CN114099499A - 依达拉奉口服持续释放组合物、制备方法及应用 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种依达拉奉口服持续释放组合物、制备方法及应用。本发明提供了一种药物组合物，其包括片芯和包衣；所述的片芯包括含药层片芯和/或助推层片芯；所述的含药层片芯包含依达拉奉药物活性成分以及载体；所述的载体为聚合物载体、渗透压调节剂、溶胀剂、增稠剂和润滑剂中的一种或多种；所述的助推层片芯包括渗透压调节剂、溶胀剂、着色剂和润滑剂中的一种或多种。本发明的药物组合物维持24小时持续释放，口服方便，血药浓度平稳，避免了一天2次静脉滴注的方法，提高了患者顺应性。此外，该药物组合物，处方及制备工艺简单，易于工业化生产。

Description

依达拉奉口服持续释放组合物、制备方法及应用
本申请要求享有2020年8月26日向中国国家知识产权局提交的申请号为202010870276.0，名称为“依达拉奉口服持续释放组合物、制备方法及应用”的发明专利申请的优先权。该申请的全文以引用的方式并入本文。
技术领域
本发明涉及一种依达拉奉口服持续释放组合物、制备方法及应用。
背景技术
依达拉奉是一种脑保护剂(自由基清除剂)。临床研究提示N-乙酰门冬氨酸(NAA)是特异性的存活神经细胞的标志，脑梗塞发病初期含量急剧减少。脑梗塞急性期患者给予依达拉奉，可抑制梗塞周围局部脑血流量的减少，使发病后第28天脑中NAA含量较甘油对照组明显升高，因此依达拉奉用于改善急性脑梗塞所致的神经症状、日常生活活动能力和功能障碍。
上市依达拉奉制剂为注射液，通常成人依达拉奉30mg，一日2次，用时以适量的生理盐水稀释，30min内静脉滴注完。发病后24小时内开始给药，疗程为14天。一日2次静脉滴注患者的顺应性较差，且毒副作用包括急性肾功能衰竭、肝功能障碍、黄疸、血小板减少、弥散性血管内凝血(DIC)，注射部位发疹、红肿，疱疹，瘙痒感，嗳气，发热，热感，血压上升，血清胆固醇升高，血清胆固醇降低，三酰甘油升高，血清总蛋白减少，肌酸激酶(CK)、肌酸磷酸激酶(CPK)降低，血清钙低下。
因此，有必要开发一种依达拉奉口服缓释制剂，以提高其生物利用度、并使释药速度平稳，从而显著提高患者用药顺应性及降低毒副作用。
发明内容
为改善上述技术问题，本发明提供一种药物组合物，所述药物组合物具有以下特征A)、B)和C)：
A)在1小时内溶出不超过20％的药物活性成分；
B)在6小时内溶出20％～60％的药物活性成分；
C)在24小时内溶出不低于70％的药物活性成分；
其中，所述的药物活性成分可以选自依达拉奉、其药学上可接受的盐、水合物和溶剂合物中的一种或多种。
根据本发明的实施方案，所述药物组合物优选具有以下特征A)、B)和C)：
A)在1小时内溶出不超过15％的药物活性成分；
B)在6小时内溶出20％～55％的药物活性成分；
C)在24小时内溶出不低于75％的药物活性成分。
根据本发明的实施方案，所述药物组合物更优选具有以下特征A)、B)和C)：
A)在1小时内溶出不超过15％的药物活性成分；
B)在6小时内溶出25％～55％的药物活性成分；
C)在24小时内溶出不低于80％的药物活性成分；
其中，所述“溶出”指药物活性成分(如依达拉奉)的累积溶出度；进一步地，所述累积溶出度在pH 6.8磷酸盐缓冲液中测得。本领域技术人员能够理解，随着时间增加，所述药物活性成分(如依达拉奉)的溶出度逐渐增加。
根据本发明的实施方案，所述药物组合物为缓释组合物，优选为24小时内持续缓释的药物组合物，更优选为24小时内持续缓释的口服药物组合物。
本发明还提供一种药物组合物，其包括片芯和包衣；所述的片芯包括含药层片芯和/或助推层片芯；
其中，所述的含药层片芯包含依达拉奉药物活性成分以及载体；
所述的载体为聚合物载体、渗透压调节剂、溶胀剂、增稠剂和润滑剂中的一种或多种；
所述的助推层片芯包括渗透压调节剂、溶胀剂、着色剂和润滑剂中的一种或多种。
根据本发明的实施方案，所述药物组合物为口服持续释放的药物组合物。
根据本发明的实施方案，所述药物组合物具有上文所述的特征A)、B)和C)的组合中的一种。
根据本发明的实施方案，所述的片芯的外表面被包衣覆盖。优选地，所述的包衣不可渗透除水以外的物质。例如，所述的包衣表面没有或含有一个或多个能穿过所述的包衣的开口形式。
根据本发明的实施方案，所述的含药层片芯中，所述的依达拉奉药物活性成分可以选自依达拉奉、其药学上可接受的盐、水合物和溶剂合物中的一种或多种。
根据本发明的实施方案，所述的依达拉奉溶剂合物中的溶剂为有机溶剂，所述有机溶剂可以为本领域已知的有机溶剂，例如甲醇、乙醇、四氢呋喃和乙醚等中的一种或多种。
根据本发明的实施方案，所述的依达拉奉药物活性成分的含量优选5.0％～60.0％，例如5.0％、6.0％、7.0％、8.0％、9.0％、10.0％、11.0％、12.0％、13.0％、14.0％、15.0％、20.0％、25.0％、30.0％、35.0％、40.0％、45.0％、50.0％、55.0％或60.0％；其中，所述的含量是指以依达拉奉计，依达拉奉药物活性成分的重量占含药层片芯总重量的百分比。
根据本发明的实施方案，所述的含药层片芯中，所述的聚合物载体选自聚乙二醇、共聚维酮(PVP/VA)、羟丙甲纤维素、醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯(HPMCAS)、羟丙甲纤维素邻苯二甲酸酯(HPMCP)、聚醋酸乙烯酯聚维酮混合物、泊洛沙姆、羧甲基乙基纤维素(CMEC)中的一种或多种；
根据本发明的实施方案，所述的聚合物载体的含量优选5.0％～60.0％，例如5.0％、6.0％、7.0％、8.0％、9.0％、10.0％、11.0％、12.0％、13.0％、14.0％、15.0％、20.0％、25.0％、30.0％、35.0％、40.0％、45.0％、50.0％、55.0％或60.0％；其中，所述的含量是指聚合物载体的重量占含药层片芯总重量的百分比。
根据本发明的实施方案，所述的含药层片芯中，所述的溶胀剂(也可以称为推动剂)可以选自能够吸收溶剂而发生膨胀的物质，优选聚氧乙烯、卡波姆、羧甲淀粉钠、交联聚维酮、羟丙甲基纤维素、阿拉伯胶、聚乙烯吡咯烷酮和海藻酸钠中的一种或多种。
根据本发明的实施方案，所述的溶胀剂的含量优选10.0％～50.0％，例如10.0％、15.0％、20.0％、25.0％、30.0％、35.0％、40.0％、45.0％或50.0％；其中，所述的含量是指溶胀剂的重量占含药层片芯总重量的百分比。
根据本发明的实施方案，所述的含药层片芯中，所述的渗透压调节剂可以为调节渗透作用的物质，优选氯化钠、氯化钾、甘露醇、山梨醇、硫酸钠、硫酸镁、葡萄糖、果糖、蔗糖和乳糖中的一种或多种。
根据本发明的实施方案，所述的渗透压调节剂的含量优选0％～50.0％，例如1.0％、5.0％、10.0％、15.0％、20.0％、25.0％、30.0％、35.0％、40.0％、45.0％或50.0％；其中，所述的含量是指渗透压调节剂的重量占含药层片芯总重量的百分比。
根据本发明的实施方案，所述的含药层片芯中，所述的增稠剂(也可以称为混悬剂或粘合剂)可以为能够增加分散介质的黏度，以降低微粒的沉降速度或增加微粒亲水性的附加剂，优选羟丙甲纤维素、羟丙纤维素、羟乙基纤维素、乙基纤维素、共聚维酮、阿拉伯胶、预胶化淀粉和聚乙烯吡咯烷酮中的一种或多种。
根据本发明的实施方案，所述的增稠剂的含量优选0％～40.0％，例如1.0％、5.0％、10.0％、15.0％、20.0％、25.0％、30.0％、35.0％或40.0％；其中，所述的含量是指增稠剂的重量占含药层片芯总重量的百分比。
根据本发明的实施方案，所述的含药层片芯中，所述的润滑剂可以为具有润滑作用的物质，优选硬脂酸金属盐、硬脂酸、滑石粉、硬脂酸酯和微粉硅胶中的一种或多种。所述的硬脂酸金属盐优选硬脂酸镁和/或硬脂酸钙。所述的硬脂酸酯优选硬脂酸甘油酯。
根据本发明的实施方案，所述的润滑剂的含量优选0.1％～3.0％，例如0.5％、1.0％、1.5％、2.0％、2.5％或3.0％；其中，所述的含量是指润滑剂的重量占含药层片芯总重量的百分比。
根据本发明的实施方案，所述的含药层片芯可以包括以下组分：5.0％～60.0％的依达拉奉药物活性成分，5.0％～60.0％的聚合物载体，10.0％～50.0％的溶胀剂，10.0％～40.0％的增稠剂，0％～50.0％的渗透压调节剂和0.1％～3.0％的润滑剂；其中，所述的百分比是指各组分占含药层片芯总重量的百分比。
根据本发明的实施方案，所述的含药层片芯进一步优选具有以下重量百分比的任一组分：
组分一：20.00％依达拉奉药物活性成分，20.00％醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯，20.00％山梨醇，10.00％氯化钠，10.00％羟丙甲纤维素，10.00％共聚维酮，9.00％交联聚维酮和1.00％硬脂酸镁；
组分二：20.00％依达拉奉药物活性成分，20.00％醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯，40.00％山梨醇，10.00％氯化钠，4.00％羟丙甲纤维素，5.00％共聚维酮和1.00％硬脂酸镁；
组分三：30.03％依达拉奉药物活性成分，30.03％醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯，27.02％聚乙烯吡咯烷酮，6.01％甘露醇，6.01％氯化钠和0.90％硬脂酸镁；
组分四：30.03％依达拉奉药物活性成分，30.03％醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯，30.03％海藻酸钠，9.02％氯化钠和0.90％硬脂酸镁；
组分五：30.03％依达拉奉药物活性成分，30.03％醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯，18.02％聚氧乙烯，6.01％羟丙甲纤维素，15.01％山梨醇和0.90％硬脂酸镁；所述的百分比是指各组分占含药层片芯总重量的百分比。
除非另有说明，本发明上下文中依达拉奉药物活性成分的含量或比例以依达拉奉计。
根据本发明的实施方案，所述的助推层片芯中，所述的渗透压调节剂可以为调节渗透作用的物质，优选氯化钠、氯化钾、甘露醇、山梨醇、硫酸钠、硫酸镁、葡萄糖、果糖、蔗糖和乳糖中的一种或多种。
根据本发明的实施方案，所述的渗透压调节剂的含量优选0％～50.0％，例如1.0％、5.0％、10.0％、15.0％、20.0％、25.0％、30.0％、35.0％、40.0％、45.0％或50.0％；其中，所述的含量是指渗透压调节剂重量占的助推层片芯总重量的百分比。
根据本发明的实施方案，所述的助推层片芯中，所述的溶胀剂可以为能够吸收溶剂而发生膨胀的物质，优选聚乙烯吡咯烷酮、羟丙甲基纤维素、阿拉伯胶、羟乙基纤维素、卡波姆、羧甲淀粉钠、共聚维酮、海藻酸钠和聚氧乙烯中的一种或多种。
根据本发明的实施方案，所述的溶胀剂的含量优选40.0％～90.0％，例如40.0％、45.0％、50.0％、55.0％、6.0％、65.0％、70.0％、75.0％、80.0％、85.0％或90.0％；其中，所述的含量是指溶胀剂的重量占助推层片芯总重量的百分比。
根据本发明的实施方案，所述的助推层片芯中，所述的着色剂可以为能够达到着色目的的物质，优选氧化铁红、氧化铁黄和氧化铁黑中的一种或多种。
根据本发明的实施方案，所述的着色剂的含量优选0.5％～3.0％，例如0.5％、1.0％、1.5％、2.0％、2.5％或3.0％；其中，所述的含量是指着色剂的重量占助推层片芯总重量的百分比。
根据本发明的实施方案，所述的助推层片芯中，所述的润滑剂可以为具有润滑作用的物质，优选硬脂酸金属盐、硬脂酸、滑石粉、硬脂酸酯和微粉硅胶中的一种或多种。所述的硬脂酸金属盐优选硬脂酸镁和/或硬脂酸钙。
根据本发明的实施方案，所述的硬脂酸酯优选硬脂酸甘油酯。所述的润滑剂的含量优选0.5％～3.0％，例如0.5％、1.0％、1.5％、2.0％、2.5％或3.0％；其中，所述的含量是指润滑剂的重量占助推层片芯总重量的百分比。
根据本发明的实施方案，所述的助推层片芯包括以下组分：0％～50.0％的渗透压调节剂，40.0％～90.0％的溶胀剂，0.5％～3.0％的着色剂和0.5％～3.0％的润滑剂；所述的百分比是指各组分的重量占助推层片芯总重量的百分比。
根据本发明的实施方案，所述的助推层片芯进一步优选具有以下重量百分比的任一组分：
组分一：73.65％聚氧乙烯，23.95％氯化钠，1.20％氧化铁红和1.20％硬脂酸镁；
组分二：73.65％聚氧乙烯，11.98％氯化钠，11.97％山梨醇，1.20％氧化铁红和1.20％硬脂酸镁；
组分三：64.67％聚氧乙烯，32.93％氯化钠，1.20％氧化铁红和1.20％硬脂酸镁。
根据本发明的实施方案，所述的包衣材料优选半透膜材料。所述的半透膜材料优选包括成膜材料、增塑剂和致孔剂中的一种或多种。
根据本发明的实施方案，所述的成膜材料可以为能够分散在固体表面固化成膜的材料，优选醋酸纤维素、乙基纤维素、邻苯二甲酸醋酸纤维素和(甲基)丙烯酸树脂中的一种或多种。
根据本发明的实施方案，所述的成膜材料的含量优选5.0％～15.0％，例如5.0％、6.0％、7.0％、8.0％、9.0％、10.0％、11.0％、12.0％、13.0％、14.0％或15.0％；其中，所述的百分比是指成膜材料的重量占药片片芯总重量的百分比。
根据本发明的实施方案，所述的增塑剂可以为能使聚合物塑性增加的物质，优选聚乙二醇、三醋酸甘油酯、柠檬酸甘油酯、甘油酯和邻苯二甲酸酯中的一种或多种。
根据本发明的实施方案，所述的增塑剂的含量优选0％～5.0％，例如0％、1.0％、2.0％、3.0％、4.0％或5.0％；其中，所述的百分比是指增塑剂的重量占药片片芯总重量的百分比。
根据本发明的实施方案，所述的致孔剂可以为能够使材料成孔的物质，优选聚乙二醇和/或羟丙基纤维素。
根据本发明的实施方案，所述的致孔剂的含量优选0.1％～15.0％，例如0.1％、0.5％、1.0％、2.0％、3.0％、4.0％、5.0％、8.0％、10.0％、12.0％或15.0％；其中，所述的百分比是指致孔剂的重量占药片片芯总重量的百分比。
根据本发明的实施方案，所述的半透膜材料包括以下组分：5.0％～15.0％的成膜材料、0％～5.0％的增塑剂和0.1％～15.0％的致孔剂，所述的百分比是指各组分的质量占药片片芯总质量的百分比；
根据本发明的实施方案，所述的半透膜材料进一步优选具有如下重量百分比的任一组分：
包衣一：9.00％醋酸纤维素和1.00％聚乙二醇，所述的百分比是指各组分的质量占药片片芯总质量的百分比；
包衣二：7.20％醋酸纤维素和0.80％聚乙二醇4000，所述的百分比是指各组分的质量占药片片芯总质量的百分比。
本发明还提供一种依达拉奉药物活性成分分散体，包括分散于聚合物载体中的依达拉奉药物活性成分。优选地，所述的聚合物载体选自聚乙二醇、共聚维酮、羟丙甲纤维素、醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯、羟丙甲纤维素邻苯二甲酸酯、聚醋酸乙烯酯聚维酮混合物、泊洛沙姆和羧甲基乙基纤维素中的一种或多种。
根据本发明的实施方案，在所述依达拉奉药物活性成分分散体中，依达拉奉药物活性成分与聚合物载体的质量比可以为1:1或更低，例如1:2、1:3、1:4、1:5、1:6或更低。
本发明还提供一种药物组合物，其中所述药物组合物包含所述依达拉奉药物活性成分分散体。
根据本发明的实施方案，所述药物组合物为固体制剂，如片剂。
本发明还提供了所述药物组合物的制备方法，其可为直接压片法、湿法制粒法或干法制粒法等。
根据本发明的实施方案，所述的直接压片法包括以下步骤：
步骤1片芯物料制备：将依达拉奉药物活性成分和醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯溶解于甲醇/水溶液中，经喷雾干燥得依达拉奉药物活性成分固体分散体；
将依达拉奉药物活性成分固体分散体与溶胀剂、渗透压调节剂、增稠剂混合，然后加入润滑剂，混合，得含药层片芯物料；
将溶胀剂、渗透压调节剂和着色剂混合，然后加入润滑剂，混合，得助推层片芯物料；
步骤2压片：采用压片机将步骤1制得的含药层片芯物料和助推层片芯物料压制成片芯；
步骤3包衣：用溶剂溶解成膜材料、增塑剂和致孔剂，配制包衣液，对步骤2得到的片芯进行包衣、老化，得到包衣片；
步骤4打孔：将步骤3得到的包衣片在含药面打孔，即可得到所述的药物组合物；
步骤3中，所述的包衣优选至包衣后包衣片增重2％～20％，所述的增重是指(包衣后包衣片重量-包衣前片芯重量)/包衣前片芯重量。
步骤3中，所述的老化的时间优选1小时～24小时，进一步优选8小时～16小时，例如12小时。所述的老化的温度优选20℃～60℃，进一步优选30℃～50℃，例如40℃。
步骤4中，所述的打孔的孔径优选0～1000μm；所述的打孔的数量可为0、1个或多个。
根据本发明的实施方案，所述的湿法制粒包括以下步骤：
步骤①片芯物料制备：将依达拉奉药物活性成分和醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯溶解于甲醇/水溶液中，经喷雾干燥得依达拉奉药物活性成分固体分散体；
将依达拉奉药物活性成分固体分散体与溶胀剂、渗透压调节剂、增稠剂混合，进行湿法制粒，干燥，整粒，然后加入润滑剂，混合，得含药层片芯物料；
将溶胀剂、渗透压调节剂和着色剂混合，进行湿法制粒，干燥，整粒，然后加入润滑剂，混合，得助推层片芯物料；
步骤②压片：采用压片机将步骤①制得的含药层片芯物料和助推层片芯物料压制成片芯；
步骤③包衣：用溶剂溶解成膜材料、增塑剂和致孔剂，配制包衣液，对步骤②得到的片芯进行包衣、老化，得到包衣片；
步骤④打孔：将步骤③得到的包衣片在含药面打孔，即可得到所述的药物组合物；
步骤③中，所述的包衣优选至包衣后包衣片增重2％～20％，所述的增重是指(包衣后包衣片重量-包衣前片芯重量)/包衣前片芯重量。
步骤③所述的老化的时间优选1小时～24小时，进一步优选8小时～16小时，例如12小时。所述的老化的温度优选20℃～60℃，进一步优选30℃～50℃，例如40℃。
步骤④中，所述的打孔的孔径优选0～1000μm；所述的打孔的数量可为0、1个或多个。
根据本发明的实施方案，所述的干法制粒法主要包括以下步骤：
步骤(1)片芯物料制备：将依达拉奉药物活性成分和醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯溶解于甲醇/水溶液中，经喷雾干燥得依达拉奉药物活性成分固体分散体；
将依达拉奉药物活性成分固体分散体与溶胀剂、渗透压调节剂、增稠剂、润滑剂混合，干法制粒，整粒，然后再加入润滑剂，混合，得含药层片芯物料；
将溶胀剂、渗透压调节剂、润滑剂和着色剂混合，干法制粒，整粒，然后再加入润滑剂，混合，得助推层片芯物料；
步骤(2)压片：采用压片机将步骤(1)制得的含药层片芯物料和助推层片芯物料压制成片芯；
步骤(3)包衣：用溶剂溶解成膜材料、增塑剂和致孔剂，配制包衣液，对步骤(2)得到的片芯进行包衣、老化，得到包衣片；
步骤(4)打孔：将步骤(3)得到的包衣片含药面打孔，即可得到所述的药物组合物。
根据本发明的实施方案，步骤(3)中，所述的包衣优选至包衣后包衣片增重2％～20％，所述的增重是指(包衣后包衣片重量-包衣前片芯重量)/包衣前片芯重量。
根据本发明的实施方案，步骤(3)中，所述的老化的时间优选1小时～24小时，进一步优选8小时～16小时，例如12小时。所述的老化的温度优选20℃～60℃，进一步优选30℃～50℃，例如40℃。
根据本发明的实施方案，步骤(4)中，所述的打孔的孔径优选0～1000μm；所述的打孔的数量可为0、1个或多个。
根据本发明的实施方案，含药层片面含有或没有释药孔。
根据本发明的实施方案，所述的药物组合物优选为渗透泵片。
本发明还提供了所述药物组合物在制备治疗和/或预防氧化性应激相关疾病的药物中的应用。
本发明还提供一种治疗和/或预防氧化性应激相关疾病的方法，包括向有需要的患者(例如人)给予所述药物组合物。
根据本发明的实施方案，所述的氧化性应激相关疾病选自老年痴呆症(阿尔茨海默症)、ALS(肌萎缩侧索硬化症)、帕金森氏病、缺血性心脏病、脑梗/中风、血栓性静脉炎、COPD(慢性阻塞性肺疾病)、HIV/AIDS(人类免疫系统病/获得性免疫系统综合症)和糖尿病。
本发明的积极进步效果在于：本发明的药物组合物，患者服用后，胃肠液透过半透膜进入膜内，含药层片芯吸水形成含药混悬液，助推层片芯吸水膨胀推动药物从小孔中匀速释放，从而达到缓释和控释效果。本发明的药物组合物维持24小时持续释放，口服方便，避免了一天两次静脉滴注的方法，提高了患者顺应性。此外，该药物组合物，处方及制备工艺简单，易于工业化生产。
具体实施方式
下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。
除非另有说明，下文实施例所使用的原料和试剂是可商购的或可由本领域技术人员通过已知的方法制备。
实施例1-2
Figure BDA0003231780640000121
制备工艺：
步骤1：将上述处方中的依达拉奉和HPMCAS加入到溶剂中(甲醇：水＝9:1)，将样品置于恒温水浴锅中搅拌，设置加热温度50℃，进行溶解；
步骤2：将步骤1中的溶液使用喷雾干燥机进行喷雾干燥，得依达拉奉固体分散体，将依达拉奉固体分散体过40目筛网；
步骤3：将依达拉奉固体分散体及上述处方中的除硬脂酸镁外的气压辅料置于混合锅中，设置混合速度18r/min，混合20分钟，再加入内加硬脂酸镁，设置混合速度18r/min，混合5分钟；得到含药层混合物；
步骤4：将步骤3得到的混合物置于干法制粒机中，调节设备参数，使之能压制成有一定硬度的大片，再用1.0mm筛网进行整粒；再与硬脂酸镁混合，设置混合速度18r/min，混合5分钟；然后再置于旋转压片机上，压制成浅弧圆形片芯；
步骤5：
根据以下步骤配制缓释包衣溶液：将纯化水加入烧杯中，使用磁力搅拌器进行搅拌，在搅拌过程中加入丙酮，全部加入后搅拌5分钟，使之混合均匀；再缓慢加入
Figure BDA0003231780640000131
CA，持续搅拌30分钟～120分钟使之完全溶解，得到缓释包衣溶液；
对步骤4得到的含药片芯用上述缓释包衣溶液进行包衣，使用8rpm～15rpm的包衣锅转速进行转动，进风风量控制在30m3/h～120m3/h，片床温度控制在25℃～35℃，喷液速度设定在5rpm～20rpm范围进行喷液，持续包衣使之包衣增重分别为7.86％和8.14％停止喷液，再以片床温度30℃～35℃进行干燥5分钟～10分钟，出片；然后放置于设定温度45℃的鼓风干燥箱中，进行老化，24小时后得到包衣片；
步骤6：将步骤5得到的包衣片，进行激光打孔，小孔尺寸0.4～0.6mm得到依达拉奉缓释片。
实施例3-4
Figure BDA0003231780640000141
制备工艺：
步骤1：将上述处方中的依达拉奉和HPMCAS加入到溶剂中(甲醇：水＝9:1)，将样品置于恒温水浴锅中搅拌，设置加热温度50℃，进行溶解；
步骤2：将步骤1中的溶液使用喷雾干燥机进行喷雾干燥，得依达拉奉固体分散体，将依达拉奉固体分散体过40目筛网；
步骤3：将依达拉奉固体分散体和含药层的辅料(除硬脂酸镁)置于混合锅中，设置混合速度18r/min，混合20分钟；再加入含药层的硬脂酸镁，设置混合速度18r/min，混合5分钟，得到含药层混合物；
将上述处方中助推层的聚氧乙烯、氯化钠、山梨醇、氧化铁红置于混合锅中，设置混合速度18r/min，混合10分钟；再加入助推层的硬脂酸镁，设置混合速度18r/min，混合5分钟，得到助推层混合物；
步骤4：将步骤3得到的含药层混合物和助推层混合物置于旋转压片机上，调节设备参数，使含药层的片重为333mg，助推层的片重为167mg，总片重为500mg，硬度100N～180N的浅弧圆形含药片芯；
步骤5：根据以下步骤配制缓释包衣溶液：将纯化水加入烧杯中，使用磁力搅拌器进行搅拌，在搅拌过程中加入丙酮，全部加入后搅拌5分钟，使之混合均匀；再缓慢加入
Figure BDA0003231780640000151
CA，持续搅拌30分钟～90分钟使之完全溶解，得到缓释包衣溶液；
对步骤4得到的含药片芯用上述缓释包衣溶液进行包衣，包衣锅转速8rpm～15rpm，片床温度控制在25℃～35℃，喷液速度设定在5rpm～20rpm范围进行喷液，持续包衣使之包衣增重9.87％和9.94％停止喷液，再以片床温度30℃～35℃进行干燥5分钟～10分钟，出片；然后放置于设定温度45℃的鼓风干燥箱中，进行老化，24小时后得到包衣片；
步骤5：将步骤4得到的包衣片，进行激光打孔，打孔面应为含药层(白色对应面)小孔尺寸0.4～0.6mm得到依达拉奉缓释片。
实施例5
Figure BDA0003231780640000161
制备工艺：
步骤1：将上述处方中的依达拉奉和HPMCAS加入到溶剂中(甲醇：水＝9:1)，将样品置于恒温水浴锅中搅拌，设置加热温度50℃，进行溶解；
步骤2：将步骤1中的溶液使用喷雾干燥机进行喷雾干燥，得依达拉奉固体分散体，将依达拉奉固体分散体过40目筛网；
步骤3：将含药层的依达拉奉固体分散体、聚氧乙烯、羟丙甲纤维素、山梨醇、置于混合锅中，设置混合速度18r/min，混合20分钟；再加入含药层的硬脂酸镁，设置混合速度18r/min，混合5分钟，得到含药层混合物；
将上述处方中助推层的聚氧乙烯、氯化钠、氧化铁红置于混合锅中，设置混合速度18r/min，混合10分钟；再加入助推层的硬脂酸镁，设置混合速度18r/min，混合5分钟，得到助推层混合物；
步骤4：将步骤3得到的含药层混合物和助推层混合物置于旋转压片机上，调节设备参数，使含药层的片重为333mg，助推层的片重为167mg，总片重为500mg，硬度100N～180N的浅弧圆形含药片芯；
步骤5：根据以下步骤配制缓释包衣溶液：将95％乙醇加入烧杯中，使用磁力搅拌器进行搅拌，在搅拌过程中缓慢加入
Figure BDA0003231780640000172
EC，持续搅拌60分钟～120分钟使之完全溶解，得到缓释包衣溶液；
对步骤4得到的含药片芯用上述缓释包衣溶液进行包衣，包衣锅转速8rpm～15rpm，片床温度控制在25℃～35℃，喷液速度设定在5rpm～20rpm范围进行喷液，持续包衣使之包衣增重8.06％和8.12％停止喷液，再以片床温度30℃～35℃进行干燥5分钟～10分钟，出片；然后放置于设定温度45℃的鼓风干燥箱中，进行老化，24小时后得到包衣片；
步骤5：将步骤4得到的包衣片，进行激光打孔，打孔面应为含药层(白色对应面)小孔尺寸0.4～0.6mm得到依达拉奉缓释片。
对以上所制得的依达拉奉缓释片进行释放度测定，所述释放度的测定方法如下：取缓释片剂(n＝12)，照中国药典2020版二部附录XC第二法，以pH6.8磷酸盐缓冲溶液900ml为溶出介质，转速为50r/min，于1，2，4，6，8，12，16，20，24小时取溶液1.5ml，经10μm的微孔滤膜滤过，采用高效液相(HPLC)方法检测药物累积释放度。溶出结果如下：
Figure BDA0003231780640000171
Figure BDA0003231780640000181
实施例6
依达拉奉在各pH水溶液中的溶解度均较低，小于1mg/ml，生物利用度低，因此本实施例中使用了聚合物载体，将依达拉奉制备成固体分散体后，溶解度结果如下：
样品 溶解度(mg/ml)
依达拉奉 0.40
依达拉奉：HPMCAS＝1:1(质量比) 2.48
依达拉奉：HPMCAS＝1:3(质量比) 6..28
依达拉奉：HPMCAS＝1:5(质量比) 10.25
结果表明，依达拉奉与醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯(HPMCAS)制备成固体分散体后，其溶解度提高了6～25倍，因此本发明中将依达拉奉制备成无定形的固体分散体，有利于提高其溶解度，可提高生物利用度；制备成缓释剂型，可使体内血药浓度平稳，降低毒副作用。

Claims (12)

1.一种药物组合物，所述药物组合物具有以下特征A)、B)和C)：
A)在1小时内溶出不超过20％的药物活性成分；
B)在6小时内溶出20％～60％的药物活性成分；
C)在24小时内溶出不低于70％的药物活性成分；
其中，所述的药物活性成分可以选自依达拉奉、其药学上可接受的盐、水合物和溶剂合物中的一种或多种；
优选地，所述药物组合物具有以下特征A)、B)和C)：
A)在1小时内溶出不超过15％的药物活性成分；
B)在6小时内溶出20％～55％的药物活性成分；
C)在24小时内溶出不低于75％的药物活性成分；
更优选地，所述药物组合物具有以下特征A)、B)和C)：
A)在1小时内溶出不超过15％的药物活性成分；
B)在6小时内溶出25％～55％的药物活性成分；
C)在24小时内溶出不低于80％的药物活性成分。
2.一种药物组合物，其特征在于：所述药物组合物包括片芯和包衣；所述的片芯包括含药层片芯和/或助推层片芯；
其中，所述的含药层片芯包含依达拉奉药物活性成分以及载体；
所述的载体为聚合物载体、渗透压调节剂、溶胀剂、增稠剂和润滑剂中的一种或多种；
所述的助推层片芯包括渗透压调节剂、溶胀剂、着色剂和润滑剂中的一种或多种；
所述的依达拉奉药物活性成分选自依达拉奉、其药学上可接受的盐、水合物和溶剂合物中的一种或多种；
优选地，所述药物组合物具有如权利要求1限定的特征A)、B)和C)的组合中的一种。
3.如权利要求2所述的药物组合物，其特征在于：所述的包衣不可渗透除水以外的物质；
优选地，所述的包衣表面没有或含有一个或多个能穿过所述的包衣的开口形式。
4.如权利要求3所述的药物组合物，其特征在于：
所述的含药层片芯中，所述的聚合物载体选自聚乙二醇、共聚维酮、羟丙甲纤维素、醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯、羟丙甲纤维素邻苯二甲酸酯、聚醋酸乙烯酯聚维酮混合物、泊洛沙姆和羧甲基乙基纤维素中的一种或多种；
和/或，
所述的含药层片芯中，所述的溶胀剂选自聚氧乙烯、卡波姆、羧甲淀粉钠、交联聚维酮、羟丙甲基纤维素、阿拉伯胶、聚乙烯吡咯烷酮和海藻酸钠中的一种或多种；
和/或，
所述的含药层片芯中，所述的渗透压调节剂选自氯化钠、氯化钾、甘露醇、山梨醇、硫酸钠、硫酸镁、葡萄糖、果糖、蔗糖和乳糖中的一种或多种；
和/或，所述的含药层片芯中，所述的增稠剂选自羟丙甲基纤维素、羟丙纤维素、羟乙基纤维素、乙基纤维素、共聚维酮、阿拉伯胶、预胶化淀粉和聚乙烯吡咯烷酮中的一种或多种；
和/或，
所述的含药层片芯中，所述的润滑剂选自硬脂酸金属盐、硬脂酸、滑石粉和硬脂酸酯和微粉硅胶中的一种或多种。
5.如权利要求4所述的药物组合物，其特征在于：
所述的含药层片芯中，所述的依达拉奉药物活性成分的含量为5.0％～60.0％，所述的含量是指以依达拉奉计，依达拉奉药物活性成分的重量占含药层片芯总重量的百分比；
和/或，
所述的含药层片芯中，所述的聚合物载体的含量为5.0％～60.0％，所述的含量是指聚合物载体的重量占含药层片芯总重量的百分比；
和/或，
所述的含药层片芯中，所述的溶胀剂的含量为10.0％～50.0％，所述的含量是指溶胀剂的重量占含药层片芯总重量的百分比；
和/或，
所述的含药层片芯中，所述的渗透压调节剂的含量为0％～50.0％，所述的含量是指渗透压调节剂的重量占含药层片芯总重量的百分比；
和/或，
所述的含药层片芯中，所述的增稠剂的含量为0％～40.0％，所述的含量是指增稠剂的重量占含药层片芯总重量的百分比；
和/或，
所述的含药层片芯中，所述的润滑剂的含量为0.1％～3.0％，所述的含量是指润滑剂的重量占含药层片芯总重量的百分比。
6.如权利要求5所述的药物组合物，其特征在于：
所述的含药层片芯包括以下组分：5.0％～60.0％的依达拉奉药物活性成分，5.0％～60.0％的聚合物载体，10.0％～50.0％的溶胀剂，10.0％～40.0％的增稠剂，0％～50.0％的渗透压调节剂，0.1％～3.0％的润滑剂；所述的百分比是指各组分占含药层片芯总重量的百分比；
优选地，所述的含药层片芯选自具有以下重量百分比的任一组分：
组分一：20.00％依达拉奉药物活性成分，20.00％醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯，20.00％山梨醇，10.00％氯化钠，10.00％羟丙甲纤维素，10.00％共聚维酮，9.00％交联聚维酮，1.00％硬脂酸镁；
组分二：20.00％依达拉奉药物活性成分，20.00％醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯，40.00％山梨醇，10.00％氯化钠，4.00％羟丙甲纤维素，5.00％共聚维酮，1.00％硬脂酸镁；
组分三：30.03％依达拉奉药物活性成分，30.03％醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯，27.02％聚乙烯吡咯烷酮，6.01％甘露醇，6.01％氯化钠，0.90％硬脂酸镁；
组分四：30.03％依达拉奉药物活性成分，30.03％醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯，30.03％海藻酸钠，9.02％氯化钠，0.90％硬脂酸镁；
组分五：30.03％依达拉奉药物活性成分，30.03％醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯，18.02％聚氧乙烯，6.01％羟丙甲纤维素，15.01％山梨醇，0.90％硬脂酸镁；所述的百分比是指各组分占含药层片芯总重量的百分比。
7.如权利要求2所述的药物组合物，其特征在于：
所述的助推层片芯中，所述的渗透压调节剂选自氯化钠、氯化钾、甘露醇、山梨醇、硫酸钠、硫酸镁、葡萄糖、果糖、蔗糖和乳糖中的一种或多种；
和/或，
所述的助推层片芯中，所述的溶胀剂选自聚乙烯吡咯烷酮、羟丙甲基纤维素、阿拉伯胶、羟乙基纤维素、卡波姆、羧甲淀粉钠、共聚维酮、海藻酸钠和聚氧乙烯中的一种或多种；
和/或，
所述的助推层片芯中，所述的着色剂选自氧化铁红、氧化铁黄和氧化铁黑中的一种或多种；
和/或，
所述的助推层片芯中，所述的润滑剂选自硬脂酸金属盐、硬脂酸、滑石粉、硬脂酸酯和微粉硅胶中的一种或多种；
优选地，所述的渗透压调节剂的含量为0％～50.0％，所述的含量是指渗透压调节剂的重量占助推层片芯总重量的百分比；
和/或，
所述的溶胀剂的含量为40.0％～90.0％，所述的含量是指溶胀剂的重量占助推层片芯总重量的百分比；
和/或，
所述的着色剂的含量为0.5％～3.0％，所述的含量是指着色剂的重量占助推层片芯总重量的百分比；
和/或，
所述的润滑剂的含量为0.5％～3.0％，所述的含量是指润滑剂的重量占助推层片芯总重量的百分比。
8.如权利要求2所述的药物组合物，其特征在于：
所述的助推层片芯包括以下组分：0％～50.0％的渗透压调节剂，40.0％～90.0％的溶胀剂，0.5％～3.0％的着色剂和0.5％～3.0％的润滑剂，其中所述的百分比是指各组分的重量占助推层片芯总重量的百分比；
优选地，所述的助推层片芯选自具有以下重量百分比的任一组分：
组分一：73.65％聚氧乙烯，23.95％氯化钠，1.20％氧化铁红，1.20％硬脂酸镁；
组分二：73.65％聚氧乙烯，11.98％氯化钠，11.97％山梨醇，1.20％氧化铁红，1.20％硬脂酸镁；
组分三：64.67％聚氧乙烯，32.93％氯化钠，1.20％氧化铁红，1.20％硬脂酸镁。
9.如权利要求2所述的药物组合物，其特征在于：所述的包衣材料为半透膜材料；
优选地，所述的半透膜材料包括成膜材料、增塑剂和致孔剂中的一种或多种；
优选地，所述的成膜材料为醋酸纤维素、乙基纤维素、邻苯二甲酸醋酸纤维素和(甲基)丙烯酸树脂中的一种或多种；
和/或，
所述的增塑剂选自聚乙二醇、三醋酸甘油酯、柠檬酸甘油酯、甘油酯和邻苯二甲酸酯中的一种或多种；
和/或，
所述的致孔剂选自聚乙二醇和/或羟丙基纤维素。
更优选地，所述的成膜材料的含量为5.0％～15.0％，所述的百分比是指成膜材料的重量占药片片芯总重量的百分比；
和/或，
所述的增塑剂的含量为0％～5.0％，所述的百分比是指增塑剂的重量占药片片芯总重量的百分比；
和/或，
所述的致孔剂的含量为0.1％～15.0％，所述的百分比是指致孔剂的重量占药片片芯总重量的百分比；
更优选地，所述的半透膜材料包括以下组分：5.0％～15.0％的成膜材料、0％～5.0％的增塑剂和0.1％～15.0％的致孔剂；
更优选地，所述的半透膜材料选自具有如下百分比的任一组分：
包衣一：9.00％醋酸纤维素和1.00％聚乙二醇，所述的百分比是指各组分的质量占药片片芯总质量的百分比；
包衣二：7.20％醋酸纤维素和0.80％聚乙二醇4000，所述的百分比是指各组分的质量占药片片芯总质量的百分比。
10.一种依达拉奉药物活性成分分散体，包括分散于聚合物载体中的依达拉奉药物活性成分；
优选地，所述的聚合物载体选自聚乙二醇、共聚维酮、羟丙甲纤维素、醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯、羟丙甲纤维素邻苯二甲酸酯、聚醋酸乙烯酯聚维酮混合物、泊洛沙姆和羧甲基乙基纤维素中的一种或多种；
优选地，在所述依达拉奉药物活性成分分散体中，依达拉奉药物活性成分与聚合物载体的质量比可以为1:1或更低，例如1:2、1:3、1:4、1:5、1:6或更低。
11.如权利要求1-9任一项所述的药物组合物的制备方法，其特征在于：所述的药物组合物的制备方法为直接压片法、湿法制粒法或干法制粒法。
12.如权利要求1-9任一项所述的药物组合物或权利要求10所述的分散体在制备治疗和/或预防氧化性应激相关疾病的药物中的应用；
优选地，所述的氧化性应激相关疾病选自老年痴呆症、肌萎缩侧索硬化症、帕金森氏病、缺血性心脏病、脑梗/中风、血栓性静脉炎、慢性阻塞性肺疾病、人类免疫系统病/获得性免疫系统综合症和糖尿病。
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