CN115607544A - 沙库巴曲缬沙坦钠缓释组合物、其制备方法及应用 - Google Patents

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Abstract

本发明公开沙库巴曲缬沙坦钠缓释组合物、其制备方法及应用，该组合物为24小时缓慢释放药物，沙库巴曲和缬沙坦的溶出同时满足以下三个特征：A)在2小时内溶出不超过40％的药物活性成分；B)在8小时内溶出20％～75％的药物活性成分；C)在24小时内溶出不低于65％的药物活性成分。相比普通凝胶缓释剂型，该组合物中沙库巴曲和缬沙坦可达到同步缓慢释放，且释药行为不受介质环境pH、胃肠蠕动、食物等因素的影响，体内外相关性好，在24小时内平缓释放，治疗效果好；相比普通速释制剂而言，减少了服药次数，提高患者的顺应性，对于老人或儿童等吞咽困难的人群，有利于提高其服药依从性，用药方便，毒副作用较小，市场化前景好。

Description

沙库巴曲缬沙坦钠缓释组合物、其制备方法及应用
本申请要求享有2021年7月12日向中国国家知识产权局提交的，专利申请号为202110784642.5，发明名称为“沙库巴曲缬沙坦钠缓释组合物、其制备方法及应用”的在先申请的优先权权益。所述在先申请的全文通过引用的方式结合于本申请中。
技术领域
本发明涉及沙库巴曲缬沙坦钠缓释组合物、其制备方法及应用。
背景技术
沙库巴曲缬沙坦钠适用于治疗射血分数降低(HF-REF)的慢性心力衰竭的成年患者，降低心血管死亡和心力衰竭住院的风险。沙库巴曲是脑啡肽酶抑制剂，缬沙坦是一种血管紧张素II受体阻滞剂。沙库巴曲缬沙坦钠可代替血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI)或血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂(ARB)，与其他心力衰竭治疗药物合用。
心力衰竭(heart failure)简称心衰，心衰患者的心脏不能泵出足够血液供给全身，可能出现呼吸困难、乏力和体液潴留症状，并逐渐加重，严重影响生活质量。据统计，全球每年花费在心衰上的资金为1080亿美元，2003年一项大型流行病学调查显示，中国内地成年人心衰患病率已达0.9％，约有心衰患者450万人。另一方面，高血压是引起心力衰竭(心衰)最主要的病因之一，是全球范围内的重大公共卫生问题。根据Framingham报告，高血压在心力衰竭疾病中占75％，我国为60％～88.5％，为血压正常者6倍。心力衰竭发生后，5年死亡率为50％以上。而我国高血压病发病率目前大概在11.88％左右，估计全国大约有将近一亿多高血压病患者。
约半数心衰患者为射血分数降低的心衰，目前的抗心衰药物只能阻断RAAS系统(肾素-血管紧张素-醛固酮系统)激活而引发的有害作用，相当于只有攻击的“矛”，缺乏保护心脏的“盾”，治疗后患者死亡率仍很高。数据显示，50％的患者在诊断心衰5年内死亡。
在2014年欧洲心脏病学会(ESC)大会公布的心力衰竭临床研究(PARADIGM-HF)中，该研究涉及全球范围内8442例患者，其中353例为中国患者。研究显示，与依那普利治疗组相比，接受诺华的革命性心衰治疗药LCZ696治疗的射血分数降低心衰(HF-REF)患者，心血管死亡风险降低20％，心衰住院风险降低21％。该数据同时发表在权威期刊《新英格兰医学杂志》上。
沙库巴曲缬沙坦钠以独特的多重方式发挥作用，在抑制RAAS系统激活引发的有害作用的同时，还能增强保护心脏的神经内分泌系统(利钠肽系统)作用。这相当于既有了“矛”，又有了“盾”。新研究显示，LCZ696的耐受性良好且副作用易于管理，患者因不良事件退出研究的比例低。
沙库巴曲缬沙坦钠化学名称为十八钠六(4-{[(1S,3R)-1-([1,1’-联苯基)-4-基甲基)-4-乙氧基-3-甲基-4-氧代丁基]氨基}-4-氧代丁酸)六(N-戊酰基-N-{[2’-(1H-四氮唑-5-基)联苯-4-基]甲基}-L-缬氨酸)-水(1/15)，其结构式如下：
Figure BDA0003742310160000021
目前诺华已经开发了沙库巴曲缬沙坦钠普通速释片剂，其用量为50mg至200mg每天服药两次，服药剂量大且服药次数多。
CN105748420A专利文献中提出一种治疗心力衰竭的LCZ696缓释骨架片的制备方法，其缓释剂型以凝胶骨架为释药机理，缓释时间较短，活性成分仅在8小时完全释放，不能达到24小时平稳释放；凝胶骨架片在体内易受食物挤压等因素影响，造成药物或不同程度的提高释放速度，缓释效果较差，体内外相关性较差。
寻找缓释效果好、释放平稳、慢性心力衰竭患者顺应性好的药物剂型是目前急需解决的技术问题。
发明内容
本发明提供了一种沙库巴曲缬沙坦钠缓释组合物，其为24小时缓慢释放药物，沙库巴曲和缬沙坦的溶出同时满足以下三个特征：
A)在1小时内溶出不超过40％的药物活性成分；
B)在6小时内溶出10％～70％的药物活性成分；
C)在24小时内溶出不低于65％的药物活性成分；
所述的药物活性成分可以选自沙库巴曲缬沙坦钠、或其药学上可接受的其他盐型、溶剂合物及水合物中的一种、两种或更多种。
根据本发明的一种实施方案，所述的沙库巴曲缬沙坦钠缓释组合物，沙库巴曲的溶出同时满足以下三个特征：
A)在1小时内溶出不超过35％的药物活性成分；
B)在6小时内溶出10％～70％的药物活性成分；
C)在24小时内溶出不低于70％的药物活性成分；
缬沙坦的溶出同时满足以下三个特征：
A)在1小时内溶出不超过35％的药物活性成分；
B)在6小时内溶出15％～70％的药物活性成分；
C)在24小时内溶出不低于75％的药物活性成分。
根据本发明的一种实施方案，所述的沙库巴曲缬沙坦钠缓释组合物，沙库巴曲的溶出同时满足以下三个特征：
A)在1小时内溶出不超过25％的药物活性成分；
B)在6小时内溶出10％～65％的药物活性成分；
C)在24小时内溶出不低于75％的药物活性成分；
缬沙坦的溶出同时满足以下三个特征：
A)在1小时内溶出不超过30％的药物活性成分；
B)在6小时内溶出10％～65％的药物活性成分；
C)在24小时内溶出不低于75％的药物活性成分。
根据本发明的一种实施方案，所述的沙库巴曲缬沙坦钠缓释组合物，沙库巴曲的溶出同时满足以下三个特征：
A)在1小时内溶出不超过25％的药物活性成分；
B)在6小时内溶出10％～65％的药物活性成分；
C)在24小时内溶出不低于80％的药物活性成分；
缬沙坦的溶出同时满足以下三个特征：
A)在1小时内溶出不超过25％的药物活性成分；
B)在6小时内溶出15％～65％的药物活性成分；
C)在24小时内溶出不低于80％的药物活性成分。
优选地，所述沙库巴曲和缬沙坦的溶出为同步释放。
根据本发明的一种实施方案，所述缓释组合物为24小时缓慢释放药物，沙库巴曲和缬沙坦的溶出同时满足以下三个特征：
A)在2小时内溶出不超过40％的药物活性成分；
B)在8小时内溶出20％～75％的药物活性成分；
C)在24小时内溶出不低于65％的药物活性成分；
所述的药物活性成分可以选自沙库巴曲缬沙坦钠、或其药学上可接受的其他盐型、溶剂合物及水合物中的一种、两种或更多种。
在一种实施方案中，所述的沙库巴曲缬沙坦钠缓释组合物，沙库巴曲的溶出同时满足以下三个特征：
A)在2小时内溶出不超过35％的药物活性成分；
B)在8小时内溶出20％～70％的药物活性成分；
C)在24小时内溶出不低于75％的药物活性成分；
缬沙坦的溶出同时满足以下三个特征：
A)在2小时内溶出不超过35％的药物活性成分；
B)在8小时内溶出20％～70％的药物活性成分；
C)在24小时内溶出不低于75％的药物活性成分。
在一种实施方案中，所述的沙库巴曲缬沙坦钠缓释组合物，沙库巴曲的溶出同时满足以下三个特征：
A)在2小时内溶出不超过25％的药物活性成分；
B)在8小时内溶出25％～65％的药物活性成分；
C)在24小时内溶出不低于75％的药物活性成分；
缬沙坦的溶出同时满足以下三个特征：
A)在2小时内溶出不超过25％的药物活性成分；
B)在8小时内溶出25％～65％的药物活性成分；
C)在24小时内溶出不低于75％的药物活性成分；
在一种实施方案中，所述的沙库巴曲缬沙坦钠缓释组合物，沙库巴曲的溶出同时满足以下三个特征：
A)在2小时内溶出不超过25％的药物活性成分；
B)在8小时内溶出30％～65％的药物活性成分；
C)在24小时内溶出不低于80％的药物活性成分；
缬沙坦的溶出同时满足以下三个特征：
A)在2小时内溶出不超过25％的药物活性成分；
B)在8小时内溶出30％～65％的药物活性成分；
C)在24小时内溶出不低于80％的药物活性成分；
优选地，所述沙库巴曲和缬沙坦的溶出为同步释放。
其中，所述“溶出”指药物活性成分的累积溶出度，例如沙库巴曲的累积溶出度和缬沙坦的累积溶出度；进一步地，所述累积溶出度在pH 6.8磷酸盐缓冲液中测得。本领域技术人员能够理解，随着时间增加，所述沙库巴曲缬沙坦钠的溶出度逐渐增加。
根据本发明的实施方案，所述沙库巴曲缬沙坦钠缓释组合物包括含药层片芯以及包衣膜，并在含药层一侧打孔；所述的含药层片芯包含药物活性成分以及载体；所述的药物活性成分可以选自沙库巴曲缬沙坦钠、或其药学上可接受的其他盐型、溶剂合物及水合物中的一种、两种或更多种；所述的载体例如为渗透压调节剂、溶胀剂、增稠剂、助流剂和润滑剂中的一种或多种；所述的包衣膜为半渗透膜；
所述缓释组合物还任选包括或不包括助推层片芯，所述的助推层片芯包括渗透压调节剂、溶胀剂、着色剂和润滑剂中的一种或多种。
根据本发明的实施方案，所述的含药层片芯中，所述的药物活性成分优选沙库巴曲缬沙坦钠。
根据本发明的实施方案，所述的含药层片芯中，所述的药物活性成分的含量为10.00％～80.00％，例如28.25％、33.93％、37.67％、37.70％、40.39％、56.50％、67.87％、或75.40％，所述的含量是指药物活性成分的质量占含药层片芯总质量的百分比。
根据本发明的实施方案，所述的含药层片芯中，所述的渗透压调节剂可以选自氯化钠、氯化钾、甘露醇、山梨醇、硫酸钠、硫酸镁、葡萄糖、果糖、蔗糖和乳糖中的一种或多种。在一种实施方式中，所述乳糖为一水乳糖。作为示例，所述渗透压调节剂可以为山梨醇、一水乳糖和氯化钠的混合物，山梨醇和氯化钠的混合物，或者氯化钠。
根据本发明的实施方案，所述的含药层片芯中，所述的渗透压调节剂的含量为1.00％～60.00％，例如48.75％、40.34％、31.50％、27.50％、3.00％或1.50％，所述的含量是指渗透压调节剂的质量占含药层片芯总质量的百分比。
根据本发明的实施方案，所述的含药层片芯中，所述的增稠剂(也可以称为混悬剂或粘合剂)能够增加分散介质的黏度，以降低微粒的沉降速度或增加微粒亲水性的附加剂，例如选自羟丙甲纤维素、羟丙纤维素、羟乙基纤维素、乙基纤维素、共聚维酮、阿拉伯胶、预胶化淀粉和聚乙烯吡咯烷酮中的一种或多种。作为示例，所述的增稠剂选自羟丙甲纤维素，或者共聚维酮和羟乙基纤维素的混合物。
根据本发明的实施方案，所述的含药层片芯中，所述的增稠剂的含量为10.00％～70.00％，例如21.50％、10.50％、21.00％、15.00％、13.81％、57.30％、34.80％、25.00％、53.90％、56.87％、19.93％、18.83％、或5.41％，所述的含量是指增稠剂的质量占含药层片芯总质量的百分比。
根据本发明的实施方案，所述的含药层片芯中，所述的溶胀剂(也可以称为推动剂)可以为能够吸收溶剂而发生膨胀的物质，优选聚氧乙烯、卡波姆、羧甲淀粉钠、交联聚维酮和海藻酸钠中的一种或多种。
根据本发明的实施方案，所述的含药层片芯中，所述的溶胀剂的含量优选0.00％～70.00％，例如48.06％、24.02％或19.93％，所述的含量是指溶胀剂的质量占含药层片芯总质量的百分比。
根据本发明的实施方案，所述的含药层片芯还可以含有着色剂。
根据本发明的实施方案，所述的含药层片芯中，所述的着色剂可以为能够达到着色目的的物质，优选氧化铁红、氧化铁黄和氧化铁黑中的一种或多种。
根据本发明的实施方案，所述的含药层片芯中，所述的着色剂的含量为0％～5.00％，例如0.10％，所述的含量是指着色剂的质量占含药层片芯总质量的百分比。
根据本发明的实施方案，所述的含药层片芯中，所述的助流剂可以为能够降低粒子间的摩擦力而能改善粉末或颗粒流动性的辅料，优选滑石粉、微粉硅胶、胶态二氧化硅中的一种或多种。
根据本发明的实施方案，所述的含药层片芯中，所述的助流剂的含量优选0％～5.00％，例如0～1.00％，作为示例含量为0.30％、0.50％、1.57％、1.67％、3.00％、3.54％或3.57％，所述的含量是指助流剂的质量占含药层片芯总质量的百分比。
根据本发明的实施方案，所述的含药层片芯中，所述的润滑剂可以为具有润滑作用的物质，优选硬脂酸金属盐、硬脂酸、滑石粉、硬脂酸酯、硬酯酰富马酸盐和微粉硅胶中的一种或多种。例如，所述的硬脂酸金属盐优选硬脂酸镁和/或硬脂酸钙。例如，所述的硬脂酸酯优选硬脂酸甘油酯。
根据本发明的实施方案，所述的含药层片芯中，所述的润滑剂的含量优选0.50％～60.00％，例如1.00～30.00％，作为示例含量为1.00％、1.20％、2.00％、2.14％、2.33％或3.00％，所述的含量是指润滑剂的质量占含药层片芯总质量的百分比。
所述含药层片芯中，药物活性成分和载体的含量之和为100％。
根据本发明的一种实施方案，当所述缓释组合物含有助推层片芯时，所述含药层片芯中不含有渗透压调节剂。
根据本发明的实施方案，所述的助推层片芯中，所述的渗透压调节剂可以为调节渗透作用的物质，优选氯化钠、氯化钾、甘露醇、山梨醇、硫酸钠、硫酸镁、葡萄糖、果糖、蔗糖和乳糖中的一种或多种，例如为氯化钠。在一种实施方案中，所述的乳糖可以为一水乳糖。
根据本发明的实施方案，所述的助推层片芯中，所述的渗透压调节剂的含量为1.00％～60.00％，例如31.74％、29.17％、25.00％或5.00％，所述的含量是指渗透压调节剂的质量占助推层片芯总质量的百分比。
根据本发明的实施方案，所述的助推层片芯中，所述的溶胀剂(也可以称为推动剂)可以为能够吸收溶剂而发生膨胀的物质，优选聚乙烯吡咯烷酮、羟乙基纤维素、共聚维酮、羟丙甲基纤维素、阿拉伯胶、卡波姆、羧甲淀粉钠、海藻酸钠和聚氧乙烯中的一种或多种。
根据本发明的实施方案，所述的助推层片芯中，所述的溶胀剂的含量为0.00％～90.00％，例如0.00％～80.00％，作为实例为8.33％、10.00％、20.00％、65.87％、63.00％、73.00％、60.83％或82.00％，所述的含量是指溶胀剂的质量占助推层片芯总质量的百分比。
根据本发明的实施方案，所述的助推层片芯中，所述的着色剂可以为能够达到着色目的的物质，优选氧化铁红、氧化铁黄和氧化铁黑中的一种或多种。
根据本发明的实施方案，所述的助推层片芯中，所述的着色剂的含量优选0.10％～10.00％，例如1.20％、1.00％或0.83％，所述的含量是指着色剂的质量占助推层片芯总质量的百分比。
根据本发明的实施方案，所述的助推层片芯中，所述的润滑剂可以为本领域中常规的具有润滑作用的物质，优选硬脂酸金属盐、硬脂酸、滑石粉、硬脂酸酯、硬酯酰富马酸盐和微粉硅胶中的一种或多种。例如，所述的硬脂酸金属盐优选硬脂酸镁和/或硬脂酸钙。例如，所述的硬脂酸酯优选硬脂酸甘油酯。
根据本发明的实施方案，所述的助推层片芯中，所述的润滑剂的含量优选0.10％～10.00％，例如2.00％、1.20％、1.00％或0.84％，所述的含量是指润滑剂的质量占助推层片芯总质量的百分比。
所述助推层片芯中，各组分的含量之和为100％。
根据本发明的实施方案，所述的半渗透膜包含成膜材料、致孔剂和增塑剂中的一种或多种。
根据本发明的实施方案，所述的包衣膜中，所述的成膜材料可以为能够分散在固体表面固化成膜的材料，优选醋酸纤维素、乙基纤维素、邻苯二甲酸醋酸纤维素、聚醋酸乙烯酯、丙烯酸树脂和甲基丙烯酸树脂中的一种或多种。
根据本发明的实施方案，所述的包衣膜中，所述的致孔剂可以为能够使材料遇水后形成孔道的物质，优选聚乙二醇、羟丙基纤维素、聚维酮和聚乙烯醇中的一种或多种。
根据本发明的实施方案，所述的包衣膜中，所述的增塑剂可以为能使聚合物塑性增加的物质，优选三醋酸甘油酯、柠檬酸甘油酯、甘油酯、邻苯二甲酸二丁酯和邻苯二甲酸二乙酯中的一种或多种。
在一种实施方案中，所述聚乙二醇为聚乙二醇4000。
在一种实施方案中，所述包衣膜包含醋酸纤维素和聚乙二醇4000。
在一种实施方案中，所述的包衣膜也可选择卡乐康提供的醋酸纤维素全配方包衣预混剂(
Figure BDA0003742310160000071
CA)。
根据本发明的实施方案，本发明的沙库巴曲缬沙坦钠缓释组合物在体积为900ml的pH 6.8磷酸盐缓冲液，采用USP第二法转速50rpm进行溶出实验，沙库巴曲和缬沙坦的24小时累积释放度均可达85％以上。
根据本发明示例性的实施方案，所述的含药层片芯可以为以下任一配方：
配方一：28.25％沙库巴曲缬沙坦钠、25.00％山梨醇、21.25％一水乳糖、2.50％氯化钠、21.50％羟丙甲纤维素、0.50％胶态二氧化硅、1.00％硬脂酸镁，所述的百分比是指各组分的质量占含药层片芯总质量的百分比；
配方二：56.50％沙库巴曲缬沙坦钠、20.00％山梨醇、10.00％一水乳糖、1.50％氯化钠、10.50％羟丙甲纤维素、0.50％胶态二氧化硅、1.00％硬脂酸镁，所述的百分比是指各组分的质量占含药层片芯总质量的百分比；
配方三：37.67％沙库巴曲缬沙坦钠、36.66％山梨醇、3.67％氯化钠、21.00％羟丙甲纤维素、1.00％硬脂酸镁，所述的百分比是指各组分的质量占含药层片芯总质量的百分比；
配方四：56.50％沙库巴曲缬沙坦钠、25.00％山梨醇、2.50％氯化钠、15.00％羟丙甲纤维素、1.00％硬脂酸镁，所述的百分比是指各组分的质量占含药层片芯总质量的百分比；
配方五：33.93％沙库巴曲缬沙坦钠、48.06％聚氧乙烯、3.00％氯化钠、13.81％羟丙甲纤维素、1.20％硬脂酸镁，所述的百分比是指各组分的质量占含药层片芯总质量的百分比；
配方六：67.87％沙库巴曲缬沙坦钠、24.02％聚氧乙烯、1.5％氯化钠、5.41％羟丙甲纤维素、1.20％硬脂酸镁，所述的百分比是指各组分的质量占含药层片芯总质量的百分比；
配方七：37.70％沙库巴曲缬沙坦钠、38.63％共聚维酮、18.67％羟乙基纤维素、2.33％滑石粉、0.67％胶态二氧化硅、2.00％硬脂酸镁，所述的百分比是指各组分的质量占含药层片芯总质量的百分比；
配方八：75.40％沙库巴曲缬沙坦钠、11.60％共聚维酮、8.33％羟乙基纤维素、1.00％滑石粉、0.67％胶态二氧化硅、3.00％硬脂酸镁，所述的百分比是指各组分的质量占含药层片芯总质量的百分比；
配方九：40.39％沙库巴曲缬沙坦钠、26.90％共聚维酮、27.00％羟乙基纤维素、2.86％滑石粉、0.71％胶态二氧化硅、2.14％硬脂酸镁，所述的百分比是指各组分的质量占含药层片芯总质量的百分比；
配方十：75.40％沙库巴曲缬沙坦钠、19.93％聚氧乙烯、1.00％滑石粉、0.67％胶态二氧化硅、3.00％硬脂酸镁，所述的百分比是指各组分的质量占含药层片芯总质量的百分比；
配方十一：37.70％沙库巴曲缬沙坦钠、28.20％共聚维酮、28.66％羟乙基纤维素、2.67％滑石粉、0.67％胶态二氧化硅、2.00％硬脂酸镁、0.10％黄氧化铁，所述的百分比是指各组分的质量占含药层片芯总质量的百分比；
配方十二：75.40％沙库巴曲缬沙坦钠、6.83％共聚维酮、12.00％羟乙基纤维素、2.67％滑石粉、0.67％胶态二氧化硅、2.33％硬脂酸镁、0.10％黄氧化铁，所述的百分比是指各组分的质量占含药层片芯总质量的百分比。
根据本发明示例性的实施方案，所述的助推层片芯为以下配方中的任意一种：
配方一：65.86％聚氧乙烯、31.74％氯化钠、1.20％红氧化铁、1.20％硬脂酸镁，所述的百分比是指各组分的质量占助推层片芯总质量的百分比；
配方二：73.00％聚氧乙烯、20.00％共聚维酮、1.00％红氧化铁、5.00％氯化钠、1.00％硬脂酸镁，所述的百分比是指各组分的质量占助推层片芯总质量的百分比；
配方三：60.83％聚氧乙烯、8.33％共聚维酮、29.17％氯化钠、0.83％红氧化铁、0.84％硬脂酸镁，所述的百分比是指各组分的质量占助推层片芯总质量的百分比；
配方四：82.00％聚氧乙烯、10.00％共聚维酮、5.00％氯化钠、1.00％红氧化铁、2.00％硬脂酸镁，所述的百分比是指各组分的质量占助推层片芯总质量的百分比；
配方五：63.00％聚氧乙烯、10.00％共聚维酮、25.00％氯化钠、1.00％红氧化铁、1.00％硬脂酸镁，所述的百分比是指各组分的质量占助推层片芯总质量的百分比。
根据本发明示例性的实施方案，所述的包衣为以下任一组成：
包衣一：9.00％醋酸纤维素、1.00％聚乙二醇4000，所述的百分比是指各组分的质量占药片片芯总质量的百分比；
包衣溶剂为丙酮和水，例如丙酮与水的质量比为9:1；包衣溶液的固含量为5％，所述的固含量为固体物质总质量占包衣溶液总质量的百分比；
包衣二：7.20％醋酸纤维素和0.80％聚乙二醇4000，所述的百分比是指各组分的质量占药片片芯总质量的百分比；
包衣溶剂为丙酮和水，例如丙酮与水的质量比为9:1；包衣溶液的固含量为5％，所述的固含量为固体物质总质量占包衣溶液总质量的百分比。
包衣三：6％醋酸纤维素和3％聚乙二醇4000，所述的百分比是指各组分的质量占药片片芯总质量的百分比；
包衣溶剂为丙酮和水，例如丙酮与水的质量比为9:1；包衣溶液的固含量为5％，所述的固含量为固体物质总质量占包衣溶液总质量的百分比。
在一种实施方案中，所述包衣溶液为包衣溶剂和醋酸纤维素、聚乙二醇4000的混合溶液。
上述药片片芯由含药层片芯和助推层片芯组成；当不含有助推层片芯时，药片片芯即为含药层片芯。
本发明还提供上述缓释组合物的制备方法，包括如下步骤：
将含药层片芯的组分单独混合后，压制，得到含药层片芯(制备工艺可为粉末直压、干法制粒、湿法制粒等)；所述含药层片芯包衣(半透膜包衣)后在含药层一侧打孔，即可得到所述的沙库巴曲缬沙坦钠缓释组合物。
在一种实施方案中，所述制备方法包括如下具体步骤：
步骤1)：将含药层片芯中除了润滑剂之外的组分过筛、混合，然后再与润滑剂混合，得到含药层混合物；
或者，将含药层片芯中除了助流剂、润滑剂之外的组分过筛、混合，然后再与助流剂、润滑剂混合，得到含药层混合物；
步骤2)：将步骤1得到的含药层混合物与润滑剂混合、压片，得到含药片芯；
步骤3)：将步骤2)得到的含药层片芯进行包衣、老化，得到包衣片；
步骤4)将步骤3)得到的包衣片进行打孔，得到沙库巴曲缬沙坦钠缓释片。
根据本发明的实施方案，步骤1)中，所述的过筛，可以为60目的筛或40目的筛。
根据本发明的实施方案，步骤1)中，所述的混合可以在混合机，例如混合罐中进行。所述的混合的速度可以为18r/min，所述的混合的时间可以为1分钟～2小时，例如20分钟。
根据本发明的实施方案，步骤2)所述含药片芯的硬度为100N～160N。
根据本发明的实施方案，步骤3)中，所述的包衣的温度优选为25℃～45℃，例如30℃。
根据本发明的实施方案，步骤3)中，所述的包衣优选包衣增重6％～20％，所述的百分比是指(沙库巴曲缬沙坦钠包衣片的重量-含药层片芯的重量)/含药层片芯的重量×100％。
根据本发明的实施方案，步骤3)中，所述的老化的温度优选为20℃～60℃，例如45℃。
根据本发明的实施方案，步骤3)中，所述的老化的时间优选为10小时～30小时，例如24小时。
根据本发明的实施方案，步骤4)中，所述的打孔可以在含药层一侧中心位置打孔。所述的打孔的孔径可以为0.4毫米～0.7毫米。
本发明还提供一种缓释组合物的制备方法，包括：将含药层片芯的组分与助推层片芯的组分均单独混合后，压制，得到双层片芯(各层混合粉的制备工艺可为粉末直压、干法制粒、湿法制粒等)；所述双层片芯包衣(半透膜包衣)后，在含药层一侧打孔，即可得到所述的沙库巴曲缬沙坦钠缓释组合物。
在一种实施方案中，所述制备方法包括如下具体步骤：
步骤A1)：将含药层片芯中除了润滑剂之外的组分过筛、混合，然后再与润滑剂混合，得到含药层混合物；
步骤A2)：将助推层片芯中除了润滑剂之外的组分过筛、混合，然后再与润滑剂混合，得到助推层混合物；
步骤A3)：将步骤A1)得到的含药层混合物与步骤A2)中得到的助推层混合物进行压片，得到含药片芯；
步骤A4)将步骤A3)得到的含药片芯进行包衣、老化，得到包衣片；
步骤A5)将步骤A4)得到的包衣片在含药层一侧进行打孔，得到沙库巴曲缬沙坦钠缓释片。
根据本发明的实施方案，步骤A1)和步骤A2)中，所述的过筛，可以为40目或60目的筛。
根据本发明的实施方案，步骤A1)和步骤A2)中，所述的混合可以在混合机，例如混合罐中进行。所述的混合的速度可以为18r/min，所述的混合的时间可以为1分钟～2小时，例如5分钟、10分钟或15分钟。
根据本发明的实施方案，步骤A4)中，所述的包衣的温度优选25℃～45℃，例如30℃。
根据本发明的实施方案，步骤A4)中，所述的包衣优选包衣增重6％～20％，所述的百分比是指(沙库巴曲缬沙坦钠包衣片的重量-含药片芯的重量)/含药片芯的重量×100％。
根据本发明的实施方案，步骤A4)中，所述的老化的温度优选为20℃～60℃，例如45℃。
根据本发明的实施方案，步骤A4)中，所述的老化的时间优选为10小时～30小时，例如24小时。
根据本发明的实施方案，步骤A5)中，所述的打孔可以在含药面中心位置打孔。例如，所述的打孔的孔径可以为0.4毫米～0.7毫米。
本发明还提供了一种沙库巴曲缬沙坦钠缓释制剂，其包含所述的沙库巴曲缬沙坦钠缓释组合物。
根据本发明的实施方案，所述的沙库巴曲缬沙坦钠缓释制剂可以为缓释片、缓释微丸、缓释胶囊等。
本发明还提供了所述的沙库巴曲缬沙坦缓释组合物或者所述的沙库巴曲缬沙坦缓释制剂在制备治疗和/或预防射血分数降低的慢性心力衰竭的药物中的应用。
本发明还提供了治疗和或预防射血分数降低的慢性心力衰竭的方法，其为给有需要的患者施用有效剂量的所述的沙库巴曲缬沙坦缓释制剂。
本发明所用试剂和原料均市售可得。
本发明的有益效果：
本发明提供了一种与现有技术不同的缓释效果好、释放平稳、慢性心力衰竭患者顺应性好的沙库巴曲缬沙坦钠缓释组合物、其制备方法及应用。本发明的沙库巴曲缬沙坦钠缓释组合物，其释药行为不受介质环境pH、胃肠蠕动、食物等因素的影响，体内外相关性好，可以使沙库巴曲和缬沙坦钠在24小时内同步、平缓释放，达到较好的治疗效果；相比普通速释制剂而言，其优势在于：(1)减少了服药次数，通过缓释作用能达到良好的治疗效果，提高患者的顺应性；(2)对于老人或儿童等吞咽困难的人群，有利于提高其服药依从性；(3)避免患者随意中断用药，预防疾病复发和恶性并发症进展；(4)每日一次，按照临床表现选用合适的规格，给药次数少，用药方便，毒副作用较小。
附图说明
图1示出了在pH6.8磷酸盐缓冲液中，实施例I-1中沙库巴曲和缬沙坦的溶出曲线图；
图2示出了在pH6.8磷酸盐缓冲液中，实施例I-2中沙库巴曲和缬沙坦的溶出曲线图；
图3示出了在pH6.8磷酸盐缓冲液中，实施例I-3中沙库巴曲和缬沙坦的溶出曲线图；
图4示出了在pH6.8磷酸盐缓冲液中，实施例I-4中沙库巴曲和缬沙坦的溶出曲线图；
图5示出了在pH6.8磷酸盐缓冲液中，实施例I-5中沙库巴曲和缬沙坦的溶出曲线图；
图6示出了在pH6.8磷酸盐缓冲液中，实施例I-6中沙库巴曲和缬沙坦的溶出曲线图；
图7示出了在pH6.8磷酸盐缓冲液中，实施例II-1中沙库巴曲和缬沙坦的溶出曲线图；
图8示出了在pH6.8磷酸盐缓冲液中，实施例II-2中沙库巴曲和缬沙坦的溶出曲线图；
图9示出了在pH6.8磷酸盐缓冲液中，实施例II-3中沙库巴曲和缬沙坦的溶出曲线图；
图10示出了在pH4.5醋酸盐缓冲液中，实施例II-3中沙库巴曲和缬沙坦的溶出曲线图；
图11示出了在水溶液中，实施例II-3中沙库巴曲和缬沙坦的溶出曲线图；
图12示在pH6.8磷酸盐缓冲液中，实施例II-4中沙库巴曲和缬沙坦的溶出曲线图；
图13示出了在pH6.8磷酸盐缓冲液中，实施例II-5中沙库巴曲和缬沙坦的溶出曲线图；
图14示出了在pH6.8磷酸盐缓冲液中，实施例II-6中沙库巴曲和缬沙坦的溶出曲线图；
图15示出了在pH4.5醋酸盐缓冲液中，实施例II-6中沙库巴曲和缬沙坦的溶出曲线图；
图16示出了在水溶液中，实施例II-6中沙库巴曲和缬沙坦的溶出曲线图；
图17示出了在pH6.8磷酸盐缓冲液中，实施例II-7中沙库巴曲和缬沙坦的溶出曲线图；
图18示出了在pH6.8磷酸盐缓冲液中，实施例II-8中沙库巴曲和缬沙坦的溶出曲线图。
具体实施方式
下文将结合具体实施例对本发明的技术方案做更进一步的详细说明。应当理解，下列实施例仅为示例性地说明和解释本发明，而不应被解释为对本发明保护范围的限制。凡基于本发明上述内容所实现的技术均涵盖在本发明旨在保护的范围内。
除非另有说明，以下实施例中使用的原料和试剂均为市售商品，或者可以通过已知方法制备。
溶出实验：本发明的沙库巴曲缬沙坦钠缓释组合物采用在体积为900ml的pH 6.8磷酸盐缓冲液，采用USP第二法转速50rpm的溶出方法进行溶出实验。
实施例I-1～2
Figure BDA0003742310160000121
Figure BDA0003742310160000131
制备过程：
将上述沙库巴曲缬沙坦钠通过60目筛网处理；山梨醇、胶态二氧化硅过40目去团。
步骤1：将上述处方中的沙库巴曲缬沙坦钠、山梨醇、一水乳糖、氯化钠、羟丙甲纤维素置于混合锅中，设置混合速度18r/min，混合20分钟，得到含药层混合物；
步骤2：将步骤1得到的含药层混合物与胶态二氧化硅混合，设置混合速度18r/min，混合5分钟；再加入硬脂酸镁，设置混合速度18r/min，混合5分钟；然后置于旋转压片机上，压制成单片400mg、硬度100N～160N，压制浅弧圆形含药片芯；
步骤3：
根据以下步骤配制缓释包衣溶液：将纯化水加入烧杯中，使用磁力搅拌器进行搅拌，在搅拌过程中加入丙酮，全部加入后搅拌5分钟，使之混合均匀；再缓慢加入
Figure BDA0003742310160000133
CA，持续搅拌30分钟～120分钟使之完全溶解，得到缓释包衣溶液；
对步骤2得到的含药片芯用上述缓释包衣溶液进行包衣，使用8rpm～15rpm的包衣锅转速进行转动，进风风量控制在30m3/h～120m3/h，片床温度控制在25℃～35℃，喷液速度设定在5rpm～20rpm范围进行喷液，持续包衣使之包衣增重分别为10.3％和10.1％停止喷液，再以片床温度30℃～35℃进行干燥5分钟～10分钟，出片；然后放置于设定温度45℃的鼓风干燥箱中，进行老化，24小时后，得到包衣片；
步骤4：将步骤3得到的包衣片，进行激光打孔，小孔尺寸0.4～0.7mm得到沙库巴曲缬沙坦钠缓释片。
以上步骤制得的沙库巴曲缬沙坦钠缓释片溶出数据如表1和图1-2所示。
表1实施例I-1～2制得的沙库巴曲缬沙坦钠缓释片的溶出度
Figure BDA0003742310160000132
实施例I-3～4
Figure BDA0003742310160000141
制备过程：
将上述沙库巴曲缬沙坦钠通过60目筛网处理；山梨醇过40目去团。
步骤1：将上述处方中的沙库巴曲缬沙坦钠、山梨醇、氯化钠、羟丙甲纤维素置于混合锅中，设置混合速度18r/min，混合20分钟，再加入内加硬脂酸镁，设置混合速度18r/min，混合5分钟；得到含药层混合物；
步骤2：将步骤1得到的含药层混合物置于干法制粒机中，调节设备参数，使之能压制成有一定硬度的大片，再用1.0mm筛网进行整粒；再与硬脂酸镁混合，设置混合速度18r/min，混合5分钟；然后再置于旋转压片机上，压制成浅弧圆形含药片芯；
步骤3：
根据以下步骤配制缓释包衣溶液：将纯化水加入烧杯中，使用磁力搅拌器进行搅拌，在搅拌过程中加入丙酮，全部加入后搅拌5分钟，使之混合均匀；再缓慢加入
Figure BDA0003742310160000142
CA，持续搅拌30分钟～120分钟使之完全溶解，得到缓释包衣溶液；
对步骤2得到的含药片芯用上述缓释包衣溶液进行包衣，使用8rpm～15rpm的包衣锅转速进行转动，进风风量控制在30m3/h～120m3/h，片床温度控制在25℃～35℃，喷液速度设定在5rpm～20rpm范围进行喷液，持续包衣使之包衣增重分别为7.9％和8.2％停止喷液，再以片床温度30℃～35℃进行干燥5分钟～10分钟，出片；然后放置于设定温度45℃的鼓风干燥箱中，进行老化，24小时后得到包衣片；
步骤4：将步骤3得到的包衣片，进行激光打孔，小孔尺寸0.4～0.7mm得到沙库巴曲缬沙坦钠缓释片。
以上步骤制得的沙库巴曲缬沙坦钠缓释片溶出数据如表2和图3-4所示。
表2实施例I-3～4制得的沙库巴曲缬沙坦钠缓释片的溶出度
Figure BDA0003742310160000151
实施例I-5～6
Figure BDA0003742310160000152
Figure BDA0003742310160000161
制备过程：
将上述沙库巴曲缬沙坦钠通过60目筛网处理。
步骤1：将上述处方中含药层的沙库巴曲缬沙坦钠、聚氧乙烯、氯化钠、羟丙甲纤维素置于混合锅中，设置混合速度18r/min，混合20分钟；再加入含药层的硬脂酸镁，设置混合速度18r/min，混合5分钟，得到含药层混合物；
步骤2：将上述处方中助推层的聚氧乙烯、氯化钠、红氧化铁置于混合锅中，设置混合速度18r/min，混合10分钟；再加入助推层的硬脂酸镁，设置混合速度18r/min，混合5分钟，得到助推层混合物；
步骤3：将步骤1得到的含药层混合物和步骤2得到的助推层混合物置于旋转压片机上，调节设备参数，使含药层的片重为333mg，助推层的片重为167mg，总片重为500mg，硬度100N～180N，压制浅弧圆形含药片芯；
步骤4：
根据以下步骤配制缓释包衣溶液：将纯化水加入烧杯中，使用磁力搅拌器进行搅拌，在搅拌过程中加入丙酮，全部加入后搅拌5分钟，使之混合均匀；再缓慢加入
Figure BDA0003742310160000163
CA，持续搅拌30分钟～90分钟使之完全溶解，得到缓释包衣溶液；
对步骤3得到的含药片芯用上述缓释包衣溶液进行包衣，使用8rpm～15rpm的转速进行转动，片床温度控制在25℃～35℃，喷液速度设定在5rpm～20rpm范围进行喷液，持续包衣使之包衣增重8.2％和8.0％停止喷液，再以片床温度30℃～35℃进行干燥5分钟～10分钟，出片；然后放置于设定温度45℃的鼓风干燥箱中，进行老化，24小时后得到包衣片；
步骤5：将步骤4得到的包衣片，进行激光打孔，打孔面应为含药层(白色对应面)小孔尺寸0.4～0.7mm得到沙库巴曲缬沙坦钠缓释片。
以上步骤制得的沙库巴曲缬沙坦钠缓释片溶出数据如表1和图5-6所示。
表3实施例I-5～6制得的沙库巴曲缬沙坦钠缓释片的溶出度
Figure BDA0003742310160000162
Figure BDA0003742310160000171
实施例II-1
Figure BDA0003742310160000172
制备过程：
将上述沙库巴曲缬沙坦钠通过60目筛网处理。
步骤1：将上述处方中含药层的沙库巴曲缬沙坦钠、共聚维酮、羟乙基纤维素、胶态二氧化硅、滑石粉置于混合锅中，设置混合速度18r/min，混合20分钟；再将混合物料进行干法制粒整粒，最后加入含药层的硬脂酸镁，设置混合速度18r/min，混合5分钟，得到含药层混合物；
步骤2：将上述处方中助推层的聚氧乙烯、氯化钠、共聚维酮、红氧化铁置于混合锅中，设置混合速度18r/min，混合10分钟；再加入助推层的硬脂酸镁，设置混合速度18r/min，混合5分钟，得到助推层混合物；
步骤3：将步骤1得到的含药层混合物和步骤2得到的助推层混合物置于旋转压片机上，调节设备参数，使含药层的片重为300mg，助推层的片重为100mg，总片重为400mg，硬度100N～180N，压制浅弧圆形含药片芯；
步骤4：
根据以下步骤配制缓释包衣溶液：将纯化水加入烧杯中，使用磁力搅拌器进行搅拌，在搅拌过程中加入丙酮，全部加入后搅拌5分钟，使之混合均匀；再缓慢加入
Figure BDA0003742310160000182
CA，持续搅拌30分钟～90分钟使之完全溶解，得到缓释包衣溶液；
对步骤3得到的含药片芯用上述缓释包衣溶液进行包衣，使用8rpm～15rpm的转速进行转动，片床温度控制在25℃～35℃，喷液速度设定在5rpm～20rpm范围进行喷液，持续包衣使之包衣增重在8.0％～11.0％时停止喷液，再以片床温度30℃～35℃进行干燥5分钟～10分钟，出片；然后放置于设定温度45℃的鼓风干燥箱中，进行老化，24小时后得到包衣片；
步骤5：将步骤4得到的包衣片，进行激光打孔，打孔面应为含药层(白色对应面)小孔尺寸0.4～0.7mm得到沙库巴曲缬沙坦钠缓释片。
以上步骤制得的沙库巴曲缬沙坦钠缓释片在pH6.8磷酸盐中的溶出数据如表4和图7所示。
表4实施例II-1制得的沙库巴曲缬沙坦钠缓释片的溶出度
Figure BDA0003742310160000181
实施例II-2
Figure BDA0003742310160000191
制备过程：
将上述沙库巴曲缬沙坦钠通过60目筛网处理。
步骤1：将上述处方中含药层除润滑剂硬脂酸镁外的原辅料置于混合锅中，设置混合速度18r/min，混合20分钟；再将混合物料进行干法制粒整粒，最后加入含药层的硬脂酸镁，设置混合速度18r/min，混合5分钟，得到含药层混合物；
步骤2：将上述处方中助推层的聚氧乙烯、氯化钠、共聚维酮、红氧化铁置于混合锅中，设置混合速度18r/min，混合10分钟；再加入助推层的硬脂酸镁，设置混合速度18r/min，混合5分钟，得到助推层混合物；
步骤3：将步骤1得到的含药层混合物和步骤2得到的助推层混合物置于旋转压片机上，调节设备参数，使含药层的片重为280mg，助推层的片重为120mg，总片重为400mg，硬度100N～180N，压制浅弧圆形含药片芯；
步骤4：
根据以下步骤配制缓释包衣溶液：将纯化水加入烧杯中，使用磁力搅拌器进行搅拌，在搅拌过程中加入丙酮，全部加入后搅拌5分钟，使之混合均匀；再缓慢加入
Figure BDA0003742310160000203
CA，持续搅拌30分钟～90分钟使之完全溶解，得到缓释包衣溶液；
对步骤3得到的含药片芯用上述缓释包衣溶液进行包衣，使用8rpm～15rpm的转速进行转动，片床温度控制在25℃～35℃，喷液速度设定在5rpm～20rpm范围进行喷液，持续包衣使之包衣增重在8.0％～11.0％时停止喷液，再以片床温度30℃～35℃进行干燥5分钟～10分钟，出片；然后放置于设定温度45℃的鼓风干燥箱中，进行老化，24小时后得到包衣片；
步骤5：将步骤4得到的包衣片，进行激光打孔，打孔面应为含药层(白色对应面)小孔尺寸0.4～0.7mm得到沙库巴曲缬沙坦钠缓释片。
以上步骤制得的沙库巴曲缬沙坦钠缓释片在pH6.8磷酸盐中的溶出数据如表5和图8所示。
表5实施例II-2制得的沙库巴曲缬沙坦钠缓释片的溶出度
Figure BDA0003742310160000201
实施例II-3
Figure BDA0003742310160000202
Figure BDA0003742310160000211
制备过程：
将上述沙库巴曲缬沙坦钠通过60目筛网处理。
步骤1：将上述处方中含药层的沙库巴曲缬沙坦钠、共聚维酮、羟乙基纤维素、黄氧化铁、胶态二氧化硅、滑石粉置于混合锅中，设置混合速度18r/min，混合20分钟；再将混合物料进行干法制粒整粒，最后加入含药层的硬脂酸镁，设置混合速度18r/min，混合5分钟，得到含药层混合物；
步骤2：将上述处方中助推层的聚氧乙烯、氯化钠、共聚维酮、红氧化铁置于混合锅中，设置混合速度18r/min，混合10分钟；再加入助推层的硬脂酸镁，设置混合速度18r/min，混合5分钟，得到助推层混合物；
步骤3：将步骤1得到的含药层混合物和步骤2得到的助推层混合物置于旋转压片机上，调节设备参数，使含药层的片重为300mg，助推层的片重为100mg，总片重为400mg，硬度100N～180N，压制浅弧圆形含药片芯；
步骤4：
根据以下步骤配制缓释包衣溶液：将纯化水加入烧杯中，使用磁力搅拌器进行搅拌，在搅拌过程中加入丙酮，全部加入后搅拌5分钟，使之混合均匀；再缓慢加入
Figure BDA0003742310160000212
CA，持续搅拌30分钟～90分钟使之完全溶解，得到缓释包衣溶液；
对步骤3得到的含药片芯用上述缓释包衣溶液进行包衣，使用8rpm～15rpm的转速进行转动，片床温度控制在25℃～35℃，喷液速度设定在5rpm～20rpm范围进行喷液，持续包衣使之包衣增重在8.0％～14.0％时停止喷液，再以片床温度30℃～35℃进行干燥5分钟～10分钟，出片；然后放置于设定温度45℃的鼓风干燥箱中，进行老化，24小时后得到包衣片；
步骤5：将步骤4得到的包衣片，进行激光打孔，打孔面应为含药层(白色对应面)小孔尺寸0.4～0.7mm得到沙库巴曲缬沙坦钠缓释片。
以上步骤制得的沙库巴曲缬沙坦钠缓释片在pH6.8磷酸盐、水和pH4.5醋酸盐介质中的溶出数据如表6和图9、图11和图10所示。
表6实施例II-3制得的沙库巴曲缬沙坦钠缓释片的溶出度
Figure BDA0003742310160000221
实施例II-4
Figure BDA0003742310160000222
Figure BDA0003742310160000231
制备过程：
将上述沙库巴曲缬沙坦钠通过60目筛网处理。
步骤1：将上述处方中含药层的沙库巴曲缬沙坦钠、共聚维酮、羟乙基纤维素、胶态二氧化硅、滑石粉置于混合锅中，设置混合速度18r/min，混合20分钟；再将混合物料进行干法制粒整粒，最后加入含药层的硬脂酸镁，设置混合速度18r/min，混合5分钟，得到含药层混合物；
步骤2：将上述处方中助推层的聚氧乙烯、氯化钠、共聚维酮、红氧化铁置于混合锅中，设置混合速度18r/min，混合10分钟；再加入助推层的硬脂酸镁，设置混合速度18r/min，混合5分钟，得到助推层混合物；
步骤3：将步骤1得到的含药层混合物和步骤2得到的助推层混合物置于旋转压片机上，调节设备参数，使含药层的片重为300mg，助推层的片重为100mg，总片重为400mg，硬度100N～180N，压制浅弧圆形含药片芯；
步骤4：
根据以下步骤配制缓释包衣溶液：将纯化水加入烧杯中，使用磁力搅拌器进行搅拌，在搅拌过程中加入丙酮，全部加入后搅拌5分钟，使之混合均匀；再缓慢加入
Figure BDA0003742310160000232
CA，持续搅拌30分钟～90分钟使之完全溶解，得到缓释包衣溶液；
对步骤3得到的含药片芯用上述缓释包衣溶液进行包衣，使用8rpm～15rpm的转速进行转动，片床温度控制在25℃～35℃，喷液速度设定在5rpm～20rpm范围进行喷液，持续包衣使之包衣增重在8.0％～11.0％时停止喷液，再以片床温度30℃～35℃进行干燥5分钟～10分钟，出片；然后放置于设定温度45℃的鼓风干燥箱中，进行老化，24小时后得到包衣片；
步骤5：将步骤4得到的包衣片，进行激光打孔，打孔面应为含药层(白色对应面)小孔尺寸0.4～0.7mm得到沙库巴曲缬沙坦钠缓释片。
以上步骤制得的沙库巴曲缬沙坦钠缓释片在pH6.8磷酸盐中的溶出数据如表7和图12所示。
表7实施例II-4制得的沙库巴曲缬沙坦钠缓释片的溶出度
Figure BDA0003742310160000241
实施例II-5
Figure BDA0003742310160000242
Figure BDA0003742310160000251
制备过程：
将上述沙库巴曲缬沙坦钠通过60目筛网处理。
步骤1：将上述处方中含药层除润滑剂硬脂酸镁外的原辅料置于混合锅中，设置混合速度18r/min，混合20分钟；再将混合物料进行干法制粒整粒，最后加入含药层的硬脂酸镁，设置混合速度18r/min，混合5分钟，得到含药层混合物；
步骤2：将上述处方中助推层的聚氧乙烯、氯化钠、共聚维酮、红氧化铁置于混合锅中，设置混合速度18r/min，混合10分钟；再加入助推层的硬脂酸镁，设置混合速度18r/min，混合5分钟，得到助推层混合物；
步骤3：将步骤1得到的含药层混合物和步骤2得到的助推层混合物置于旋转压片机上，调节设备参数，按含药层和助推层的目标重量进行压片，得到总片重为400mg，硬度100N～180N，压制浅弧圆形含药片芯；
步骤4：
根据以下步骤配制缓释包衣溶液：将纯化水加入烧杯中，使用磁力搅拌器进行搅拌，在搅拌过程中加入丙酮，全部加入后搅拌5分钟，使之混合均匀；再缓慢加入
Figure BDA0003742310160000253
CA，持续搅拌30分钟～90分钟使之完全溶解，得到缓释包衣溶液；
对步骤3得到的含药片芯用上述缓释包衣溶液进行包衣，使用8rpm～15rpm的转速进行转动，片床温度控制在25℃～35℃，喷液速度设定在5rpm～20rpm范围进行喷液，持续包衣使之包衣增重在8.0％～11.0％时停止喷液，再以片床温度30℃～35℃进行干燥5分钟～10分钟，出片；然后放置于设定温度45℃的鼓风干燥箱中，进行老化，24小时后得到包衣片；
步骤5：将步骤4得到的包衣片，进行激光打孔，打孔面应为含药层(白色对应面)小孔尺寸0.4～0.7mm得到沙库巴曲缬沙坦钠缓释片。
以上步骤制得的沙库巴曲缬沙坦钠缓释片在pH6.8磷酸盐中的溶出数据如表8和图13所示。
表8实施例II-5制得的沙库巴曲缬沙坦钠缓释片的溶出度
Figure BDA0003742310160000252
Figure BDA0003742310160000261
实施例II-6
Figure BDA0003742310160000262
制备过程：
将上述沙库巴曲缬沙坦钠通过60目筛网处理。
步骤1：将上述处方中含药层的沙库巴曲缬沙坦钠、共聚维酮、羟乙基纤维素、黄氧化铁、胶态二氧化硅、滑石粉置于混合锅中，设置混合速度18r/min，混合20分钟；再将混合物料进行干法制粒整粒，最后加入含药层的硬脂酸镁，设置混合速度18r/min，混合5分钟，得到含药层混合物；
步骤2：将上述处方中助推层的聚氧乙烯、氯化钠、共聚维酮、红氧化铁置于混合锅中，设置混合速度18r/min，混合10分钟；再加入助推层的硬脂酸镁，设置混合速度18r/min，混合5分钟，得到助推层混合物；
步骤3：将步骤1得到的含药层混合物和步骤2得到的助推层混合物置于旋转压片机上，调节设备参数，使含药层的片重为300mg，助推层的片重为100mg，总片重为400mg，硬度100N～180N，压制浅弧圆形含药片芯；
步骤4：
根据以下步骤配制缓释包衣溶液：将纯化水加入烧杯中，使用磁力搅拌器进行搅拌，在搅拌过程中加入丙酮，全部加入后搅拌5分钟，使之混合均匀；再缓慢加入
Figure BDA0003742310160000272
CA，持续搅拌30分钟～90分钟使之完全溶解，得到缓释包衣溶液；
对步骤3得到的含药片芯用上述缓释包衣溶液进行包衣，使用8rpm～15rpm的转速进行转动，片床温度控制在25℃～35℃，喷液速度设定在5rpm～20rpm范围进行喷液，持续包衣使之包衣增重在8.0％～14.0％时停止喷液，再以片床温度30℃～35℃进行干燥5分钟～10分钟，出片；然后放置于设定温度45℃的鼓风干燥箱中，进行老化，24小时后得到包衣片；
步骤5：将步骤4得到的包衣片，进行激光打孔，打孔面应为含药层(白色对应面)小孔尺寸0.4～0.7mm得到沙库巴曲缬沙坦钠缓释片。
以上步骤制得的沙库巴曲缬沙坦钠缓释片在pH6.8磷酸盐缓冲液、水和pH4.5醋酸盐介质中的溶出数据如表9和图14、图16和图15所示。说明该缓释片在正常的生理条件中释放不受环境介质影响。
表9实施例II-6制得的沙库巴曲缬沙坦钠缓释片的溶出度
Figure BDA0003742310160000271
Figure BDA0003742310160000281
实施例II-7
将沙库巴曲缬沙坦钠制备成胃滞留缓释片剂，处方设计如下：
Figure BDA0003742310160000282
制备过程：
将上述沙库巴曲缬沙坦钠通过60目筛网处理。
步骤1：将上述处方中除润滑剂以外的原辅料置于混合锅中，设置混合速度18r/min，混合20分钟；再加入处方量的硬脂酸镁，设置混合速度18r/min，混合5分钟，得到物料混合物；
步骤2：将步骤1得到的混合物置于旋转压片机上，调节设备参数，调节片重为1000mg，硬度为140～220N进行压片。
以上步骤制得的沙库巴曲缬沙坦钠缓释片在pH6.8磷酸盐缓冲液中的溶出数据如表10和图17所示。
表10实施例II-7制得的沙库巴曲缬沙坦钠缓释片的溶出度
Figure BDA0003742310160000283
Figure BDA0003742310160000291
实施例II-8
将沙库巴曲缬沙坦钠制备成普通凝胶骨架缓释片，处方设计如下：
Figure BDA0003742310160000292
制备过程：
将上述沙库巴曲缬沙坦钠通过60目筛网处理。
步骤1：将上述处方中除润滑剂以外的原辅料置于混合锅中，设置混合速度18r/min，混合20分钟；再加入处方量的硬脂酸镁，设置混合速度18r/min，混合5分钟，得到物料混合物；
步骤2：将步骤1得到的混合物置于旋转压片机上，调节设备参数，调节片重为500mg，硬度为100～180N进行压片。
以上步骤制得的沙库巴曲缬沙坦钠缓释片在pH6.8磷酸盐缓冲液中的溶出数据如表11和图18所示。
表11实施例II-8制得的沙库巴曲缬沙坦钠缓释片的溶出度
Figure BDA0003742310160000293
Figure BDA0003742310160000301
由实施例II-7～实施例II-8结果可见，胃滞留缓释片和普通凝胶骨架缓释片，在体外溶出中，沙库巴曲和缬沙坦释放速度差异较大，不能达到同步释放。
由实施例I-1～实施例I-6和实施例II-1～实施例II-6结果可见，在体外溶出中，本发明开发的渗透泵剂型中，沙库巴曲缬沙坦钠缓释片中的沙库巴曲和缬沙坦可达到长效同步释放，满足一日一次的给药需求；且释药行为不受介质环境pH的影响。
以上，对本发明的实施方式进行了说明。但是，本发明不限定于上述实施方式。凡在本发明的精神和原则之内，所做的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (10)

1.一种沙库巴曲缬沙坦钠缓释组合物，其为24小时缓慢释放药物，其特征在于，沙库巴曲和缬沙坦的溶出同时满足以下三个特征：
A)在1小时内溶出不超过40％的药物活性成分；
B)在6小时内溶出10％～70％的药物活性成分；
C)在24小时内溶出不低于65％的药物活性成分；
所述的药物活性成分可以选自沙库巴曲缬沙坦钠、或其药学上可接受的其他盐型、溶剂合物及水合物中的一种、两种或更多种；
优选地，所述的沙库巴曲缬沙坦钠缓释组合物，沙库巴曲溶出同时满足以下三个特征：
A)在1小时内溶出不超过35％的药物活性成分；
B)在6小时内溶出10％～70％的药物活性成分；
C)在24小时内溶出不低于70％的药物活性成分；
缬沙坦溶出同时满足以下三个特征：
A)在1小时内溶出不超过35％的药物活性成分；
B)在6小时内溶出15％～70％的药物活性成分；
C)在24小时内溶出不低于75％的药物活性成分；
优选地，所述的沙库巴曲缬沙坦钠缓释组合物，沙库巴曲溶出同时满足以下三个特征：
A)在1小时内溶出不超过25％的药物活性成分；
B)在6小时内溶出10％～65％的药物活性成分；
C)在24小时内溶出不低于75％的药物活性成分；
缬沙坦溶出同时满足以下三个特征：
A)在1小时内溶出不超过30％的药物活性成分；
B)在6小时内溶出10％～65％的药物活性成分；
C)在24小时内溶出不低于75％的药物活性成分；
优选地，所述的沙库巴曲缬沙坦钠缓释组合物，沙库巴曲溶出同时满足以下三个特征：
A)在1小时内溶出不超过25％的药物活性成分；
B)在6小时内溶出10％～65％的药物活性成分；
C)在24小时内溶出不低于80％的药物活性成分；
缬沙坦溶出同时满足以下三个特征：：
A)在1小时内溶出不超过25％的药物活性成分；
B)在6小时内溶出15％～65％的药物活性成分；
C)在24小时内溶出不低于80％的药物活性成分；
优选地，所述沙库巴曲和缬沙坦的溶出为同步释放。
2.一种沙库巴曲缬沙坦钠缓释组合物，其特征在于，所述缓释组合物为24小时缓慢释放药物，沙库巴曲和缬沙坦的溶出同时满足以下三个特征：
A)在2小时内溶出不超过40％的药物活性成分；
B)在8小时内溶出20％～75％的药物活性成分；
C)在24小时内溶出不低于65％的药物活性成分；
所述的药物活性成分可以选自沙库巴曲缬沙坦钠、或其药学上可接受的其他盐型、溶剂合物及水合物中的一种、两种或更多种；
优选地，所述的沙库巴曲缬沙坦钠缓释组合物，沙库巴曲的溶出同时满足以下三个特征：
A)在2小时内溶出不超过35％的药物活性成分；
B)在8小时内溶出20％～70％的药物活性成分；
C)在24小时内溶出不低于75％的药物活性成分；
缬沙坦的溶出同时满足以下三个特征：
A)在2小时内溶出不超过35％的药物活性成分；
B)在8小时内溶出20％～70％的药物活性成分；
C)在24小时内溶出不低于75％的药物活性成分；
优选地，所述的沙库巴曲缬沙坦钠缓释组合物，沙库巴曲的溶出同时满足以下三个特征：
A)在2小时内溶出不超过25％的药物活性成分；
B)在8小时内溶出25％～65％的药物活性成分；
C)在24小时内溶出不低于75％的药物活性成分；
缬沙坦的溶出同时满足以下三个特征：
A)在2小时内溶出不超过25％的药物活性成分；
B)在8小时内溶出25％～65％的药物活性成分；
C)在24小时内溶出不低于75％的药物活性成分；
优选地，所述的沙库巴曲缬沙坦钠缓释组合物，沙库巴曲的溶出同时满足以下三个特征：
A)在2小时内溶出不超过25％的药物活性成分；
B)在8小时内溶出30％～65％的药物活性成分；
C)在24小时内溶出不低于80％的药物活性成分；
缬沙坦的溶出同时满足以下三个特征：
A)在2小时内溶出不超过25％的药物活性成分；
B)在8小时内溶出30％～65％的药物活性成分；
C)在24小时内溶出不低于80％的药物活性成分；
优选地，所述沙库巴曲和缬沙坦的溶出为同步释放。
3.一种沙库巴曲缬沙坦钠缓释组合物，其特征在于，所述组合物包括含药层片芯以及包衣膜，并在含药层一侧打孔；所述的含药层片芯包含药物活性成分以及载体；所述的药物活性成分选自沙库巴曲缬沙坦钠、或其药学上可接受的其他盐型、溶剂合物及水合物中的一种、两种或更多种；所述的载体为渗透压调节剂、溶胀剂、增稠剂、助流剂和润滑剂中的一种或多种；
所述缓释组合物还任选包括或不包括助推层片芯，所述的助推层片芯包括渗透压调节剂、溶胀剂、着色剂和润滑剂中的一种或多种；所述的包衣膜为半渗透膜；
优选地，所述沙库巴曲缬沙坦钠缓释组合物为权利要求1或2所述的缓释组合物；
优选地，所述的含药层片芯还含有着色剂。
4.如权利要求3所述的沙库巴曲缬沙坦钠缓释组合物，其特征在于：
所述的含药层片芯中，所述的药物活性成分为沙库巴曲缬沙坦钠；
和/或，
所述的含药层片芯中，所述的渗透压调节剂为氯化钠、氯化钾、甘露醇、山梨醇、硫酸钠、硫酸镁、葡萄糖、果糖、蔗糖和乳糖中的一种或多种；
和/或，
所述的含药层片芯中，所述的增稠剂为羟丙甲基纤维素、羟丙纤维素、羟乙基纤维素、乙基纤维素、共聚维酮、阿拉伯胶、预胶化淀粉和聚乙烯吡咯烷酮中的一种或多种；
和/或，
所述的含药层片芯中，所述的溶胀剂为聚氧乙烯、卡波姆、羧甲淀粉钠、交联聚维酮和海藻酸钠中的一种或多种；
和/或，
所述的含药层片芯中，所述着色剂选自氧化铁红、氧化铁黄和氧化铁黑中的一种或多种；
和/或，
所述的含药层片芯中，所述的助流剂为滑石粉、微粉硅胶、胶态二氧化硅中的一种或多种；
和/或，
所述的含药层片芯中，所述的润滑剂为硬脂酸金属盐、硬脂酸、滑石粉、硬脂酸酯、硬酯酰富马酸盐和微粉硅胶中的一种或多种；
和/或，
所述的助推层片芯中，所述的渗透压调节剂为氯化钠、氯化钾、甘露醇、山梨醇、硫酸钠、硫酸镁、葡萄糖、果糖、蔗糖和乳糖中的一种或多种；
和/或，
所述的助推层片芯中，所述的溶胀剂为聚乙烯吡咯烷酮、羟乙基纤维素、共聚维酮、羟丙甲基纤维素、阿拉伯胶、卡波姆、羧甲淀粉钠、海藻酸钠和聚氧乙烯中的一种或多种；
和/或，
所述的助推层片芯中，所述的着色剂为氧化铁红、氧化铁黄和氧化铁黑中的一种或多种；
和/或，
所述的助推层片芯中，所述的润滑剂选自硬脂酸金属盐、硬脂酸、滑石粉、硬脂酸酯、硬酯酰富马酸盐和微粉硅胶中的一种或多种；
优选地，所述的硬脂酸金属盐为硬脂酸镁和/或硬脂酸钙；
和/或，
所述的硬脂酸酯为硬脂酸甘油酯。
5.如权利要求3-4任一项所述的沙库巴曲缬沙坦钠缓释组合物，其特征在于：
所述的含药层片芯中，所述的药物活性成分的含量为10.00％～80.00％，所述的含量是指药物活性成分的质量占含药层片芯总质量的百分比；
和/或，
所述的含药层片芯中，所述的渗透压调节剂的含量为1.00％～60.00％，所述的含量是指渗透压调节剂的质量占含药层片芯总质量的百分比；
和/或，
所述的含药层片芯中，所述的增稠剂的含量为10.00％～70.00％，所述的含量是指增稠剂的质量占含药层片芯总质量的百分比；
和/或，
所述的含药层片芯中，所述的溶胀剂的含量为0.00％～70.00％，所述的含量是指溶胀剂的质量占含药层片芯总质量的百分比；
和/或，
所述的含药层片芯中，所述的助流剂的含量为0～5.00％，例如0％～1.00％，所述的含量是指助流剂的质量占含药层片芯总质量的百分比；
和/或，
所述的含药层片芯中，所述的润滑剂的含量为0.50％～60.00％，所述的含量是指润滑剂的质量占含药层片芯总质量的百分比；
和/或，
所述的含药层片芯中，所述的着色剂的含量为0％～5.00％，所述的含量是指润滑剂的质量占含药层片芯总质量的百分比。
6.如权利要求3-5任一项所述的沙库巴曲缬沙坦钠缓释组合物，其特征在于：
所述的助推层片芯中，所述的渗透压调节剂的含量为1.00％～60.00％，所述的含量是指渗透压调节剂的质量占助推层片芯总质量的百分比；
和/或，
所述的助推层片芯中，所述的溶胀剂的含量为0％～90.00％，例如0％～80.00％，所述的含量是指溶胀剂的质量占助推层片芯总质量的百分比；
和/或，
所述的助推层片芯中，所述的着色剂的含量为0.10％～10.00％，所述的含量是指着色剂的质量占助推层片芯总质量的百分比；
和/或，
所述的助推层片芯中，所述的润滑剂的含量为0.10％～10.00％，所述的含量是指润滑剂的质量占助推层片芯总质量的百分比。
7.如权利要求3-6任一项所述的沙库巴曲缬沙坦钠缓释组合物，其特征在于：所述的半渗透膜包含成膜材料、致孔剂和增塑剂中的一种或多种；优选地，所述的包衣膜中，所述的成膜材料为醋酸纤维素、乙基纤维素、邻苯二甲酸醋酸纤维素、聚醋酸乙烯酯、丙烯酸树脂和甲基丙烯酸树脂中的一种或多种；
和/或，
所述的包衣膜中，所述的致孔剂为聚乙二醇、羟丙基纤维素、聚维酮和聚乙烯醇中的一种或多种；
和/或，
所述的包衣膜中，所述的增塑剂为三醋酸甘油酯、柠檬酸甘油酯、甘油酯、邻苯二甲酸二丁酯和邻苯二甲酸二乙酯中的一种或多种；
优选地，所述的包衣膜为卡乐康提供的醋酸纤维素全配方包衣预混剂。
8.如权利要求3-7任一项所述的沙库巴曲缬沙坦钠缓释组合物，其特征在于：所述的含药层片芯选自以下任一配方：
配方一：28.25％沙库巴曲缬沙坦钠、25.00％山梨醇、21.25％一水乳糖、2.50％氯化钠、21.50％羟丙甲纤维素、0.50％胶态二氧化硅、1.00％硬脂酸镁，所述的百分比是指各组分的质量占含药层片芯总质量的百分比；
配方二：56.50％沙库巴曲缬沙坦钠、20.00％山梨醇、10.00％一水乳糖、1.50％氯化钠、10.50％羟丙甲纤维素、0.50％胶态二氧化硅、1.00％硬脂酸镁，所述的百分比是指各组分的质量占含药层片芯总质量的百分比；
配方三：37.67％沙库巴曲缬沙坦钠、36.66％山梨醇、3.67％氯化钠、21.00％羟丙甲纤维素、1.00％硬脂酸镁，所述的百分比是指各组分的质量占含药层片芯总质量的百分比；
配方四：56.50％沙库巴曲缬沙坦钠、25.00％山梨醇、2.50％氯化钠、15.00％羟丙甲纤维素、1.00％硬脂酸镁，所述的百分比是指各组分的质量占含药层片芯总质量的百分比；
配方五：33.93％沙库巴曲缬沙坦钠、48.06％聚氧乙烯、3.00％氯化钠、13.81％羟丙甲纤维素、1.20％硬脂酸镁，所述的百分比是指各组分的质量占含药层片芯总质量的百分比；
配方六：67.87％沙库巴曲缬沙坦钠、24.02％聚氧乙烯、1.5％氯化钠、5.41％羟丙甲纤维素、1.20％硬脂酸镁，所述的百分比是指各组分的质量占含药层片芯总质量的百分比；
配方七：37.70％沙库巴曲缬沙坦钠、38.63％共聚维酮、18.67％羟乙基纤维素、2.33％滑石粉、0.67％胶态二氧化硅、2.00％硬脂酸镁，所述的百分比是指各组分的质量占含药层片芯总质量的百分比；
配方八：75.40％沙库巴曲缬沙坦钠、11.60％共聚维酮、8.33％羟乙基纤维素、1.00％滑石粉、0.67％胶态二氧化硅、3.00％硬脂酸镁，所述的百分比是指各组分的质量占含药层片芯总质量的百分比；
配方九：40.39％沙库巴曲缬沙坦钠、26.90％共聚维酮、27.00％羟乙基纤维素、2.86％滑石粉、0.71％胶态二氧化硅、2.14％硬脂酸镁，所述的百分比是指各组分的质量占含药层片芯总质量的百分比；
配方十：75.40％沙库巴曲缬沙坦钠、19.93％聚氧乙烯、1.00％滑石粉、0.67％胶态二氧化硅、3.00％硬脂酸镁，所述的百分比是指各组分的质量占含药层片芯总质量的百分比；
配方十一：37.70％沙库巴曲缬沙坦钠、28.20％共聚维酮、28.66％羟乙基纤维素、2.67％滑石粉、0.67％胶态二氧化硅、2.00％硬脂酸镁、0.10％黄氧化铁，所述的百分比是指各组分的质量占含药层片芯总质量的百分比；
配方十二：75.40％沙库巴曲缬沙坦钠、6.83％共聚维酮、12.00％羟乙基纤维素、2.67％滑石粉、0.67％胶态二氧化硅、2.33％硬脂酸镁、0.10％黄氧化铁，所述的百分比是指各组分的质量占含药层片芯总质量的百分比
和/或，所述的助推层片芯选自以下配方中的任意一种：
配方1：65.86％聚氧乙烯、31.74％氯化钠、1.2％红氧化铁、1.20％硬脂酸镁，所述的百分比是指各组分的质量占助推层片芯总质量的百分比；
配方2：73.00％聚氧乙烯、20.00％共聚维酮、1.00％红氧化铁、5.00％氯化钠、1.00％硬脂酸镁，所述的百分比是指各组分的质量占助推层片芯总质量的百分比；
配方3：60.83％聚氧乙烯、8.33％共聚维酮、29.17％氯化钠、0.83％红氧化铁、0.84％硬脂酸镁，所述的百分比是指各组分的质量占助推层片芯总质量的百分比；
配方4：82.00％聚氧乙烯、10.00％共聚维酮、5.00％氯化钠、1.00％红氧化铁、2.00％硬脂酸镁，所述的百分比是指各组分的质量占助推层片芯总质量的百分比；
配方5：63.00％聚氧乙烯、10.00％共聚维酮、25.00％氯化钠、1.00％红氧化铁、1.00％硬脂酸镁，所述的百分比是指各组分的质量占助推层片芯总质量的百分比；
和/或，所述的包衣为以下任一组成：
包衣一：9.00％醋酸纤维素和1.00％聚乙二醇4000，所述的百分比是指各组分的质量占药片片芯总质量的百分比；
包衣二：7.20％醋酸纤维素和0.80％聚乙二醇4000，所述的百分比是指各组分的质量占药片片芯总质量的百分比；
包衣三：6％醋酸纤维素和3％聚乙二醇4000，所述的百分比是指各组分的质量占药片片芯总质量的百分比；
所述药片片芯由含药层片芯和助推层片芯组成；当不含有助推层片芯时，药片片芯即为含药层片芯。
9.一种沙库巴曲缬沙坦钠缓释制剂，其特征在于其包含权利要求1～8任一项所述的沙库巴曲缬沙坦缓释组合物；
优选地，所述的沙库巴曲缬沙坦钠缓释制剂的剂型为缓释片、缓释微丸或缓释胶囊。
10.如权利要求1～8任一项所述的沙库巴曲缬沙坦缓释组合物或者如权利要求9所述的沙库巴曲缬沙坦缓释制剂在制备治疗和/或预防射血分数降低的慢性心力衰竭的药物中的应用。
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