； 配方五：63.00%聚氧乙烯、10.00%共聚維酮、25.00%氯化鈉、1.00%紅氧化鐵、1.00%硬脂酸鎂，所述的百分比是指各組分的重量占助推層片芯總重量的百分比。
根據本發明示例性的實施例，所述的包衣為以下任一組成： 包衣一：9.00%醋酸纖維素、1.00%聚乙二醇4000，所述的百分比是指各組分的重量占藥片片芯總重量的百分比； 包衣溶劑為丙酮和水，例如丙酮與水的重量比為9:1；包衣溶液的固含量為5%，所述的固含量為固體物質總重量占包衣溶液總重量的百分比； 包衣二：7.20%醋酸纖維素和0.80%聚乙二醇4000，所述的百分比是指各組分的重量占藥片片芯總重量的百分比； 包衣溶劑為丙酮和水，例如丙酮與水的重量比為9:1；包衣溶液的固含量為5%，所述的固含量為固體物質總重量占包衣溶液總重量的百分比。 包衣三：6%醋酸纖維素和3%聚乙二醇4000，所述的百分比是指各組分的重量占藥片片芯總重量的百分比； 包衣溶劑為丙酮和水，例如丙酮與水的重量比為9:1；包衣溶液的固含量為5%，所述的固含量為固體物質總重量占包衣溶液總重量的百分比。
在一種實施例中，所述包衣溶液為包衣溶劑和醋酸纖維素、聚乙二醇4000的混合溶液。 上述藥片片芯由含藥層片芯和助推層片芯組成；當不含有助推層片芯時，藥片片芯即為含藥層片芯。
本發明還提供上述緩釋組合物的製備方法，包括如下步驟： 將含藥層片芯的組分單獨混合後，壓製，得到含藥層片芯（製程可為粉末直壓、乾法製粒、濕法製粒等）；所述含藥層片芯包衣（半透膜包衣）後在含藥層一側打孔，即可得到所述的沙庫巴曲纈沙坦鈉緩釋組合物。
在一種實施例中，所述製備方法包括如下具體步驟： 步驟1）：將含藥層片芯中除了潤滑劑之外的組分過篩、混合，然後再與潤滑劑混合，得到含藥層混合物； 或者，將含藥層片芯中除了助流劑、潤滑劑之外的組分過篩、混合，然後再與助流劑、潤滑劑混合，得到含藥層混合物； 步驟2）：將步驟1得到的含藥層混合物與潤滑劑混合、壓片，得到含藥片芯； 步驟3）：將步驟2）得到的含藥層片芯進行包衣、老化，得到包衣片； 步驟4）：將步驟3）得到的包衣片進行打孔，得到沙庫巴曲纈沙坦鈉緩釋片。
根據本發明的實施例，步驟1）中，所述的過篩，可以為60目的篩或40目的篩。
根據本發明的實施例，步驟1）中，所述的混合可以在混合機，例如混合罐中進行。所述的混合的速度可以為18 r/min，所述的混合的時間可以為1分鐘~2小時，例如20分鐘。
根據本發明的實施例，步驟2）所述含藥片芯的硬度為100 N~160 N。
根據本發明的實施例，步驟3）中，所述的包衣的溫度較佳為25 ℃~45 ℃，例如30 ℃。
根據本發明的實施例，步驟3）中，所述的包衣較佳為包衣增重6%~20%，所述的百分比是指（沙庫巴曲纈沙坦鈉包衣片的重量-含藥層片芯的重量）/含藥層片芯的重量×100%。
根據本發明的實施例，步驟3）中，所述的老化的溫度較佳為20 ℃~60 ℃，例如45 ℃。
根據本發明的實施例，步驟3）中，所述的老化的時間較佳為10小時~30小時，例如24小時。
根據本發明的實施例，步驟4）中，所述的打孔可以在含藥層一側中心位置打孔。所述的打孔的孔徑可以為0.4毫米~0.7毫米。
本發明還提供一種緩釋組合物的製備方法，包括：將含藥層片芯的組分與助推層片芯的組分均單獨混合後，壓製，得到雙層片芯（各層混合粉的製程可為粉末直壓、乾法製粒、濕法製粒等）；所述雙層片芯包衣（半透膜包衣）後，在含藥層一側打孔，即可得到所述的沙庫巴曲纈沙坦鈉緩釋組合物。
在一種實施例中，所述製備方法包括如下具體步驟： 步驟A1）：將含藥層片芯中除了潤滑劑之外的組分過篩、混合，然後再與潤滑劑混合，得到含藥層混合物； 步驟A2）：將助推層片芯中除了潤滑劑之外的組分過篩、混合，然後再與潤滑劑混合，得到助推層混合物； 步驟A3）：將步驟A1）得到的含藥層混合物與步驟A2）中得到的助推層混合物進行壓片，得到含藥片芯； 步驟A4）：將步驟A3）得到的含藥片芯進行包衣、老化，得到包衣片； 步驟A5）：將步驟A4）得到的包衣片在含藥層一側進行打孔，得到沙庫巴曲纈沙坦鈉緩釋片。
根據本發明的實施例，步驟A1）和步驟A2）中，所述的過篩，可以為40目或60目的篩。
根據本發明的實施例，步驟A1）和步驟A2）中，所述的混合可以在混合機，例如混合罐中進行。所述的混合的速度可以為18 r/min，所述的混合的時間可以為1分鐘~2小時，例如5分鐘、10分鐘或15分鐘。
根據本發明的實施例，步驟A4）中，所述的包衣的溫度較佳為25 ℃~45 ℃，例如30 ℃。
根據本發明的實施例，步驟A4）中，所述的包衣較佳為包衣增重6%~20%，所述的百分比是指（沙庫巴曲纈沙坦鈉包衣片的重量-含藥片芯的重量）/含藥片芯的重量×100%。
根據本發明的實施例，步驟A4）中，所述的老化的溫度較佳為20 ℃~60 ℃，例如45 ℃。
根據本發明的實施例，步驟A4）中，所述的老化的時間較佳為10小時~30小時，例如24小時。
根據本發明的實施例，步驟A5）中，所述的打孔可以在含藥面中心位置打孔。例如，所述的打孔的孔徑可以為0.4毫米~0.7毫米。
本發明還提供了一種沙庫巴曲纈沙坦鈉緩釋製劑，其包含所述的沙庫巴曲纈沙坦鈉緩釋組合物。
根據本發明的實施例，所述的沙庫巴曲纈沙坦鈉緩釋製劑可以為緩釋片、緩釋微丸、緩釋膠囊等。
本發明還提供了所述的沙庫巴曲纈沙坦緩釋組合物或者所述的沙庫巴曲纈沙坦緩釋製劑在製備治療和/或預防射血分數降低的慢性心力衰竭的藥物中的應用。
本發明還提供了治療和或預防射血分數降低的慢性心力衰竭的方法，其為給有需要的患者施用有效劑量的所述的沙庫巴曲纈沙坦緩釋製劑。
本發明所用試劑和原料均市售可得。
本發明的有益效果： 本發明提供了一種與現有技術不同的緩釋效果好、釋放平穩、慢性心力衰竭患者順應性好的沙庫巴曲纈沙坦鈉緩釋組合物、其製備方法及應用。本發明的沙庫巴曲纈沙坦鈉緩釋組合物，其釋藥行為不受介質環境pH、胃腸蠕動、食物等因素的影響，體內外相關性好，可以使沙庫巴曲和纈沙坦鈉在24小時內同步、平緩釋放，達到較好的治療效果；相比普通速釋製劑而言，其優勢在於：（1）減少了服藥次數，通過緩釋作用能達到良好的治療效果，提高患者的順應性；（2）對於老人或兒童等吞咽困難的人群，有利於提高其服藥依從性；（3）避免患者隨意中斷用藥，預防疾病復發和惡性併發症進展；（4）每日一次，按照臨床表現選用合適的規格，給藥次數少，用藥方便，毒副作用較小。
下文將結合具體實施例對本發明的技術方案做更進一步的詳細說明。應當理解，下列實施例僅為示例性地說明和解釋本發明，而不應被解釋為對本發明保護範圍的限制。凡基於本發明上述內容所實現的技術均涵蓋在本發明旨在保護的範圍內。
除非另有說明，以下實施例中使用的原料和試劑均為市售商品，或者可以通過已知方法製備。
溶出實驗：本發明的沙庫巴曲纈沙坦鈉緩釋組合物採用在體積為900 ml的pH 6.8磷酸鹽緩衝液，採用USP第二法轉速50 rpm的溶出方法進行溶出實驗。
實施例I-1~2
序號 實施例I-1 實施例I-2
名稱 單片投料 量（mg） 占比（%） 單片投料 量（mg） 占比（%）
片芯
沙庫巴曲纈沙坦鈉 113.00 28.25 226.00 56.50
山梨醇 100.00 25.00 80.00 20.00
一水乳糖 85.00 21.25 40.00 10.00
氯化鈉 10.00 2.50 6.00 1.50
羥丙甲纖維素 86.00 21.50 42.00 10.50
膠態二氧化矽 2.00 0.50 2.00 0.50
硬脂酸鎂 4.00 1.00 4.00 1.00
片芯重量 400.00 100.00 400.00 100.00
包衣
醋酸纖維素 36.00 9.00 36.00 9.00
聚乙二醇4000 4.00 1.00 4.00 1.00
丙酮 684.00 / 684.00 /
純化水 76.00 / 76.00 /
製備過程：
將上述沙庫巴曲纈沙坦鈉通過60目篩網處理；山梨醇、膠態二氧化矽過40目去團。
步驟1：將上述處方中的沙庫巴曲纈沙坦鈉、山梨醇、一水乳糖、氯化鈉、羥丙甲纖維素置於混合鍋中，設置混合速度18 r/min，混合20分鐘，得到含藥層混合物；
步驟2：將步驟1得到的含藥層混合物與膠態二氧化矽混合，設置混合速度18 r/min，混合5分鐘；再加入硬脂酸鎂，設置混合速度18 r/min，混合5分鐘； 然後置於旋轉壓片機上，壓製成單片400 mg、硬度100 N~160 N，壓製淺弧圓形含藥片芯；
步驟3：
根據以下步驟配製緩釋包衣溶液：將純化水加入燒杯中，使用磁力攪拌器進行攪拌，在攪拌過程中加入丙酮，全部加入後攪拌5分鐘，使之混合均勻；再緩慢加入Opadry® CA，持續攪拌30分鐘~120分鐘使之完全溶解，得到緩釋包衣溶液；
對步驟2得到的含藥片芯用上述緩釋包衣溶液進行包衣，使用8 rpm~15 rpm的包衣鍋轉速進行轉動，進風風量控制在30 m 3/h~120 m 3/h，片床溫度控制在25 ℃~35 ℃，噴液速度設定在5 rpm~20 rpm範圍進行噴液，持續包衣使之包衣增重分別為10.3%和10.1%停止噴液，再以片床溫度30 ℃~35 ℃進行乾燥5分鐘~10分鐘，出片；然後放置於設定溫度45℃的鼓風乾燥箱中，進行老化，24小時後，得到包衣片；
步驟4：將步驟3得到的包衣片，進行鐳射打孔，小孔尺寸0.4~0.7 mm得到沙庫巴曲纈沙坦鈉緩釋片。
以上步驟製得的沙庫巴曲纈沙坦鈉緩釋片溶出數據如表1和圖1至圖2所示。
表1 實施例I-1~2製得的沙庫巴曲纈沙坦鈉緩釋片的溶出度
序號 實施例I-1 實施例I-2
活性成分 沙庫巴曲 纈沙坦 沙庫巴曲 纈沙坦
時間（h） 累積溶出度（%）
1 1.9 2.9 2.1 3.0
2 6.0 8.2 5.3 6.9
4 22.3 25.3 19.8 21.3
6 39.8 42.6 36.4 39.3
8 54.5 58.1 51.2 54.1
12 72.8 75.9 70.2 72.3
16 86.1 89.5 85.3 86.7
20 95.9 96.7 95.3 96.0
24 99.7 99.6 98.6 99.3
實施例I-3~4
序號 實施例I-3 實施例I-4
名稱 單片投料 量（mg） 占比（%） 單片投料 量（mg） 占比（%）
片芯（內加）
沙庫巴曲纈沙坦鈉 113.00 37.67 226.00 56.50
山梨醇 110.00 36.66 100.00 25.00
氯化鈉 11.00 3.67 10.00 2.50
羥丙甲纖維素 63.00 21.00 60.00 15.00
硬脂酸鎂 1.50 0.50 2.00 0.50
片芯（外加）
硬脂酸鎂 1.50 0.50 2.00 0.50
片芯重量 300.00 100.00 400.00 100.00
包衣
醋酸纖維素 21.60 7.20 28.80 7.20
聚乙二醇4000 2.40 0.80 3.20 0.80
丙酮 410.40 / 547.20 /
純化水 45.60 / 60.80 /
製備過程：
將上述沙庫巴曲纈沙坦鈉通過60目篩網處理；山梨醇過40目去團。
步驟1：將上述處方中的沙庫巴曲纈沙坦鈉、山梨醇、氯化鈉、羥丙甲纖維素置於混合鍋中，設置混合速度18 r/min，混合20分鐘，再加入內加硬脂酸鎂，設置混合速度18 r/min，混合5分鐘；得到含藥層混合物；
步驟2：將步驟1得到的含藥層混合物置於乾法製粒機中，調節設備參數，使之能壓製成有一定硬度的大片，再用1.0 mm篩網進行整粒；再與硬脂酸鎂混合，設置混合速度18 r/min，混合5分鐘；然後再置於旋轉壓片機上，壓製成淺弧圓形含藥片芯；
步驟3：
根據以下步驟配製緩釋包衣溶液：將純化水加入燒杯中，使用磁力攪拌器進行攪拌，在攪拌過程中加入丙酮，全部加入後攪拌5分鐘，使之混合均勻；再緩慢加入Opadry® CA，持續攪拌30分鐘~120分鐘使之完全溶解，得到緩釋包衣溶液；
對步驟2得到的含藥片芯用上述緩釋包衣溶液進行包衣，使用8 rpm~15 rpm的包衣鍋轉速進行轉動，進風風量控制在30 m 3/h~120 m 3/h，片床溫度控制在25 ℃~35 ℃，噴液速度設定在5 rpm~20 rpm範圍進行噴液，持續包衣使之包衣增重分別為7.9%和8.2%停止噴液，再以片床溫度30 ℃~35 ℃進行乾燥5分鐘~10分鐘，出片；然後放置於設定溫度45 ℃的鼓風乾燥箱中，進行老化，24小時後得到包衣片；
步驟4：將步驟3得到的包衣片，進行鐳射打孔，小孔尺寸0.4~0.7 mm得到沙庫巴曲纈沙坦鈉緩釋片。
以上步驟製得的沙庫巴曲纈沙坦鈉緩釋片溶出數據如表2和圖3至圖4所示。
表2 實施例I-3~4製得的沙庫巴曲纈沙坦鈉緩釋片的溶出度
序號 實施例I-3 實施例I-4
活性成分 沙庫巴曲 纈沙坦 沙庫巴曲 纈沙坦
時間（h） 累積溶出度（%）
1 0.9 1.6 0.6 1.3
2 3.8 5.3 2.1 3.2
4 15.2 17.6 10.8 12.3
6 30.6 34.9 24.5 27.2
8 45.2 49.7 37.9 43.2
12 67.6 70.2 60.3 63.8
16 88.1 90.6 80.2 82.6
20 96.7 97.2 91.2 94.0
24 98.9 99.1 97.7 98.3
實施例I-5~6
序號 實施例I-5 實施例I-6
名稱 單片投料 量（mg） 占比（%） 單片投料 量（mg） 占比（%）
含藥層
沙庫巴曲纈沙坦鈉 113.00 33.93 226.00 67.87
聚氧乙烯 160.00 48.05 80.00 24.02
氯化鈉 10.00 3.00 5.00 1.50
羥丙甲纖維素 46.00 13.81 18.00 5.41
硬脂酸鎂 4.00 1.20 4.00 1.20
總計 333.00 100.00 333.00 100.00
助推層
聚氧乙烯 110.00 65.86 110.00 65.86
氯化鈉 53.00 31.74 53.00 31.74
紅氧化鐵 2.00 1.20 2.00 1.20
硬脂酸鎂 2.00 1.20 2.00 1.20
總計 167.00 100.00 167.00 100.00
片芯重量 500.00 / 500.00 /
包衣
醋酸纖維素 36.00 9.00 36.00 9.00
聚乙二醇4000 4.00 1.00 4.00 1.00
丙酮 684.00 / 684.00 /
純化水 76.00 / 76.00 /
製備過程：
將上述沙庫巴曲纈沙坦鈉通過60目篩網處理。
步驟1：將上述處方中含藥層的沙庫巴曲纈沙坦鈉、聚氧乙烯、氯化鈉、羥丙甲纖維素置於混合鍋中，設置混合速度18 r/min，混合20分鐘；再加入含藥層的硬脂酸鎂，設置混合速度18 r/min，混合5分鐘，得到含藥層混合物；
步驟2：將上述處方中助推層的聚氧乙烯、氯化鈉、紅氧化鐵置於混合鍋中，設置混合速度18 r/min，混合10分鐘；再加入助推層的硬脂酸鎂，設置混合速度18 r/min，混合5分鐘，得到助推層混合物；
步驟3：將步驟1得到的含藥層混合物和步驟2得到的助推層混合物置於旋轉壓片機上，調節設備參數，使含藥層的片重為333 mg，助推層的片重為167 mg，總片重為500 mg，硬度100 N~180 N，壓製淺弧圓形含藥片芯；
步驟4：
根據以下步驟配製緩釋包衣溶液：將純化水加入燒杯中，使用磁力攪拌器進行攪拌，在攪拌過程中加入丙酮，全部加入後攪拌5分鐘，使之混合均勻；再緩慢加入Opadry® CA，持續攪拌30分鐘~90分鐘使之完全溶解，得到緩釋包衣溶液；
對步驟3得到的含藥片芯用上述緩釋包衣溶液進行包衣，使用8 rpm~15 rpm的轉速進行轉動，片床溫度控制在25 ℃~35 ℃，噴液速度設定在5 rpm~20 rpm範圍進行噴液，持續包衣使之包衣增重8.2%和8.0%停止噴液，再以片床溫度30 ℃~35 ℃進行乾燥5分鐘~10分鐘，出片；然後放置於設定溫度45 ℃的鼓風乾燥箱中，進行老化，24小時後得到包衣片；
步驟5：將步驟4得到的包衣片，進行鐳射打孔，打孔面應為含藥層（白色對應面）小孔尺寸0.4~0.7 mm得到沙庫巴曲纈沙坦鈉緩釋片。
以上步驟製得的沙庫巴曲纈沙坦鈉緩釋片溶出數據如表1和圖5至圖6所示。
表3 實施例I-5~6製得的沙庫巴曲纈沙坦鈉緩釋片的溶出度
序號 實施例I-5 實施例I-6
活性成分 沙庫巴曲 纈沙坦 沙庫巴曲 纈沙坦
時間（h） 累積溶出度（%）
1 0.3 0.9 0.2 1.0
2 2.1 3.1 1.9 2.9
4 8.3 10.2 7.0 9.6
6 18.7 21.3 15.3 18.9
8 31.8 34.1 27.6 30.1
12 55.6 58.6 50.6 52.7
16 76.2 79.0 70.3 72.8
20 88.6 90.3 83.1 85.3
24 97.2 98.9 94.2 96.3
實施例II-1
名稱 單片投料量（mg） 占比（%）
含藥層
沙庫巴曲纈沙坦鈉 113.10 37.70
膠態二氧化矽 2.00 0.67
共聚維酮 115.9 38.63
羥乙基纖維素 56.00 18.67
滑石粉 7.00 2.33
硬脂酸鎂 6.00 2.00
總計 300.00 100.00
助推層
聚氧乙烯 63.00 63.00
共聚維酮 10.00 10.00
紅氧化鐵 1.00 1.00
氯化鈉 25.00 25.00
硬脂酸鎂 1.00 1.00
總計 100.00 100.00
片芯重量 400.00 /
包衣
醋酸纖維素 36.00 9.00
聚乙二醇4000 4.00 1.00
丙酮 684.00 /
純化水 76.00 /
製備過程：
將上述沙庫巴曲纈沙坦鈉通過60目篩網處理。
步驟1：將上述處方中含藥層的沙庫巴曲纈沙坦鈉、共聚維酮、羥乙基纖維素、膠態二氧化矽、滑石粉置於混合鍋中，設置混合速度18 r/min，混合20分鐘；再將混合物料進行乾法製粒整粒，最後加入含藥層的硬脂酸鎂，設置混合速度18 r/min，混合5分鐘，得到含藥層混合物；
步驟2：將上述處方中助推層的聚氧乙烯、氯化鈉、共聚維酮、紅氧化鐵置於混合鍋中，設置混合速度18 r/min，混合10分鐘；再加入助推層的硬脂酸鎂，設置混合速度18 r/min，混合5分鐘，得到助推層混合物；
步驟3：將步驟1得到的含藥層混合物和步驟2得到的助推層混合物置於旋轉壓片機上，調節設備參數，使含藥層的片重為300 mg，助推層的片重為100 mg，總片重為400 mg，硬度100 N~180 N，壓製淺弧圓形含藥片芯；
步驟4：
根據以下步驟配製緩釋包衣溶液：將純化水加入燒杯中，使用磁力攪拌器進行攪拌，在攪拌過程中加入丙酮，全部加入後攪拌5分鐘，使之混合均勻；再緩慢加入Opadry® CA，持續攪拌30分鐘~90分鐘使之完全溶解，得到緩釋包衣溶液；
對步驟3得到的含藥片芯用上述緩釋包衣溶液進行包衣，使用8 rpm~15 rpm的轉速進行轉動，片床溫度控制在25 ℃~35 ℃，噴液速度設定在5 rpm~20 rpm範圍進行噴液，持續包衣使之包衣增重在8.0%~11.0%時停止噴液，再以片床溫度30 ℃~35 ℃進行乾燥5分鐘~10分鐘，出片；然後放置於設定溫度45 ℃的鼓風乾燥箱中，進行老化，24小時後得到包衣片；
步驟5：將步驟4得到的包衣片，進行鐳射打孔，打孔面應為含藥層（白色對應面）小孔尺寸0.4~0.7 mm得到沙庫巴曲纈沙坦鈉緩釋片。
以上步驟製得的沙庫巴曲纈沙坦鈉緩釋片在pH 6.8磷酸鹽中的溶出資料如表4和圖7所示。
表4 實施例II-1製得的沙庫巴曲纈沙坦鈉緩釋片的溶出度
序號 實施例II-1
活性成分 沙庫巴曲 纈沙坦
時間（h） 累積溶出度（%）
1 0.8 0.8
2 7.5 7.7
4 19.8 20.3
6 30.8 31.6
8 42.5 43.7
12 63.1 65.0
16 80.5 82.7
20 91.0 93.1
24 95.1 96.5
實施例II-2
序號 實施例II-2
名稱 單片投料量（mg） 占比（%）
含藥層
沙庫巴曲纈沙坦鈉 113.10 40.39
膠態二氧化矽 2.00 0.71
共聚維酮 75.30 26.90
羥乙基纖維素250L 75.6 27.00
滑石粉 8.00 2.86
硬脂酸鎂 6.00 2.14
總計 280.00 100.00
助推層
聚氧乙烯 73.00 60.83
共聚維酮 10.00 8.33
紅氧化鐵 1.00 0.83
氯化鈉 35.00 29.17
硬脂酸鎂 1.00 0.84
總計 120.00 100.00
片芯重量 400.00 /
包衣
醋酸纖維素 36.00 9.00
聚乙二醇4000 4.00 1.00
丙酮 684.00 /
純化水 76.00 /
製備過程：
將上述沙庫巴曲纈沙坦鈉通過60目篩網處理。
步驟1：將上述處方中含藥層除潤滑劑硬脂酸鎂外的原輔料置於混合鍋中，設置混合速度18 r/min，混合20分鐘；再將混合物料進行乾法製粒整粒，最後加入含藥層的硬脂酸鎂，設置混合速度18 r/min，混合5分鐘，得到含藥層混合物；
步驟2：將上述處方中助推層的聚氧乙烯、氯化鈉、共聚維酮、紅氧化鐵置於混合鍋中，設置混合速度18 r/min，混合10分鐘；再加入助推層的硬脂酸鎂，設置混合速度18 r/min，混合5分鐘，得到助推層混合物；
步驟3：將步驟1得到的含藥層混合物和步驟2得到的助推層混合物置於旋轉壓片機上，調節設備參數，使含藥層的片重為280 mg，助推層的片重為120 mg，總片重為400 mg，硬度100 N~180 N，壓製淺弧圓形含藥片芯；
步驟4：
根據以下步驟配製緩釋包衣溶液：將純化水加入燒杯中，使用磁力攪拌器進行攪拌，在攪拌過程中加入丙酮，全部加入後攪拌5分鐘，使之混合均勻；再緩慢加入Opadry® CA，持續攪拌30分鐘~90分鐘使之完全溶解，得到緩釋包衣溶液；
對步驟3得到的含藥片芯用上述緩釋包衣溶液進行包衣，使用8 rpm~15 rpm的轉速進行轉動，片床溫度控制在25 ℃~35 ℃，噴液速度設定在5 rpm~20 rpm範圍進行噴液，持續包衣使之包衣增重在8.0%~11.0%時停止噴液，再以片床溫度30 ℃~35 ℃進行乾燥5分鐘~10分鐘，出片；然後放置於設定溫度45 ℃的鼓風乾燥箱中，進行老化，24小時後得到包衣片；
步驟5：將步驟4得到的包衣片，進行鐳射打孔，打孔面應為含藥層（白色對應面）小孔尺寸0.4~0.7 mm得到沙庫巴曲纈沙坦鈉緩釋片。
以上步驟製得的沙庫巴曲纈沙坦鈉緩釋片在pH 6.8磷酸鹽中的溶出資料如表5和圖8所示。
表5 實施例II-2製得的沙庫巴曲纈沙坦鈉緩釋片的溶出度
序號 實施例II-2
活性成分 沙庫巴曲 纈沙坦
時間（h） 累積溶出度（%）
1 0.3 0.3
2 7.1 7.2
4 20.9 21.1
6 34.4 34.9
8 48.0 48.8
12 76.9 78.4
16 94.3 95.7
20 98.3 99.4
24 99.3 100.8
實施例II-3
序號 實施例II-3
名稱 單片投料量（mg） 占比（%）
含藥層
沙庫巴曲纈沙坦鈉 113.10 37.70
膠態二氧化矽 2.00 0.67
共聚維酮 84.60 28.20
羥乙基纖維素 86.00 28.66
滑石粉 8.00 2.67
黃氧化鐵 0.30 0.10
硬脂酸鎂 6.00 2.00
總計 300.00 100.00
助推層
聚氧乙烯 63.00 63.00
共聚維酮 10.00 10.00
紅氧化鐵 1.00 1.00
氯化鈉 25.00 25.00
硬脂酸鎂 1.00 1.00
總計 100.00 100.00
片芯重量 400.00 /
包衣
醋酸纖維素 36.00 9.00
聚乙二醇4000 4.00 1.00
丙酮 684.00 /
純化水 76.00 /
製備過程：
將上述沙庫巴曲纈沙坦鈉通過60目篩網處理。
步驟1：將上述處方中含藥層的沙庫巴曲纈沙坦鈉、共聚維酮、羥乙基纖維素、黃氧化鐵、膠態二氧化矽、滑石粉置於混合鍋中，設置混合速度18 r/min，混合20分鐘；再將混合物料進行乾法製粒整粒，最後加入含藥層的硬脂酸鎂，設置混合速度18 r/min，混合5分鐘，得到含藥層混合物；
步驟2：將上述處方中助推層的聚氧乙烯、氯化鈉、共聚維酮、紅氧化鐵置於混合鍋中，設置混合速度18 r/min，混合10分鐘；再加入助推層的硬脂酸鎂，設置混合速度18 r/min，混合5分鐘，得到助推層混合物；
步驟3：將步驟1得到的含藥層混合物和步驟2得到的助推層混合物置於旋轉壓片機上，調節設備參數，使含藥層的片重為300 mg，助推層的片重為100 mg，總片重為400 mg，硬度100 N~180 N，壓製淺弧圓形含藥片芯；
步驟4：
根據以下步驟配製緩釋包衣溶液：將純化水加入燒杯中，使用磁力攪拌器進行攪拌，在攪拌過程中加入丙酮，全部加入後攪拌5分鐘，使之混合均勻；再緩慢加入Opadry® CA，持續攪拌30分鐘~90分鐘使之完全溶解，得到緩釋包衣溶液；
對步驟3得到的含藥片芯用上述緩釋包衣溶液進行包衣，使用8 rpm~15 rpm的轉速進行轉動，片床溫度控制在25 ℃~35 ℃，噴液速度設定在5 rpm~20 rpm範圍進行噴液，持續包衣使之包衣增重在8.0%~14.0%時停止噴液，再以片床溫度30 ℃~35 ℃進行乾燥5分鐘~10分鐘，出片；然後放置於設定溫度45 ℃的鼓風乾燥箱中，進行老化，24小時後得到包衣片；
步驟5：將步驟4得到的包衣片，進行鐳射打孔，打孔面應為含藥層（白色對應面）小孔尺寸0.4~0.7 mm得到沙庫巴曲纈沙坦鈉緩釋片。
以上步驟製得的沙庫巴曲纈沙坦鈉緩釋片在pH 6.8磷酸鹽、水和pH 4.5醋酸鹽介質中的溶出資料如表6和圖9、圖11和圖10所示。
表6 實施例II-3製得的沙庫巴曲纈沙坦鈉緩釋片的溶出度
序號 實施例II-3
介質 pH6.8磷酸鹽 水 pH4.5醋酸鹽
活性成分 沙庫巴曲 纈沙坦 沙庫巴曲 纈沙坦 沙庫巴曲 纈沙坦
時間（h） 累積溶出度（%） 累積溶出度（%） 累積溶出度（%）
1 0.3 0.3 0.3 0.3 0.2 0.1
2 6.1 6.1 6.5 6.3 6.2 6.1
4 17.4 17.5 18.8 18.7 18.4 18.4
6 29.6 30.0 32.3 32.5 30.6 31
8 42.1 42.8 45.3 46.0 42.9 43.6
12 66.7 68.1 71.0 72.2 69.3 70.5
16 84.9 86.6 87.6 88.9 85.4 86.6
20 93.0 93.9 93.8 94.1 92.4 92.8
24 95.6 96.2 95.7 96.2 95.0 95.1
實施例II-4
序號 實施例II-4
名稱 單片投料量（mg） 占比（%）
含藥層
沙庫巴曲纈沙坦鈉 226.20 75.40
膠態二氧化矽 2.00 0.67
共聚維酮 34.80 11.60
羥乙基纖維素 25.00 8.33
滑石粉 3.00 1.00
硬脂酸鎂 9.00 3.00
總計 300.00 100.00
助推層
聚氧乙烯 73.00 73.00
共聚維酮 20.00 20.00
紅氧化鐵 1.00 1.00
氯化鈉 5.00 5.00
硬脂酸鎂 1.00 1.00
總計 100.00 100.00
片芯重量 400.00 /
包衣
醋酸纖維素 36.00 9.00
聚乙二醇4000 4.00 1.00
丙酮 684.00 /
純化水 76.00 /
製備過程：
將上述沙庫巴曲纈沙坦鈉通過60目篩網處理。
步驟1：將上述處方中含藥層的沙庫巴曲纈沙坦鈉、共聚維酮、羥乙基纖維素、膠態二氧化矽、滑石粉置於混合鍋中，設置混合速度18 r/min，混合20分鐘；再將混合物料進行乾法製粒整粒，最後加入含藥層的硬脂酸鎂，設置混合速度18 r/min，混合5分鐘，得到含藥層混合物；
步驟2：將上述處方中助推層的聚氧乙烯、氯化鈉、共聚維酮、紅氧化鐵置於混合鍋中，設置混合速度18 r/min，混合10分鐘；再加入助推層的硬脂酸鎂，設置混合速度18 r/min，混合5分鐘，得到助推層混合物；
步驟3：將步驟1得到的含藥層混合物和步驟2得到的助推層混合物置於旋轉壓片機上，調節設備參數，使含藥層的片重為300 mg，助推層的片重為100 mg，總片重為400 mg，硬度100 N~180 N，壓製淺弧圓形含藥片芯；
步驟4：
根據以下步驟配製緩釋包衣溶液：將純化水加入燒杯中，使用磁力攪拌器進行攪拌，在攪拌過程中加入丙酮，全部加入後攪拌5分鐘，使之混合均勻；再緩慢加入Opadry® CA，持續攪拌30分鐘~90分鐘使之完全溶解，得到緩釋包衣溶液；
對步驟3得到的含藥片芯用上述緩釋包衣溶液進行包衣，使用8 rpm~15 rpm的轉速進行轉動，片床溫度控制在25 ℃~35 ℃，噴液速度設定在5 rpm~20 rpm範圍進行噴液，持續包衣使之包衣增重在8.0%~11.0%時停止噴液，再以片床溫度30 ℃~35 ℃進行乾燥5分鐘~10分鐘，出片；然後放置於設定溫度45 ℃的鼓風乾燥箱中，進行老化，24小時後得到包衣片；
步驟5：將步驟4得到的包衣片，進行鐳射打孔，打孔面應為含藥層（白色對應面）小孔尺寸0.4~0.7mm得到沙庫巴曲纈沙坦鈉緩釋片。
以上步驟製得的沙庫巴曲纈沙坦鈉緩釋片在pH 6.8磷酸鹽中的溶出資料如表7和圖12所示。
表7 實施例II-4製得的沙庫巴曲纈沙坦鈉緩釋片的溶出度
序號 實施例II-4
活性成分 沙庫巴曲 纈沙坦
時間（h） 累積溶出度（%）
1 5.1 5
2 12.2 11.9
4 22.2 21.6
6 33 32.1
8 43.9 42.9
12 62.9 62.0
16 74.7 74.3
20 82.8 82.3
24 87.8 86.2
實施例II-5
序號 實施例II-5
名稱 單片投料量（mg） 占比（%）
含藥層
沙庫巴曲纈沙坦鈉 226.2 75.40
膠態二氧化矽 2 0.67
聚氧乙烯 59.8 19.93
滑石粉 3.00 1.00
硬脂酸鎂 9.00 3.00
總計 300.00 100.00
助推層
聚氧乙烯 82.00 82.00
共聚維酮 10.00 10.00
紅氧化鐵 1.00 1.00
氯化鈉 5.00 5.00
硬脂酸鎂 2.00 2.00
總計 100.00 100.00
片芯重量 400.00 /
包衣
醋酸纖維素 36.00 9.00
聚乙二醇4000 4.00 1.00
丙酮 684.00 /
純化水 76.00 /
製備過程：
將上述沙庫巴曲纈沙坦鈉通過60目篩網處理。
步驟1：將上述處方中含藥層除潤滑劑硬脂酸鎂外的原輔料置於混合鍋中，設置混合速度18 r/min，混合20分鐘；再將混合物料進行乾法製粒整粒，最後加入含藥層的硬脂酸鎂，設置混合速度18 r/min，混合5分鐘，得到含藥層混合物；
步驟2：將上述處方中助推層的聚氧乙烯、氯化鈉、共聚維酮、紅氧化鐵置於混合鍋中，設置混合速度18 r/min，混合10分鐘；再加入助推層的硬脂酸鎂，設置混合速度18 r/min，混合5分鐘，得到助推層混合物；
步驟3：將步驟1得到的含藥層混合物和步驟2得到的助推層混合物置於旋轉壓片機上，調節設備參數，按含藥層和助推層的目標重量進行壓片，得到總片重為400 mg，硬度100 N~180 N，壓製淺弧圓形含藥片芯；
步驟4：
根據以下步驟配製緩釋包衣溶液：將純化水加入燒杯中，使用磁力攪拌器進行攪拌，在攪拌過程中加入丙酮，全部加入後攪拌5分鐘，使之混合均勻；再緩慢加入Opadry® CA，持續攪拌30分鐘~90分鐘使之完全溶解，得到緩釋包衣溶液；
對步驟3得到的含藥片芯用上述緩釋包衣溶液進行包衣，使用8 rpm~15 rpm的轉速進行轉動，片床溫度控制在25 ℃~35 ℃，噴液速度設定在5 rpm~20 rpm範圍進行噴液，持續包衣使之包衣增重在8.0%~11.0%時停止噴液，再以片床溫度30 ℃~35 ℃進行乾燥5分鐘~10分鐘，出片；然後放置於設定溫度45 ℃的鼓風乾燥箱中，進行老化，24小時後得到包衣片；
步驟5：將步驟4得到的包衣片，進行鐳射打孔，打孔面應為含藥層（白色對應面）小孔尺寸0.4~0.7 mm得到沙庫巴曲纈沙坦鈉緩釋片。
以上步驟製得的沙庫巴曲纈沙坦鈉緩釋片在pH 6.8磷酸鹽中的溶出資料如表8和圖13所示。
表8 實施例II-5製得的沙庫巴曲纈沙坦鈉緩釋片的溶出度
序號 實施例II-5
活性成分 沙庫巴曲 纈沙坦
時間（h） 累積溶出度（%）
1 5.7 5.6
2 14.3 14.4
4 29.1 29.3
6 42.6 42.8
8 53.5 53.6
12 72.0 71.9
16 84.2 83.6
20 90.9 89.2
24 92.3 90.1
實施例II-6
序號 實施例II-6
名稱 單片投料量（mg） 占比（%）
含藥層
沙庫巴曲纈沙坦鈉 226.20 75.40
膠態二氧化矽 2.00 0.67
共聚維酮 20.50 6.83
羥乙基纖維素 36.00 12.00
滑石粉 8.00 2.67
黃氧化鐵 0.30 0.10
硬脂酸鎂 7.00 2.33
總計 300.00 100.00
助推層
聚氧乙烯 63.00 63.00
共聚維酮 10.00 10.00
紅氧化鐵 1.00 1.00
氯化鈉 25.00 25.00
硬脂酸鎂 1.00 1.00
總計 100.00 100.00
片芯重量 400.00 /
包衣
醋酸纖維素 36.00 9.00
聚乙二醇4000 4.00 1.00
丙酮 684.00 /
純化水 76.00 /
製備過程：
將上述沙庫巴曲纈沙坦鈉通過60目篩網處理。
步驟1：將上述處方中含藥層的沙庫巴曲纈沙坦鈉、共聚維酮、羥乙基纖維素、黃氧化鐵、膠態二氧化矽、滑石粉置於混合鍋中，設置混合速度18 r/min，混合20分鐘；再將混合物料進行乾法製粒整粒，最後加入含藥層的硬脂酸鎂，設置混合速度18 r/min，混合5分鐘，得到含藥層混合物；
步驟2：將上述處方中助推層的聚氧乙烯、氯化鈉、共聚維酮、紅氧化鐵置於混合鍋中，設置混合速度18 r/min，混合10分鐘；再加入助推層的硬脂酸鎂，設置混合速度18 r/min，混合5分鐘，得到助推層混合物；
步驟3：將步驟1得到的含藥層混合物和步驟2得到的助推層混合物置於旋轉壓片機上，調節設備參數，使含藥層的片重為300 mg，助推層的片重為100 mg，總片重為400 mg，硬度100 N~180 N，壓製淺弧圓形含藥片芯；
步驟4：
根據以下步驟配製緩釋包衣溶液：將純化水加入燒杯中，使用磁力攪拌器進行攪拌，在攪拌過程中加入丙酮，全部加入後攪拌5分鐘，使之混合均勻；再緩慢加入Opadry® CA，持續攪拌30分鐘~90分鐘使之完全溶解，得到緩釋包衣溶液；
對步驟3得到的含藥片芯用上述緩釋包衣溶液進行包衣，使用8 rpm~15 rpm的轉速進行轉動，片床溫度控制在25 ℃~35 ℃，噴液速度設定在5 rpm~20 rpm範圍進行噴液，持續包衣使之包衣增重在8.0%~14.0%時停止噴液，再以片床溫度30 ℃~35 ℃進行乾燥5分鐘~10分鐘，出片；然後放置於設定溫度45 ℃的鼓風乾燥箱中，進行老化，24小時後得到包衣片；
步驟5：將步驟4得到的包衣片，進行鐳射打孔，打孔面應為含藥層（白色對應面）小孔尺寸0.4~0.7 mm得到沙庫巴曲纈沙坦鈉緩釋片。
以上步驟製得的沙庫巴曲纈沙坦鈉緩釋片在pH 6.8磷酸鹽緩衝液、水和pH 4.5醋酸鹽介質中的溶出資料如表9和圖14、圖16和圖15所示。說明該緩釋片在正常的生理條件中釋放不受環境介質影響。
表9 實施例II-6製得的沙庫巴曲纈沙坦鈉緩釋片的溶出度
序號 實施例II-6
介質 pH6.8磷酸鹽 水 pH4.5醋酸鹽
活性成分 沙庫巴曲 纈沙坦 沙庫巴曲 纈沙坦 沙庫巴曲 纈沙坦
時間（h） 累積溶出度（%） 累積溶出度（%） 累積溶出度（%）
1 3.6 3.5 4.2 4.1 4.1 3.9
2 11.2 10.9 12.3 12.0 11.1 11.1
4 24.1 23.5 26.1 25.5 24.1 23.5
6 37.7 36.9 40.0 39.3 36.9 36.1
8 50.3 49.4 53.2 52.4 49.4 48.1
12 71.4 70.5 75.1 74.1 69.6 68.0
16 87.6 86.7 91.1 90.1 83.9 82.8
20 94.6 93.0 96.1 94.8 90.4 89.2
24 96.0 94.5 97.1 95.9 92.5 91.8
實施例II-7
將沙庫巴曲纈沙坦鈉製備成胃滯留緩釋片劑，處方設計如下：
序號 實施例II-7
名稱 單片投料量（mg） 占比（%）
沙庫巴曲纈沙坦鈉 226.20 22.62
聚醋酸乙烯酯聚維酮混合物 320.00 32.00
交聯聚維酮 80.00 8.00
聚氧乙烯 150.00 15.00
羥丙甲纖維素K4M 60.00 6.00
一水乳糖 153.80 15.38
硬脂酸鎂 10.00 1.00
總計 1000 100.00
製備過程：
將上述沙庫巴曲纈沙坦鈉通過60目篩網處理。
步驟1：將上述處方中除潤滑劑以外的原輔料置於混合鍋中，設置混合速度18 r/min，混合20分鐘；再加入處方量的硬脂酸鎂，設置混合速度18 r/min，混合5分鐘，得到物料混合物；
步驟2：將步驟1得到的混合物置於旋轉壓片機上，調節設備參數，調節片重為1000 mg，硬度為140~220 N進行壓片。
以上步驟製得的沙庫巴曲纈沙坦鈉緩釋片在pH 6.8磷酸鹽緩衝液中的溶出資料如表10和圖17所示。
表10 實施例II-7製得的沙庫巴曲纈沙坦鈉緩釋片的溶出度
序號 實施例II-7
活性成分 沙庫巴曲 纈沙坦
時間（h） 累積溶出度（%）
1 14.4 22.0
2 22.8 33.6
4 37.4 51.6
6 49.8 65.6
8 60.6 76.9
12 78.1 92.3
16 90.7 100.6
20 98.6 103.8
24 103.1 104.6
實施例II-8
將沙庫巴曲纈沙坦鈉製備成普通凝膠骨架緩釋片，處方設計如下：
序號 實施例II-8
名稱 單片投料量（ mg） 占比（%）
沙庫巴曲纈沙坦鈉 226.20 45.24
羥丙甲纖維素100LV 50.00 10.00
羥丙甲纖維素K4M 150.00 30.00
一水乳糖 68.80 13.76
硬脂酸鎂 5.00 1.00
總計 500.00 100.00
製備過程：
將上述沙庫巴曲纈沙坦鈉通過60目篩網處理。
步驟1：將上述處方中除潤滑劑以外的原輔料置於混合鍋中，設置混合速度18 r/min，混合20分鐘；再加入處方量的硬脂酸鎂，設置混合速度18 r/min，混合5分鐘，得到物料混合物；
步驟2：將步驟1得到的混合物置於旋轉壓片機上，調節設備參數，調節片重為500 mg，硬度為100~180 N進行壓片。
以上步驟製得的沙庫巴曲纈沙坦鈉緩釋片在pH 6.8磷酸鹽緩衝液中的溶出資料如表11和圖18所示。
表11 實施例II-8製得的沙庫巴曲纈沙坦鈉緩釋片的溶出度
序號 實施例II-8
活性成分 沙庫巴曲 纈沙坦
時間（h） 累積溶出度（%）
1 9.7 18.6
2 17.3 30.6
4 32.1 50.7
6 47.1 68.0
8 60.5 80.1
12 82.9 96.5
16 97.1 103
20 103.0 104.2
24 104.2 104.5
由實施例II-7~實施例II-8結果可見，胃滯留緩釋片和普通凝膠骨架緩釋片，在體外溶出中，沙庫巴曲和纈沙坦釋放速度差異較大，不能達到同步釋放。
由實施例I-1~實施例I-6和實施例II-1~實施例II-6結果可見，在體外溶出中，本發明開發的滲透泵劑型中，沙庫巴曲纈沙坦鈉緩釋片中的沙庫巴曲和纈沙坦可達到長效同步釋放，滿足一日一次的給藥需求；且釋藥行為不受介質環境pH的影響。
以上，對本發明的實施方式進行了說明。但是，本發明不限定於上述實施方式。凡在本發明的精神和原則之內，所做的任何修改、等同替換、改進等，均應包含在本發明的保護範圍之內。
無
圖1示出了在pH 6.8磷酸鹽緩衝液中，實施例I-1中沙庫巴曲和纈沙坦的溶出曲線圖； 圖2示出了在pH 6.8磷酸鹽緩衝液中，實施例I-2中沙庫巴曲和纈沙坦的溶出曲線圖； 圖3示出了在pH 6.8磷酸鹽緩衝液中，實施例I-3中沙庫巴曲和纈沙坦的溶出曲線圖； 圖4示出了在pH 6.8磷酸鹽緩衝液中，實施例I-4中沙庫巴曲和纈沙坦的溶出曲線圖； 圖5示出了在pH 6.8磷酸鹽緩衝液中，實施例I-5中沙庫巴曲和纈沙坦的溶出曲線圖； 圖6示出了在pH 6.8磷酸鹽緩衝液中，實施例I-6中沙庫巴曲和纈沙坦的溶出曲線圖； 圖7示出了在pH 6.8磷酸鹽緩衝液中，實施例II-1中沙庫巴曲和纈沙坦的溶出曲線圖； 圖8示出了在pH 6.8磷酸鹽緩衝液中，實施例II-2中沙庫巴曲和纈沙坦的溶出曲線圖； 圖9示出了在pH 6.8磷酸鹽緩衝液中，實施例II-3中沙庫巴曲和纈沙坦的溶出曲線圖； 圖10示出了在pH 4.5醋酸鹽緩衝液中，實施例II-3中沙庫巴曲和纈沙坦的溶出曲線圖； 圖11示出了在水溶液中，實施例II-3中沙庫巴曲和纈沙坦的溶出曲線圖； 圖12示在pH 6.8磷酸鹽緩衝液中，實施例II-4中沙庫巴曲和纈沙坦的溶出曲線圖； 圖13示出了在pH 6.8磷酸鹽緩衝液中，實施例II-5中沙庫巴曲和纈沙坦的溶出曲線圖； 圖14示出了在pH 6.8磷酸鹽緩衝液中，實施例II-6中沙庫巴曲和纈沙坦的溶出曲線圖； 圖15示出了在pH 4.5醋酸鹽緩衝液中，實施例II-6中沙庫巴曲和纈沙坦的溶出曲線圖； 圖16示出了在水溶液中，實施例II-6中沙庫巴曲和纈沙坦的溶出曲線圖； 圖17示出了在pH 6.8磷酸鹽緩衝液中，實施例II-7中沙庫巴曲和纈沙坦的溶出曲線圖； 圖18示出了在pH 6.8磷酸鹽緩衝液中，實施例II-8中沙庫巴曲和纈沙坦的溶出曲線圖。

Claims (10)

  1. 一種沙庫巴曲纈沙坦鈉緩釋組合物，其為24小時緩慢釋放藥物，其特徵在於，沙庫巴曲和纈沙坦的溶出同時滿足以下三個特徵： A）在1小時內溶出不超過40%的藥物活性成分； B）在6小時內溶出10%~70%的藥物活性成分；以及 C）在24小時內溶出不低於65%的藥物活性成分； 所述的藥物活性成分可以選自沙庫巴曲纈沙坦鈉、或其藥學上可接受的其他鹽型、溶劑合物及水合物中的一種、兩種或更多種； 較佳地，所述的沙庫巴曲纈沙坦鈉緩釋組合物，沙庫巴曲溶出同時滿足以下三個特徵： A）在1小時內溶出不超過35%的藥物活性成分； B）在6小時內溶出10%~70%的藥物活性成分；以及 C）在24小時內溶出不低於70%的藥物活性成分； 纈沙坦溶出同時滿足以下三個特徵： A）在1小時內溶出不超過35%的藥物活性成分； B）在6小時內溶出15%~70%的藥物活性成分；以及 C）在24小時內溶出不低於75%的藥物活性成分； 較佳地，所述的沙庫巴曲纈沙坦鈉緩釋組合物，沙庫巴曲溶出同時滿足以下三個特徵： A）在1小時內溶出不超過25%的藥物活性成分； B）在6小時內溶出10%~65%的藥物活性成分；以及 C）在24小時內溶出不低於75%的藥物活性成分； 纈沙坦溶出同時滿足以下三個特徵： A）在1小時內溶出不超過30%的藥物活性成分； B）在6小時內溶出10%~65%的藥物活性成分；以及 C）在24小時內溶出不低於75%的藥物活性成分； 較佳地，所述的沙庫巴曲纈沙坦鈉緩釋組合物，沙庫巴曲溶出同時滿足以下三個特徵： A）在1小時內溶出不超過25%的藥物活性成分； B）在6小時內溶出10%~65%的藥物活性成分；以及 C）在24小時內溶出不低於80%的藥物活性成分； 纈沙坦溶出同時滿足以下三個特徵： A）在1小時內溶出不超過25%的藥物活性成分； B）在6小時內溶出15%~65%的藥物活性成分；以及 C）在24小時內溶出不低於80%的藥物活性成分； 較佳地，所述沙庫巴曲和纈沙坦的溶出為同步釋放。
  2. 一種沙庫巴曲纈沙坦鈉緩釋組合物，其特徵在於，所述緩釋組合物為24小時緩慢釋放藥物，沙庫巴曲和纈沙坦的溶出同時滿足以下三個特徵： A）在2小時內溶出不超過40%的藥物活性成分； B）在8小時內溶出20%~75%的藥物活性成分；以及 C）在24小時內溶出不低於65%的藥物活性成分； 所述的藥物活性成分可以選自沙庫巴曲纈沙坦鈉、或其藥學上可接受的其他鹽型、溶劑合物及水合物中的一種、兩種或更多種； 較佳地，所述的沙庫巴曲纈沙坦鈉緩釋組合物，沙庫巴曲的溶出同時滿足以下三個特徵： A）在2小時內溶出不超過35%的藥物活性成分； B）在8小時內溶出20%~70%的藥物活性成分；以及 C）在24小時內溶出不低於75%的藥物活性成分； 纈沙坦的溶出同時滿足以下三個特徵： A）在2小時內溶出不超過35%的藥物活性成分； B）在8小時內溶出20%~70%的藥物活性成分；以及 C）在24小時內溶出不低於75%的藥物活性成分； 較佳地，所述的沙庫巴曲纈沙坦鈉緩釋組合物，沙庫巴曲的溶出同時滿足以下三個特徵： A）在2小時內溶出不超過25%的藥物活性成分； B）在8小時內溶出25%~65%的藥物活性成分；以及 C）在24小時內溶出不低於75%的藥物活性成分； 纈沙坦的溶出同時滿足以下三個特徵： A）在2小時內溶出不超過25%的藥物活性成分； B）在8小時內溶出25%~65%的藥物活性成分；以及 C）在24小時內溶出不低於75%的藥物活性成分； 較佳地，所述的沙庫巴曲纈沙坦鈉緩釋組合物，沙庫巴曲的溶出同時滿足以下三個特徵： A）在2小時內溶出不超過25%的藥物活性成分； B）在8小時內溶出30%~65%的藥物活性成分；以及 C）在24小時內溶出不低於80%的藥物活性成分； 纈沙坦的溶出同時滿足以下三個特徵： A）在2小時內溶出不超過25%的藥物活性成分； B）在8小時內溶出30%~65%的藥物活性成分；以及 C）在24小時內溶出不低於80%的藥物活性成分； 較佳地，所述沙庫巴曲和纈沙坦的溶出為同步釋放。
  3. 一種沙庫巴曲纈沙坦鈉緩釋組合物，其特徵在於，所述組合物包括含藥層片芯以及包衣膜，並在含藥層一側打孔；所述的含藥層片芯包含藥物活性成分以及載體；所述的藥物活性成分選自沙庫巴曲纈沙坦鈉、或其藥學上可接受的其他鹽型、溶劑合物及水合物中的一種、兩種或更多種；所述的載體為滲透壓調節劑、溶脹劑、增稠劑、助流劑和潤滑劑中的一種或多種； 所述緩釋組合物還任選包括或不包括助推層片芯，所述的助推層片芯包括滲透壓調節劑、溶脹劑、著色劑和潤滑劑中的一種或多種；所述的包衣膜為半滲透膜； 較佳地，所述沙庫巴曲纈沙坦鈉緩釋組合物為如請求項1或2所述的緩釋組合物； 較佳地，所述的含藥層片芯還含有著色劑。
  4. 如請求項3所述的沙庫巴曲纈沙坦鈉緩釋組合物，其中， 所述的含藥層片芯中，所述的藥物活性成分為沙庫巴曲纈沙坦鈉； 和/或， 所述的含藥層片芯中，所述的滲透壓調節劑為氯化鈉、氯化鉀、甘露醇、山梨醇、硫酸鈉、硫酸鎂、葡萄糖、果糖、蔗糖和乳糖中的一種或多種； 和/或， 所述的含藥層片芯中，所述的增稠劑為羥丙甲基纖維素、羥丙纖維素、羥乙基纖維素、乙基纖維素、共聚維酮、阿拉伯膠、預膠化澱粉和聚乙烯吡咯烷酮中的一種或多種； 和/或， 所述的含藥層片芯中，所述的溶脹劑為聚氧乙烯、卡波姆、羧甲澱粉鈉、交聯聚維酮和海藻酸鈉中的一種或多種； 和/或， 所述的含藥層片芯中，所述著色劑選自氧化鐵紅、氧化鐵黃和氧化鐵黑中的一種或多種； 和/或， 所述的含藥層片芯中，所述的助流劑為滑石粉、微粉矽膠、膠態二氧化矽中的一種或多種； 和/或， 所述的含藥層片芯中，所述的潤滑劑為硬脂酸金屬鹽、硬脂酸、滑石粉、硬脂酸酯、硬酯醯富馬酸鹽和微粉矽膠中的一種或多種； 和/或， 所述的助推層片芯中，所述的滲透壓調節劑為氯化鈉、氯化鉀、甘露醇、山梨醇、硫酸鈉、硫酸鎂、葡萄糖、果糖、蔗糖和乳糖中的一種或多種； 和/或， 所述的助推層片芯中，所述的溶脹劑為聚乙烯吡咯烷酮、羥乙基纖維素、共聚維酮、羥丙甲基纖維素、阿拉伯膠、卡波姆、羧甲澱粉鈉、海藻酸鈉和聚氧乙烯中的一種或多種； 和/或， 所述的助推層片芯中，所述的著色劑為氧化鐵紅、氧化鐵黃和氧化鐵黑中的一種或多種； 和/或， 所述的助推層片芯中，所述的潤滑劑選自硬脂酸金屬鹽、硬脂酸、滑石粉、硬脂酸酯、硬酯醯富馬酸鹽和微粉矽膠中的一種或多種； 較佳地，所述的硬脂酸金屬鹽為硬脂酸鎂和/或硬脂酸鈣； 和/或， 所述的硬脂酸酯為硬脂酸甘油酯。
  5. 如請求項3或4所述的沙庫巴曲纈沙坦鈉緩釋組合物，其中， 所述的含藥層片芯中，所述的藥物活性成分的含量為10.00%~80.00%，所述的含量是指藥物活性成分的重量占含藥層片芯總重量的百分比； 和/或， 所述的含藥層片芯中，所述的滲透壓調節劑的含量為1.00%~60.00%，所述的含量是指滲透壓調節劑的重量占含藥層片芯總重量的百分比； 和/或， 所述的含藥層片芯中，所述的增稠劑的含量為10.00%~70.00%，所述的含量是指增稠劑的重量占含藥層片芯總重量的百分比； 和/或， 所述的含藥層片芯中，所述的溶脹劑的含量為0.00%~70.00%，所述的含量是指溶脹劑的重量占含藥層片芯總重量的百分比； 和/或， 所述的含藥層片芯中，所述的助流劑的含量為0~5.00%，例如0%~1.00%，所述的含量是指助流劑的重量占含藥層片芯總重量的百分比； 和/或， 所述的含藥層片芯中，所述的潤滑劑的含量為0.50%~60.00%，所述的含量是指潤滑劑的重量占含藥層片芯總重量的百分比； 和/或， 所述的含藥層片芯中，所述的著色劑的含量為0%~5.00%，所述的含量是指潤滑劑的重量占含藥層片芯總重量的百分比。
  6. 如請求項3至5中任一項所述的沙庫巴曲纈沙坦鈉緩釋組合物，其中， 所述的助推層片芯中，所述的滲透壓調節劑的含量為1.00%~60.00%，所述的含量是指滲透壓調節劑的重量占助推層片芯總重量的百分比； 和/或， 所述的助推層片芯中，所述的溶脹劑的含量為0%~90.00%，例如0%~80.00%，所述的含量是指溶脹劑的重量占助推層片芯總重量的百分比； 和/或， 所述的助推層片芯中，所述的著色劑的含量為0.10%~10.00%，所述的含量是指著色劑的重量占助推層片芯總重量的百分比； 和/或， 所述的助推層片芯中，所述的潤滑劑的含量為0.10%~10.00%，所述的含量是指潤滑劑的重量占助推層片芯總重量的百分比。
  7. 如請求項3至6中任一項所述的沙庫巴曲纈沙坦鈉緩釋組合物，其中，所述的半滲透膜包含成膜材料、致孔劑和增塑劑中的一種或多種；較佳地，所述的包衣膜中，所述的成膜材料為醋酸纖維素、乙基纖維素、鄰苯二甲酸醋酸纖維素、聚醋酸乙烯酯、丙烯酸樹脂和甲基丙烯酸樹脂中的一種或多種； 和/或， 所述的包衣膜中，所述的致孔劑為聚乙二醇、羥丙基纖維素、聚維酮和聚乙烯醇中的一種或多種； 和/或， 所述的包衣膜中，所述的增塑劑為三醋酸甘油酯、檸檬酸甘油酯、甘油酯、鄰苯二甲酸二丁酯和鄰苯二甲酸二乙酯中的一種或多種； 較佳地，所述的包衣膜為卡樂康提供的醋酸纖維素全配方包衣預混劑。
  8. 如請求項3至7中任一項所述的沙庫巴曲纈沙坦鈉緩釋組合物，其中，所述的含藥層片芯選自以下任一配方： 配方一：28.25%沙庫巴曲纈沙坦鈉、25.00%山梨醇、21.25%一水乳糖、2.50%氯化鈉、21.50%羥丙甲纖維素、0.50%膠態二氧化矽、1.00%硬脂酸鎂，所述的百分比是指各組分的重量占含藥層片芯總重量的百分比； 配方二： 56.50%沙庫巴曲纈沙坦鈉、20.00%山梨醇、10.00%一水乳糖、1.50%氯化鈉、10.50%羥丙甲纖維素、0.50%膠態二氧化矽、1.00%硬脂酸鎂，所述的百分比是指各組分的重量占含藥層片芯總重量的百分比； 配方三：37.67%沙庫巴曲纈沙坦鈉、36.66%山梨醇、3.67%氯化鈉、21.00%羥丙甲纖維素、1.00%硬脂酸鎂，所述的百分比是指各組分的重量占含藥層片芯總重量的百分比； 配方四：56.50%沙庫巴曲纈沙坦鈉、25.00%山梨醇、2.50%氯化鈉、15.00%羥丙甲纖維素、1.00%硬脂酸鎂，所述的百分比是指各組分的重量占含藥層片芯總重量的百分比； 配方五：33.93%沙庫巴曲纈沙坦鈉、48.06%聚氧乙烯、3.00%氯化鈉、13.81%羥丙甲纖維素、1.20%硬脂酸鎂，所述的百分比是指各組分的重量占含藥層片芯總重量的百分比； 配方六：67.87%沙庫巴曲纈沙坦鈉、24.02%聚氧乙烯、1.5%氯化鈉、5.41%羥丙甲纖維素、1.20%硬脂酸鎂，所述的百分比是指各組分的重量占含藥層片芯總重量的百分比； 配方七：37.70%沙庫巴曲纈沙坦鈉、38.63%共聚維酮、18.67%羥乙基纖維素、2.33%滑石粉、0.67%膠態二氧化矽、2.00%硬脂酸鎂，所述的百分比是指各組分的重量占含藥層片芯總重量的百分比； 配方八：75.40%沙庫巴曲纈沙坦鈉、11.60%共聚維酮、8.33%羥乙基纖維素、1.00%滑石粉、0.67%膠態二氧化矽、3.00%硬脂酸鎂，所述的百分比是指各組分的重量占含藥層片芯總重量的百分比； 配方九：40.39%沙庫巴曲纈沙坦鈉、26.90%共聚維酮、27.00%羥乙基纖維素、2.86%滑石粉、0.71%膠態二氧化矽、2.14%硬脂酸鎂，所述的百分比是指各組分的重量占含藥層片芯總重量的百分比； 配方十：75.40%沙庫巴曲纈沙坦鈉、19.93%聚氧乙烯、1.00%滑石粉、0.67%膠態二氧化矽、3.00%硬脂酸鎂，所述的百分比是指各組分的重量占含藥層片芯總重量的百分比； 配方十一：37.70%沙庫巴曲纈沙坦鈉、28.20%共聚維酮、28.66%羥乙基纖維素、2.67%滑石粉、0.67%膠態二氧化矽、2.00%硬脂酸鎂、0.10%黃氧化鐵，所述的百分比是指各組分的重量占含藥層片芯總重量的百分比； 配方十二：75.40%沙庫巴曲纈沙坦鈉、6.83%共聚維酮、12.00%羥乙基纖維素、2.67%滑石粉、0.67%膠態二氧化矽、2.33%硬脂酸鎂、0.10%黃氧化鐵，所述的百分比是指各組分的重量占含藥層片芯總重量的百分比； 和/或，所述的助推層片芯選自以下配方中的任意一種： 配方1：65.86%聚氧乙烯、31.74%氯化鈉、1.2%紅氧化鐵、1.20%硬脂酸鎂，所述的百分比是指各組分的重量占助推層片芯總重量的百分比； 配方2：73.00%聚氧乙烯、20.00%共聚維酮、1.00%紅氧化鐵、5.00%氯化鈉、1.00%硬脂酸鎂，所述的百分比是指各組分的重量占助推層片芯總重量的百分比； 配方3：60.83%聚氧乙烯、8.33%共聚維酮、29.17%氯化鈉、0.83%紅氧化鐵、0.84%硬脂酸鎂，所述的百分比是指各組分的重量占助推層片芯總重量的百分比； 配方4：82.00%聚氧乙烯、10.00%共聚維酮、5.00%氯化鈉、1.00%紅氧化鐵、2.00%硬脂酸鎂，所述的百分比是指各組分的重量占助推層片芯總重量的百分比； 配方5：63.00%聚氧乙烯、10.00%共聚維酮、25.00%氯化鈉、1.00%紅氧化鐵、1.00%硬脂酸鎂，所述的百分比是指各組分的重量占助推層片芯總重量的百分比； 和/或，所述的包衣為以下任一組成： 包衣一：9.00%醋酸纖維素和1.00%聚乙二醇4000，所述的百分比是指各組分的重量占藥片片芯總重量的百分比； 包衣二：7.20%醋酸纖維素和0.80%聚乙二醇4000，所述的百分比是指各組分的重量占藥片片芯總重量的百分比； 包衣三：6%醋酸纖維素和3%聚乙二醇4000，所述的百分比是指各組分的重量占藥片片芯總重量的百分比； 所述藥片片芯由含藥層片芯和助推層片芯組成；當不含有助推層片芯時，藥片片芯即為含藥層片芯。
  9. 一種沙庫巴曲纈沙坦鈉緩釋製劑，其特徵在於其包含請求項1至8中任一項所述的沙庫巴曲纈沙坦緩釋組合物； 較佳地，所述的沙庫巴曲纈沙坦鈉緩釋製劑的劑型為緩釋片、緩釋微丸或緩釋膠囊。
  10. 一種如請求項1至8中任一項所述的沙庫巴曲纈沙坦緩釋組合物或者如請求項9所述的沙庫巴曲纈沙坦緩釋製劑在製備治療和/或預防射血分數降低的慢性心力衰竭的藥物中的應用。
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